JPH01250314A - 徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は発泡性又は水に分散する錠剤の形の顆粒状の徐
放性製剤に関するものである。本錠剤により患者への人
聞投与が容易になる。

このような徐放性製剤の調製法についても提供する。

病気の状態によっては迅速に作用するよう有効物質又は
成分を製剤した薬剤の投薬が最も良いこともある。この
ような製剤には注射用溶液又は易溶性錠剤又はカプセル
が含まれる。このタイプの処方は頭痛や事故による急性
の損傷に関連した痛みのような急性の痛みに対する治療
には、有効である。

その伯の病状には長期に渡って作用が持続するような製
剤の投与が望ましい。このタイプの投薬は、たとえば、
リューマチ又は関節炎による慢性の痛みの治療に有効で
ある。即効性の錠剤又はカプセルをたとえば４時間ごと
にひんばんに投与をくり返して作用させることにより目
的が達成される。しかしながら、この方法は、−殻内に
言って特に夜間には、錠剤又はカプセルの投薬のために
患者を起こす必要があるので、不便である。それに加え
て、このような何回もの投与により血漿中の有効成分濃
度の好ましくない変動が起こりつる。

以前から長期間にわたり、体内での濃度を相対的に一定
に維持できる量に有効成分を放出するように調製した製
剤の製造が検討されてきた。特に適当な持続期間は、こ
ういった製剤が有効な状態を維持するために１日にせい
ぜい１回又は２回の投薬がよいので、１２時間又は２４
時間である。

顆粒状徐放竹製剤は患者には通常ゼラチン製カプセルの
ような形で与え、この中にはあらかじめ、定めた期間中
、薬理学的有効成分のあらかじめ定めた投与量の放出に
十分な顆粒量が含まれている。

さもなければ、顆粒を通常の錠剤の形とし゛て患者に与
えることもできる。このような製剤の錠剤にはしばしば
口の中でかまずにのみこまなければならないという注意
書がついている。

薬理活性物質は比較的多量に患者に与えなければならな
いものが多い、たとえば１日に２００〜５００■を３又
は４回というような投与量はまれではない。不幸なこと
に今までの徐放性製剤はこのような患者に対する投与量
用に作られ１２時間又は２４時間ごとに１回の投与で十
分な薬理学的有効成分を含むカプセル又は、通常の錠剤
でも、あまりに大きすぎて、患者に受けいれられず、処
方どおり服用することが困難であった。特に小児や年寄
りは大きなカプセルや錠剤を飲み込むのが困難であった
。投与量をもつと小さなカプセル又は錠剤にいくつかに
分割することでこの問題を解決した製剤もあるが、こう
すると患者はもつと多くのカプセル又は錠剤を飲むこと
を覚えていなければならず、これもまた問題である。さ
らに、患者の中には固型の投与形態ではどんな大きさで
も飲み込むのが困難な人もいる。このことは特にある型
のガン患者に例がみられる。

ＧＢ２１６６６５１Ａは平均粒径が０．１から１２５μ
ｍのミクロ粒子からなる放出が制御された粉末のことで
あり、各々のミクロ粒子は少なくとも１つの毒性のない
ポリマー中に有効成分がミクロマトリックスの形で均一
に分配されている。

粉末の投与形態には種々の方法があり、これらの方法に
はゼラチン状のカプセルに入れたり、軟膏又は懸濁液中
に処方することが含まれている。発泡性の錠剤に処方す
るという簡単な文献もある。

しかしながら発表されているのは、コーティングされて
いないミクロ粒子の粉末についてのみであり、ミクロ粒
子はもつと粒径の大きい顆粒よりも、取扱いがむずかし
く、加工が効果であることが知られている。それに加え
て、各々のミクロ粒子に正規の被覆を行うのが困難であ
り、大きさによっては時には不可能である。そのため、
このような粉末の処方は、徐放性製剤のすべての形に適
合するわけではない。

ＧＢ２０８７２３５Ａは顆粒状徐放性製剤について述べ
てあり、顆粒を錠剤にする可能性を言及している。（Ｊ
Ｓ４，７２８．５１３も顆粒状遅延性放出製剤にｌする
ものであり、この顆粒は、直径０．３から０．５履が最
も多く、ＧＢ２０８７２３５Ａの処方の改良型と言われ
ている。

このＵＳ特許では再び顆粒の錠剤化の可能性について言
及しているが、乾燥した塗布顆粒を５から１２０℃の温
度で少なくとも５分加熱する必要があることを明記して
いる。この加熱温度は、徐放性製剤の種々の改善された
性質の特許を獲得するための本質であるといわれている
が、明らかに付加的な加工工程（及び余分な出費）とな
る。さらに不利な結果を併わずには、たとえ短期間でも
高温に耐えられない薬物もあり、たとえば１ｂｕｐｒｏ
ｆｅｎのような薬物は融点が１２０℃以下であり加熱後
に、化学的な崩壊をおこし、このことは製品の安定性に
悪い影響を与える。ＧＢ２０８７２３５Ａ及びＬＪＳ４
．７２８，５１３のどちらも、胃又は消化管中で錠剤が
崩壊すること明記している。発泡性又は水に分散する錠
剤の形にすることについては提唱していない。

もちろん発泡性及び水に分散する錠剤はよく知られてい
る。このような錠剤についての文献はＦ、Ｅｌ、５ｅｎ
ｄａｌ１等がＴｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　
Ｊｏｕｒｎａｌの１９８３年３月１２日号ｐ２８９−２
９４に発表している。しかしながら今までは、顆粒状徐
放性製剤が、発泡性又は水に分散する錠剤の形で有効と
なることは、提唱されていなかった。

本発明は従来の徐放性製剤の前述の回能を克服した徐放
性の形態で薬理学的有効成分を呈する方法の発見に基ず
くものである。特に本発明の製剤により、徐放性という
形での大量投与が容易となり、患者にとっては飲みやす
くなった。

本発明によれば、薬理学的有効成分を錠剤の形にした顆
粒状徐放性製剤について明記しており、この錠剤は薬理
学的有効成分及び発泡性又は水に分散性の成分のあらか
じめ測定した吊又は投与回数において有効な顆粒量から
成っており、各々の顆粒には０．５から２．５Ｍの範囲
の粒径を持っており、次の成分から成っている： ａ）　　１種又はそれ以上の薬理学的有効成分及びむし
ろ１種又はそれ以上の賦形剤からなる中心部；及び ｂ）中心部の全表面を十分に覆う塗布剤で水に不溶性で
あるが水により膨張するアクリルポリマー１００及び水
溶性のヒドロキシル化セルロース誘導体２０〜７０から
なるものでｌｆｆ１が中心部の重量の２から２５％であ
るもの、 発明ではさらに発泡性又は水に分散性の錠剤の形の徐放
性製剤のｍ製法についても明記しており、次のことがら
から成っている。

