PT98521A

PT98521A - Processo para a preparacao de 2-(9-fluorenonil)-carbapenem

Info

Publication number: PT98521A
Application number: PT98521A
Authority: PT
Inventors: Lovji D Cama; Mark L Greenlee; Frank P Dininno; James V Heck
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1990-08-01
Filing date: 1991-07-31
Publication date: 1992-06-30
Also published as: KR920004389A; CA2048279A1; NO912979L; NZ239187A; AU643308B2; FI913654A0; IL99011A0; EP0469844A1; JPH05105681A; IE912708A1; FI913654L; AU8151891A; JPH0798821B2; NO912979D0; FI913654A7; MX9100467A

Description

f

FUNDAMENTOS DO INVENTO O presente invento relaciona-se com agentes antibacte-rianos da classe carbapenem, em que a cadeia lateral na posição 2 ê caracterizada por uma porção fluoren-9-ona, substituída por vários substituintes aniõnicos e neutros, tal como é descrito com i maior detalhe mais abaixo. A tienamicina era um agente antibacteriano carbapenem inicial tendo um espectro amplo; tem a fórmula que se segue:

I

Mais tarde, foi descoberta a N-formimidoil tienamicina; tem a fórmula:

I

Os 2-(9-fluorofenil)-carbapenems do presente invento não são caracterizados por um espectro antibacteriano amplo como o da tienamicina ou da N-formimidoil tienamicina. Em vez disso, o seu espectro de actividade é grandemente limitado aos microorga-nismos gram positivos, especialmente Staphvlococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA), Staphvlococcus epidermidis resistentes à meticilina (MRSE), e Staphylococci negativos em relação à coagulase resistentes à meticilina (MRCNS). Os compostos antibacterianos do presente invento dão assim uma importante contribuição para a terapêutica destes agentes patogénicos de difícil controlo. Além disso, existe uma necessidade crescente de agentes eficazes contra esses agentes patogénicos (MRSA/MRCNS) » que são ao mesmo tempo inócuos, isto é, não apresentam efeitos secundários tóxicos indesejáveis. Não foi ainda descoberto qualquer agente antibacteriano β-lactâmico que satisfaça estes requerimentos. E o agente corrente de escolha, a vancomocina, um glicopeptídeo antibacteriano, apresenta uma taxa cada vez maior I de resistência por parte dos agentes patogénicos MRSA/MRCNS.

Mais recentemente, foram descritos agentes antibacterianos carbapenem que têm um substituinte em 2 que é uma porção arilo substituída facultativamente por, por exemplo, aminometilo k

e aminometilo substituído. Estes agentes são descritos nas Patentes dos E.U.A. Nos. 4.543.257 e 4.260.627 e tem a formula:

COOH

Contudo, não existe qualquer descrição ou sugestão de um fluorofen-9-onilo substituído por substituinte em 2 tal como o que caracteriza os compostos do presente invento, nem existe qualquer sugestão de uma actividade anti-MRSA/MRCNS surpreendentemente superior dos compostos do presente invento. EP-A-0277 descreve uma classe particular de compostos da fórmula:

1

- ·* « · mas esta indicação limitada não sugere de qualquer modo os compostos totalmente diferentes do presente invento, nem melhora surpreendentemente a actividade anti-MRSA/MRCNS.

Recentemente, Merck & Co. registaram pedidos de patente, USSN 561.541 e 561.547 (Attorney Docket Numbers 17938 e 1 18093, respectivamente), apresentando 2- e 3-(fluoren-9-onil)-2- carbapenems tendo actividade anti-MRSA/MRCNS. O presente invento apresenta intermediários úteis na preparação de agentes antibac-terianos 2- e 3-fluoren-9-onil-2-carbapenem.

I

RESUMO DO INVENTO 0 presente invento proporciona novos compostos carbape nem da fórmula:

» em que: Y é: ' !: -7-

Ka)4 ou

R é H ou CH3; 1 2 R e R são independentemente H, CH3-, 01130113-, (0113)3011-, hoch2-, CH3CH(OH)-, (CH3)2C(OH)-, FCH2CH(OH)-, F2CHCH(OH)-, F3CCH(OH)-, CH3CH(F)-, CH3CF2-, ou (CH3)2C(F)-; R são seleccionados independentemente de entre radicais indica- a dos mais abaixo, contanto que não mais de quatro substituintes R sejam difentes de hidrogénio: a) hidrogénio; b) um grupo trifluorometilo; CF3; c) um átomo de halogénio: -Br, -Cl, -F. ou -I; d) radical C^-C^ alcoxi: -0C^_^ alquilo, em que o alquilo é facultativamente mono-substituido por R^, onde R*^ é um membro seleccionado de entre o grupo consistindo em: -OH, -OCH3, -CN, -C(0)NH2, -0C(0)NH2, CHO, -oc(o)n(ch3)2, -so2nh2, -so2nh2, -so2n(ch3)2, -soch3, -so2ch3, -F, ~CF3, -COOMa (onde Ma é hidrogénio, metal alquilo, metilo ou -8-

fenilo), tetrazolilo (onde o ponto de ligação e o átomo de carbono do anel tetrazole e um dos átomos de azoto é mono-substi-tuido por M tal como foi definido anteriormente) e -SO_M (onde Md é hidrogénio ou um metal alcalino); e) um grupo hidroxi; -OH; f) um radical carboniloxi da fórmula -0(C=0)Rs, onde

Rs é alquilo ou fenilo, cada um dos quais é facultativamente mono-substituido por R1^ tal como foi atrás definido; g) um radical carbamoiloxi da fórmula -0(C=0)N(Ry)Rz onde V z R-* e R são independentemente: H, C^_4 alquilo (mono--substituido facultativamente por R*^ tal como foi definido anteriormente), juntamente com um radical alquilideno com 3 a 5 membros para formar um anel (substituido facultativamente com Rg tal como foi definido anteriormente) ou juntamente com um radical alquilideno com 2 a 4 membros, interrompido por -0-, -S-, -S(0)- ou -S (0) 2~/ para formar uma anel (onde o anel é facultativamente mono-substituido com R1^ tal como foi definido anteriormente); h) um radical enxofre_ -S(0)n~Rs onde n = 0-2, e Rs é definido anteriormente;

i) um grupo sulfamoilo: -S02N(RY)Rz onde Ry e Rz são tal como foram definidos anteriormente;

j) azido: N Δ t t k) um grupo formamido: -N(R ) (C=0)H, onde R é H ou alquilo, e o seu alquilo é mono-substituido facultativamente por Rg tal como foi definido anteriormente; ) l) um radical (C^-C^ alquil)carbonilamino: -N(R^)(C=0)C^_4 alquilo, onde R^ é tal como foi definido anteriormente, e o grupo alquilo é também mono-substituido facultativamente por Rq tal como foi definido anteriormente; m) um radical (C-C. alcoxi) carbonilamino: -N(Rt)(C=0)- t 1 4 0C^_4 alquilo, onde R é tal como foi definido anteriormente, e o grupo alquilo é também mono-substituido facultatiVamente por R1^ tal como foi definido anteriormente; n) um grupo ureido: -N(Rt) (C=0)N(Ry)Rz onde R*", Ry e Rz são tal como foram definidos anteriormente; t * S α t o) um grupo sulfonamido: -N(R )S02R , onde R e R são tal como foram definidos anteriormente; p) um grupo ciano: -CN; q) um radical formilo ou formilo acetalizado:-(C=0)H ou -CH(OCH3)2; r) radical (c1-c4 alquil)carbonilo onde o carbonilo é acetalizado: -C(OCH3)2C1_4 alquilo, onde o alquilo é facultativamente mono-substituido por Rg tal como foi definido anteriormente; s) radical carbonilo: -(C=0)Rs, onde Rs é tal como foi definido anteriormente; t) um radical hidroximinometilo em que o átomo de oxigénio ou de carbono é substituído facultativamente por um grupo c1"c4 alquilo: -(C=NORz)R^, onde

Ry e Rz são tal como foram anteriormente definidos, com a condição de que não vão ser reunidos entre sí para formar um anel; u) um radical (C^-C^ alcoxi) carbonilo: -(C=0)0C1__4 alquilo, onde o alquilo é facultativamente mono-substituido por R1^ tal como foi definido anteriormente; v) um radical carbamoilo: - (C=0) N (RJ) R onde R-* e R são tal como foram definidos anteriormente; w) um radical N-hidroxicarbamoilo ou N(C1~C4 alcoxi)carbamoilo em que o átomo de azoto pode ser substituído adicionalmente por um grupo c -C4 alquilo: -(C=0)-N(0R^)Rz onde R^ e Rz são tal como foram definidos anteriormente, exceptuando o facto de não poderem ser reunidos entre sí para formarem um anel; x) um grupo tiocarbamoilo: -(C=S)N(R^)RZ onde R^ e RZ são tal como foram definidos anteriormente; -10-

1d b y) carboxilo: -C00M', onde M é tal cbrao foi definido anteriormente; z) tiocianato: SCN; aa) trifluorometiltio: -SCF3; ab) tetrazolilo, onde o ponto de ligação é o átomo de carbono do anel tetrazole e um dos átomos de azoto é mono-substi-tuido por hidrogénio, um metal alcalino ou um c1~c4 alquilo substituído facultativamente por Rg tal como foi definido ante-riormente;

ac) uma função consistindo em: aniônica seleccionada de entre o grupo fosfono: [P=0(0MD)2]; alquilfosfono: [P=0(0Mb)-(C^-C^ alquilo)]; fosforamido: [P=0(0Mb)N(RY)RZ e P=0(OMb)NHRX]; sulfino: (SO-NM ); sulfo: (S03MB); entre estruturas 2-b- R“ é fenilo ou heteroarilo, onde heteroarilo é um grupo hidrocarboneto aromático monocíclico tendo 5 ou 6 átomos no

C0NMbS02RX, acilsulfonamidas: seleccionadas de C0NMbS02N(RY)RZ, S0oMbC0N(RY)RZ; e SO^NM^CN, onde ,x anel, em que um átomo de carbono é o ponto de ligação, em que um dos átomos de carbono foi substituído por um átomo de azoto, em que um átomo de carbono adicional é substituído facultativamente por um heteroátomo seleccionado de entre O ou S, e em que de 1 a 2 átomos de carbono adicionais são substituídos facultativamente por um heteroátomo de azoto, e onde o fenilo e heteroarilo são mono-substituidos facultativamente por Rg, tal como foi anterior-mente definido; é tal como foi definido anteriormente; e Ry e Rz são tal como foram definidos anteriormente: ad) grupo Cg-C7 cicloalquilo em que um dos átomos de carbono no anel é substituído por um heteroátomo seleccionado de entre 0, S, NH, ou N(C1-C4 alquilo) e em que um carbono adicional pode ser substituído pelo NH ou N(C^-C4 alquilo), e em que pelo menos um átomo de carbono adjacente a cada heteroátomo tem ambos os seus átomos de hidrogénio ligados substituídos por um oxigénio formando assim uma porção carbonilo e existem uma ou duas porções carbonilo presentes no anel; ae) radical alquenilo, mono-substituido facultativamente por um dos substituintes b) a ad) anteriormente referidos e fenilo que é substituído facultativamente por R*^ tal como foi definido anteriormente; af) radical C^-C^ alquinilo, mono-substituido facultativamente por um dos substituintes b) a ad) anteriormente referidos; ag) radical C1~C4 alquilo; ah) ci_<"4 alquilo mono-substituido por um dos substituintes b) a ad) anteriormente definidos; ai) uma porção 2-oxazolidinonilo em que o ponto de ligação é o átomo de azoto do anel oxazolidinona, sendo o átomo de oxigénio do anel substituído facultativamente por um heteroátomo t t . · · seleccionado de entre S e NR (onde R é tal como foi definido anteriormente) e um dos átomos de carbono saturados do anel oxazolidinona é mono-substituido facultativamente por um dos substituintes b) a ah) anteriormente referidos; M é seleccionado de entre: i) hidrogénio; ii) um grupo de esterificação farmacêuticamente aceitável ou grupo protector carboxilo removível ; ou iii) um metal alcalino ou outro catião farmacêuticamente aceitável. 0 presente invento proporciona também novos compostos carbapenem intermediários da fórmula:

COOM em que: Y é tal como foi definido anteriormente com as excepções que se seguem: (1) A definição de Ra d), R^ inclui adicionalmente - t* -0P', onde P'é definido mais abaixo, e M“ e M° incluem adicionalmente M, onde M é tal como é definido mais abaixo; (2) A definição de Ra e) inclui adicionalmente um grupo hidroxi protegido -0P', onde P' é tal como foi definido mais abaixo; P' é um grupo protector hidroxilo removível, tal como trialquil-sililo, arilalcoxisililo, alquildiarilsililo, alcoxidiarilsililo, arildialquilsililo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo substituído, benziloxicarbonilo, benziloxicarbonilo substituído, aliloxicarbo-nilo ou aliloxicarbonilo substituído. -13-

M é um grupo protector carboxilo removível, tal como alquilo, alquilo substituído, benzilo, benzilo substituído, arilo, arilo substituído, alilo, alilo substituído ou triorganosililo; e todos os outros substituintes são definidos como anteriormente.

Os compostos carbapenem intermediários preferidos da fórmula I são:

I P' o

em Í Ra que: são seleccionados independentemente de entre os radicais indicados mais abaixo: H, CH2OH, CH2OP', OP', C02CH3, CONH2, COOM, Cl, Br, I, CN, CHO, SCH3, SOCH3 ou S02CH3; P' é trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, t-bu-tilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsililo, benziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo, o-nitrobenziloxicarbonilo, t-butiloxi-carbonilo, aliloxicarbonilo ou 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo; t; M é benzhidrilo, o-nitrobenzilo, p-nitrobenzilo, 2-naftilmetilo, alilo, 2-cloroalilo, benzilo, 2,2,2-tricloroetilo, t-butildime-tilsililo, t-butildifenilsililo, 2-(trimetilsilil)etilo, fenaci-lo, p-metoxibenzilo, acetonilo, p-metoxifenilo, 4-piridilmetilo ou t-butilo; e todos os outros substituintes são tal como foram definidos anteriormente.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO A produção de compostos da Fórmula I pode ser realizada por meio de um esquema de síntese em três estádios seguindo-se remoção dos grupos protectores. O objectivo do primeiro estádio de síntese consiste em produzir um composto base fluoren-9-ona que pode ser convertido no substituinte na posição 2 do carbape-nem da Fórmula I. 0 objectivo do segundo estádio da síntese consiste em substituir o fluoren-9-ona com o R desejado. 0 objectivo do terceiro estádio de síntese consiste em ligar a base fluoren-9-ona ao carbapenem. Este terceiro estádio da síntese pode ser realizado depois do primeiro estádio da síntese ou depois do segundo estádio da síntese de acordo com a natureza dos vários substituintes Ra.

As Folhas Sequenciais A, B, C e D demonstram as sínteses sugeridas do primeiro estádio. As Folhas Sequenciais L e M demonstram duas sínteses alternativas do terceiro estádio. A síntese do segundo estádio varia de acordo com o grupo Ra selec-cionado e os métodos sugeridos são indicados nas Folhas Sequenciais E-K.

As sínteses de Fluorenonas substituídas em 1, 5, 6, 7 ou 8 são descritas nos esquemas que se seguem (Folhas Sequênciais A, B e C). A via geral envolve a preparação de um bifenilo apropriadamente substituído que contem o grupo ácido 2-carboxíli-co necessário para o encerramento do anel a fim de gerar o desejado sistema de anel fluoren-9-ona, assim como outros grupos funcionais para uma posterior elaboração da desejada fluoren-9ona e a funcionalidade necessária para o acoplamento com o carbape-nem. A Folha Sequencial D sugere uma via para a preparação de uma fluoren-9-ona dissubstituida em 1,7 usando um processo químico semelhante. Ao alterar o padrão de substituição em D2 e D4 podem ser obtidas fluorenonas dissubstituidas. 0 carboxilato de metilo de D9 ou D10 pode ser convertido num substituinte hidroximetilo, aldeído, carboxamida ou nitrilo, após protecção apropriada do grupo hidroximetilo, quando necessário, para dar origem à fluoen-9-ona dissubstituida que é então acoplada com o carbapenem tal como é descrito nas Folhas Sequências L e M para os análogos monossubstituidos.

FOLHA SEQUENCIAL A

FOLHA SEOUÊNCIAL B

I

1 Na OH, H2Q, Ma OH 2. H30* *

BÕ

FOLHA SEQUÊNCIA!, C i

CO,H

co2hC1

1. SOC1, --*· 2. Μβ OH, EC3N

Ra

CCc6H5)3p]2níci2 THF R“= SCH3 ou ch3

Ra= SCH3 Ra= CH3 C5a C5b -19-

FOLHA SEOUÊNCIAL D CK-.

CH

Br

I

H,0, 100°C, 18h

co2h 5i. 1. socl2, Δ „2. CHgOH, EtaN CO,CH,

i

-20- FOLHA SEOUÊNCIAL D fCONT.I

FOLHA SEQUENCIAL D (ΟΟΝΊΜ

Br

1. SnCl4, CH2C12 or A1C13, CH2C12 „ 2. CH3OH, EC3N

1. KOACi DMF, 100°c

2. NaOCH3, CH3OH 0 h3co2ç χ 4 -22-

\

FOLHA SEOUÊNCIAL E i

ρητ.ΗΆ SEpTrêNCIAL. F

Γ. t. , 4 h 2. CH3MgBr, THF -15 °C, 0, 5h

1. 1 % H2S04. MaOH r. t. , 1 h õ *" 2· <V^0'U'C1 piridina- - THF 0 °C - Γ. t. , 1 6h

FOLHA SEOUÊNCIAL G

CO-.H

C5a or b_ C5a, Ra=SCH3 C5b, Ra=CH3

1. (COCl)2, DMF

2.

O" Na* BrCCl3, AIBN

Ra=SCH3 Ra=CH3 -25-

FOLHA SEOUÊNCIAL H

Br

I

2, 1 eq NBS, AIBN cci4. Δ Br

. KOAc, DMF 100 °C, Na 2

KOAc, DMF 100 °C, n2 i ' t -26-

FOLHA SEOUÊNCIAL H fcont.l i

Br

NaOMe, MaOH 0 °C

Br

NaOMa, MaOH THF, r. t.

Br Br

| Oxidação de Jones Br

FOLHA SEOUfiNCIAL I

-28- FOLHA SEQUENCIAL J

-29-

FOLHA SEOUÊNCIAL K

ΒΓ

» »

FOLHA SEOUÊNCIAL L

Via A oΛο„

Et3H. CHjClj, MjSO* 2. 2, e-iucidin·, SOClj 3· ^9^5)3. DMF1 NaKTOj, HaO . 4. xileno i3o°c, 1. 3 hrt.

Via R o 1· Cl Ko, -allylpyr., CHjClj, o°c 2. cecoJjP, tolueno no°C, 1, 5hri. 3· xileno· '*oec. ih

L3

FOLHA SEOUÊNCIAL M » 5 i §

A fluoronona desejada, produzida no primeiro e segundo estádios sintéticos, é ligada ao carbapenem no terceiro estádio usando uma das duas vias possíveis: 1) acoplamento com um intermediário acetoxiazetidinona seguindo-se ciclização de Wittig aplicada ao carbapenem; ou 2) acoplamento directo com um triflato de carbapenem. A Folha Sequêncial L descreve o primeiro método e a Folha Sequêncial M descreve o acoplamento directo com o carbapenem.

