PT98524A - Processo de preparacao de acidos {1h-imidazolina-5-il}alcanoicos susbstituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de acidos {1h-imidazolina-5-il}alcanoicos susbstituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Gerald Robert Girard
David Taylor Hill
Judith Hempel
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Description

72 969 SBC CASE 14521-1
-5-
MEMQRIA DESCRITIVA 0 presente invento refere-se ao processo de preparação de novos ácidos [imidazol-5~il3alcanóicos substituídos que são antagonistas do receptor da angiotensina II e que são úteis na regulação da hipertensão induzida ou agravada pela angiotensina II e no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal e glaucoma» 0 presente invento refere-se também ao processo de preparação de composições farmacêuticas contendo ácido fimidazol-5-il3alcanóicos substituídos e a métodos de utilização desses compostos como antagonistas da angiotensina II, como agentes anti-hipertensivos e como agentes para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal e glaucoma..
ANTECEDENTES DO INVENTO A classe de hormonas peptidicas pressoras , conhecida como angiotensina, é responsável por uma acção vasopressora que está implicada ria etiologia da hipertensão no Homem. A actividade inadequada dos sistemas renina-angiotensina parece ser um elemento chave na hipertensão essencial, insuficiência cardíaca congestiva e nalgumas formas de doença renal» Em adição a uma acção directa sobre as artérias e arteriolas, a angiotensina II (AII), sendo um dos vasoconstritores endógenos mais potentes conhecidos, estimula a libertação de aldosterona do córtex adrenal» Portanto, o sistema renina-angíotensina, em virtude da sua participação no controlo do processamento renal de sódio, desempenha um papel importante na homostase cardiovascular» A interrupção do sistema renina-angíotensina com iníbidores de enzimas de conversão, tal como captopril, demonstrou ser clínicamente útil no tratamento da. hipertensão e da insuficiência cardíaca congestiva (Abrams, W.B», et al» (1984), Federation. Proc.. 43, 1314). A abordagem mais directa relativamente à inibição do sistema renina-angíotensina seria bloquear a acção de ATI no receptor» A evidência sugere que a AII contribui também para a vasoconstrição renal e retenção renal de sódio, características de urna serie de perturbações como insuficiência 72 969 SBC CASE 14521-1
-6-cardiaca, cirrose e complicações da gravidez (Hollenberg, M.K. (1984), J ...........Cardiovas ...........Pha rmacol.,..,, 6., S176). Adicionalmente, estudos recentes em animais sugerem que a inibição do sistema renina-angiotensina pode ser benéfico para a eliminação ou abrandamento da progressão da insuficiência renal crónica (Anderson„ S., et al.» (1985), ;:L,........_fílln„______Invest.. 76. 612). Da mesma, forma um pedido de patente recente (Pedido de Patente Sul Africana Número 37/01653), refere que os antagonistas da AII são úteis como agentes para a redução e controlo da pressão intra-ocular elevada, especialmente glaucoma, em mamíferos,.
Os compostos de acordo com o processo do presente invento inibem, bloqueiam e antagonizam a acção da hormona AII e sáo portanto úteis na regulação e moderação da hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal e giaucoma induzidas pela angiotensina e na regulação de outras perturbações atribuídas ás acções da AII„ Quando os compostos do presente invento são administrados a mamíferos, a tensão arterial elevada devido à AII é reduzida e minimizam-se e controlam-se outras manifestações baseadas na intervenção da AII. Espera-se também que os compostos do presente invento inibam a actividade diurética. 0 reconhecimento da importância do bloqueio e inibição das acções da AII, estimulou outros esforços para sintetizar antagonistas da AII. As referências que se seguem referem derivados de Imidazol que sâo descritos como possuindo actividade bloquea-dora de AII, sendo úteis como agentes anti-hipotensivos. A patente dos Estados Unidos da América, Número 4 340 698 refere ácidos imi.dazol-5-ilalcanóicos substituídos e seus derivados amido e éster de alquilo inferior, de fórmula:
em que R1 é alquilo inferior ou fenilalquilo Cj^ opcionalmente
72 969 SBC CASE 14521-1 -7- substituído com halogéneo ou nitro; r2 é alquilo inferior cicloalquilo ou fenilo opcionalmente substituído; um, entre R3 e R4 e -(CH2)nC0R5, em que Rb e amino, alcoxi inferior ou hidroxi e n é 0-2 e o outro de R3 e R4 e hidrogénio ou halogeneo. Exemplos incluem 1-benzil--2-n-butil~4-cloro~lmidazol~5~acetamida e acido 1--benzi 1-2-n-bu ti l-5-GlorQ-ímidaZQl~4--acetico. A patente dos Estados Unidos da América numero 4 355 040 refere derivados substituídos do ácido 1-benzi1imidazol-5~ -ilacêtico, possuindo a fórmula:
A ri fV' N ch2co2r ch2
a'** >x3 em que R1 é alquilo inferior, cicloalquilo ou fenilo opcionalmente substituído; X1, x2 e X3 são cada um hidrogénio, halogéneo, nitro, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, benziloxi ou hidroxi; Y e halogéneo e R2 é hidrogénio ou alquilo inferior. Um composto referido especificamente é o ácido l-í2-clorobenzil)-2-n-butil-4-cloro-imidazol-5-acetico„ 0 pedido de patente Europeia 103 647 refere derivados de ácido l-benzil~2-feníl-4-cloro-imidazol~5~llacético de fórmula:
Cl
em que R é alquilo inferior. Especificamente, a descrição inclui ácido 4-cloro-l-(4-metoxi-3-metilbenzil)-2-fenilimida-zol-5-acético.
72 969SBC CASE 14521-1 S< -8- 0 pedido de patente Europeia 253 310 refere compostos 1--aralquilimidazo'1 substituídos possuindo a fórmula geral π
em que R·1· inclui grupos tais como fenilo opcional mente substituído ou adamantilmetilo; R^' inclui grupos tais corno hidrogénio, halo, NC>2, alquilo Cx_.4, ou alcoxi 0^-4; R* é hidrogénio, halo, alquilo Cj,„^ ou alcoxi 0^-4; RÊ' inclui grupos tais como alquilo c2~io-·* aiceriilo C3„1C)!I cicloalquilo C3„g, benzi lo opcionalmente substituído ou Z(CH2)2-5~R^ em que Z é 0 ou S e R5 é hidrogénio, alquilo Ci„6, cicloalquilo C3_6 ou alcenilo; R^ é hidrogénio, halo, N02, CF3 ou CN; e R8 inclui grupos tais como ácidos alcarioicos CjL_10, esteres e amidas e N-alquilcarbamatos de alquilo» Exemplos incluem ácido 2-ri-butil-5-cloro-l-(4-nitrobenzil)~ imidazol-4-acético e l-[(2’-carboxibifenil-4-il)metil3-2-n~butil--4-cloro-5-(dimetilcarbamoil)ímídazol.
DESCRIÇÃO.....DO.....INVENTO
Os compostos de acordo com o processo do presente invento, que são bloqueadores dos receptores da angiotensína II, são representados pela Fórmula (I), que se segue: R7
(I) (Ci^qR1
R2X-<\ T N-^R3 em que R1 é adamantilmetilo ou essenciaienílo ou naftilo, encontrando-se cada grupo arilo não substituído ou substituído com um a três substituintes seleccionados de entre Cl, Br, F, I, alquilo C1_è, nitro, C02R8, tetrazol-5-ilo, alcoxi Cx_6, hidroxí, S-al- 0- -9- A;- 72 969 V' tr* SBC CASE 14521-1 quilo C1_4, S02NHR8, NHS02Rs, SO3H, C0NR8R8, CN, S02~alquílo Cjl_4, ou CnF2n+1, em que n é 1-3; R2 e alquilo C2_2q, slcenilo ΐJ^_JLC<a ^I^ífíIo 83~ 10" ciwloal quilo ou tCH2)Q~8^en* n^° substituído ou substituído com um a três substituintes seleccionados de entre alquilo C^, ni~ tro, Cl, Br, F, 1, hidroxi, alcoxi _6, NR8R8, C02R8» CN, ou C0NR8R8; X é uma ligação simples, S ou 0; Ró é hidrogénio, Cl, Br, F„ 1, CHO, hidroximetilo, C02R‘'\ C0NR8R8, N02, ou CnF2n+1, em que n é 1-3;
q é 0 a 4; m é 0 a 2; R4 é H ou alquilo 02,„6; z é 0 a 1; R'lj> é alquilo C3_6# alcenilo 0Z^6, fenil-Y-, 2- ou 3-tieni1-Y-, 2- ou 3-furil-Y-, 2-, 3-, ou 4-piridil-Y-, tetrazo-lil-Y-, triazolil-Y-, imidazolí 1-Y, pirazolí 1-Y-, tiazolil-Y-!. pirrolil-Y-, ou oxazolil-Y-, encontrando-se cada anel arilo não substituído ou substituído com alquilo Cl, Br, F, I, alcoxi C1_6, NR8R8, C02R8 ou C0NR8R8; Y é uma ligação simples ou alquilo C-l_6 ramificado ou linear; R6 é C02R8, C0NR8R8 ou tetrazol-5-ilo;
R7 é H, CG2R8 ou alquilo C1_6; e cada um de R8 é independentemente, hidrogénio, alquilo ou (CH2)Q_4fenílo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos preferidos de acordo com o processo do invento são representados pela Fórmula (I) quando: R1 é fenilo não substituído ou substituído com um a três substituintes seleccionados de entre cloro, flúor, trifluorometi-lo, nitro, rnetilo, metoxi, hidroxi, sulfonamido, cíano, carboxi, carbo-alcoxi c1_6, carbamoílo ou tetrazol-5-ilo; q é um; X. é uma ligação simples ou S; R2 é alquilo C2~Cg; R3 e hidrogénio, cloro, fluor ou CnF2n+i em que n e 1-3; e 72 969 SBC CASE 14521-1
-10- R~' è alquilo C4_6, fenil-CH^-» ou tienil-CF^-» encontrando- -se cada anel ariio não substituído ou substituído com metilo, metoxi ou cloro; ou um seu sal farmaceuticamerite aceitável.
Tal como são aqui utilizados, os termos alquilo, alcenílo, alcoxi e alcinilo, representam cadeias de átomos de carbono lineares ou ramificadas, em que o comprimento da cadeia e determinado pelo descritor que se segue ao termo. Incluem-se no âmbito da Fórmula I compostos que são misturas racemicas bem como os enantiomeros simples abrangidos pela Formula (D-
Os compostos particulares de acordo com o processo do invento incluem, mas não se limitam aos seguintes; ácido 3-[2-ri-butil-l-{(4-carboxif enil) meti l}-lH-imidazo 1-5-il.]- -2-benzilpropanóico, ácido 3-[2-ri-buti l-l-{4-carboxif enil )metil}-lH-imidazol-5-il]-2--(2-tieniImeti1jpropanóico, ácido 3-[2-ri-butil-l-{(4-carboxíf enil )metil}-lH-imidazol-5-il]- -2-(4-clorobenzillpropanóico, ácido 3~[2-n~butil-l-{4-carboxiferiil)metil}-4-cloro-lH~imidazol--5-il]-2-(2-tieniImetil)propanóico, ácido 3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]~2--benzilpropanóico, ácido 3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-í13~2-n--butilpropanóico, ácido 3-[2-n~butil-4-cloro-l-{(2-clorofenil)metíl}-lH-imidazol-5~ “il 3~2~benzi lpropanóico , ácido (2RS, 3SR)-3~[2~n~butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imida~ zol-5-il]-2”benzil-3-metilpropanóico, ácido 3-C2-n-butil-l-benzil-lH-imidazol-5-il3-2-benzilpropanoico, ácido 2-carboetoxi-3-Cl-{(2-clorofenil)metil}-2-propiltio-lH-imi-dazol-5-ΐ1lpropanóico, ácido 3-Cl-{(2-clorofenil)metil}-2-propiltio-lH-imidazol-5-i13-2--benzilpropanóico, acido 3-[l-{(2-clorofenil)metil}-2~propiltio-lH-imídazol-5-íl3-2--n-pentilpropanóico, acido 3-[l-{(2-clorofenil)metil}-2-propiitio-lh-imidazol-5-i13-2- 72 969SBC CASE 14521-1
-11- -(2~propeni1)propiónico, ácido 2-[2-n-butíl-i~{(2~clorofenil)metil}~lH~ímídazol~5-íi]-2- -benzilmalonico, 3-[2~n~butil-l-{(2~clorofenil)metil}-lH-imidazol-5~il3-2-benzíi~ propionato de metilo, ácido 3-[2-ri-butil-l-{(4-carboxif enil )metil}-lH-imidazol-5-il ]-2--(2-tienílmetil)propanõico. e ácido 3“[2-n-butil“l"{(4-carboxifenil)metii}“lH-imidazol~5-ii]-2--benzilpropanóico; ou ura seu sal farmaceuticamente aceitável, 0 presente invento refere-se também ao processo de preparação de composições farmacêuticas compreendendo urn veiculo farmacêutico e uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I)-
Incluem-se também no presente invento métodos para antagonizar os receptores da angiotensina II, que compreendem a administração a um sujeito necessitado, de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I). Os métodos de tratamento de hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal e glaucoma, por administração destes compostos encontram-se também incluídos no presente invento-
Os compostos do presente Invento e as composições farmacêuticas, os seus processos de preparação e métodos deste invento, são descritos e Ilustrados pelos exemplos do presente invento. Os reagentes, grupos protectores e a funcionalidade do grupo imidazol e de outros fragmentos da molécula devem ser consistentes com as transformações químicas propostas. Os passos de síntese devem ser compatíveis com os grupos funcionais e com os grupos protectores no grupo imidazol e noutras partes da molécula. (segue Esquema I) 5 -12- 72 969 £ '“•JWid^Saw SBC CASE 14521-1 ESQUEMA 1
aCH2NHC(S)NH2 - (2)
HC— CH=
OII
Rs I C-COfilquilC^g (4)
(5)
0 Esquema I representa a síntese de compostos de Fórmula (i) em que X é S, R·*·· é fenilo não substituído ou substituído com um grupo Y, seguidamente definido* R2 é como definido para os compostos de Fórmula (I)* R^ é H* m e z são cada um 0* q é um* R^ é hidrogénio e Réí é C02H ou C02 alquilo De acordo com o esquema I, as benzilaminas de fórmula (1)* que se encontram não substituídas ou substituídas com um a três substituintes Y selec-cionados de entre halo, alquilo alcoxi GN, N02* CF3* C02 alquilo C-^, S-alquilo C·^ ou S02 alquilo C·^, são feitas reagir com um tiocianato, tal como tiocianato de amónio* num sol” vente adequado, tal como água, a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 100°C, preferivelmente a cerca de 80*0* para originar compostos tio-ureia de fórmula (2). 0 grupo tio livre dos compostos de fórmula (2) é feito reagir com um composto halo-R^, em que R.9 ê alquilo C2~10> alc®nilo C3_10, alcinilo C3_1C), cicloalquilo C3„6 ou (CH2)q„8 fenilo opcionalmente substituído, preferivelmen- 6 72 969 SBC CASE 14521-1
-13- te brometo de propilo, num solvente adequado, tal como acetoni-trilo, a uma temperatura de cerca, de 50*c a cerca de 80*c, preferivelmente a cerca de 80Λ0, para originar compostos de fórmula (3). A formação do núcleo irnidazol é efectuada fazendo reagir os compostos de fórmula (3) com um 3-formil--2-(R5-substituido)-2--propanoato de alquilo Cj,_6 de fórmula (4), sintetizado por reacção de (trifenilfosforanilideno)acetaldeido com um composto R'?-C0-C02 alquilo C·^^. Estes esteres ímidazol de fórmula (5) que são compostos de Fórmula (I), são hidrolisados a ácidos de fórmula (6) usando bases, tal como hidróxido de potássio, sódio ou lítio, num sistema solvente adequado, tal como alcanóis C·^ aquosos ou diglima ou acido aquoso, tal como ácido clorídrico aquoso. Os compostos de Fórmula (6) são compostos de Fórmula (I) ..
