PT98880A - Processo para a preparacao de derivados de acido naftalenopropionico uteis como agentes anti-inflamatorios e antialergicos - Google Patents

Description

3 - I *

Ο presente invento diz respeito a 'novos derivados de ácido naftalenopropiónico dotados de actividade inibidora da lipoxigenase e antagonista do leucotrieno, os quais são úteis como agentes anti-inflamatõrios, antialérgicos e citoprotectores.

Sabe-se que o ácido araquidónico (AA) é metabolizado nos mamíferos por duas vias distintas. 0 metabolismo do ácido araquidónico efectuado por enzimas de ciclo-oxigenase resulta na produção de prostaglandinas e tromboxanos. A actividade fisiológica das prostaglandinas foi já amplamente explicada nos últimos anos. A outra via do metabolismo AA envolve as enzimas da lipoxigenase e resulta na produção de um número de produtos oxidantes denominados leucotrienos. Estes últimos são designados pelo sistema de nomenclatura LT e os produtos mais significativos da via metabólica da lipoxigenase são os leucotrienos B4, C4, D4 e E4. Constatou-se que a substância denominada substância de anafilaxia de reacção lenta (SRS-A) consistia numa mistura de leucotrienos sulfidopeptídicos, C4, D4 e E4 [ver Bach et al., J.Immun.. 215. 115-118 (1980); biochem. Biophvs. Res. Commun., 93. 1121-1126 (1980)1.

A importância destes leucotrienos é a de que se acumularam muitas provas demonstrando que os leucotrienos participam nas reacçóes inflamatórias, revelam actividades quimiotácticas, estimulam a libertação de enzimas lisossómicas e actuam como factores importantes na reacção de hipersensibilidade imediata. Demostrou-se que o LTC4 e o LTD4 são poderosos broncoconstritores dos brônquios humanos [ver Dahlen et al., Nature 288 484-486 (1980) e Piper, Int. Arch. Anui. Immunol.. 76. supl. 1, 43 (1985)], que estimulam a libertação do muco das vias respiratórias in vitro [Marom et al., Am. Rev. Resp. Pis.. 126. 449 (1982)], sendo também poderosos vasodilatadores da pele [ver Bisgaard et al., Prostaalandins. 23 797 (1982)] e produzem uma

I

reacção inflamatória que alastra rapidamente - ("wheal and flare response") [Camp et al.,Br. J. Pharmac., 80, 497 (1983)]. 0 leucotrieno não-peptídico LTB^ é um factor quimiotáctico poderoso para os leucócitos [ver A.S. Ford-Hutchinson, J. Rov. Soc. Med.. 74, 831-833 (1981)] que estimula a acumulação celular e afécta os músculos lisos vasculares [ver Bray, Br. Med. Buli.,. 39, 249 (1983)]. A actividade dos leucotrienos como mediadores da inflamação e hipersensibilidade é extensamente descrita em Bailey e Casey, Ann. Reoorts Med. Chem.. 17, 203-217 (1982) e em Bray,

Aaents and Actions. 19, 87 (1986).

Há também provas de que os produtos das vias da ciclo-oxigenase/lipoxigenase desempenham funções quer na patogénese dos danos da mucosa gástrica devidos a agentes extracelulares (conteúdos gástricos e intestinais, microrganismos e outros) ou intracelulares (isquemias, vírus, etc.), quer na citoprotecção contra tais danos. Assim, as prostaglandinas exercem, por um lado, um efeito citoprotector sobre a mucosa gástrica [ver Robert, Gastroenteroloav. 77, 761-767 (1979)] e esta acção das prostaglandinas, especialmente as da série E, é considerada importante no tratamento da ulceração gastrointestinal [ver Isselbacher, Druqs. 33 (supl.), 38-46 (198)]. Por outro lado, as experiências ex

vivo demonstraram que o tecido da mucosa gástrica de ratazanas pré-tratadas com etanol é capaz de produzir LTC4 e que esta produção de LTC^ está quantitativamente relacionada com a gravidade dos danos causados pelo etanol [ver Lange et al., Naunvn-Schmiedeberq's Arch. Pharmcol. Suppl.. 330. R27, (1985)].