No que se refere à Folha Sequêncial L, o éter silil enol de uma 3-acetil-fluoren-9-ona substituída apropriadamente tal como F2 é acoplado com a azetidinona conhecida Ll [P.J. Reider and E.J. Grabowski, Tetrahedron Letters. 23. 2293 (1982); K. Hirai, Y. Iwano, and K. Fujimoto, Heterocvcles, 17, 201 (1982)] usando catalização com ácido de Lewis para dar origem ao intermediário azetidinona L2. A azetidinona L2, pode ser ciclizada dando origem a um carbapenem, de acordo com Via B, por acilação do azoto da azetidinona com cloreto de alil oxalilo e reacção da resultante oxalimida com fosfito de trietilo para dar origem a um intermediário ileto o qual por aquecimento em xileno a de 90 a 140°C com ou sem uma pequena quantidade de hidroquinona, durante la 4 horas, dá origem a carbapenem L3. Alternativamente, a ciclização pode ser realizada de acordo com a Via A por condensação de L2 com glioxilato de alilo, clorinação do hemiaminal resultante com cloreto de tionilo -2,6-lutidina, reacção com trifenilfosfina seguindo-se bicarbonato de sódio e finalmente ciclização do intermediário ileto assim produzido por aquecimento em xileno a de 90 a 140 °C durante la 4 horas para dar origem ao carbapenem L3. É num intermediário como L3 que a elaboração final do substi-tuinte Ra a partir de um substituinte precursor tal como hidroxi-metilo pode ser realizada, se necessário. A remoção dos grupos protectores proporciona então o composto final da Fórmula I. Essas elaboração e desprotecção finais são descritas com maior detalhe mais abaixo. A utilização do 2-metilcarbonilo isomérico F2 na Folha Sequencial L proporciona o correspondente derivado 2-fluoenona do carbapenem L3., onde a ligação do carbapenem se situa na posição 2 da fluorenona. 0 2-metilcarbonilo isomérico F2 é obtido pela utilização do bifenilo substituído apropriadamente nos passos indicados nas Folhas Sequênciais A, B, C, D, E, F, G, Η, I, J, e K. A Folha Sequencial M indica um estádio de síntese alternativo, isto é ligação da base fluorenona na posição 2 do carbapenem. Esta síntese envolve uma reacção de ligação cruzada catalisada com paládio entre um triflato de carbapenem e um estanano de arilo substituído apropriadamente, um processo que é descrito no Req. da Patente dos E.U.A. No. 485.096 registado em 26 de Fevereiro, 1990. A fim de aplicar esta síntese, é necessário primeiro modificar a trimetilestanilfluoren-9-ona (por exemplo M3) na trimetilestanilfluoren-9-ona (por exemplo M4)· Isto é realizado por reacção do composto bromo, hexametildiesta-nho, tetrakis(trifenilfosfine)paládio(O) e trifenilfosfina em tolueno a 110°C. No que se refere à Folha Sequêncial Μ, o 2-oxo-carbapenem Hl é feito reagir com uma fonte apropriada de trifluo-rometanessulfonilo, tal como anidrido trifluorometanessulfónico, cloreto de trifluorometanessulfonilo, etc., na presença de uma base de azoto orgânica, tal como trietilamina, diisopropilamina, etc., num solvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano. Uma base de azoto orgânica, tal como trietilamina, etc., é então adicionada â solução da reacção seguindo-se imediatamente um agente de sililação, tal como trifluorometanessulfonato de trimetilsililo ou trietilsililo para proporcionar o intermediário triflato M2. Adiciona-se ura solvente de coordenação polar apróti-co, tal como DMF, l-metil-2-pirrolidinona, etc. Isto é seguido pela adição de um composto de paládio, tal como tris(dibenzilide-ne-acetona)dipaládio-clorofórmio, acetato de paládio, etc., facultativamente uma fenilfosfina substituída apropriadamente, tal como tris(4-metoxifenil)fosfina, tris(2,4,6-trimetoxifenil)-fosfina, etc., e estanano M4- Adiciona-se um haleto de metal, tal como cloreto de lítio, cloreto de zinco, etc., e a solução da reacção é quecida até uma temperatura apropriada, tal como de 0°C a 50°C, e deixada agitar durante um período de tempo apropriado indo de alguns mionutos a 48 horas. O carbapenem M5 é obtido por metodologia convencional de isolamento/purificação conhecida na técnica. 0 regioisómero correspondente 2-fluoren-9-ona de M5 pode ser preparado de um modo análogo começando com o 2-bromo-fluoren-9-ona correspondente a M3, o qual por seu lado deriva de bifenilos substituídos apropriadamente seguindo os passos indicados nas Folhas Sequênciais A, B, C, D, E, F, G, Η, I, J e K.

Falando de um modo geral, as condições mais suaves da síntese indicada na Folha Sequêncial M permitem que esteja presente uma gama mais ampla de grupos funcionais Ra quando da sua ligação a fluoren-9-ona, do que a da síntese ilustrada na Folha Sequêncial L. Contudo, em certos casos é vantajoso que o(s) substituinte(s) Ra do estanano M4 seja(m) introduzido(s) sob uma forma protegida ou precursora. A elaboração final de Ra a partir de um substituinte precursor, por exemplo hidroximetilo, pode ser realizada no intermediário carbapenem M5. A remoção de grupos protectores proporciona então o composto final da Fórmula I. Essa elaboração final e desprotecção são descritas mais abaixo. A azetidin-2-ona, LI é uxn composto bem conhecido na produção de carbapenems. Diversos esquemas sintéticos úteis para produzir LI podem ser imaginados pelo técnico especializado. Os passos para preparar este intermediário são análogos aos processos descritos em P. J. Reider and E.J. Grabowski, Tetrahedron Letters, 23, 2293 (1982) e K. Hirai, Y. Iwano and K. Fujimoto, Heterocvcles. 17. 201 (1982).

Os passos para preparar o intermediário 2-oxocarbape-nem, Ml, são bem conhecidos na técnica e são explicados detalha-damente por D.G. Melillo, et al., Tetrahedron Letters, 21, 2783 (1980), T. Salzman et al., J. Am. Chem. Soc., 102, 6161 (1980), e L.M. Fuentes, I. Shinkai, a T.N. Salzmann, J. Am. Chem. Soc.. 108, 4675 (1986). As sínteses são também apresentadas na Patente dos E.U.A. No. 4.269.772, Patente dos E.U.A. No. 4.350.631, Patente dos E.U.A. No. 4.383.946 e Patente dos E.U.A. No. 4.414.155 todas atribuídas a Merck and Co., Inc. A descrição da síntese geral indicada anteriormente nas Folhas Sequênciais revela uma substituição com 1-hidroxietilo na posição 6 do carbapenem. Após desprotecção final, obtem-se um substituinte 1-hidroxietilo, que é preferido em muitos casos. Contudo, varificou-se que certas selecções da cadeia lateral 2, o equilíbrio final de propriedades favoráveis na totalidade da molécula podem ser melhoradas por selecção como alternativa da porção 6-(l-fluoroetilo). A preparação de compostos 6-fluoroal-quilo no âmbito do presente invento é realizada de um modo directo usando técnicas bem conhecidas na técnica da preparação de compostos antibacterianos carbapenem. Ver, por exemplo, J.G. deVries et al., Heterocvcles. 23 (8), 1915 (1985); BE 900 718 A (Sandoz) e Pub. Patente Japonesa No. 6-0163-882-A (Sanraku Ocean). ,-Ν. .

Nos compostos do presente invento, os: substituintes Ra são de natureza ou neutra ou aniónica, e podem-se distinguir dos substituintes quimicamente e no que se refere às propriedades biológicas que eles conferem. Em compostos afins, verificou-se que os compostos neutros ou aniónicos substituídos proporcionam uma maior solubilidade na água e potencial reduzido em relação a efeitos secundários sobre o SNC. Os substituintes que têm tendência para conferir uma solubilidade na água melhorada em relação à totalidade do composto têm sido considerados úteis, visto serem contemplados para desse modo melhorarem o transporte do composto envolvido. Embora tenham sido aqui descritos um número e gama substanciais de substituintes neutros e aniónicos, todos estes são contemplados como fazendo parte do presente invento tendo como base a performance biológica dos substituintes relacionados em termos da sua química médica.

Os compostos do presente invento, podem conter mais de um substituinte neutro ou aniónico, podendo existir com este padrão de substituição uma combinação de atributos desejáveis na molécula total final que não se pode obter com um único substituinte, isto é, actividade anti-MRSA/MRCNS melhorada juntamente com melhor solubilidade na água.

Em compostos preferidos da fórmula I, R é hidrogénio. 1 2 ^

Com maior preferência R é hidrogénio e R é (R)-CH-CH(OH) - ou 1 ^ 2 (R) -CH^CH(F) -. com a maior preferência R é hidrogénio e R ê (R)-CH3CH(OH)-. Embora R = hidrogénio seja usualmente preferido, há casos em que R - CH3 pode proporcionar estabilidade química, solubilidade na água, ou comportamento farmacocinético melhorados. 0 substituinte R = CH3 pode ter qualquer configuração, isto é., estereoisomeria α e β. Adicionalmente, os compostos preferidos da Fórmula I, na totalidade, até dois substituintes Ra em cada uma das posições 1, 6, 7 ou 8 da 3-fluoren-9-ona ou em cada uma das posições 4, 6 ou 7 da 2-fluoren-9-ona são diferentes de hidrogénio. Com maior preferência, Y é b, o substituinte de 3-fluoren-9-onilo.

De entre Ra preferidos encontram-se (C1-C4)-alquilo mono-substituido com hidroxi, tal como, hidroximetilo; formilo; carboxi, tal como -COOK; carbamoilo, tal como, -CONH2; hidroxi-iminometilo, tal como, -CH=NOH ou ciano.

No que se refere a esta substituição preferida, o hidroximetilo pode ser obtido nas posições 1, 6 e 7 da fluoren-9--ona tal como é indicado nas Folhas Sequênciais E e H. 0 hidroximetilo pode ser obtido nas posições 5 e 8 da fluoren-9-ona utilizando o material de partida substituído apropriadamente Glb na Folha Sequêncial Η. A fluorenon-9-ona substituída com carboxi A7 e as metil-fluoren-9-onas isoméricas Glb servem como materiais de partida precursores nas Folhas Sequênciais E e H respectiva-mente. Assim, procedendo tal como é indicado nas Folhas Sequênciais A, C, E, G e H podem ser produzidas as fluoren-9-onas substituídas com hidroximetilo.

Procedendo de acordo com a Folha Sequêncial M, e utilizando E4 ou H3 isomérico como material de partida M3, pode ser obtido o correspondente M5 substituído com hidroximetilo. Alternativamente, a elaboração do grupo hidroximetilo num outro a substituinte R preferido tal como é descrito mais abaixo pode ser realizada antes do acoplamento da fluoren-9-ona com o carba-penem. Em certos casos, dependendo do grupo R particular pretendido, essa elaboração pode também ser realizada em M5 após ligação â cadeia lateral de fluoren-9-ona ao carbapenem. Tal como foi anteriormente descrito, os regioisómeros correspondentes de 2-fluoren-9-ona de M5 podem ser preparados de um modo análogo começando com as 2-bromofluoren-9-onas correspondendo a E4 e a H3 isomérico, as quais por seu lado podem ser derivados utilizando os materiais de partida apropriados nas Folhas Sequenciais A e C. A substituição formilo preferida na fluoren-9-ona pode ser obtida a partir da substituição de hidroximetilo tal como foi descrita por uma oxidação Swern. Por exemplo, E4 ou H3 é oxidado em cloreto de metileno a de -70°C até à temperatura ambiente utilizando cloreto de oxalilo-dimetilsulfóxido, seguindo-se trietilamina (Folha Sequêncial H). Alternativamente, esta oxidação pode ser realizada convenientemente com N-metilmorfoline-N--óxido e com uma quantidade catalítica de perrutenato de tetra-n--propilamónio em cloreto de metileno à temperatura ambiente (Folha sequêncial J). Óbviamente, a posição da substituição resultante com formilo irã depender da posição da substituição com hidroximetilo em E4 ou H3. A substituição -CH=N0H preferida na fluoren-9-ona pode ser convenienetemente obtida a partir da substituição com formilo acabada de descrever. Isto é realizado simplesmente expondo o composto substituído com formilo a hidroxilamina num solvente apropriado à temperatura ambiente (Folhas Sequênciais J e K). A substituição preferida com ciano na fluoren-9-ona pode ser obtida a partir de -CH=NOH acabada de descrever. O composto substituído com -CH=NOH ê deshidratado com anidrido triflico e trietilamina num solvente a -70°C (Folhas Sequênciais J e K) . A substituição preferida com -COOK na fluoren-9-ona pode ser obtida a partir da substituição com hidroximetilo em E4 ou H3 descrita anteriormente. Por exemplo, um H3 isomérico é oxidado com reagente de Jones para converter o substituinte hidroximetilo num grupo ácido carboxilico. A oxidação com reagente de Jones pode ser incompatível com o carbapenem sendo assim realizada optimamente antes do acoplamento com o carbapenem. Um processo alternativo é ilustrado na Folha Sequêncial H e envolve a oxidação de um metilo por desbrominação, acetolise, hidrólise e finalmente oxidação de Jones até se obter o ácido H7. Antes do acoplamento com o carbapenem, o carboxi é protegido vantajosamente sob a forma do seu p-nitrobenzilo ou éster alíli-co. A protecção é realizada por alquilação com p-nitrobenzilo ou brometo de alilo e trietilamina, em dimetilformamida. A despro-tecção do éster alílico a seguir ao acoplamento é realizada por desalilação catalisada com paládio numa solução contendo 2-etil-hexanoato de potássio, enquanto que o éster de p-nitrobenzilo pode ser removido por hidrogenação sobre paládio sobre carbono na presença de bicarbonato de potássio. A desprotecção realizada desse modo proporciona o sal de potássio desejado. A substituição preferida com carbamoilo na fluoroen-9--ona pode ser obtida a partir de E4 ou H3 por oxidação do hidro-ximetilo com reagente de Jones para dar origem ao correspondente ácido carboxílico tal como foi descrito anteriormente. Este carboxi é convertido em -CONH2 por meio de contacto sequencial com clorohidreto de l-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)-carbodiimi-da, 1-hidroxibenzotriazole, e amónia num solvente orgânico à temperatura ambiente (Folhas Sequenciais I e K) . Alternativamente, o substituinte ácido carboxílico pode ser reagido com 1,1'--carbonildiimidazole em solvente polar aprótico, tal como tetra-hidrofurano seguindo-se tratamento com amónia aquosa para dar origem a carboxamida. Amidas substituídas podem evidentemente ser obtidas substituindo amónia com a amina substituída correspondente.

Para além de ou incluindo os atrás referidos, substi-tuintes Ra preferidos incluem: -och3 -och2ch2oh

-F -Br

-OH -oconh2 -SOCH3 -sch2ch2oh -so2nh2

-NHCHO -nhco2ch3

-CN -COCH3

-CH-NOH -ch=noch2co2h -CH=N0CMe2C02Me -conh2 -con(ch3)2 -conhch2conh2

-CONHOH -Tetrazolilo -scf3 -C0NHS02Ph -S03Na -so2nhconh2 -ch»chconh2 -CíC-CONH2 -ch2oh -CH2C02Na -ch2i. -0CH2C02Na -cf3 -Cl

-I -ococh3 -sch3 -so2ch3 -soch2ch2oh -S02N(CH3)2 -nhcoch3 -nhso2ch3

-CHO -coch2oh -ch=noch3

-CH»NOCMe2C02H -co2ch2ch2oh -conhch3 -conhch2cn -conhch2co2h -conhch3 -C02Na

-P03NaH -conhso2nh2 -so2nhcn

-CH»CHCN -CH»CHC02Na

-C-C-CN -ch2n3 -S02CH2CH20H e • % -41-

I

Na preparação de métodos descritos anteriormente, o grupo carboxilo na posição 3 e o grupo hidroxilo na posição 8 do carbapenem permanece bloqueado por grupos protectores até estar preparado o produto final. Estes grupos de bloqueio são rápidamente removíveis, isto é, podem ser removidos, se desejado, por processos que não irão causar clivagem ou qualquer outra disrup-ção das restantes porções da molécula. Esses processos incluem hidrólise química e enzimática, tratamento com agentes quiímicos redutores ou oxidantes em condições suaves, tratamento com ião fluoreto, tratamento com um catalisador metálico de transição e um nucleofilo, e hidrogenação catalítica. Grupos protectores hidroxilo apropriados, P', para além de ou incluindo os indicados nos esquemas, são t-butilmetoxifenilsililo, t-butoxidifenilsili-lo, trimetilsililo, trietilsililo, o-nitrobenziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, t-butiloxicarboni-lo, 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo e aliloxicarbonilo. Grupos protectores carboxilo apropriados, M, para além de e incluindo os indicados nos esquemas são: benzhidrilo, o-nitrobenzilo, p-nitro— benzilo, 2-naftilmetilo, alilo, 2-cloroalilo, benzilo, 2,2,2-tri-cloroetilo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, 2-(trime-tilsilil)etilo, fenacilo, p-metoxibenzilo, acetonilo, p-metoxife-nilo, 4-piridilmetilo e t-butilo. Muitos outros grupos protectores hidroxilo e carboxilo apropriados são conhecidos na técnica [ver por exemplo T-W- Greene, Protective Groups in Orqanic Svnthesis, John Wiley & Sons, Inc., 1981 (Chapters 2 e 5)]. 0 desbloqueamento pode ser realizado de um modo convencional. Para compostos preparados de acordo com a Folha Sequên-cial L, a desprotecção do éster na posição 3 pode ser realizada numa reacção catalisada com paládio numa solução contendo 2-etil-hexanoato de potássio ou, alternativamente, outro nucleofilo apropriado tal como pirrolidina, enquanto que o grupo terc-butil-dimetilsililo é removido por tratamento com fluoreto de tetrabutilamónio na presença de ácido acético. Alternativamente, para os preparados via Folha sequencial M, a desprotecção é realizada sequencialmente. Assim, o composto M5 é exposto inicialmente a condições acídicas aquosas, ácido acético ou HC1 diluído, etc., num solvente orgânico tal como tetrahidrofurano a de 0°C a 50°C durante de alguns minutos a várias horas. O carba-penem dessililado resultante pode ser isolado por técnicas convencionais, mas é mais convenientemente submetido a um processo de desprotecção final. Assim, a adição de uma base inorgânica tal como NaHCC>3 ou KHC03 e 10% de Pd/C seguida por hidrogenação proporciona a remoção do grupo de protecção p-nitrobenzilo e a formação do composto final da Fórmula I. A totalidade da molécula deve ser equilibrada electrõ-nicamente. Pertence ao âmbito deste invento a utilização de um substituinte aniõnico, caso esse em que será tomado em consideração que é necessário proporcionar um segundo contraião (catião) para o substituinte aniónico. Contudo, pertence ao técnico de química médica, a quem se fornecem muitos contraiões catiónicos apropriados, fazer essas escolhas.

No que se refere às definições anteriores, "alquilo" significa um radical hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou ramificada. A expressão "heteroátomo" significa N, S ou 0, selec-cionados numa base independente. A expressão "heteroarilo" foi aqui definida, em relação X . ao grupo R , como tendo um significado específico e limitado, sendo apenas monocíclico. É requerido que o heteroarilo monocí-clico tenha pelo menos um átomo de azoto, e facultativamente no máximo apenas podem estar presentes dois heteroátomos adicionais oxigénio ou enxofre. Os heteroarilos deste tipo são pirrole e piridina (um N) ; e oxazole, tiazole ou oxazina (um N + um 0 ou um S). Embora átomos de azoto adicionais possam estar presentes juntamente com o primeiro azoto e oxigénio ou enxofre, dando origem, por exemplo, a um tiadiazole (dois Ns + um S), os heteroarilos preferidos são aqueles em que apenas heteroátomos de azoto estão presentes quando existe mais de um. Típicos destes são pirazole, imidazole, pirimidina e pirazina (dois Ns) e triazina (três Ns). o grupo heteroarilo de Rx é sempre facultativamente mono-substituido por R^, definido anteriormente, e a substituição pode ser um dos átomos de carbono ou um dos heteroátomos, embora no último caso certas escolhas de substituintes possam não ser apropriadas.