ESQUEMA II aCH2NH2 Π) + (alcoxiC^_g)2CHCH=C(C02alquilC^_g)2 (7)
NH (alcoxi^ 6)2CHCH~CH(C02alquilC1 g)2 (8)
(9)
(10) (11) 72 969 SBC CASE 14521-1
-14-
chco2h (6) 0 Esquema II apresenta urna síntese alternativa a do Esquema I para a preparação de compostos de fórmula (6). De acordo com o Esquema II, as benzi laminas de fórmula (1) do Esquema I, são condensadas com 2,2-dialcoxi 0χ.„6 etilldenomalonatos de díalquilo cl~ó 01,3 fórmula (7) num solvente adequado, tal como etanol, para originar compostos de fórmula (8)« Os rnalonatos de fórmula (7) são preparados por reacção de oxomalonatos de díalquilo C-^_^ com (trifeniIfosforani1ideno)acetaldeído num solvente adequado, tal como tolueno, seguida de formação do acetal com ortoformato de trialquilo na presença de ácido forte, tal como ácido p~ -toluenosulfónico e de um agente absorvedor de água, tal como crivos moleculares de 3$. A formação de imidazol é efectuada por reacção dos intermediários de fórmula (8) com um tiocianato, tal como tiocianato de potássio, em solução aquosa de ácido clorídrico e num solvente orgânico, tal como álcool alquílíco C|_4, para originar compostos de fórmula (9). 0 grupo tio livre dos imidazois de fórmula (9) é feito reagir com um composto halo-~R9 em que R9 e como definido anteriormente, num solvente adequado tal como acetonitrilo, a u.m& temperatura de cerca de 50°C a cerca de 80°C, preferivelmente a cerca de 80WC, para originar compostos de fórmula (10). Os compostos malonato de fórmula (10) são alquilados com um R°-haleto, -acetato ou -sulfonato, tal como brometo de benzi lo, na presença de uma base adequada tal como alcóxído de metal alcalino, por exemplo etóxido de sódio, num solvente adequado, tal como álcool alquílíco 0-^.4, para originar compostos de fórmula (11). A hidrólise e descarboxilaçâo concomitante dos rnalonatos de formula (11) é efectuada com uma base aquosa, por exemplo solução aquosa de carbonato de sódio, num solvente adequado tal como álcool alquílíco C'^-4, a uma temperatura de cerca de 60°C a cerca de 100°C, preferívelmerite a cerca de 80°C, para originar compostos ácidos de fórmula (6). -15- 72 969 sá- SBC CASE 14521-1 ESQUEMA.....Π! ^xh2nh2 y. (1) ^^CH2NHCH2C02alquÍlC1_4 (12) CHONa .Cr CH2NCH2C02alquilC1 , I 4 CHO -
,CH2NCC02 al qu i 1C _4 CHO
Y
(14)
(13) Y
C02a1quilC^
(15) (16)
(19) (20) 72 969 SBC CASE 14521-1
-16- β 0 Esquema III descreve a síntese de compostos de Fórmula (I) em que o substituinte da posição 2 é R2S‘, m e q são 1 e z é 0. As benzi laminas de fórmula (1), ariteriormente descritas, são alquiladas com um cloroacetato de alquilo Cj„4, por exemplo, cloroace-tato de meti lo, na presença de uma base, como trietilamina, num solvente adequado, tal como dimetilformamida. Os compostos ester alquilaminoalquilicos de fórmula (12), resultantes são N-for-tnilados com ácido fórmíco na presença de um solvente adequado, tal como xileno, para originar compostos de fórmula (13)- Os compostos de fórmula (14) são formados por C-formilação do carbono <x relativamente aos grupos amino e ester dos compostos de fórmula (13), numa reacção com um formato de alquilo, tal como formato de meti lo, na presença de um haleto de metal alcalino, tal como hidreto de sódio, num solvente adequado tal como tetra--hidrofurano. A reacção deste íritermediário com um tiocianato, preferivelmente tiocianato de potássio em solução aquosa de ácido clorídrico e num solvente orgânico, tal como alcanol C2„4, produz os imidazol-ésteres l-R^CH2-2-mercapto-5-alcarioato (15). 0 grupo tio livre dos compostos de fórmula (15) é feito reagir com um composto halo-R9, em que R9 é como descrito anteríormente, na presença duma base adequada, tal como carbonato de sódio, num solvente apropriado, tal como acetato de etilo, para originar os imidazol-ésteres l-R1CH2-2-R2S-5-alcanoato (16). Os hídroximetilímidazois de fórmula (17) são preparados a partir dos compostos de fórmula (16) por redução com um reagente apropriado, tal como hidreto de diisobutilalumíriio, num solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura de cerca de -78 °C a cerca de 25^0, preferivelmente a cerca de -10°C. Os compostos clorometilo de fórmula (18) são preparados por reacção dos compostos hidroximetilo de fórmula (17) com um agente de halogenação, tal como cloreto de tionilo, A reacção dos compostos de fórmula (18) com um R5-malonato de dialquilo C1_2, em que R^1 é como definido para a Fórmula (I), tal como 2-tienilmetilmalonato de dietílo, previamente tratado com urn agente de desprotonação, tal como hidreto de sódio, origina compostos de fórmula (19). Opcional mente, os compostos de fórmula (19) em que R? e H, são alquilados com um haleto de alquilo tal como iodeto de meti lo. para originar os compostos de fórmula (19) em que R7 72 969 SBC CASE 14521-1
-17-alquilo Ca^6- Os compostos de fórmula (20), que são compostos de Fórmula (I), são preparados a partir dos compostos diéster de fórmula (19) usando uma base forte aquosa, tal como solução aquosa de hídroxído de potássio, num solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol, ás temperaturas de refluxo.
Em alternativa, os compostos de fórmula (19) são desesteri-fiçados e descarboxilados ern passos sequenciais. Por exemplo, um dos grupos ester de um imidazol de formula (19), é removido usando uma base moderada aquosa, tal como solução aquosa de bicarbonato de sódio, num solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol, para originar compostos de Formula (I) em que um de R7 ou R6 é C02-alquilo e o outro é C02H. Estes compostos meio ácido, meio éster são descarboxilados, por exemplo por aquecimento do composto a uma temperatura de cerca de 120^0 a cerca de 180*0, preferivelmente de cerca de 130^0 a cerca de 170 *0, Os compostos de fórmula (20) são preparados a partir deste intermediário mono-éster usando base aquosa, tal como solução aquosa de hidróxido de sodio ou potássio, num solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol.
Os compostos de Fórmula (I) em que m é 2, são preparados usando os compostos imidazol de fórmula (10) como intermediários, Nesta síntese, a hidrólise/descarboxílação dos compostos de fórmula (10) é efectuada como descrito para a conversão dos compostos de fórmula (11) em compostos de fórmula (6), Este ácido e esterifiçado usando técnicas convencionais, por exemplo agitando o ácido em metanol saturado cotn ácido clorídrico, A redução do éster no derivado 2-hidroxietílo, é efectuada usando um reagente de hidreto adequado t;al como hidreto de diisobutilalumínio, num solvente orgânico inerte, tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura de cerca de -78°C a cerca de 250C« A conversão nos cloroetil-imidazol tem lugar por reacção dos intermediários hidroxíetilo com um agente de halogenaçáo adequado, tal como cloreto de tionilo. Os compostos de Fórmula (I) em que m é 2, são preparados como descrito no Esquema III, substituindo os compostos clorometilo de fórmula (18) pelos intermediários cloroetilo preparados acima. A β T * •Τ'”” ' 72 969 SBC CASE 14521-1 ^ fc* * -18-
E3QUEMA IV (CH2)qRl r2x-4 jl Ν' (21) N-i R2X-^ j l\r (22)
R2x—4 T
(CH2)qRl I CHoOH N‘ (23)
(CH2)qR1 ,CH2CI R2X—4» Π (24)
Como no Esquema III R2X—
CeHiJqR1 ^ ΧΗ,ΟΗΟΟ,ΗA. (25)
Os materiais de partida, 2~R2X~imidazol de fórmula (21) são conhecidos na arte (J-.....Org..,......Chem,... 45:4038., 1980), ou são sinteti zados por processos conhecidos- Por exemplo, o imidazol é convei— tido em 2-n-butilimidazol por reacção do imidazol com ortoformato de trietilo e ácido p-toluenosulfóriico para originar 1-dietoxior-toamida Imidazol e tratamento subsequente com n-butil-litio, para originar o derivado 2-lítío da. ortoarrdda e alquilaçâo com iodeto de n-butilo num solvente adequado tal como tetra-hidrofurano..
De acordo com o Esquema IV, o grupo l-R-^Ch^q é incorporado no 2-R^X-imidazol de fórmula (21) por processos conhecidos, por exemplo por reacção com um haleto, mesilato ou acetato de tal como brometo de 2-clorobenzilo, num solvente adequado, tal como dimetilformamida, na presença de um aceitador de ácido adequado, tal como alquilato de sodio, carbonato de sodio ou potássio ou hídreto de metal, preferivelmente hídreto de sodio, a uma temperatura reaccional de cerca de 25 °C a cerca de 100°C, preferivelmente a cerca de 50°C. 0 1-R-1-(Cf^q^-R^X-imidazol de fórmula (22), resultante, é hidroximetilado na posição 5, por exemplo, por reacção com formaldeido na presença de acetato de sódio em ácido acético para originar os intermediários 1-R-*· (CH2)q-2-R/'X-5- -19- -19- yr 4uua 72 969 SBC CASE 14521-1 -hidroximetí1imidazol de fórmula (23).
Em alternativas, os intermediários X~R^(CH2)q~2~R'''X"~5~hidro~ ximetllimidazol sao preparados por reacçáo de um imido-éter, R^X--C(~NH)~Q-alquilo, tal como éter valeramidinametilico com di~ -hidroxiacetona em amoníaco liquido sob pressão, para originar 2“R2X“5-hídroximetilímidazo.l. Este .Intermediário é feito reagir com ariidrido acético, para originar l~acetil-S~acetoximetil~2--R^X-imídazol.. 0 intermediário diacetato é N-alquilado, por exemplo usando triflato de 2-clorobenzilo e o 1-R1 (CH2)C{“2-'R2:X~5-ace-toximetilimidazol resultante é tratado com base aquosa, tal como solução de hídroxído de sódio a 10%, para originar o intermediário 1~RÍ (CH2)q™2-R^X-5-hidroximetilimidazol de fórmula (23).
Os compostos hidroximetílo de formula (23) são convertidos nos compostos clorometilo correspondentes, de fórmula (24), usando um agente de halogenação tal como cloreto de tionilo. Os compostos de Fórmula (I) de fórmula (25) são preparados a partir dos imidazois de fórmula (24), seguindo os processos descritos no Esquema III, substituindo os compostos clorometilo de fórmula (18) Pelos clorometilimidazois de fórmula (24). (segue Esquema V)
72 969 & SBC CASE 14521-1 -20-
ESQLJEMA V (CH2)qa1 (CH2)qR1
(23) (26) *» * (CH2)qR1 N CH=CC02alquilC1.6 R2X“4* 'X R5
N (27) (CH2)qR1 N^CH2CHC02 alquilC-|_g R2XHnT Is (28)
(CH2)qR1 M .CH2CHC02H «.-Í.T Í. (29) 0 Esquema V apresenta uma síntese alternativa para a preparação dos compostos de Fórmula (I.) em que z é 0, m é 1, R6é CC^R^ e R^·, , X, R^, R® e q são como definido na Fórmula (I). De acordo com o Esquema V, o grupo hidroxímetílo do intermediário de fórmula (23) do Esquema (IV), é oxidado a um aldeído por tratamento com um reagente adequado tal como ácido crómico anidro/sílica-gel em tetra-hidrofurano ou, preferivelmente, com dioxido de manganês activado, num solvente adequado tal como ben-zerio ou tolueno ou, preferivelmente cloreto de meti leno, a uma temperatura de cerca de 25°C a cerca de 140°C, preferivelmente a cerca de 25°C, para originar compostos de; fórmula (26). Estes 1~ -R:1'(CH2)c,”2“R2X-imidazol-5-carboxaldeidos são feitos reagir com um fosfonato apropriado, tal como 2-n-butil-2-fosfonopropionato de distilo, Os fosfonatos são preparados, por exemplo, a partir de fosfonoacetatos de trialquilo, por alquilação com urn haleto, mesilato ou acetato apropriado, na presença de uma base adequada., tal como hidreto de sodio, num solvente adequado, preferivelmente
72 969 SBC CASE 14521-1 & -21-glima, a urna temperatura reaccional de cerca de 25°C a cerca de 110°C, preferivelmente a cerca de 55 °C. A reacçâo dos imidazol-5·-carboxaideídos com os fosfonatos e efectuada na presença de uma base adequada, tal como um alcóxido de metal, hidreto de litio ou, preferivelmente hidreto de sódio, num solvente adequado, tal como etanol, metanol, éter, dioxano, tetra-hidrofurano, ou preferivelmente glima a uma temperatura reaccional de cerca de 10’C a cerca de 50°C, preferivelmente a cerca de 25*C, para proporcionar uma mistura variável de trans e cis, por ex.„ (E) e (Z), l-R1(CH2)q'“2-R2X-5--CH~C(R',)-(C00 alquil) imidazois de formula (27) „ A redução do grupo virdlo dos compostos de fórmula (27) é efectuada usando, por exemplo hidrogénio, na presença de um catalisador, tal como óxido de platina ou paládio em carbono, num solvente adequado, tal como etanol, para originar compostos de fórmula (28). Os ésteres de fórmula (28) são hidrolisados nos ácidos de fórmula (29), usando base, tal como hidróxido de potássio, hidróxido de litio ou hidróxido de sódio, num sistema solvente adequado, tal como álcoois aquosos ou glima.
Em alternativa, os compostos de F:órmula (I) são preparados a partir dos compostos de fórmula (26) do Esquema V. Os aldeídos de fórmula (26) são feitos reagir com um malonato de dialquilo Ci_2f tal como malonato de díatilo, ma presença de uma base tal como piperidina. Os compostos diéster vinílico resultantes são reduzidos nos análogos saturados correspondentes, usando por exemplo, boro-hidreto de sodio na presença de um solvente apropriado como etanol. A reacção deste intermediário com uma base, tal como hidreto de sódio, seguida da reacção com um R5-haleto, tal como cloreto de 4-clorobenzilo, origina compostos do tipo fórmula (19). Os compostos de fórmula (I) são preparados por hidrólise/descarboxilação subsequente, como descrito anteriormen-te.
Os compostos de formula (I) em que R4 è alquilo Cj^ são preparados pelo processo seguinte. Os 1-R1(CH2)q-2~R2X-imidazol~ -5-carboxaldeídos preparados como descrito acima, são convertidos nos álcoois correspondentes com um derivado organometálico ou reagente de Grignard, preferivelmente rnetil-1 itio, num solvente
íf
72 969 SBC CASE 14521-1 -22- adequado tal como tetra-hidrof urario,. 0 álcool é oxidado, por exemplo usando dióxido de manganês, para originar a cetona. Os ésteres olefirdcos são preparados a partir da. cetona por reacçâo com fosfonatos apropriados para originar os isomeros (E) e/ou (Z) - Os compostos ácidos saturados sâo preparados a partir dos ésteres por hídrogenação catalítica e hidrólise alcalina como descrito previemente»
Em alternativa, os i-R-^Ch^Jq -2~R2X-ímidazol-5-carboxaldeí ~ dos de fórmula (26) são preparados pelo processo seguinte» Os 2”R2X”imidazol~5”carboxaldeídos de partida são feitos reagir com um reagente protector N-alquilante, tal como pivalato de clorometilo (P0M-C1), na presença de uma base tal como carbonato de potássio, num solvente adequado tal como dimetilformamida, a uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 50"C, preferivelmente a cerca de 25°C, para originar N-alquilação (por ex. POM-derivação) no átomo de azoto menos impedido do núcleo imidazol. 0 grupo l-R-^Cf^q é incorporado no ímidazol com um composto haleto apropriadamente substituído, tal como 4~bromometí 1-3-clorobenzoato de rnetilo, a uma temperatura de cerca de 80 °C a cerca de 125^0, preferivelmente a cerca de 100°C,. 0 grupo protector no átomo de azoto 3 do anel imidazol é removido por hidrólise básica, por exemplo usando uma mistura bifásica de acetato de etilo e carbonato de sódio aquoso, para originar compostos l-R1(CH2)q"2"R2X“ímidazol~5"carboxaldeido, Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados a partir destes compostos 5-carboxaldeído pelos processos descritos acima., (segue Esquema V)
72 969 SBC CASE 14521-1 -23-
esquema.....VI CH2OCH2CH2Sí(CH3)3
(30) CH2OCH2CH2Si(CH3)3
Sn(Bu)3 (31) CH2OCH2CH2Si(CH3)3 ,CH --CHC02alquilC1-6 R2X—^ * R5 (33)
CH2OCH2CH2Si(CH3)3 CC02al qui 1Cii rtfx-iT I L '-6 XN^ R4 R5 (32) N CH —CHC02alqui1C1_6r2x^nT r< R5 C02C(CH3)3 (34) R2x-<\ j (CH2)qR1 CH —CHC02 alquilC^g R4 R5 (35) (CH2)qR1 ^CH—CHC02H IJ q4 | N‘ R2X-<\J R4 R5 (36) O Esquema VI apresenta a síntese de compostos de Fórmula (I) em que zé 1, m é O, R6 é C02R8 e R1, R2, X , R4, R5, R8 e q são como definidos na Fórmula (I), De acordo com o Esquema VI, os materiais 2-R2X-imidazol, de fórmula (21), de partida, são feitos reagir com cloreto de trimetilsíliletoximetilo (SEM), para originar o composto de fórmula (30), X~(trimetilsilil)etoximetil-2--R2X-imidazol. A reacção é efectuada, por exemplo, na presença de 72 969 SBC CASE 14521-1 -24-
hidreto de sódio num solvente, tal como dimetílformamida. Os derivados 5~tributi'lestanho de fórmula (31) são preparados por litxação com, por exemplo, foutí1-lítio num solvente adequado, preferivelmente éter dietílico, seguida de tratamento do derivado 1 xtio-imidazol com um haleto de tributilestariho, preferivelmente cloreto de tributilestanho, entre cerca de -lO^C e cerca de 35°C„ preferivelmente a cerca de 25°C. 0 l--SEM~2-R',-X-5-tributilestanho-· Imidazol de fórmula (31) é acoplado com um ester de ácido a,b~ -insaturado possuindo urn grupo que se despede na posição b;, tal como um grupo haleto ou trífluorometanossuifoniloxi, por exemplo BrCR4~C(R5)(COO alquilo), na presença de um ligando fosfina, tal como bis(difenilfosfino)propano ou trifenilfosfina e de um composto de paládio (II) ou, preferivelmente, tetraquis(trífenilfos-fína)palãdio (0), com ou sem uma base, tal como tributílamina, a uma temperatura de cerca de 50oC a cerca de 150°C, preferivelmente a cerca de 120°C, para originar compostos de fórmula (32). A redução do grupo vinilo dos compostos de formula (32) é efectuada usando, por exemplo, hidrogénio na presença de um catalisador, tal como óxido de platina ou paládio ern carbono, num solvente adequado tal como etanol, para originar compostos de fórmula (33). 0 grupo 1-SEH dos imidazois de fórmula (33) é hidrolisado com ácido, por exemplo ácido clorídrico aquoso, num solvente alcoólico adequado, tal como metanol ou etanol. Os derivados imi-dazol não substituídos na posição 1 são convertidos nos l-t-butoxicarbonil-(t-BOC) imidazois com dicarbonato de di-t-butilo (Hoppe-Seyler Z. Phvsiol. Chem.. (1976), 357, 1651) para originar compostos de fórmula (34). Os ésteres fc-BOC são alquilados e hidrolisados com, por exemplo 2-cloroben-zll-O-triflato, num solvente adequado, preferivelmente cloreto de metileno, para originar os derivados l-R1-(CH2)q“imidazol (ésteres) de fórmula (35). Os compostos ácidos de fórmula (36) são preparados a partir dos ésteres de fórmula (35) usando hidrólise básica, como descrito anteriormente.