ｉ）１種又はそれ以上の薬理学的有効成分と、１種又は
それ以上の賦形剤を混合する；ｉｉ）混合物を中心部粒
子に成形する；ｉｉｉ）　　水に不溶性であるが水によ
り膨張するアクリルポリマー１００と水溶性のヒドロキ
シル化セルロース誘導体２０から７０から成る懸濁液を
形成する； ｉｖ）　　上述の中心部を上述の懸濁液を用いて、直径
０．５から２．５ｍ＋で塗布部の重量が中心部の２から
２５％となるような顆粒を形成する；及びＶ）薬理学的
有効成分をあらかじめ測定した投与量又は投与回数とな
るように発泡性又は水に分散性の成分と共に圧縮して、
錠剤とする。

本発明の製剤は、このように水性の溶液に接触した時に
徐放性の顆粒に分解する錠剤の形を呈している。本錠剤
は従来の圧縮方法と機器を用いて顆粒を固めたものであ
る。

錠剤にする全工程中は外からの機械的な力は、首尾一貫
した力で固めるため粉末状のものついて適用した。粉末
部分は月並みにまず特別に調製した顆粒で粉末の塊つと
なっているものと、しばしば、″細かいもの″といわれ
る細粒を少々から成っている。力を加えていくに従って
、低荷重での粒子の再構成及び再バッキングの次にくる
通常の錠剤化の力の増加に併って顆粒及び粉末粒子のひ
ずみがおこってくる。この現象はＴｈｅ　Ｔｈｅｏｒｙ
　ａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａ
ｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｌａｃｈｍａｎ、Ｌ、。

Ｌｉｅｂｅｒａ＋ａｎ、ｔｌ、Ａ、ａｎｄ　Ｋａｎｉｇ
、Ｊ、Ｌ、、　３版、Ｌｅａ、　ａｎｄＦｅｂｉｇｅｒ
、Ｐｈ１ｌａｄｅｌｐｈｉａ、　１９８６、ｐ７２−７
９にまとめられている。粒子の結合及び錠剤を形成する
主な機構はもろく破砕し、塑性に変形することであるの
はより認識されている。これらの機構は顆粒及び粒子の
破損及び永久的な変形を導く。

このことは粒子間の結合の破損及び形成を生じることを
併う場合が考えられる。圧縮による顆粒状及び粒子の破
損は、たとえば圧縮中の粉末状物質の比表面積の増加に
よって示してきた。このことは、たとえばｌｌｉｇｖ　
ｃｈｉ、Ｔ、、Ｒａｏ、Ａ、Ｎ、Ｂｕｓｓｅ、ＬＪ、及
び５ｗ１ｎｔｏｓｋｙ、Ｊ、Ｖ、；Ｊ、Ａｍ、Ｐｈａｒ
ｍ、Ａｓ、　Ｓｃｉ、Ｅｄ、、４２　：１９４　（１９
５３）に示してあった。新しく形成した平坦な表面は与
えられた力によりきわめて接近し、このことにより、粒
子が結合し、これにより形成した錠剤中の物理的な力が
作り出されると考えられている。

顆粒状及び粒子状物質は錠剤化の際に粉砕し変形されて
いるので、受納された教訓は明らかに顆粒及び粒子の表
面に塗布した薄いポリマーの膜も、圧縮中に同様に破損
し、変形したことを示している。もし塗布膜が薬物の放
出速度を制御するように設定されていれば、その時には
制御効果は失われるか又は無効となる。意外なことに本
発明による顆粒の錠剤への圧縮ではその構造には有意な
損失又は破砕もみられず、特に顆粒上の塗布は実質上完
全にそのままであり、このように顆粒の徐放性はそこな
われていない。実際に、錠剤の製造中に加える圧縮力を
いろいろに変えても、顆粒の放出特性は、再現性がみら
れる。−殻内にいって、圧縮力とそれに併う有効成分の
放出との間には例５及び７に示されるように複雑な関係
があり、このことは、塗布にある程度の限界がある結果
であると思われる。これらの意外で、利点のある発見は
顆粒の塗布に用いる物質の組合わせ及び歯について大い
に寄与すると考えられる。

薬理学的有効物質の徐放性製剤は以前には発泡性又は水
に分散する形態では呈示されていないか、又は少なくと
も成功していないと考えられていた。

本発明の製剤により大量の投与量が、以前からあった製
剤より患者にとって飲みやすくなり、広い適応性を見出
すことが正視できるようになろた。

まず発泡性の錠剤について考えると、その製造には、た
とえば適当な有機酸中の炭酸水素ナトリウムのような水
溶液と接触すると発泡する薬理学的有効物質を含む顆粒
の圧縮が含まれている。患者がこの錠剤を口に含むと唾
液が出て直ちに錠剤が発泡をはじめる。もちろん唾液が
出る過程はもし必要であれば水の摂取でもよい。いずれ
にせよ、発泡性の錠剤は水又はその他の液体に加えると
錠剤中の発泡性の成分がとけて水溶性の分散物又は顆粒
状の徐放性製剤となり患者が容易に飲めるようになる。

今度は水に分散性の錠剤に注目すると、その製造には水
に分散性の１種又はそれ以上の薬理学的有効物質を含む
顆粒の圧縮が含まれている。このような錠剤は水に加え
ると水中で顆粒状の徐放性製剤を分散するか又は、懸濁
液となり、患者が飲みやすくなる。いずれにせよ患者が
このような錠剤を口にいれると、唾液により直ちに分散
が始まる。もちろん唾液でなくても水を接種してもよい
。

ここで用いられている「水に分散性」ということばは、
水と同じようなその他の毒性のない水溶液におきかえら
れることは周知のことである。

もし、要望があれば、本発明の錠剤には、懸濁剤、表面
活性剤、潤滑剤、調味剤、甘味剤もしくは着色剤を含め
ることもできる。これらは従来の量で混合する従来の物
質である。