Nos Quadros I e II são indicados compostos específicos do presente invento. Deve ser tomado em consideração que a estereoquímica dos substituintes Ra que contêm um centro quiral (1-fluoroetilo ou 1-hidroxietilo) é a configuração-(R) em todos a os compostos da lista. 0 substituinte R quando não é hidrogénio 1 2 e os substituintes R, R , R e M são tal como definidos nos Quadros que se seguem:

-44- ι

I

Quadro I

# R R1 R2 M Ra Posição, de fla 1 -H -H -CH(OH)CH3 K+ -och3 1 2 -H -H -CH(OH)CH3 Na+ -0CH2C02Na 1 3 -H -H -CH(OH)CH3 K+ -och2ch2oh 1 4 -H -H -CH(OH)CH3 K+ -cf3 1 5 -H -H -ch(oh)ch3 Na+ -F . 1 6 -H -H -CH(OH)CH3 Na+ -Cl 6 7 -H -H -CH(OH)CH3 K+ -Br 7 8 -H -H -ch2oh K+ -I 1,6 9 -H -H -CH(OH)CH3 K+ -OH 1,6,7 10 -H -H -CH(OH)CH3 Na+ -ococh3 6 11 -H -H -CH(OH)CH3 Na+ -oconh2 6 12 -H -H -CH(OH)CH3 Na+ -sch3 6 13 -Η -Η -CH(F)CH3 K+ -SOCH3 7 14 -ch3 -Η -CH(OH)CH3 Na+ -so2ch3 7 15 -Η -Η -ch(oh)ch3 Na+ -sch2ch2oh 7 16 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -soch2ch2oh 7 17 -Η -Η -CH(OH)CH3 K+ -so2ch2ch2oh 7 18 -Η -Η -ch(oh)ch3 Na+ -so2nh2 1,7 19 -Η -Η -CH(OH)CH3 K+ -so2n(ch3)2 1,6 20 -Η -Η -cf2ch3 K+ -NHCHO 1,6 21 -ch3 -Η -CH(OH)CH3 K+ -nhcoch3 1,7 22 -Η -Η -CH(OH)CH3 K+ . -nhco2ch3 1,6 23 -Ή -Η -CH(OH)CH3 Na+ -nhso2ch3 1,7 24 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -CN 6 25 -Η -Η -CH(OH)CH3 K+ -CHO 7 26 -Η -Η -CH(OH)CH3 K+ -coch3 6 27 -Η. -Η -CH(OH)CH3 K+ -coch2oh 7 28 -Η -Η -CH(OH)CH3 K+ -CH=NOH 6 29 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -ch-noch3 7 30 -Η -Η -CH(OH)CH3 K+ -ch»noch2co2k 1 31 -ch3 -Η -CH(OH)CH3 Na+ -CH=N0CMe2C02Na 6 32 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -CH-NOCMe2C02Me 7 33 -Η -Η -CH(OH)CH3 K+ -co2ch2ch2oh 1 34 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -conh2 6 35 -Η -Η .-CH(OH)CH3 K+ -conhch3 7 36 -Η -Η -CH(OH)CH3 K+ -con(ch3)2 6 37 -Η -Η -CH(OH)CH3 K+ -conhch2cn 38 -ch3 -Η -cf2ch3 Na+ -conhch2conh 39 -Η -Η -CH(OH)CH3 K+ -conhch2co2k 40 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -CONHOH 41 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -conhoch3 42 -Η -Η -ch(oh)ch3 Na+ -tetrazolyl 43 -Η -Η -ch2oh Na+ -C02Na 44 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -scf3 45 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -P03NaH 46 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -C0NHS02Ph 47 -ch3 -Η -CH(OH)CH3 Na+ -conhso2nh2 48 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -S03Na 49 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -so2nhcn 50 -ch3 -Η -CH(F)CH3 Na+ -so2nhconh2 51 -Η -Η -CH(OH)CH3 K+ -CH=CHCN 52 -Η -Η -CH(OH)CH3 K+ -ch=chconh2 53 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -CH-CHC02Na 54 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -c-c-conh2 55 -ch3 -Η -CH(OH)CH3 Na+ -CeC-CN 56 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -ch2oh 57 -Η -Η -ch(oh)ch3 Na+ -ch2oh 58 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -ch2oh 59 -Η -Η -ch2ch3 K+ -ch2n3 60 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -CH2C02Na 61 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -CH2C02Na 62 -ch3 -Η -CH(OH)CH3 Na+ -CN 63 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -ch2oh 64 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -ch2oh 65 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -CHO 66 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -CHO 67 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -co2ch3 -47- 68 -H -H -CH(F)CH3 Na+ -C02Na 69 -ch3 -H -CH(OH)CH3 Na+ -CH2C02Na 70 -H -H -CH(OH)CH3 Na+ -sch3 71 -H -H -CH(F)CH3 Na+ -soch3 72 -ch3 -H -CH(OH)CH3 Na+ -so2ch3 P 73 -H -H -CH(OH)CH3 Na+ -CH-CHCN 74 -H -H -CH(OH)CH3 Na+ -CH-CHCN 75 -H -H -CH(OH)CH3 Na+ -CHO 76 -H -H -CH(OH)CH3 Na+ -CHO 77 -H -H -CH(OH)CH3 Na+ -CN 78 -H -H -ch(oh)ch3 Na+ -CN 79 -H -H -ch(oh)ch3 Na+ -soch3 80 -H -H -CH(OH)CH3 Na+ -SOCH3

COOM

Quadro II # R R1 R2 M Ra Poslçã Ra 1 -H -H -CH(0H)CH3 K+ -och3 4 2 -H -H -ch(oh)ch3 Na+ -0CH2C02Na 4 3 -H -H -CH(OH)CH3 K+ -och2ch2oh 4 4 -H -H -CH(OH)CH3 K+ -cf3 4 5 -H -H -ch(oh)ch3 Na+ -F 4 6 -H -H -ch(oh)ch3 Na+ -Cl 6 7 -H -H -CH(0H)CH3 K+ -Br 7 8 -H -H -ch2oh K+ -I 4/6 9 -H -H -CH(OH)CH3 K+ -OH 4/6, 10 -H -H -CH(OH)CH3 Na+ -ococh3 6 11 -H -H -CH(OH)CH3 Na+ -oconh2 6 12 -H -H -CH(OH)CH3 K+ -sch3 6 13 -H -H -CH(F)CH3 K+ -soch3 7 14 -ch3 -H -CH(OH)CH3 Na+ -so2ch3 7 15 -H -H -CH(OH)CH3 Na+ -sch2ch2oh 7 16 -H -H -CH(OH)CH3 Na+ -soch2ch2oh 7 17 -H -H -CH(0H)CH3 K+ -so2ch2ch2oh 7 18 -H -H -CH(OH)CH3 Na+ -so2nh2 4,7 19 -H -H -CH(OH)CH3 K+ -S02N(CH3)2 4,6 20 -H -H -cf2ch3 K+ -NHCHO 4,6 21 -ch3 -H -ch(oh)ch3 K+ -nhcoch3 4,7 22 -H -H -CH(OH)CH3 K+ -nhco2ch3 4,6 23 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -nhso2ch3 4,7 24 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -CN 6 25 -H -H -CH(OH)CH3 K+ -CHO Ί 26 -H -H -CH(0H)CH3 K+ -coch3 6 -‘γΐ: -49- »

27 -Η -Η -CH(OH)CH3 K+ -coch2oh 7 28 -Η -Η -CH(OH)CH3 K+ -CH=NOH 6 29 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -ch»noch3 7 30 -ch3 -Η -CH(OH)CH3 K+ -ch-noch2co2k 4 31 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -CH-N0CMe2C02Na 6 32 -Η -Η -ch(oh)ch3 Na+ -CH-N0CMe2C02Me 7 33 -Η -Η -ch(oh)ch3 K+ -co2ch2ch2oh 4 34 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -conh2 6 35 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -conhch3 7 36 -Η -Η -ch(oh)ch3 Na+ -CON(CH3)2 6 37 -Η -Η -CH(OH)CH3 K+ -conhch2cn 7 38 -ch3 -Η -cf2ch3 Na+ -conhch2conh2 4 39 -Η -Η -CH(OH)CH3 K+ -conhch2co2h 6 40 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -CONHOH 7 41 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -conhoch3 4 42 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -tetrazolyl 6 43 -Η -Η -ch2oh Na+ -C02Na 4 44 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -scf3 6 45 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -P03NaH 7 46 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -C0NHS02Ph 4 47 -ch3 -Η -CH(OH)CH3 Na+ -conhso2nh2 6 48 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -S03Na 6 49 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -so2nhcn 7 50 -ch3 -Η -CH(F)CH3 Na+ -so2nhconh2 6 51 -Η -Η -CH(OH)CH3 K+ -CH=CHCN 4 52 -Η -Η -CH(OH)CH3' K+ -ch-chconh2 6 53 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -CH-CHC02Na 7 54 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -c=.c-conh2 4 55 -ch3 -Η -CH(OH)CH3 Na+ -C-C-CN 6 56 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -ch2oh 4 57 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -ch2oh 6 58 -Η -Η -ch(oh)ch3 59 -Η -Η -ch2ch3 60 -Η -Η -CH(OH)CH3 61 -Η -Η -CH(OH)CH3 62 -ch3 -Η -CH(OH)CH3 63 -Η -Η -CH(OH)CH3 64 -Η -Η -CH(OH)CH3 65 -Η -Η -ch(oh)ch3 66 -Η -Η -CH(OH)CH3 67 -Η -Η -CH(OH)CH3 68 -Η -Η -CH(F)CH3 69 -ch3 -Η -CH(OH)CH3 70 -Η -Η -CH(OH)CH3 71 -Η -Η -CH(F)CH3 72 -ch3 -Η -ch(oh)ch3 73 -Η -Η -CH(OH)CH3 74 -Η -Η -CH(OH)CH3 75 -Η -Η -CH(OH)CH3

Na+ -ch2oh 7 K+ -ch2n3 6 Na+ —CH2C02Na 7 Na+ -CH2C02Na 4 Na+ -CN 5 Na+ -ch2oh 8 Na+ -ch2oh 5 Na+ -CHO 5 Na+ -CHO 8 Na+ -co2ch3 5 Na+ -C02Na 8 Na+ -CH2C02Na 5 Na+ -sch3 5 Na+ -soch3 8 Na+ -so2ch3 5 Na+ -CH-CHCN 6 Na+ -CH-CHCN 7 Na+ -CN 7 -51- -51-

Os compostos carbapenem do presente invento são úteis per se e nas suas formas éster e sal farmacêuticamente aceitáveis no tratamento de infecções bacterianas em animais e seres humanos. A expressão "éster ou sal farmacêuticamente aceitável" refere-se àquelas formas sais e éster de compostos do presente invento que se tornam aparentes para o químico farmacêutico, isto é, os que são não tóxicos e que vão influenciar favoravelmente as propriedades farmacocinéticas dos referidos compostos, o seu sabor agradável, a sua absorção, distribuição, metabolismo e excreção. Outros factores, de natureza mais prática, que são também importantes na selecção, são o preço dos materiais crús, facilidade de cristalização, rendimento, estabilidade, capacidade higroscópica, e capacidade de fluxo da massa da droga resultante. Convenientemente, as composições farmacêuticas podem ser preparadas a partir de ingredientes activos em combinação com veículos farmacêuticamente aceitáveis. Assim, o presente invento refere-se também a composições farmacêuticas e a métodos para o tratamento de infecções bacterianas utilizando como um ingrediente activo os novos compostos carbapenem do presente invento.

Os sais farmacêuticamente aceitáveis referidos ante-riormente podem tomar a forma de -COOM. O M pode ser um catião de metal alcalino tal como sódio ou potássio. Outros catiões farmacêuticamente aceitáveis para M podem ser catiões cálcio, magnésio, zinco, amónio, ou alquilamónio tais como tetrametilamónio, tetrabutilamónio, colina, trietilhidroamónio, meglumina, trieta-nolhidroamónio, etc.

Os ésteres farmacêuticamente aceitáveis dos novos compostos carbapenem do presente invento tornam-se rápidamente aparentes para um especialista em química médica, e incluem, por exemplo, os descritos detalhadamente na Patente dos E.U.A. No. 4.309.438, Coluna 9, linha 61 a Coluna 12, linha 51. Incluídos nesses ésteres farmacêuticamente aceitáveis encontram-se aqueles que são hidrolisados em condições fisiológicas, tais como piva-loiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo e metoximetilo, e os descritos detalhadamente na Patente dos E.U.A. No. 4.479.947.

Os novos compostos carbapenem do presente invento podem tomar a forma de COOM, onde M ê um grupo protector carboxilo rápidamente removível. Esses grupos de bloqueio convencionais consistem em grupos éster conhecidos que são usados para bloquearem protectoramente o grupo carboxilo durante os processos de síntese descritos anteriormente. Estes grupos de bloqueio convencionais são rápidamente removíveis, isto é, podem ser removidos, se desejado, por processos que não irão causar clivagem ou qualquer outra disrupção das porções restantes da molécula. Esses processos incluem hidrólise química e enzimática, tratamento com agentes químicos de redução ou de oxidação em condições suaves, tratamento com um catalisador de metal de transição e um nucleo-filo, e hidrogenação catalítica. Exemplos desses ésteres protector es incluem benzhidrilo, o-nitrobenzilo, p-nitrobenzilo, 2-naftilmetilo, alilo, 2-cloroalilo, benzilo, 2,2,2-tricloroeti-lo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, 2-(trimetilsi-lil)etilo, fenacilo, p-metoxibenzilo, acetonilo, p-metoxifenilo, 4-piridilmetilo, e t-butilo.

Os compostos do presente invento são agentes antibacte-rianos importantes activos contra várias bactérias Gram-positivos e em menor grau contra bactérias Gram-negativas apresentando consequentemente utilidade em medicina humana e veterinária. Os agentes antibacterianos do invento não se limiatm apenas a ser utilizados como medicamentos; podem ser usados em toda a espécie de industrias, por exemplo: aditivos para a ração animal, preservação dos alimentos, desinfectantes, e noutros sistemas industriais onde é desejável obter controlo do crescimento bacteriano.

Por exemplo, podem ser utilizados em composições aquosas em concentrações variando entre 0,1 e 100 partes de antibiótico por partes por milhão de solução a fim de destruir ou inibir o crescimento de bactérias prejudiciais ou em equipamento médico ou dentário e como bactericidas em aplicações industriais, por exemplo em tintas à base de água e no papel branco dos moinhos de papel a fim de inibir o crescimento de bactérias prejudiciais.

Os compostos deste invento podem ser usados em qualquer uma de uma série de preparações farmacêuticas. Podem ser utilizados em cápsulas, sob a forma de pós, em solução líquida, ou em suspensão. Podem ser administrados por várias vias; as mais importantes incluem: via tópica ou parentérica por injecção (intravenosamente ou intramuscularmente). . .

Composições para injecção, uma via de administração preferida, podem ser preparadas sob a forma de unidades de dosagem em ampolas, ou em recipientes para doses múltiplas. As composições podem tomar formas tais como de suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação. Alternativamente, o ingrediente activo pode apresentar-se sob a forma de pó para reconstituição, na altura da administração, com um veículo apropriado, tal como água estéril. As aplicações tópicas podem ser formuladas em bases hidrofóbicas ou hidrofílicas tais como unguentos, cremes, loções, tintas, ou pós. A dosagem a ser administrada depende em grande escala da condição e do tamanho do indivíduo a ser tratado assim como da via e da frequêencia da administração, sendo a via parentérica por injecção a preferida para infecções generalizadas. Esses assuntos, contudo, são deixados ao critério do terapeuta de acordo com princípios de tratamento bem conhecidos na técnica antibacteriana. Um outro factor que influencia o regime de dosagem exacta, para além da natureza da infecção e da identidade peculiar do indivíduo a ser tratado, é o peso molecular da espécie escolhida deste invento.

As composições para administração humana por unidade de dosagem, quer líquidas quer sólidas, podem conter de 0,1% a 99% de material activo, indo a variação preferida de 10 a 60%. A composição irá conter em geral de cerca de 15 mg a cerca de 1.500 mg do ingrediente activo; contudo, em geral, é preferível utilizar uma quantidade de dosagem variando entre cerca de 250 mg e 1.000 mg. Na administração parentérica, a unidade de dosagem é constituída usualmente pelo composto puro I em solução em água estéril ou sob a forma de um pó solúvel destinado a solução. 0 método preferido de administração dos compostos antibacterianos da Fórmula I é por via parentérica por infusão i.v., bolus i.v., ou injecção i.m..

Para adultos, é preferido 5-50 mg de compostos antibacterianos da Fórmula I por kg do peso corporal administrados 2, 3 ou 4 vezes por dia. A dosagem preferida é de 250 mg a 1.000 mg de composto antibacteriano da Fórmula I administrado duas (b.i.d.) três (t.i.d.) ou quatro (q.i.d.) vezes por dia. Mais específicamente, para infecções ligeiras é recomendada uma dose de 250 mg t.i.d. ou q.i.d. Para infecções moderadas contra organismos gram positivos altamente susceptíveis é recomendada uma dose de 500 mg t.i.d. ou q.i.d., para infecções graves que põem a vida em perigo contra organismos nos limtes superiores de sensibilidade ao antibiótico, é recomendada uma dose de 1.000 mg t.i.d. ou q.i.d.

Para crianças, é preferida uma dose de 5-25 mg/kg do peso corporal administrada 2, 3 ou 4 vezes por dia; é usualmente recomendada uma dose de 10 mg/kg t.i.d. ou q.i.d..

Os compostos antibacetrianos da Fórmula I são da classe de largo espectro tais como carbapenems ou 1-carbadetiapenems. Carbapenems que ocorrem naturalmente são susceptíveis ao ataque por um enzima renal conhecido como dehidropeptidase (DHP) . Este ataque ou degradação pode reduzir a eficácia do agente antibace-triano carbapenem. Os compostos do presente invento, por outro lado, são significativamente menos sujeitos a esse ataque, e desse modo podem não necessitar da utilização de um inibidor da DHP. Contudo, essa utilização é facultativa e ê contemplada como fazendo parte do presente invento. Os inibidores da DHP e a sua utilização com agentes antibacterianos carbapenem são apresentados na técnica anterior [ver Requerimentos da Patente Europeia No. 79 102 616,4 registados em 24 de Julho, 1979 (Patente No. 0 007 614); e No. 82 107 174,3, registada em 9 de Agosto, 1982 (Publicação No. 0 072 014)].

Os compostos do presente invento podem, quando é desejada ou necessária a inibição da DHP, ser combinados ou usados com o inibidor da DHP apropriado tal como foi descrito nas patentes e requerimento publicado atrás referidos. Assim, na medida em que os citados requerimentos da Patente Europeia 1.) definem o processo para a determinação da susceptibilidade à DHP dos presentes carbapenems e 2.) apresentam inibidores apropriados, composições de combinação e métodos de tratamento, eles são aqui incorporados como referência. Uma relação preferida de pesos entre o composto da Fórmula I : inibidor de DHP em composições de combinação é de cerca de 1:1. Um inibidor de DHP preferido é ácido 7-(L-2-amino-2-carboxietiltio) -2-(2,2-dimetilciclopropane-carboxamida)-2-heptanoico ou um seu sal útil. -56-

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Ο invento é ainda definido por referência aos exemplos que se seguem, que são. ilustrativos e não limitativos. Todas as temperaturas são indicadas em graus Celsius. EXEMPLO 1

(5R,6S)-2-(l-Hidroximetil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-hidroxietil^carbaoen-2-em-3-carboxilato de sódio (5R, 6S)-2-(l-hidroximetil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-tri-metilsililoxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo (30 mg) foi dissolvido em THF (2,6 ml), EtOH (2,6 ml), água (0,5 ml). AcOH (1 βΐ) foi adicionado e a reacção foi deixada a agitar a 35°C durante 3 horas período durante o qual o grupo trimetilsi-lilo foi separado por hidrólise. A mistura da reacção foi diluída com tampão fosfato de sódio pH 7 (0,5 ml, 0,2 M) e adicionaram-se 6 mg de catalisador 5% Pd/C. A mistura foi hidrogenada sob pressão atmosférica durante 1 hora. 0 catalisador foi separado por filtração, lavado com água e o filtrado e os produtos de lavagem combinados foram extraídos uma vez com EtOAc sendo então -57-

evaporados até se obter um pequeno volume. 0 produto foi purificado por HPLC de fase reversa numa coluna Whatman Partisil 0DS3 usando um gradiente de eluição água/CH3CN para dar origem ao produto.

1H-RMN (D20, 300 MHz); δ 1,37 (d, J=7, CH3-C); 3,18 (d de d, J=16, J=10, C-l Ha); 3,50 (d de d, J=16, J=8, C-l Hb); 3,63 (d de d, J=6, J=2,5, c-6H); 4,35 (m, CH3-CH-); 4,46 (d de d, J=8,5, J=2,5, C-5H); 4,81 (s, CH2OH); 7,1-7,55 (m, ArH). UV (H20, lambda max): 256, 306, 370. EXEMPLO 2 (5R, 6S)-2-(6-Hidroximetil-9-fluorenon-3-il)-6-(1R-hidroxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 36, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por redução do grupo p-nitrobenzilo, tal como é descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. » v

\

EXEMPLO 3

(5R, 6S)-2-(7-Hidroximetil-9-fluorenon-3-il)-6-(1R-hidroxietiDcarbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 37, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por redução do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, foi obtido o produto do título. 1H-RMN (D20, 300 MHz): $ 1,43 (d, J=6, CH3-C); 3,19 (d de d, J=16, J=10, C-l Ha); 3,52 (d de d, J=16, J=8, C-l Hb); 3,66 (d de d, J=4,5, J=l,5, C-6H; 4,38 (m, CH3-CH-); 4,46 (d de t, J=9,5, J= 1,5, C-5H); 4,62 (s, CH2OH); 7,12-7,45 (m, ArH). UV (H20, lambda max): 262, 306, 370. EXEMPLO 4 (5R, 6S)-2-(l-Formil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-hidroxietiUcarbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 39, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por redução do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. EXEMPLO 5 (5R, 6S)-2-(6-Formil-9-fluorenon-3-il) -6-(1R-hidroxietil^carbapen-2-em-4-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 40, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por redução do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. EXEMPLO 6

(5R, 6S)-2-(7-Formil-9-fluorofen-3-il)-6-(1R-hidroxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 41, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. 1H-RMN (DO, 300 MHz): S 1,44 (d, J=7, CH_-C); 3,18 (d de d,

« «J J=15,5, J=10, C-l Ha); 3,49 (d de d, J=15,5, J=9, C-l Hb); 3,65 (d de d, J 4=3, J=2,0, C-6H); 4,39 (m, CH3-CH-); 4,48 (d de t, J=10, J=2,5, C-5H); 7,23-7,96 (m, ArH); 9.83 (s, CHO). UV (H20 lambda max): 275, 325. EXEMPLO 7 (5R, 6S)-2-(l-Metoxiiminometil-9-fluorenon-3-il)-e-flR-hidroxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 42, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. EXEMPLO 8 (5R, 6S)-2-(6-Metoxiiminometil-9-fluorenon-3-il)-6-flR-hidroxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 43, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. EXEMPLO 9 (5R, 6S)-2-(7-Metoxiiminometil-9-fluorenon-3-il)-6—(lR-hidroxietil)carbapen-2—em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 44, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. EXEMPLO 10

(5R, 6S)-2-(l-Metoxicarbonil-9-fluorenon-3-il)-6-flR-hidroxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 45, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. 1H-RMN (D20, 300 MHz): S 1,44 (d, J=7, CH3-C); 3,17 (d de d, J=10, C-l Ha); 3,50 (d de d, J=17, J=8,5, C-l Hb); 3,63 (d de d, J=1,5, J=4, C-6H); 4,07 (s, OCH3); 4,40 (m, cH3-CH-); 4,40 (d de t, J=8, J=l,5, C-5H); 7,3-7,8 (m, ArH). UV (H20, lambda max): 257, 307, 355.

EXEMPLO 11 (5R, 6S)-2-(6-Metoxicarbonil-9-fluorenon-3-il)- 6-(lR-hidroxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 46, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. » EXEMPLO 12 (5R, 6S)-2-(7-Metoxicarbonil-9-fluorenon-3-il)- 6-flR-hidroxietil^carbaoen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 47, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. EXEMPLO 13 » (5R, 6S)-2-(l-Carboxilato-9-fluorenon-3-il)-6-flR-hidroxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de dissódio

Começando com o produto do Exemplo 48, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. -64-

EXEMPLO 14 (5R, 6S)-2-(6-Carboxilato-9-fluorenon-3-il)-6-fiR-hidroxietiHcarbapen-2-em-3-carboxilato de dissódio

Começando com o produto do Exemplo 49, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo l, obtem-se o produto do título.

