JPH04230379A - ５−イソチアゾールアミン誘導体 - Google Patents

５−イソチアゾールアミン誘導体

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JPH04230379A
JPH04230379A JP3160510A JP16051091A JPH04230379A JP H04230379 A JPH04230379 A JP H04230379A JP 3160510 A JP3160510 A JP 3160510A JP 16051091 A JP16051091 A JP 16051091A JP H04230379 A JPH04230379 A JP H04230379A
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isothiazolamine
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JP3160510A
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Boer Thijs De
シイス・デ・ボエル
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Akzo NV
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は次の式（Ｉ）
【０００２】
【化４】
【０００３】（式中、Ｒ１　は水素、メチル又はエチル
、Ｒ２　及びＲ３　は独立して水素及びアルキルから選
択され、点線は任意に選択し得る結合を示す）を有する
５−イソチアゾールアミン誘導体又はその医薬上許容し
得る酸の付加塩、またその製造方法及び該化合物を含有
する医薬組成物に関するものである。
【０００４】本発明の化合物は心血管への副作用が殆ど
なく、ドーパミン作用性及びコリン作用活性が最少又は
全くないα２　−アドレナリン作用性を有し、例えば胃
酸分泌、胃潰瘍、下痢、失禁の予防に、及び気管支拡張
剤として、また緑内障、骨粗鬆症、良性前立腺肥大、糖
尿病及び片頭痛の治療用として使用することができ、更
に一般の麻酔薬と共働作用性のアジュバントとして作用
する。
【０００５】Ｒ２　及びＲ３　の定義におけるアルキル
という用語は、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４
の低級アルキル基を意味する。例えば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル及びヘキシルがある。最も
好ましいアルキル基はメチル基である。最も好ましいＲ
１　基はメチルである。
【０００６】本発明の好ましい化合物には、次の式
【０
００７】
【化５】
【０００８】を有する５−イソチアゾールアミン誘導体
又はその医薬上許容し得る酸の付加塩がある。
【０００９】本発明の化合物は、類似化合物の製造法と
して公知の方法に従って製造することができる。式（Ｉ
）の５−イソチアゾールアミン誘導体の適切な製造方法
は、例えば、次の式（ＩＩ）
【００１０】
【化６】
【００１１】（式中、Ｒ１　はメチル、エチル又は保護
基を示し、Ｒ２　及びＲ３　は上記と同一の意味を有す
るか、又は保護基を示し、Ｘ−　は陰イオンである）を
有するピリジニウム誘導体を還元し、次いで存在する場
合には保護基を除去し、その後このようにして得た化合
物を、式（Ｉ）を有する他の化合物に転化し得、及び／
又は医薬上許容し得る酸の付加塩に任意に転化し得るこ
とを特徴としている。
【００１２】還元はピリジニウム環の還元法として公知
の方法によって実施し得る。適切な方法では水素化硼素
ナトリウムを用いて還元し、次いで任意にパラジウム−
炭の存在下、水素で還元する。式（Ｉ）における点線が
結合を示していない式（Ｉ）の化合物は、ピリジニウム
誘導体（ＩＩ）をナトリウムジチオネートを用いて還元
することによっても製造し得る。
【００１３】ピリジニウム誘導体（ＩＩ）は、Ｒ１　Ｘ
（Ｒ１はメチルもしくはエチル基、又はフェニルメチル
基のような適当な保護基、Ｘは４級化後Ｘ−　を与える
ような基を示す）を有する対応するピリジニルイソチア
ゾールアミン誘導体を４級化することによって得られる
。ピリジニルイソチアゾールアミン誘導体は、硫化水素
及びアミノピリジニルプロペンニトリル誘導体とを縮合
し、次いで環化することによって得られる。
【００１４】陰イオンのＸ−　は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ
Ｉ、Ｈ２ＳＯ４　、Ｈ３　ＰＯ４　、メタンスルホン酸
及びｐ−トルエンスルホン酸のような酸から誘導される
有機又は無機の陰イオンである。好ましい陰イオンはＩ
−　である。
【００１５】保護基は反応ファンクションを一時的に保
護し得る基である。適切な保護基は当該技術分野で公知
のものである。例えばアミノ基はフェニルメチル基によ
り保護されるか又はアジド基として保護され得る。
【００１６】式（Ｉ）における点線が結合を表している
式（Ｉ）の化合物は、還元して式（Ｉ）における点線が
結合を表していない式（Ｉ）の化合物に転化し得る。ピ
リジニウム基の還元の間に開裂しない保護基を用いる場
合には、保護された生成物は脱保護しなければならない
。式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の他の化合物に転化し得
る。例えばＲ１　，Ｒ２　及び／又はＲ３　が水素であ
る式（Ｉ）の化合物は、例えばＬｅｕｃｋａｒｔ−Ｗａ
ｌｌａｃｈの方法によりアルキル化してＲ１　，Ｒ２　
及び／又はＲ３　がアルキルである化合物を得ることが
できる。
【００１７】式（Ｉ）の新規な化合物は、医薬上許容し
得る塩の形態で反応混合物から単離される。医薬上許容
し得る塩はまた、式（Ｉ）の遊離塩基を、ＨＣｌ、ＨＢ
ｒ、ＨＩ、Ｈ２　ＳＯ４　、Ｈ３　ＰＯ４、酢酸、プロ
ピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタ
ンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸
、安息香酸、アスコルビン酸及びｐ−トルエンスルホン
酸のような有機又は無機の酸を用いて処理することによ
って得られる。
【００１８】本発明の化合物はキラル炭素原子を有して
いてもよく、従って純粋な鏡像体又は鏡像体混合物、そ
の中のラセミ混合物として得られる。純粋な鏡像体を得
る方法は、当該技術分野で公知であり、キラル誘導を用
いた合成法、光学活性の酸及びラセミ混合物から得られ
る塩の晶出法又はキラルカラムを用いるクロマトグラフ
による分離法がある。
【００１９】本発明の化合物は、腸内又は腸管外に投与
され、ヒトに対する一日の投与量は体重１ｋｇ当り　０
．００１〜１０ｍｇが好ましい。例えば標準的な文献で
あるＣｈａｓｅ　ｅｔ　ａｌ．著　Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
′ｓ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ　に記載されているように、化合物は医薬上適切な助
剤と混合し、丸薬、錠剤のような固体の投与単位に圧縮
しても良いし、又はカプセルもしくは坐剤に加工し得る
。医薬上適した液体を使用して化合物は、溶液、懸濁液
、乳化液の形態で注入製剤として、又は例えば鼻噴霧剤
のような噴霧剤としても適用し得る。
【００２０】
【実施例】本発明を次の実施例で更に説明する。
【００２１】実施例 （ａ）ピリジン１００ｍｌ中の３−アミノ−３−（３−
ピリジニル）−２−プロペンニトリル［Ｊ．　Ｍｅｄ．
　Ｃｈｅｍ．，　　１８，　４４１　（１９７５）］２
０ｇ及びトリエチルアミン１４ｍｌの溶液を硫化水素で
飽和し、窒素下、室温で２８日間置いておく。この期間
中、反応混合物に硫化水素を通入して飽和状態にしてお
く。蒸発させた後、粗生成物をクロマトグラフィー及び
、酢酸エチルからの晶出により精製し、３−アミノ−３
−（３−ピリジニル）−２−プロペンチオアミド３．６
５ｇを得、これを炭酸カリウム５．２１ｇと共にジエチ
ルエーテル８０ｍｌに懸濁させた。ヨー素５．２１ｇの
ジエチルエーテル８０ｍｌ中の溶液を上記懸濁液に１０
分間で滴加し、温度を３±２℃に保持した。４５分後、
反応混合物をブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出
した。抽出物を洗浄、乾燥及び蒸発させて３−（３−ピ
リジニル）−５−イソチアゾールアミン２．１９ｇを得
た。
【００２２】（ｂ）３−（３−ピリジニル）−５−イソ
チアゾールアミン２．１９ｇの、ヨードメタン２．５ｍ
ｌを含有するアセトニトリル７８ｍｌ中の懸濁液を４時
間還流した。混合物を＜１０℃に冷却し、次いで３−（
５−アミノイソチアゾール−３−イル）−１−メチルピ
リジニウムヨー化物１．９２ｇを濾取し、真空乾燥した
。
【００２３】（ｃ）３−（５−アミノイソチアゾール−
３−イル）−１−メチルピリジニウムヨー化物１．９２
ｇのメタノール２７ｍｌ中の撹拌懸濁液に、水素化硼素
ナトリウム１．１ｇを少しづつ加え、その間温度を＜２
０℃に保持した。溶解後、反応混合物を塩化ナトリウム
溶液７２ｍｌで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽
出物を洗浄、乾燥及び蒸発させて、僅かに過剰の塩化水
素のジエチルエーテル溶液と共にメタノールに溶解する
固体１．２４ｇを得た。生成物をメタノールから再結晶
し、３−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチル
−３−ピリジニル）−５−イソチアゾールアミンジヒド
ロクロリド６９６ｍｇを得た。ｍｐ　２４２℃（ｄｅｃ
．）。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　次の式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ１　は水素、メチル又はエチル、Ｒ２　及び
    Ｒ３　は独立して水素及びアルキルから選択され、点線
    は任意に選択し得る結合を示す）を有する５−イソチア
    ゾールアミン誘導体又はその医薬上許容し得る酸の付加
    塩。
  2. 【請求項２】　　次の式 【化２】 を有する請求項１に記載の５−イソチアゾールアミン誘
    導体又はその医薬上許容し得る酸の付加塩。
  3. 【請求項３】　　次の式（ＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ１　はメチル、エチル又は保護基を示し、Ｒ
    ２　及びＲ３　は請求項１におけると同一の意味を有す
    るか又は保護基を示し、Ｘ−　は陰イオンである）を有
    するピリジニウム誘導体を還元し、次いで存在する場合
    には保護基を除去し、その後このようにして得た化合物
    を式（Ｉ）を有する他の化合物に転化し得、及び／又は
    医薬上許容し得る酸の付加塩に任意に転化し得ることを
    特徴とする請求項１に記載の５−イソチアゾールアミン
    の製造方法。
  4. 【請求項４】　　請求項１に記載の５−イソチアゾール
    アミン誘導体と医薬上許容し得る助剤との混合物からな
    る医薬組成物。
  5. 【請求項５】　　α２　−アドレナリン作用活性を有す
    る薬剤製造用としての請求項１に記載の５−イソチアゾ
    ールアミン誘導体の使用。
JP3160510A 1990-07-03 1991-07-01 ５−イソチアゾールアミン誘導体 Pending JPH04230379A (ja)

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AU641513B2 (en) 1993-09-23
US5179110A (en) 1993-01-12
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