Foi também demonstrado que o LTC^ pode induzir a vasoconstrição quer nas veias, quer nas artérias da submucosa da ratazana [ver Whittle, IUPHAR 99 conq. int. de Farm., S30-2. Londres, Inglaterra (1984)]. Isto é significativo, uma vez que a formação da lesão induzida pelo etanol na mucosa gástrica pode ser multifac-torial com, por exemplo, a estase do fluxo de sangue gástrico que 5 - i i

contribui significativamente para o desenvolvimento de aspectos necróticos hemorrágicos dos tecidos danificados [ver Guth et al., Gastroenteroloqy, 87, 1083-90 (1984)]. Além disso, no gato

I anestesiado, o LTD4 desperta quer o aumento de secreção de pepsina, quer a diminuição do potencial transgástrico [Pendleton et al., Eur. J. Pharmac.. 125, 297-99 (1986)]. A este respeito, uma descoberta recente particularmente significativa é a de que os inibidores de 5-lipoxigenase e alguns antagonistas de leucotri-eno protegem a mucosa gástrica contra lesões induzidas pela administração oral e parentérica da maioria dos medicamentos anti-inflamatórios não esteróides [ver Rainsford, Aaents and Actions. 21, 316-19 (1987)]. Assim, um conjunto significativo de provas demonstra o envolvimento dos produtos da lipoxigenase no desenvolvimento das caracterlsticas patológicas associadas às lesões da mucosa gástrica tais como, por exemplo, as que são induzidas pela exposição ao etanol e pela administração de medicamentos anti-inflamatórios anti-esteróides. Por consequência, os compostos que inibem os efeitos biológicos dos leucotrie-nos e/ou que controlam a biossíntese destas substâncias, através da inibição da 5-lipoxigenase, são considerados valiosos como agentes citoprotectores.

Consequentemente, a actividade biológica dos leucotrie-nos e das SRS-A (substâncias de anafilaxia de reacção lenta) e da lipoxigenase como sendo a enzima condutora do metabolismo do AA (ácido araquidónico) em leucotrienos, indica que uma tentativa de terapia medicamentosa para evitar, eliminar ou melhorar os sintomas das alergias, da anafilaxia, da asma e das inflamações e para a citoprotecção gástrica deverá centrar-se quer no bloquea-mento da libertação de mediadores destes estados, quer no antagonizar dos seus efeitos. Assim, os compostos que inibem os efeitos biológicos dos leucotrienos e das SRS e/ou que controlam a biossíntese destas substâncias através da inibição da

lipoxigenase são considerados valiosos no tratamentos de estados tais como a asma brônquica e a rinite alérgica, bem como em outras reacções de hipersensibilidade, fornecendo também citopro-tecção gástrica.

Os nossos pedidos de Patente Europeia 301813 e 396839 descrevem certos novos derivados de ácido naftalenopropiónico que inibem a lipoxigenase e antagonizam produtos da via da lipoxigenase, sendo por isso úteis como agentes anti-inflamatórios, anti-alérgicos e citoprotectores. 0 presente invento apresenta outros novos compostos com a seguinte fórmula:

Y

I

em que A é alquilo com 3-19 átomos de carbono, di-alquil inferior--vinilo, di-halovinilo, difenilvinilo, alquinilo inferior,

YY ou

Yy 1 -z R2 W é -CR20-, -CH=CH- OU -CH=CHCH20~ X é N ou CR;

R R

R

R

R Z é -C=C-, -C=N-, -N=C-, -N-, -S- ou -0-; R é hidrogénio ou alquilo inferior;

RR R R OH R

I 3 I I II I Y é -CCOR , -C CHo0H, -C CHO, -C-N-C-NH. OU -C-NHC-NROH,

I I 2 I I II 2 I II

R R R RO RO R CH_ ! 3 I 3 3 com a condição de quando -CCOR é CHCOR ,

I

R 3 R e diferente de OR quando W e C^O, 1 .... R é hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo; 2 R é hidrogénio ou alquilo inferior; ou 1 2 R e R em conjunto formam um anel benzeno, facultativamente substituído com halo;

R R3 é -OR, -N-OR OU -NHS02R4; r4 é fenilo ou fenilo substituído com alquilo inferior; 5 R é hidrogénio ou halo; e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis; i

O invento inclui também certos compostos de fórmula I em que Y é CH.

CHCOOR em que 1 2 5 >

R é alquilo inferior e A, W, X, Z, R, R , R e R são tal como atrás foi definido, para serem usados como medicamentos- Alguns destes compostos são em regra divulgados como intermediários no nosso pedido de Patente Europeia 301813.

Os termos "alquilo inferior" e "alquinilo inferior" referem-se a fracções com la 6 átomos de carbono na cadeia carbono e "halo" refere-se a flúor, cloro ou bromo.

