PT98227A - Processo de preparacao de 1,4-diamino-2-3-di-hidroxi-butanos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

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Geoffrey Bainbridge Dreyer
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Description

72 875 SB CASE 14514 -2-
MEMÓRIA DESCRITIVA
ANTECEDENTES DO INVENTO O presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos que são ínibidores das aspãrtico-proteases, particularmente, de retrovírus.
Os retrovírus, isto é, os vírus da família Retroviridae, são uma classe de vírus que transportam o seu material genético como ácido ribonucleico em vez de ácido desoxirribonucleico. Também conhecidos como vírus de ARN de tumor, a sua presença tem sido associada a uma grande variedade de doenças em humanos e em animais. Crê-se que são os agentes causadores de estados patológicos associados a infecções pelo vírus do sarcoma de Rous (RSV), vírus da leucémia de murino (MLV), vírus do tumor mamário de ratinho (MMTV), vírus da leucémia de felino (FeLV), vírus da leucémia de bovino (BLV), vírus de macaco Mason-Pfizer (MPMV), vírus do sarcoma de símio (SSV), vírus da síndroma da imuno-deficíência adquirida de símio (SIDAS), vírus T-linfotrópíco humano (HTLV-I, -II) e o vírus da imuno-deficíência humana (HIV-1, HIV-2) que é o agente etiológico da SIDA (síndroma da imuno-deficíência adquirida) e de complexos relacionados com a SIDA, e muitos outros. Ainda que os patogeneos tenham, em muitos destes casos, sido isolados, não foi ainda desenvolvido qualquer método satisfatório para o tratamento deste tipo de infecção. De entre estes vírus, o HTLV e o HIV tem sido especialmente bem caracterizados. A produção de proteínas virais funcionais é crítica para a replicação de retrovírus. A síntese de proteínas é realizada por tradução das estruturas de leitura abertas em construções de po-liproteína, correspondentes às estruturas de leitura gag, pol e env. As proteínas precursoras gag e pol são processadas por uma protease virai nas proteínas funcionais. A protease do HIV-1 tem sido classificada como um ácido aspártico-protease (Meek et al., Proc- Natl. Acad. Sei. USA. 88, 1841 (1989)). A actividade proteolítica proporcionada pela protease virai no processamento das poliproteínas não pode ser fornecida pelo hospedeiro e é essencial ao ciclo de vida do retrovírus. De facto, demonstrou-se 72 875 SB CASE 14514 -3-
que falta infecciosidade aos retrovírus que não possuem a protease ou que contêm uma forma mutada de protease. Ver Katoh et al., Viroloav. 145, 280-92 (1985), Crawford, et al., J. Virol.. 53, 899-907 (1985), Debouck, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 84, 8903-6 (1987). Deste modo, a inibição da protease retroviral parece ser um método de terapia para doenças retrovirais. Já foram descritos processos para exprimir proteases retrovirais em E- coli (Debouck, et al., Proc. Natl. Acad. Scí. USA. 8903-06 (1987) e Tomasselli et al., Bíochemistrv. 29. 264-9 (1990), e referências aí citadas). Têm sido descritos inibidores de protease de HIV recombinan-te (Dreyer et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 86, 9752-56 (1989); Tomasselli et al., supra; Roberts et al., Science. 248. 358 (1990); Rich et al., J. Med. Chem.. 33, 1285-88 (1990); Sigal et al., Pedido de Patente Europeia NQ. 337714; Dreyer et al., Pedido de Patente Europeia nS. 352 000). Além disso, mostrou-se que alguns destes inibidores são inibidores potentes do processamento proteolítico virai em culturas de linfócitos T infectados com HIV-1 (Meek et al., Nature (London). 343. 90 (1990) e Roberts et al. supra).
As limitações das estratégias actuais para a inibição da aspártico-protease incluem (1) biodisponibilidade oral, (2) tempos de depuração ("clearance") no plasma (p.e., por excreção biliar ou degradação); (3) selectividade da inibição; e (4) no caso de alvos intracelulares, permeabilidade de membrana ou incorporação nas células. 0 presente invento refere-se a novos inibidores de aspártico-proteases e proteases retrovirais. Ao contrário dos inibidores anteriormente descritos, os compostos do presente invento não são análogos de substratos peptídicos possuindo um dipéptido mimético cindível. Desviam-se também, substancialmente, de uma estrutura do tipo substrato de péptido pelo facto de não possuírem uma orientação convencional, terminal amino para terminal carboxilo. 72 875 SB CASE 14514 -4- SUMARIO DO INVENTO O presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos possuindo as estruturas particularmente indicadas nas reivindicações e que aqui depois se descrevem, que se ligam a proteases retrovirais. Estes compostos são inibidores da protease virai e são úteis no tratamento de doenças relacionadas com a infecção por vírus.
0 presente invento refere-se também ao processo de preparação de uma composição farmacêutica que compreende um dos compostos anteriormente referidos e um seu transportador farmaceutica-mente aceitável. 0 presente invento descreve ainda um método para o tratamento de doenças virais que compreende a administração, a um mamífero que o necessite, de uma quantidade eficaz de um dos compostos inibidores anteriormente referidos. DESCRICAO DETALHADA DO INVENTO Os compostos do invento têm a estrutura de fórmula I:
na qual X* é A-(B)n-, onde n=0-2; e B é, independentemente, um α-aminoácido escolhido de entre o grupo: Ala, Asn, Cys, Trp, Gly, Gin, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Tyr, Vai, His ou trifluoroalanina, no qual o grupo ami-no de B está ligado a A ou ao grupo carboxilo do resíduo B adjacente, conforme apropriado, e o grupo carboxilo de B está ligado ao grupo amino do resíduo B adjacente ou à estrutura, conforme apropriado; e A está ligado covalentemente ao grupo amino do resíduo B adjacente ou ao grupo amino da estrutura se n=0, e é: 1) tritilo, 2) hidrogénio, 3) alquiloCi-Cé,
72 875 SB CASE 14514 -5- 4) R3-C0-, onde R3 é: a) hidrogénio, b) alquiloC1-C6, não substituído ou substituído, com um ou mais grupos hidroxilo, átomos de cloro ou átomos de flúor, c) fenilo ou naftilo, não substituído ou substituído, com um ou mais substituintes R4, onde R4 é:
i) alquiloC ii) halogéneo, onde halogéneo é F, Cl, Br ou I, íii) hidroxilo, iv) nitro, v) alcoxiloCj^-C^, ou vi) -C0-N(Ri^)2» onde R^° é, independentemente, H ou alquiloC^C^ ou d) um heterociclo de 5-7 membros, tal como piridilo, furilo ou benzisoxazolilo; 5) ftaloílo no qual o anel aromático está não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R4; 6) R5(R6R7C)m-C0-, onde m=l-3 e R5, R6 e R7 são, independentemente: a) hidrogénio, b) cloro ou flúor, c) alquiloC-L-C3, não substituído ou substituído, com um ou mais átomos de cloro ou flúor ou grupos hidroxilo, d) hidroxilo, e) fenilo ou naftilo, não substituído ou substituído, com um ou mais substituintes R4, f) alcoxiloC1~C3, g) um heterociclo de 5-7 membros, ou h) R3, R6 e R7 podem estar, independentemente, ligados para formar um sistema de anel monocíclico, bícíclico ou tricí-clico, sendo cada um dos seus aneis cícloalquiloC3-C6; 7) R5(R6R7C)mW-, onde m=l-3 e W é OCO ou S02, e R5, R6 e R7 são definidos como antenormente, com excepçao de RJ, R° e R' nao serem cloro, flúor ou hidroxilo, se forem adjacentes a W; 8) R8-W-, onde R8 é um heterociclo de 5-7 membros, tal como piridilo, furilo ou benzisoxazolilo; 9) R9-W-, onde R9 é fenilo ou naftilo, não substituído ou substituído, com um ou mais substituintes R4;
72 875 SB CASE 14514 -6- 10) R5-(R6R7C)m-P(0)(0Rn)-, onde R11 é alquilo^-^ ou fe- nilo; 11) R8-P(0)(0R11)-; ou 12) R<^-P(0)(0R11)-; R1 é: 1) -CH2R12, onde R12 é: a) NH-A, onde A é definido como anteriormente, b) R5-(R6R7C)m-, c) R5-(R6R7C)mV-, onde V é O ou NH, com excepçao de R5, R6 e R7 não serem hidroxilo, cloro ou flúor se forem adjacentes a V, d) R5-(R^R7C)m-S(0)n, onde m=l-3 e n=0-2, e R5, R6 e R7 são definidos como anteriormente, com excepçao de R8, R^ e R7 não serem hidroxilo, cloro ou flúor se forem adjacentes ao enxofre, e) R8-S(0)n-, f) R9-S(0)n-, g) (R130)P(0)(0R14)-, onde R·*-3 e R14 são, independentemente: i) alquiloC1-c6, ii) cicloalquiloC3-C6, iii) H, iv) R9, ou v) R8, h) R13P(0)(0R14)-, i) N(R10)2, j) NR^R^, onde Ri5 e R*6 estão ligados para formar um heterociclo azotado saturado, de 4-6 membros, incluindo: i) azetidinilo, ii) pirrolidinilo, iii) piperidinilo, ou iv) morfolinilo, k) R170CH20, onde R17 é i) alquiloC1-C6, ii) R9, ou iii) CH2Ar, onde Ar é fenilo, naftilo ou um heterociclo de 5-7 membros, D r17och2ch2och2, m) N-imidazolilo, onde o anel de imidazole está não 72 875 SB CASE 14514 -7-
substituído ou substituído com um substituinte R4, n) N-benzimidazolilo, onde o anel de benzeno condensado está não substituído ou substituído com um ou mais substituintes
2) hidrogénio,
J 3) alquiloCj-C6, não substituído ou substituído com um ou mais átomos de cloro ou de flúor ou grupos hidroxilo, ou 4) cicloalquiloC3~Cy; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Preferem-se os compostos peptídicos da descrição anterior que são simétricos em C-2, nos quais X1=X2 e Ri=R2.
Adequadamente, R1 é alquiloC^-C^, benziloximetilo, 3-fenil-propilo ou benziloxilo. Em particular, R1 pode ser benziloximetilo ou 3-fenilpropilo. Preferivelmente, R1 é benzilo.
Adequadamente, X1 é CbzAla, AlaAla, Vai, CbzVal, Cbz ou hidrogénio.
Os compostos do presente invento são úteis na preparação de um medicamento, em particular, de um medicamento para o tratamento de infecções provocadas por retrovírus.
Preferem-se também os compostos peptídicos simétricos em C--2, nos quais R1 e R2 são alquiloC1-C6 ou arilalquilo, e X1 e X2 são aminoácidos simples ou mono- ou dipéptidos; estes grupos podem estar substituídos terminalmente por grupos acilo comuns ou por grupos bloqueadores vulgarmente usados em síntese de pépti-dos, tais como t-Boc ou Cbz.
No presente invento incluem-se também os saís de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, os complexos ou pró-drogas dos compostos do invento. Como pró-drogas consideram-se quaisquer
que libertam a 72 875 SB CASE 14514 -8- transportadores, ligados de um modo covalente, droga original.
Tal como é aqui usado, e excepto onde se indique, o termo "alquilo" refere-se a um radical alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com o número de átomos de carbono indicado, incluindo, mas embora não limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2,2--dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo e similares; "alcoxilo" representa um grupo alquilo com o número de átomos de carbono indicado ligado através de um átomo de oxigénio de ponte; pretende-se que "cicloalquilo" inclua grupos de anel saturado, tais como, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ci-clo-hexilo e ciclo-heptilo; entende-se que "alcenilo" inclui cadeias de hidrocarboneto, quer lineares quer ramificadas, contendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono, que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia, tais como, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 2-metilpropenilo e similares; o termo "alcinilo" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto, quer linear quer ramificada, com o número indicado de átomos de carbono, que contém uma ligação tripla carbono-carbono, que pode ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia, tal como etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 2-metil-3-propini-lo e similares.
Tal como é aqui usado, e excepto onde se indique, o termo "heterociclo" representa um anel heterociclico estável, mono- ou biciclico, de 5 a 7 membros, que está quer saturado quer insatu-rado, e que consiste de átomos de carbono e de um a três heteroátomos seleccionados de entre o grupo consistindo em N, 0 e S, e no qual os heteroátomos de azoto ou de enxofre podem estar opcionalmente oxidados e o átomo de azoto pode estar opcionalmente quaternizado, e incluindo qualquer grupo biciclico no qual qualquer dos anéis heterocíclicos definidos anteriormente está condensado com um anel de benzeno. 0 anel heterociclico pode estar ligado a qualquer heteroátomo ou a qualquer átomo de carbono que resulte na criação de uma estrutura estável. Exemplos destes elementos heterocíclicos incluem piperidinilo, piperazinilo, 2- 72 875 SB CASE 14514 -9- -oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolinidilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, tiazolilo, quinuclidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, furilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, tienilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona e oxadiazolilo.
Quando qualquer variável (p.e., A, B, R^, R^, R·*·^, he-terociclo, fenilo substituído, etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou na fórmula I, a sua definição em cada caso é independente da sua definição em cada um dos outros casos. Também são permitidas combinações de substituintes e/ou de variáveis, apenas se estas combinações resultarem em compostos estáveis. Pela convenção aqui utilizada, pretende-se que um diol geminai, por exemplo quando R6 e R7 são, simultaneamente, hidro-xilo, seja equivalente a uma ligação dupla carbono-oxigénio.