Em alternativa, os compostos de Fórmula (I) em que a ponte alquileno na posição 5 do anel imidazol é definida com m igual a 0-2, são preparados a partir dos compostos éster de ácido alcanóico, descritos na Patente dos EUA NQ. 4 340 598. Estes és- 'D** -25- 'D** -25- __ 72 969 SBC CASE 14521-1 teres são reduzidos aos álcoois correspondentes usando um reagente adequado tal como hidreto de diisobutilalumíriio, num solvente apropriado tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura de cerca de ~78°C a cerca de 25 °C, preferivelmente a menos de cerca de -10‘‘C. Os compostos de Fórmula (I) são preparados a partir dos compostos álcool resultantes, seguindo os procedimentos descritos no Esquema III (17-20).
Os compostos de Fórmula (I) em que o substitu irrte R1· esta substituído com hidroxi, sâo preparados a partir dos compostos de Fórmula (I) em que o grupo R'^ esta substituído com alcoxi C^-C^, usando um reagente de clivagem de éteres tal como tribrometo de boro ou ácido bromidrico.
Os compostos de Fórmula (I) em que o substitu irite R ·*- está substituído com carboxi são formados a partir de compostos de Fórmula (I) em que o grupo R1 está substituído com C02~alquilo C^-C^, usando hidrólise básica, tal como solução aquosa de hidróxido de sódio ou potássio, em metanol ou etanol, ou usando hidrólise ácida, tal como com ácido clorídrico aquoso.
Os compostos de Fórmula (I) em que o substituinte R1 está substituído com um grupo tetrazol-5-ilo, são preparados a partir dos compostos carboxi correspondentes. Por exemplo, os compostos ácidos de Fórmula (I) são feitos reagir com um agente de halogenação, tal como cloreto de tionilo, num solvente adequado, por exemplo benzeno, para originar os compostos haleto de ácido correspondentes. Os haletos de ácido são então convertidos nos compostos amida primária por reacção com amoníaco aquoso concentrado. A desidratação subsequente das amidas com cloreto de oxa-lilo/dimetilformamida em acetonitrilo/dimetilformamida, origina os compostos nitrilo que são os precursores imediatos para os compostos tetrazol de Fórmula (I). A formação de tetrazol é efec-tuada fazendo reagir os nítrilos com azída, preferivelmente azida de alumínio preparados in situ pela reacção de azida de sódio com cloreto de alumínio, num solvente adequado, por exemplo tetra-hidrofurano. Os compostos de Fórmula (I) em que R6 é C02H, são preparados a partir destes compostos éster-tetrazol de 72 969 SBC CASE 14521-1
-26-
Formula (I) por hidrólise básica, como descrito acima.
Os compostos de Fórmula (I) em que R6 é tetrazol-5-ilo são preparados a partir dos compostos carboxi correspondentes, usando o procedimento anteriormente descrito.
Os sais de adição de acido, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de Fórmula (I) são formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos apropriados, por métodos conhecidos na arte. Por exemplo, a base é feita reagir com um acido inorgânico ou orgânico adequado num solvente solúvel com água, como etariol, isolando-se o sal por remoção do solvente, ou num solvente imiscivel com agua, quando o acido é solúvel nesse solvente, tal como eter etílico ou clorofórmio, separando-se o sal desejado directamente ou sendo isolado por remoção do solvente. Os exemplos representativos de ácidos adequados incluem os ácidos maleico, fumárico, benzóico, ascórbico, pamóico, succmico, bismetílenossalícílico, metanossulfónico, etanodissulfónico, acético, propiónico, tartarico, salicilico, cítrico, gluconíco, aspártico, esteárico, palmitico, itaconico, glicòlico, p-amíriobenzoí co, glutâmico, benzenossulfónico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, ciclo-hexilsulfónico, fosfórico e nítrico.
Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de formula (I) que possuem um grupo ácido, são preparados por métodos conhecidos a partir de bases orgânicas e inorgânicas, incluindo bases não toxicas de metais alcalinos e alcalino-terrosos, por exemplo hidróxido de cálcio, lítio, sódio e potássio; hidróxido de amónio e bases orgânicas não tóxicas tais como trietilamina, butilamina, piperazina, meglumina, colina, di-etanolamina e trometamina. A actividade antagonista da angiotensina II, dos compostos de Formula (I) é estabelecida por métodos realizados in.......y.itro e in vivo. A actividade antagonista in vitro é determinada pela capacidade dos compostos para competir com -L2í>I-angiotensína II na ligação a receptores vasculares da angiotensina II e pela sua capacidade para antagonizar a resposta contrãctíl à angiotensina -27- 72 969 SBC CASE 14521-1 II, na aorta Isolada de coelhos- A activídade in.......vivo é avaliada pela eficácia dos compostos para inibir a resposta pressora à angiotensina II exógena, em ratazanas conscientes e para diminuir a tensão arterial num modelo de hipertensão dependente da reriina da ratazana-
Ligação 0 ensaio de ligação de radioligandos e uma modificação de um método descrito anterior-mente em detalhe (Gunther et al -, Circ» Res., 47:278, 1980)- Uma fracção particular das artérias mesen-têricas de ratazana é incubada em tampão Tris com 80 pM de 125i_angiotensIna II, com ou sem antagonistas da angiotensina II, durante 1 hora a 25“c„ A incubação é terminada por filtração
„ * 1 -O K rapxda e a J"^~I-angiotensina II ligada a receptor, retida no filtro, é quantificada com um contador gama. A potência dos antagonistas da angiotensina II é expressa como IC50, que é a concentração de antagonista necessária para deslocar 50% da angiotensina II total, ligada de forma específica»
Aorta. A capacidade dos compostos para antagonizar a vasoconstrição induzida pela angiotensina II é examinada na aorta de coelhos-Segmentos anelares da aorta torácica de coelhos são cortados e suspensos em banhos de órgãos contendo solução salina fisiológica- Os segmentos anelares são montados sobre suportes metálicos e ligados para forçar transdutores de deslocamento que estão ligados a um registador- As curvas de concentração cumulativa de resposta ã angiotensina II são efectuadas na ausência de antagonista ou após uma incubação de 30 minutos com antagonista-As constantes de dissociação de antagonista (KB), dos compostos do presente invento são então calculadas»
Inibição da resposta pressora_____à___angiotensina________II...........em_____ratazanas. conscientes
As ratazanas são preparados com catéteres femurais arteriais e venosos, internos e com um tubo estomacal (Gellai et al., Kidney Int- 15:419, 1979)- Dois a três dias após a cirurgia as ratazanas são colocadas num aparelho de restrição de movimentos e
72 969 SBC CASE 14521-1 -28- a tensão arterial é medida continuamente a partir do catéter arterial com um transductor de pressão e registado num polígrafo.. A variação na tensão arterial média, em resposta a irijecções intravenosas de 250 mg/kg de angiotensina II, é comparada em vários pontos no tempo, antes e após a administração dos compostos por via intravenosa ou oral, em doses de 3 a 300 mg/kg. A dose de composto necessária para produzir uma inibição de 50% da resposta controlo à angiotensina II (IC^q) é usada para estimar a potência dos compostos., ftct^vidade anti-hiperÇensiva A actividade anti-hipertensiva dos compostos é medida pela sua capacidade para reduzir a tensão arterial rnédia em ratazanas conscientes tornadas hipertensas dependentes da renina por ligação da artéria renal esquerda (Cangiano et al», J- Pharmacol. Exp. Ther. 208:310, 1979). As ratazanas com a artéria renal ligada são preparadas com catéteres internos como descrito acima. Sete a oito dias após a ligação da artéria renal, tempo ao fim do qual os níveis de renina no plasma são máximos, as ratazanas conscientes são colocadas em aparelhos de restrição de movimentos e a tensão arterial média é registada continuamente antes e apos a administração dos compostos por via intravenosa ou oral.
Os efeitos de redução da pressão intra-ocular empregues no presente invento podem ser medidos pelo processo descrito por Wa-tkiris, et al., J. Ocular Pharmacol.. 1 (2):161-168 (1985).
Os compostos de Fórmula (I) são incorporados em, formas des dosagem convenientes, tais como preparações ínjectáveis ou, para compostos oralmente activos, cápsulas ou comprimidos. E.mpregam-se veículos farmacêuticos sólidos ou líquidos. Os veículos sólidos incluem amido, lactose, sulfato de cálcio dí-hidratado, terra al-ba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Os veículos líquidos incluem xarope, óleo de amendoim, azeite, solução salina e água. Da mesma forma, o veículo ou diluente pode conter qualquer material de libertação prolongada tal como rnonoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, isolado ou com uma cera. A quantidade
72 969 SBC CASE 14521-1 de veiculo sólido varia mas, preferivelmente, estará compreendida entre cerca de 25 mg e cerca de 1 g por unidade de dosagem.. Quando se utiliza um veículo líquido, a preparação apresentar--se-á na forma de um xarope, elixir, emulsão, cápsula de gelatina mole, líquido irgectável estéril, tal como uma ampola, ou uma suspensão líquida aquosa ou nâo aquosa.
Para administração oftalmologíca tópica, as composições farmacêuticas adaptadas incluem soluções, suspensões, unguentos e inserções sólidas. Os veículos típicos farmaceuticamente aceitáveis são, por exemplo, água, misturas de água e solventes miscíveis com água, tais como alcanóis inferiores ou óleos vegetais e polímeros solúveis em água, não tóxicos, oftal-mologicamente aceitáveis, por exemplo derivados de celulose tal como metilcelulose, A preparação farmacêutica pode também conter substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes emulsionari-tes, conservantes, rnolhantes e encorpantes, como por exemplo, polietilenoglicóís, componentes aritibacterianos, tais como compostos de amónio quaternários; ingredientes tampão tais como cloreto de metal alcalino; aritioxidantes tais como metabíssulfíto de sódio e outros ingredientes convencionais tais como monolaurato de sorbitano.
Adicionalmente, os veículos oftalmológicos adequados podem ser usados como meio veiculo para o fim em questão, incluindo sistemas veículo convencionais de tampão fosfato. A preparação farmacêutica pode também apresentai—se na forma de uma inserção sólida. Por exemplo, pode utilizar-se um polímero sólido solúvel em água como veículo para o medicamento. As inserções sólidas insolúveis em água, como as preparadas a partir de copolímero etileno acetato de vinilo, podem também ser utilizadas „
As composições farmacêuticas são preparadas seguindo técnicas convencionais de química farmacêutica envolvendo mistura, granulação e compressão, quando necessária, para formas de comprimidos ou mistura, enchimento e dissolução dos ingredientes. .J&-·..... 72 969 SBC CASE 14521-1
-30-como apropriado, para originar os produtos orais, parentéricos ou tópicos desejados.
As doses dos compostos de Fórmula (I) numa unidade de dosagem farmacêutica como descrito acima, serão uma quantidade eficaz, não tóxica, seleccionada de entre a gama de 0,01-200 rng/kg de composto activo, preferivelmente 1-100 mg,/kg, A dose seleccionada é administrada a um paciente humano necessitado de antagonismo do receptor da angiotensina II,, 1-6 vezes por dia, por via oral, rectal, tópica, por injecção ou de forma continua por infusão. As unidades de dosagem oral para administração a humanos contêm preferivelmente de 1 a 500 mg de composto activo. As dosagens inferiores são usadas geralmente para administração paren-tèrica. A administração oral é utilizada quando é segura, eficaz e conveniente para o paciente. As formulações tópicas contêm o composto activo numa quantidade seleccionada entre 0,0001 e 0,1 (p/v %), preferivelmente 0,0001 a 0,01. Como forma unitária de dosagem tópica, aplica-se ao olho humano uma quantidade de composto activo compreendida entre 50 ng e 0,05 mg, preferivelmente entre 50 ng e 5 pg., 0 processo do presente invento para antagonizar os recepto-res da angiotensina II em mamíferos, incluindo seres humanos, compreende a administração a um sujeito necessitado desse antagonismo, de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1), 0 processo do presente invento para produzir actividade anti-hiper-terisiva e o processo de tratamento de insuficiência cardíaca congestiva, glaucoma e insuficiência renal, compreendem a administração de um composto de Fórmula (I) a um sujeito necessitado de tratamento, numa quantidade eficaz para produzir a actividade requerida.
Os exemplos que se seguem ilustram a preparação dos compostos e composições farmacêuticas do presente invento. Os exemplos não pretendem limitar o âmbito do invento tal como foi descrito acima e é reivindicado nas reivindicações.
72 969 SBC CASE 14521-1 -31-
Exem&lo J,
Acido..............2”£l-.{J.2-c.lorof en.il.).Meti.l.}-2-p.ro|3ÍitiozlH-i.ni.idazolr..^“i.IJr. PXPpJpniçg (1) 3-formí1-2-meti1-2-propanoato de etilo
Uma solução de trifenilfosforanilideno-acetaldeido (15,,74 g, 0,,0517 mol) em tolueno seco (80 ml) foi adicionada de uma só vez a piruvato de etilo (5,65 ml, 0,0517 mol).: A solução foi aquecida a 95*C durante uma hora e seguídamente concentrada num xarope- A destilação molecular originou 2,1 g (29¾) do 3-formil-2-metil--2-propanoato de etilo oleoso, amarelo. (ii) l-(.2~clorofenil)metí 1-2-propí 1-2-tiopseudo-ureia
Aqueceu-se uma solução de hidrocloreto de 2~ciorobenzílamina (41 g„ 0,23 mol) e tiociariato de amoriio (19,28 g, 0,253 mol) em água (170 ml), num banho de vapor durante 18 horas. Esta mistura foi concentrada em vãcuo e o resíduo foi tomado em tolueno (1 1) e destilado azeotropicamerite com uma cabeça de Dean-Stark. O resíduo foi triturado com éter dietílico húmido para originar 27,6 g (60%) de. !.-(2-clorofeni 1)meti 1 tio-ureia. 0 produto foi recristalizado em etanol; p.f. 120-122^0.