本発明の発泡性又は水に分散性の錠剤の水中での崩壊後
にも、顆粒は薬学的な有効物質の有意な損失又は漏れな
しにかなりの時間、懸濁液中に残留していることがわか
ってきた。このような懸濁液はたとえば医者又は薬剤師
が調製した後、患者に投与するまで何日間又は何週間か
保存することができる。懸濁液はまた多くの薬理学的物
質の不快な味をなくす調味剤を加えることもできる。発
泡性又は水に分散性の錠剤から形成する懸濁液は、この
特許の範囲内にあることが理解されている。

顆粒の直径を大きくするための塗布剤の成分及び量は製
剤の作用及び考える特定の薬理学的有効物質の性質につ
いての時間によっている。しかしながら−殻内に顆粒は
各々０．５から２．５ｍ＋の直径であり、最も好ましい
のは０．７から１．２ｍｍである。

１２時間以上の徐放性を示す顆粒状製剤は典型的には、
粒径は０．７から１．２ｍ＋であり、塗布物は２０から
７０の水溶性のヒドロキシル化セルロース誘導体を含み
、中心部の重量の２から１５％の間の重量である。

２４時間以上の徐放性を示す顆粒状製剤では典型的には
直径は０．７から１．２ａｍ＋であり塗布物は２０から
７０の水溶性のヒドロキシル化セルロース誘導体を含み
、中心部の重量の５から２５％の重量である。

薬理学的有効物質に加えて顆粒には１種又はそれ以上の
賦形剤を含んでもよくこれらには、たとえば次のような
物質が含まれる：ポリビニルピロリドン、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニト
ール、クエン酸、グリセロール、プロピレングリコール
、ポリエチレングリコール及びカルボマー。その他の多
くの賦形剤は従来から徐放性製剤に含まれており、これ
らはよく知られている。

顆粒には微品質セルロースのような充填剤を含んでもよ
い。これはセルロースのよく知られた形で部分的に罫線
しである。特に適した微品質セルロースは八ｖｉｃｅｌ
（登録商標）という名称で市販されている。しかしなが
らその他の従来の充填剤もこれらの製品に明らかにされ
ているので使用してもかまわない。顆粒にはさらにラク
トースのような希釈剤も含まれている。　Ａｃ−ｏ　１
−ｓｏｌ（登録商標）という名称で市販されているナト
リウムカルボキシメチルセルロースのような間溝剤又は
毛管活活剤も付加的に添加してかまわない。

これらの成分は従来の量で使用している。

本発明の製剤中に用いた顆粒には水に不溶であるが水に
より膨張するアクリルポリマー及び水溶性のヒドロキシ
ル化セルロース誘導体から成る塗布剤が被覆しである。

水に不溶であるが水により膨張する塗布剤中のアクリル
ポリマー１００体積ごとに、２０から７０体積の水溶性
のヒドロキシル化セルロース誘導体が適切に含まれてい
る。塗布剤の重量は通常は顆粒の重量の２から２５％で
ある。しかしながら製品中でよくわかつていれば塗布剤
の正確な成分及び性質は含まれる薬理学的有効物質；徐
放性製剤が作用するのに必要な時間及び顆粒から放出す
るのが必要な消化管の部位のタイプに従って変えてもか
まわない。

もつともよく用いられる塗布量はヒドロキシル化セルロ
ース誘導体を約３０体積含むものである。

もし、これ以上であれば、塗布が粘着性をおびて放出の
割合が高値になりすぎるもし、これ以下であると放出の
割合が低値すぎる。特に適したヒドロキシル化セルロー
ス誘導体は２８から３０％のメトキシ基が置換し、７か
ら１２％のヒドロキシル基が置換したヒドロキシブ口ビ
ルメチルセルロ−スである。しかしながらその他のヒト
Ｏキシプロピル、ヒドロキシエチル又はヒドロキシメチ
ルセルロースといった同等の物質も使用できる。

塗布剤中のアクリルポリマー成分は中性であることが望
ましく、たとえばアクリル酸エステル又はメタクリル酸
エステルといったモノポリマー又は共重合体から成って
いる。アクリルポリマーが水溶性分散剤として好ましい
。特にＥｕｄｒａｇｉｔ　（登録商標）の名称で市販さ
れているアクリルポリマーが好ましい。このポリマーは
アクリル酸及びメタクリル酸エステルの共重合体から成
り、通常約３０％の固型物を含む水溶性分散剤として供
給されている。もつとも好ましいのはＥｕｄｒａＯｉｔ
　　Ｎ　Ｅ３００というポリマーである。

薬理学的有効物質を飲みやすい徐放性の形にするための
手段について、本発明で一般的な適用を呈している。た
とえば、本発明で用いることのできる薬理学的有効物質
の例には次のようなものが含まれている：消化管に対し
作用する薬物（シメチジンのようなもの）、心臓血管系
に作用する薬物（ベラパミルのような抗不整脈薬；プロ
プラノロール、アテノロールのようなβ受容体遮断薬；
メチルドーパ、レバドーパ及びプラゾシンのような抗高
血圧薬；ベラパミール、ニフェジピン、ニカルジピン、
ジルデアゼムのような血管拡張薬：ジビリダモールのよ
うな抗血小板薬）、呼吸器系に作用する薬物（サルブタ
モール、テオフィリンのような気管支拡張薬、マレイン
酸フエニラシンのような抗ヒスタミン薬）及び中枢神経
系に作用する薬物（ブルペンチキソール、リチウム塩の
ような神経安定薬；フェンフルラミンのような食欲抑制
薬；ヒヨスチン、メトクロポラミドのような制吐薬：バ
ラセタモール、デキトロブロボキシフエンのような鎮痛
薬；麻薬性鎮痛薬；イブブロフエンフルロピブロフエン
、ナプロキセン、メフェナム酸、ケトプロフェン、イン
ドメタシン、インドプロフェン、アザプロパシン、ジク
ロフェナック、ジフロニザール、フエンブフエン、フェ
ノプロフェン、ビ０キカム、スリンダック、スブロフエ
ン、チアプロフェン酸、トルメチン、ドロキカム、メロ
キカム、テノキカム、エトドラック、オキンダナツクの
ような非ステロイド性抗炎症薬：バルブロン酸ナトリウ
ムのような杭てんかん薬；ベンズヘキリール、レボドー
パのようなパーキンソン病治療薬）、杭感染薬（エリス
ロマイシン、テトラサイクリン、ペニシリン類及びセフ
ァロスボニンのような抗生物質；抗結核薬；抗らい傷薬
及びその他の殺菌薬：抗真菌薬；アシクＯビルのような
抗ウィルス薬；抗原虫薬；抗マラリア薬）、内分泌系に
作用する薬物（トルブタミド、メトフォルミンのような
糖尿病に用いる薬物；エストラジオールのような性ホル
モン）及び尿路に作用する薬物（ベタネコール、フェニ
ルプロパツールアミンのような薬物）、栄養及び血液に
影響を与える薬物（鉄剤、ビタミン及び雷解賀）、筋骨
格及び（資）節の疾患の治療に用いる薬物（前記に詳細
に述べた鎮痛薬、抗炎症薬及び非ステロイド系抗炎症薬
；スルファサラジン、プロベネシド）及び筋神経疾患に
用いる薬物（ネオスチグミン）、骨格筋弛緩薬（オルフ
エナドリン、ダントロレン）及び眼に作用する薬物（ア
セタゾルアミドのようなもの）。

