PT98774A - Processo para a preparacao de composicoes melhoradas de acido 5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpentanoico (gemfibrozil) - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial e comercial, com sede em 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores: Isaac Ghebre-Sellas-sie e Mahdi B. Fawzi, residentes nos E.U.A.), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES MELHORADAS DE ACIDO 5--(2,5-DIMETILFEN0XI)-2,2-DIME-TILPENTANÕICO ( GEMFIBROZIL ) 11 .

DESCRIÇÃO

ANTECEDENTES 0 gemfibrozil, ou ácido 5-(2,5-dimetil fenoxi)-2,2-dimetilpentanóico, é um agente anti-hiperlipoprotei-nêmico largamente utilizado. Sob o ponto de vista físico, este produto químico apresenta-se como uma substância cristalina com um ponto de fusão entre 612 e 632 C (hexano) e exibe um ponto de ebulição de 158-1592(0,02) C. 0 produto revela—se não higroscópi co e em geral compatível com os excipientes farmacêuticos vulga-, res, tendo no entanto uma solubilidade em água quase nula. Isto revela-se particularmente nítido em meio fortemente ácido (tal

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como o que se encontra no estômago) dado que o seu pKa é de 4,7. A dose diária é tipicamente elevada, em geral cerca de 1200 mg, provavelmente por causa da muito reduzida solubilidade em água. Esta dose ê dum modo geral administrada utilizando, por exemplo, duas cápsulas de 300 mg ou um úni co comprimido de 600 mg, sendo a dministração em ambos os casos, feita 2 vezes por dia. A presente invenção refere-se a melhoramentos das formulações à base de gemfibrozil que melhoram o perfil de dissolução do referido composto, deste modo se conseguindo aumentar os níveis do fármaco no sangue, apôs administração oral. A patente norte—americana 4.716.033 proporciona um adsorbato de medicamento com silicato da magnésio e alumínio contendo um medicamento, incluindo inter alia o gemfibrozil, e um agente tensio-activo nele adsorvido. A patente norte-americana 4.753.800 proporciona um adsorbato de medicamento que contem um medicamento, incluindo inter alia o gemfibrozil, sob a forma dispersa numa cera adequada para ingestão na qual se encontra adsorvido. A patente norte-americana 4.814.354 proporciona composições farmacêuticas de um regulador lípidico de resinas de permuta de aniões, tais como a colestiramina ou o colestipol, e o gemfibrozil. A patente norte-americana 4.778.676 proporciona um sistema de libertação para mascar, feito com colestiramina revestida e com uma matriz própria para confeitaria. A patente norte-americana 4.816.264 proprociona um sistema oral de libertação com um núcleo central de medicamento e um plímero celulósico gelificante e uma membrana semi-permeável envolvendo esse núcleo. A patente norte-americana 4.865.850 proporciona um método de expulsar gorduras do tracto gastro-in-testinal pela administração de partículas de colagênio não biode gradáveis com receptores para as gorduras, incluindo inter alia • o gemfibrozil, nas suas superfícies. è • 0 pedido de patente europeia N2 295.637 2 ' ΙΛΓ' A-2 proporciona composições farmacêuticas em que um agente regulador dos lípidos, incluindo inter alia o gemfibrozil, ê combina do com um inibidor da cail-transferase do colestrol:acilCoA. 0 pedido de patente europeia N2 265.693 AI proporciona um componente regulador dos lípidos incluindo inter alia o gemfibrozil, que foi previamente tratado de modo a ser tornado estável até ao momento em que alcance a porção pro-ximal do intestino. A patente PCT WO 88/05296 proporciona composições farmacêuticas em que um componente regulador dos lípidos ,incluindo inter alia o gemfibrozil, ê combinado com um inibidor da 3-hidroxi-3-metilglutaril reductase da coenzima A.

As cápsulas comercialmente disponíveis de gemfibrozil contêm uma pequena quantidade de lauril sulfato de sódio, tipicamente menos que 0,2%, As pastilhas comprimidas de gemfibrozil que se encontram comercialmente disponíveis contêm quantidades um pouco superiores a essas, mas inferiores a 1%, por exemplo, 0,7%.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA A presente invenção baseia-se na verificação do facto de o gemfibrozil ao ser granulado com um sal tampão farmaceuticamente aceitável obtido a partir de uma base forte e um ácido fraco, e facultativamente com uma quantidade eficaz de pelo menos uma substância que elimine a humidade, as formulações orais resultantes apresentam taxas de dissolução melhoradas .

Mais especificamente, a presente invenção refere-se a uma formulação oral aperfeiçoada de gemfibrozil • contendo um tampão sêco constituído por partículas ínfimas prepa , rado a partir de uma granulação aquosa de gemfibrozil, e um sal 3 h Z8%SZSBZt& í*

de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso de um ácido fraco tal como um carbonato, bicarbonato, acetato, citrato, fosfato ou semelhantes ou facultativamente com uma quantidade eficaz de uma substância que elimine a humidade.