Os compostos de fórmula I podem ser preparados por um processo que compreende fazer reagir um composto de fórmula II

Y

A - P - Hal. II

2 em que P é CR ou CH=CHCH2, e A é tal como foi definido na reivindicação 1 e Hal é cloro, bromo III ou iodo, com um equivalente de um derivado metálico de um composto de fórmula (III) em que Y e R5 são tal como foi atrás definido.

Os compostos de fórmula I em que Y é

R C - COOH em que R é hidrogénio

I

R

ou alquilo inferior, podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula II

Y

A - P - Hal HO II

Iila

em que A é tal como foi atrás definido e P é tal como foi atrás definido, com 2 equivalentes de um derivado metálico de um composto de fórmula Illa, em que Y é tal como foi atrás definido para se obter um éster de éter de fórmula IV

5 em que A, W e R são tal como foi atrás definido, e por depois se hidrolisar o éster de éter para se obter o composto de fórmula I e, caso se deseje, se isolar o produto como um sal farmaceutica-mente aceitável.

Os compostos de fórmula I em que Y á R

I C - COOH em que R é hidrogénio

I

R ou alquilo inferior, podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula

5 em que A, W, R e R são tal como foi atrás definido e, caso se deseje, isolando o produto como um sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostos de fórmula I em que Y é

R

I C - COOH podem também ser preparados

I

R hidrolisando um éster de alquilo inferior do ácido correspondente de fórmula I.

Os compostos de fórmula I em que R

I

Y é C - CH2 OH em que R

I

R é hidrogénio ou alquilo inferior podem ser preparados reduzindo um composto correspondente de fórmula I em que Y é

R

I

CC02H

I

R

Os compostos de fórmula I em que Y é R R6

I I

CCON - OH

I

R em que R é hidrogénio ou alquilo inferior e R é alquilo inferior podem também ser preparados tratando um cloreto de ácido correspondente de fórmula I em que Y é

R

I CC0C1

I

R com hidroxilamina de alquilo inferior.

Os compostos de formula I em que Y é R R

I I

C - CON OR6 R inferior fórmula g em que R é hidrogénio ou alquilo inferior e R é alquilo podem ser preparados tratando um ácido correspondente de I em que Y é

R

I

-C-COOH

I

R com uma O-alquil-hidroxilamina na presença de uma carbodiimida.

Os compostos de fórmula I em que Y é

R

I

C-NH-CONROH

I

R em que R é hidrogénio ou alquilo inferior podem ser preparados tratando uma azida ácida de fórmula I em que Y é

R

I C-CON3

I

R e R é hidrogénio ou alquilo inferior com hidroxilamina ou N-alquil inferior hidroxilamina.

Os compostos de fórmula I em que Y é

R

I 3 3

C-COR em que R

I

R é NHS02 e R4 é fenilo ou fenilo substituído com alquilo inferior e R é hidrogénio ou alquilo inferior podem ser preparados tratando um ácido correspondente de fórmula I em que Y é

R C-COOH com

I

R uma sulfonamida de benzeno de fórmula 4 4 „ . . . R S02NH2 em que R e tal como foi atras definido na presença de um agente de condensação.

Os compostos de fórmula I em que Y é R

I C - CHO em que R é

I

R hidrogénio ou alquilo inferior podem ser preparados oxidando um álcool correspondente de fórmula I em que Y é

R

I

C-CH2OH i

R 15 1

Os ésteres de fórmula I em que Y é R

I C-COOR6

I

R g

I R é hidrogénio ou alquilo inferior e R é alquilo inferior podem ser preparados esterifiçando o ácido correspondente de fórmula I em que Y é

R

C COOH

R

Os compostos de fórmula I em que W é -CH=CH- podem ser preparados

fazendo reagir um composto de fórmula V + A - ÇH2 PPh3 B~ (V)

em que B- é um anião, A é tal como foi arás definido, Ph é fenilo e P é fósforo, com um composto de fórmula VI

Y

CHO

VI

ou um composto de fórmula VII ACHO (VII)

com um composto de fórmula VIII

Y

+ PPh3

B - 5 ... em que P, Ph, B , Y e R são tal como atrás foi definido. Os materiais de partida usados nas sequências de reacções podem ser obtidos no mercado ou por métodos convencionais conhecidos da técnica da especialidade. Assim, por exemplo, os compostos heterocíclicos benzo-condensados tais como l-metil-2-clorometil-benzimidazole, 2-clorometilbenzotiazole e 2-clorometilbenzoxazole podem ser preparados através do seguinte esquema de reacção

NH

CiCH2C — OCH3

X CH2C1 17

I

I

em que X é 0, S ou NCH3· A reacção efectua-se, de preferência a uma temperatura baixa, controlada, num solvente orgânico tal como o cloreto de metileno.