Submeteu-se a refluxo durante 5 horas uma mistura de l-(2--clorofenil)metiltio-ureia (3 g, 14,9 mmol) e brometo de propilo (13,5 g, 110 mmol) em acetonitrilo (20 ml). 0 solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em 200 ml de água/éter a 50% e acidificado com solução de ácido bromídrico a 48%. As duas fases foram separadas, a fase aquosa foi lavada com éter e seguidamente a fase aquosa foi basíficada com solução de carbonato de sódio a 10%. 0 produto libertado foi extractado com eter dietílico, lavado com agua e solução de salmoura, seco e concentrado para originar l-(2-clorofenil)metil-2-propil-2-tiopseudo-ureia (2,82 g, 78%)-, p.f. 112-114“C. (iii) 2-[l-{(2“Clorofenil)metíl}-2-propiltio-lH-imidazoi-5-il3-propionato de etilo
Submeteu-se uma solução de l-(2-clorofenil)metil-2-propí1-2--tiopseudo-ureia (3,42 g, 14 mmol) e 3-formíl-2-metil-2-propa-noato de etilo (2 g, 14 mmol) em etanol (15 ml), a refluxo
72 969 SBC CASE 14521-1 -32- durante 5 horas e seguídamente concentrou-se em vácuo. 0 produto bruto (5,2 g) foi dissolvido em éter e extractado com solução aquosa de ácido clorídrico 2 N (4x). Os extractos ácidos, aquosos, foram lavados com éter dietílico e o seu pH foi ajustado a 8,5 com carbonato de sódio solido. A fase aquosa foi extractada com éter e seguidamente seca sobre sulfato de sódio anidro. A fase etérea foi concentrada para originar 1,9 g (37%) de um xarope ambar. Este foi submetido a crornatografia flash sobre sílica gel com ciclo-hexano/acetato de etilo 3:2 para originar 0,75 g de 2-[1-{(2-clorofeni1)me ti 1}-2-propi1 tio-1H-imi-dazol-5-il]propionato de etilo, como um óleo. (1 v) ácido 2- [ 1- {(2-cl o rof eri i 1) me t i 1} -2-p rop i. 11 i ο-ΙΗ-i mi dazo 1-5--ilDpropiónico
Tratou-se uma solução de 2-[l-{(2-clorofenil)metil}-2-pro-piltio-lH-imidazol-5-il]propionato de etilo (0,71 g, 1,94 mmol) em água (10 ml) e metanol (5 ml), com carbonato de potássio (0,51 g, 3,7 mmol). A mistura reaccíonal foi submetida a refluxo num banho de vapor durante 2 horas, o metanol foi evaporado, a fase aquosa foi lavada com éter dietílico, arrefecida em gelo e o pH ajustado a 3,4 com solução aquosa de ácido clorídrico. 0 sólido tipo goma resultante foi extractado com cloreto de metileno, lavado com água, seco e concentrado. 0 resíduo foi triturado com éter dietílico para originar ácido 2-[l-{(2-clorofenil)metil}-2--propiltio-lH-imidazol-S-iljpropiónico; p.f. 170-172°C..
Exemplo.....2 4cido..............2-Tl-f(2-clorof en i1)met i Π-2~p rop iltio-lH-imi dazo1-5-113- -3-fenilpropiónico (i) [l-{(2-clorofenil)metil}amino-2,2-dietoxi]etilmalonato de di~ etilo A urna solução de cetomalonato de dietilo (57,7 g, 0,33 rnol) em tolueno seco (800 ml) arrefecido em água-gelo, adicionou-se em porções trifenilfosforanilideno-acetaldeído (100,8 g, 0,33 rnol) durante um período de uma hora. A mistura foi eritão agitada durante mais uma hora. A solução fria adicionou-se ortoformato de trietilo (lio ml, 0,662 rnol), ácido p-toluenossuIfónico hidratado (4 g) e peneiros moleculares de 3$ (30 g). A mistura foi aquecida -ΛSÇMfl -33- 72 969 SBC CASE 14521-1 num banho de água quente, a 60°C, durante 2 horas, arrefecida e a suspensão foi filtrada. 0 filtrado foi concentrado, o resíduo foi dissolvido em hexano/éter dietílico 3:2 e seguidamente gelado. 0 sólido foi separado e a solução foi concentrada a cerca de 100 g de produto bruto, o qual foi submetido a crorriatografia flash sobre 800 g de sílica gel, aluindo com hexano/eter dietílico, 3:2, para originar 37,14 g (96%) de 2:2-dietoxietilidenomalonato de dietilo como um xarope.
Este produto (87,14 g, 0,318 rnol) foi dissolvido em etanol absoluto (400 ml) e tratado rapidamente com uma solução de 2--clorobenzilamina (44,9 g, 0,318 mol) em etanol (200 ml). A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente e seguidamente concentrada em vácuo para originar 124,4 g de [l-{(2~clo-roferiil )metil}-amino-2,2-dietoxi]etilmalonato de dietilo bruto. (ii) Cl-{(2-clorofenil)metil}-2-propiltio-lH-imidazol-5-il]malo-riato de dietilo
Tratou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N gelada (126 m,l) com tiocíanato de potássio (11,8 g, 0,121 mol). Apos 5 minutos, adicionou-se rapidamente [l-{(2-clorofenil)metil/ami-· no-2,2-dietoxi]etilmalonato de dietilo (50 g, 0,12 mol) em etanol (300 ml) a solução foi aquecida num banho de vapor durante 6 horas. 0 etanol foi evaporado, o produto foi extractado com cloreto de metileno, seco e concentrado a cerca de 40 g de [l-{(2-clorofenil)metíl}-2-tio~lH-imidazol-5-íl]malonato de dietilo bruto. Este material foi utilizado tal qual na reacçâo seguinte.
Tratou-se uma solução deste produto (4,03 g, 0,0106 mol) em acetonitrilo (100 ml) com brometo de n-propilo (25 ml) e submeteu-se a refluxo durante 13 horas. 0 solvente foi removido sob vácuo para originar o xarope ['.l-{(2-clorofenil)metil}-2-propil-tio-lH-imidazol-5-il3malonato de dietilo bruto, (5,1 g, 97%)., (iii) [l-{(2-clorofenil)metí11-2-propíltio-lH-imidazol-5-il]fe-nil-metilmalonato de dietilo A uma solução de etóxido de sódio (0,0596 g„ 2,59 mmol) em
72 969 SBC CASE 14521-1 -34- etanol absoluto (10 ml), adicionou-se uma solução de [l-{(2-clo-rofeni1)metil}-2~propiltio-lH~imidazal-5-ilUmalonato de dietilo (1,05 g, 2,47 rnmol) em etanol absoluto (5 ml). Esta mistura foi agitada sob árgon durante 10 minutos e em seguida adicionou-se--lhe brometo de benzilo (0,309 ml, 2,59 rnmol). A mistura reaccio-nal foi agitada a 25°C durante 30 minutos e seguidamente submetida a refluxo durante 18 horas. A mistura arrefecida foi submetida a partição entre éter dietílico/água. A fase etérea foi lavada com solução de salmoura, seca com sulfato de sodio anidro e concentrada a 1,25 g de produto bruto que foi submetido a cromato-grafia flash sobre sílica gel com cloreto de metileno/acetato de etilo, 85:15, para originar 0,66 g (52%) de [l-{(2-clorofe-nil)metí l}-2~propil tio~-lH-imi.dazol-5-II]-f enilmetilmalonato de dietilo, como um xarope. (iv) ácido 2-[l-{(2-clorofenil)metil}-2~propiltio~lH~ímidazol-5-“ΐl]~3~f enil-propiónico
Uma mistura de [l-{(2-clorofenil)metil}-2-propiltio-lH-imi-dazol-5~il]fenilmetilmalonato de dietilo (0,66 g, 1,28 rnmol), carbonato de sódio (1,36 g, 1,28 rnmol), etanol (15 ml) e água (10 ml), foi submetida a refluxo num banho de vapor durante 18 horas. A mistura foi concentrada a um volume reduzido, filtraram-se alguns insolúveis, a fase aquosa foi lavada com éter dietílico e seguidamente o pH da fase aquosa foi ajustado a 3,4 com ácido clorídrico aquoso. 0 produto foi extractado com cloreto de meti-leno, lavado com água, seco e concentrado para originar ácido 2--[l“{(2.-clorof enil)metil}-2-propilti.o-lH-imidazol-5“il]”3-f eni 1--propióriico; p.f. 60-63^0.
Exemplo.....3. ácido.....2-carboetoxi-5-r1—Γ f 2-clorofen i1)meti11-2-propi11io-lH-imi ~ dazpl-5-ί1]propanóico (I) 5-carboximeti1-1-(2-clorofenil)meti1-2-tío-lH-imidazol
Tratou-se uma solução de 2-clorobenzílamina (14,2 g, 0,1 mol) e brietilamina (.13,9 ml, 0,1 mol) em dimetilformamida (100 ml), cm cloroacetato de metílo (10,9 g, 0,1 mol) e a mistura foi aquecida a 50°C durante 3,5 horas. A mistura reaccíonal arrefecida foi diluída com éter dietílico, os sólidos foram filtrados e o
72 969 SBC CASE 14521-1 -35- filtrado concentrado foi submetido a cromatografia flash sobre sílica gel com hexano em acetato de etilo, 6:5, para originar 15,3 g (71%) de 2-[N“(2“Clorofeníl)metíl^aminoacetato de metilo homogéneo* Este produto (15,2 g, 0,071 mol numa mistura de xile-nos (100 ml), foi tratado com ácido fórmico a 98% (2,74 ml, 0,0711 mol) e a mistura foi submetida a refluxo durante 2,5 h com um separador de agua de Deari-Stark. A evaporação originou 17,1 g (99%) de 2-[N-(2-clorofenil)metil-N-formil)aminoacetato de meti-lo. Este produto formilado (17,0 g, 0,071 mol) foi dissolvido em formato de metilo (13,3 ml, 0,216 mol) e adicionado gota a gota a urna mistura de metóxido de sodio preparada por adição de sodio metálico (1,79 g, 0,0778 átomo-g) a tetra-hidrofurano (325 ml), seguida de adição lenta de metanol (3,15 rnl, 0,0778 mol), A mistura combinada foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e seguidamente evaporada até à secura. Este produto bruto foi dissolvido em metanol aquoso a 50% (200 ml), tratado com carvão, filtrado e a solução foi arrefecida em gelo. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (14,3 ml de ácido 12 N, 0,171 mol), lentamente a esta solução seguido de uma solução de tiocianato de potássio (8,6 g, 0,0885 mol) em água (20 ml). A mistura foi aquecida num banho de óleo mantida a 90"O durante 2,5 horas e segui-damente arrefecida a -10°C. 0 sólido precipitado foi filtrado, lavado com etanol-agua frios e seco a 60°C para originar 14,7 g (74%) de 5-carboximetil-l-(2-clorofenil)metil-2~tio-lH-imidaxol; p.f. 72-74°C. (ii) l-(2-Clorofenil)metil-5-carboximeti1-2-propiItio-lH-imidazol Aqueceu-se uma mistura de 5-carboximeti1-1-(2-clorofenil)me- til-2-tio-lH-imidazol (2 g, 7,08 mrnol) acetato de etilo (20 ml), solução de carbonato de sódio a 5% (40 ml) e brometo de propilo (4 ml, 44 mrnol), a 60°C durante 18 horas. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a 2,23 g de produto bruto. A trituração com éter dietílico originou 1,63 g (71%) de 5-carboximeti. 1-1-(2-clorofeni. 1)metil-2~propiItío-lH-imi-dazol; p.f. 68-71°C (em hexano). (iii) 1-(2-Clorofenil)metil-5-clorometí1-2-propiltio-lH-imidazol Arrefeceu-se uma solução de 5-carboximetil~l-(2-cloro-
72 969 SBC CASE 14521-1 -36-fenil)met il-2-propi.lt io-lH-imídazol (3,74 g, 11,5 mmol) em tetra--hidrofurano seco (50 ml) a -78 °G sob árgon e adicionou-se gota a gota uma solução de hidreto de diisobutílalumiriio ern toluerio (30 ml, 1 H). A mistura foi agitada a -78*0 durante 1,5 horas e seguidamente deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente. A reacção foi terminada vertendo a mistura sobre ácido acético diluído, gelado, o produto foi extractado com cloreto de meti leno e os extractos orgânicos foram lavados com água, solução de carbonato de sódio a 5% e salmoura., 0 produto concentrado, seco, era um sólido cor de couro claro (3,32 g). A cristalização em etanol/água originou l-(2-clorofenil)metil-5~hidroximeti1-2--propiltio-lH-imidazol; p-f» 98-101°C„
Submeteu-se a refluxo durante uma hora uma mistura de 1-(2--clorofeníl)metil-5-hidroximetil-2-tiopropil-lH-imidazol (10 g, 0,0337 mol) em cloreto de tionilo (75 ml), evaporou-se sob vácuo e o resíduo foi submetido a destilação azeotropica, três vezes, com tolueno. 0 sólido foi triturado com éter dietílico e recolhido para originar 10,4 g (88%) do sal hidrocloreto de i-(2~clo-rof en i 1) meti 1-5-clorometi. 1-2-propi 1-tio-lH-imidazol.. ( iv) Cl-{(2-Clorof eni'l)metil}-2-propiltio-lH-imidazol-5-il3metil-malonato de dietilo., A dimetilformamida seca (10 ml), sob árgon, adicionou-se hidreto de sódio (0,14 g, 5,83 mmol), seguido de malonato de dietilo (0,92 g, 5,75 mmol) em dimetilformamida (2 ml) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora» Adicío-nou-se, durante 5 minutos uma solução de hidrocloreto de 5~clorometi1-1-(2-clorofen i1)meti1-2-propiltio-ΙΗ-imidazol (1,0 g, 2,84 mmol) em dimetilformamida (4 ml)- A mistura reaccional foi agitada a 25*0 durante 18 horas e seguidamente submetida a partição entre água e cloreto de metilerio- A fase orgânica foi lavada com água, seca e concentrada- 0 produto bruto foi submetido a cromatografia flash sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo 1:1, para originar 0,62 g (49,7%) de [l~{(2-clorofenil)me-til}-2~propiltio-lH~imidazol-5-il]metilmalonato de dietilo como um xarope amarelo pálido. f/-:' frji : ” 72 969 SBC CASE 14521-1
-37-(v) ácido 2-carboetoxi-3-[l-{(2~clorofenil.)metil}-2-propiltio~lH-· -·· í m i dazo 1 - 5- i 1 ] ~p r opari ó i co
Uma solução de [l-{(2~clorofenil)metil}-2~propiltio-lH-imi-dazol-5“il]metilmalonato de dietilo (0,62 g, 1,41 mmol), carbonato de sódio (1,5 g, 14,2 mol), etanol (10 ml) e água (10 ml), foi agitada a 25*0 durante 18 horas e seguídamente aquecida durante 15 minutos num banho de vapor- A mistura foi arrefecida, neutralizada com solução aquosa de ácido clorídrico e o produto foi ex~ tractado com cloreto de meti leno, lavado com água, seco e concentrado a 0,25 g de produto- A cristalizaçâo em acetato de etilo/ /hexano, originou 0,23 g (55%) «de ácido 2-carboetoxi~3-[l-{(2--clorofenil)metil}-2-propiltio-lH-imidazol-5-il3propanóico; p.,f .. 118-120
Exemplo.....4
Acido..............3-Γ1-f f2-clorofenil)metill~2-propiltio-lH-imidazol-5-il)- propanóico (i) [l-{(2-clorofenil)metil}-2-propiltio-lH-imidazol-5-il propa-noato de etilo
Aqueceu-se {l-{(2-clorofeni1)metil}-2-propiItio-lH-imidazol--5-il]metilmalonato de dietilo ('Exemplo 3(i)] (0,117 g, 0,285 mmol) bruto em ar a 125-130*0 durante uma hora- 0 composto em título (0,14 g) foi isolado como um óleo- (ii) ácido 3-[l-{(2-clorofeni1)metil}-2-propiltio-lH-imidazol-5- -il.]propanóico
Agitou-se uma solução do éster etílico acima (0,14 g, 0,382 mmol) em etanol aquoso a 50% (4 ml) e hidróxido de potássio (0,075 g, 1,34 mmol), a 25°C durante 0,5 horas, adicionou-se água e a mistura foi neutralizada com solução aquosa de ácido clorídrico. Originou-se um precipitado- 0 sólido foi filtrado, lavado com água, seco e cristalizado em etanol para originar 70 mg (54%) de ácido 3-[l-{(2-clorofenil)metil}-2-propiltio-lH-imi-dazol-5-ίl]propanóico; p-f- 169-170*0- 72 969 SBC CASE 14521-1
-38-
Exemplo.....5
Acido.........3-Ç2-n-butí l-l-f (2-clorof e.ní lJni.et..i.ll-lH-imidaaol-5-i 1 ]pro- panóico (i) 2-n-butíl-l~(trimetilsilil)etoximetil-imidazol
Tratou-se hidreto de sódio a 80%, lavado com hexano, (1,45 g, 0,0483 mol) em dimetilformamida (80 ml) sob árgon, com uma solução de 2-n-butilimidazol (5,45 g, 0,0439 mol) em dimetilfor-mamida (14 ml), gota a gota a 25°C e a mistura reaccional foi agitada durante uma hora,. Seguidamente, adicionou-se cloreto de 2-(trimetilsil.il)etoximetílo (SEM-Cl) (7,68 g, 0,0461 mol), a mistura foi agitada ã temperatura ambiente e depois submetida a partição entre água-gelo e acetato de etílo. A solução orgânica concentrada, lavada e seca foi submetida a cromatografia flash sobre sílica gel com hexano em acetato de etilo, 1:1, para originar 10,8 g (96%) de 2~n-butil-l-(trímetilsilíl)etioxímetil-imida~ zol m (ii) 2-ri-butil-5~tributilestanho-l-(trimetilsilil)etoximetilimi- dazol
Tratou-se uma solução de 2-n-butil-l-SEM-ímídazol (preparado acima), (6,37 g, 0,025 mol) em éter dietílico (125 ml), gota a gota com n-butil-lítio (0,0255 mol, 10,2 ml de solução 2,5 M em hexano) sob árgon, à temperatura ambiente. Após se agitar a mistura durante mais 45 minutos, adicionou-se cloreto de tributiles-tanho (8,83 g, 7,4 ml, 0,026 mol), gota a gota, A suspensão foi agitada durante a noite, adicionou-se solução saturada de cloreto de amónio e a fase etérea foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e submetida a cromatografia flash sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo, 3:1, para originar 11,3 g (83%) de 2-n-butil-5-tributilestanho-l-(trimetil··· s:ilil)etoxi-metilimidazol - (iii) (E e Z)-3-[2-n-butíl-l-{(trímetílsilil)etoximetil}-lH-imi-dazol-5~il]~2-propenoato de etilr. A uma solução de n-butil-5-tributilestanho~l-(trimetilsi-líl)etoxímetilimidazol (11,3 g, 0,0208 mol) em m-xileno (150 ml), adicionou-se 3-bromopropanoato de etilo (4,17 g, 0,0233 mol), seguido por tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,48 g, 0,416