多くの薬理学的有効物質又はこのような物質の２種ある
いはそれ以上の混合物は本発明に従って徐放性の形態に
処方できると考えられている。発明は、絶対的なもので
はないが特に多量の投与の際の徐放性製剤の調整に便利
である。各々の顆粒中に含まれる薬理学的有効物質の潰
は明らかにその他の賦形剤と共にその物質について患者
に与えるつもりであらかじめ測定した投与量によってい
る。もちろん薬物が異なれば、投与量も異なり、特定の
薬物に適した投与量は自明のことである。

顆粒中に用いることのできる薬学的な有効物質の量は患
者に与えた最終的な投与に関してあらかじめ測定した従
来の徐放性製剤から得られている。

本発明に従った徐放性製剤はこのようにあらかじめ測定
した期間を通じて特定の薬理学的有効物質の特定の投与
用に設定することができる。

従来のくすなわち、非徐放性の）発泡性及び水に分散性
の錠剤は、もちろんよく知られており、それらの調製に
ついて詳しりｊホベる必要はない。

すでに認識されているが、機能的な成分を含む発泡性の
錠剤は水が存在するとガスを発生する。このように塩基
性成分は一般的には重炭酸塩又は炭酸塩であるが、酸性
成分、−殻内には有機カルボン酸と反応してごく通常は
炭酸ガスを発生する。

適した酸性成分にはクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマ
ル酸、アジピン酸、コハク酸及びアスコルビン酸；無ホ
コハク酸及び無水クエン酸のような酸無水物及び第一リ
ン酸ナトリウム、第一リン酸二ナトリウム、亜硫酸ナト
リウム、クエン酸−カリウム、コハク酸カリウム、フマ
ル酸ナトリウム等の酸の塩が含まれている。適切な炭酸
源としては重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸
カリウム、炭酸カリウム、セスキ炭酸ナトリウム、グリ
シン炭酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、炭酸カルシウ
ム及び炭酸マグネシウムが含まれている。

水に分散性の錠剤の場合には、水溶性の成分は錠剤の重
量をかさばらせ分解を促進し、味を良くするために必要
である。適切な物質にはマンニトール、ラクトース、サ
ッカロース、デキストロース、キシリトール、ソルビト
ール及びフルクトースが含まれている。

本発明の製剤は、次の方法によって［１するのが典型的
である。もし、必要であれば薬理学的な有効物質を微粉
にして表面積を増やし、溶解しやすくする。その後１種
又はそれ以上のかさの増量剤、希釈剤及び間溝剤又は血
管活性剤といった従来の賦形剤と混ぜる。混合物は都合
の良いことには、水といっしょに成分を混ぜるとわずか
に粘着性のある製品となる。これを次に押し出して、適
切な長さに切り、球形にして、製剤の顆粒となるように
乾燥させる。塗布物は、たとえば水溶性のヒドロキシル
化セルロース誘導体のような溶液で調製し、これを水に
不溶性であるが水により膨張するアクリルポリマーの分
散物と混合する。水溶性混合物は次に乾燥した顆粒に塗
布するのに用い、塗布した顆粒は次に適正な粒子の範囲
となるようにふるいにかける。

形成した顆粒を次に発泡性又は水に分散性の物質と共に
錠剤に合成して、この錠剤が水溶液と接触した時に分解
するようにする。潤滑剤、表面活性剤及び調味剤といっ
た従来のその他の添加剤も錠剤中に含めてかまわない。

本発明では、患者にとって大同投与が容易で飲みやすい
形の徐放性製剤について規定している。

本発明を用いれば、現在、患者に与えている多くの知ら
れた薬理学的成分がより受けいれやすい形にすることが
できると考えられる。よって前述の薬理学的有効物質及
び賦形剤は本発明を用いて可能な製剤を示すのみである
ことを理解しておかねばならない。従来から徐放性製剤
に使用してきたその他の物質はよく知られているが、本
発明の製剤に用いることができた。ここで使っている“
顆粒″という言葉は、従来の徐放性製剤では通常ビーズ
又はペレット等と呼んでいるその他の同様の粒子も含め
ることを意味することが認識される。

本発明を、次に示す例によって説明していく、例は実例
としである；例はもつとも効果的な製剤を示す必要はな
い。以下に述べる製剤はＢｒａｄｆｏｒｄ大学において
発明者が開発した０８ＡＴシステムを用いて開発した。

溶出試験は得られた製剤について実施し、得られた溶出
プロフィールは第１図から第９図に示す。

肚−ユ 本発明による徐放性製剤は次の方法により発泡性錠剤の
形に調製した： ａ）１扛豊１１ イブプロフェンＢ、’−４０００Ｋｙ 微晶質ＩＬ＋ｏ−スＵ、Ｓ、Ｎ、Ｆ、　　　　０．８０
０／（ｙ水　　　　　　　　　　　　　　２，７リツト
ルイブプロフエン及び微品質セルロースをドライブレン
ダ−で共に混合した。生成物がわずかに凝集性となるま
で水を少しずつ加えた。凝集性生成物をＥＸｔｒＬｌｄ
ｅｒに通しく１．０ＪＩＩＩのシリンダーのついたＡｌ
ｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ　ＥＸｔｒＬＩｄｅｒ）押し出
された物質を直径的１ｓｌＩで長さが２から３履のスラ
ップになるように切った。スラップを５ｐｈｅｒｏｎｉ
ｓｅｒ　　（Ｇ、Ｂ。

Ｃａ１ｖａ　５ｐｈｅｒＯｎｉＳｔｅｒ）にかけて球形
にして、顆粒が形成され、これを乾燥して一定重量とし
た。

塗布剤の調製 Ｅｕｄｒａｏｉｔ　　ＮＥ３０Ｄ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．
４Ｋｙヒドロキシプロピルメチルセルロース　　０．１
３Ｋｇ水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１．２　　Ｋｇヒドロキシプロピルメ
チルセルロースは水に溶解してＥｕｄｒａｇｉｔと混合
した。

