PT98334B - Processo de preparacao de sulfonilpristinamicina iib - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

As 26~(2-dialquílamino~alquil)sulfinílprístinamicinas II_B de fórmula geral;

llk-NR2 na qual Alk representa um radical alquileno linear ou ramificado e R representa radicais alquilo lineares ou ramificados, contendo •estes radicais 1 a 10 átomos de carbono, são produtos conhecidos pela sua actividade aritibacteriana e pela sua acção siriérgica da actividade antíbacteriana da pristinamicina I_A ou ainda como intermediários de síntese para preparar as sulfonas correspondentes, como foi descrito na patente europeia 191 662.

Os derivados da pristinamicina Ilg de fórmula geral (I) podem ser obtidos, por oxidação do sulfureto correspondente, designadamente de acordo com a patente europeia 191 662 que descreve a oxidação dum sulfureto de fórmula;

Alk-NR2

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ST 90051 na qual Alk e R são definidos como anteriormente, por meio de um perãcido orgânico ou mineral.

A patente americana US 4 775 753 descreve igualmente a obtenção de 26-(2-díaIquilamino-alquil)sulfinilpristinamicina ΪΙθ de fórmula geral (I) a partir de 2ó-(2-dialquilamino-alquíl)tío-pristinamicina· ΙΙθ de fórmula geral (II) por oxidação pelo oxónio.

Verificou-se «agora que a 2ó-(2-dialquilamíno-alquil)sulfinilpristínamicina II_B de fórmula geral (I) pode ser obtida por oxidação do sulfureto correspondente de fórmula geral (II), com água oxigenada, em presença de tungstato de sódio actuando em meio alcoólico a uma temperatura compreendida entre -25 e +25^0.

É necessário que o oxidante seja introduzido em excesso em relação à quantidade de produto a oxidar. A água oxigenada empregue pode ser introduzida à razão de 2 a 5 equivalentes. 0 mais habitual é ela ser empregada à razão de cerca de 2 equivalentes por mole de sulfureto de prlstinamicina II_B„

Entende-se que a temperatura de reacção será fixada em função do número de equivalentes de oxidante Investidos. Quando se opera em presença de 2 equivalentes de água oxigenada, a temperatura pode variar de -25 a +25°C. Quando se opera em presença de 5 equivalentes de oxidante, a reacção decorre entre -25 e -10°C.

solvente alcoólico preferido é o etanol, mas é igualmente possível operar em metanol ou em isopropanol.

Este processo apresenta a vantagem de dar acesso a um produto de melhor grau de pureza, evitando as purificações por cromatografia, e por isso permite uma nítida melhoria de rendimento. Além disso, quando o produto de fórmula (I), «assim obtido, deve ser utilizado posteriormente para a preparação de 26-(2-díalquilamino-alquil)sulfonilpristinamicina II_B de fórmula geral:

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Q

Alk-NR2 (III) na qual Alk e R são definidos como anteriormente,, sendo o derivado da pristinamicína Ilg de fórmula geral (I) de qualidade suficiente para poder utilizar directamente o produto bruto no passo de oxidação ulterior, por exemplo segundo o processo do pedido d© patente europeia 252 720, sem ser necessário efectuar previamente uma cromatografia, uma recristalizaçâo ou uma filtração sobre sílica como era o caso dos processos anteriormente conhecidos. Daqui resulta um rendimento global melhorado e, ígualmente, uma simplificação da execução do processo.

I

Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, ilustram a presente invenção.

EXEMPLO.....1

2,635 g (4 mM) de 26-(2-dietilamino-etil)tio-pristinamicina Ilg, isómero A, em suspensão em 16 crn^ de etanol absoluto, são colocados num banho de gelo. Adiciona-se então, em 2 minutos, a uma temperatura de 1 a 2°C, uma solução de 13,2 mg (0,04 mM; 1¾ molar) de tungstato de sódio di-hidratado em 0,906 g (8 mM, 2 equivalentes ) de água oxigenada (30%). A suspensão de sulfureto torna-se límpida. A agitação é mantida durante 1 h e 5 rninutos, no total.

A 0*0, 5 cm^ô de água são adicionados à mistura reaccional. Após 5 minutos de agitação, a solução é extractada com 40 cm de cloreto de metileno. A fase orgânica é lavada 4 vezes com 5 cm'⁵ de água e seca sobre sulfato de sódio. Após concentração até à

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secura, obtêm-se 2,585 g dum sólido branco creme, correspondendo a 2ó~(2~dietilamino-etil)sulfinilpristinamicina Hg, titulando 4% em isómero A₂, 90,3% em isómero A₂ (R-R- em sulfóxido: 90,3%)„

EXEMPLO.....2.

1,98 g (3 rnM) de 26~(2~dietilamino-etil)tio~pristinamicina Ilg, isómero A, êm suspensão em 12 cm⁰ de etanol, são arrefecidos a -20°C e é-lhe adicionada em 3 minutos, sob agitação, uma solução de 9,9 mg (0,03 mM, 1%; molar) de tungstato de sódio di-hidratado em 1,7 g (15 mM, 5 eq») de água oxigenada a 30%»

A temperatura da mistura reaccional é mantida entre --15 e -20^0 durante 1 h e 30 minutos de agitação e são adicionados 3 cm⁰ de água, deixando a temperatura atingir -10°C» Adicionam-se 25 cm^o de diclorometano, a fase orgânica é decantada a 0^φ0, lavada por 5 vezes com 5 cm^ de água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada até à secura sob pressão reduzida, para se obter a 2ó-(2-dietilamino-etil)sulfinilpristinamicina II_B, mistura dos isómeros A·, e Ao, (A-i , 4%; Ao 96%), conseguida com um rendimento de 88%»

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES

   1 - Processo de preparação de 26-(2-dialquilamino-alquil)· sulfínilpristinamicina ΙΙθ de fórmula geral:

   Uk-NR2 (D na qual Alk representa um radical alquileno linear ou ramificado e R representa radicais alquilo lineares ou ramificados, contendo estes radicais 1 a 10 átomos de carbono, caracterizado por se oxidar a 26-(2-dialquilamino-alquil)tio-pristinamicina IIg₉ correspondente, de fórmula geral:

   Alk-NR2 na qual Alk e R são definidos como acima por meio de água oxigenada em presença de tungstato de sódio, em meio alcoólico.
2. 2 - Processo segundo a reivindicação 1, caracterizado por se operar a uma temperatura compreendida entre ~·25^ΰ0 e +25°C em presença de 2 equivalentes de água oxigenada.

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   ST 90051 £j ~~ operar í presença

   Lisboa,

   -7Processo segundo a reivindicação 1, caracterizado por se uma temperatura compreendida entre -25 e -10°C em de 5 equivalentes de água oxigenada»