Outras abreviaturas e símbolos, vulgarmente usados na arte, aqui usados para descrever os péptidos, incluem as seguintes:
Aminoácidos Códiao de três letras Alanina Ala Arginina Arg Asparagina Asn Acido Aspártico Asp Cisteína Cys Glutamina Gin Acido Glutâmico Glu Glicina Gly Histidina His Isoleucina Ile Asparagina ou Acido Aspártico Glutamina ou Acido Glutâmico Códiao de Aminoácido três letras Leucina Leu Lisina Lys Metionina Met Fenilalanina Phe Prolina Pro Serina Ser T reonina Thr T riptofano Trp Tirosina Tyr Valina Vai Asx Glx
72 875 SB CASE 14514 -10-
De acordo com a representação convencional, o terminal amino está à esquerda e o terminal carboxilo está à direita. Todos os aminoácidos (AA) quirais podem ocorrer como racematos, misturas racêmicas, ou enantiómeros ou diastereómeros individuais, incluindo-se no presente invento todas as formas isoméricas. β-Ala re-fere-se ao ácido 3-aminopropanóico. -Boc refere-se ao radical t--butiloxicarbonilo, Cbz refere-se ao radical carbobenziloxilo, i-Bu refere-se a iso-butilo, Ac refere-se a acetilo, Ph refere-se a fenilo, DCC refere-se a diciclo-hexilcarbodiimida, DMAP refere--se a dimetilaminopiridina, HOBT refere-se a 1-hidroxiben-zotriazole, NMM é N-metilmorfolina, DTT é ditiotreitol, EDTA é ácido etilenodiaminatetra-acético, DIEA é di-isopropiletilamina, DBU é l,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DMSO é dimetil-sulfóxido, DMF é dimetilformamida e THF é tetra-hidrofurano. HF refere-se a ácido fluoridrico e TFA refere-se a ácido trifluoroacético.
As porções péptido representadas por X1 e X2 são, geralmente, dipéptidos ou menores. Contudo, crê-se que péptidos mais compridos, que incluem os resíduos aqui definidos, são também acti-vos e são considerados no âmbito do invento. A selecção de resíduos ou de grupos terminais pode ser usada para conferir ao composto propriedades bioquímicas ou físíco--químicas favoráveis. Podem-se usar resíduos hidrofílicos para conferir as propriedades de solubilidade desejáveis ou podem-se usar aminoácidos D no terminal carboxilo para conferir resistência às exopeptidases.
A síntese dos compostos representados pela estrutura I pode ser realizada por acoplamento de pinacol de alfa-amino-aldeídos, com o N protegido, P2NHCH(R1)CH0. Um procedimento representativo envolve a adição do aldeído a uma mistura de TiCl4 e de amálgama de magnésio-mercúrio, num solvente inerte tal como THF, sob uma atmosfera inerte, tal como se descreve em E. J. Corey, R. L. Da-nheiser e em S. Chandrasekaran, J. Oro. Chem. 41, 260-266 (1976). Os alfa-amino-aldeídos, com N protegido, requeridos são facilmente preparáveis a partir dos alfa-aminoácidos, com N 72 875 SB CASE 14514 -11-
protegido, respectivos, P2NHCH(r1)C02H, por exemplo, por redução dos ésteres correspondentes com hidreto de di-ísobutilalumínio, por redução das N-metil-N-metoxi-amidas derivadas, P2NHCH(R^-)C0NMe(0Me), com L1AIH4 (Fehrentz e Castro, Svnthesis 676 (1983)), ou por redução do alfa-amino-álcool com N protegido seguida por oxidação com DMS0-(C0C1)2 ou SC^-piridina (Revisão: Jurczak e Golebiowski, Chem. Rev. 89. 149 (1989)).
J
Geralmente, o grupo amino protector, P2, é t-Boc-, Cbz-, p-toluenossulfonilo ou outro grupo protector convencional, escolhido tal como é bem conhecido na arte dos péptidos. Subsequentemente ao acoplamento de pinacol, pode-se remover o grupo protector P2 e podem-se introduzir grupos X1. Podem-se usar os procedimentos anteriores para preparar todos os estereoisómeros dos compostos representados pela estrutura.
Alternativamente, os compostos representados pela estrutura I podem ser preparados a partir de D-(+)-manitol por conversão na diaziridina (Composto B, Esquema 1). Faz-se reagir a diaziridina resultante com os nucleófilos apropriados, tais como (CH^^CuLi, para introduzir os grupos de cadeia lateral R*, tal como se ilustra no Esquema 1 e se descreve detalhadamente nos Exemplos. A preparação do composto B foi descrita por Y. Le Merrer et al., Heterocvcles 25, 541-548 (1987) e por A. Dureault, C. Greck e J. C. Depezay, Tet. Letters 27, 4157-4160 (1986). Este procedimento é especialmente adequado para a preparação de compostos com a estrutura onde R1=CH2Ri2, onde R12 é hidrogénio ou um grupo que forma um ião cuprato estável e reactivo, tal como metilo, butilo, isopropilo, ou outro alquilo, alcenilo ou arilo que está opcionalmente substituído, por exemplo, com fluor, alcoxilo ou hidro-xilo protegido.
Alternativamente, os compostos representados pela estrutura I podem ser preparados a partir de D-(+)-manitol por conversão em 1,6-ditosil-3,4-(0-isopropilideno)manitol, como se mostra no Esquema 1, seguida por tratamento com uma base tal como KH ou KOt-Bu, num solvente inerte tal como THF ou éter, para se obter o di--epóxido, 1,2:5,6-dianidro-3,4-(0-isopropilideno)manitol (composto Ç, Esquema 2). Faz-se reagir este di-epoxido com os nucleófi-
72 875 SB CASE 14514 los de carbono apropriados, tais como os reagentes de cuprato (R12)2CuLi ou os reagentes de alcinílalumínio, para introduzir os grupos de cadeia lateral (Esquema 2). Este procedimento é, também, especialmente adequado para a preparação de compostos I onde R-^Cf^R12, onde R*2 é um grupo que forma um reagente cuprato estável e reactivo, tal como anteriormente se descreveu, 0 produto diol resultante é convertido na diamina correspondente com inversão de configuração nos carbonos de álcool. Uma forma de conseguir isto é por conversão do diol no dimesilato, por reacção com cloreto de metanossulfonilo e trietilamina, seguida de deslocamento com NaN3 em DMF, obtendo-se o 2,5-diazido-3,4-(0--Ísopropilidenodiol)hexano substituído; a conversão no derivado de 2,5-diamino prossegue, por redução com um reagente de hidreto, tal como L1AIH4, ou por hidrogenação catalítica, com um catalisador tal como Pd(0) ou Raney-Ni para se obter a estrutura central I (na forma do derivado de isopropilideno) (Esquema 2). A introdução dos grupos X1 é realizada por reacções de condensação convencionais, tal como é bem conhecido na arte.
Os compostos de estrutura I onde é NH-A, podem ser pre parados a partir do diepóxido Ç ou do ditosilato (composto A, Esquema 2) por reacção com NaN3 em DMF para se obter a diazida, de terminais di-hidroxilo, resultante, que é convertida na tetra--azida correspondente, com inversão de configuração nos carbonos de álcool, tal como anteriormente se descreveu e, subsequentemente, na tetra-amina correspondente. Após a reacção selectiva das aminas terminais com grupos A ou com grupos protectores, tais como Boc ou Cbz, segue-se a introdução de grupos X1=X2. De um modo semelhante, podem-se introduzir grupos R^=R2 em compostos nos quais R1 é N(R10)2, NR15R16, R5-(R6R7C)mV- ou R5-(R6R7C)m-S(0)n-, por reacção do diepóxido Ç com o nucleófilo de oxigénio, de azoto ou de tiol, apropriado, com oxidação subsequente do tiol, conforme necessário. A reacção do diepóxido Ç com o nucleófilo de fósforo apropriado, numa reacção de Arbuzov ou de Michaelis-Arbu-zov, permite a introdução de grupos R1=R2 que são (R130)P(0)-(OR14)- ou R13P(0)(0R14)-.
Pelos procedimentos que se mostram nos Esquemas 1-2, pode-se
72 875 SB CASE 14514 -13- preparar qualquer enantiómero dos compostos com a estrutura, a partir do enantiómero do manitol, respectivo.
Esquema 1
Síntese da Estrutura Geral I
HO R1
I
J 72 875 SB CASE 14514
-14- Esquema 2 Segunda aproximação a I
base -14-
R’-
1) MsCl, Et3N 2) NaN3, DMF -1 3) H2, cat., ou LiAIH4
NH2 R'
R1 OH
HO R1
I
Deste modo, num seu outro aspecto, o presente invento refere-se a um processo para a preparação de um composto com a
na qual R’ é 1) a) NH-A onde A é definido como para a fórmula I; b) R5-(R6R7C)m-; c) R8-(R^R7C)mV-, onde V é O ou NH, com excepção de R8, R6 e R7 não serem hidroxilo, cloro ou flúor, se forem adjacentes a V, d) R5-(R6R7C)m)-S-. onde m=l-3 e R5, R6 e R7 são definidos como anteriormente, com excepção de R5, R6 e R7 não serem hidroxilo, cloro ou flúor, se forem adjacentes ao enxofre, e) Rs-S-,
independente 72 875 SB CASE 14514 -15- f) R9~S~, g) (R-^Q)P(Q)(OR^·4)-, onde R13 e R^·4 são, mente: i) alquiloC^-C^, ii) cicloalquiloC3-C6, iii) H, iv) R9, ou v) R8, h) R13P(0)(0R14)-, i) N(R10)2, j) NR^8R^8, onde R*8 e R^ estão ligados para formar um heterociclo azotado saturado, de 4-6 membros, incluindo: i) azetidinilo, ii) pirrolidinilo, iii) piperidinilo, ou iv) morfolinilo, k) R170CH20, onde R17 é i) alquiloC^-C^, ii) R9, ou iii) CH2Ar, onde Ar é fenilo, naftilo ou um heterociclo de 5-7 membros, l) r17och2ch2och2, m) N-imidazolilo, onde o anel de imidazole está não substituído ou substituído com um substituinte R4, n) N-benzimidazolilo. onde o anel de benzeno fundido está não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R4, o) alciniloC2~C6, opcionalmente substituído com um ou mais grupo R9; ou p) alceniloC2~C£, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R9; 2) hidrogénio, 3) alquiloC1-C6, não substituído ou substituído com um ou mais átomos de cloro ou de flúor ou grupos hidroxilo, ou 4) cicloalquiloCj-Cy, e R" e R“* são hidrogénio, um grupo protector de amino ou, em conjunto, são N2, o qual compreende
72 875 SB CASE 14514 -16- 1) a reacção de um composto de fórmula:
com um composto R’-Z, onde Z é uma porção que torna R’ nucleofílico, 2) a conversão dos grupos hidroxilo resultantes em grupos deslocáveis, 3) a reacção dos grupos deslocáveis com um nucleófilo de azoto.
Tipicamente, Z é hidrogénio, um metal alcalino, tal como Li, Na ou K, um metal alcalino-terroso, tal como magnésio, ou um metal de transição, tal como cobre, alumínio, titânio, zinco ou cádmio, ou uma espécie sua derivada. Compostos R’-Z representativos incluem alquil-, aril- ou heteroaril-lítio, opcionalmente substituídos, halogenetos de alquil-, aril- ou heteroarilmagnésio (p.e., reagentes de Grignard), cuprato de díalquil-lítio, cuprato de diaril-lítio, ou os sais de metal alcalino de álcoois de alquilo, fenóis ou álcoois de benzilo, opcionalmente substituídos. 0 cuprato de difenil-lítio é especialmente útil.
Qs hidroxilos são convertidos em grupos deslocáveis adequados, tais como, mesilato, tosilato, brosilato, benzoato, acetato e halogeneto, por processos comuns na arte. 0 grupo tosilo é especialmente adequado e é formado fazendo reagir os grupos hidroxilo com, por exemplo, cloreto de tosilo.
Os nucleófilos de azoto adequados são aqueles que são capazes de reagir com um grupo deslocável adequado. São úteis aminas ou heterociclos orgânicos não impedidos, sais de metal de aminas, heterociclos ou azida. Geralmente, são úteis um grupo contendo azoto com a fórmula R"’R’VN-Z, onde Z é definido como anterior-mente e R"’ e R’v são hidrogénio, um grupo protector de amíno ou, em conjunto, são N2 (p.e., azida). É preferível uma azida de metal, tal como azida de sódio ou de potássio. Por redução subsequente dos grupos azido obtêm-se os grupos amino. 72 875 SB CASE 14514 -17-
Os compostos intermediários, particularmente úteis do invento , são:
(III) (IV) onde R’ é 1) R12 definido como para a fórmula I, 2) hidrogénio, 3) alquiloC^-C^, não substituído ou substituído com um ou mais átomos de cloro ou flúor ou com grupos hidroxilo ou 4) cicloal-quiloC3~Cy.