72 969 SBC CASE 14521-1 -39- mmol)» A mistura reaccional foi aquecida a 120°C durante 18 horas sob ãrgon. A mistura arrefecida foi lavada com água, solução de hidróxido de amonío a 10% e salmoura» A solução foi tratada com carvão e sulfato de sódio, filtrada, concentrada e submetida a cromatografia flash sobre silica gel com hexano em acetato de etilo, 9:1, para originar 1,96 g (27%) de (Z)-3-[2-n--butil-l-{(trimetilsilll)etoximetil}-lH-imidazol~5~il]-2-propeno-ato de etilo como um óleo» A eluição adicional com hexano:acetato, 4:1 originou o isómero E (1,98 g, 27%) como um óleo» (iv) 3-[2-n~butil-l~{(tr imetilsilil)etoximetil}-iH~imidazol~5--il]propanoato de etilo
Uma suspensão de (E e Z)-3~[2~n-butil~l~{trimetilsilil)eto-ximetil}-lH-imida.zol-5-il]-2-propanoato de etilo (1,10 g, 3,12 mmol) em etanol (25 ml) e 5% de paládio em carbono (700 mg) foi agitada num sistema de hidrogenação de Parr a 345 kPa (50 psi) de hidrogénio,, durante 8,5 horas» 0 catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado a 0,992 g (86%) de 3-[2-n-butil-l-{(tri™ metilsilil)etoximetil}-lH-imidazol-5-il]-propanoato de etilo» A Cromatografia em Camada Fina (CCF) sobre sílica gel com hexano/ /acetato de etilo 7:3, originou uma só mancha com um Rf de 0,48» (v) 3-[2-n-butil~l-t-butoxicarboníl-lH-imidazol-4-ilHpropanoato de etilo
Tratou-se uma solução de 3-[2-n~butil~l-{(trimetilsilil)eto-ximetil}-lH-imidazol-5~il]propanoato de etilo (0,992 g, 2,8 mmol) em etanol (10 ml), com uma solução aquosa de ácido clorídrico 5 N (20 ml) e seguidamente a mistura reaccional foi aquecida a 60°C durante 3,5 horas» 0 etanol foi evaporado e a solução aquosa arrefecida foi basifiçada a pH 8 com solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%» 0 produto foi extractado com acetato de etilo e os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio anidro e concentrados para originar 0,314 g (50%) de 3- (2-n-butilimidazol-4-il)propanoato de etilo. Este foi dissolvido em metanol (15 ml), adicionando-se em seguida dicarbo-nato de dí-terc-butilo (2,44 g, 11,2 mmol) e trietilamina (1,56 ml, 11,2 mmol)» A mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvi- 72 969 SBC CASE 14521-1
-40-do em hexano e aplicado a uma coluna de cromatografia flash empacotada com sílica gel. A eluição com hexano/acetato de etilo, 8:2, originou 0,285 g (31%) de 3-[2-n-butil-l-t-butoxicarboriil--lH-imidazol~4~il]propanQato de etilo como um óleo. (vi) 3-[2~n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-ílDpropa-noato de etilo A uma solução de ariidrido trifluorometariossulfóriico (163 μΐ, 0,966 mmol) em cloreto de metileno (l ml), mantida a -75°C sob árgon, adicionou-se álcool 2-clorobenzí1ico (1,38 mg, 0,966 mmol) e diisopropíletilamina (168 μΐ, 0,966 mmol) em cloreto de metileno (2 ml) durante um minuto. Após ser agitada durante 15 minutos, adicioriou-se uma solução de 3-[2-n-butil-l-t-butoxicarboni 1-1Η--imida2:ol"4-íl^propanoato de etilo (285 mg, 0,878 mmol) em cloreto de metileno (2 ml), durante um período de 3 minutos, a -75WC. A mistura reaccional foi então deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. 0 solvente foi evaporado e este produto bruto foi submetido a cromatografia flash sobre sílica gel com um gradiente de acetato de etilo em hexano, para originar 179 mg (58%) de 3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-~imidazol-5~il]propanoato de etilo como um óleo. A cromatograf ia em camada fina sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo 1:1, revelou um só produto com um Rf de 0,41. (vii) ácido 3-[2-n-butil-l~{(2-clorof ení l)metil}-lH-ímidazol~5--il]propanóico
Tratou-se uma solução de 3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)me-til}-lH-imidazol-5-il]propanoato de etilo (179 mg, 0,513 mmol) em etanol (10 ml), com hidróxido de sódio (62 mg, 1,54 mmol) dissolvido em água (2 ml). A solução foi agitada durante uma hora a 25°C, arrefecida, acidificada com solução aquosa de ácido clorídrico a 10% até um pH de 4,2 e concentrada até próximo da secura em vácuo. Adicionou-se água (3 ml) e o sólido branco resultante foi filtrado, lavado com água e seco para originar 32 mg (20%) de ácido 3~[2-n-butil-l-{(2~cloroferiil)metil}-lH-imidazol--5-il.]propanóico; p.f. 163,5-164,5'“C. 72 969
SBC CASE 14521-1 -41-
Exemplo.....6 Ôc.idp.........3-r2-n-buti'l-l-í C2-clorof eriiUmetill-lH-imida.zol-S-ill-bu- tiricp (I) 2-n-butíl-l-(2~clorofenil)metil-lH-ímidazol 0 imidazol foi convertido no derivado 1-dietoxiortoamida, pelo método de Curtos e Brown, 3. Orq.___Chem». 45, 20 (1980), 0 imidazol (12,8 g, 0,19 mol) e 118,4 g (0,8 mol) de ortoformato de trietilo foram feitos reagir na presença de 1 g de ácido p--toluenossulfónico para originar 20,6 g (61%) p.e. 65~70°C (0,1 mm) de 1-díetoxiortoamída-imidazol» Este produto (24,0 g, 0,14 mol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano seco (250 ml), arrefecido a —40°C e foi adicionado n-butí1-litio (0,14 mol, 56,4 ml de solução 2,5 M em hexano), a uma temperatura de -40°C a -35°C„ Após 15 minutos, adicionou-se iodeto de n-butilo (31,1 g, 0,169 mol) a -40°C e a mistura reaccional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente» A mistura reaccional foi submetida a partição entre éter dietílico e ácido clorídrico 0,3 N e a fase orgânica foi extractada repetidamente com ácido clorídrico diluído» Os extractos aquosos combinados foram neutralizados com solução de bicarbonato de sódio, extractados com cloreto de metileno, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados- Uma destilação flash num aparelho Kugelrohr, originou 14,8 g (85%) de 2-n-butilimidazol.
Dissolveu-se 2-n-butilimidazol (9,7 g, 0,078 mol) em metanol (50 ml) e adicioriou-se gota a gota a uma solução de metóxido de sódio [obtida a partir de uma solução de hidreto de sódio (2,31 g, 0,0934 mol) em metanol (250 ml)]. Após uma hora, a solução foi evaporada até à secura e o sal de sódio foi tomado em dimetilformamida seca (150 ml) e foi adicionado brometo de 2-clorobenzilo (16,3, 0,079 mol). A mistura foi aquecida a 50*C durante 17 horas sob árgon, vertida sobre ãgua-gelo e o produto foi extractado com acetato de etilo» 0 extracto foi lavado, seco e concentrado para originar 18,5 g de produto bruto que foi submetido a crornatografia flash sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo 2:1, para originar 11,9 g (61%) de 2-n-buti 1-1-(2-clorofeni1)metil-1H-imidazol como um óleo. A cromatografia. em camada fina sobre sílica gel com hexano/acetato 72 969 SBC CASE 14521-1
-42-de etilo 4:1, originou um valor de Rf de Q„59„
( ií) 2-n-butil~l"(2~clorOfenil)meti 1-5-hidroximetii-lH-imidazol Processo A
Aqueceu-se uma mistura de 2-ri-butil-l~(2-“Clorof eriil)metil~ -IH-imidazol (95,,5 g, 0,,384 mol), formaldeido a 37% (500 ml), acetato de sódio (80 g) e ácido acético (60 ml), em refluxo durante 40 horas sob atmosfera de árgori» A mistura reaccional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi agitado com 500 ml de solução de hidróxido de sódio a 20%, durante 4 horas, diluído com água e extractado com cloreto de metilerio, 0 extracto foi lavado, seco e concentrado» 0 produto bruto (117 g) foi submetido a cro-matografia flash sobre 600 g de sílica gel, com um gradiente de acetato de etilo até 10% de metanol em acetato de etilo, para originar 8,3 g de material de partida, 24,5 g de uma mistura de material de partida e produto e 44 g (41%) de 2-n-butil--l-(2~clorof enil)metil-5-hidroximetil~lH-imidazol; p,f » 8ó-88"C (em acetato de etilo)» A eluíçâo adicional originou o derivado bis(4,5-hidroximetilo); p.f» 138-140^0 (em acetato de etilo).
Processo B
Uma mistura de hidrocloreto de éter valeramidinametílico (250 g, 1,66 mol) e dí-hidroxiacetona (150 g, 0,83 mol) dissolvida em amoníaco líquido, foi deixada em repouso durante a noite, à temperatura ambiente num vaso pressurizado e seguidamente aquecida a 65°C durante 4 horas a 2,58x10^ kPa (375 psi). Deixou-se evaporar o amoníaco e o resíduo foi dissolvido em metanol (3 1)» A lama resultante foi submetida a refluxo após adição de acetonitrilo (1 1). A solução foi decantada do cloreto de amónio enquanto quente» Este procedimento foi repetido e os extractos combinados de acetonitrilo foram tratados com carvão, filtrados enquanto quentes e o filtrado foi concentrado em vácuo para originar o óleo escuro de 2-n~butil-5-hidroximetíli.midazol (253 g, 1,63 mol, 98%),
Este álcool bruto (253 g) foi tratado com anidrido acético (400 ml) a -15°C e seguidamente deixado aquecer até à temperatura ambiente com agitação e seguidamente agitado durante rnais 19 ho- -43- -43- ' «gw·· SBC CASE 14521-1 ras, 0 anidrido acético foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi tomado ern cloreto de meti leno e a fase orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio a 5% e agua, 0 extrac-to foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado para originar 323 g (83%) de l-acetil.“4~acetoximetil-2-n~butilimidazol-
Este diacetato foi N-alquilado pelo processo seguinte, A uma solução de anidrido triflico (120 ml, 0,71 mol) em cloreto de meti leno (200 ml) a ~780C sob árgori, adicionou-se urna solução de diisopropiletilamina (128 ml, 0,73 mol) e álcool 2-clorobenzílico (104 g, 0,72 mol) em cloreto de meti leno (350 ml) durante um período de 20 minutos. Após ser agitada durante mais 20 minutos a —78°C, esta solução foi então tratada com I-acetii-n-acetoxime-til-2-n-butílimidazol (146 g, 0,61 mol), dissolvido em cloreto de meti leno (300 ml), durante um período de 20 minutos, A mistura foi seguidamente agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e os solventes foram evaporados, 0 2-n-butíl-5-acetoximetil-l-(2-clorofeni1)metí1-lH-imidazol residual, foi usado sem purificação para a hidrólise do grupo acetato.
Tratou-se uma solução de 2-n-butíl-5-acetoximetil-l~(2-clo-rof enil)metil~lH-i.midazol bruto (250 g) em metanol (200 ml), com solução de hidróxido de sódio a 10% (700 ml) e a mistura foi aquecida num banho de vapor durante 4 horas, Apos arrefecimento, adicionou-se cloreto de metileno, a fase orgânica foi separada, lavada com água, seca e concentrada- 0 resíduo foi dissolvido em éter arrefecido e semeado, para originar o produto bruto, A re-cristalizaçâo em acetato de etilo originou 176 g de 2-n-butil-l--(2-clorofenil)metil-5-hidroximetíl-lH-imidazol; p,f. 86-88°C,
Este material era idêntico em todos os aspectos ao produto preparado pelo Processo A, (iii) 2-ri-butil~l“(2-clorofenil )metil-lH~imidazol-5-carboxaldeído Adicionou-se uma solução de 2-n~butil-l-(2-clorofenil)metil--5-hidroximetil-lH-imidazol (5,4 g, 0,0194 mol) em cloreto de meti leno (25 ml) a uma suspensão de dióxido de manganês actívado -44- SBC CASE 14521-1 (27 g) em cloreto de metileno (325 ml). A suspensão foi. agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado e submetido a cromato-grafia flash sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo 6:4, para originar 4,16 g (78%) de 2~n~butil-l~(2-clarofenil)metil-lH~ -imidazol-5-carbaxaldeído como um óleo, (iv) 2-n-butil-l-(2-clorofeni1) meti 1-5-( a-hidroxi) et il-lH-im ida-·· zol
Dissolveu-se 2-n~butil-l-(2-clorof eriil)meti i-lH-imidazol-5--carboxaldeido (1,1 g, 3,97 rnmol) em tetra-hidrofurano seco (15 ml), arrefeceu-se a solução a -78<>C sob árgon e adicionou-se, gota a gota, uma solução· de metil-litio (3,64 ml de solução 1,2 M em éter dietilico, 4,57 rnmol), A mistura foi agitada durante 1,5 horas, a reacção foi terminada com solução de cloreto de amónio e a solução foi aquecida até à temperatura ambiente e extractada com acetato de etilo, 0 produto lavado, seco e concentrado, foi submetido a cromatografia flash sobre sílica gel com acetato de etilo para originar 1,07 g (92%) de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)me-ti1-5-(a-hidroxi) etil-lH-imidazol. (v) [2-n-butil-l-{(2-clorof enil)metil}-lH“irnidazol-5-il]meti Ice-to na
Aqueceu-se uma mistura de 2-n-butil-l-(2-clorofenil)metil-5--(a-hidroxi)etil-lH-imidazol (1,07 g, 3,65 rnmol), dióxido de manganês activado (6 g) e tolueno (75 ml), a 90-100°C sob vacuo moderado com um separador de água Dean-Stark, durante 17 horas. Os sólidos inorgânicos foram removidos por filtração, o filtrado concentrado foi aplicado a uma coluna de cromatografia flash com sílica gel e o produto foi eluído com hexano/acetato de etilo 3:7, para originar 0,628 g (59%) de [2-n-butil-l-{(2-clorofenil)-metil}-iH~imidazol-5-il]metilcetona. (vi) (E)~3-[2-n-butil-l~{(2-clorofenil)metí l}-lH~imidazol-5-il]··· -3-metil-2-propenoato de etilo
Adicionou-se sódio cortado de fresco (55 mg) a etanol absoluto (3 ml). Adicionou-se seguidamente fosfonoacetato de trietilo (0,504 g, 2,16 rnmol) e [2-n-butil-l-{(2~cloroferiil)metilj-lH-imi- 72 969 SBC CASE 14521-1 2\'jt rJL:i
.liuvaMflHBi
-45-dazol-5-il]metilcetona (0,628 g, 2,16 mmol) e a mistura foi agitada a 70°c durante 17 horas,. A mistura reaccional foi concentrada, submetida a partição entre acetato de etilo e agua e a fase orgânica foi lavada com água, seca, concentrada e submetida a cromatografia flash para originar 214 mg (27%) do composto em título, A análise por RHN era consistente com uma relação trans entre o imidazol e o grupo carboxilato., (vii) 3-[2~n-buti1-1-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol”5-i1]buti-rato de meti lo
Agitou-se fortemente uma mistura de (E)-3-[2-n~butil-l-{(2~ -clorofenil)metí1}-1H-Ímidazol“5~il3”3~metil~2”propenoato de me-tilo (165 mg, 0,476 rnrnol) em metanol (10 ml) e oxido de platina (20 mg), sob uma atmosfera de hidrogénio durante 3 horas, A CCF sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo 6:4 revelou uma mancha homogenea com um Rf de 0,54, 0 catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado a 154 mg (93%) do composto em titulo. (viii) ácido 3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metíl}-lH-imidazol-5--il]butirico
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 5 (víi), usando 3-[2~n~ -butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]butirato de meti-lo em vez de 3-[2~ri~butíl-l-{(2~clorofenil)metíl}-lH~imidazol-5-~il]propanoato de etilo, 0 composto em titulo é um sólido branco, obtido com um rendimento de 22%; p,f. 131-133°C,
Exemplo 7
Acido.....3-Γ1-{ (2-çl proferi í 1) meti l}-2-propiltio-lH-imídazol-5-il 1-2- tbenzi..lp.rppanóiço. (i) [l-{(2-clorofenil)metil}-2-propíltio-lH-imidazol-5-ilJmetil--2-benzil-malonato de dietilo
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 3 (iv), usando benzilma-lonato de dietilo em vez de malonato de dietilo, A partir de 2 g (5,7 mmol) de hidrocloreto de 5-clorometil-l-[(2-clo-rofeníl)metil3-2-propiltío-lH-imidazol e de quantidades proporcionais de outros reagentes, obtiveram-se9 após cromatografia sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo, 2,23 g (74%) de
72 969 SBC CASE 14521-1 -46- [!.-{(2-clorof enil.)-meti l}~2~propilt io-lH~imidazol-5-il)]meti. 1-2--benzilmalonato de dietilo; p„f> 88-89°C (em hexano). (li) ácido 3-[l-{(2-clcrofenil)metil}~2-propiltio~lH-imidazol-5~ -il]-2-benzil-propanóico
Submeteu-se a refluxo durante 4 horas uma mistura de [l-{(2--clorof en 11) meti l}-2“propxlt io-lH-iinidazol~5-il]met 11-2-benzi lmalonato de dietilo (0,72 g, 1,36 mmol)„ hidróxido de potássio (0,83 g, 14,7 mmol), água (15 ml) e etanol (25 ml). 0 etanol foi evaporado, a fase aquosa residual foi extractada com éter dietílico e a solução básica foi ajustada a pH 3,75 com ácido clorídrico concentrado» 0 produto precipitado foi extractado com cloreto de meti leno, seco e concentrado. Este produto bruto foi submetido a cromatografia flash em silica gel com metanol a 10% em cloreto de metileno, para originar 0,51 g (86%) de ácido 3~[l-{(2-clorofeni1)metil}-2-propi1tio -lH-imidazol-5-il3-2-ben~ zilpropanóico; p,f. 123-127WC.