Os compostos do invento que contêm um átomo de azoto básico podem formar sais farmacologicamente aceitáveis a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos farmacologicamente aceitáveis, tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfónico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, maleico, fumárico, benzóico, ascórbico, pamóico, succínico, metanossulfónico, acético, propiónico, tartárico, cítrico, láctico, málico, mandélico, cinâmico, palmí-tico, itacónico e benzenossulfónico. Os compostos que são ácidos carboxílicos são capazes de formar carboxilatos de metais alcalinos ou alcalino terrosos e carboxilatos de catiões farmacologicamente aceitáveis derivados de amónia ou de uma amina básica. Exemplos desta incluem, mas não estão limitados a catiões tais como amónio, mono-, di- e trimetilamónio, mono-, di- e trietil-amónio, mono-, di- e tripropilamónio (iso e normal), etildimetil-amónio, benzildimetilamónio, ciclohexilamõnio, benzilamónio, dibenzilamónio, piperidínio, morfolínio, pirrolidínio, piperazí-nio, 1-metilpiperidínio, 4-etilmorfolínio, 1-isopropilpirrolidí-nio, 1,4-dimetilpiperazínio, 1-n-butil-piperidínio, 2-metil-pipe-ridínio, l-etil-2-metil-piperidínio, mono-, di- e trietanolamónio, etil-dietanolamónio, n-butilmonoetanolamónio, tris(hidroximetil)-metilamónio, fenilmonoetanolamónio e outros.

Os compostos do invento, devido à sua capacidade para inibir a actividade da enzima lipoxigenase e para antagonizar mediadores derivados desta via enzimática, são úteis no tratamento de estados inflamatórios. Assim, os compostos são indicados para o tratamento de doenças tais como a artrite reumatóide, a osteoartrite, a tendinite, a bursite e outros estados similares envolvendo inflamação. Além disso, devido à sua capacidade para 18 18 ι

I inibir a actividade da enzima lipoxigenase e devido à sua capacidade para antagonizar o efeito dos LTC^, LTD4 e LTE^ que são os constituintes da SRS-A, são úteis na inibição dos sintomas induzidos por estes leucotrienos. Consequentemente, os compostos são indicados na prevenção e tratamento daquelas situações de doença em que os LTC^, LTD^ e LTE^ são factores causais, por exemplo a rinite alérgica, a asma brônquica alérgica e outros estados de obstrução das vias respiratórias naso-brônquicas mediados pelo leucotrieno, bem como em outras reacções de hiper-sensibilidade imediata, tais como a conjuntivite alérgica.

Os compostos do invento são citoprotectores e são considerados especialmente úteis quando administrados com medicamentos anti-inflamatórios convencionais não-esteróides, cujo principal efeito secundário é a irritação gastrointestinal. 0 efeito citoprotector dos compostos do invento reduz significativamente o impacto gastro-irritante dos medicamentos anti-inflama-tórios convencionais. Este efeito baseia-se não apenas na capacidade dos compostos do invento para inibir os efeitos biológicos dos leucotrienos e/ou para controlar a biossíntese destas substâncias, inibindo a lipoxigenase, como também na sua capacidade de desvio, através da qual o controlo da via da lipoxigenase "desvia" a oxidação do ácido araquidõnico para a via da ciclooxigenase, dando origem a um aumento da formação de prostaglandinas citoprotectoras. Estes efeitos biológicos tornam os compostos do invento especialmente úteis no tratamento de estados tais como a esofagite erosiva, as doenças intestinais inflamatórias e as lesões hemorrágicas induzidas, tais como as que são induzidas pelo álcool ou por medicamentos anti-inflamatórios anti-esteróides (NSAID), a isquemia hepática, os danos induzidos por agentes perniciosos ou as necroses dos tecidos hepáticos, pancreáticos, renais ou miocárdicos; os danos do parênquima do fígado causados por agentes hepatotóxicos tais como tetracloreto de carbono e D-galactosamina; a deficiência renal isquémica; os danos hepáticos induzidos pela doença; os danos gástricos ou pancreáticos induzidos pela bílis; os danos celulares induzidos pelos traumas ou pelo stress; e as deficiências renais induzidas pelo glicerol.