Os compostos do presente invento são preparados pela técnica de fase sólida de Merrifield (J. Am. Chem. Soc., 85. 2149 (1964), ou, preferivelmente, por processos em solução conhecidos na arte. Pode-se usar uma combinação da síntese em solução e em fase sólida, tal como numa síntese convergente na qual se podem preparar fragmentos de di-, tri- ou tetra-péptido por síntese em fase sólida, e são quer acoplados quer, ainda, modificados por síntese em solução. Podem-se usar os processos de síntese de péptidos, de um modo geral, descritos em J. M. Stewart e J. D. Young, “Solid Phase Peptide Svnthesis". Pierce Chemical Company, Rockford, II (1984), em M. Bodonsky, Y. A. Klauser e Μ. A. Ondetti, "Peptide Svnthesis". John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. (1976), ou em “The Peptides" Gross and Meienhoffer, eds.; Acad. Press, 1979, Vols I-III, para produzir os péptidos do invento e esses processos são aqui incorporados como referência.
Cada aminoãcido ou péptido é adequadamente protegido, como é conhecido na arte dos péptidos. Por exemplo, prefere-se o grupo Boc- ou carbobenziloxilo para a protecção do grupo amino, especialmente, na posição a. Usa-se um grupo benzilo ou um grupo benzi-lo substituído, adequado, para proteger o grupo mercapto da cisteína ou de outros aminoácidos contendo tiol; ou o hidroxilo da serina ou da treonina. Podem-se usar o tosilo ou o grupo nitro para a protecção da guanidina de Arg ou o imidazole de His, e pode-se usar um grupo carbobenziloxilo ou benzilo, adequadamente 72 875 SB CASE 14514 -18-
substituídos, para o grupo hidroxilo de Tyr, Ser ou Thr, ou para o grupo ε-amino da lisina. A substituição adequada dos grupos protectores carbobenziloxilo ou benzilo é uma substituição orto e/ou para com cloro, bromo, nitro ou metilo, e é usada para modificar a reactividade do grupo protector. Podem-se também proteger a cisteína e outros aminoácidos contendo enxofre, pela formação de um dissulfureto com um grupo tioalquilo ou tioarilo. Com excepção do grupo Boc, os grupos protectores são, muito convenientemente, aqueles que não são removidos por tratamento com ácido moderado, Estes grupos protectores são removidos por métodos tais como a hidrogenação catalítica ou tratamento com sódio em amoníaco líquido ou com HF, tal como é bem conhecido na arte.
Se se usam processos em fase sólida, o péptido é construído sequencialmente a partir do terminal carboxilo no sentido do terminal amino do péptido. A síntese em fase sólida inicia-se ligando, covalentemente, o terminal C de um aminoácido protegido a uma resina adequada, tal como resina de benzidrilamina (BHA), resina de metilbenzidrilamina (MBHA) ou resina de clorometilo (CMR), tal como se descreve, de um modo geral, na Patente dos E.U.A. 4 244 946, Usam-se as resinas de suporte BHA ou MBHA se se pretende que o terminal carboxilo do péptido produto seja uma carbo-xamida. Geralmente, usa-se um suporte CMR se se pretende que o terminal carboxilo do péptido produzido seja um grupo carboxilo, embora se possa usar, também, esta resina para produzir uma car-boxamida ou um éster. A modificação do grupo amino terminal do péptido é realizada por alquilaçao ou acetilaçao, como é geralmente conhecido na arte. Estas modificações podem ser realizadas no aminoácido, antes da incorporação no péptido, ou no péptido, após este ter sido sintetizado e o grupo amino terminal ter sido libertado, mas antes da remoção dos grupos protectores.
Tipicamente, a acetilaçao realiza-se no grupo amino livre usando um halogeneto de acilo, anidrido ou éster activado, do al-quil-ácido correspondente, na presença de uma amina terciária. A mono-alquilação é realizada, muito convenientemente, por alquila- 72 875 SB CASE 14514 -19-çao redutiva do grupo amino com um aldeído ou cetona alifáticos, apropriados, na presença de um agente de redução moderado, tal como eianoboro-hidreto de lítio ou de sódio. A dialquilação bem como a quaternização podem ser realizadas por tratamento do grupo amino com um excesso de halogeneto de alquilo na presença de uma base.
J
A síntese em solução de péptidos é realizada usando processos convencionais para formar ligações amida. Tipicamente, um aminoácido protegido com Boc, que possui um grupo carboxilo livre, é acoplado a um aminoácido protegido, que possui um grupo amino livre, usando um agente de acoplamento de carbodiimida adequado, tal como N,N “'-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), opcionalmente na presença de catalisadores, tais como 1-hidroxibenzo-triazole (HOBT) e dimetilaminopiridina (DMAP). São também adequados outros processos, tais como a formação de ésteres, anidridos e halogenetos de ácido, activados, do carboxilo livre de um aminoácido protegido com Boc, e subsequente reacção com a amina livre de um aminoácido protegido, opcionalmente, na presença de uma base. Por exemplo, trata-se um aminoácido ou péptido, protegido com Boc, num solvente anidro, tal como diclorometano ou te-tra-hidrofurano (THF), na presença de uma base, tal como N-metil-morfolina ou uma trialquilamina, com cloroformato de isobutilo, para formar o anidrido misto que se faz reagir, subsequentemente, com a amina livre de um segundo aminoácido ou péptido protegido. 0 péptido formado por estes processos pode ser desprotegido se-lectivamente, usando técnicas convencionais, no terminal amino ou carboxilo, e acoplado a outros péptidos ou aminoácidos usando técnicas similares. Após o péptido estar completo, podem-se remover os grupos protectores, como aqui anteriormente se descreveu, por exemplo, por hidrogenação na presença de um catalisador de paládio ou de platina, ou por tratamento com sódio em amoníaco líquido, ácido fluorídrico, ácido trifluoroacético ou com um alcáli.
Frequentemente, usam-se os ésteres para proteger o grupo carboxilo terminal de péptidos na síntese em solução. Estes podem ser convertidos em ácidos carboxílicos por tratamento com um -20- 72 875 SB CASE 14514 hidróxido ou carbonato de metal alcalino, tal como hidróxido de potássio ou carbonato de sódio, numa solução alcoólica aquosa. Podem-se converter os ácidos noutros ésteres, através de um intermediário de acilo activado como anteriormente se descreveu.
As amidas e amidas substituídas do invento são preparadas a partir de ácidos carboxílicos dos péptidos de um modo semelhante. Assim, pode-se fazer reagir amoníaco ou uma amina substituída com um intermediário de acilo activado de um α-aminoácido ou de um oligopéptido, com o amino protegido, para produzir a amida. É conveniente usar reagentes de acoplamento, tais como DCC, para formar amidas substituídas a partir do próprio ácido carboxílico e de uma amina adequada.
Adicionalmente, podem-se converter os ésteres de metilo do invento nas amidas ou nas amidas substituídas, directamente por tratamento com amoníaco ou com uma amina substituída, em solução de metanol. Satura-se uma solução metanólica do éster de metilo do péptido com amoníaco e agita-se num reactor pressurizado para se obter a carboxamida simples dos péptidos.
Descrevem-se, na arte, procedimentos para a determinação da constante de inibição (Ki) por análise de Dixon, p.e. em Dreyer, et al. Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A.. 86, 9752-9756 (1989). Utiliza-se um ensaio peptidolitico usando o substrato Ac-Arg-Ala--Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Val-Val-NH2 e HlV-protease recombinante, tal como se descreve em Stricker, et al., Proteins. 6, 134-154 (1989). Um valor de Ki menor indica uma maior afinidade de ligação.
As composições farmacêuticas dos compostos do invento, ou dos seus derivados, podem ser formuladas como soluções ou pós li-ofilizados para administração parentérica. Os pós podem ser reconstituídos, antes do uso, por adição de um diluente adequado ou de outro transportador farmaceuticamente aceitável. A formulação líquida é, geralmente, uma solução aquosa, isotónica, tamponada. Exemplos de diluentes adequados incluem solução salina isotónica normal, dextrose, padrão a 5% em água ou solução de 72 875 SB CASE 14514 -21-
acetato de sódio ou de amónio tamponada. Esta formulação é especialmente adequada para administração parentérica, mas pode também ser usada para administração oral ou pode estar contida num inalador ou nebulizador de dose controlada, para insuflação. Pode ser desejável adicionar excipientes tais como polivinilpirrolido-na, gelatina, hidroxicelulose, goma arábica, polietilenoglicol, manitol, cloreto de sódio ou citrato de sódio.
Uma composição preferida para administração parentérica pode conter, adicionalmente, uma quantidade de composto capsulada num transportador lipossómico. 0 lipossoma pode ser formado por dispersão dos compostos numa fase aquosa com fosfolípidos, com ou sem colesterol, usando uma variedade de técnicas, incluindo agitação manual convencional, extrusão a alta pressão, evaporação de fase inversa e microfluidificação. Um método adequado para preparar estas composições é descrito, mais detalhadamente, no Pedido de Patente copendente nQ. 06/763484 que é aqui incorporado como referência. Um tal transportador pode ser opcionalmente dirigido ao seu local de acção por uma imunoglobulina ou por uma proteína reactiva, com a partícula virai ou com as células infectadas. Claro que a escolha destas proteínas estará dependente dos determinantes antígénicos do vírus infectante. Um exemplo de uma tal proteína é a glicoproteína de células T, CD-4, ou um seu derivado, tal como a sCD-4 (CD-4 solúvel), que é reactiva com o revestimento glicoproteico do vírus da imuno-deficiência humana (HIV). Estas proteínas estão descritas no Pedido de Patente copendente nQ. 07/160463 que é aqui incorporado como referência. Podem-se conceber proteínas alvejantes similares, por métodos conhecidos na arte, para outros vírus e estas são também consideradas no âmbito do invento.
Alternativamente, estes compostos podem ser capsulados, preparados na forma de comprimidos ou na forma de uma emulsão ou xarope para administração oral. Podem-se adicionar transportadores sólidos ou líquidos, farmaceuticamente aceitáveis, para melhorar ou estabilizar a composição, ou para facilitar a preparação da composição. Os transportadores líquidos incluem xarope, óleo de amendoim, óleo de oliva, glicerina, solução salina
72 875 SB CASE 14514 -22- e água. Os transportadores sólidos incluem amido, lactose, sulfato de cálcio di-hidratado, caulino, estearato de magnésio ou ácido esteárico, talco, pectina, goma arábica, ágar ou gelatina. 0 transportador pode também incluir um material de libertação sustida, tal como monoestearato de glicerol ou diestearato de glicerol, sozinho ou conjuntamente com uma cera. A quantidade de transportador sólido varia mas, preferivelmente, estará compreendida entre cerca de 20 mg e cerca de 1 g por unidade de dosagem. As preparações farmacêuticas são preparadas seguindo as técnicas convencionais da farmácia envolvendo trituração, mistura, granulação e prensagem, conforme necessário, para formas de comprimido; ou trituração, mistura e enchimento, para formas de cápsula de gelatina dura. Quando se usa um transportador líquido, a preparação estará na forma de um xarope, elixir, emulsão ou suspensão aquosa ou não aquosa. Uma tal formulação líquida pode ser administrada directamente p.o. ou pode ser usada para enchimento de uma cápsula de gelatina mole.
Para administração rectal pode-se combinar um pó pulverizado dos compostos do invento com um excipiente, tal como manteiga de cacau, glicerina, gelatina ou polietilenoglicois, e molda-se na forma de um supositório. Podem-se também preparar pós pulverizados com uma preparação oleosa, gel, pomada ou emulsão, tamponada ou não tamponada, e administram-se através de um emplastro trans-dèrmico.
No presente invento descreve-se, também, um método para o tratamento de infecções virais, particularmente, de infecções por retrovirus, que compreende a administração de um composto de fórmula I a um paciente infectado com um vírus susceptível. 0 método é particularmente aplicável à infecção pelo vírus da imuno--deficiência humana do tipo 1. Quando se usam os compostos do invento para induzir actividade antiviral em pacientes que estão infectados com vírus susceptíveis e que requerem um tal tratamento, o método de tratamento compreende a administração oralmente, parentericamente, bucalmente, transdermicamente, intravenosamente, intramuscularmente, rectalmente ou por insuflação, de uma quantidade eficaz do composto escolhido, preferivelmente, disper- -23- 72 875 SB CASE 14514 so num transportador farmacêutico. As unidades de dosagem do ingrediente activo são seleccionadas na gama de 0,05 a 50 mg/kg de peso de corpo. Tipicamente, as unidades de dosagem serão de 50 a 1000 mg. Para infecção aguda ou crónica, estas unidades de dosagem podem ser administradas de uma a dez vezes ao dia. A dosagem será facilmente determinada por um perito na arte e dependerá da idade, peso e condição do paciente, e da via de administração. Inclui-se aqui a terapia de combinação, tal como se descreve no Pedido de Patente Europeia nS. 337714, nas páginas 42-47.
Os Exemplos que se seguem servem para ilustrar o presente invento. Não se pretende que os Exemplos limitem, de modo algum, o âmbito do invento, sendo apresentados apenas para mostrar como preparar e usar os compostos do invento,
Nos Exemplos todas as temperaturas estão em graus Celsius. As análises de aminoácidos foram realizadas num Dionex Autoion 100. A análise do teor em péptido é baseada na análise de aminoácidos. Os espectros de massa FAB foram realizados num espectró-metro de massa VG Aab usando bombardeamento de átomo rápido. Os espectros de RMN foram registados a 250 MHz usando um Espectróme-tro Bruker Am 250. As multiplicidades indicadas são: s=singuleto, d=dupleto, t=tripleto, q=quarteto, m=multipleto e br indica um sinal largo.
Purificação de HlV-protease recombinante
Em Debouck, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 84, 8903-6 (1987) descreveram-se métodos para exprimir HlV-protease recombinante em E. Colí- A enzima usada para testar os compostos do invento foi produzida deste modo e purificada a partir do sedimento de células, como anteriormente se descreveu por Stickler et al. Proteins. 6, 139-154 (1989).