Exempi o j3
Acido..............3-Γ 2-n-buti1-1-f í2-clorofení1)metil>-lH-imidazol-5-íl]-2- -benzilpropftpóico (i) 2-n-buti1-1-(2-clorofenil)meti1-5-clorometil-lH-imidazol
Submeteu-se a refluxo durante uma hora uma mistura de 2-n--buti1-1-(2-clorofenil)metil-5~hidroximeti1-lH-imidazol [Exemplo 6 C3)3 (4,0 g), em cloreto de tionilo (80 rnl), evaporou-se em vácuo e o residuo foi destilado azeotropicamente por três vezes, com tolueno, 0 sólido foi triturado com éter dietílico e recolhido para originar 3,5 g do sal hidrocloreto de 2-n-butil~l-(2-clo-rof enil)metil-5-clorometil~lH-imidazol (ii) [2-n-buti1-1-((2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-ben-zil-malonato de dietilo
Seguiram-se os procedimentos do Exemplo 3(iv) e Exemplo 7, A partir de 5,51 g (0,022 mol) de benzilmalonato de dietilo, 0,53 g (0,022 mol) de hidreto de sódio, 50 ml de dimetilformamida e 3,5 g (0,0105 mol) de hidrocloreto de 2-n-butil-l-(2-clorofe-nil)metil-5-clorometil-lH-imidazol, obtiveram-se 4,54 g (85%) do composto em titulo como um óleo.
72 969 SBC CASE 14521-1 -47-(iii) ácido 3-[2-n-butil~l~{(2-clorof enIl)metil}-lH~imidazol-5“ ~ ilH-2-benzilpropanóíco
Seguíu-se o procedimento do Exemplo 7(11), usando ("2-n-bu-til-l~{(2-clorofeníl)metil}-lH~imidazol~5~il3~2-benzilmalonato de dietilo, em vez de [l-{(2-clorofenil)metil}-2~propiltio~lH-imida~ zol-5-il]metil-2-benzilmalonato de dietilo. 0 composto em titulo é um sólido branco; p.f. 1ΐ8-ΐ20ο0 (em acetona/éter dietílico), obtido como sal hidrocloreto.
Exemplo.....9 5-r2-n-butil-l-í (2-clorof eniDmeti l>-lH-imi.dazol-5~í 1 ]-2~benzíl~ -prop^noato d® meti lo
Oissolveu~se ácido 3-[2~n-buti1-1-{(2-clorofenil)meti1}-1H-~imidazol-5-il]~2~benzilpropanóico [Exemplo 8.J (0,5 g), em metanol (100 ml) e tratou-se a solução resultante com excesso de éter dietílico saturado com ácido clorídrico seco- A mistura foi mantida a 25°C durante 48 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de metanol- A cristalização foi induzida com eter dietílico. 0 sólido foi recolhido, lavado com éter dietílico e seco, para originar 0,47 g (90%) do composto em título; p.f. 118,5-120,5°C.
Exemplo.....10
Acido.....3"l2-.n".butil-4-cloro-l-f (2-clorof eniDmet ll}-lH-imldazol-5"- -ill-2-benzilpropanóico (i) 3-[2-n-butil-4~cloro-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5- -il]-2-benzilpropanoato de metilo A uma solução de 3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH--imi.dazol~5-il]-2-benzilpropanoato de metilo ("Exemplo 9], (4,34 g, 0,01 mol) em tetra-hidrofurano (20 ml), adicionou-se N-cloro-succinimida (1,35 g, 0,01 mol) em porções, durante um período de uma hora- A mistura foi aquecida a 60°C durante uma hora. 0 tetra-hidrof urano foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com solução aquosa de bicarbonato de sódio a 5% e água. 0 produto seco, concentrado foi submetido a cromato-grafia flash sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo 1:1, para originar 2,7 g (55%) do composto em titulo.
f
72 969 SBC CASE 14521-1 -48- (Ix) Acido 3-[2~n-butil~4-cloro-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imida~ z o 1-5-11 ] -2-beri z i 1 -p ropari ó i co
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 4(ii), usando 3-[2-n~ butil~4~cloro~l~{(2~clorofenil)metil}~iH~imidazol“5~il]“2~benzil-propanoato de metílo em vez de [l~{(2~clorofenil)metil}-2~propil~ tio-lH-imidazol-5~il]propanoato de etilo. 0 composto em titulo é um sólido branco; p.f. 138-139*0 (em acetonitrilo).
Exemplo.....11
Acido.....3 - [ 2 - η - B u t i ,1 l.r.ben z 11 - 1H-imidazo 1 ~5~i 1 ]-2-benzi Ipropanólc o (i) 3-[2-n-buti l-l-benzil~lH~imidazol-5-í 1 ]~2~berizilpropanoato de meti lo
Agitou-se uma solução de 3-[2~n-butíl~{(2~clorofenil)metil}~ -lH-imidazol-5-il]"2”benzilpropanoato de metilo [Exemplo 9] (0,75 g) em metanol (25 ml), com óxido de platina (0,07 g) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 18 horas. A separação em coluna cromatogrãfica do produto bruto sobre silíca gel, com metanol a 10% em acetato de etilo, originou 0,52 g do produto desclorado bruto. Este foi ainda purificado numa placa de sílica gel preparativa, usando acetona a 30% em hexano, para originar 0,125 g de 3-[2-n-butíl-l-benzil-lH-imidazol-5-il]-2~ben-zilpropanoato de metílo como um xarope. (:ii) ácido 3-[2-n-butil-l-benzil-lH-imidazol-5-il]-2-benzilpropa-nóico de metilo
Agitou-se uma mistura de 3-[2-n-butil-l-benzil-lH-imidazol--5-il[|-2-benzilpropanoato de metilo (0,12 g, 0,31 mmol) em etanol aquoso a 50% (4 ml), contendo hidróxido de potássio (0,072 g, 1,28 mmol), a 25*0 durante 18 horas. A solução básica foi diluída com água (8 ml) e extractada com éter dietilico. A solução aquosa foi acidificada com solução aquosa de ácido clorídrico até pH 4 e o produto foi extractado com cloreto de metíleno, seco e concentrado. Este material bruto foi dissolvido em acetona e acidificado com ácido clorídrico etéreo, para originar um precipitado. A cristalização em acetona/éter originou 0,07 g de ácido 3-[2-n-butil-l-benzil-lH-imidazol-5-il]-2-benzilpropanóico; p.f. 148-150*0 (sal hidrocloreto). 72 969 SBC CASE 14521-1 -49-
Exemplo.....12
Acido C 2-n-bu t i1-1-f(2-c1o rof en i1)me111>-1H-i m i dqzo1-5-i11-2~ben zilmalonico
Tratou-se uma solução de [2-n-butii~l~{(2~elorQfenil)metil}~ -lH-imidazol-5-il~|“2~benzílmalonato de dietilo CExemplo B(iii)] (5,54 g, 0,0108 mol) ern etanol (75 rnl), de uma só vez, com uma solução de hidróxido de potássio (3,65 g, 0,065 mol) em agua (50 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e seguidamente submetida a refluxo durante 3 horas. 0 etanol foi evaporado, adicionou-se õtgua ao produto aquoso e a solução básica foi extractada com éter dietilico. A fase aquosa foi acidificada a pH 4 com ácido clorídrico e o produto foi extractado com acetato de etilo. 0 produto seco e concentrado foi cristalizado por duas vezes em acetato de etilo, para originar 0,6 g de ácido 2-n-butíi-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol--5-ilJ-2-benzilmalonico; p.f. 165-166°C (d). Os filtrados das cristalizações (4,9 g) consistiam em ácido malónico adicional, no derivado ácido propanóico e no derivado mono-éster rnalonato de etilo. Estes são convertidos em ácido [2-n-buti 1-1-{(2-clo-rofeni1)metil}-lH-imldazol~5-i1]-2-benzíIpropanóico, pelo processo descrito previamente.
Exemplo 15
Acido..............5-Γ f (2-clorof en i 1) metil>-2-propi ltio-lH-imidazol-5-i 13.-2- -(2-propení1)-propanoico
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 8, usando (2-propenil)--malonato de dietilo em vez de benzilmalonato de dietilo. A partir de 2,8 g (0,014 mol) e de (2-propenil)malonato de dietilo, 2 g (0,0057 mol) de hídrocloreto de 5-clorometil-l-C(2-clorofe-nil)metil]-2-propíItio-lH-imidazol (Exemplo 3) e de quantidades proporcionais de outros reagentes, obteve-se, apos aquecimento do ácido malónico livre derivado, a 170°C durante 1 hora e cromatografia flash sobre sílica gel com metanol a 5% em cloreto de metileno, 0,281 g de ácido 3-[{(2-clorofenil)meti'l}-2-propil-tio-lH-imidazol-5~il]-2-(2~propeni.l)propanóico; p.f. 121-122ο0.
72 969 SBC CASE 14521-1 -50-
Exemplo.....14
Acido.....3-£2zn-buMl“lzí.i2zç.lorp.f enil.J.met.lil-lHr.iMd.azol-S-i.lJ-X-jn.z. -butilpropanóico (i) 3-[2~n-butil-l~{(2-clorOfenil)metil}-lH-imidazol~5-ii:|-2~n- -butil-propanoato de metilo
Agitou-se uma mistura do sal hidrocloreto de (E e Z)-3-[2-n~ -butil-l~{(2-clorof enil)metil}-iH~imidazol~5~i l]~2--n-butilprope-rioato de metilo (preparado pelo Processo do Exemplo 6, substituindo meti 1-litio por butil-lítio) (245 mg, 0,578 mmol) em metanol (15 ml) e óxido de platina (30 mg), sob uma atmosfera de hidrogénio durante 0,5 horas- 0 catalisador foi filtrado, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi triturado com éter dietílico para originar 181 mg (74%) do hidrocloreto 3-(2~n-bu til-l~{(2-clorofenil)metil}~1H-i mi dazo 1 -5- i I ] -2-n ~bu t i. 1 -~ -propanoato de meti lo; p.f_ 123-125^C. (ii) ácido 3-[2-n-butil-l-{(2~clorofenil)metíl}-lH~imldazol-5--il]-2-n-buti.lpropanóico
Agítou-se uma mistura de hidrocloreto de 3-C2-n-butil-l-{(2--clorof enil)metil.}-lH-imIdazol-5-il]~2~n~butilpropanoato de meti-lo (.181 mg, 0,423 mmol) em etanol (10 ml) com solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (2 ml), durante 18 horas- 0 pH foi ajustado a pH 1,5 e o produto foi extractado com cloreto de meti leno, lavado com água, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado a um óleo. A trituração com éter dietilico e arrefecimento brusco originou uma primeira porção de 25 mg do sal hidrocloreto do ácido 3-[2-n-butil-l~{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol~5-ilD-2~ -n-butiipro-panõico; p-f- 128-130oC-
Exemplo 15
Acido.....3-ri-f(2-clorofenil)metilf-2-propiltio-lH-imidazol-5-il]-2- -n-pentilpropanóico (i) [l-{(2-clorofenil)metil}-2-propiltio-lH-ímidazol-5-il]metil-~n-pentil-malonato de dietilo
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 3(iv), usando n-pentil-malonato de dietilo em vez de malonato de dietilo. 0 produto foi purificado sobre sílica gel com acetato de etilo a 10% em hexano, para originar o composto em titulo como um xarope, com um rendi-
72 969 SBC CASE 14521-1 -51-mento de 29,51. (li) ácido 3-[l-{(2-clorofenil)metil}-2-propiltio~lH-imidazol~5~ -Il]~2-n~pentil~propanóico
Agitou-se urna solução de [l-{(2-cloroferiil)metil}-2~propil-tio-lH~imidazol-5-ilI|-2-n-pentilmalonato de dietilo (0,86 g, 1,69 mrnol) em etanol (20 ml) com uma solução de hidróxido de potássio (0,38 g, 6,8 mmol), sob refluxo durante 12 horas. A mistura foi diluída com água e extractada com éter dietilico. A fase aquosa foi acidificada com solução aquosa de ácido clorídrico a .10?, e o produto foi extractado com acetato de etilo. 0 extracto orgânico foi seco e concentrado para originar 0,68 g do intermediário ácido malónico predominantemente livre. Este foi aquecido num banho de óleo a 170°C durante uma hora, 0 resíduo foi submetido a cromatografia flash sobre sílica gel, eluindo com metanol a 5% em cloreto de metileno, para originar 0,235 g (34%) de ácido 3-[i--{(2-clorofenil)metil}-2-propiltio-lH-imidazol-5-il]-2-n-pentii-propanòico; p.f. 122-124°C (sal hidrocloreto),
Exemplo 16 Ácido.....3-f~2-n~butil-l~f (2-clorof enil )metilf-lH~imidazol-5-in-2-n- -pentiloropanoico 0 composto em título foi preparado pelo processo descrito no Exemplo 14 (i-ii); p,f, 124~127°0 (sal hidrocloreto).
Exemplo.....17 â.Ç...l.d.o.............4- Γ1 - f C 2-clorof enil )metill-2-propil tío-lH-imidazol-5- r,i.l.].te.y.tir.ico (:i) 5-(2-cloro)etil-l™[ (2-clorofenil)metil3-2-propiltio-l-H-imi-dazol
Converteu-se [l-{(2-clorofenil)metíl}-2-propíltio-lH-imída-zol-5-i.l3malonato de dietilo em ácido 2-[l-(2-clorof enil)me-till~2~propiltío-lH-imidazol-5-il]acético, pelo processo descrito no Exemplo 15, 0 éster metílíco foi preparado em metanol/ácido clorídrico para originar hidrocloreto dei 2-[i-{(2-clorofenil)me-til}-2-propiltio-lH-imidazol-5-il]acetato de metilo; p.f, 158-159°C.