I EXEMPLO 15 (5R, 6S)-2-(7-Carboxilato-9-fluorenon-3-il)-e-flR-hidroxietil^carbapen-2-em-3-carboxilato de dissódio

Começando com o produto do Exemplo 50, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. EXEMPLO 16 »

-65- (5R, 6S)-2—(l-Aminocarbonil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-hidroxietiU carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 51, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. 1H-RMN (D20, 300 MHz): δ 1.41 (d, J=7, CH3-C); 3,11 (d de d, J=17, J=10, C-l Ha); 3,42 (d de d, J=17, J=8,0, C-l Hb); 3,63 (d de d, J=2,5, J=5, C-6H); 4,36 (m, CH-j-CH-) ; 4,44 (d de t, J=10, J=2,5, C-5H); 7,15-7,5 (m, ArH). UV (H20, lambda max): 257, 307, 370. EXEMPLO 17 (5R, 6S)-2-(6-Aminocarbonil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-hidroxietil^carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 52, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. EXEMPLO 18 (5R, 6S)-2-(7-Aminocarbonil-9-fluorenon-3-il)-6-ílR-hidroxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 53, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. EXEMPLO 19 (5R, 6S)-2-(l-N-Metilaminocarbonil-9-fluorenon-3-il)-6 (lR-hidroxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 54, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. EXEMPLO 20 (5R, 6S)-2-(6-N-Metilaminocarbonil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-hidroxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 55, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. EXEMPLO 21 (5R, 6S)-2-(7-N-Metilaminocarbonil-9-fluorenon-3-il)-6-flR-hidroxietiDcarbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 56, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. EXEMPLO 22 (5R, 6S)-2-(l-N,N-dimetilaminocarbonil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-hidroxietiDcarbaoen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 57, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. EXEMPLO 23 (5R, 6S)-2-(6-N,N-dimetilaminocarbonil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-hidroxietil^carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 58, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. EXEMPLO 24 (5R, 6S)-2-(7-N,N-dimetilaminocarbonil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-hidroxietill carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio começando com o produto do Exemplo 59, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo l, obtem-se o produto do título. EXEMPLO 25 (5R, 6S)-2-(l-Metiltio-fluorenon-3-il)-6-(IR-hidroxietil^carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 60, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. EXEMPLO 26 (5R, 6S)-2-(6-Metiltio-fluorenon-3-il)-6-(lR-hidroxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 61, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. EXEMPLO 27 τι-εο

COj-p-NB

(5R, 6S)-2-(7-Metiltio-fluorenon-3-il)-6-flR-hidroxietincarbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 62, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do titulo. lfH-RMN (D20, 300 MHz); S 1,40 (d, J-7, CH3-C); 2,54 (s, SCH3); 3,16 (m, C-l Ha); 3,47 (m, C-l Hb) ; 3,63 (m, C-6H); 4,40 (m, CH3-CH-); 4,40 (d de t, J=7,5, J=2,5, C-5H); 7,01-7,24 (m, ArH). UV (H20, lambda max): 276, 317. EXEMPLO 28 (5R, 6S)-2-(l-Metilsulfinil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-hidroxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 63, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-iiitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. EXEMPLO 29 (5R, 6S)-2-(6-Metilsulfinil-9-fluorenon-3-il)-6-('lR-hidroxietil) carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 64, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. EXEMPLO 30 (5R, 6S)-2-(7-Metilsulfinil-9-fluorenon-3-il)-6-ílR-hidroxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 65, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. EXEMPLO 31 (5R, 6S)-2-(1-Metilsulfinil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-hidroxietiUcarbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 66, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo l, obtem-se o produto do título. EXEMPLO 32 (5R, 6S)-2-(6-Metilsulfinil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-hidroxietillcarbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 67, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. EXEMPLO 33 (5R, 6S)-2-(7-Metilsulfinil-9-fluorenon-3-il)-6- flR-hidroxietil>carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio

Começando com o produto do Exemplo 68, por hidrólise do grupo trimetilsililo seguida por reacção do grupo p-nitrobenzilo, tal como foi descrito no Exemplo 1, obtem-se o produto do título. EXEMPLO 34

HO

(5R, 6S)-2-(l-Hidroximetil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-trietilsililoxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo (5R, 6S)-2-0XO-6-(lR-hidroxietil)carbapenem-3-carboxi- lato de p-nitrobenzilo (143 mg, 0,41 mmoles) foi dissolvido em 2 ml de THF e arrefecido até -78°C sob N2, e adicionou-se diisopropilamida (63 μΐ, 1,1 eq) seguindo-se 10 miniutos mais tarde anidrido trifluorometanessulfónico (75 μΐ, l,i eq). A mistura da reacção foi deixada a agitar a -78°C durante 15 minutos. Adicionou-se então trietilamina (62 μΐ, 1,1 eq) seguindo-se sulfonato de trietilsilil trifluorometano (108 μΐ, 1,1 eq). A mistura da reacção foi deixada a agitar a -78°c durante 20 minutos. Pd2(DBA)3.CHCl3 (8,5 mg, 0,02 eq) e tris(2,4,6-trimeto-xifenil)fosfina (17,4 mg, 0,08 eq) foram adicionados seguindo-se 3-trimetilestanil-l-hidroximetil-9-fluorenona, Exemplo 69, (100 mg, 0,27 mmoles) em THF (1 ml). Adicionou-se N-metilpirrolidona (3 ml) seguindo-se ZnCl2 (0,45 ml, sol. 1 M em Et20). O banho de arrefecimento foi removido e a mistura da reacção foi levada rãpidamente até â temperatura ambiente e deixada a agitar 0,5 hora. A mistura da reacção foi diluida com Et20/Et0Ac 4:1, 25 ml e lavada com tampão fosfato pH 7 (0,2 M), e em seguida com água e solução salina sendo então seca sobre Na SO e evaporada para dar L·» Ί origem a um resíduo que foi purificado por cromatografia de placa delgada preparativa (eluição 30% EtOAc/hexano) para dar origem ao produto (128 mg, 73%). 1H-RMN (CDC13, 200 MHz): δ 0,62 (q, J=7, CH3-CH2-Si); 0,96 (t, J=7, CH3-CH2-Si); 1,32 (d, J=7, CH3-C); 3,32 (m, C-6 H e C-l H); 4,32 (m, C-5H e CÍ^-CH-) ;4,86 (s, CH20H); 5,21, 5,37 (2d, J=12, ArCH20); 7,13-8,2 (m, ArH). EXEMPLO 35

(5R, 6S)-2-(l-Hidroximetil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-trimetilsililoxietil)carbanen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando 1.1 eq. de trifluorometanessulfonato de trime-tilsililo em vez de trifluorometanessulfonato de trietilsililo no processo do Exemplo 34 obteve-se o produto desejado. 1H-RMN (CDC13, 200MHz): δ 0,096 (s, CH3-SÍ); 1,32 (d, J=7, CH3“C); 3,32 (m, 06 e C-l H) j 4,32 (m, 05 H e CH.J-CH-); 4,86 (s, CH2OH); 5,21, 5,37 (2d, J-12, ArCH20); 7,13-8,2 (m, ArH) . EXEMPLO 3 6

(5R, 6S)-2-(6-Hidroximetil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-trietilsililoxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando 3-trimetilestanil-6-hidroximetil-9-fluorenona

Exemplo 70, nas condições do Exemplo 34, obtem-se a corresponden te fluorenona carbapenem substituída em 6. EXEMPLO 37

ccij-p-Na (5R, 6S)-2-(7-Hidroximetil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-trietilsililoxietil^ carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 71 em vez de 3-trimetilesta-nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 7. 1H-RMN (CDC1 , 200 MHz); í CH3-C); 3,30 (m, C-6 H e C-l (s, CH20H); 5,27 (ABq, J=14, 0,16 (s, CH3-Si); 1,33 (d, H); 4,31 (m, C-5 H e CH3-CH-); ArCH20); 7,18-8,04 (m, ArH). J=7, 4,74 EXEMPLO 38

(5R, 6S)-2-(7-Hidroximetil-9-fluorenon-3-il)-6-(1R-trietilsililoxietil) carbaoen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenz ilo

Usando estanano do Exemplo 71 em vez de 3-trimetilesta-nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 34, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 7. 1H-RMN (CDC13, 200 MHz); 5 0,63 (q, J=7, CH3-CH2-Si); 0,96 (t, J=7, CH3-CH2-Si); 1,30 (d, J=7 CH3~C); 3,32 (m, C-6 H e C-l H); 4,31 (m, C-5 H e CH3-CH-); 4,72 (s, CH2OH); 5,25 (ABq, J=12,

ArCH20); 7,18-8,04 (m, ArH). IV (CH2C12, cm”1): 1778, 1715. EXEMPLO 39 (5R, 6S)-2-(l-Formil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-trietilsililoxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 72 em vez de 3-trimetilesta-nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 1. EXEMPLO 40 (5R, 6S)-2-(6-Formil-9-fluorenon-3-il)-6-(1R-trietilsililoxietil^ carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 73 em vez de 3-trimetilesta-nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 6 · EXEMPLO 41

(5R, 6S)-2-(7-Formil-9-fluorenon-3-il)-6-(1R-trietilsililoxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 74 em vez de 3-trimetilesta-nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 7. 1H-RMN (CDC13, 200 MHz): S 0,14 (s, CH3-Si); 1,31 (d, J=7, CH3-C); 3,32 (m, C-6 H e C-l H); 4,30 (m, C-5 e CH3-CH-); 5,30 (ABq, J=12, ArCH20); 7,30-8,14 (m, ArH); 10,05 (s, CHO) . -80-

EXEMPLO 42 (5R, 6S)-2-(l-Metoxiiminometil-9-f luorenon-3-il)-6-(1R-trietilsililoxietiU carbapen-2-em-3-carboxilato â& p-nitrobenz ilo ^ Usando estanano do Exemplo 75 em vez de 3-trimetilesta- nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 1. 1 EXEMPLO 43 (5R, 6S) -2-(6-Metoxiiminometil-9-fluorenon-3-il)-6-(1R-trietilsililoxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenz ilo

Usando estanano do Exemplo 76 em vez de 3-trimetilesta-nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 6. .· EXEMPLO 44 (5R, 6S)-2-(7-Metoxiiminometil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-trietilsililoxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenz ilo

Usando estanano do Exemplo 77 em vez de 3-trimetilestanil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 7. EXEMPLO 45

(5R, 6S)-2-(l-Metoxicarbonil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-trietilsililoxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 78 em vez de 3-trimetilesta-nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 1. 1H-RMN (CDC13, 200 MHz) ; S 0,15 (s, CÍLj-Si) ; 1,31 (d, J=7, CH3-C); 3,30 (m, C-6 H e C-l H e C-l H); 4,0 (s, 0CH3); 4,31 (m, C-5 H e CH--CH-); 5,21, 5,38 (2d, J=12, ArCH 0) ; 7,18-8,2 (m,

ArH).

EXEMPLO 46 (5R, 6S)-2-(6-Metoxicarbonil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-trietilsililoxietil^ carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo * Usando estanano do Exemplo 79 em vez de 3-trimetilesta- nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 6.

I EXEMPLO 47 (5R, 6S)-2-(7-Metoxicarbonil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-trietilsililoxietil^ carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 80 em vez de 3-trimetilesta-nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 7. EXEMPLO 48 (5R, 6S)-2-(l-p-nitrobenziloxicarbonil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-trietilsililoxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 81 em vez de 3-trimetilestanil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 1. EXEMPLO 49 5R, 6S)-2-(6-p-nitrobenziloxicarbonil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-trietilsililoxietil^ carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 82 em vez de 3-trimetilesta-nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 6. EXEMPLO 50 (5R, 6S)-2-(7-p-nitrobenziloxicarbonil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-trietilsililoxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 83 em vez de 3-trimetilesta-nil-l-hidroximeti1-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 7. EXEMPLO 51

(5R, 6S)-2-(l-aminocarbonil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-trietilsililoxietiU carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 84 em vez de 3-trimetilesta-nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 1. EXEMPLO 52 (5R, 6S)-2-(6-aminocarbonil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-trietilsililoxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 85 em vez de 3-trimetilestanil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nás condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 6. EXEMPLO 53 (5R, 6S)-2-(7-aminocarbonil-9-fluorenon-3-il)-6-(1R-trietilsililoxietillcarbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 86 em vez de 3-trimetilesta-nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 7. EXEMPLO 54 (5R, 6S)-2-(1-N-metilaminocarbonil-9-fluorenon-3-i1)-6-(1R-trietilsililoxietillcarbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 87 em vez de 3-trimetilesta-nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 1. EXEMPLO 55 (5R, 6S) -2-(6-N-metilaminocarbonil-9-fluorenon-3-il) -6-(lR-trietilsililoxietil) carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 88 em vez de 3-trimetilesta-nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituida em 6. EXEMPLO 56 (5R, 6S)-2-(7-N-metilaminocarbonil-9-fluorenon-3-il)-6-(1R-trietilsililoxietil^ carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 89 em vez de 3-trimetilesta-nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituida em 7. EXEMPLO 57 (5R, 6S) -2-(l-N,N-dimetilaminocarbonil-9-fluorenon-3-il) -6-(lR-trietilsililoxietil) carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 90 em vez de

Cv .V . 3-trimetilestanil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 1. EXEMPLO 58 (5R, 6S) -2-(6-N,N-dimetilaminocarbonil-9-f luorenon-3-il) -6-(lR-trietilsililoxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenz ilo

Usando estanano do Exemplo 91 em vez de 3-trimetilesta-nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 6. EXEMPLO 59 (5R, 6S) -2- (7-N,N-dimetilaminocarbonil-9-f luorenon-3-il) -6- (1R-trietilsililoxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenz ilo

Usando estanano do Exemplo 92 em vez de 3-trimetilesta-nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 7. EXEMPLO 60 (5R, 6S)-2-(l-metiltio-9-fluorenon-3-il)-6-(1R-trietilsililoxietillcarbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 93 em vez de 3-trimetilesta-nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 1. EXEMPLO 61 (5R, 6S)-2-(6-metiltio-9-fluorenon-3-il)-6-(1R-trietilsililoxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 94 em vez de 3-trimetilesta-nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 6. EXEMPLO 62

(5R, 6S)-2-(7-metiltio-9-fluorenon-3-il)-6-(1R-trietilsililoxietil^ carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 95 em vez de 3-trimetilesta-nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 7. 1H-RMN fCPCl3, 200 MHz): δ 0,18 fs. CH^Sil : 1,33 (d. J=7. CH„-C); 2,56 fs. SCH-); 3,30 fm, C-6 h e C-l H) ; 4,31 fm, C-5 H e CH3-CH-') ; 5,30 (ABq, J=12, ArCH20) ; 7,18-8,2 (m, ArH) . EXEMPLO 63 (5R, 6S)-2-(l-metilsulfinil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-hidroxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenz ilo

Usando estanano do Exemplo 96 em vez de 3-trimetilesta-nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 1. EXEMPLO 64 (5R, 6S)-2-(6-metilsulfinil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-hidroxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 97 em vez de 3-trimetilesta-nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 6. EXEMPLO 65 (5R, 6S)-2-(7-metilsulfinil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR- hidroxietil^ carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 95 em vez de 3-trimetilestanil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 7. EXEMPLO 66 (5R, 6S)-2-(l-metilsulfonil-9-fluorenon-3-il)-6-(lR-hidroxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 99 em vez de 3-trimetilesta-nil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 1. EXEMPLO 67 (5R, 6S)-2-(6-metilsulfonil-9-fluorenon-3-il)-6-(1R-hidroxietil^ carbaoen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 100 em vez de 3-trimetiles-tanil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 6. EXEMPLO 68 (5R, 6S)-2-(7-metilsulfonil-9-fluorenon-3-il) -6-(lR-hidroxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de p-nitrobenzilo

Usando estanano do Exemplo 101 em vez de 3-trimetiles-tanil-l-hidroximetil-9-fluorenona, nas condições do Exemplo 35, obteve-se a correspondente fluorenona carbapenem substituída em 7. EXEMPLO 69

3-Trimetilestanil-l-hidroximetil-9-f luorenona 3-Bromo-l-hidroximetil-9-fluorenona (0,289 g) foi dissovida em tolueno (4 ml) e trifenilfosfina (3,8 mg, 0,02 eq) e adicionou-se tetrakis (trifenilfosfina)paládio (50 mg, 0,06 eq) . A solução foi desgaseifiçada sob N„ sendo então tratada com hexametildistanano (0,208 ml, 1,4 eq). A misturâ da reacção foi aquecida a 110° sob N2 durante 1 hora. A mistura da reacção foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia de placa delgada preparativa para dar origem ao produto (0,230 g). 1H-RMN (CDC13, 200 MHz): δ 0,35 (s, Me3Sn); 4,32 (t, J=8, OH); 4,85 (d, J-8, Ar-CH20H); 7,2-7,7 (m, Ar-H). EXEMPLO 70 3-Trimetilestanil-6-hidroximetil-9-fluorenona

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69, obteve-se o derivado fluorenona estanilo correspondente . EXEMPLO 71

3-Trimetilestanil-7-hidroximetil-9—fluorenona 3-Bromo-7-hidroximetil-9-fluorenona (200 mg) foi dissolvida em tolueno (10 ml). A mistura da reacção foi então desgaseifiçada fazendo-a borbulhar em azoto durante 5 minutos. A esta solução a 110°c adicionou-se hexametildiestanho (282 μΐ) e em seguida tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (47 mg) e trife- nilfosfina (3,6 mg) em tolueno (10 ml) gota a gota durante um periodo de cinco minutos. A mistura da reacção foi agitada a 110°C durante cinco minutos. 0 tolueno foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de placa delgada preparativa usando 20% acetato de etilo/cloreto de metileno dando origem ao produto desejado (205 mg). 1H-RMN (CDC13, 200 MHz): 5 0,36 (s, SnMe3); 1,8 (t, J=6, OH): 4,73 (d, J=6, CH2OH): 7,42-7,65 (m, ArH) . IV (CH2C12, cm-1): 1713. EXEMPLO 72

3-TrimetiIestanil-9-fluorenona-l-carboxaldeido 3-Bromo-9-fluorenona-l-carboxaldeido (100 mg) é tratado nas condições do Exemplo 69 para dar origem ao produto.

EXEMPLO 73 3-Trimetilestanil-9-fluorenona-l-carboxaldeido 3-Bromo-9-fluorenona-l-carboxaldeido (100 mg) é tratado nas condições do Exemplo 69 para dar origem ao produto. EXEMPLO 74

I

Por tratamento do correspondente derivado descrito no Exemplo 103 nas condições descritas para 3-trimetilestanil-l-hi-droximetil-9-fluorenona, Exemplo 69, foi obtido o produto deseja-I do. 1H-RMN (CDC13, 200 MHz): 5 0,38 (s, Me3Sn); 7,5-7,8 (m, Ar-H); 10,03 (s, CHO). • v -96-

IV (CH2C12/ cm"1): 1715, 1695. EXEMPLO 75

3-Trimetilestanil-l-metoxiiminometil-9-fluorenona 3-Bromo-9-fluorenona-l-carboxaldeido (100 mg) é tratado nas condições do Exemplo 69 para dar origem ao produto. » EXEMPLO 76 3-Trimetilestanil-6-metoxiiminometil-9-fluorenona

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69, obtem-se o correspondente derivado estanil fluorenona. 1; EXEMPLO 77 3-Trimetilestanil-7-metoxiiminometil-9-f luorenona

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69, obtem-se o correspondente derivado estanil fluore-nona. EXEMPLO 78

3-Trimetilestanil-9-fluorenona-l-carboxilato de metilo 3-Bromo-9-fluorenona-l-carboxilato de metilo (104 mg) foi tratado com hexametildiestanano tal como foi descrito para a preparação de 3-trimetilestanil-l-hidroximetíl-9-fluorenona,

Exemplo 69, exceptuando o facto do aquecimento a 110°C ser realizado durante 1,75 horas. A purificação do produto crú por cromatografia de placa delgada deu origem ao produto desejado (116 mg). OCH3); 1H-RMN (CDC13, 200MHz): δ 0,38 (s, Me3Sn);.4,01 (s, 7,2-7,8 (m, Ar-H). EXEMPLO 79 3-Trimetilestanil-9-fluorenona-6-carboxilato de metilo

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69, obtem-se o correspondente derivado estanil fluore-nona. EXEMPLO 80 3-Trimetilestanil-9-fluorenona-7-carboxilato de metilo

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69, obtem-se o correspondente derivado estanil fluore-nona. EXEMPLO 81 3-Trimetilestanil-9-fluorenona-l-carboxilato de n-nitrobenzilo

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69, obtem-se o correspondente derivado estanil fluore-nona. . s EXEMPLO 82 3-Trimetilestanil-9-fluorenona-6-carboxilato de p-nitrobenzilo

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69, obtem-se o correspondente derivado estanil fluore-nona. EXEMPLO 83 3-Trimetilestanil-9-fluorenona-7-carboxilato de p-nitrobenzilo

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69, obtem-se o correspondente derivado estanil fluore-nona. EXEMPLO 84

3-Trimetilestanil-9-fluorenona-l-carboxamida 3-Bromo-9-fluorenona-l-carboxamida a partir do Exemplo 106 foi tratada nas condições descritas para a preparação de 3-trimetilestanil-9-fluorenona-l-carboxilato de metilo, exemplo 78, para dar origem após aquecimento durante 1,35 horas e croma-tografia de placa delgada preparativa, ao produto desejado (22 mg) . 1H-RMN (CDC13, 200 MHz) : í 0,38 (S, Me3Sn) ; 7,2-7,75 (m, Ar-H) ,* 7,81 (s, ArH); 8,38 (s, ArH). EXEMPLO 85 3-Trimetilestanil-9-fluorenona-6-carboxamida

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69, obtem-se o correspondente derivado estanil fluore-nona. EXEMPLO 86 3-Trimetilestanil-9-fluorenona-7-carboxamida

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69, obtem-se o correspondente derivado estanil fluore-nona. EXEMPLO 87 N-metil-3-trimetilestanil-9-fluorenona-l-carboxamida

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69/ obtem-se o correspondente derivado estanil fluore-nona. EXEMPLO 88 N-metil-3-trimetilestanil-9-fluorenona-6-carboxamida

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69, obtem-se o correspondente derivado estanil fluore-nona. EXEMPLO 89 N-metil-3-trimetilestanil-9-fluorenona-7-carboxamida

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69, obtem-se o correspondente derivado estanil fluore-nona. EXEMPLO 90 N.N-dimetil-3-trimetilestanil-9-fluorenona-l-carboxamida

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69, obtem-se o correspondente derivado estanil fluore-nona. EXEMPLO 91 N,N-dimetil-3-trimetilestanil-9-fluorenona-6-carboxamida

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69, obtem-se o correspondente derivado estanil fluore-nona. EXEMPLO 92 N,N-dimetil-3-trimetilestanil-9-fluorenona-7-carboxamida

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69, obtem-se o correspondente derivado estanil fluore-nona. EXEMPLO 93 3-Trimetilestanil-l-metiltio-9-fluorenona

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69, obtem-se o correspondente derivado estanil fluorenona. EXEMPLO 94 3-Trimetilestanil-6-metiltio-9-fluorenona

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69, obtem-se o correspondente derivado estanil fluore-nona. EXEMPLO 95

3-Trimetilestanil-7-metiltio-9-fluorenona

Por tratamento do correspondente derivado 3-bromo descrito no Exemplo 108 nas condições descritas para 3-trimetil-estanil-l-hidroximetil-9-fluorenona, Exemplo 69, foi obtido o produto desejado.