EXEMPLOS
Os compostos seguintes foram preparados a partir do D-mani-tol tal como se descreve em LeMerrer et al., Heterocvcles. 25, 541-548 (1987): 1) 1,6-di-0-tosil-3,4-0-isopropilideno-D-manitol (Composto A)
72 875 SB CASE 14514 2) (2S,3R,4R,5S)-l,2:5,6-di-(N-carbobenziloxi-imino)-3,4-(0-iso-propilideno)-hexanodíol (Composto B). 3) l,2:5,6-dianidro-3,4-0-isopropilideno-D-manitol (Composto ç).
Exemplo 1
Preparação da (lS.2R.3R.4S)-carbobenziloxialanilalanil-N-( 1-etil--2.3-di-hidroxi-4-(carbobenziloxialanilalanillamino)hexilamida 2 a) (lS.2R.3R.4S)-carbobenziloxi-N-(l-etil-2.3-(Q-isopropilideno-diol)-4-carbobenziloxiamino)hexilamida 3
Adicionou-se metil-lítio (18,9 ml, 23,6 mmole; 1,25 M em éter), lentamente, a uma suspensão de Cul (2,24 g, 11,8 mmole) em THF (25 ml), a -ÍCTC durante 15 minutos e, depois, arrefeceu-se até -78°C. Adicionou-se uma solução do composto B (265 mg, 0,59 mmole) em THF (2 ml) e manteve-se a mistura a -25*C, de um dia para o outro, sem agitação, Diluiu-se a mistura com uma solução saturada de NH4C1 (100 ml) e com solução aquosa concentrada de NH3 (10 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3x25 ml). Por concentração e cromatografia "flash" do resíduo (eluição em gradiente, 0% a 16% de acetato de etilo em hexanos) obteve-se o composto do título (143 mg, 50% de rendimento). b) (lS.2R.3R.4S)-carbobenziloxialanilalanil-N-(l-etil-2,5-(Q-iso-propilidenodiol)-4-(carbobenziloxialanilalaniDamino)hexilamida 4
Agitou-se uma solução de 3 (135 mg, 0,28 mmole) em metanol (10 ml) com 10% de Pd sobre carbono (70 mg), sob uma atmosfera de H2 durante 4 h. Filtrou-se a mistura e concentrou-se, e combinou-se o resíduo com DMF (5 ml), carbobenziloxialanilalanina (165 mg, 0,56 mmole), H0BT (76 mg, 0,56 mmole) e DCC (116 mg, 0,56 mmole). Agitou-se a solução durante 24 h, depois filtrou-se, diluiu-se com acetato de etilo (50 ml) e lavou-se com água (2x20 ml). Por concentração e cromatografia "flash" do resíduo (gradiente. 0% a 8% de metanol em CH2CI2) obteve-se o composto do título (196 mg, 91%). c) (lS.2R.3R.4S)-carbobenziloxialanilalanil-N-(l-etil-2.3-di-hí-droxi-4-(carbobenziloxialanilalanil)amino)hexilamida 2
Agitou-se uma solução de 4 (191 mg, 0,25 mmole) em ácido acético a 70% (20 ml) a 50°C durante 24 h e, depois, concentrou-
72 875 SB CASE 14514 -25--se sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se, sucessivamente, com NaHC03 a 5%, água e salmoura, depois secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se até se obter um sólido. Triturou-se o resíduo com CH2C12 e filtrou-se obtendo-se o composto do título 2 (105 mg, 58%) no qual R* é etilo β X* é CbzAlaAla. Análise calculada para C36^52N6°10: c» H, 7,19; N, 11,53. Encontrada: C, 59,11; H, 7,40; N, 11,19.
Exemplo 2
Preparação do di-hidrocloreto de (lS.2R.4S)-alanilalanil-N-(l--etil-2.3-di-hidroxi-4-(alanilalanil)amino)hexilamida 5
Agitou-se uma solução do composto 2 (24,3 mg) em metanol (3 ml) com 10% de Pd sobre carbono (13 mg), sob uma atmosfera de H2 durante 2 h. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em HC1 0,1 N (10 ml), lavou-se com acetato de etilo e liofilizou-se obtendo-se o composto do título 5 (26 mg), no qual R* é etilo e X^· e AlaAla. EM (DCI): m/z 461 (M+H) +
Exemplo 3
Preparação da (lS.2R.3R.4S)-carbobenziloxialanilalanil-N-(l-(2--metil)propil-2.3-di-hidroxi-4-(carbobenziloxialanilalanil)amino--6-metil~)heptilamida 9 a) C lS.2R.,3R.4S)-carbobenziloxi-N-(l-(2-metillpropil-2.3-(Q-iso-propilidenodiol)-4-carbobenziloxiamino-6-metíl)heptilamida 7 A uma mistura de LiBr anidro (0,989 g, 11,5 mmole) e de CuBr (1,65 g, 11,5 mmole) em THF (10 ml) a -60*C, sob Ar, adicionou-se cloreto de isopropilmagnésio (12,7 ml, 1,8 M em THF, 23 mmole) com agitação. Após 20 minutos, adicionou-se uma solução do composto B (0,52 g, 1,15 mmole) em THF (6 ml). Agitou-se a mistura, a -50*0 durante 2 h, e depois deixou-se a -25*C de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura com solução aquosa saturada de NH^Cl (100 ml) e com solução aquosa de amoníaco a 14% (20 ml), e, depois, extraiu-se com acetato de etilo (3x50 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água (50 ml) e concentraram--se, e purificou-se o resíduo por cromatografia "flash" (gradiente, 0 a 8% de acetato de etilo em hexanos) obtendo-se o composto do título (0,27 g, 27%). 72 875 SB CASE 14514 -26-
b) (lS.2R.3R.4S)-carbobenziloxialanilalanil-N-(1-f2-metil)propil--2,3-( Q-isopropilidenodiol)-4- í carbobenziloxialaní lalanil )amí no--6-metil)heptilamida 8 0 composto do título foi preparado a partir do composto 7, com um rendimento de 46%, pelo procedimento que se descreve no Exemplo l(b). EM (FAB): m/z 825,4 (M+H)+. c) (lS.2R.3R,4S)-carbobenziloxialanilalanil-N-(l-(2-metil)propil--2.3-di-hidroxi-4-(carbobenziloxialanilalaníl)amino-6-metil)he-ptilamida 9
Desprotegeu-se o composto 8 (0,22 g, 0,27 mmole) pelo procedimento que se descreve no Exemplo 1, Parte (b), obtendo-se o composto do título (89 mg, 0,113 mmole, 42% de rendimento), no qual R1 é isobutilo e X* é Cbz-AlaAla. P.f. 220-221°C. Análise calculada para ¢40^60^60^1 61,21; H, 7,70; N, 10,71. Encon trada: C, 60,91; H, 7,61; N, 10,58.
Exemplo 4
Preparação do di-hidrocloreto de (lS.2R.5R.4S)-alanilalanil-N-(l--(2-metil^propil-2.3-di-hidroxi-4-(alanilalanil^amino-6-metil)he-ptilamida 10 0 composto do título (17 mg), no qual R^ é isobutilo e X* é AlaAla, foi preparado a partir do composto 9 (44 mg) pelo procedimento do Exemplo 2.
Exemplo 5
Preparação da (lS.2R.3R.4S)-carbobenziloxialanil-N-(l-(2-metill-propil-2.5-di-hidroxi-4-(carbobenziloxialanil)amino-6-metil)he-ptilamida 11 0 composto do título, no qual R1 é isobutilo e X1 é Cbz-Al, foi preparado a partir do composto 7 como se descreve no Exemplo 3, Partes (b)-(c), com a excepção de se ter substituído a carbo-benziloxialanilalanina por carbobenziloxialanina. P.f. 169-170*0. EM (DCI/NH3): m/z 643 (M+H)+. Análise calculada para C25H50N4°8: C, 63,53; H, 7,84; N, 8,72. Encontrada: C, 64,01; H, 8,21; N, 9,11. 72 875 SB CASE 14514
-27-
Exemplo 6
Preparação do (2S.3R.4R.5S)-1.6-difenil-2.5-bis(benziloxicarbo-nilvalinilamino)hexano-3.4-diol 18 a) (2R.3R.4R.5R)-!.6-difenil-3.4-(isopropilidenodioxi)hexano-2.5-diol 12 A uma suspensão de 865 mg (4,5 mmole) de iodeto de cobre (I), em 10 ml de éter a -78eC, adicionou-se uma solução de 5 ml de fenil-lítio em ciclo-hexano (9 mmole). Aqueceu-se a mistura reaccional, lentamente, até -40eC e arrefeceu-se de novo até -78°C. A esta mistura castanho-escura, adicionou-se uma solução de 435 mg (2,33 mmole) de bis-epóxido Ç em 10 ml de éter, usando uma seringa. Após agitação a -789C durante 2 h, deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Extinguiu-se com uma mistura 1:1 de solução saturada de cloreto de amónio e de solução de hidróxido de amónio a 30%, extraiu-se com éter e lavou-se com cloreto de amónio até ao desaparecimento total da cor azul. Secaram-se os solventes sobre sulfato de sódio anidro e removeram-se in vácuo. Submeteu-se o óleo residual a cromatografia "flash" (sílica, acetato de eti-lo:hexano 1:8) obtendo-se 691 mg (87%) de 2 na forma de um óleo amarelado. RMN-H1 (CDC13, 250 MHz) δ 7,4 (m, 10 H), 3,7 (m, 4H), 3,1 (dd, 2H, J=2, 14 Hz), 3,0 (s, 2H), 2,7 (dd, 2 H, J=7, 14 Hz), 1,4 (s, 6 H). b) (2R.3R.4R.5FQ-1.6-difenil-3.4-(isopropilidenodioxi)-2„5-bis-(tosiloxi)hexano 13 A uma solução de 300 mg (0,8 mmole) do diol 12, em 5 ml de piridina, a 0°C, adicionaram-se 1,5 g (7,8 mmole) de cloreto de p-toluenossulfonilo. Após agitação a 0*0 durante 2 h, aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. Adicionou-se a mistura reaccional a 15 ml de ácido clorídrico 6 N arrefecido em gelo, extraiu-se com cloreto de metileno, lavou-se com solução de bicarbonato de sódio a 3% e removeram-se os solventes in vacuo. Por MPLC (silica, acetato de etilo:hexano 1:10) obtiveram-se 520 mg (92%) do ditosilato 13 na forma de um óleo. EM (DCI, NH3) (Μ+ΝΗ^)* 668,5; RMN-H^· (CDCI3, 250 MHz) δ 7,5-7,0 (m, 10 H), 4,9 (m, 2 H), 4,3 (s, 2 H), 3,0 72 875 SB CASE 14514 -28- (dd, J=2,4 Hz), 2,35 (s, 6H), 1,5 (s, 6 H). c) (2S.3R.4R,5S)-1.6-difenil-3.4-(isopropilidenodioxi)-2.5-bis--azido-hexano 14
J A uma solução de 355 mg (0,54 mmole) do bis-tosilato 3 em 5 ml de dimetilformamida, adicionaram-se 975 mg (15 mmole) de azida de sódio, Aqueceu-se a mistura reaccional a 90°C durante 8 h e, depois, a 105°C durante 6 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional e removeu-se, por filtração, a azida de sódio não reagida, lavou-se com éter e removeram-se os solventes in vacuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em silica gel (acetato de etilo:hexano 1:20) obtendo-se 180 mg (89%) de um óleo, na forma de uma mistura do produto do título 14 e de um produto de eliminação, o (3R,4R, 5S)-1,6-difenil-3,4-(isopropilidenodioxi)-5-azido-hex-l-eno 15« na proporção de 4,6:1 tal como foi evidenciado por RMN-H*. Verificou-se que esta mistura era inseparável por cromatografia. EM (DCI, NH3) de 14 [M+NH4+] 410,5; RMN-H·*· (picos característicos para a bis-azida 14)) δ 7,4-7,2 (m, 10 H), 4,1 (s, 2H), 2,8-3,4 (m, 6 H), 1,5 (s, 6 H) e picos característicos para o produto de eliminação 15 δ 6,72 (d, 1 H, J=14 Hz), 6,05 (dd, 1H, J=6, 14 Hz), 4,65 (t, 1H, J=7 Hz), 3,75 (dd, 1H, J=2, 7 Hz), 3-3,4 (m, 5 H), 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H).