顆粒への塗布 顆粒を１６インチの銅製の塗布用パン中で回転し、塗布
用混合物を１０−１３％Ｗ／Ｗ　（乾燥した最初の顆粒
のｆｆ１ｆｆｉに対して）の填充となるまでパンに少し
ずつ加えていく。

ｂ）発泡性ベースの調製 細粒状のクエン酸　　　　　　　　　　１８０ｇ細粒状
の酒石＠　　　　　　　　　　　２７０ｇ重炭酸ナトリ
ウム　　　　　　　　　５１０ｇサッカロース　　　　
　　　　　　　　１５０９成分を混合し、凝集性の塊つ
となるまで加熱し、ふるいを通して顆粒を製造する Ｃ）虹股豊玉方 イブプロフェンを含む顆粒混合物（４００ηがイブプロ
フェン３００＃ｙにあたる）及び発泡性ベース（３００
１１１９）の混合物を圧縮範囲下で直径１０ａｔｓの錠
剤で圧搾強度１−２０Ｋｇの錠剤に成形した。崩壊測定
では９−３００秒もしくはそれ以上を示した。適切な外
見を持つ圧搾強度４から６．９Ｋｇの錠剤で、崩壊時間
が３６から７０秒のものを溶出試験用に選択した。

本例及び次の例では、次の手法を用いて圧搾強度、崩壊
及び溶出を測定した： 圧搾強度試験−Ｈｅｂｅｒｌｅｉｎ　ａｎｄ　ＣＯ，Ａ
、Ｇ、Ｚｕｒｉｃｈ　’ＦＪのＨｏｄｅｌ　２Ｅ／２０
５．７２１１シリーズのテスターを用いた。

ｌｔｉ壊試験−錠剤１錠を２００Ｉ１１のガラス製平底
ビーカー中に２０℃で水５０Ｉｄを入れた中に置き、静
かにゆする。発泡に続いて（次に例証する水に分散性の
錠剤については崩解）錠剤が顆粒（又はビーズ）に分離
するのに用した時間を崩壊時間とする。

溶出試験−ｕ、ｓ、ｐ、パドル法、１）Ｈ６，８、平底
フラスコ、３７℃、検出器波長２２４　ｎｍ、３０Ｏａ
ｙ／ｌのイブプロフェン溶液の吸光度−１，３０１１ ａ）　　結　　果 溶出試験は圧搾強度４．８階の本発明の発泡性錠剤のサ
ンプルについて実施した。比較のために錠剤にしていな
いイブプロフェンを含む顆粒（又はビーズ）のサンプル
についても試験を実施した。

結果を第１図に示す。発泡性錠剤及び成形していない顆
粒の溶出状態はほとんど理想に近く、このことは顆粒を
錠剤に固めたことにより、その構造に損傷がないこと（
特に塗布物）を示す。顆粒の徐放性の特性はこのように
発泡性の錠剤中でも維持されている。同様の結果が圧搾
強度４及び６．９幻のその他の錠剤についても得られた
。

ｅ）　ヒトでの受入れ試験 ヒトでの受入れ試験用に、もう少し大きな錠剤（直径２
０履、２．０ｇ）をブラセーボを塗布した顆粒（８００
１１ｇがイブプロフェン６００１１ｇに相当する）、発
泡ベースの顆粒（８００４）及びオレンジ味の粉末（４
００ｊｌｌＦ　：　Ａｏｅｅｌ、Ｂｉｒｄｓ　Ｌｔｄ、
　）の混合物から調製した。

この錠剤を６人の被験者に、錠剤をなめ、錠剤から放出
された物質を飲みこむよう注意を与えて投与した。被験
者にこの製品の飲みやすさ、受入れについて報告しても
らった。６人共、錠剤が口の中で快く泡立ち、気体が発
生し、製品の味が唾液を流出させ、崩壊した塊りを容易
に飲みこめたと報告した。口の中に顆粒又は賦形剤が残
るという問題はなかった。

例　　２ 本発明に従った徐放性製剤で水に分散性の助剤は次の方
法で調製した： ａ）マンニトールベース マンニトール　　　　　　　　　７９．５９％アビセル
１０１　　　　　　　　　７．２５　％ポリビニル　ピ
ロリドン　　　　　９．０　　％ゼラチン　　　　　　
　　　　　１．１６　％水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　６．０　　％成分を混合して
塊つとし、これをふるいを通して乾燥して顆粒を製造し
た。

ｂ）錠剤の処方 マンニトール顆粒（８００１９）及び例１に従ったイブ
プロフェン（８００ＩＩｇ）を含む塗布顆粒を調味剤（
４００１９又は６００ｊｇ：＾ｐｅｅｌ、ＢｉｒｄｓＬ
ｔｄ、　）を加え、又は加えずに３５００〜３７００１
ｂ／平方インチの圧力で錠剤（直径２０　ｍ　）におし
かためた。圧搾強度２．５から２．９Ｋｇ及び崩壊時間
が３２秒から４３秒のイブプロフェンの顆粒を含む錠剤
を形成した。

これらの錠剤はイブプロフェン（例１で調製したタイプ
のもの）の顆粒を含んでおり、口の中で分散するため、
水のひとのみといつしよに投与するのが最も良かった。

錠剤の崩壊性は第１図に示すものと同様であった。

例　　３ 本発明に従う徐放性製剤は次の方法で発泡性錠剤の形に
１１！Ｊした： ａ）顆粒の製造 ニフェジピンＵ、Ｓ、Ｐ、　　　　　　　　　２１９カ
ルボマー　　　　　　　　　　　　　４２９微品質セル
ロースＵ、Ｓ、Ｎ、Ｆ、　　　　　　２３７９０、１Ｍ
　１７４　Ｎ！！　　　　　　　　　　　　　　９０ｄ
ニフエジピン及びカルボマーをドライブレンダ−中で培
加法により共に混合した。次に微品質セルロースを加え
、再び培加法を用いた。わずかに凝集性を持つ生成物と
なるまで塩酸を少しずつ加えた。凝集性生成物をｅｘｔ
ｒｕｄｅｒ（＾ＩｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋＥｘｔｒｕｄ
ｅｒ　　１．０ｍのシリンダー付）を通して、押出した
物質を直径約１ｊＩｌｌ長さ２から３ｍｍのスラップに
切った。スラップを５ｐｈｅｒｏｎｉｓｅｒ　　（Ｇ、
　Ｂ。