Quando os compostos do invento são empregados no tratamento das perturbações alérgicas das vias respiratórias e/ ou como agentes citoprotectores, eles podem ser formulados em doses orais tais como comprimidos, cápsulas e outros. Os compos tos podem ser administrados sozinhos ou combinados com veículos convencionais tais como carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose, cera de baixa fusão, manteiga de cacau e outros. Podem utilizar-se diluentes, aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, agentes de desintegração de comprimidos e outros. Os compostos podem ser encapsulados com ou sem outros veículos. Em qualquer um dos casos, a proporção de ingredientes activos, quer sólidos, quer líquidos, nas referidas composições será pelo menos a necessária para lhes conferir a actividade desejada quando administrados oralmente. Os compostos podem também ser administrados parentericamente, caso em que são usados sob a forma de uma solução estéril contendo outros solutos, por exemplo, suficiente soro fisiológico ou glucose para dar origem a uma solução isotónica. No que se refere à administração por inalação ou insuflação, os compostos podem ser formulados apresentando-se como uma solução aquosa ou parcialmente aquosa, a qual pode depois ser utilizada sob a forma de um aerossol.

As dosagens requeridas variam com as determinadas composições empregadas, a via de administração, a gravidade dos sintomas verificados e o indivíduo a ser tratado. 0 tratamento

será iniciado, em geral, com pequenas doses inferiores à dose óptima do composto. A seguir, a dosagem é aumentada até se obter um efeito óptimo de acordo com as circunstâncias. Geralmente, os compostos do invento são preferencialemnte administrados numa concentração que dê, em regra, resultados eficazes sem causar quaisquer efeitos secundários nocivos ou deletérios, e pode ser administrada ou numa simples dose única, ou caso se deseje, a dosagem pode ser dividida em subunidades apropriadas a serem administradas ao longo do dia nos momentos adequados.

Os efeitos inibidores da lipoxigenase e antagonistas do leucotrieno, bem como os efeitos anti-inflamatórios e citoprotec-tores dos compostos do invento podem ser demonstrados através de processos farmacológicos padrão, que serão descritos nos exemplos a seguir apresentados.

Os exemplos que se seguem mostram a preparação e os testes farmacológicos dos compostos do invento. Os Exemplos 1 e 2 são exemplos de referência.

Exemplo 1 Ãcido a-metil-e-í 2-quinolinilmetoxi)-2-naftalenoacético A uma solução de ácido 6-hidroxi-a-metil-2-naftaleno-acético (10,8 g, 50 mmol) em metanol (100 ml) adiciona-se metóxi-do de sódio (100 mmol). Passados 10 minutos o solvente é removido e substituído com dimetilformamida (250 ml). Adiciona-se então 2-(clorometil)quinolina (17,8 g, 100 mmol) e a mistura da reacção é agitada durante 8 dias à temperatura ambiente. A mistura da reacção é repartida entre água e cloreto de metileno, a camada orgânica é lavada com água e evaporada, obtendo-se 27 g de um óleo. Ao recristalizar-se este óleo duas vezes a partir de acetonitrilo obtém-se 10,6 g de cristais brancos de éster de éter intermediário (rendimento 42%, p.f. 106-108°C). O éster de éter atrás referido é hidrolisado do modo que se segue: aquece-se ao refluxo durante 1 hora uma solução de éster de éter (14,4 g, 28,9 mmol) numa mistura de 110 ml de NaOH IN e 110 ml de tetrahidrofurano. O solvente orgânico é depois removido, separando-se por filtração a 2-(hidroximetil)quinolina. A solução aquosa é acidificada para um pH 6 e o precipitado é filtrado e recristalizado a partir do etanol para se obter 2,2 g de cristais brancos (rendimento 21%, p.f. 186-187°C).

Análise de: C23Hi9N03

Calculado: C, 77,30; H, 5,36; N, 3,92.

Encontrado: C, 77,69; H, 5,36; N, 3,93.