d) f2S.3R,4R.5S)-l.6-difenil-3«4-(isopropilidenodioxi)hexano-2«5--diamina 16
Submeteram-se 180 mg de uma mistura de azidas, preparada na experiência anterior, a hidrogenação, a 1 atm, sobre 100 mg de catalisador de Pearlman (10% de Pd(0H)2 sobre C). Após 10 h, filtrou-se o catalisador através de celite e lavou-se com éter, e removeram-se os solventes in vacuo obtendo-se 124 mg (73%) de misturas de aminas, A diamina 16. pura foi obtida por cromatografia em Florisil (éter seguido de metanol). EM (DCI, NH3) (M+H)+ 341,5; RMN-H1 (CD3OD, 250 MHz) δ 7,4-7,0 (m, 10 H), 3,9 (bs, 2H), 3,0 (bt, 2 H), 2,6 (m, 4H), 1,4 (s, 6 H). ε) (2S.3R.4R.5S)-!,6-difenil-2„5-bis(benziloxicarbonilvalinilami-ηο)-3.4-(isopropilidenodioxi)hexano 17 A 100 mg (0,4 mmole) de Cbz-Val, em 2 ml de tetra-hidrofura-
72 875 SB CASE 14514 -29-no, a -40°C, adicionaram-se 65 μΐ (0,59 mmole) de N-metilmorfoli-na seguidos de 53 μΐ (0,4 mmole) de cloroformato de isobutilo. Após agitação, a -40*C, durante 15 minutos, adicionou-se uma solução de 40 mg (0,12 mmole) de diamina em 4 ml de dimetilformamida. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, durante um período de 2 h, e agitou-se de um dia para o outro, Diluiu-se com 100 ml de acetato de etilo, lavou-se com 2x20 ml de ácido clorídrico a 5%, com 50 ml de solução de bicarbonato de sódio a 5% e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Por remoção dos solventes seguida de cromatografia "flash" (sílica gel, 10% de MeOH/Ch^C^) obteve-se um óleo que, por trituração com éter/hexano deu 67 mg (70%) do aducto 17 na forma de um sólido. Análise calculada para ¢47^53^03: 0(69,95), H(7,24), N(6,94); Encontrada 0(69,79), H(7,20), N(6,88); RMN-H1 (CDC13, 250 MHz) δ 7,5-7,0 (m, 20 H), 6,1 (br d, 2H), 5,1 (br s, 4 H), 4,9 (br d, 2 H), 4,4 (q, 2 H, J=7 Hz), 3,75 (dd, 2 H, J=7 Hz), 3,6 (br s, 2 H), 2,8 (br d, 4 H), 2,0 (m, 2 H), 1,4 (s, 6 H), 0,75 (d, 6 H, J=7 Hz), 0,6 (d, 6 H, J=7 Hz). f) (2S.3R.4R.5S)-1.6-dífenil-2.5~bis(benziloxicarbonilvalinilami-no)hexano-3.4-diol 18
Suspenderam-se 33 mg do acetonido, em 4 ml de ácido acético a 70%, e aqueceu-se num banho de óleo mantido a 75eC durante 12 h. Durante a reacção forma-se um produto sólido nas paredes do balão. Arrefeceu-se e adicionaram-se 15 ml de cloreto de metileno. Removeu-se cuidadosamente, usando uma pipeta, a fase de cloreto de metileno, e removeram-se os solventes in vacuo obtendo-se 29 mg (88%) de um sólido. Por trituração com uma mistura de éter/hexano obtiveram-se 23 mg do diol puro 8. Análise calculada para C44H54N408:: C(68,91), H(7,09), N(7,31); Encontrada C(68,83), H(7,07), N(7,08); RMN-H1 (CDCI3, 250 MHz) δ 7,5-7,1 (m, 20 H), 6,25 (d, 2H, J=7 Hz), 5,1 (s, 4 H), 4,9 (bs, 2 H), 4,1 (q, 2H, J=7 Hz), 3,8 (dois dupletos, 4 H, J=7 Hz), 3,4 (bs, 2H), 2,9 (m, 4H), 2,0 (m, 2 H), 0,8 (d, 6 H, J=7 Hz), 0,6 (d, 6 H, J=7
Hz).
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Exemplo 7
Preparação do (4S.5R.6R.7S)-!.10-difenil-4.7-bisrN-benziloxicar-bonilvalinilamino1decano-5.6-diol 25 a) (4R.5R.6R.7R)-1.10-difenil-4.7-di-hidroxi-5.6-(isopropilideno-dioxi)decano-l.9-diino 19 A uma solução de 1,8 g (18 mmole) de fenilacetileno em 20 ml de tetra-hidrofurano a -78°C, adicionaram-se 10 ml (16 mmole) de uma solução 1,6 M de n-BuLi em hexano, durante um período de 10 minutos. Após agitação durante 15 minutos a -78*C, adicionaram-se 2 ml de eterato de trifluoreto de boro e agitou-se durante mais 15 minutos. A esta mistura, adicionaram-se 650 mg (3,5 mmole) do diepóxido em 8 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se durante 2 h e extinguiu-se com solução saturada de cloreto de amónio. Extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e removeram-se os solventes in vacuo. Submeteu-se o óleo residual a cromatografia "flash" em 50 g de silica gel obtendo-se 1,36 g (100%) de 19 na forma de um óleo amarelado. RMN-H1 (CDC13, 250 MHz) δ 7,5-7,1 (m, 10 H), 3,95 (m, 2H), 3,8 (br s, 2H), 3,35 (br s, 2H), 2,9 (dd, 2H, J=4, 14 Hz), 2,65 (dd, 2 H, J=7, 14 Hz), 1,4 (s, 6H). b) (4R.5R.6R.7R)-!.10-difeníl-4,7-di-hidroxi-5.6-fisopropilideno-dioxi)decano 20
Dissolveram-se 295 mg do diol obtido anteriormente, em 5 ml de metanol e hidrogenou-se sobre 50 mg de 10% Pd/C. Após agitação de um dia para o outro, filtrou-se o catalisador e lavou-se com éter. Por remoção dos solventes obtiveram-se 290 mg de 10 na forma de um óleo incolor. EM (DCI, NH3) (M+H)+ 399,4; RMN-H^ (CDCI3, 250 MHz) δ 7,5-7,1 (m, 10 H), 3,6 (m, 4 H), 3,25 (s, 2 H), 2,6 (m, 4H), 1,4-1,9 (m, 8 H), 1,35 (s, 6H). c) C4R.5R.6R.7R)-!.10-difenil-47-bis(p-toluenossulfoniloxi)-5.6--(isopropilidenodioxi)-decano 21 A uma solução de 250 mg (0,628 mmole) do diol em 2,5 ml de piridina, adicionaram-se 900 mg (4,8 mmole) de cloreto de p-toluenossulfonilo, a 0*0, e agitou-se durante 1 h. Aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Processou-se a mistura reaccional como usualmente. Por MPLC (silica,
72 875 SB CASE 14514 -31- acetato de etilo:hexano, 1:8) obtiveram-se 220 mg do bistosilato 21 na forma de um óleo incolor. RMN-H1 (CDC13, 250 MHz) δ 7,7-7,0 (m, 18 H), 4,6 (m, 2H), 3,9 (q, 2 H, J=4Hz), 2,5 (m, 4 H), 2,4 (s, 6H), 1,8-1,3 (m, 8 H), 1,25 (s, 6H). d) C4S.5R.6R.7S)-!.10-difenil-4.7-bis-azido-5.6-(isopropilideno-dioxí)-decano 22
Suspenderam-se 220 mg do ditosilato li e 500 mg de azida de sódio em 3 ml de DMF e aqueceu-se num banho de óleo, mantido a 95°C, durante 10 h. Arrefeceu-se e diluiu-se com éter. Removeu-se por filtração a azida de sódio não reagida e removeram-se os solventes in vácuo. Verificou-se que o óleo residual (85 mg) era suficientemente puro para poder ser usado na experiência seguinte. EM (DCI, NH3) (M+NH4)+ 466; RMN-H1 7,4-7,1 (m, 10H), 4,0 (s, 2 H), 2,95 (m, 2 H), 2,6 (m, 4 H), 2,0-1,4 (m, 8 H), 1,4 (s, 6 H). e) (4S.5R.6R.7S)-!.10-difenil-4.7-bis-amino-5.6-(isopropilideno-dioxi)-decano 23
Hidrogenaram-se 85 mg da bis-azida sobre 40 mg de catalisador de Pearlman, em 5 ml de acetato de etilo, até que, por TLC, se verificou o desaparecimento total do material de partida. Filtrou-se o catalisador através de celite, lavou-se com metanol e removeram-se os solventes in vacuo obtendo-se 65 mg (80%) da dia-mina 23 na forma de um óleo. RMN-H·^ (CD3OD, 250 MHz) δ 7,4-7,0 (m, 10 H), 3,7 (m, 2H), 2,6 (m, 6H), 1,7-1,5 (m, 8 H), 1,35 (s, 6H). f) (4S.5R.6R.7S)-!.10-difenil-5.6-(isopropilidenodioxi)-4.7-bis-ΓΝ-benziloxicarbonilaminovalinilaminoldecano 24 A 100 mg (0,4 mmole) de Cbz-Val em 2 ml de THF a -40eC, adicionaram-se 65 μΐ de N-metilmorfolina e 53 μΐ de cloroformato de isobutilo. Agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos e adicionou-se uma solução de 51 mg (0,128 mmole) da diamina 23 em 2,5 ml de DMF. Aqueceu-se a mistura, lentamente, até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Diluiu-se com 75 ml de acetato de etilo, lavou-se com 2x25 ml de ácido clorídrico a 5% e com 50 ml de solução de bicarbonato de sódio a 3%, e removeram-se os solventes in vacuo. Submeteu-se o óleo residual a
72 875 SB CASE 14514 -32 cromatografia "flash" (acetato de etilo:hexano 1:4) obtendo-se 69 mg de 24 na forma de um sólido incolor. RMN-H-*· (CDCI3, 250 MHz) δ 7,4-7,0 (m, 20 H), 6,2 (d, 2H, J=7 Hz), 5,2 (d, 2 H, J=7 Hz), 5,1 (m, 4 H), 4,1 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,5 (bs, 2H), 2,6 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 1,6 (bs, 8H), 1,3 (s, 6 H), 1,0 (d, 6H, J=7 Hz), 0,9 (d, 6H, J=7 Hz). 9) (4S.5R.6R.7S)-!,10-difenil-4.7-bisrN-benziloxicarbonilvalini- lamino1decano-5,6-diol 25
Aqueceu-se uma suspensão de 23 mg do acetonido 24 da experiência anterior, em 3,2 ml de ácido acético a 70%, num banho de óleo, mantido a 90eC, durante 6 h. Arrefeceu-se a mistura reacci-onal e removeram-se os solventes in vacuo obtendo-se 20 mg de 25 na forma de um sólido incolor. EM (FAB) (M+H)+ 823,3; RMN-H*· (CD3SOCD3) δ 7,4-7,0 (m, 20 H), 5,0 (q, 4 H, J=7 Hz), 4,6 (bs, 2H), 3,8-4,2 (m, 4 H), 3,4 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,5 (m, 8 H), 0,8 (dois dupletos sobrepostos, 12 H, J=7 Hz).
Exemplo 8
Preparação do (5S,6R.7R.8S)-5.8-bisrbenziloxicarbonilaminovalini-lamino1-dodecano-6.7-diol 32 a) f 5R,6R.7R.8R)-5,8-di-hidroxi-6.7-(isopropi1idenodioxi)dodeca-deca-l.ll-dieno 26 A uma suspensão de 400 mg de iodeto de cobre (I) em 6 ml de éter, a -60°C, adicionaram-se 4 mmole de brometo de alilmagné-sio, através de uma seringa, durante um período de 3 minutos. Agitou-se a -60*0 durante 15 minutos, arrefeceu-se até -78eC e adicionaram-se 140 mg (0,75 mmole) do bis-epóxido em 4 ml de èter. Manteve-se a -78°C durante 1 h, removeu-se o banho de arrefecimento, deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 h. Extinguiu-se com 5 ml de solução saturada de cloreto de amónio e com 10 ml de solução de hidróxido de amónio a 30%. Extraíu-se com éter, lavou-se com solução de cloreto de amónio e removeram-se os solventes in vacuo. obtendo-se 216 mg (> 100%) do diol que se verificou ser suficientemente puro para o passo seguinte. RMN-H·1· (CDCI3, 250 MHz) δ 5,3 (m, 2H), 5,0 (m, 4H), 3,5-3,8 (m, 6 H), 2,0-2,4 (m, 4 H), 1,95-1,7 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 2H), 1,3 (s, 6H). 72 875 SB CASE 14514
-33- b) (5R.6R.7R.8R)-5.8-di-hidroxi-6.7-(isopropilidenodioxi)dodeca-decano 27
Dissolveram-se 220 mg do diol 26 em 5 ml de metanol e hidro-genou-se sobre 20 mg de 10% Pd/C, como usualmente, obtendo-se o produto do título (210 mg), EM (DCI, NH3) (M+NH4)+ 292,4; RMN-H1 (CDCI3, 250 MHz) δ 3,95 (s, 2H), 3,2-3,6 (m, 4 H), 1,2-1,8 (m, 12 H), 1,3 (s, 6 H), 0,8 (t, 6 H, J=7 Hz). c) (5R.6R.7R.8R^-5.8-diamino-6.7-(isopropilidenodioxi)dodecadeca-no 30
Dissolveram-se 215 mg do bisdiol em piridina e adicionaram-se 0,5 ml de cloreto de metanossulfonilo a 0eC. Agitou-se a mistura reaccional, a 0°C durante 3 h, e à temperatura ambiente de um dia para o outro. Pelo processamento usual obtiveram-se 410 mg de um sólido acastanhado que foi usado directamente para a formação da azida, 0 bismesilato 28 apresentava as característi-cas espectrais seguintes: RMN-H·*· (CDCI3, 250 MHz) δ 4,7 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,05 (s, 6H), 1,8 (m, 4 H), 1,2-1,6 (m, 8 H), 1,3 (s, 6 H), 0,9 (t, 6H, 3=7 Hz).