Ｃａ１ｖａ　５ｐｈｅｒｏｎｉｓｅｒ）を通して球形と
し、このようにして形成した顆粒を一定重量になるまで
乾燥した。

塗布剤の調製 Ｅｔｌｄｒａ！Ｊｉｔ　ＮＥ３０Ｄ　　　　　　　　　
　　　１００Ｆヒドロキシプロピルメチル− セルロース　　　　　　　　　　　　　　　９ｇ水　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　８６９ヒドロキシプロピルメチルセルロースは水
に溶解してＥｕｄ　ｒａｇ　ｉ　ｔと共に混合した。

顆粒の塗布 顆粒を６“の銅製の塗布用パン上で回転し、１０％Ｗ／
Ｗ（乾燥した最初の顆粒の重量に基ずく）の填充となる
まで塗布用混合物を少しずつパンに加えた。

ｂ）発泡性ベースの調製 例１のとおり。

Ｃ）錠剤の処方 直径１３ａｍの錠剤をニフェジピン（３１６ＰＦがニフ
ェジピン２０Ｗｇに相当する）を含む混合物及び発泡ベ
ース（３１６Ｈｇ）の混合物を圧搾範囲内で形成した。

圧搾強度試験 例１のとおり。

崩壊試験 例１のとおり。

溶出試験 Ｂ、Ｐ、バスケット法、ｐＨ６，８、平底フラスコ、温
度３７℃、検出波長２３８ｒｖ、３＃ｙ／１のニフェジ
ピン溶液の吸光度−０，１６９３７６゜ ℃における緩衝溶液中のニフェジピンの溶解度は１１■
／ｉであるので、錠剤をばらばらにする必要があり、溶
出試験はこの各々の細片について実施し、結果をまとめ
て錠剤全体の溶出プロフィールとした。

ｄ）結果 溶出試験は本発明の発泡性錠剤のサンプル（圧搾強度６
　Ｋ９　）について実施した。比較のために、ニフェジ
ピンを含み錠剤の形に固めていない顆粒状のサンプルに
ついても実施した。結果を第２図に示す。発泡性の錠剤
の溶出プロフィールは固めていない顆粒に比べてニフェ
ジピンの放出がわずかにはやいことを示す。このことは
、発泡性の錠剤への処方中に顆粒の塗布物に何らかの変
化があったことを示している。しかしながら、この変化
は顆粒の徐放性をなくすほどではない。顆粒への塗布量
を調整することで、必要な放出プロフィールを持つ発泡
性の徐放性ネフェジビン状の製造が実施できた。ニフェ
ジピンを含むすべての操作を柔らかな光中で実施したこ
とを明記しておく。

例　　４ 本発明に従って水に分散性の錠剤の形の徐放性製剤を次
の方法でｒＡ製した： ａ）マンニトールベース 例２のとおり。

ｂ）錠剤の処方 マンニトール顆粒（３１６ＩＰｇ）及び例３に従ったニ
フェジピンを含む塗布顆粒（３１６Ｒｇ）を圧力負荷の
範囲下で錠剤（直径１３ａｗ）に固めた。

圧搾強度試験 例１のとおり。

崩壊試験 例１のとおり。

溶出試験 例３のとおり。

圧搾強度が５幻で１２０秒から１８０秒の簡の崩壊時間
である錠剤について試験を実施した。分散性の錠剤及び
ばらばらの顆粒についての溶出プロフィールはほぼ理想
的である（第３図）。このことは顆粒を分散性の錠剤に
固めることがその構造（特にその塗布物）に何の損傷も
与えないことを示すものである。顆粒の徐放性はこのよ
うに分散性の錠剤にしても保持される。

ニフェジピンを含むすべての操作を柔らかな光中で実施
したことを明記しておく。

例　　５ 本発明に従って次の方法により発泡性の錠剤の形の徐放
性製剤を１１！ＩＪシた： ａ）顆粒の製造 ナプロキセンＢ、Ｐ、　　　　　　　　　　　１．００
０＆ｆｆ微品質セルロースｔ１．　Ｓ、　Ｎ、　Ｆ、　
　　　　　０．２００Ｋｇ水　　　　　　　　　　　　
　　　　０．４４０リツトルナプロキセン及び微品質セ
ルロースをドライブレンダ−で共に混合した。わずかに
凝集性生成物が形成するまで水を少しずつ加えた。凝集
性生成物をｅｘｔｒｕｄｅｒ（Ｇ、Ｂ、Ｃａ１ｖａ、　
１　、０ｍのシリンダー付）を通して、押出された物質
を直径的１．０＃１１１及び長さ約２から３Ｉ１ｍｌの
スラップに切った。スラップを５ｐｈｅｒｏｎｉｓｅｒ
　　（Ｇ、Ｂ、Ｃａ１ｖａ　５ｐｈｅｒｏｎｉｓｅｒ）
を通して球形にし、一定重量となるまで乾燥して顆粒を
形成した。

塗布剤の調製 ＥｕｄｒａＯｉｔ　ＮＥ３０Ｄ　　　　　　　　　　７
Ｂ、９２９ヒドロキシプロピル−６，９２９ メチルセルロース 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　６６．１６　　ｍヒドロキシピロピルメチルセルロ
ースは水に溶解し、Ｅｕｄ　ｒａｇ　ｉ　ｔと混合した
。

顆粒の塗布 塗布機が２％Ｗ／Ｗ及び３％Ｗ／Ｗ　（乾燥した最初の
顆粒の重量に基すいて）となるように２種のバッチを調
製した。ナプロキセンの顆粒を銅製の１６″の塗布用パ
ンの中で回転させ、量が２％Ｗ／Ｗ又は３％Ｗ／Ｗとな
るまで塗布剤を少しずつパンに加えた。

ｂ）発泡性ベースの調製 発泡性ベースは例１のように調製するが、顆粒はふルイ
ｔ−Ｇ、ｔなく　Ｅｘｔｒｕｄｅｒ及び５ｐｈｅｒｏｎ
＋ｓｅｒを用いて形成する。

Ｃ）錠剤の処方 傾斜したかどで直径１２．７履の錠剤をナプロキセン及
び発泡性ベースを１：１の割合で含み潤滑剤としてステ
アリン酸マグネシウムを０．５％Ｗ／Ｗ含む混合物から
形成した。錠剤は圧搾強度がそれぞれ１．０．５．０及
び９．０Ｋｇで崩壊時間が９０から２００秒の間で３種
の異なる圧力により２％及び３％の塗布顆粒の各々のバ
ッチを調製した。溶出試験にはナス０キセン顆粒５２５
■（ナプロキセンとして４３５１１！Ｊに等しい）及び
発泡性ベース顆粒５２５■を含む錠剤を用いた。