De preferência o carbonato, bicarbonato ou fosfato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso é um sal sódico tal como o carbonato de sódio, o bicarbonato de sódio o acetato de sódio, o citrato de sódio ou o fosfato de sódio.0 carbonato de sódio é particularmente preferencial. A quantidade de sal tampão adicionada dependerá da sua alcalinidade relativa. De um modo geral essa quantidade deverá ser pelo menos eficiente para proporcionar um valor PKA (ao fazer-se a dissolução da granulação em água) de 5,0 ou superior. Ê possível utilizar quantidades adicionais até ao montante estequiomêtrico e em alguns casos ê desejável utilizar o montante estequiomêtrico máximo. Quantidades superiores ao valor estequiomêtrico baixo proporcionam fraca vantagem.

De acordo com a presente invenção faz--se a granulação de uma mistura de gemfibrozil e de sal tampão, facultativamente com uma substância eliminadora de humidade com uma quantidade mínima de água facultativamente com uma solução tampão ou com um agente tensio-activo. A substância eliminadora de humidade pode ser, um poli-sacarido hidratável tal como a celulose micro--cristalina, hidrôxi-propil-celulose, um di-sacarido solúvel tal como a lactose e semelhantes e uma preparação de sílica tal como o gel de silica. Os agentes tensio-activos adequados farmaceuti-camente aceitáveis englobam os poli-sorbatos, os compostos plu-rónicos, os sais de metais alcalinos com sulfatos de alcoóis gor dos tais como o lauril-sulfato de sódio, os sais de ácidos gordos tais como o oleato de sódio e oleato de trietanol-amina e semelhantes. 0 exemplo que se segue constitui uma formulação típica.

Gemfibrozil...........................600.00

Carbonato de sódio....................127.02 4

i Λe sílica. A esta mis — gemfibrozil, o carbonato de sódio e o gel Q tura adiciona-se depois lentamente sob agi c/cr de água, ou uma launl-sulfato de sodio em aproximadamente o & e τ w , . rT „ c 5 tal como o fosfato solução tampao possuindo um pH superior a o»'·'

J de sódio di-básico seguindo-se a adição de uma solução de hidró xi-propil-celulose à água restante. Decorridos 3o minutos de agi. tação, atinge-se o ponto final de granulação e depois procede-se à secagem dos grânulos à temperatura de 402 C durante 24 horas. \ recipiente de Hobart o Mistura-se num recip de sílica. A esta mis tação uma solução de

As partículas ínfimas anteriormente combatidas podem ser introduzidas directamente em capsulas. Em alternativa, essas partículas ínfimas podem ser trituradas e com binadas com excipientes para a formulação de pastilhas ou grânulos comprimidos. Por exemplo, as partículas ínfimas secas podem ser trituradas e crivadas através de um crivo de malha#2AA passando a uma velocidade média e depois procede-se â mistura com 120g de lactose, lOg de talco e 12g de estearato de magnésio e seguidamente comprime-se para proporcionar os núcleos das pastilhas .

As cápsulas preparadas a partir dessas partículas ínfimas da presente invenção foram testadas para se avaliar a sua velocidade de libertação quando dissolvidas em tam pao fosfato em pH 7,5. Os resultados são os seguintes;

Libertação percentual

Tempo Produto Formulação inutos) comercial anterior 10 53.7 85.5 20 75.0 97.5 30 83.5 99.1 5

Claims (1)

1. 40 i

   50 60

   87.9 90.8 92.9 99.6100.0100.0 Conforme se pode verificar pelos resul tados anteriores, a formulação em conformidade com a presente in venção demonstra um acréscimo significativo na taxa de dissolução sendo libertados mais de 99% em 30 minutos. Os grânulos e as pastilhas ainda podem ser revestidos com polímeros solúveis em água, polímeros entero--solúveis ou polímeros insolúveis em água para proporcionar res-pectivamente produtos de libertação imediata, entérica ou retardada . REIVINDICAÇÕES - 1* - Processo para a preparação de composições orais de ácido 5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2-dimetilpentanóico (gemfibrozil), caracterizado por se granular uma mistura de gem-fibrozil e um sal de metal alcalino ou metal alcalino-terroso de um ácido fraco com uma quantidade mínima de água suficiente para se produzir um pH de pelo menos 5, e se secar a composição granulada resultante. - 2* - Processo de acordo com a reivindicação 6 1 caracterizado

   por a mistura conter uma quantidade eficaz depelo menos um purificador húmido. - 3ã - Processo de acordo com a reivindicação 1., caracterizado por o sal de metal alcalino ou alcalino-terroso ser um carbonato, bicarbonato, acetato, citrato ou fosfato. - 4» - Processo de acordo com a reivindicação 1., caracterizado por o sal de metal alcalino ou alcalino-terroso ser bicarbonato de sódio. - 53 - Processo de acordo com a reivindicação 1., caracterizado por o sal de metal alcalino ou alcalino-terroso ser fosfato de sódio. - 6^ - 1. , so Processo de acordo com caracterizado por o sal de metal alcalino ou carbonato de sódio. a reivindicação alcalino-terro ser - 7* - Processo de acordo com a reivindicação 2., caracterizado por o purificador húmido incluir um polissaca-rído. Processo de acordo com a reivindicação 7., caracterizado por o polissacarído ser celulose microcrista-1 ina. _ ga _ Processo de acordo com a reivindicação 7., caracterizado por o polissacarído ser hidróxi-propil-celulo-se . - 10^ _ Processo de acordo com a reivindicação 2,, caracterizado por o purificador húmido incluir sílica. A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentadopem 27 de Agosto de 1990, 8 sob o número de série 572,886. Lisboa, 26 de Agosto de 1991

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