Dissolveu-se o mesilato 28 em 5 ml de DMF e adicionaram-se 650 mg de azida de sódio. Aqueceu-se a mistura reaccional num banho de óleo, mantido a 90°C, durante 8 h, arrefeceu-se e removeu--se o sólido por filtração. Por remoção dos solventes obteve-se o composto 29 na forma de um óleo amarelado (185 mg). EM (DCI, NH3) (M+NH4)+ 466.
Submeteu-se a bis-azida 29 a hidrogenaçao, como usualmente, sobre 25 mg de catalisador de Pearlman, em 10 ml de acetato de etilo, obtendo-se 172 mg da diamina 30. Obteve-se uma amostra analítica por cromatografia em Florisil (hexano e, depois, acetato de etilo:hexano). RMN-H1 (CD30D, 250 MHz) δ 3,7 (dd, 2H, J=2,4 Hz), 2,7 (bs, 2H), 1,2-1,6 (m, 12 H), 1,4 (s, 6H), 0,85 (t, 6 H, J=7 Hz). d) f5S.6R.7R.8S)-5.8-bisrbenziloxicarbonilaminovalinilaminol-6.7--( isop ropilidenodioxi ^-dodecano 31
Acoplaram-se 50 mg da diamina, usando o método do anidrido
72 875 SB CASE 14514 -34-misto, com 100 mg de Cbz-Val, 65 μΐ de N-metilmorfolina e 53 μΐ de cloroformato de isobutilo em 2 ml de THF e 3 ml de DMF. Por cromatografia "flash" (silica gel, acetato de etilo:hexano 1:2) obtiveram-se 42 mg do produto do título. RMN-H'*· (CDCl^, 250 MHz) d 7,4-7,3 (s, 10H), 6,1 (d, 2H, J=7 Hz), 5,2 (d, 2 H, J=7 Hz), 5.1 (dois dupletos, 4 H, J=12 Hz), 4,0 (m, 4 H), 3,7 (s, 2 H), 2.2 (m, 2H), 1,2-1,6 (m, 12 H), 1,3 (s, 6 H), 1,0 (d, 6 H, J=7 Hz), 0,9 (d, 6 H, J=7 Hz), 0,8 (t, 6 H, J=7 Hz). e) (5S.6R.7R.8S)-5.8-bisrbenzi loxicarboni laminovalini lamino ~l-do-decano-6.7-diol 32
Suspenderam-se 25 mg do acetonido em 2 ml de ácido acético a 70% e aqueceu-se num banho de óleo a 75eC durante 8 h. Arrefeceu--se a mistura reaccional e removeram-se os solventes in vácuo. Triturou-se o resíduo com éter/hexano obtendo-se 20 mg de um sólido incolor. EM (FAB)(M+H)+ 699,5; RMN-H1 (CDC13, 250 MHz) δ 7,5 (s, 10 H), 6,3 (d, 2H, J=7 Hz), 5,2 (d, 2H, J=7 Hz), 3,8-4,0 (m, 4 H), 3,4 (s, 2 H), 2,2 (m, 2 H), 1,1-1,9 (m, 12 H), 1,0 (d, 6 H, J=7 Hz), 0,9 (d, 6 H, J=7 Hz), 0,8 (t, 6 H, J=7 Hz).
Exemplo 9
Preparação do (4S.5R.6R.7S^-4.7-bisíbenziloxícarbonilaminovalini-lamino)-5.6-di-hidroxi-2.9-dimetildecano 39 a) (4R.5R.6R.7R)-4.7-di-hidroxi-5.6-(isopropilidenodioxi)-2.9-di-metildeca-2.9-dieno 35
Preparou-se uma solução padrão de isopropenil-lítio, fazendo reagir 700 mg de lítio e 7 ml (75 mmole) de 2-bromopropeno, a 0*C durante 1 h (em 75 ml de dietiléter). Adicionaram-se 16 mmole desta solução, a -78*C, a uma suspensão de 1,5 g (7,77 mmole) de iodeto de cobre (I) e aqueceu-se até -45°C durante meia hora. Ar-refeceu-se de novo a mistura castanha-escura até -78°C e adicionou-se uma solução de 2,5 g (13,5 mmole) do bis-epóxido Ç em 50 ml de dietiléter. Agitou-se a mistura reaccional, a -78°C durante lhe aqueceu-se, lentamente, até à temperatura ambiente. Extinguiu-se com solução saturada de cloreto de amónio e de hidróxido de amónio, extraiu-se com éter, lavou-se com solução de hidróxido de amónio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e remove ram-se os solventes in vacuo obtendo-se 3,20 g (88%) de 33,
72 875 SB CASE 14514 -35- um óleo incolor. RMN-H1 (CDC13, 250 MHz) δ 4,9 (s, 2H), 4,82 (s, 2 H), 3,7 (bs, 4H), 2,5 (d, 2H, J=13 Hz), 2,1 (m, 2 H), 1,8 (s, 6 H), 1,3 (s, 6 H). b) (4R.5R.6R,7R)-4.7-di-hidroxi-5.6-(isopropilidenodioxi)-2.9-di-metildecano 34
Dissolveram-se 2,10 g (7,75 mmole) do diol em 10 ml de cloreto de metileno e misturou-se com 0,5 g de catalisador de Crabtree. Submeteu-se a mistura reaccional a hídrogenação a 1 atm usando um balão cheio com hidrogénio. Após agitação durante 24 h o catalisador foi precipitado pela adição de éter, filtrado através de sílica gel e lavado com éter. Por remoção dos solventes obtiveram-se 1,95 g (93%) de 34 na forma de um óleo incolor. RMN-H1 (CDC13, 250 MHz) δ 3,8-3,5 (m, 4H), 1,8 (m, 2 H), 1,6-1,4 (m, 4 H), 1,35 (s, 6 H), 0,9 (d, 6 H, J=7 Hz), 0,85 (d, 6 H, J=7 Hz). c) (4R,5R,6R,7R)-4.7-bis(metanossulfoniloxi)-5.6-(isopropilideno-dioxi')-2.9-dimetildecano 35 A 1,88 g (6,87 mmole) do diol 24 em 15 ml de piridina adicionaram-se, a 0eC, 4 ml de cloreto de metanossulfonilo e agitou-se durante 2 h. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se de um dia para o outro. Adicionou-se a 50 ml de ácido clorídrico 3 N arrefecido em gelo, extraiu-se com cloreto de metileno, lavou-se com solução de bicarbonato de sódio a 3%, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e removeram-se os solventes in vacuo obtendo-se um óleo castanho-escuro. Por cromatografia "flash" obtiveram-se 1,65 g (55%) do bismesilato 35. EM (DCI, NH3) (M+NH4)+ 448,3; RMN-H1 (CDCI3, 250 MHz) δ 4,85 (m, 2 H), 4,1 (bs, 2 H), 3,1 (s, 6 H), 1,4-2,0 (m, 6 H), 1,4 (s, 6 H), 1,0 (d, 6 H, J=7 Hz), 0,9 (d, 6 H, J=7 Hz). d) (4S.5R.6R.7S)-4.7-bis(azido)-5.6-(isopropilidenodioxi)-2,9-di-metildecano 36 e (4S.5R.6R.7S)-4.7-bis(amino)-5.6-(isopropilide-nodioxi)-2.9-dimetildecano 37 A uma solução de 1,19 g do bismesilato 35 em 10 ml de DMSO, adicionaram-se 1,1 g (17 mmole) de azida de sódio e aqueceu-se a 100°C num banho de óleo durante 10 h. Arrefeceu-se a mistura re- 72 875 SB CASE 14514 -36-
accional, removeu-se a azida de sódio por filtração, lavou-se com éter e removeram-se os solventes combinados in vacuo. Diluiram-se os extractos orgânicos combinados, com éter, lavaram-se com 50 ml de água, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e removeram-se os solventes in vacuo obtendo-se 810 mg da bis-azida 36 que foi usada directamente na redução sem qualquer purificação adicional.
Submeteram-se 790 mg da azida em bruto, obtida no passo anterior, a hidrogenação sobre 400 mg de catalisador de Pearlman a 1 atm de hidrogénio. Agitou-se de um dia para o outro, filtrou-se o catalisador através de Florisil, lavou-se com 75 ml de éter e removeram-se os solventes in vacuo. Submeteu-se o óleo residual a cromatografia em 10 g de Florisil (hexano e, depois, acetato de etilo:hexano 1:4 e, finalmente, metanol) obtendo-se 620 mg da di-amina 37 na forma de um óleo incolor. RMN-H-*· (CDCl^, 250 MHz) δ 3,7 (q, 2 H, J=4 Hz), 2,75 (m, 4 H), 1,75 (m, 2 H), 1,4 (s, 6 H), 1-1,3 (m, 6 H), 0,9 (d, 6 H, 3-7 Hz), 0,8 (d, 6 H, 3-7 Hz). e)(4S.5R.6R.7S)-4,7-bis(benziloxicarbonilamínovalinilamino)-5.6-fisopropilidenodioxi)-2.9-dimetildecano 38 A 200 mg (0,8 mmole) de Cbz-Val em 5 ml de THF a -40°C, adi-cionaram-se 130 μΐ de N-metilmorfolina seguida de 106 μΐ (0,8 mmole) de cloroformato de isobutilo. Agitou-se a mistura reaccio-nal durante 30 minutos e adicionou-se uma solução de 75 mg (0,276 mmole) da diamina 37 em 5 ml de THF. Agitou-se a -40eC durante 2 h, aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. Diluiu-se com 100 ml de acetato de etilo, lavou-se com 2x50 ml de ácido clorídrico a 5% e com 2x50 ml de solução de bicarbonato de sódio a 5%, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e removeram-se os solventes in vacuo obtendo-se 300 mg de um produto em bruto, do qual por trituração com 20 ml de hexano e com 4 ml de éter, se obtiveram 190 mg de 38 na forma de um sólido incolor. EM (ESMS) (M-H)+ 737,2; RMN-H1 (CDCI3, 250 MHz) δ 7,3 (s, 10 H), 5,8 (bd, 2 H, J=7 Hz), 5,1 (d, 2 H, J=7 Hz), 5,0 (bs, 4 H), 4,1 (m, 2 H), 3,9 (dd, 2 H, J=7,9 Hz), 2,2 (m, 2 H), 1,1-1,6 (m, 6 H), 1,2 (s, 6 H), 0,9 (d, 6 H, J=7 Hz), 0,75 (dois dupletos sobrepostos, 12H, J=7 Hz).
72 875 SB CASE 14514 f) (4S.5R.6R.7S)-4.7-bis(benziloxicarbonilaminovalinilamino)-5,6--di-hidroxi-2.9-dimetildecano 59
Suspenderam-se 45 mg do produto acoplado 38 em 5 ml de ácido acético a 70% e aqueceu-se num banho de óleo, mantido a 85°C, durante 10 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional e removeram-se os solventes in vacuo obtendo-se um sólido branco. Análise calculada para 038H58N40g.1/2 H20 : C (64,47), H (8,40), N (7,91); Encontrada C (64,36), H (8,39), N (7,82); EM (ESMS) (M+H)+ 699,2: (M+Na)+ 721,2; RMN-H1 (CDC13, 250 MHz) δ 7,35 (s, 10 H), 6,25 (d, 2 H, J=7 Hz), 5,2 (d, 2 H, J=7 Hz), 5,0 (s, 4 H), 4,0 (m, 2 H), 3,9 (dd, 2 H, J=7,9 Hz), 3,35 (s, 2 H), 2,2 (m, 2 H), 1,1-1,6 (m, 6 H), 1,0 (d, 6 H, 3=7 Hz), 0,9 (d, 6 H, 3=7 Hz), 0,85 (b, 12 H).