72 969 SBC CASE 14521-1 -52-
Arrefeceu-se uma solução de 2-[l~{(2~clorofenil)metil}-2~ -propiltio-lH-imidazol-5-ilIlacetato de metílo (2,1 g, 6,2 rnmol) em tetra-hidrofurano seco (150 ml), a -78*0 durante 1,5 horas e à temperatura ambiente durante 18 horas- Adicionou-se metanol e seguidamente ácido acético aquoso a 5%. A mistura foi concentrada em vácuo, o resíduo foi extractado com cloreto de meti leno e o extracto orgânico foi lavado com solução aquosa de carbonato de sódio a 5%, seco e concentrado, para originar 2,33 g de produto bruto., Este foi eromatografado sobre sílica gel com acetato de etilo para originar 1,6 g (84%) de 1~[(2-clorofenil)metil]~5~C2--hidroxi)etil-2-propiltio-lH-imidazol como um óleo„
Agítou-se uma mistura de l-[ (2-clorof ení l)meti'l]~5~(2~hi~ droxi)etil-2~propiItio-lH~imidazol (0,1 g) com cloreto de tionilo (.1 ml), durante 30 minutos a 25*0 e seguidamerite submeteu-se a refluxo durante 15 minutos- A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e destilada azeotropicamente várias vezes com tolueno seco- 0 resíduo foi triturado com éter dietilico para originar 80 mg (68%) de hidrocloreto de 5-(2-cloro)etil-l-[(2--clorofenil)metil3-2-propiltio-lH~ímidazol; p.f- 133-134°C- (ii) 2-[l-{(2-clorofenil)metil}-2-propiltio-lH~imidazol-5~il]-etilmalonato de dietilo
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 3(iv), usando hidrocloreto de 5-(2~cloro)etil-l-[(2-clorofenil)metil]-2-pro-pi1tio-1H-imidazol em vez de hidrocloreto de 5-clorome-til-l-C(2-clorofenil)metil]~2-propiltio-lH-imidazol. 0 composto em título foi obtido com um rendimento de 71%, após eromatografia sobre sílica gel com um gradiente de acetato de etilo em cloreto de meti leno_ (iii) Acido 4~tl-{(2-clorofenil)metil-2-propiltio-lH-imidazol-5--il]butírico
Seguiu-se o procedimento do Exemplo 15(ii) usando 2-[l~{(2--clorofenil)metil~2-propiltio~lH~imidazol-5-il]etilmalonato de dietilo em vez de [l-{(2-clorofenil)metil-2-propiltio-lH-imida-zol-5-ílUmetil-n-pentilmalonato de dietilo- 0 composto em titulo é um sólido branco, obtido com um rendimento de 64%; p.f- 98-99*0 -qjev -53- 72 969 SBC CASE 14521-1 (em acetonitrilo).
Exemp.l o 18
Acido.....5-~t 2-n-butiI -l-.{ (2~ç 1 or Q.f.en j 1) me t i 1-1H- i m i. dazo l -5- i 11 oen ta··· noico (i) 5~C2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil-lH-imidazol-5-il]pentano-ato de metilo 0 composto ácido (E,E)~5-[2~n~butil~l~{(2-cloroferiil)metil~ ~lH-imidazol-5~il3~2,4~pentadíenóico (p.f. 219-220°C, preparado a partir de 2-n-butil”l-(2-clorofenil)metil-m-imidazol-5-car-boxaldeído [Exemplo 6 (iil)3, 4-fosfonocrotonato de trietilo e hidreto de sódio em glima, seguido de hidrólise básica), foi convertido no hidrocloreto de éster metilico com ácido clorídrico em metanol e este áVster dienometilico (0,12 g) foi hidrogenado ern metanol (20 ml), na presença de óxido de platina (15 mg) e de uma atmosfera de hidrogénio durante uma hora- 0 catalisador foi removido por filtração e o filtrado concentrado foi cromatografado sobre sílica gel com acetato de etilo/hexano 3:1, para originar 0,073 g (61%) de 5-[2-n-butil-l-{(2-clorofeníl)metil~lH-imidazol-~5-il3pentanoato de metilo» (:i i) Acido 5~[2-n~buti 1-1-{(2-clorofeni 1)meti l-lH~imida.zol-5~i 1 ]-pentanóico 0 precursor, éster rnetílico, foi hidrolisado no ácido livre com base aquosa, pelo procedimento do Exemplo 5(vii), para originar ácido 5-[2~n-buti 1-1-{(2-clorofenil)metil-lH-imidazol-5-i13-pentanóico; p»f» 95-97°C (sal hidrocloreto)»
Exemplo.....19.
Acido 6-[2-n-butil-l"{(2-clorofenipmetil>-lH-imidazol-5-il3hexa-nóico (i) Acido 6-[2-n-buti1-1-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-il]--4-hexanóico A uma suspensão de brometo de (4-carboxibutil)trifenilfosfó-nico (1,04 g, 2,35 rnmol) em tetra-hidrofurario (25 ml) a 0°C sob árgon, adicionou-se n-butil-lítio e, hexano (1,8 ml de solução 2,5 h, 4,6 rnmol). A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos a 0°C e seguidamente foi adicionada, gota a gota, de uma
72 969 SBC CASE 14521-1 -54- solução de 2-n-butil-l-(2-clorof enil)metil-lH~imidazol-5-car-boxaldeido [Exemplo 6 (í i i) 3 (0,5 g, 1,81 mmol) em tetra-hidrofurano (25 ml). A mistura foi agitada durante mais uma hora a 0°C e seguidamente, à temperatura ambiente durante 3 dias. Adicionou-se água e a mistura foi extractada com éter dietílico. A fase aquosa foi acidificada a pH 3 com solução aquosa de acido clorídrico. 0 produto foi extractado com acetato de etilo, lavado com água, seco, concentrado e cromatografado sobre sílica gel, eluindo com metanol a 5-10% em cloreto de metileno, para originar 0,24 g de ácido ó-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imi-dazol-S-i1]-4-hexenóico.
Cli) Acido 6~[2-n-butil~l-{(2-clorofenil)metíl}-lH~imidazol-5--iljhexanóico
Converteu-se ácido 6-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-~imidazol-5-il3-4-hexenóico no éster metílico com metanol e acido clorídrico etéreo. Este éster metílico (302 mg) em metanol, foi hidrogenado com óxido de platina (25 mg), numa atmosfera de hidrogénio durante 2 horas. 0 éster reduzido bruto, isolado foi cromatografado sobre sílica gel com acetato de etilo/hexano 3:1, para originar 0,125 g de 6-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil>-lH-~imidazol-5-il3-hexanoato de metilo. A hidrólise básica deste éster com hidróxido de potássio, como descrito no Exemplo 11 (ϋ) originou hidrocloreto de ácido 6-[2-ri-butil-l-{(2-clorofenil)me-til}-lH-imidazol-5-il3~hexanóico; p.f. 144-145°C (em acetona)-
Exemplo.....20
Acido________(2RS.3RS)-3-[2~n~butil~l-f (2~clorofenil )metil~lH-imidaz,Pl.;,~ -·.5~i 1 3~2~benzi1-3-metiIpropanóico (i) (2RS,3SR)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5- -~í 13-2-benzí 1-3-metilpropanoato de etilo
Uma suspensão de (E)-3-[2-n-butil~l~t-butoxicarbonil-lH~imi~ dazol-4-ί13-2-benzi1-3-meti1-2-propenoato de etilo (1,59 g, 5,73 mmol), preparada pelo processo descrito no Exemplo 5, usando 3-bromo-2-benzi1-2-propenoato de etilo em vez de 3-bromopro-penoato, em etanol (25 ml) com 5% de paládio em carbono, foi reduzida no aparelho de hidrogenação de Parr a 276 kPa (40 psi) de hidrogénio durante 8 horas. 0 produto bruto isolado foi 72 969 SBC CASE 14521-1
-55-submetido a cromatografia flash sobre sílica gel, com um gradiente de 6:1 a 4:1 de hexano em acetato de etilo, para originar 1,36 g (85%) de (2RS, 3SR)-3-metilpropanoato de etilo, como um óleo.
Adicionou-se urna solução deste éster (1,36 g, 3,17 mmol) em cloreto de metileno, a -78°C, a uma solução preparada pela adição, a -78°C sob árgon, de álcool 2-clorobenzílico (0,599 g, 3,88 mmol) e de diisopropiletilamina (0,83 ml) a anidrido triflu-orometanossulfónico (0,64 ml) em cloreto de metileno (40 ml). A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante mais 22 horas. Adicionou-se uma solução aquosa de bicarbonato de sodio a 5% e as fases foram separadas, lavadas e secas. 0 produto bruto foi cromatografado sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo 7:3, para originar 1,06 g (74%) de» (2RS, 3SR)-3-C2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil-lH-imidazol-5-il]-2-ben-z:iI-3-metilpropanoato de etilo como um óleo. (íi) Acido (2RS, 3SR)-3-[2-n~butil~l-{(2-clorofenil)metil-lH-imi-dazol-5-i1]-2-benzi1-3-metiIpropanóico
Oissolveu-se uma solução do éster etílico precursor (1,01 g, 2,23 mmol) em etanol (12 ml) e adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%. A mistura foi submetida a refluxo durante 24 horas, o etanol foi evaporado e o resíduo aquoso foi acidificado com solução aquosa de ácido clorídrico até pH 4. 0 produto foi extractado com acetato de etilo, lavado com água, seco e concentrado. 0 material bruto (898 rng) foi dissolvido numa pequena quantidade de acetato de etilo, adicionou-se éter dietílico e a mistura arrefecida bruscamente, provocou a deposição de 423 mg (45%) de ácido (2RS, 3SR)-3-[2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil-lH-imidazol-5“il]“2“benzi1-3-metiIpropanóico; p »f « 216-218°C.
Exemplo 21 ácido.....3-r2-n-butil-l~-r(4-carboxífenil)metil>-lH-imidazol-5-il1-2~ -·· (2-tienilmetil )propanóico
Trataram-se porções de 2-n-butil-l-[(4-carbometoxifenil)me-ti1]-lH-imidazol-5-carboxaldeído (6,07 g, 0,202 rnol) dissolvido 72 969 SBC CASE 14521-1
-56-em 50 ml de metanol, com 0,483 g (0,0128 mol) de boro-hidreto de sódio. Apos vários minutos, o pH desta mistura foi levado a ? com solução aquosa de ácido clorídrico a 10%, a mistura foi concentrada. sob vácuo e adicionou-se-lhe água. Os cristais resultantes foram recolhidos por filtração, lavados com água e secos para originar 5,90 g (98%) do álcool correspondente, p,f. .141-143 °c. Adicionou-se cloreto de tioriilo (7,5 ml) a 1,51 g (0,00499 rnol) do álcool e a mistura foi aquecida num banho de vapor durante 45 minutos. A concentração sob vacuo originou um xarope que foi tratado com 30 ml de éter e o éter foi removido sob vácuo. A repetição do ciclo éter—evaporação, originou um sólido que foi tomado em 10 ml de cloreto de metileno e a solução foi adicionada a éter para originar 1,76 g (99%) do hidrocloreto de clorometilimidazol, p.f. 151-153°C.
Adicionou-se 2-tienilmetilmalonato de dietilo (2,68 g, 0,1245 mol), gota a gota, a uma suspensão agitada de 0,245 g ¢0,0102 mol) de hidreto de sódio em 25 ml de dimetilformamída anidra, à temperatura ambiente, sob árgon. Após 2 horas, adicionou-se uma solução de 1,76 g (0,006 mol) do hidrocloreto de clorometilimidazol em 10 ml de dimetilformamida seca e a mistura foi agitada durante 18 horas. 0 sal precipitado foi removido por filtração e lavado com éter. Os filtrados combinados foram ex-tractados por quatro vezes com porções de 25 ml de solução aquosa de ácido clorídrico 6N, a fase aquosa foi tratada com hidróxido de sódio a 50% para levar o pH a 9,5 e seguidamente extractada com éter. A concentração do éter seco sob vácuo, originou 2,28 g (84%) do triéster como um xarope.
Submeteu-se a refluxo durante 24 horas, uma mistura de 1,03 g (0,019 mol) do triéster e 25 ml de ácido clorídrico 12 N. A mistura reaccional foi concentrada até à secura sob vácuo e triturada com éter para originar 0,88 g de produto como hidrocloreto. Este foi dissolvido em água, o pH da solução foi levado a 10 corn solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%, a solução foi filtrada e o pH foi levado a 4 com ácido clorídrico 6N. 0 sólido que se formou foi recolhido por filtração, lavado com água e seco para originar 0,53 g (65%) do composto em titulo:; m -57 72 969 SBC CASE 14521-1 p.f. 175°C, amolecimento a 125°C..
Exemplo 22 ácido.....5~r2-n-butil-l—r4-carboxifenil)nietill—4-cloro]-lH“-imigl.a20.l~: ~SrÁlJr2-£2r.tieailmeti.lJ.j3i;QjBianoic.Q. O composto em título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 21, usando 2-n-butil-l-[(4-carbometoxIfeni1)meti 1J-4--Gloro]-lH~imidazol~5-carboxaldeido; p..f. 112-115°C.
Exemplo.....23 ácido.....3-r2-n-butil-l—('(4-carboxjtfenil)metill-lH-imldazQl-5-il]~2- -benzi 1propanoico 0 composto ern título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 21 usando 2-n-buti1-1-C(4-carbometoxifenil)metilJ-lH--imidazol-5-carboxaldeido e benziImaionato de dietílo: p.f. 120--12.4 “C _
Exemplo 24 ácido 3-[2-n-butil-l~{'4-carboxif enil)metil|-lH-imidazol-5-i 1 ]-2-:r.(.4~ci oro.be η.ζ.Π
Submeteu-se a refluxo sob árgon, durante 25 horas, unia mistura de 2-n-buti 1-1-[(4-carbometoxifeni1)meti1]-1H-imi-dazol-5-carboxaldeido (5,09 g5 0,0167 mol), malonato de dietilo (2,85 g, 0,0178 mol), piperidina (0,22 ml) e acido benzóico (4,3 mg) em 40 ml de benzeno, usando uma ratoeira de Oean-StarK para remover a água. A mistura foi lavada sequencialmente com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura saturada e seguidamente concentrada sob vácuo para originar 7,93 g de um xarope. A cromatografia flash sobre silica gel, de 23,37 g de xarope, eluindo com acetato de etílo/água 1:1, originou 18,86 g de diéster puro, como um óleo.
Adicionou-se boro-hidreto de sódio (0,80 g, 0,211 mol) em porções, a uma solução agitada de 17,86 g (0,040 mol) de diéster em 50 ml de etanol arrefecido em banho de gelo. A adição de solução de ácido clorídrico a 10% para levar o pH a 7, foi seguida de evaporação até à secura sob vácuo, de partição do resíduo entre éter e água e de extracção de fase aquosa com éter fresco. -58- 72 969 SBC CASE 14521-1
Os extractos etéreos combinados foram lavados sequencialmente com água e salmoura, secos e concentrados sob vácuo para originar 17,86 g (99%) de malonato como um xarope»
Adlcionou~se uma solução de 1,37 g (0,00308 mol) do malonato em 10 ml de dimetilformamída a uma suspensão agitada de 0,080 g (0,0034 mol.) de hidrato de sódio em 10 ml de dimetilformamida seca, sob ãrgori.. Após agitação da mistura durante uma hora, adício-naram-se 0,54 g (0,0034 mol ) de cloreto de 4-cl.orobenzilo em 5 ml de dimetilf ormamida e prolongou-se a agitação durante 7 horas,, A mistura foi então vertida em 150 ml de água e extractada por 3 vezes com 400 ml de éter, 0 extracto etéreo foi lavado com água e seguidamente com solução de salmoura e concentrado sob vacuo para originar 1,64 g (94%) do malonato de 4-clorobenzilo como um xarope. A cromatografia flash sobre sílica gel (acetato de etilo/hexano 7:3) originou 1,25 g (71%) de produto purificado, como um óleo. Este foi dissolvido numa solução de 0,97 g de hidróxido de sódio em 40 ml de etanol-ãgua 1:1 e agitado durante 18 horas. A mistura foi então aquecida num banho de vapor durante 1 hora para remover a maior parte do etanol, diluída com 20 ml de água, filtrada e o pM foi ajustado a 3,4 com ácido clorídrico a 10%. 0 sólido resultante foi recolhido por filtração e lavado para originar 1,04 g de um sólido; p.f. 119^0: sublimado, p.f. 210°C. 0 produto foi submetido a refluxo em 30 ml de ácido clorídrico 12 N durante 18 horas e esta mistura foi evaporada para originar uma espuma. Esta foi dissolvida em etanol, filtrada e concentrada sob vácuo, a uma espuma. Este processo foi repetido para originar 0,89 g (81%) de cristais de produto final; p.f» 151-156°C (etanol-acetato de etilo).
Exemplo.....25
Acido 3- C 2-n -butí .1,-1- [ ( 4-ca rbox i f en i 1) met 11) -1H- i m í dazo 1 -5- i 11--2-•~(4~metoxibenzil )propanóico 0 composto em título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 24, usando cloreto de 4-metoxibenzilo. -59- ....... 72 969 SBC CASE 14521-1 si -....../*”
Exem.Rl.Q.....26
Os compostos seguintes são preparados usando os procedimentos anteriormente descritos: ácido 3-[2-n-butil~l-{(4~earboxi-2“Clorofenil)meti'l}~lH“imi~ dazol-5-ii;i~2-benzilprQpanóicQ, ácido 3-[2-ri-butil-l-{(4-carboxi-3-clorofenil)metil}-lH-imi~ dazol ~S-il.]-2-benzilpropanóíco, ácido 3~[2-n~butil-l~{(4-carboxi~2,3-diciorofenil)metil}-lH--imidazol-5-il]~2~benzilpropanóico, acido 3-[2™n-propil-l-{(4-carboxifenil)metil}-lH-imidazol~5~ ~il]“~2~benzilpropanóico, acido 3-[2-n-hexil-l-{(4-carboxifenil)metil}-lH-imidazol-5--il]-2-benzilpropanóico, ácido 3“[2-n-butil“l-{(4-carboxifenil)metil}-lH-imidazol-5-~il.3~2-(3~tiení lmetil)propanóico, ácido 3-[2-n-butil-l~{(4-carboxif βηΐ^πΊβΐΐΙΙ-ΙΗ-ΐπ^βζοΙ-δ-'-ί l]-2~(2~f urilmetil)propanóico, e ácido 3“C2-n-butn-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5--113-2- (2~ti. enil meti l.)propanó ico-
Exemplo.....2.7
Uma forma de dosagem oral para administração cios compostos de Fórmula (I) oralmente activos, é produzida por peneiração, mistura e enchimento em cápsulas de gelatina dura, dos ingredientes, em proporções, por exemplo como as apresentadas abaixo.