S 0,28 (s, 1H-RMN (CDC13, 200 MHz): 7,2-7,55 (m, Ar-H).

Me3Sn); 2,46 (s, SCH3); EXEMPLO 96 3-Trimetilestanil-l-metilsulfinil-9-fluorenona

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69, obtem-se o correspondente derivado estanil fluore-nona. EXEMPLO 97 3-Trimetilestanil-6-metilsulfinil-9-fluorenona

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69, obtem-se o correspondente derivado estanil fluorenona. EXEMPLO 98 3-Trimetilestanil-7-metilsulfinil-9-fluorenona

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69, obtem-se o correspondente derivado estanil fluorenona. EXEMPLO 99 3-Trimetilestanil-l-metilsulfonil-9-fluorenona

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69, obtem-se o correspondente derivado estanil fluorenona. EXEMPLO 100 3-Trimetilestanil-6-metilsulfonil-9-fluorenona

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69, obtem-se o correspondente derivado estanil fluore-nona. EXEMPLO 101 3-Trimetilestanil-7-metilsulfonil-9-fluorenona

Por tratamento do brometo correspondente nas condições do Exemplo 69, obtem-se o correspondente derivado estanil fluore-nona. EXEMPLO 102 3-Bromo-l-hidroximetil-9-fluorenona

Passo A: Preparação de 3-bromo-l-hidroximetil-9-fluorenol Ácido 3^-bromo-9-fluorenona-l-carboxllico, Exemplo 100, (1,23 g) foi dissolvido em 20 ml de THF (2 eq). A mistura da reacção foi deixada a agitar durante a noite à temperatura ambiente sob N2. Adicionou-se HCl (sol 2N) e a agitação foi mantida até cessar a libertação de Η2· A mistura da reacção foi diluída com água e extraida com EtOAc, seca e evaporada dando origem ao produto sólido (1,23 g), que foi usado sem posterior purificação no passo seguinte. 1H-RMN (CDC1 , 200 MHz): δ 4,71, 4,98 (2d, J=12, Ar-CH20H); 5,73 (s, ArCHOHAr); 7,3-7,8 (m, Ar-H).

Passo B : Preparação de 3-bromo-3-acetoximetil-9-fluorenol 3-Bromo-l-hidroximetil-9-fluorenol (1,23 g) foi dissolvido em piridina (5 ml) e tratado com Ac20 (1,1 eq) . A mistura da reacção foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 hora. A piridina foi separada por evaporação sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com HC1 IN seguindo-se NaHC03 (sol 10%) sendo em seguida seco e evaporado para dar origem ao produto crú o qual por cromatografia sobre gel de sílica deu origem ao produto desejado (0,406 g) juntamente com material de partida (0,252 g) e 3-bromo-l-acetoximetil-9-acetoxi-fluoreno (0,406 g). 1H-RMN (CDC13, 200 MHz): δ 2,16 (s, CH3-C=0); 5,30 5,44 (2d, J=14, Ar-CH20-); 5,68 (s, ArCHOHAr); 7,3-7,8 (m, Ar-H).

Ac Ο

Ac Ο.

Passo C: Preparação de 3-bromo-l-acetoximetil-9-f luorenona

Diclorometano (5 ml) foi arrefecido até -60°C sob N2, adicionando-se cloreto de oxalilo (1,65 ml, sol 1 M em CH2C12, 1,1 eq) seguido por DMSO (234 μΐ em 1 ml de (CH2C12). A solução resultante foi agitada a -60° durante 10 minutos. O 3-bromo-l-acetoximetil-9-fluorenol (0,480 g) numa suspensão de CH2C12 (2 ml) foi adicionado gota a gota e a solução foi agitada a -60° durante 0,5 hora. Trietilamina (1,06 ml) foi adicionada gota a gota e a solução foi agitada a -60° durante 15 minutos. O banho de arrefecimento foi removido e adicionou-se água (5 ml) e a mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc, os extractos orgânicos combinados foram secos e evaporados dando origem ao produto, uma mancha em cromatografia de placa delgada, usado sem posterior purificação no passo seguinte.

Passo D: Preparação de 3-bromo-l-hidroximetil-9-fluorenona 0 produto da reacção anterior foi dissolvido em MeOH (5 ml) e tratado com NaOMe (0,054 ml, sol 5,5 M em MeOH, 0,2 eq). A mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 MeOH foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi misturado com EtOAc e lavado com tampão pH 7, água e solução saturada de NaCl, seco e evaporado para dar origem ao produto crú o,396 g. A purificação por cromatografia de placa delgada preparativa (eluição 20% EtOAc/hexano) deu origem ao produto crú (0,289 g). 1H-RMN (CDC13, 200 MHz): δ 4.01 (t, J=6, OH), 4,86 (D, J=6,

Ar-CH20H); 7,3-7,8 (m, Ar-H). EXEMPLO 103 Ácido 3-Bromo-9-fluorenona-l-carboxílico

Passo A; Preparação de l-Bromo-2.3,5-trimetilbenzeno

Trifenilfosfina (57,6 g) foi suspensa em 50 ml de CH3CN e arrefecida até 0°C sob azoto. Bromo (11,2 ml) (35,2 g) em 60 ml de CH^CN foi adicionado gota a gota durante 1/2 hora. O banho de gelo foi removido e 27,2 g de fenol em 40 ml de CH3CN foram adicionados de uma só vez. A mistura da reacção foi aquecida a 60-70°C durante 30 minutos; os sólidos ficaram em solução. 0 acetonitrilo foi separado por destilação sob vácuo ambiente enquanto a temperatura do banho do óleo era aumentada para 110°. Quando a destilação de CH3CN parou, o frasco da reacção foi equipado com um tubo de vidro de diâmetro largo, cujo topo foi ligado por tubo de borracha a um frasco com 3 gargalos de 500 ml cheio com 200 ml de H2Qj sendo ^ gargalo rolhado e 0 outro gargalo ligado a um aparelho para fazer borbulhar azoto. A mistura da reacção foi aquecida num banho de areia a 340° durante 4 horas. Após um curto período de tempo um líquido começou a -111-

estar submetido a refluxo no tubo de vidro. O tubo de vidro foi substituído com uma unidade de destilação e o líquido no frasco foi destilado com um ponto de ebulição de cerca de 190°, sob vácuo para dar origem a 22 g do produto desejado. Deve-se ter cuidado para desligar o vácuo gradualmente visto a elevada temperatura do banho de areia levar o líquido a saltar. Foi requerida uma temperatura elevada para retirar a maior parte do produto para fora do recipiente do resíduo que era constituído por óxido de trifenilfosfina fundido.

I R1FH-RMN (CDC13, 200 MHz) : δ 2,25, 2,28, 3,01 (3s, CHLj-Ar) ; 6,88, 7,21 (2S, Ar-H).

Passo B: Preparação de l-Fenil-2,3.5-trimetilbenzeno O composto bromo (5 g) foi tratado com 4,6 g de C6H5B(OH)2, 50 ml de tolueno, 25 ml de Na2CC>3 (2 H), 12,5 ml de MeOH e 0,21 g de tetrakistrifenilfosfina paládio. A mistura da reacção foi aquecida sob azoto durante a noite e manipulada por extracção com éter, lavagem com água, NaCl saturado e secagem e evaporação. O resíduo castanho escuro foi feito passar através de gel de sílica (120 g) usando hexano como eluente. O eluente hexano após evaporação deu origem a 4,5 g de produto. 1H-RMH (CDC13, 200 MHz=: í 2,17 (s, Ar-CHj); 2,33 (s, 2s, Ar-CH.) ,· 6,92 (s, Ar-H) ; 7,01 (s, Ar-H) ; 7,2-7,5 (m, Ar-H) .

ch3 co2h

Passo C: Preparação de ácido l-fenil-benzene-2,3.5-tricarboxílico

O trimetilbifenilo (18 g) foi suspenso em 1,8 L de água, adicionou-se KMnO (103 g) seguindo-se 14,2 g de Na CO . A

Tl 6 V reacção foi submetida a refluxo suave durante a noite. O KMnO^ foi completamente reagido mas um óleo flutuava ainda à superfície (material de partida não reagido). A solução foi filtrada e o resíduo (MnC^) foi lavado com água. O filtrado e os produtos das lavagens foram extraídos com éter. A fase aquosa foi acidificada e extraída com EtOAc 3 x 300 ml. O extracto de EtOAc foi seco e evaporado para dar origem a 11,5 g de triácido. A partir do extracto de éter após secagem e evaporação foram recuperados 4,8 g de material de partida. Ν 1H-RMN (D20, NaOD, 200 MHz): δ 7,23 (m, Ar-H); 7,78 (s, Ar-H); 7,95 (s, Ar-H).

Passo D; Preoaracao de ácido l-fenil-benzene-2,3,5-tricarboxíli-co 2,3 anldrido 0 triácido (11,5 g) foi aquecido a 230° sob vácuo durante 1 hora. Foi deixado arrefecer até à temperatura ambiente dando origem a um anidrido. 1H-RMN (CD3COCD3, 200 MHz): δ 7,34 (m, Ar-H); 7,72 (m, Ar-H); 8,46 (S, Ar-H); 8,49 (s, Ar-H). IV (puro, cm”"1) 1830, 1782, 1705. 1:

Passo Ei Preparação de ácido l-fenil-5-bromobenzene-2.3-dicarbo-xílico Ácido l-fenil-benzene-2,3,5-tricarboxílico 2,3-anidrido (4,2 g) foi suspenso em 200 ml de CH2C12, sob N2 e tratado com 15,7 ml de uma solução 2M de cloreto de oxalilo em CH2C12·

Adicionou-se DMF (0,2 ml) e deixou-se a mistura a agitar à temperatura ambiente durante três horas período durante o qual o sólido original se dissolveu e um novo sólido se precipitou. O solvente e o excesso de cloreto de oxalilo foram separados por evaporação sob pressão reduzida para dar origem ao cloreto ácido. Este foi suspenso em BrCCl3 (20 ml) e aquecido sob N2 até 100°. Uma solução de 2-mercaptopiridina-N-óxido (2,5 g) e azobisisobu-tironitrilo (1,4 g) em 2 ml de CH2C12, e piridina (1,24 ml) em 25 ml de BrCCl3, foi adicionada gota a gota durante 0,5 hora e o aquecimento foi mantido durante mais 0,5 hora. A mistura da reacção foi arrefecida e evaporada a fim de remover o BrCCl3 e o resíduo foi agitado com excesso de NaOH 2 N durante 10 minutos. A solução básica foi extraída duas vezes com éter, sendo então acidificada e extraída de novo com EtOAc. O segundo extracto de EtOAc foi seco e evaporado para dar origem a uma mistura sólida -115- -115-

de ácidos. A extracção com CHC13 quente deu origem ao produto desejado 1,22 g. 0 material insolúvel de CHC13 foi ácido 1-fenil-benzene-2,3,5-tricarboxílico (3,2 g). 1H-RMN (CDC13, 200 MHz): δ (7,36 (s amplo, Ar-H); 7,7 (S, Ar-H): 8,13 (s, Ar-H).

Passo F: Preparação de ácido 3-bromo-9-fluorenone-l-carboxílico Ácido l-fenil-5-bromobenzene-2,3-dicarboxilico (1,2 g) foi dissolvido em H2SC>4 (20 ml) e aquecido a 40° durante 6 horas. A solução foi arrefecida e adicionada a gelo (50 g). 0 produto amarelo precipitado foi filtrado e lavado com água e seco ao ar. O filtrado e os produtos de lavagem foram extraídos com CH2C12 e lavados uma vez com solução de NaCl saturada, sendo então secos e evaporados para darem origem a mais porção do produto. Rendimento total 0,84 g. 1H-RMN (CDC13, 200 MHz): δ 7,3-7,8 (m, Ar-H); 7,84 (s, Ar-H); 8,33 (s, Ar-H). EXEMPLO 104 3-Bromo-9-fluorenone-l-carboxilato de n-nitrobenzilo

Usando o ácido carboxílico do Exemplo 103, Passo F e tratando com um equivalente de hidreto de sódio em dimetilforma-mida para desprotonar seguindo-se tratamento com brometo de p-nitrobenzilo em dimetilformamida durante duas horas à temperatura ambiente obtem-se o composto do título atrás referido. EXEMPLO 105

3-Bromo-9-fluorenone-l-carboxilato de metilo Ácido 3-bromo-9-fluorenone-l-carboxilico, Exemplo 103, (100 mg) foi suspenso em CH2C12 (2 ml) e tratado com excesso de CH N_ em eter. Deixou-se a mistura repousar à temperatura ambien-te durante 1 hora. Fez-se borbulhar azoto na mistura da reacção a fim de remover CH2N2 n^° rea9Ído. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para dar origem ao éster crú. Cromatografia de placa delgada preparativa deu origem ao produto (47 mg).

EXEMPLO 106 q h2noc

Br 3-Bromo-9-fluorenone-a-carboxamida Ácido 3-bromo-9-fluorenone-l-carboxílico, Exemplo 103, (64 mg) foi suspenso em CH2C12 (2 ml), e adicionou-se 1-hidroxi-benzotriazole (31,4 mg, 1,1 eq) seguido por DCC (48 mg, 1,1 eq). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 precipitado diciclohexilureia foi separado por filtração e o resíduo foi lavado com uma pequena porção de CH2C12 frio. 0 filtrado e os produtos das lavagens foram tratados com NH^ em excesso feito borbulhar lentamente na solução. O precipitado amarelo foi separado por filtração e suspenso em sol Na2C03 (2 ml, 2 M) e agitado durante 15 minutos, sendo então filtrado e lavado com água. O resíduo foi seco para dar origem ao amido que foi usado sem purificação no Exemplo 81. EXEMPLO 107

3-Bromo-9-f luorenone-l-carboxaldeido 3-Bromo-l-hidroximetil-9-fluorenona, Exemplo 102, (200 mg) foi dissolvida em Cí^C^ (4 ml) e tratada com N-metilmorfoli-ne-N-õxido (1,1 eq), adicionaram-se crivos moleculares # 3A 8200 mg, em pó fino), seguindo-se perrutenato de tetra-n-propilamónio (50 mg). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos sendo então filtrada através de uma pequena camada de gel de sílica e lavada com mistura EtOAc/hexano 1:1 até o produto ser todo separado por eluição. 0 produto eluido total foi evaporado para dar origem ao produto. EXEMPLO 108 3-Bromo-7-metil-fluorenona

Passo A: Preparação de dimetil-2-bromotereftalato Ácido 2-bromotereftálico (14,2 g) foi tratado com cloreto de tionilo (35 ml) e a mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura da reacção foi arrefecida e o SOCl^ em excesso foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com metanol (174 ml) a -10°C durante um período de meia hora seguindo-se trietilamina (17,4 ml). Após 15 minutos à temperatura ambiente, o metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com éter etílico, lavado com água, seco e evaporado dando origem a um sólido branco (14,65 g). 1H-RMN (CDC13, 200 MHz): δ 3,87 (s, CH3); 7,8-8,32 (m, arH) . IV (CH2C12, cm”1); 1720. • 1: -120-

I

Passo B: Preparação de dimetil-2-f4-toluil)tereftalato 4-Bromotolueno (6 g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (20 ml). A esta solução a -78°C sob N2 adidionou-se durante um período de dez minutos, tBuLi 1,7M (42 ml). Após duas horas à temperatura ambiente, a mistura da reacção foi arrefecida até 0°C e ZnCl2 1M (36 ml) foi adicionado durante um período de dez minutos. Após meia hora à temperatura ambiente, adicionou-se cloreto de bis(trifenilfosfina)níquel (II) (1,32 g) seguindo-se dimetil-2-bromo-tereftalato (6 g) em tetrahidrofurano (20 ml) φ gota a gota durante um período de cinco minutos. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. 0 tetrahidrofurano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com acetato de etilo e HC1 IN e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água, solução salina, seca 1 sobre sulfato de magnésio e evaporada dando origem ao produto crú. Cromatografia sobre gel de sílica usando 5% de hexanos/clo-reto de metileno deu origem ao produto desejado (5,33 g) . -121-

1H-RMN (CDC13, 200 MHz) : 8 2,42 (s, CH3) ; 3,71,: 3,96 (2s, CHgO) : 7,24-8,11 (m, ArH). IV (CH2C12, cm-1): 1720.

Passo C; Preparação de ácido 2-(4-toluil^tereftálico

Dimetil-2-(4-toluil)tereftalato (11,88 g) foi suspenso em metanol (99 ml). Adicionou-se NaOh 5M (50 ml). A mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante 1,5 horas. 0 metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com acetato de etilo e água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada uma vez com acetato de etilo. A camada aquosa foi então acidificada com HCl 2N e extraída três vezes com acetato de etilo. Estes extractos orgânicos combinados foram então secos sobre MgS04, filtrados e evaporados sob pressão reduzida dando origem ao produto (7,09 g). 1H-RMN (DMSO, 200 MHz): 8 2,34 (s, CH3); 7,24-8,08 (m, arH). -122-

Passo D: Preparação de ácido 7-metil-9-fluorenone-3-carboxílico Ácido 2-(4-toluil)-tereftálico (7 g) a 0°C foi suspenso em H2S04 concentrado (41 ml). A mistura da reacção foi aquecida a 40°C durante quatro horas (desenvolvendo-se uma solução preta). Adicionou-se gelo à mistura da reacção e o sólido amarelo precipitado foi filtrado, bem lavado com água e seco sob vácuo elevado. 0 filtrado foi extraído três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgS04, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida dando origem ao produto desejado sob a forma de um sólido amarelo. Este foi combinado com o sólido amarelo precipitado dando origem a 6,5 g do produto desejado. 1H-RMN (DMSO, 200 MHz): δ 2,33 (s, CH3); 7,42-8,21 (m, ArH). coci co2h

Passo E: Preparação de cloreto de 7-metil-9-fluorenone-3-carbo-xílico Ácido 7-metil-9-fluorenone-3-carboxílico (6,5 g) foi suspenso em cloreto de metileno (110 ml) a 0°C. Adicionou-se cloreto de oxalilo 2M (30 ml) seguindo-se DMF (1,17 ml adicionados durante um período de três horas). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante vinte horas. A mistura da reacção foi filtrada e o cloreto de metileno foi removido sob pressão reduzida dando origem ao produto crú (7,0 g). 1H-PMN (CDC13, 200 MHz): S 2,42 (s, CH3): 7,38-8,41 (m, arH). ο

ο

Passo F: Preparação de 3-bromo-7-metil-fluorenona_

Cloreto de ácido 7-metil-9-fluorenone-3-carboxílico (7 g) foi dissolvido em BrCCl3 (130 ml), sendo adicionado AIBN (2,33 g) em cloreto de metileno (20 ml). Esta solução foi então adicionada gota a gota durante um período de 45 minutos a uma suspensão do sal de sõdio de 2-mercaptopiridine-N-õxido (6,13 g) em BrCl3 (70 ml) a 100°C. Acrescentou-se então AIBN adicional (235 mg) numa porção mínima de cloreto de metileno. A mistura da reacção foi agitada a 100°C durante vinte minutos, diluída com cloreto de metileno, lavada com bicarbonato de sódio aquoso, seca e evaporada. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica usando 50% de hexanos/cloreto de metileno dando origem ao produto desejado (2,9 g). 1H-RMN (CDC13, 200 MHz): δ 2,41 (s, CH3); 7,32-7,64 (m, ArH). IV (CH2C12, cm"1): 1715. "ν' EXEMPLO 109 3-Bromo-7-hidroximetil-9-fluorenona

Passo A: preparação de 7-bromometil-3-bromo-9-fluorenona 3-Bromo-7-metil-9-fluorenona do Exemplo 108 (2,6 g) foi dissolvida em CC14 (70 ml). A esta solução a 80°C adicionou-se NBS (1,78 g) e AIBN (260 mg). Após meia hora, acrescentou-se AIBN adicional (520 mg). Às quize horas, acrescentou-se NBS adicional. A mistura da reacção foi agitada sob refluxo durante 22,5 horas. Sob pressão reduzida foi removido tetracloreto de carbono. 0 resíduo foi então diluido com acetato de etilo, lavado duas vezes com água, uma vez com solução salina, seco e evaporado para dar origem ao produto crú. A cristalização a partir de 50% de acetato de etilo/hexanos deu origem ao produto crú (1,7 g), assim como a uma mistura 1/1 de 7-dibromometil-3-bromo-9-fluorenona e 7-bromometil-3-bromo-9-fluorenona (476 mg) nos líquidos mãe. 1H-RMN (CDC13, 200 MHz): δ 4,52 (s, CH2Br); 7,44-7,68 (m, ArH). IV (CH2C12, cm"1): 1720.