Exemplo 2 Ácido S- (+) -a-metil-6- (2-cruinolinilroetoxi> -2-naftalenoacético A uma solução de ácido S-(+)-a-metil-6-hidroxi-2-nafta-lenoacético (21,6 g, 100 mmol) em metanol (250 ml) adiciona-se metóxido de sódio (200 mmol). O solvente é removido no vácuo e substituído por dimetilformamida (300 ml). Adiciona-se a esta solução 2-(clorometil)quinolina (17,7 g, 100 mmol). Passados 90 minutos o solvente é removido no vácuo a 50°C e o resíduo é repartido entre acetato de etilo e um tampão de pH=4. As matérias insolúveis e o acetato de etilo são aquecidos até 60eC, temperatura à qual se obtém uma solução homogénea. Arrefecendo--se a solução para a temperatura ambiente obtém-se 8,9 g de cristais brancos (26%). Uma segunda recristalização de 4,0 g 22

deste material a partir do metanol (200 ml) dá 1,78- g de cristais brancos, p.f. 192-194°C.

Análise de: C23H19N03

Calculado; C, 77,30; H, 5,36; N, 3,92.

Encontrado: C, 76,96; H, 5,44; N, 3,89. i (a)D = +51,7 (Pir c = 1,115) * .

Preparado de acordo com o processo descrito em J. Med. Chem.. 17, 377 (1974).

I

Exemplo 3 Ácido g-metil-6-Γ(7-cloro-2-cminolinil)metoxi1-2-naftalenoacético O composto referido no título é preparado de acordo com o método do Exemplo 2, usando 2-bromometil-7-cloroquinolina. Obtém-se um sólido cristalino com um ponto de fusão de 188-190°C.

Análise de: C23Hi8C1N03 Calculado: C, 70,50; H, 4,63; N, 3,57. Encontrado: C, 70,85; H, 4,57; N, 3,46.

Exemplo 4 Ácido a-metil-5-bromo-6-(2-auinolinilmetoxi)-2-naftalenoacético 0 composto referido no título é preparado de acordo com o método do Exemplo 2, usando ácido 5-bromo-6-hidroxi-2-naftaleno-acético. Obtêm-se cristais brancos, p.f. 210-212°C. C23H18BrN03 C, 63,32; H, 4,16; N, C, 63,02; H, 4,06; N,

Análise de: 3,21. 3,24.

Calculado:

Encontrado:

Exemplo 5 Ácido g-metil-6-Γ(3-fenil-2-propenil)oxil-2-naftalenoacético O composto referido no título é preparado de acordo com o método do Exemplo 2, usando brometo de cinamilo. Obtém-se um sólido cristalino com um ponto de fusão de 175-177°C.

Análise dg:

Calculado: C, 79,50; H, 6,07.

Encontrado: C, 79,42; H, 6,06.

Exemplo 6 Ácido 6-(2-cruinolinilmetoxi^-2-naftalenoacético

Uma mistura de 2-acetil-6-metoxinaftaleno (63,4 g, 0,31 mol), de enxofre (16,0 g, 0,5 átomo-g) e de morfolina (55,0 g, 0,63 mol) é aquecida a 140°C durante 18 horas. Após a remoção do excesso de morfolina, adiciona-se à mistura da reacção ácido clorídrico concentrado (220 ml) e ácido acético (125 ml), sendo depois aquecida ao refluxo durante 24 horas. 0 solvente é removido e adicionam-se 0,5 1 de água. 0 precipitado resultante é separado por filtração e adicionado a uma solução quente de 60,0 g de carbonato de sódio em 0,5 1 de água. A solução é acidificada e lavada com éter dietílico. A camada de éter é filtrada e evaporada, obtendo-se 39,0 g (61%) de ácido 6-hidroxi-2-naftalenoacético sob a forma de cristais brancos, p.f. 208-210°C. 0 composto referido no título é preparado de acordo do método do Exemplo 1 usando o ácido deste exemplo. Obtém-se um sólido cristalino amarelo pálido com um ponto de fusão de 199- •202°C. Análise de: C22H17N°3 Calculado: C, 76,95; H, 4,99; Encontrado: C, 76,60; H, o i—1 tn * Preparado de acordo com o Syntheses" VI, 34 (1988). N, 4,07. N, 3,98. processo descrito em "Organic