Ingredientes Quantidades ácido 3-[2-n~butil-l-{(2“Clorofenil)-metil}-lH~imldazol-5-il]-2-benzilpropanoico 100 mg estearato de magnésio 10 mg 1actose 100 mg
Exemplo.....28 secos, A sacarose, sulfato de cálcio di-hidratado e os compostos de Fórmula (I) oralmente activos são misturados e granulados com uma solução de gelatina a 10%. Os grânulos húmidos são peneirados, misturados com o amido, talco e ácido esteárico, 72 969 SBC CASE 14521-1
-60-peneirados e prensados em comprimidos.
Ingredientes Quantidades ácido 2-n-butil“l-{(2-clorofenil)metil}--lH-imidazol-5-il]-2-n-butílpropanóico 75 mg sulfato de cálcio di-hidratado 100 mg sacarose 15 mg amido 8 mg talco 4 mg ácido esteárico 2 mg
Exemplo.....29.
Para preparar uma composição injectável dispersa-se ácido 3-~n2~n~butIl~l“{(clorOf enil)metil}-lH-imidazol-5-il]-2-berizilpro-panóico, 50 mg, em 25 ml de solução salina normal.
Exemplo.....30
Uma composição oftalmológica tópica para administração dos compostos de Fórmula (I), é produzida por mistura, sob condições estéreis, dos ingredientes em proporções, por exemplo, como apresentado abaixo.
Quantidades (mq/ml) 1,0 10,4 2,4 5.0 5.0 q.b. para 1,0 ml q.b. para pH 7,4
Ingredientes ácido 2-n-butil~l-{(2-clorofenil)metil} -lH-imidazol-5-ίl]-2-n-butilpropanóico fosfata de sódio dibásico fosfato de sódio monobásico clorobutanol hidroxipropanolmetilcelulose água estéril
hidróxido de sódio 1,0N
Deverá entender-se que o invento não se limita às concretizações ilustradas acima e que se reserva o direito das concretizações ilustradas e de todas as modificações possíveis dentro do âmbito das reivindicações em apêndice.

Claims (7)

  1. 72 969 SBC CASE 14521-1 -61- R.....E.....I....V.....I.....N.....D.....I......C.....A.....Q.....Õ....E.....8 1 ~ Processo de preparação de um composto de fórmula (I)
    R4 R7 I
    (I) na qual R1 é adamantilmetilo ou fenilo, bifenilo ou naftilo, estando cada grupo arilo não substituído ou substituído por urn a três substituintes seleccionados de entre Cl,, Br, F, I, alquilo nitro, CQ2R8, tetrazol-5-ilo, alcoxí hidroxi, S-alqui- lo C1^4, S02NHR8, NHS02R8, S03H, C0NR8R8, CH, S02-alquilo 0}_4, ou Cn^ri+l’ onde n e 1-3; R2 é alquilo C2_2q, alcenilo alcinilo C3_.2q, cicloal- quilo C2 —, ou (CH2)Q„gfeni 1° não substituído ou substituído por um a três substituintes seleccionados de entre alquilo C2.„6, nitro, Cl, Br, F, I, hídroxí, alcoxí C|_Ò,NR8R8, COgR8, CN, ou CONR8R8; X é uma ligação simples, S ou 0; R^ é hidrogénio, Cl, Br, F, I, CHO, hidroximetilo, C02R8, N02, ou CnF2n+1, onde n é 1-3; q é 0 a 4; m é 0 a 2; R4 é H ou alquilo C^-.^; z é 0 a 1; R5 é alquilo C3_6, alcenilo C3_6, fenil-Y-, 2- ou 3-tieníl-Y-, 2- ou 3-furil-Y-, 2-, 3-, ou 4-piridil-Y-, tetrazo-lil-Y-, tríazolil-Y-, ímidazolil-Y, pirazolí1-Y-, tiazolil-Y-, pirrolil-Y-, ou oxazolil-γ-, estando cada anel arilo não substituído ou substituído por alquilo C1_6, Cl, Br, F, I, alcoxí C-^, NRSR8, C02R8 ou C0NRSR8; que e ramificado ou Y e uma ligação simples ou alquilo C2_6 não ramificado; 72 969SBC CASE 14521-1-62-
    R6 é C02R8, C0NR8R8 ou tetrazol-5-ilo; R7 e H, C02R8 ou alquilo e O cada R° ê, independentemente, hidrogénio, alquilo ou (CH3.)0„4fenílo; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo caracterí-zado por compreender π (a) a reacção de um composto de fórmula (II) SR2 eo‘
    y- CHjNH —C =NH (II) ria qual R2 e n sáo definidos como anteriormente e ¥ é halo, alquilo C2_6, alcoxi CN, Νϋ2» CFg, C02~alquilo C^_6, S-al-quilo C-l_4 ou S-alquilo C1_íí, com um composto de formula (III) 0 R5 HC - CH » C - C02alquilC-L_6 na qual R8 é definido como anteriormente; ou (b) a reacção de um composto de fórmula (IV);
    N cníC^alquilCT cB^J 2 (IV) na qual R2 e n são definidos como anteriormente e Y é definido como para a fórmula (III) com um R8-haleto, -acetato ou -sulfona-to, oride R8 é definido como anteriormente, na presença de uma base; ou (c) a reacção de um composto de fórmula (V); (Cí^JqR1 R2X
    CHJ Cl J. m (V) -63- -63- « 72 969 SBC CASE 14521-1 na qual R-*-, R2, X, m e q são definidos como anteriormente, com um sal de metal alcalino de um R5~malonato de di-alquilo onde R8 e definido como anteriormente; ou (d) a. redução de um composto de formula (VI) π (CH2)qR1 ú C =CC02alquilC<|_6 (VI) R2X-<\ X A* R5 N na qual R-*-, R2, R5 e q são definidos como anteriormente, com hidrogénio na presença de um catalisador de platina ou paládio; ou (e) a reacçâo de um composto de fórmula (VII): (CH2)qRl I N .CH2CH (VII) (col, alquile,_6> 2 com uma base, seguida pela reacçâo com um Rs-haleto, onde R5 é definido como anteriormente; ou (f) a reacçâo de um composto de fórmula (VIII): N CH — CHC02alquilCi_6 (VIII) «*~<J r4 r5 C02C(CH3)3 na qual R2, R4, R5 e X são definidos como anteriormente, com um composto de fórmula (IX): 'σ' ,CH20S0oCF, (IX) I, alquilo Cl-ó’ 3-alquilo 00 CN na qual W é Cl, Br, F, tetrazol-5-ilo, alcoxi nitro, C02~alquilo c1_4, so2nhr8, nhso2R 3 -64- -64- f" sfizW .. 72 969 SBC CASE 14521-1 CN, S02~alquilo C1„4a ou CnF2n+1, onde n é 1 a 3, R8 é hidrogénio, alquilo CL_4, ou (CH2)0-4fenilo e p é 0 a 3; e, em seguida, quando necessário; (i) para compostos de fórmula (I) nos quais o grupo R1 está substituído por hidroxí, a desprotecção dos compostos de fórmula (I) nos quais o grupo R1 está substituído por alcoxi c.l"c 6= ou (ii) para compostos de fórmula (I) nos quais o grupo R1 está substituído por carboxi a hidrólise dos compostos de fórmula (3) nos quais o grupo R1 está substituído por C02-alquilo C1_6; ou (iii) para compostos de fórmula (I) nos quais o grupo R1 está substituído por C0NR8R8, onde R8 é hidrogénio, alquilo ou (CH2)Q„4fenilo, o tratamento dos compostos de fórmula (I) nos quais o grupo R-*· é -COOH com um agente halogenante, seguido por reacção com uma amina apropriadamente substituída; ou (iv) para compostos de fórmula (I) nos quais o grupo R1 está substituído pelo grupo tetrazol-5-ilo, o tratamento do composto de fórmula (I) no qual o grupo R1 está substituído por carboxi, com um agente halogenante, seguido pela conversão à amída primária numa reacção com amoníaco, desidratação com cloreto de oxalilo/dimetilformamida e reacção com azida; ou (v) para compostos de fórmula (1) nos quais R6 é -COOH, a hidrólise de compostos de fórmula (I), nos quais R6 é -COO-alqui-lo-Cj^-C^; ou (vi) para compostos de fórmula (I) nos quais R6 é ”CONR8R8„ onde R8 é hidrogénio, alquilo C^-C^, ou (CH2)Q_4fenilo, o tratamento dos compostos de fórmula (I) nos quais R6 é -COOH com um agente halogenante, seguido por reacção com uma amiria apropriadamente substituída; ou (vii) para compostos de fórmula (I), nos quais R6 é te- A trazol-5-ilo, o tratamento do composto de fórmula (I) no qual Rw é -COOH, com um agente halogenante, seguido pela conversão à amída primária numa reacção com amoníaco, desidratação com cloreto de oxalilo/dimetilformamida e reacção com azida; ou (viii) para compostos de fórmula (I), nos quais R6 é -COOH e R7 é H, a hidrólise/descarboxilação dos compostos de fórmula (I), na qual R6 e R7 são independentemente C02~alquilo C1_6; e, em se-
    72 969 SBC CASE 14521-1 -65- guida, opcionalmente, a formação de um sal farmaceuticamente aceitável,
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto no quais R2 é fenilo, rião substituído ou substituído por um a três substituintes seleccioriados de entre cloro, fluoro, trifluorome-tilo, nitro, meti lo, metoxi, hidroxi, sulfonamido, ciano, carbo-xi, carbo-alcoxi Cj_6, carbamoilo, ou tetrazol-5-ilo; q é um; X é uma ligação simples ou S; R2 é alquilo Cg-g; R^ é hidrogénio, cloro, fluoro, ou Cn^n+l5 onc*e n © 1~3; e R1 é alquilo C4„6, fenilo-Cl·^-, ou tienil-Cl·^-, estando cada anel arilo não substituído ou substituído por metilo, metoxi ou cloro; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável..
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-[2~n-butil~l~{(4-carboxifenil)metil}-lH~ -imidazol~5-il]-2-benzilpropanóico ou um seu sal farmaceuticamen-te aceitável-
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-[2-n-butil~l-{(4-carboxifenil)metil}-lH-~imidazol-5~il]-2-(2~tienilmetil)proparióico ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável, 1 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 3-[2~n-butil-l~{(2~clorofenil)metil}~lH-imídazol~5-il]-2--benzilpropanóico; ácido 3-[2-n-butil-l~{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol-5-i1]-2-n--butilpropanóico; ácido 3~C2-n-butil-l--[(4“carboxifenil)metil}“lH-imidazol“5“il]--2-(4-clorobenzi1)propanóico; ácido 3-[2-n-buti1-1-{(4~carboxifenil)metil}-4-cloro-lH-imidazol--5-il]-2-(2-tienilmeti 1)propanóico; 72 969
    SBC CASE 14521-1
    c -66-
    ácido 3-[2~n~butil~4-cloro-l~{(2-clorofenil)metil}-lH~imidazol··· ~.5-il]~2-benzilpropanóicos ácido (2RS,3SR)-3-t2-n-butil-l-{(2-clorofenil)metil}-lH-imidazol~ -5-il]~2-benzil~3-metilpropanóico; ácido 3~[2-n~butil~l-benzil~lH”imidazol-5-il3~2-benzilpropanóico; ácido 2-carboetoxi-3-Cl~{(2-clorofenil)metil.}~2-propiltio-lH-imi-dazo1-5-ϊ13propanoico; ácido 3“[l~{(2~clorofenil)metil}~2-prOpiltio-lH~imidazol-5-il]~ -2-ben z i1p ropan ó i co; ácido 3-[l-{(2-clorofenil)metil}-2-propiltio-lH-imidazol~5-il']-2--n-pentilpropanóico; ácido 3-[L-{(2-ciorofenil)metil}~2-propiltio~lH-imidazol~5~i13-2--(2~propen i1)propión ico; ácido 2-[2-n-butil-l~{(2~clorofenil)metil}-JLH-imidazol-5-il3-2--benzilmalónico; ou 3~C2-n-butil-l-{(2~clorof enil )metil}-lH-Ímidazol-5~il3-2-benzil--propionato de metilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  5. 6 - Processo de preparação de acido 3-[2-n-butil-l-{(4-car..... boxifenil)metil}-lH-imidazol-5-il3~2-benzilpropanóico, caracteri-zado por se fazer reagir 2-n-butil-l-(4-carbometoxifenil)-metil~ -5-clorometil-lH-imidazole com um sal de metal alcalino de benzi lmalonato de dietilo, seguindo-se a hidrólise/descarboxilaçâo do éster»
  6. 7 - Processo de preparação de ácido 3-[2-n~butil-l-{(4-car~ boxifenil)metil}-lH~imidazol-5-il3~2~(2~tienilmetil)-propanóico, caracterizado por se fazer reagir 2-n-butil~l-(4-carbometoxife-nil)metil-5-clorometil-lH-imidazole com um sal de metal alcalino de 2-tienílmetilmalonato de dietilo, seguindo-se a hidrólise/descarboxilaçâo do éster.
  7. 8 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, definidos como na reivindicação 1, com um portador farmaceuticamente aceitável. 72 969 SBC CASE 14521-1 Lisboa, \^\ -67- Por SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION -O AQENTE OFICIAL-
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2689508B1 (fr) * 1992-04-01 1994-06-17 Fournier Ind & Sante Derives de l'imidazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
US5728842A (en) * 1992-06-30 1998-03-17 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazolyl-alkylthio-alkanoic acids
GB9213934D0 (en) * 1992-06-30 1992-08-12 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
AR011125A1 (es) * 1997-02-14 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar eprosartano
AR011126A1 (es) 1997-02-14 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Procedimiento para preparar eprosartano y compuestos intermediarios.
US20030045561A1 (en) * 2001-02-06 2003-03-06 Smithkline Beecham Corporation Method of treating isolated systolic hypertension
DK1027047T3 (da) * 1997-08-06 2007-01-29 Smithkline Beecham Corp Eprosartan-arginyl-ladningsneutraliseringskompleks og fremgangsmåde til dets fremstilling og formulering
US6630498B2 (en) 1997-08-06 2003-10-07 Smithkline Beecham Corporation Eprosartan arginyl charge-neutralization-complex and a process for its preparation and formulation
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
AU2002241670B2 (en) * 2000-12-29 2006-08-17 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma IB
AU2005221683A1 (en) * 2004-03-08 2005-09-22 Wyeth Ion channel modulators
EP1752450A1 (en) 2005-08-01 2007-02-14 Merck Sante Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU60908A1 (pt) * 1969-05-21 1970-07-16
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
GR75287B (pt) * 1980-07-25 1984-07-13 Ciba Geigy Ag
IE802177L (en) * 1980-10-21 1981-05-12 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazol-5-ylacetic acid derivatives
DE3106150A1 (de) * 1981-02-13 1982-09-16 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen "verfahren zur herstellung von imidazolessigsaeurederivaten"
JPS58157768A (ja) * 1982-03-16 1983-09-19 Takeda Chem Ind Ltd ４−クロロ−２−フエニルイミダゾ−ル−５−酢酸誘導体
PH23251A (en) * 1985-03-18 1989-06-16 Sds Biotech Corp Propionate derivative and nonmedical fungicide containing the same
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
JPS63270666A (ja) * 1987-04-30 1988-11-08 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 新規１−ベンジルイミダゾ−ル誘導体
JPS63303968A (ja) * 1987-06-05 1988-12-12 Sankyo Co Ltd 含窒素複素環誘導体
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
DK0403159T3 (da) * 1989-06-14 2000-08-14 Smithkline Beecham Corp Imidazolylalkensyrer
EP0403158A3 (en) * 1989-06-14 1991-12-18 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
AU640417B2 (en) * 1989-10-25 1993-08-26 Smithkline Beecham Corporation Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles
CA2028925A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-07 Gerald R. Girard Substituted n-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
CA2032289A1 (en) * 1989-12-29 1991-06-30 Joseph A. Finkelstein Substituted 5-(alkyl) carboxamide imidazoles
NZ238688A (en) * 1990-06-28 1992-05-26 Smithkline Beecham Corp Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US5530017A (en) 1996-06-25
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