-126- I

Ο Ο

Passo Β: Preparação de 3-bromo-7-acetoximetil-9-fluorenona 7-Bromometil-3-bromo-9-fluorenona (1,7 g) foi suspensa em DMF (25 ml) . A esta suspensão foi adicionado acetato de potássio (576 mg) . A mistura da reacção foi agitada a 100°C durante uma hora. Foi então diluída com acetato de etilo, lavada quatro vezes com água, duas vezes com solução salina, seca e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica usando 2% de acetato de etilo/cloreto de metileno e deu origem ao produto desejado (1,18 g). •’-Η-ΡΜΝ (CDC13, 200 MHz) : δ 2,12 (s, CH3-C=0) ; 7,42-7,68 (m, ArH) . IV (CH2C12, cm-1): 1720. -127-

I

Passo C: Preparação de 3-bromo-7-hidroximetil-9-fluorenona 3-Bromo-7-acetoximetil-9-fluorenona (1,18 g) foi suspensa em metanol (102 ml) e THF (23 ml). A esta suspensão adicionou-se NaOMe 0,45M (6,6 ml). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1,25 horas. Foi então neutralizada com tampão fosfato pH 7 0,2M. O tetrahidrofurano e o metanol foram removidos sob pressão reduzida. A mistura da reacção foi então diluida com acetato de etilo, lavada com água e solução salina, seca e evaporada dando origem ao produto (1,0 g). 1H-RMN (DMSO, 200 MHz): 5 4,53 (d, J=6, CI^OH) ; 5,35 (t, J=6, OH); 7,46-8,06 (m, ArH). EXEMPLO 110

3-Bromo-l-metoxiiminometil-9-fluorenona 3-Bromo-9-fluorenone-l-carboxaldeido, Exemplo 103, (100 mg) foi dissolvido em THF (4 ml) e tratado com O-metilhidroxil-amina (1,1 eq) durante 1 hora. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de placa delgada preparativa para dar origem ao produto.

3-Bromo-7-formil-9-fluorenona

Passo A: Preparação de 7-dibromometil-3-bromo-9-fluorenona 3-Bromo-7-metil-9-fluorenona (300 mg) foi dissolvida em CC14 (18 ml). A esta solução a 80°C adicionou-se NBS (450 mg) e AIBN (30 mg). Após meia hora, acrescentou-se AIBN adicional (60 mg). A mistura da reacção foi agitada durante 65 horas. Sob pressão reduzida foi removido tetracloreto de carbono. 0 resíduo foi então diluído com acetato de etilo e lavado duas vezes com H20, uma vez com solução salina, seco e evaporado para dar origem ao produto crú (493,1 mg). A cristalização a partir de 50% de acetato de etilo/hexanos deu origem ao produto crú (137,1 mg) assim como a quantidades extensas de produto desejado nos líquidos mãe. 1H-RMN (CDC13, 200 MHz): δ 6,68 (s, CHBr2); 7,49-7,94 (m, ArH). i -130-

I

Passo B: Preparação de 7-diacetoximetil-3-bromo-9-fluorenona A 7-dibromometil-3-bromo-9-fluorenone (137,1 mg) em DMF (3,3 ml) adicionou-se acetato de potássio (78 mg). A mistura da reacção foi agitada a 100°C durante 70 minutos. Foi então diluída com acetato de etilo, lavada quatro vezes com H20, duas vezes com solução salina, seca e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de placa delgada preparativa usando 1% de acetato de etilo/cloreto de metileno dando origem a uma mistura do diacetato e do aldeido fundamentalmente desejada (68,4 mg). 1H-RMN (CDC13, 200 MHz): S 2,16 (S, CH3C=0); 7,68 (S, CH-0Ac2); 7,44-7,86 (m, ArH). -131-

I

Passo C: Preparação de 3-bromo-7-formil-9-fluorenona 7-Diacetoximetil-3-bromo-9-fluorenona (61,1 mg) foi suspensa em metanol (4,4 ml) e THF (1,0 ml). A esta suspensão adicionou-se NaOMe 0,054M (0,56 ml). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 22,5 horas. Foi então neutralizada com tampão fosfato pH 7 0,2M. O THF e o metanol foram removidos sob pressão reduzida. A mistura da reacção foi então diluida com acetato de etilo, lavada com água e com solução salina, seca e evaporada dando origem ao produto crú (47,5 mg). 1H-RMN (DMSO, 200 MHz) : d 7,44-7,86 (m, ArH) , 10,07 (s, CH=0). EXEMPLO 112 3-Bromo-7-metiltio-9-fluorenona

Passo A: Preparação de 2-tioanisil-tereftalato de dimetilo 4-Bromotioanisole (7,1 g) foi dissolvido em tetrahidro-furano (23 ml). A esta solução a -78°C sob azoto adicionou-se durante um período de dez minutos tBuLi 1,7M (48 ml). Apôs 45 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se gota a gota durante um período de dez minutos ZnCl2 1M (41 ml). Após meia hora à temperatura ambiente, adicionou-se cloreto de bis(trifenilfosfi-na)níquel(II) (1,4 g) seguindo-se dimetil-2-bromotereftalato (4,67 g) em tetrahidrofurano (47 ml). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. 0 THF foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi tratado com acetato de etilo e HCl IN e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água, solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada dando origem ao produto crú. A cromatogra-fia sobre gel de sílica usando 15% de acetato de etilo/hexanos deu origem ao produto desejado (3,92 g). CH30); 1H-RMN (CDC13, 200 MHz): δ 2,52 (s, CH3); 3,70/3,96 (2S, 7,20-8,06 (iti, ArH) . IV (CH2C12, cm”1): 1720.

Passo B: Preparação de ácido 2-tioanisiltereftálico 2-Tioanisiltereftalato de dimetilo (3,92 g) foi suspenso em metanol (45,9 ml), e adicionou-se NaOH 5M (13,5 ml). A mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante 1,5 horas. 0 metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com acetato de etilo e a água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada uma vez com acetato de etilo. A camada aquosa foi então acidificada com HC1 2N e extraída três vezes com acetato de etilo. Estes extractos orgânicos combinados foram então secos sobre MgSO^, filtrados e evaporados sob pressão reduzida dando origem ao produto (2,75 g). 1 H-RMN (D20/Na0D, 200 MHz): S 2,38 (s, CH3); 7,22-7,71 (m, ArH). co2h

co2H

Passo C: Preparação de ácido 7-metiltio-9-fluorenone-3-carboxí-lico Ácido 2-tioanisiltereftãlico (2,75 g) foi tratado com cloreto de tionilo (37 ml) e a mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante 1,5 horas (torna-se numa solução à medida que a reacção prossegue). A mistura da reacção foi arrefecida e o excesso de S0C12 foi removido sob pressão reduzida, dando origem ao cloreto ácido. 1H-RMN (CDC13, 200 MHz) S 2,54 (s, CH3); 7,16-8,15 (m, ArH). O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (39 ml) e arrefecido até 0o, e foi adicionado gota a gota durante um período de dez minutos SnCl^ 1,1M em cloreto de metileno (11,3 ml). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 11,5 horas. Após 11,5 horas, adicionou-se água à mistura da reacção. Após 5 minutos, a mistura da reacção foi tratada com acetato de etilo, acidificada com HC1 IN, e as camadas foram separadas. Depois da camada orgânica ser lavada com HC1 IN, as * camadas aquosas combinadas foram lavadas três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgS04 e evaporadas dando origem ao produto crú. A trituração com 20% de acetato de etilo/hexanos deu origem ao produto desejado (2,58 g). 1H-RMN (DMSO, 200 MHz): S 2,54 (s, CH3); 7,28-8,22 (m, ArH) .

Passo D: Preparação de 3-bromo-7-metiltio-9-fluorenona

Tratamento do produto do Passo C, nas condições dos Passos e e F do Exemplo 108 deu origem ao produto desejado. 1H-RMN (CDC13, 200 MHz): δ 2,52 (s, CH3); 7,34-7,61 (m, ArH). EXEMPLO 113 Ácido 3-metoxicarbonil-9-fluorenone-l-carboxílico

Passo A: Preparação de ácido 2-fenil-benzene-2,3,5-tricarboxili co, 2.3-anidrido-5-metil-éster 0 produto do Passo D, Exemplo 103, foi dissolvido em Et20/CH2Cl2 50/50 200 ml (não completamente dissolvido). Esta solução foi arrefecida até 0°C e tratada com uma solução de diazometano preparada a partir de 20 g de N-nitrosometilureia em 200 ml de Et20. Depois da adição a mistura da reacção foi agitada até cessar a libertação de N2 e persistiu uma cor amarela na mistura da reacção. A solução estava cheia de cristais neste ponto. O diazometano em excesso foi removido fazendo soprar N2 através da mistura e os cristais foram separados por filtração e lavados com uma pequena porção de éter e secos por sucção para dar origem a 6,1 g do produto. 0 filtrado foi evaporado até â secura e o resíduo foi triturado com éter e arrefecido até 0°C e filtrado dando origem a mais 2,5 g de cristais ligeiramente amarelos que constituíam também o produto desejado. -137-

1H-RMN (CDC13, 200 MHz): δ 4,03 (s, 0-CH3); 7,54. (m, Ar-H); 8,5 (s, Ar-H); 8,59 (s, Ar-H).

Passo B: Preparação de ácido 3-metoxicarbonil-9-fluorenone-1-carboxílico 0 ácido l-fenil-benzene-2,3,5-tricarboxílico, 2,3-ani-drido, 5-metil-éster (4 g) foi dissolvido em 80 ml de H2S04 concentrado e aquecido até 40° durante 6 horas. A mistura da reacção foi arrefecida e adicionada a 400 g de gelo sólido. 0 precipitado amarelo foi filtrado (filtração muito lenta) e lavado com um pouco de água. A massa húmida foi dissolvida em 100 ml de THF e diluida com 400 ml de CH^Cl^· A solução foi lavada com solução salina, seca sobre Mg4S04 e evaporada até se obter um pequeno volume, que deu origem ao produto desejado que cristalizou durante a evaporação. O produto foi filtrado e seco para dar origem a 3,6 g de produto amarelo. 1H-RMN (CDC13, 200 MHz); S 4,02 (s, =-CH3); 7,3-7,85 (m, Ar-H); 8,34 (s, Ar-H); 8,81 (s, Ar-H). EXEMPLO 114 ch3

l-Hidroximetil-3-metoxicarbonil-9-fluorenona

Passo A: Preparação de l-hidroxi:met.il-3-metoxicarbonil-9-fluore nol Ácido 3-metoxicarbonil-9-fluorenone-l-carboxílico (0,75 g), do Exemplo 113 foi reduzido seguindo o processo do Exemplo 99, Passo A; e deu origem ao produto (0,74 g) . 1H-RMN (CDC13, 200 MHz): S 3,80 (s, OCH3); 4,64 4,94 (2d, J=14, ArCH20H).; 5,63 (s, ArCHOHAr) ; 7,2-7,68 (m, Ar-H) ; 7,71 (s, ArH) ; 8,03 (s, ArH). -139-ρη

CH302C

ΤΗΡ-η ch3o2c

Passo B: preparação de 3-metoxicarbonil-l-f2-tetrahidropiranil^-oximetil-9-fluorenol 3-Metoxicarbonil-l-hidroximetil-9-fluorenol (0,96 g) foi tratado com dihidropirano (0,43 ml) e ácido p-toluenessulfó-nico (20 mg) em CH2Cl2 (20 ml) durante 0,5 hora. A mistura da reacção foi lavada uma vez com NaHCO^ (sol. 10%) sendo então seca e evaporada para dar origem a uma mistura de produtos. A cromato-grafia sobre gel de sílica usando EtOAc/hexano 1:1 como eluente deu origem ao produto (403 mg). 1H^RMN (CDC13, 200 MHZ): δ 1,4-2,0 (m, CH2-CH2-CH2); 3,6 (m, CH2-CH20)' 3,94 {s' 0CH3); 4'76 <m' ArCH2°)/ 5,12 (t, OCHO); 5,8 (m, ArCHOHAr); 7,2-8,3 (m, Ar-H).

I

Passo C: Preparação de 3-metoxicarbonil-l-f2-tetrahidroxpiranil^-oximetil-9-fluorenona 3-Metoxicarbonil-l-(2-tetrahidropiranil)oximetil-9-fluo-renol (403 mg) foi oxidado em condições descritas no Exemplo 102, Passo C, e deu origem ao produto. 1H-RMN (CDC13, 200MHz): δ 1,4-2,0 (m, CH2-CH2-CH2); 3,6 (m, CH2-CH20); 3,96 (s, 0CH3); 4,82 (t, OCHO); 5,04, 5,2 (2d, J=13,

ArCH20); 7,2-7,8 (m, Ar-H); 8,05 (s, ArH); 8,16 (s, ArH). IV (puro, cm-1): 1760, 1712. -141-

I 1-(2-tetrahidropiranil)oximetil-9

Passo D: Preparação de ácido -fluorenone-3-carboxílico 3-Metoxicarbonil-l-(2-tetrahidropiranil)oximetil-9-fluo-renona da reacção previa foi dissolvida em MeOH (20 ml) e água (10 ml) e tratada com NaOH (2 eq) . A mistura da reacção foi aquecida num banho de óleo a 80° durante 1 hora. A mistura da reacção foi arrefecida e o MeOH foi removido sob pressão reduzida. o resíduo foi diluido com água e extraido uma vez com EtOAc, sendo então acidificado e extraido de novo com EtOAc. O segundo extracto de EtOAc foi seco, evaporado, e deu origem ao ácido desejado (275 mg).

Passo E: Preparação de 1-(2-tetrahidropiraniloximetil-3-(2-piri-dil) -t.iocarbonil-9-f luorenona Ácido 1-(2-Tetrahidropiranil)oximetil-9-fluorenone-3--carboxílico (57 mg) foi dissolvido em THF (2 ml). Trifenilfosfi-na (46,4 mg) e dissulfureto de 2,2'-dipiridilo (39 mg) foram adicionados e a mistura da reacção foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Trifenilfosfina (23,3 mg) e dissulfureto de 2,2'-dipiridilo (20 mg) foram adicionados de novo e a mistura da reacção foi agitada mais 2 horas. A mistura da reacção foi evaporada até à secura e o resíduo foi purificado por cromatogra-fia de placa delgada preparativa usando EtOAc/hexano 1:1 como eluente dando origem ao produto (75 mg). 1H-RMN (CDC13, 200 MHz): δ 1,4-2,0 (m, CH2-CH2-CH2); 3,6, 3,95 (2m, CH2-CH20); 4,87 (t, OCHO); 5,1, 5,25 (2d, J=15, ArCH20); 7,0-8,8 (m, Ar-H e piridil-H).

Passo Γ; preparação de 1- (2-tetrahidropiranil) oximetil-3-metilcar-bonil-9-fluorenona 1-(2-Tetrahidropiranil)oximetil-3-(2-piridil)tiocarbo-nil-9-fluorenona (470 mg) foi dissolvida em THF (10 ml) e arrefecida até -15°C sob N2. Uma solução de MeMgBr em THF (1,2 eq) foi adicionada gota a gota durante 5 minutos e deixou-se a reacção a agitar a -15°C durante 0,5 hora. A reacção foi arrefecida bruscamente com solução saturada de cloreto de amónio, diluida com EtOAc, e lavada com água, solução saturada de NaCl sendo então seca e evaporada para dar origem a um resíduo que foi cromatogra-fado sobre gel de sílica dando origem ao produto (233 mg). -144-

1H-RMN (CDC13, 200 MHz) : δ 1,4-2,0 (m, CH2^-CH2-CH2) ; 2,67 ^ (s, CH3CO); 3,6, 3,95 (2m, CH2-CH20); 4,82 (t, OCHO); 5,06, 5,22 (2d, J=17, ArCH20); 7,2-7,7 (m, Ar-H); 7,98 (s, ArH); 8,06 (s, ArH).

Passo G: Preparação de l-hidroximetil-3-ittetilcarbonil-9-fluoreno na l-(2-Tetrahidropiranil)oximetil-3-metilcarbonil-9-fluorenona (197 mg) foi dissolvida em 1% de H2S04 (5 ml) e deixada repousar à -145-

temperatura ambiente durante 0,5 hora. A mistura da reacção foi diluída com excesso de sol. de NaHC03 (10%) . o MeOH foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com EtOAc, seco e evaporado dando origem ao produto (135 mg). 1HrRMN (CDC13, 200 MHz): δ 2,67 (s, CH3C0); 4,96 (ArCH20H); I 7,2-7,72 (m, Ar-H); 7,8 (s, ArH); 7,98 (s, ArH) . IV (puro, cm-1): 1710, 1690. » EXEMPLO 115

P l-Aliloxicarboniloximetil-3-metilcarbonil-9-fluorenona l-Hidroximetil-3-metilcarbonil-9-fluorenona (135 mg) foi dissolvida em THF (4 ml), arrefecida até 0°C sob N2· Adicionou-se piridina (51 μΐ, 1,2 eq) seguindo-se cloreto de aliloxi-carbonilo (70 μΐ, 1,2 eq). A mistura da reacção foi deixada a -146- -146-

agitar durante a noite 'deixando-a voltar â temperatura ambiente. A mistura da reacção foi diluida com cloreto de metileno, lavada com água, solução saturada de NaCl, seca e evaporada. O produto foi purificado por cromatografia de placa delgada preparativa (80 mg) . 1H-RMN (CDC13, 200 MHz): δ 2,64 (s, CH3C0); 4,68 (d, CH2=CHCH20); 5,35 (m, CH2=); 5,68 (s, ArCH OH); 7,2-7,7 (m, Ar-H); 7,86 (s,

ArH); 7,99 (s, ArH). IV (puro, cm"1): 1759, 1715, 1695. EXEMPLO 116 (5R, 6S) -2- (9-f luorenon-2-il^ -6- (IR-hidroxietil^ carbapen-2-em-3- -carboxilato de sódio

Passo A: Preparação de 3-(1-R-t-butildimetilsililoxietil^ -4-Γ2-f9-fluorenon-2-il)-2-oxoletilazetidin-2-ona 2-Acetil-9-fluorenona (644 mg) foi dissolvida em 20 ml de cloreto de metileno, e adicionou-se (3S, 4S)-3-(lR-t-butildi- metilsililoxietil)-4-acetoxiazetidin-2-ona (880 mg) e a mistura foi arrefecida até 0°c sob azoto. Adicionou-se trietilamina (1,12 ml) seguindo-se triflato de trimetilsililo (1,42 ml). A mistura da reacção foi agitada a 0° durante 15 minutos e deixada voltar â temperatura ambiente. Adicionou-se triflato de trimetilsililo (0,204 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura da reacção foi diluída com cloreto de metileno e lavada com 10% de solução de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada dando origem ao produto cru, cromatografia sobre gel de sílica usando 50% de EtOAc/hexano deu origem ao produto desejado (304 mg). 1H-PMN (CDC1 , 200 MHz): δ 0,06 (S, Me3SÍ); 0,84 (S, Me3C-Sl); 1,23 (d, J=7, CH3-C); 2,89 (d de d, J=5, J=2, C-3 H); 3,16 (d de d, J=4,5, J=2,5, CH2-C=0); 3,48 (d de d, J=4,5, J=l, CH2-C=0); 4,16 (m, C-4 H e CH3-CH-); 6,15 (S, NH), 7,25-8,2 (m, ArH). IV (puro, cm"1) 3340 (NH), 1755 (B-lactam), 1718 e 1680 (cetonas) -148-

Passo B: Preparação de f3S, 4R1-1-fAliloxicarbonill-hidroximetil--3-(lR-t-butildimetilsililoxietiD-4-Γ2-(9-fluorenon-2-iD-2-oxol-etilazetidin-2-ona

0 produto da reacção anterior (304 mg) foi dissolvido em cloreto de metileno (12 ml) e tratado com hidrato de alilglio-xalato (154 mg) e adicionou-se trietilamina (188 ml), MgSC>4 (3 g) e a mistura foi deixada a agitar durante a noite à temperatura ambiente. O MgS04 foi separado por filtração e o filtrado foi evaporado e cromatografado sobre gel de sílica dando origem ao produto (98 mg). 1718 e 1680. IV (puro, cm-1) 3400 (NH e OH), 1755 (β-lactam),

Passo C: Preparação de (3S. 4R^-l-(aliloxicarbonil^-trifenilfos-foranilidene-metil-3-flR-t-butildimetilsililoxietil^-4-Γ2-(9-fluo-renon-2-il)-2-oxoletilazetidin-2-ona 0 produto da reacção anterior (8 mg) foi dissolvido em 1 ml de THF e arrefecido até -10° sob azoto. Adicionou-se 2,6-lu-tidina seguindo-se SOCl2 (15/5 ml)· A mistura da reacção foi agitada durante 1,5 horas período durante o qual a temperatura atingiu 0°C. A solução foi filtrada e o filtrado foi evaporado até à secura, o resíduo foi misturado com DMF (1 ml) sob azoto e tratado com trifenilfosfina (54,7 mg). A mistura da reacção foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 3 horas. A reacção foi diluída com EtOAc e lavada com 10% de solução de NaHC03, seca e evaporada e a DMF residual foi separada por evaporação por lavagem duas vezes com tolueno. O resíduo foi purificado por cromatografia de placa delgada preparativa e deu origem ao produto (56 mg). -150- -150-

IV (puro, cm”1) 1749 (β-lactam) , 1718 e 1678,,.· .1610.'