Exemplo 7 Ácido α, a-dimetil-6- (2-cruinolinilmetoxi) -2-naftalenoacético A uma solução de éster metílico do ácido a-metil-6-me-toxi-2-naftalenoacético (12,2 g, 50 mmol) em tetrahidrofurano (100 ml) a -70°C adiciona-se uma solução de diisopropilamida de lítio em ciclohexano (50 ml, 1,5 equiv). Passados 20 minutos adiciona-se iodeto de metilo (4,0 ml, 1,3 equiv.) seguido de hexametilfosforamida (20 ml). Depois de se deixar a mistura da reacção aquecer até à temperatura ambiente e de se agitar durante 16 horas, a reacção é arrefecida bruscamente pela adição de ácido acético (4,3 ml, 75 mmol). O solvente é depois removido e o resíduo é repartido entre acetato de etilo e água. A camada orgânica é lavada 3 vezes com água e finalmente com salmoura. Depois de seco sobre sulfato de magnésio, o extracto orgânico é evaporado para se obter um sólido em bruto. A recristalização deste sólido a partir de hexano dá 8,56 g (66%) de éster metílico do ácido g,a:-dimetil-6-metoxi-2-naftalenoacético sob a forma de cristais brancos, p.f. 97-98°C. Uma solução deste éster (7,4 g, 28,6 mmol) em 48% de HBr (50 ml) e de ácido acético (50 ml) é aquecida ao refluxo durante 3 horas. Depois da mistura da reacção ter arrefecido para a temperatura ambiente, adicionam-se 0,8 1 de água e a mistura da reacção é extraída 5 vezés com acetato de etilo. O extracto orgânico combinado é lavado sucessivamente com uma solução de bicarbonato de sódio saturado e água. Depois de seco sobre sulfato de magnésio, o extracto orgânico é evaporado para se obter 6,1 g (93%) de ácido α,α-dime-til-6-hidroxi-2-naftalenoacético sob a forma de cristais brancos, p.f. 208-210 °C. O composto do título é preparado de acordo com o método do Exemplo 2 usando ácido a,a-dimetil-6-hidroxi-2-nafta-lenoacético. Obtém-se um sólido branco com um ponto de fusão de 207-209 °C.

Análise de;

Calculado;

Encontrado; C24H21N03 C, 77,61; H, 5,70; N, 3,77 C, 77,31; H, 5,69; N, 3,79

Exemplo 8

Di-hidrato de N-hidroxi-o:-N-dimetil-6- (2-auinolinilmetoxi^ -2-naf-talenoacetamida A uma solução do ácido do Exemplo 1 (5,0 g, 13,99 mmol) e de dimetilformamida (1,08 ml, 13,99 mmol) em cloreto de metile-no (150 ml) a 0°C adiciona-se cloreto de oxalilo (3,99 g, 31,47 mmol). Passada 1 hora, a mistura é vertida para um outro frasco contendo hidrocloreto de metilhidroxilamina (4,67 g, 55,96 mmol), tetrahidrofurano (50 ml), água (10 ml) e trietilamina (8,49 g, 83,93 mmol). Depois de se agitar durante 1,5 horas, a mistura da reacção é vertida em ácido clorídrico 2N. Retira-se 26

uma forma sólida e recristaliza-se a partir do etanol, obtendo-se 1,0 g. Subsequente recristalização do etanol fornece 0,48 g (8,8%), p.f. 170-172°C.

Análise de: C24H22N2°3 · 2H20

Calculado: C, 68,17; H, 5,68; N, 6,62. tj Encontrado: C, 67,65; H, 5,21; N, 6,32.

Exemplo 9

I I (-N-hidroxi-a-N-dimetil-6-(2-cminolinilmetoxi^-2-naftaleno- acetamida

A uma solução do ácido do Exemplo 2 (4,5 g, 12,59 mmol) e de dimetilformamida (0,97 ml, 12,59 mmol) em cloreto de metile-no (135 ml) a 0°C adiciona-se cloreto de oxalilo (2,46 g, 28,32 mmol). Passada 1 hora, a mistura é vertida para um outro frasco contendo hidrocloreto de metilhidroxilamina (3,4 g, 40,70 mmol), tetrahidrofuráno (45 ml), água (9 ml) e trietilamina (9,1 g, 65,5 mmol). Depois de se agitar durante 1,5 horas, a mistura da reacção é vertida em ácido clorídrico 2N. Retira-se uma forma sólida e recristaliza-se a partir do etanol, obtendo-se 2,2 g. 0 produto é agregado a gel de sílica (15 g) e submetido a cromato-grafia "flash" usando acetato de etilo (7): hexano (3) como eluente. Recuperam-se 700 mg (14%) do produto, p.f. 130-132°C.

Análise de: C24 H22N2° 3-l/10 EtOAc Calculado: c, 74,00; H, 5,78; N, 7,25. Encontrado: c, 73,60; H, 5,60; N, 7,10.