圧搾強度 例１のとおり。

崩壊試験 例１のとおり。

１土星１ バスケットを用いたｕ、ｓ、ｐ、法、媒質１）８６．８
平底フラスコ、温度３７℃、検出波長２６２　ｒｖ。

５００ｎ／１のナプロキセン溶液の吸光度−１，１０３
゜ ｄ）結果 溶出試験は本発明の発泡性錠剤（圧搾強度（Ｃ。

Ｓ、＞１．０にｌから９．０７ｆｙを持つ）のサンプル
について実施した比較のために錠剤に固めていないナプ
ロキセンを含む顆粒のサンプルについても実施した。結
果を第４図及び第５図に示す。発泡性錠剤についての溶
出プロフィールばどちらの塗布濃度でもばらばらの顆粒
のものより早い。しかしながら、この変化は顆粒の徐放
特性をうちくだくほどのものではない。

このようにばらばらの顆粒に比べてわずかに塗布量を増
加させた顆粒を用いて発泡性錠剤に適した溶解プロフィ
ールを得ることが可能である。放出プロフィールはこの
ように必要とされる特性の範囲内におさまった。

異なる圧縮圧の効果についても第４図及び第５図に示す
。圧搾強度１．０Ｋｇの錠剤の形に必要な最小値から圧
搾強度５．０Ｋｇの錠剤を製造するときの圧力の増加に
より２％及び３％の塗布をしたビーズのどちらでも、薬
物の放出が増加することになる。高圧（圧搾強度９．（
ｌｙの錠剤の製造）では、溶解の少なくとも最初の６時
間までは放出の低下を示す。このように必要とされるプ
ロフィールはビーズ上の塗布量及び圧縮圧を制御するこ
とによっても得られる。

例　　６ 本発明に従って徐放性製剤を次の方法により水に分散性
の錠剤に調製した： ａ）マンニトールベース 例２のとおり。

ｂ）錠剤の処方 マンニトール顆粒（６１８１１Ｆ）及び例５に従ってナ
プロキセンの顆粒（６１８■）−ナプロキセン５００ｑ
に相当−を含む３％ｗ／ｗの塗布顆粒を３０００Ｉｂｓ
／平方インチの圧力で直径２０ｍの錠剤に固めた。

圧搾強度試験 例１のとおり。

崩壊時間 例１のとおり 溶出試験 例５のとおり Ｃ）　　結　　果 溶出試験には圧搾強度的５．３Ｋｇ及び崩壊時間が１５
０から１８０秒の間の錠剤を用いた。ナプロキセン顆粒
を含む分散性の錠剤について得られた溶出プロフィール
はばらばらのビーズに比べて薬物の放出がはやかった。

発泡性の錠剤については、固化により顆粒の構造が変わ
るが必要な発明説明書に従う適切な徐放性プロフィール
が得られる。結果を第６図に示す。

例　　７ 本発明に従って徐放性製剤を次の方法により発泡性の錠
剤に形成した。

ａ）顆粒の製造 メフェナム酸Ｂ、Ｐ、　　　　　　　　２４０　　’Ｊ
トウイーン８０（４％溶液）６０ｄ 微晶質セル０−スＵ、Ｓ、Ｎ、Ｆ、　　　　５７．４９
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　５５−メフェナム酸をブレンダーボウルに入れ、ト
ウィーン８０溶液をかき混ぜながら加えた。よく混合し
て微品質セルロースを加え、次にわずかに凝集性の製品
となるまで水を少しずつ加える。この製品をｅｘｔｒｕ
ｄｅｒ（＾Ｉｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ　Ｅｘｔｒｕｄｅ
ｒ　１　、０履シリンダー付）を通し、押出されたもの
を直径約１ｓｗ＊ｑ長さ２から３Ｍのスラグに切断した
。スラップを５ｐｈｅｒＯｎｉＳｅｒ（Ｇ、Ｂ、Ｃａ１
Ｖａ、５ｐｈｅｒＯｎｉＳｅｒ　）を通して球形にし、
このようにして形成した顆粒を乾燥して一定重量とした
。

コーティング剤のｗＡ製 Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ＨＥ３０Ｄ　　　　　　　　　　　
２５．６４　’Ｊヒドロキシプロピルメチル セルロース　　　　　　　　　　　　　２．３１　ｇ水
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２２．０５　　ｍヒドロキシプロピルメチルセルロー
スは水に溶解してＥｕｄｒａｇ＋ｔと混合した。

顆粒のコーティング 顆粒を銅製の６“のコーイング用パンの中で回転して、
コーイング用混合物を添加量が３％Ｗ／Ｗ（乾燥した最
初の顆粒重量に基ずく）となるまでパンに少しずつ加え
た。

発泡性ベースのＸ１ｌｌ製 例１のとおり。

Ｃ）　　ｔ２ｎＪＯυ１方 直径９ｊＩＩｌの錠剤をメフェナム酸を含む顆粒混合物
（１０３１９がメフェナム酸８０ｊ１９に相当する）及
び発泡性ベースの混合物（２０６ｊ！ｙ）から形成した
。圧縮圧を変え、圧搾強度が約１，４及び８Ｋｇの錠剤
もこれに加えてＩＩした。

圧搾強度試験 例１のとおり。

溶出試験 本例、及び例８では、溶出試験は、次の条件を用いたｕ
、　ｓ、　ｐ、バスケット法に従って実施した。

ｐＨ７，４、丸フラスコ、温度３７℃、検出器波ｆｆ１
２８６ｒｖ、８０１９／Ｌのメフェナム酸溶液ノ吸光度
−３，１４１ ｄ）　　結　　果 溶出試験は本発明の発泡性錠剤のサンプルについて実施
した。比較のためにメフェナム酸を含み、錠剤に固めて
いない顆粒（又はビーズ）のサンプルについても実施し
た。結果を第７図に示す。発泡性錠剤の溶出プロフィー
ルは、ばらばらの顆粒より早い放出を示す。しかしなが
ら、この変化は顆粒の徐放性を消失するほどではない。