Exemplo 10
Preparação do (4S.5R.6R.7S)-4.7-bís(benzíloxícarbonílaminoalaní-lamino)-5.6-di-hidroxi-2.9-dimetildecano 41 a) (4S.5R.6R.7S)-4«7-bis(benziloxicarbonilaminoalanilamino)-5.6--(isopropilidenodioxi)-2.9-dimetildecano 40
Agitou-se uma mistura de 51 mg (0,1875 mmole) da diamina, 109,3 mg (0,4125 mmole) de AlaCbz, 85 mg (0,4125 mmole) de DCC e 68 mg (0,5 mmole) de HOBT, de um dia para o outro. Removeu-se por filtração a diciclo-hexilureia precipitada e removeram-se os solventes in vacuo obtendo-se 72 mg de 40 na forma de um sólido incolor. RMN-H1 (CDC13, 250 MHz) δ 7,3 (s, 10 H), 6,1 (d, 2 H, 3=7 Hz), 5,3 (d, 2 H, 3=7 Hz), 5,1 (m, 4 H), 4,1 (m, 4 H), 3,5 (s, 2 H), 1,2-1,6 (m, 6 H), 1,4 (d, 6 H, 3=7 Hz), 1,2 (s, 6H), 0,8 (dois dupletos sobrepostos, 12 H, J=7 Hz). b) ( 4S. 5R. 6R. 7S )-4.7-bis(benziloxicarbonilaminoalanilami noí-5.6--di-hidroxi-2.9~dimetildecano 41
Suspenderam-se 10 mg do produto acoplado 40 em 2 ml de ácido acético a 70% e aqueceu-se num banho de óleo a 80eC durante 10 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional e removeram-se os solventes in vacuo e, por trituração do resíduo com hexano/éter, obtiveram-se 8 mg do composto do título 41. RMN-H1 (CDCI3, 250 MHz) δ 7,3 (s, 10 H), 6,3 (ds, 2 H), 5,3 (bs, 2 H), 5,1 (bs, 4 H), 4,1 (m, 4 H), 3,4 (bs, 2H), 1,5 (m, 6 H), 1,3 (d, 6 H, 3=7 Hz), 0,8 (bs, 12 H). 72 875 SB CASE 14514 -38-
Exemplo 11
Preparação do (2S„3R.4R.5S)-dibenziloxi-2.5-bísfcarboxibenziloxi-valinil)amino-3.4-hexanodiol 47 a) 1.6-dibenziloxi-3.4-0-isopropilideno-D-manitol 42
Lavou-se hidreto de sódio (dispersão em óleo a ~50%) (1,2 g ca. 25 mmole) com THF seco (2x10 ml), adicionou-se de novo uma fase de THF (20 ml), arrefeceu-se até 4eC e adicionou-se, gota a gota, álcool benzílico anidro (5,2 ml, ca. 50 mmole). ή solução resultante a 4*C adicionou-se uma solução de l,2:5,6-dianidro--3,4-0-isopropilideno-D-manitol Ç em THF (2 ml). Removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional a 23eC durante 18 h, adicionou-se a HC1 1 N (50 ml) e extraiu-se com EtOAc (3x50 ml). Lavou-se o extracto com H20 (50 ml) e com solução aquosa saturada de NaCl (50 ml), secou-se (Na2S04), concentrou-se e submeteu-se a cromatografia "flash” com hexano/EtOAc obtendo-se 3,0 g (75%) do composto do título 42. RMN-H1 (CDC13) 7,3-7,2 (m, 10), 4,54 (dd, 4), 3,96 (m, 2), 3,87 (m, 2), 3,75 (m, 4), 3,54 (dd, 2), 1,32 (S, 6). b) 1.6-dibenziloxi-2.5-ditosil-3.4-0-isopropilideno-D-manitol 43
Agitaram-se l,6-dibenziloxi-3,4-Q-isopropilideno-D-manitol 42 (402 mg, 1,0 mmole) cloreto de tosilo (764 mg, 4,0 mmole) e piridina (10 ml), durante 3 dias, adicionou-se a mistura a HC1 3 N (30 ml), arrefecido em gelo, e extraiu-se com EtOAc (3x25 ml). Lavaram-se os extractos com HC1 3 N (3x25 ml), com solução de NaHC03 a 5% (25 ml) e com solução aquosa saturada de NaCl (5 ml), secou-se (Na2S04), concentrou-se e submeteu-se a cromatografia "flash" com hexano/EtOAc, obtendo-se 550 mg (77%) do composto do título 43- RMN-H1 (CDC13) 7,66 (m, 4), 7,40-7,15 (m, 16), 4,83 (m, 2), 4,37 (m, 6), 3,82-3,60 (m, 4), 2,37 (s, 6), 1,34 (s, 6). c) (2e.3R.4R.5S)-dibenziloxi-2.5-diazido-3.4-Q-isopropilideno-he-xanodiol 44
Combinaram-se o composto 43 (1,00 g, 1,41 mmole), DMF (20 ml) e NaN3 (0,917 g 14,1 mmole) e aqueceu-se a 85°C durante 24 h, filtrou-se, lavou-se o NaN3 insolúvel com DMF e concentrou-se o filtrado in vacuo. Combinou-se o resíduo com H20 (30 ml) e extraiu-se com EtOAc (3x50 ml). Lavou-se o extracto com H20 (2x25
Ajf
72 875 SB CASE 14514 -39-ml) e com solução aquosa saturada de NaCl (25 ml), secou-se (Na2S0^) e submeteu-se a cromatografia “flash" em hexano/EtOAc obtendo-se 0,465 g (73%) do composto do título 44. RMN-H·*· (CDC13) 7,33 (m, 10), 4,66 (dd, 4), 4,18 (m, 2), 3,87-3,68 (m, 4), 3,46 (m, 2), 1,44 (s, 6). d) (2S.3R.4R.5S)-dibenziloxi-2.5-diamino-3.4-0-isopropilideno-he-xanodiol 45
Adicionou-se uma solução de 44 (203 mg, 0,45 mmole) em THF (1 ml) a uma solução 1 M de LiAlH4 em THF (4,5 ml, 4,5 mmole). Agitou-se a mistura reaccional a 23eC durante 15 minutos e, depois, extinguiu-se o excesso de LiAlH4 pela adição lenta de EtOAc (2 ml) e de solução de NaOH a 10% (20 ml). Por extracção com EtOAc (3x50 ml) e lavagem do extracto com solução aquosa saturada de NaCl (10 ml), secagem (Na2S04), concentração e cromatografia "flash" em Florisil (CH2CI2/CH3OH) obtiveram-se 0,146 g (81%) do composto do título 45. RMN-H^- (CDCI3) 7,32 (m, 10), 4,51 (s, 4), 4,07 (s, 2), 3,50 (m, 2), 3,43 (m, 2), 2,94 (m, 2), 1,65 (br, m, 4), 1,39 (s, 6). e) (2S.3R.4R.5S)-dibenziloxi-2.5-bis(carboxibenziloxivalínil)ami-no-3.4-0-isopropilideno-hexanodiol 46
Arrefeceram-se Cbz-Valina (166 mg, 0,66 mmole) e THF (3 ml) até -15eC e adicionou-se NMM (72 μΐ, 0,66 mmole) seguido de i--BuOCOCl (94 μΐ, 0,73 mmole). Agitou-se a mistura resultante durante 1 minuto e, depois, adicionou-se o diol 45 (120 mg, 0,3 mmole) em THF (1 ml). Aqueceu-se a mistura até 23eC, agitou-se durante 16 h, diluiu-se com THF (5 ml) e filtrou-se. Lavou-se o NMM-HC1 insolúvel com mais THF e concentrou-se o filtrado, redis-solveu-se em EtOAc (50 ml), lavou-se com H20 (10 ml) e com solução aquosa saturada de NaCl (10 ml), secou-se (Na2S04), concentrou-se e submeteu-se a cromatografia “flash" com CH2CI2/CH3QH para eluir o produto esperado na forma de um sólido e de um óleo. Por trituração com Et20 e filtração obtiveram-se 0,121 g (47%) de um sólido puro 46. RMN-H1 (CDCI3) 7,32 (m, 20), 4,48 (m, 6), 4,00 (m, 2), 3,52 (m, 4), 2,10 (m, 2), 1,93 (m, 2), 1,32 (m, 6), 0,92 (d, 6), 0,85 (d, 6).
72 875 SB CASE 14514 -40-f) (2S.3R,4R,5S)-dibenziloxi-2.5-bis(carboxibenziloxivalinil)ami-no-3.4-hexanodiol 47
Combinou-se o (2S,3R,4R,5S)-dibenziloxi-2,5-bis(carboxiben~ ziloxivalinil)amino-3,4-0-isopropilideno-hexanodiol 46 (121 mg, 0,14 mmole) com ácido acético a 70% (12 ml) e aqueceu-se a 90°C durante 14h, arrefeceu-se e concentrou-se in vácuo. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc (50 ml) e lavou-se com solução de NaHC03 a 5% (2x20 ml), H20 (20 ml) e solução aquosa saturada de NaCl (20 ml), secou-se (Na^O^), concentrou-se e submeteu-se a cromatografia "flash" com CH2CI2/CH3OH para eluir 39 mg (34%) do (2S,3R,4R,5S)--dibenziloxi-2,5-bis(carboxibenziloxivalinil)amino-3,4-hexanodiol 47. P.f. (metanol): 223eC; análise calculada para c46H58N40io.l/22 HoO: C, 66,09; H, 7,11; N, 6,70. Encontrada: C, 66,23; H, 6,93; N, 6,68; RMN-H1 (CDCI3) δ 7,32 (m, 20), 5,07 (m, 4), 4,48 (m, 4), 4,35 (m, 2), 4,06 (m, 2), 3,63 (m, 4), 2,10 (m, 4), 0,91 (d, 6), 0,85 (d, 6); EM (FAB): [M+H+] 827,3.
INIBIÇÃO PE ENZIMA
Inibição da actividade da HlV-protease 0 ensaio de inibição foi anteriormente descrito em Dreyer et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA.. 86. 9752-9756 (1989) e Moore et al. Bioch. Bioph. Res. Com.. 159. 420 (1989). Um ensaio típico continha 10 ml de tampão MENDT (Mes 50 mM (pH 6,0; ácido 2-(N--morfolino)etanossulfónico) EDTA 1 mM, ditiotreitol 1 mM, NaCl 200 mM, Triton X-100 a 0,1% ); N-acetil-L-arginil-L-ala- nil-L-seril-L-glutaminil-L-asparaginil-L-tirosil-L-prolil-L-valil--L-vaiinamida 2, 3 ou 6 mM (Ac-Arg-Ala-Se 1—Gln-Asn-Tyr- -Pro-Val-Val-NH2; Km = 7 mM); e concentrações micromolares e submicromolares dos compostos sintéticos. Após incubação, a 37*C durante vários minutos, iniciou-se a reacção com 0,001- -0,10 mg de HlV-protease purificada. Extinguiram-se as misturas reaccionais (37eC) 10-20 minutos depois, com igual volume de ácido tricloroacético 0,6 N frio e, após centrifugação para remover o material precipitado, analisaram-se os produtos de peptidólise por HPLC de fase inversa (Beckman Ultrasphere 0DS, 4,5 mm x 25 mm; fase móvel; 5 - 20% de acetonitrilo/H20 - 0,1% de TFA (915 minutos), 20% de acetonitrilo/H20 - 0,1% de TFA (5 minutos) a 1,5 ml/minuto, detecção a 220 nm). As posições de eluição 72 375 SB CASE 14514 -41-
de Ac-Arg-Ala-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Val-Val-NH2 (17-18 min.) e do Ac-Arg-Ala-Ser-Gln-Asn-Tyr (10-11 min.) foram confirmadas com material autêntico. As velocidades iniciais de formação de Ac-Arg-Ala-Ser-Gln-Asn-Tyr foram determinadas por integração destes picos e, tipicamente, determinaram-se as propriedades ini-bidoras dos compostos sintéticos a partir da análise do decli-ve/ordenada na origem de uma representação 1/v vs. [inibidor] (análise de Dixon). Os valores de resultantes deste tipo de análise primária são exactos, apenas para inibidores competitivos, e sob condições nas quais a constante de Michaelis do substrato usado está bem determinada. É desejável que os compostos do invento tenham valores de menores do que 50 μΜ, preferivelmente, menores do que 10 μΜ e, mais preferivelmente, menores do que 1 μΜ.