Passo D: Preparação de (5R, 6S) -2-(9-fluorenon-2-il)-6-(lR-t-bu- tildimetilsililoxietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de alilo O produto da reacção anterior (56 mg) foi dissolvido em xilenos (5 ml) e desgaseifiçado fazendo borbulhar azoto durante 5 minutos, e a solução foi aquecida sob azoto durante 1,5 horas a 130°. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de placa delgada preparativa e deu origem ao produto (33 mg). 1H-RMN (CDC13, 200 MHz): δ 0,13 (s, Me3SÍ); 0,93 (s, Me3C-SÍ): 1,31 (d, J=7, CH3-C); 3,25 (m, C-6 H e C-l H); 4,25 (m, C-5 H e CH3-CH-); 4,5-6,0 (m, alil H); 7,25-7,8 (m, ArH) . IV (puro, cm”1) 1775 (B-lactam), 1718.

Passo E; Preparação de (5R, 6S^-2-(9-fluorenon-2-il^-6-(lR-hidro-xietil)carbapen-2-em-3-carboxilato de alilo 0 produto da reacção anterior (33 mg) foi dissolvido em THF (1 ml) e tratado com ácido acético (47,6 μΐ) e n-Bu4N+F (265 μΐ de uma solução 1 M em THF). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reacção foi diluída com EtOAc e lavada com água gelada, 10% de solução de NaHCC>3 e solução saturada de NaCl, seca e evaporada dando origem ao produto crú. A purificação por cromatografia de placa delgada preparativa deu origem ao produto (4 mg). ^H-RMN (CDC13, 300 MHz): δ 1,38 (d, J=7, CH3-C); 3,28 (m, C-6 H e C-l H); 4,25 (m, C-5 H e CH3-CH-); 4,5-6,0 (m, alil H); 7,25-7,7 (m, ArH) . -152- »

Passo F; Preparação de (5R. 6S)-2-(9-fluorenon-2-iH-6-(lR-hidro-xietil)-carbapen-2-em-3-carboxilato de sódio 0 produto da reacção anterior (4 mg) foi dissolvido em EtOAc (0/25 ml) e CH2C12 (0,25 ml). Adicionou-se 2-etilhexanoato de sódio (2,0 mg) seguindo-se trifenilfosfina (1 mg) e tetrakis-(trifenilfosfine)paládio(0) (1 mg) . A mistura da reacção foi deixada a agitar durante 15 minutos à temperatura ambiente sendo então diluída com EtOAc (2 ml) e água (2 ml) . Após agitação vigorosa, as camadas são separadas. A fase orgânica foi extraída com água (2 ml) e a fase aquosa combinada foi evaporada até 1 ml e o produto foi purificado por HPLC de fase reversa usando eluição em gradiente com CH3CN/H20, o que deu origem a 2,3 mg do produto desejado. 1H-RMN (H20, 300 MHz): í 1,42 (d, J=7, CH3-C); 3,17 (d de d, J=16, J=9, C-l Ha); 3,52 (d de d, J=16, J08, C-l Hb); 3,62 (d de d, J=6, J=2,5, C-6 H); 4,4 (m, C-5 H e CH3-CH-); 7,3-7,6 (m, ArH) . -153-

UV (H„0, lambda max): 255, 300, 340(s).

I

Claims

REIVINDICAÇÕES lâ - Processo para a preparação de um composto da fórmula

em que: Y é ο R é Η ou CH3; R1 e R2 são independentemente H, CH3-, CH3CH2-, () 20H—, HOCH2·, CH3CH(OH)-, (CH3)2C(OH)-, FCH2CH(OH)-, F2CHCH(OH)-/ F3CCH(OH)-, CH3CH(F)-, ch3cf2-, ou (CH3)2C(F)-; 0. ♦ R são seleccionados independentemente de entre radicais indica-dos mais abaixo, contanto que não mais de quatro substituintes R sejam difentes de hidrogénio: a) hidrogénio; b) um grupo trifluorometilo; CF3; c) um átomo de halogénio: -Br, -Cl, -F. ou -I; d) radical alcoxi: “0C1_4 alquilo, em que o alquilo é facultativamente mono-substituido por R^, onde Rg é um membro seleccionado de entre o grupo consistindo em: -OH, -OCH3, -CN, -C(0)NH2, -0C(0)NH2, CHO, -0C(0)N(CH3)2, -so2nh2, -so2nh2, -so2n(ch3)2, -soch3, -so2ch3, -f, -cf3, -C00Ma (onde Ma é hidrogénio, metal alquilo, metilo ou fenilo), tetrazo-lilo (onde o ponto de ligação é o átomo de carbono do anel tetrazole e um dos átomos de azoto é mono-substituido por M tal como foi definido anteriormente) e -S03MD (onde M° é hidrogénio ou um metal alcalino); e) um grupo hidroxi; -OH; f) um radical carboniloxi da fórmula -0(C=0)Rs, onde -156-

Rs é C1-4 alquilo ou fenilo,' cada um dos quais é facultativamente mono-substituido por R*^ tal como foi atrás definido; g) um radical carbamoiloxi da fórmula -0(C=0)N(Ry)RZ onde Ry e RZ são independentemente: H, C^_4 alquilo (mono- -substituido facultativamente por R^ tal como foi definido anteriormente), juntamente com um radical alquilideno com 3 a 5 membros para formar um anel (substituido facultativamente com Rg tal como foi definido anteriormente) ou juntamente com um radical alquilideno com 2 a 4 membros, interrompido por -0-, -S-, -S(0)- ou -S(0)2~, para formar uma anel (onde o anel é facultativamente mono-substituido com Rg tal como foi definido anteriormente); s s h) um radical enxofre: -S(0) -R onde n = 0-2, e R ê n definido anteriormente; i) um grupo sulfamoilo: -S02N(Ry)Rz onde Ry e Rz são tal como foram definidos anteriormente; j) azido: N_ . t t k) um grupo formamido: -N(R ) (C=0)H, onde R é H ou C^_4 alquilo, e o seu alquilo é mono-substituido facultativamente por R^ tal como foi definido anteriormente; l) um radical (C1-C4 alquil)carbonilamino: -N(R^)(C=0)C1-4 alquilo, onde R^ é tal como foi definido anteriormente, e o grupo alquilo é também mono-substituido facultativamente por R^ tal como foi definido anteriormente; m) um radical (C^-C4 alcoxi)carbonilamino: -N(R ) (C=0)0C^_ _4 alquilo, onde Rt - tal como foi definido anteriormente, e o grupo alquilo é também mono-substituido facultativamente por R^ tal como foi definido anteriormente; n) um grupo ureido: -N(R^) (C=0)N(Ry)RZ onde R^, Ry e RZ são tal como foram definidos anteriormente; 4* g st o) um grupo sulfonamido: -N(R ) SC^R , onde R e R são tal como foram definidos anteriormente; -157-

p) um grupo ciano: -CN; g) um radical formilo ou formilo acetalizado:-(C=0)H ou -CH(OCH3)2; r) radical (C1~C4 alguil)carbonilo onde o carbonilo é acetalizado: -C(OCH3)2ci-4 alquilo, onde o alquilo é facultativamente mono-substituido por tal como foi definido anteriormen-te; s) radical carbonilo: -(C=0)RS, onde Rs é tal como foi definido anteriormente; I t) um radical hidroximinometilo em que o átomo de oxigénio ou de carbono é substituído facultativamente por um grupo C.-C. 2 V alquilo: -(C=NOR )R2, onde R2 e R são tal como foram anteriormente definidos, com a condição de que não vão ser reunidos entre si para formar um anel; u) um radical (C-C. alcoxi)carbonilo: -(C=0)0C_ alqui-lo, onde o alquilo é facultativamente mono-substituido por Rq tal como foi definido anteriormente; v) um radical carbamoilo: -(C=0)N(Ry)Rz onde Ry e Rz são tal como foram definidos anteriormente;

w) um radical N-hidroxicarbamoilo ou N(C1-C4 alcoxi)carbamoilo em que o átomo de a,zoto pode ser substituído adicionalmente por um grupo C_C4 alquilo: -(C=0)-N(OR^)Rz onde R^ e RZ são tal como foram definidos anteriormente, exceptuando o facto de não poderem ser reunidos entre sí para formarem um anel; x) um grupo tiocarbamoilo: -(C=S)N(Ry)Rz onde Ry e Rz são tal como foram definidos anteriormente; y) carboxilo: -COOM , onde M° é tal como foi definido anteriormente; z) tiocianato: SCN; aa) trifluorometiltio: -SCF ; ab) tetrazolilo, onde o ponto de ligação é o átomo de carbono do anel tetrazole e um dos átomos de azoto é -158-

mono-substituido por hidrogénio, um metal alcalino ou um alquilo substituído facultativamente por tal como foi definido anteriormente; ac) uma função aniónica seleccionada de entre o grupo consistindo em: fosfono: [P=0(0M )2]; alquilfosfono: [P=0(0M )- -(C -C. alquilo)]; fosforamido: [P=0(0Mb)N(R^)RZ e P=0(0Mb)NHRX]; ^ ^ b b sulfino: (S02NM ); sulfo: (S03M ); acilsulfonamidas: selecciona-das de entre estruturas C0NMbS02RX, C0NMbS02N(Ry)RZ, S02MbC0N(Ry)RZ; e S02NMbCN, onde X . . , R e fenilo ou heteroarilo, onde heteroarxlo e um grupo hidrocarboneto aromático monocíclico tendo 5 ou 6 átomos no anel, em que um átomo de carbono é o ponto de ligação, em que um dos átomos de carbono foi substituído por um átomo de azoto, em que um átomo de carbono adicional é substituído facultativamente por um heteroátomo seleccionado de entre 0 ou S, e em que de 1 a 2 átomos de carbono adicionais são substituídos facultativamente por um heteroátomo de azoto, e onde o fenilo e heteroarilo são mono-substituidos facultativamente por R^, tal como foi anterior-mente definido; M*5 é tal como foi definido anter iormente; e RY e R são tal como foram definidos anteriormente: ad) grupo c5“c7 cicloalquilo em que um dos átomos de carbono no anel é substituído por um heteroátomo seleccionado de entre 0, S, NH, ou N(C^-C^ alquilo) e em que um carbono adicional pode ser substituído pelo NH ou N(C1~C4 alquilo), e em que pelo menos um átomo de carbono adjacente a cada heteroátomo tem ambos os seus átomos de hidrogénio ligados substituídos por um oxigénio formando assim uma porção carbonilo e existem uma ou duas porções carbonilo presentes no anel; ae) radical C2~C4 alquenilo, mono-substituido facultativamente por um dos substituintes b) a ad) anteriormente referidos e fenilo que é substituído facultativamente por Rg tal como foi definido anteriormente; -159-

af) radical c^-c^ alquinilo, mono-substituido facultativa-mente por um dos substituintes b) a aD) anteriormente referidos; ag) radical C^-C^ alquilo; ah) C -C^ alquilo mono-substituido por um dos substituintes b) a ad) anteriormente definidos;

ai) uma porção 2-oxazolidinonilo em que o ponto de ligação é o átomo de azoto do anel oxazolidinona, sendo o átomo de oxigénio do anel substituído facultativamente por um heteroátomo seleccionado de entre S e NR (onde R é tal como foi definido anteriormente) e um dos átomos de carbono saturados do anel oxazolidinona é mono-substituido facultativamente por um dos substituintes b) a ah) anteriormente referidos; M é seleccionado de entre: i) hidrogénio; ii) um grupo de esterificação farmacêuticamente aceitável ou grupo protector carboxilo removível; ou iii) um metal alcalino ou outro catião farmacêuticamente aceitável; caracterizado por: I A - se fazer reagir um composto de fórmula F2

com um composto de fórmula LI -160-

em que TBDMS é t-butildimetilsililo, sob condições adequadas de modo a se obter um composto de fórmula L2

o qual é em seguida ciclizado de modo a obter-se o composto de fórmula. L3

I o qual é em seguida submetido a desprotecção de modo a obter-se o desejado composto de fórmula I; ou B - se fazer reagir um composto de fórmula M2 -161-

1 em que TMS é trimetilsililo, TES é trietilsililo, TF é trifluoro-metanossulfonilo e PNB é p-nitrobenzilo, com um composto de fórmula M4 CCH3)3sn.

κ* Ο M4

sob condições adequadas, de modo a obter-se um composto de fórmula M5 TM3 or TESO >

o qual é em seguida submetido a desprotecção de modo a obter-se um composto de fórmula I; ou ' x C - se levar a cabo os processos referentes ã A ou B mas utilizando reagentes em que os grupos protectores de hidroxilo e/ou de carboxilo são diferentes dos aí mencionados. 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac- 1 2 tenzado por se preparar um composto em que R é hidrogénio e R é (R)-CH3CH(OH)- ou (R)-CH3CH(F)-.
33 - Processo de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado por se preparar um composto em que Y é: Ra

4 ã - Processo de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado por se preparar um composto em que Y é:

-163-

5a - Processo de acordo com a reivindicação 2 caracte-rizado por se preparar um composto em que um a quatro substituin-tes R são seleccionados de entre: I

-och3 —OCH2CH20H -F -Br -OH -oconh2 -SOCH3 -sch2ch2oh -so2nh2 -NHCHO -nhco2ch3 -CN -COCH3 -CH=NOH -ch=noch2co2h -so2ch2ch2oh -CH=H0CMe2C02Me -C0NH2 -con(ch3)2 -conhch2conh2 -CONHOH -tetrazolyl -scf3 -C0KHS02Ph -S03Na -S.O2NHCONH2 -ch=chconh2 -c=c-conh2 -ch2oh -CH2C02Na —0CH2C02Na -cf3 -Cl -I -OCOCH3 -sch3 -so2ch3 -soch2ch2oh -S02N(CH3)2 -nhcoch3 —nhso2ch3 -CHO -coch2oh -ch=noch3 -CH=N0CMe2C02H -co2ch2ch2oh -cokhch3 -conhch2cn -conhch2co2h -conhch3 -C02Na -P03NaH -C0NHS02NH2 -so2nhcn -CH=CHCN -CH=CHC02Na -C=C-CN -ch2n3 -ch2i. -164-

gâ - Processo de acordo com a reivindicação 4, carac-terizado por se preparar um composto com a fórmula estrutural:

X 2 e os substituintes Ra quando não é hidrogénio, R, R , R e M são 2 tal como são definidos no Quadro I a seguir e quando R é 1-fluo-roetilo ou 1-hidroxietilo a estereoquímica é (R):

Quadro I # R R1' R2 M Ra Ra position 1 -H -H -CE(0E)CE3 K+ -oce3 1 2 -H -E -CE(0E)CE3 Na+ —0CE2C02Na 1 3 -H -H -CH(0H)CH3 K+ -0CE2CE20S 1 4 -Ξ -E -CE(0fl)CH3 K+ -cf3 1 5 -H -H -CE(0E)CE3 Na+ -F . 1 6 -H . -H -CE(0H)CE3 Na+ -Cl 1 7 -H -H -CE(0E)CE3 K+ -Br 7 8 -H -H -ce2oe K+ -I 1,6 9 -H -Ξ -CE(0E)CE3 ,K+ -0Ξ 1,6,7 10 -H -H -CH(0E)CH3 Na+ -OCOCH3 6 11 -H -H -CE(0H)CH3 Na+ -0C0NH2 6 12 -Ξ -H ~CE(0H)CS3 Na+ -sch3 7 13 -H -H -CH(F)CH3 K+ -soch3 6 14 -ch3 -H -CH(0H)CE3 Na+ -so2ch3 7 15 -H -H -CS(0E)CE3 Na+ -sce2ce2oh 7 16 -Ξ -H -CE(0H)CE3 Na+ -soce2ch2oe 7 17 -H -H -CH(0H)CE3 K+ -so2ce2ce2oe 7 18 -H -H -CH(0H)CE3 Na+ -s°2hh2 1,7 19 -Ξ · -E -CE(0E)CE3 K+ -S02N(CE3)2 1,6 20 -H -Ξ -CF2CE3 K+ -NHCHO 1,6 21 -ch3 -Ξ -CH(0H)CH3 K+ -nhcoch3 1,7 22 -H -Ξ -CE(0E)CE3 K+ -neco2ce3 1,6 23 -H -H -CH(0H)CE3 Na+ —neso2ce3 1,7 24 -H -E -CH(0H)CH3 Na+ -CN 6 25 -H -E -CH(0H)CE3 Na+ -CEO 7 26 -H -H -CE(0H)CH3 K+ -cqce3 6 -166-

R R1 R2 M Ή -H -CH(OH)GH3 K+ H -H -Ctí(0H)CH3 K+ H -H -CH(0H)CH3 Na+ •ch3 —Ξ -CH(OH)CH3 K+ •H -H -CH(0H)CH3 Na+ H -H -CH(OH)CH3 Na+ -H -H -CH(OH)CH3 K+ •H -H -CH(OH)CH3 Na+ •Ξ -H -CH(0H)CH3 K+ H -H -CH(0H)CH3 K+ ' H -H -CH(OH)CH3 K+ •ch3 -H -cf2ch3 Na+ H -H -CH(0H)CH3 K+ H -H -CH(0H)CH3 Na+ H -Ξ -CH(OH)CH3 Na+ •H -H -CH(OH)CH3 Na+ H -H -CH(OH)CH3 Na+ H -H -CH(0H)CH3 Na+ •H -H -CH(OH)CH3 Na+ H -H -CH(OH)CH3 Na+ -ch3 -H -CH(OH)CH3 Na+ H -H -CH(OH)CH3 Na+ •H -H -CH(OH)CH3 Na+ ch3 -H -CH(F)CH3 Na+ •H -H -CH(0H)CH3 K+ H -H -CH(0H)CH3 K+ •H -H -CH(OH)CH3 Na+ H -H -CHC0H)CH3 Na+ Ra Ra position -C0CH20H 7 -CH=N0H 6 -CH=N0CH3 7 -ch=noch2co2k 1 -CH=N0CMe2C02Na 6 -CH=N0CMe2C02Me 7 -co2ch2ch2oh 1 -CONH2 1 -CONHCH3 7 ~C0N(CH3)2 6 -CONHCH2CN 7 -conhch2conh2 1 -C0NHCH2C02K 6 -C0NH0H 7 -çonhoch3. ' 1 -tètrazoJllo 6 -C02Na 1 -SCF3 6 -P03NaH 7 -C0NHS02Ph 1 -C0N5S02NH2 6 -S03Na 6 -S02NHCN 7 -S02NHC0NH2 6 -CH=CHCN 1 -CH=CHC0NH2 6 -CH=CHC02Na 7 -C=C-C0NH2 1 -ch3 -Η -CH(OH)CE3 Na+ -C=C-CN -Η -CH(OH)CE3 Na+ -ce2oe -Η -Η -CE(0H)CE3 Na+ -ce2oe -Η -Η -CE(OE)CE3 Na+ —ce2qe -Η -Η -CH(OH)CH3 K+ -ch2n3 -Η -Η -CH(QH)CH3 Na+ —CH2C02Na -Η -Η -CH(0E)CH3 Na+ —CE2CQ2Na -ch3 -Η -CH(OH)CH3 Na+ -CN -Η -Η -CH(0H)CH3 Na+ -ch2oh -Η -Η -CH(0H)CH3 Na+ -ch2oh -Η -Η -CE(OE)CE3 Na+ -CH0 -Η -Η -CE(0E)CE3 Na+ -CEO -Η -Η -CE(0E)CE3 Na+ —co2ce3 -Η -Η -CH(F)CH3 Na+ -C02Na -ch3 -Η -CH(0H)CH3 Na+ -CH2C02Na -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -sch3 -Η -Η -CH(F)CH3 Na+ -soch3 -ch3 -Η -CE(OH)CH3 Na+ —so2ce3 -Η -Ξ -CH(0H)CH3 Na+ -CH=CHCN -Η -Η -CH(0H)CH3 Na+ -CH=CHCN -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -CN -Η -Η -CH(0H)CE3 Na+ -ch=noch3 -Ξ -Ξ -CE(OE)CE3 Na+ -ce=noce3 -Η -Η -CH(0E)CH3 Na+ -co2ch3 -Η -Η -CH(0H)CH3 Na+ -co2ch3 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -C02Na -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -C02Na -Η -Ε -CH(OH)CH3 Na+ -C02Na -Η -Η -CH(OH)CE3 Na+ -cone2 -Ε -Ξ -CE(QE)CE3 Na+ -cone2 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -conhce3 -Η -Η -CH(0H)CH3 Na+ -conhçh3 -168-