異なる圧縮圧の影響は第８図に示す。圧搾強度１　Ｋｆ
ｌの錠剤に必要な最小値から圧搾強度４　Ｋｙの錠剤の
製造のための圧力の増加により、薬物の放出が増加する
。

さらに高圧（圧搾強度８　Ｋ９の錠剤の製造）では他の
錠剤に比べて薬物の放出は減少する。

このように本発明に従って調製した発泡性錠剤の徐放性
プロフィールが準備でき、このプロフィールは、圧縮圧
の制御により調整できる。

例　　８ 本発明に従った徐放性製剤を次の方法で、水に分散性の
錠剤の形にＩＩＪした。

ａ）マンニトールベース 例２のとおり ｂ）顆粒の製造 メフェナム酸Ｂ、Ｐ、　　　　　　　　　２０．ＯＪト
ウイーン８０（４％溶液）　　　　　　　Ｓ、Ｏｔｄ微
晶質ｔＡｚロースＵ、Ｓ、Ｎ、Ｆ、　　　　　１．１ｇ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　８　０ｍメフェナム酸を乳鉢に入れ、乳棒ですりつ
ぶしながらトウィーン８０の４％溶液５ｄを少しずつ加
えた。次に微品質セルロースを加えて混合してから、わ
ずかに凝集性の生成物となるまで水を１゜Ｏｒｄずつ加
えた。この生成物をバースベクスシート（厚さ２　ｔｘ
ａ　）の丸い穴（直径２　ｍ　）におしこんで顆粒を形
成した。顆粒を２ｊＩＩｌの円筒型パンチを用いて型か
らはずし、室温で一定重量となるまで乾燥した。

コーティング剤の調製 例７のとおり。

顆粒のコーティング 例７のとおり 働　肢１ＪＬｌ方 マンニトール顆粒（１７６ｊｌ！ｌＦ）及びメフェナム
酸を含むコーティングした顆粒（８８ＨＩ”）を固めて
直径９＃Ｉｌｌの錠剤に形成した。

圧搾強度 例１のとおり。

崩壊試験 例１のとおり。

溶出試験 例７のとおり。

ゆ溶出試験の結果 圧搾強度４．０Ｋｙ及び崩壊時間１７０秒の錠剤につい
て試験を実施した。溶出試験は本発明の水に分散性のサ
ンプルについて実施した。比較のためにメフェナム酸を
含むが錠剤に固めていない顆粒（又はビーズ）のサンプ
ルについても実施した。

結果を第９図に示す。分散性の錠剤の溶出プロフィール
はカーブの最初の部分についてばらばらの顆粒よりメフ
ェナム酸の放出がわずかにはやい。

６−７時間後では、２つのカーブはほぼ理想的である。

このように顆粒の徐放性は分散性の錠剤に処方しても本
質的に保持されている。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第９図は各種剤型での薬物の溶出試験の結果を
示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）錠剤の形を取つている薬理活性物質の顆粒性徐放
   製剤であつて、あらかじめ設定した投与薬量または薬理
   活性物質の投与薬量の数を提供するに足るだけの顆粒及
   び発泡性または水−分散性成分を含有し、それぞれの該
   顆粒は、好ましくは、直径が０．５と２．５ｍｍの間に
   あり、かつ、 ａ）１つ以上の薬理活性物質及び好ましくは１つ以上の
   賦形剤を含む芯及び ｂ）実質上芯の全表面をおおい、かつ水に不溶であるが
   、水で膨潤する１００部のアクリルポリマーと、２０部
   から７０部の水溶性ヒドロキシル化セルローズ誘導体か
   らなる被覆物を含み、該被覆物の重量は、芯の重量の２
   から２５％である該製剤。 （２）顆粒が、１２時間にわたつて徐放性を示し、該顆
   粒の直径が、０．７と１．２ｍｍの間であり、被覆物が
   、２０部から７０部の水溶性ヒドロキシ化セルローズ誘
   導体を含み、被覆物の重量が芯の重量の２から１５％の
   間にある、特許請求の範囲第１項記載の製剤。 （３）顆粒が、２４時間にわたつて徐放性を示し、該顆
   粒の直径が、０．７と１．２ｍｍの間にあり、被覆物が
   、２０部から７０部の水溶性ヒドロキシ化セルローズ誘
   導体を含み、被覆物の重量が、芯の重量の５〜２５％の
   間にある特許請求の範囲第１項記載の製剤。（４）薬理
   活性物質が、イブプロフエン、ニフエジピン、または、
   メフエナム酸である特許請求の範囲第１、２、３項のい
   ずれかにおいて記載されている製剤。 （５）被覆物中のポリマーが、ＥｕｄｒａｇｉｔＮＥ３
   ０Ｄである、特許請求の範囲第１、２、３、４項のいず
   れかにおいて記載されている製剤。 （６）被覆物中の、ヒドロキシル化セルローズ誘導体は
   、置換の程度が２８％から３０％のメトキシル基と７％
   から１２％の水酸基を含むヒドロキジプロピルメチルセ
   ルローズである特許請求の範囲第１、２、３、４、５項
   の、いずれかにおいて記載されている製剤。（７）発泡
   性成分が重曹と有機酸を含む特許請求の範囲第１、２、
   ３、４、５、６項のいずれかにおいて記載されている製
   剤。 （８）水分散性成分が、マンニトールを含む特許請求の
   範囲第１、２、３、４、５、６項のいずれかにおいて記
   載されている製剤。 （９）発泡性または水−分散性錠剤の形における徐放性
   製剤を調製する方法であつて、該方法はｉ）１つ以上の
   薬理活性物質と好ましくは１つ以上の賦形剤を混合し ｉｉ）その混合物を芯粒子に形成し、 ｉｉｉ）１００部の水不溶性であるが、水膨潤性である
   アクリルポリマー及び２０から７０部の水溶性セルロー
   ズ誘導体を含む懸濁液を形成し、 ｉｖ）該芯粒子を該懸濁液で被覆し、好ましくは、直径
   ０．５と２．５ｍｍの間の顆粒を形成し、被覆物の重量
   が芯の重量の２から２５％であり、そして ｖ）発泡性または水分散性成分とともに、あらかじめ設
   定した薬理活性物質の投与薬量または数を提供するに足
   る量の顆粒を圧縮して錠剤を形成することを含む上記方
   法。 （１０）無毒性水性液体を、特許請求の範囲第１、２、
   ３、４、５、６、７、８項のいずれかにおいて、記載さ
   れている製剤と接触させることによつて形成される無毒
   性水性液体中の徐放性顆粒の懸濁液。