Inibição da HIV-1-protease r [IDOS to Kc(uM) 2 5,8 5 39,0 9 0,58 10 0,80 11 2,4
Seguindo os procedimentos que aqui se descrevem e os ensinamentos dos exemplos anteriores, podem-se preparar os compostos indicados na tabela seguinte, com a estrutura e os grupos substi-tuintes que aí se indicam. (segue Tabela) -42- 14514
Tabela de Compostos
R1 OH X1HN
NHX1 X1 R1 Cbz-AlaAla etilo AlaAla etilo Cbz-AlaAla i-Bu AlaAla i-Bu Cbz-Ala i-Bu Cbz-Val i-Bu β-Ala i-Bu β-AlaVal i-Bu H i-Bu BocAla i-Bu AcAlaAsn i-Bu AcGlnAsn i-Bu Cbz-PheAla i-Bu trifluoroAlaAla i-Bu Cbz-trifluoroAlaAla i-Bu trifluoroAla i-Bu Cbz-trifluoroAla i-8u Ph(CH2)2C0 1-Bu Boc 1-Bu Cbz- i-Bu Ac i-Bu PhS02 i-Bu HCO i-Bu Propionilo i-Bu i-Butirilo i-Bu Ph(CH2)2C0 i-Bu PhS02Val i-Bu Fenil-lactoílo i-Bu Fenil-lacoíl-Val i-Bu Cbz-Ala PhCH2 14514 XI -43- j^iL R1 AlaAla PhCH2 Cbz-Val i-Butenilo Cbz-Val 2-Propenilo Cbz-Val 3-Butenilo Cbz-Val n-Pentilo Cbz-Val Ph(CH2)2- Cbz-Val Ciclo-hexil-CH2- Cbz-Val 2-Naftil-CH2- Cbz-Val 3-Naftil-CH2- Cbz-Val 2-Butinilo Cbz-Val 3-Indoilmetilo Cbz-Val trans-3-fenil-3-propenilo H etilo Cbz-Val N-Piperidinil-CH - 2 Cbz-Val N-Morfolinil-CH2~ Cbz-Val (ch3)2n-ch2 Cbz-Val t-ButilNH-CH - 2 Cbz-Val N-Imidazoil-CH2 Cbz-Val PhC0NH-CH2 Cbz-Val N-Indoil-CH 2 Cbz-Val t-ButilC0NH-CH2 Cbz-Val BocNHCH 2 Cbz-Val nh2ch2 Cbz-Val N-benzimidazolilo Cbz-Val PhCH20-CH2 Cbz-Val pho-ch2 Cbz-Val CH3(CH2^20_CH2 Cbz-Val ch3o-ch2 Cbz-Val (ch3)2cho-ch2 Cbz-Val t-Butil-0-CH2 Cbz-Val (ch3)2chch2o-ch2 Cbz-Val ch3ch2(ch3)cho-ch2 Cbz-Val Ciclo-hexil-0-CH2 Cbz-Val P hCH 20CH 20-CH2 Cbz-Val ch3och2o-ch2 Cbz-Val ch3och2ch2och2och2 Cbz-Val ch3s-ch2
14514 -44- X1 e X2 Rl e R2 Cbz-Val PhS-CH2 Cbz-Val (ch3)2chs-ch2 Cbz-Val CH3(CH2)2s“ch2 Cbz-Val ch3(ch2)3s-ch2 Cbz-Val ch3s(o)-ch2 Cbz-Val CH S(0) 3CH 2 2 Cbz-Val PhS(0)2-CH2 Cbz-Val i-Propiopil-S(0)2-CH Cbz-Val n-Propil-S(0)2~CH2 Cbz-Val n-Butil-S(0)2-CH2 Cbz-Val (Ph20)2P(0)-CH2 Cbz-Val (ch3o)2p(o)-ch2 Cbz-Val (n-Butil0)2P(0)-CH2 Cbz-Val (Et0)2P(0)-CH2 Cbz-Ala (CH30)2P(0)-CH2

Claims (10)

  1. 72 875 SB CASE 14514 45- REIVINDICACÕES
    1 - Processo de preparação de um composto de fórmula: R1 OH X1HN
    NHX1 HO R1
    B é, independentemente do outro, um α-aminoácido escolhido de entre o grupo: Ala, Asn, Cys, Trp, Gly, Gin, Ile, Leu, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Tyr, Vai, His, ou trifluoroalanina, em que o grupo amino de B está ligado a A ou ao grupo carboxi do resíduo B adjacente, escolhendo-se o adequado, e o grupo carboxi de B está ligado ao grupo amino do resíduo B adjacente ou à estrutura, escolhendo-se o adequado; e A está covalentemente ligado ao grupo amína do resíduo B adjacente ou ao grupo amína da estrutura se n=0, e é: 1) tritilo, 2) hidrogénio, 3) alquilo C^-C^, 4) R3-C0- em que R3 é: a) hidrogénio, b) alquilo C1~C6, não substituído ou substituído com um ou mais grupos hidroxilo, átomos de cloro ou átomos de flúor, c) fenilo ou naftilo, não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R4, em que R4 é: i) alquilo íi) halogéneo, em que halogéneo é F, Cl, Br ou I, iii) hidroxilo, iv) nitro, v) alcoxi Cj-C^, ou vi) -C0-N(R10)2, em que R10 é, independentemente do outro, H ou alquilo C^-C^; ou d) um heterociclo com 5-7 membros, tal como píridilo, furilo ou benzisoxazolilo, 5) ftaloilo, em que o anel aromático está não substituído ou JA * 72 875 SB CASE 14514 -46- substituído com um ou mais substituíntes R4; 6) R8(R^R7C)m-C0-, em que m=l-3 e R8, R^ e R7, sao, uns independentemente dos outros: a) hidrogénio, b) cloro ou flúor, c) alquilo não substituído ou substituído por um ou mais átomos de cloro ou de flúor ou grupos hidroxilo, d) hidroxilo, e) fenílo ou naftilo, não substituído ou substituído por um ou mais substituíntes R4, f) alcoxi C^-C3, g) um heterociclo com 5-7 membros, ou h) R5, R6 e R7, podem ser, uns independentemente dos outros, ligados de modo a formar um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico, sendo cada um dos seus anéis cicloalqui-1° c3~c6» 7) R5(R6R7C)mW-, em que m=l-3 e W é OCO ou S02 e R5, R6 e R7 são como acima definidos, excepto que R5, R6 e R7 não são cloro, flúor ou hidroxilo se estiverem adjacentes a W; 8) R8-W- em que R8 é um heterociclo de 5-7 membros, tal como piridilo, furilo ou benzisoxazolilo; 9) R9-W- em que R9 é fenilo ou naftilo, não substituído ou substituído por um ou mais substituíntes R4; 10) fenilo; 11) 12) R1 é: R8-(R6R7C)m~P(0)(OR*-*-)- em que R^^ é alquilo C^-C^ ou R8-P(0)(0R1:L)- ou R9-P(0)(OR11)-; D R6 e R7 -CH2R12 em que R12 é a) NH-A em que A é como acima definido, b) R5~(R6R7C)m-; c) R5-(R6R7C)mV-, em que V é 0 ou NH, excepto que R5, não são cloro, flúor ou hidroxilo se estiverem adjacentes a V, d) R^(R6R7C)m~S(0)n, em que m=l-3 e n=0-2 e R5, R6 e R7 são como acima definidos, excepto que R5, R6 e R7 não são cloro, flúor ou hidroxilo se estiverem adjacentes ao enxofre, e) R8-S(0)n-,
    um indepen 72 875 SB CASE 14514 -47- f) R9-S(0)n-, g) (R130)P(0)(0R14)- em que R13 e R14 são, dentemente do outro: i) alquilo C1~C6, ii) cicloalquilo iii) H, iv) R9, ou v) R8, h) R13P(0)(0R14)-, i) n(r10)2, j) NR15R16, onde R15 e R16 estão ligados de modo a formarem um heterociclo com 4-6 membros, saturado, azotado, incluindo: i) azetidinilo, ii) pirrolidinilo, iii) piperidinilo, ou iv) morfolinilo, k) R17QCH20 onde R17 é: i) alquilo C^-C^, ii) R9, ou iii) CH2Ar onde Ar é fenilo, naftilo ou um heterociclo com 5-7 membros, l) r17och2ch2och2, m) N-imidazolilo onde o anel imidazol está não substituído ou substituído por um substituinte R4, n) N-benzimidazolilo, onde o anel benzeno condensado está não substituído ou substituído por um ou mais substituintes R4, o) alcinilo C2~C6, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R9; ou p) alcenilo C2~C^, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R9; 2) hidrogénio, 3) alquilo C^-C^, não substituído ou substituído com um ou mais átomos de cloro ou de flúor ou grupos hidroxilo, ou 4) cicloalquilo C^-Cy, caracterizado por 1) se fazer reagir um composto de fórmula :
    72 875 SB CASE 14514
    na qual R1, R2, X1 e X2 são definidos como anteriormente, com um ácido e 2) opcionalmente remover quaisquer grupos protectores. J
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser alquilo C-L-C6, benziloximetilo, 3-fenilpropilo ou ben-ziloxi,
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por X·*· ser CbzAla, AlaAla, Vai, CbzVal, Cbz ou hidrogénio.
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R* ser benziloximetilo.
  5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado ^ por R1 ser 3-fenilpropilo.
  6. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ácido ser ácido acético aquoso.
  7. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado exibir uma constante de inibição da ac-tivídade de protease inferior a cerca de ΙΟμΜ.
  8. 8 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  9. 9 - Processo de preparação de um composto de fórmula: 72 875 SB CASE 14514 -49-
    >4λ na qual R* é: 1) a) NH-A em que A e R1 2 3 4 5-R10 são definidos como na reivindicação 1; b) R5-(R6R7C)m-í c) R5-(R6R7C)mV-, em que V é 0 ou NH, excepto que R5, R^ e R7 nao são hidroxilo, cloro ou flúor se estiverem adjacentes a V, d) R8(R6R7C)m-S, em que m=l-3 e R8, R9 e R7 são como acima definidos, excepto que R8, R6 e R7 nao são hidroxilo, cloro ou flúor se estiverem adjacentes ao enxofre, e) R8-S, f) R9-S, g) (R130)P(0)(OR14)- em que R13 e R14 são, um independentemente do outro: i) alquilo C1~C6, ii) cicloalquilo C3~C6, iii) H, iv) R9, ou v) R8, h) i) j) formarem um incluindo: R13P(0)(0R14)-, n(r10)2, NR18R*6, onde R18 e R16 estão ligados de modo a heterociclo com 4-6 membros, saturado, azotado, k) 1 azetidinilo, 2 ii) pirrolidinilo, 3 iii) piperidinilo, ou 4 iv) morfolinilo, 5 R170CH20 onde R17 é: 6 i) alquilo C^-C^ 7 ii) R9, ou 8 iii) CH2Ar onde Ar é fenilo, naftilo ou um heteroci 9 clo com 5-7 membros,
    72 875 SB CASE 14514 -50- 1) r17och2ch2och2
    m) N-imidazolilo onde o anel imidazol está não substituído ou substituído com um substituinte R4, n) N-benzimidazolilo, onde o anel benzeno condensado está não substituído ou substituído com um ou mais substituintes o) alcinilo C2~C6, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R9; ou p) alcenilo C2-C6, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R9; 2) hidrogénio, 3) alquilo CrC6, não substituído ou substituído com um ou mais átomos de cloro ou de flúor ou grupos hidroxilo, ou 4) cicloalquilo C3-C7, e II ft 9 R e R são hidrogénio, um grupo protector de amino ou em conjunto são N2, caracterizado por compreender 1) a reacção de um composto de fórmula:
    O com um composto R -Z, em que Z é a porção que torna R nucleofílico, 2) a conversão dos grupos hidroxi resultantes em grupos deslocáveis, 3) a reacção dos grupos deslocáveis com um nucleófílo com azoto.
  10. 10 - Processo de preparação de um composto de fórmula:
    na qual R’ é: 1) a) NH-A em que A e R5-R10 são definidos como na reivindicação 1; b) R5-(R6R7C)m-;
    72 875 S8 CASE 14514 -51- c) R3-(R^R7C)mV-, em que V é 0 ou NH, excepto que R5, R6 e R7 não são hidroxilo, cloro ou flúor se estiverem adjacentes a V, d) R5-(R6R7C)m-S(0)n, em que m=l-3 e n=0-2 e R5, R6 e R7 são como acima definidos, excepto que R5, R6 e R7 não são hidroxilo, cloro ou flúor se estiverem adjacentes ao enxofre, e) R8-S(0)n-, f) R9-S(0)n-, g) (R130)P(0)(0R14)- em que R13 e R14 são, um independentemente do outro: i) alquilo C^C^, ii) cicloalquilo C3-C6, iii) H, iv) R9, ou V) R8, h) R13P(0)(0R14)-, i) n(r10)2, j) NR-^R16, onde R*3 e um heterociclo com 4- modo a formarem azotado, incluindo i) azetidinilo, ii) pirrolidinilo, iii) piperidinilo, ou iv) morfolinilo, k) Ri7OCH20 onde R17 é: i) alquilo ii) R9, ou iii) CH2Ar onde Ar é fenilo, naftilo ou um heterociclo com 5-7 membros, l) r17och2ch2och2, m) N-imidazolilo onde o anel imidazol está não substituído ou substituído com um substituinte R4, n) N-benzimidazolilo, onde o anel benzeno condensado está não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R4, o) alcinilo C2~C6, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R9; ou -52- 72 875 SB CASE 14514 p) alcenilo C2~C6, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R9; 2) hidrogénio, 3) alquilo Cjl-C6, não substituído ou substituído com um ou mais átomos de cloro ou de flúor ou grupos hidroxilo, ou 4) cicloalquilo C3-C7, caracterizado por compreender 1) a reacçao de um composto de fórmula:
    na qual R é definido como na reivindicação 10 e T é um grupo deslocável, com azida. Lisboa, -a JUL 1991 Por SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION =0 AGENTE 0FICIAL=
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5362912A (en) * 1989-05-23 1994-11-08 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted diaminodiol
US5552558A (en) * 1989-05-23 1996-09-03 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
MXPA93002392A (es) 1992-03-11 2005-02-04 Narhex Ltd Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos.
US6071895A (en) * 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
US5888992A (en) * 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
JPH07504654A (ja) * 1992-03-11 1995-05-25 ナルヘックス　リミテッド オキソ及びヒドロキシ置換炭化水素のアミン誘導体
IL105973A0 (en) * 1992-06-19 1993-10-20 Lilly Co Eli Inhibitors of hiv protease useful for the treatment of aids
WO1994013629A1 (en) * 1992-12-11 1994-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease
EP1302468B1 (en) 1992-12-29 2008-12-17 Abbott Laboratories Processes and intermediates for manufacturing retroviral protease inhibiting compounds
IL110898A0 (en) * 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
US6803466B1 (en) * 1997-12-08 2004-10-12 The Scripps Research Institute HIV/FIV protease inhibitors having a small P3 residue
EP1039886A4 (en) * 1997-12-08 2001-05-16 Scripps Research Inst HIV / LIV PROTEASES INHIBITORS WITH SMALL P3 REST
US6362165B1 (en) 1999-03-30 2002-03-26 Pharmacor Inc. Hydroxyphenyl derivatives with HIV integrase inhibitory properties
US6313177B1 (en) 1999-04-30 2001-11-06 Pharmacor Inc. D-mannitol derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors
MXPA04000338A (es) 2001-07-10 2004-07-23 Upjohn Co Diamindioles para tratamiento de enfermedad de alzheimer.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3855297A (en) * 1971-03-10 1974-12-17 Sterling Drug Inc 1,1{40 -bridged-bis{8 n-(alkyl)-2-aminoethanols{9
US3987029A (en) * 1974-01-23 1976-10-19 American Cyanamid Company Antibacterial antibiotics AM31α, AM31β and AM31γ
HU176101B (en) * 1977-12-29 1980-12-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing bis-bracket-nitrozo-ureido-bracket closed-polyol derivatives
EP0428849A3 (en) * 1989-09-28 1991-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Retroviral protease inhibitors
HUT64738A (en) * 1990-06-01 1994-02-28 Du Pont Merck Pharma Process for preparing 1,4-diamino-2,3-dihydroxi-butane compounds and pharmaceutical compositions contianing them

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