-X. 87 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -C0NH(CH3)2 1' 88 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -C0NH(CH3)2 7 89 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -sch3 1 90 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -sch3 6 91 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -soch3 · 7 92 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -S02CH3 1 93 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -S02CH3 6 94 -H -H -CH(0H)CH3 Na* -S02CH3 7. 7â - Processo de acorde > com a reivindicação 3, terizado por se preparar um composto em que a fórmula estrutural é:

-169-

3 12 e os substituintes R quando não forem hidrogénio, R, R , R e M são tal como são definidos no Quadro II a seguir, e quando R for l-fluoroetilo ou l-hidroxietilo a estereoquímica é (R):

Co-41 Quadro II # R R1 R2 1 M Ra Ra position 1 -H -H -CH(F)CH3 K+ -och3 4 2 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -QCH2C02Na 4 3 -H -H -CH(0H)CH3 K+ -och2ch2oh 4 4 -H -H -CH(0H)CH3 K+ -cf3 4 5 -H -Ξ -CH(QH)CH3 Na+ -F 4 6 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -Cl 6 7 -H -H -CH(0H)CH3 K+ -Br 7 8 -H -H -CH(0H)CH3 K+ -I 4,6 9 -H -H -CH(0H)CH3 K+ -OH 4,6,7 10 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -ococh3 6 11 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -oconh2 6 12 -H -H -CH(0H)CH3 K+ -sch3 6 13 -H -H -CH(F)CH3 K+ -sqch3 7 14 -ch3 -H -CH(0H)CH3 Na+ -so2ch3 7 15 -H -H -CE(0H)CH3 Na+ -sch2ch2oh 7 16 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -soch2ch2oh 7. 17 -H -H ~CH(0H)CH3 K+ —so2ch2ch2oh 7 18 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ —so2nh2 4,7 19 -H -H -CH(0H)CH3 K+ -S02N(CH3)2 4,6 20 -H -H -cf2ch3 K+ -NHCEO 4,6 21 -ch3 -H -CH(0H)CH3 K+ -necoch3 4,7 22 -Ξ -H -CH(0H)CH3 K+ -khco2ch3 4,6 23 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -nhso2ch3 4,7 24 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -CN 6 . 25 -H -H -CH(0H)CH3 K+ -CEO 7 26 -H -H -ch2oh . K+ ,-coch3 6 RR1 R2 M ' Ra Ra position -H -H -ch'(oh)ch3 K* -coch2oh 7 -H -H -CH(0H)CH3 K+ -CH=N0H 6 -H -E -CE(0H)CH3 Na+ -ch=noce3 7 -ch3 -H -CH(0H)CH3 K+ -ch=noch2co2k 4 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -CH=N0CMe2C02Na 6 -H -H -CH(0H)CH3 -H -CH=N0CMe2C02Me 7 -H -H -CH(0E)CH3 K+ -co2ch2ch2oh 4 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -conh2 6 -H -E -CH(0H)CH3 Na+ -conhch3 7 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -con(ch3)2 6 -H -H -CH(0H)CH3 K+ -conhch2cn 7 -ch3 -H -cf2ch3 Na+ -conhch2conh2 4 -H -H -CH(0H)CH3 K+ -conhch2co2h 6 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -C0NH0H 7 -H -Ξ -CH(0H)CH3 Na+ -conhoch3 4 -H -Ξ -CH(0H)CH3 Na+ -tetrazolyl 6 -H -Ξ -CH(0H)CH3 Na+ -C02Na 4 -H -H -CH(0H)CF3 Na+ -scf3 6 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -P03NaH 7 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -C0NHS02Ph 4 -ch3 -H -CE(0H)CE3 Na+ -conhso2nh2 6 -H -H -CH(0H)CE3 Na+ -S03Na 6 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -so2nhcn 7 -ch3 -Ξ -CH(F)CH3 Na+ ~sozmcom2 6 -H -H -CH(0H)CH3 K+ -CH=CHCN 4 -H -H -CH(0H)CH3 K+ -ch=chconh2 6 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -CH=CHC02Na 7 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -c=c-conh2 4 ~ch3 -Η -CH(0H)CH3 Na+ -C=C-CN -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -CE20H -Η ‘ -Η -CH(OH)CH3 Na+ -ce2oh -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -ch2oh -Η -Η -CE2CE3 K+ -ce2n3 -Η -Η -CH(0H)CH3 Na+ —CS2C02Na -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -CH2C02Na -ch3 -Η -CH(OH)CH3 Na+ -CN -Η -Ξ -CH(OH)CH3 Na+ -ce2oe . -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -ce2oh -Η -Η -CH(0H)CH3 Na+ -CEO -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -CEO -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -co2ce3 -Η -Η -CH(F)CH3 Na+ -C02Na -ch3 -Η -CH(OH)CH3 Na+ —CE2CQ2Na -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -sch3 -Η -Η -CH(F)CH3 Na+ -soch3 -ch3 -Η -CH(OH)CH3 Na+ -so2ch3 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -CH=CHCN -Η -Η -CH(OH)CH3 · Na+ -CH=CHCN -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -CN -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -ce=noch3 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -ce=noch3 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -co2ce3 -Η -Η -CE(OH)CH3 Na+ —co2ce3 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -C02Na -Η -Η -CE(OH)CH3 Na+ -C02Na -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -C02Na -Η -Η -CE(OH)CH3 Na+ -conh2 -Η -Η -CE(OH)CH3 Na+ -cone2 -Η -Η -CH(OH)CH3 Na+ -conhch3 -Η .-Η -CH(QH)CH3 Na+ -conhch3 -173-

87 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -C0MH(CH3)2 4 88 -H -H -GH(0H)CH3 Na+ -conhcch3)2 7 89 1 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -sch3 4 - 90 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -sch3 6 91 -E -H -CH(0H)CH3 Na+ -soch3 7 92 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -so2ch3 4 m 93 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -so2ch3 6 PP 94 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ -so2ch3 7. sa - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar um composto com a fórmula estrutural:

e os substituintes são tal como são definidos no Quadro III a 2 seguir, e R é definido como (R)-1-fluoroacetilo ou (R)-1-hidro-xietilo: Quadro III # R R1 R2 1 -H -H -CH(0H)CH3 2 -H -H -CH(0H)CH3 3 -H -Ξ -CH(0H)CH3 4 -Ξ -H -CH(0H)CH3 5 -H -H -CH(0H)CH3 6 -Ξ -H -CH(0H)CH3 7 -H -H -CH(0H)CH3 8 -H -H -CH(0H)CH3 9 • -H -H -CH(F)CH3 10 -H -H -CH(0H)CH3 11 -H -H -CH(0H)CH3 12 -H -H -CH(0E)CH3 13 -Ξ -H -CH(0H)CH3 14 -H -H -CH(0H)CH3 15 -H • -H -CH(0H)CH3 16 -Ξ -Ξ -CH(0H)CH3 17 -H -H -CH(0H)CH3 18 -H -Ξ -CH(0H)CH3 19 -H -H -CH(0H)CH3 20 -H -H -CH(0H)CH3 M Ra Ra Na+ i-ch2oh 7-CHO Na+ 1-CHO 7-CH20H Na+ i-coch3 7-CHO Na+ 1—co2ch3 6-CHO Na+ i-ch2oh 6-C02CH: Na+ i-co2ch3 7-CN K+ i-co2ch3 7-CH20H K+ i-ch2oh 6-SOCH3 Na+ l-C02Na 7-CHO Na+ l-C02Na 6-CHO K+ i-conh2 7-CN K+ 1-C0NH0H 6-CN Na+ 1-CH=N0H 7-CHO Na+ l-CH=N0CHC02Na 6-CHO Na+ 1-CN 8-CHO K+ i-ch2oh 8-CN K+ I-COCH3 8-CHO Na+ i-co2ch3 8-S0CH3 Na+ l-C02Na 8-CHO K+ 1-CH=N0H 8-CN -175-

9â - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar um composto com a fórmula estrutural: e

e os substituintes são tal como são definidos no Quadro IV a 2 ... seguir, e R é definido como (R)-1-fluoroetilo ou (R)-1-hidroxi- etilo:

Quadro IV # R R1 R2 M Ra Ra 1 -H -H • -CH(OH)CH3 Na+ 4-CH20H 7-CHO 2 -H -Ξ -CH(0H)CH3 Na+ 4-CHO 7-CH20H 3 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ 4-C0CH3 7-CHO 4 -Ξ -H -CH(QH)CH3 Na+ 4-C02CH3 6-CHO -5 -Ξ -H -CH(0H)CH3 Na+ 4-CH20H 6-C02CH -177-

6 -H -H -CH(0E)CH3 Na+ 4-C02CH3 7-CN 7 -H -H -ce'coh)ch3 K+ 4-C02CH3 7-CH20H 8 -H -E -CH(0H)CH3 K+ 4-CH20H 6-S0CH3 9 -H -H -CH(F)CH3 Na+ 4-C02Na 7-CHO 10 -H -H -CH<0H)CH3 Na+ 4-C02Na 6-CHO 11 -H -H -CH(0H)CH3 K+ 4-C0NH2 7-CN 12 -H -H -CH(0H)CH3 K+ 4-C0NH0H 6-CN 13 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ 4-CH=N0H 7-CHO 14 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ 4-CH=N0CHC02Na 6-CHO 15 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ 4-CN 8-CHO “ 16 -Ξ -H -CH(0H)CH3 K+ 4-CH20E 8-CN 17 -H -H '-CH(0H)CH3 K+ 4-C0CH3 8-CHO 18 -H -H -CH(0H)CE3 Na+ 4-G0zCH3 8-S0CH3 19 -H -H -CH(0H)CH3 Na+ 4-C0zNa 8-CHO 20 -H -H -CH(0H)CH3 K+ 4-CH=N0H 8-CN 10a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar um composto com a fórmula estrutural: P -173- -173-

+ + a e M é Na ou K e os substituintes R são CH^OH, C02CH3, CONH2, Cl, CN, CHO, SCH3, SOCH3 e S02CH3. lia - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar um composto com a fórmula estrutural:

'X -179-

12 a - processo para a preparação de uma composição farmacêutica para utilização antibacteriana caracterizado por se misturar uma quantidade antibacterianamente eficaz de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1 com um veículo farmacêuticamente aceitável.
132 - Método para tratar infecções bacterianas em seres humanos ou animais necessitados desse tratamento caracterizado por se administrar a esse ser de uma quantidade antibacterianamente eficaz de um composto preparado de acordo com a reivindicação 1, por exemplo numa gama de dosagem de cerca de 5 a 50 mg do ingrediente activo por Kg de peso corporal, uma duas, três ou quatro vezes por dia. 14a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter como composto intermediário o composto com a fórmula β -180- IP* o

em que Y é

-181-

\

R é Η ou CH^; P' é um grupo protector hidroxilo removível; Ra são seleccionados independentemente de entre radicais indicados mais abaixo, contanto que não mais de quatro Ra sejam diferentes de hidrogénio: a) hidrogénio; b) um grupo trifluorometilo; -CF^; c) um átomo de halogénio: -Br, -Cl, -F, ou -I; d) radical C1~C4 alcoxi: —0C1__4 alquilo, em que o alquilo é facultativamente mono-substituido por R^, onde tindo em: R^ é um membro seleccionado de entre o grupo consis--0H, -0P'(onde P'é tal como foi definido ί

anteriormente), -OCH3, -CN, -C(0)NH2, —QÇ(=)NH2/ CHO, -0C(0)N(CH3)2, -so2nh2, -so2n(ch3)2, -soch3, -so2ch3, -f, -CF3, -COOMa (onde Ma é hidrogénio, metal alcalino, metilo, fenilo ou M, onde M é tal como é definido mais abaixo), tetrazolilo (onde o ponto de ligação é o átomo de carbono do anel tetrazole e um dos átomos de azoto é mono-substituido por Ma tal como foi definido anteriormente) e -S03M° (onde M° â hidrogénio, um metal alcalino ou M, onde M é tal como é definido mais abaixo); e) um grupo hidroxi ou hidroxi protegido; -OH ou -0P', onde P'é tal como foi definido anteriormente;

f) um radical carboniloxi da fórmula -0(C=0)R , onde Rs é C1-4 alquilo ou fenilo, cada um dos quais é facultativamente mono-substituido por R1^ tal como foi atrás definido; g) um radical carbamoiloxi da fórmula -0(C=0)N(Ry)Rz onde Ry e Rz são independentemente: Η, alquilo (mono- -substituido facultativamente por R^ tal como foi definido anteriormente), juntamente com um radical alquilideno com 3 a 5 membros para formar um anel (substituído facultativamente com R^ tal como foi definido anteriormente) ou juntamente com um radical alquilideno com 2 a 4 membros, interrompido por -0-, -S-, -S(0)-

ou -S(0),-, para formar uma anel (onde o anel é facultativamente » — mono-substituido com Rq tal como foi definido anteriormente); s s h) um radical enxofre: -S(0)n~R onde n = 0-2, e R é definido anteriormente; i) um grupo sulfamoilo: -SC>2N(Ry)Rz onde Ry e Rz são tal como foram definidos anteriormente; j) azido: N_ J t t k) um grupo formamido: -N(R ) (C=0)H, onde R é H ou c1_4 alquilo, e o seu alquilo é mono-substituido facultativamente por R^ tal como foi definido anteriormente; -183- i

l) um radical (C^-C^ alquil)carbonilamino: -N(R^)(OO)Cf1- _4 alquilo, onde Rt - tal como definido anteriormente, e o grupo alquilo é também mono-substituido facultativamente por R^ tal como foi definido anteriormente; m) um radical (C^-C^ alcoxi) carbonilamino: -N(R^) (0=0)00^ _4 alquilo, onde Rt ^ tal como foi definido anteriormente, e o grupo alquilo é também mono-substituido facultativamente por R^ tal como foi definido anteriormente; n) um grupo ureido: -N(R^) (C=0)N(R^)RZ onde R^, R^ e Rz

são tal como foram definidos anteriormente; t s st o) um grupo sulfonamido: -N(R ) SC^R , onde R e R são tal como foram definidos anteriormente; p) um grupo ciano: -CN; q) um radical formilo ou formilo acetalizado:-(C=0)H ou -CH(OCH3)2; r) radical (C^-C^ alquil)carbonilo onde o carbonilo é acetalizado: -C(0CH3)2C1_4 alquilo, onde o alquilo é facultativamente mono-substituido por R^ tal como foi definido anteriormente; s s s) radical carbonilo: -(C=0)R , onde R é tal como foi definido anteriormente; t) um radical hidroximinometilo em que o átomo de oxigénio

ou de carbono é substituido facultativamente por um grupo C^-C^ alquilo: -(C=N0Rz)R^, onde V z R-* e R são tal como foram anteriormente definidos, com a condição de que não vão ser reunidos entre sí para formar um anel; u) um radical (C^-C^ alcoxi)carbonilo: -(C=0)0C^_4 alquilo, onde o alquilo é facultativamente mono-substituido por Rg tal como foi definido anteriormente; v) um radical carbamoilo: -(C=0)N(R^)Rz onde R^ e Rz são tal como foram definidos anteriormente; -184- ί

w) um radical N-hidroxicarbamoilo ou NtC^-C^ alcoxi) carba-moilo em que o átomo de azoto pode ser substituído adicionalmente por um grupo C-C4 alquilo: -(C=0)-N(ORY)Rz onde RY e Rz são tal como foram definidos anteriormente, exceptuando o facto de não poderem ser reunidos entre sí para formarem um anel; X) um grupo tiocarbamoilo: -(C=S)N(RY)RZ onde RY e RZ são tal como foram definidos anteriormente; b b y) carboxilo: -COOM , onde M é tal como foi definido anteriormente; z) tiocianato: SCN;

aa) trifluorometiltio: -SCF3; ab) tetrazolilo, onde o ponto de ligação é o átomo de carbono do anel tetrazole e um dos átomos de azoto é mono-substi-tuido por hidrogénio, um metal alcalino ou um C.-C. alquilo X 4 substituído facultativamente por Rq tal como foi definido anteriormente; ac) uma função aniónica seleccionada de entre o grupo consistindo em: fosfono: [P=0(0MD)2]; alquilfosfono: [P=0(0M°)--(C1-C. alquilo)]; fosforamido: [P=0(0Mb)N(RY)RZ e P=0(0Mb)NHRx]; sulfino: (SC>2NM ) ; sulfo: (S03M°); acilsulfonamidas: selecciona-das de entre estruturas CONMbSO Rx, CONMbSO N(RY)RZ, SO MbCON(RY)- v £ £ £ RZ; e SO.NMcN, onde ^ V R é fenilo ou heteroarilo, onde heteroarilo é um grupo hidrocarboneto aromático monocíclico tendo 5 ou 6 átomos no anel, em que um átomo de carbono é o ponto de ligação, em que um dos átomos de carbono foi substituído por um átomo de azoto, em que um átomo de carbono adicional é substituído facultativamente por um heteroátomo seleccionado de entre 0 ou S, e em que de 1 a 2 átomos de carbono adicionais são substituídos facultativamente por um heteroátomo de azoto, e onde o fenilo e heteroarilo são mono-substituidos facultativamente por Rg, tal como foi anteriormente definido; Mb é tal como foi definido anteriormente; e RY e R são tal como foram definidos anteriormente:

ad) grupo C5~C7 cicloalquilo em que um dos átomos de carbono no anel é substituído por um heteroãtomo seleccionado de entre 0, S, NH, ou NÍC^-C^ alquilo) e em que um carbono adicional pode ser substituído pelo NH ou N(C1~C4 alquilo), e em que pelo menos um átomo de carbono adjacente a cada heteroãtomo tem ambos os seus átomos de hidrogénio ligados substituídos por um oxigénio formando assim uma porção carbonilo e existem uma ou duas porções carbonilo presentes no anel; ae) radical C2-C4 alquenilo, mono-substituido facultativamente por um dos substituintes b) a ad) anteriormente referidos e fenilo que é substituído facultativamente por tal como foi definido anteriormente; af) radical C2-C4 alquinilo, mono-substituido facultativamente por um dos substituintes b) a ad) anteriormente referidos; ag) radical c1“c4 alquilo; ah) C2.~C4 alÇuil° mono-substituido por um dos substituintes b) a ad) anteriormente referidos;

ai) uma porção 2-oxazolidinonilo em que o ponto de ligação é o átomo de azoto do anel oxazolidinona, sendo o átomo de oxigénio do anel substituído facultativamente por um heteroãtomo seleccionado de entre S e NR*" (onde R^ é tal como foi definido anteriormente) e um dos átomos de carbono saturados do anel oxazolidinona é mono-substituido facultativamente por um dos substituintes b) a ah) anteriormente referidos; M é um grupo protector carboxilo removível.
153 - Processo de acordo com a reivindicação 14 carac-terizado por M ser seleccionado de entre o grupo consistindo em alquilo, alquilo substituído, benzilo, benzilo substituído, arilo, arilo substituído, alilo, alilo substituído e triorgano-sililo.

16a - Processo de acordo com a reivindicação 14 carac-terizado por P' ser seleccionado de entre o grupo consistindo em trialquilsililo, arilalquilalcoxisililo, alquildiarilsililo, alcoxidiariísililo, arildialquilsililo, alquiloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo substituído, benziloxicarbonilo, benziloxicar-bonilo substituído, aliloxicarbonilo e aliloxicarbonilo substituído . 17a - Processo de acordo com a reivindicação 14 carac-terizado por se preparar o composto da fórmula estrutural:

em que: Ré H òu CH3; ^ ν' - R são seleccionados independentemente de entre- os radicais indicados mais abaixo: H, CH2OH, CH2OP', OP', CC>2M, C02CH3, CONH2, Cl, Br, I, CN, CHO, SCH3, SOCH3 ou SC>2CH3; P' é um grupo protector hidroxilo removível; e M é um grupo protector carboxilo removível. 18a - processo de acordo com a reivindicação 17 carac-terizado por M ser seleccionado de entre o grupo consistindo em alquilo, alquilo substituído, benzilo, benzilo substituído, arilo, arilo substituído, alilo; alilo substituído e triorganosi-lilo. iga - Processo de acordo com a reivindicação 17 carac-terizado por P' ser seleccionado de entre o grupo consistindo em trialquilsililo, arilalquilalcoxisililo, alquildiarilsililo, alcoxidiarilsililo, arildialquilsililo, alquiloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo substituído, benziloxicarbonilo, benziloxicar-bonilo substituído, aliloxicarbonilo e aliloxicarbonilo substituído . -188- -188- carac- 20a - Processo de acordo com a reivindicação 17 terizado por a fórmula estrutural ser:

Lisboa, 31 de Julho de 1991

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