Exemplo 10 α-metil-N-Γ(4-metilfenil)sulfonill -6-(2-quinolinilmetoxi)-2-naf-talenoacetamida A uma solução do ácido do Exemplo 1 (1,0 g, 2,79 mmol), de p-toluenosulfonamida (0,47 g, 2,79 mmol) e de hexafluorofosfa- to de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfónio (1/23 g, 2,79 mmol) em cloreto de metileno (25 ml), adiciona-se trietil-amina (0,78 ml, 2 equiv.). Depois de agitada durante a noite a mistura da reacção é temperada mediante a adição de salmoura. Ela é depois lavada sucessivamente com água, acido clorídrico 0,5N e finalmente água. Após secagem sobre sulfato de magnésio o solvente é removido para se obter um sólido em bruto. A recris-talização deste sólido a partir de acetato de etilo dá 0,55 g (39%) de cristais brancos, p.f. 201-205°C.

Análise de: C^H^N^S

Calculado: C, 70,56; H, 5,13; N, 5,48.

Encontrado: C, 70,58; H, 5,30; N, 5,51.

Exemplo 11 (-8-metil-6-f 2-auinolinil:metoxi)-2-naftaleno etanol A uma solução do ácido do Exemplo 2 (3,57 g, 10,0 mmol) em tetrahidrofurano (100 ml) a 0°C adiciona-se hidreto de lítio alumínio (10,0 mmol) sob a forma de uma solução de tetrahidrofurano. Passados 5 dias a reacção é temperada através da adição sucessiva de 0,38 ml de água, 0,38 ml de hidróxido de sódio a 15% e 1,14 ml de água. A solução é filtrada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até se obter 3,0 g (88%) de produto bruto. A recristalização deste sólido bruto a partir de hexano/tolueno fornece cristais amarelos do composto referido no titulo, p.f. 129—131°C.

Análise de: C23 H21N°2 Calculado: c, 80,44; H Encontrado: c, 80,77; H 6,16; N, 4,08. 6,31; N, 3,85.

[a]D= -10,1 (metanol)

Exemnlo 12 ÍS)-a-metil-6-(2-quinolinilmetoxi)-2-naftalenoacetaldeldo A uma solução de cloreto de oxalilo (0,22 ml, 2,5 mmol) em cloreto de metileno (10 ml) a -70°C adiciona-se sulfóxido de dimetilo (0,35 ml, 5,0 mmol). Passados 2 minutos adiciona-se o álcool do Exemplo 11 (0,78 g, 2,27 mmol) em cloreto de metileno. 15 minutos depois adiciona-se trietilamina (1,6 ml, 11,0 mmol) em cloreto de metileno e deixa-se a reacção aquecer até è temperatura ambiente. Passados 3 dias, a mistura da reacção é adicionada a água (50 ml) e a cloreto de metileno (50 ml). A camada orgânica é separada e lavada sucessivamente com ácido clorídrico a 1%, água, uma solução de bicarbonato de sódio, água e finalmente salmoura. Depois de seco sobre sulfato de magnésio o extracto orgânico é evaporado para se obter 0,77 g (100%) do produto bruto. A cromatografia "flash" deste material, eluindo-se com cloreto de metileno-acetona, seguida de recristalização a partir de tolueno-hexano, dá origem a cristais brancos, p.f. 113-115°C.

Análise de: Calculado: C23 c, H19N°2 80,92; H, 5,61; N, 4,10. Encontrado: c, 80,77; H, 5,73; N, 4,41.

Exemnlo 13 Éster metílico do ácido Oj-metil-6-(2-auinolinilmetoxi^ -2-naftale-noacético A uma solução do ácido do Exemplo 1 (4,0 g, 11,2 mmol) em tetrahidrofurano (50 ml) adiciona-se diazometano etéreo até persistir a cor amarela. Após a adição de ácido acético até ao ponto da cor amarela se atenuar o solvente é evaporado de modo a obter-se um sólido em bruto. A recristalização deste sólido com acetato de etilo/hexano dá 3,5 g (84%) de um sólido cristalino com um p.f. de 91-93°C.

Análise de: C24H21N03

Calculado: C, 77,61; H, 5,70; N, 3,77.

Encontrado: C, 77,39; H, 5,81; N, 3,52.

Exemplo 14 Éster metílico do ácido (S)-g-metil-6-í2-auinolinilmetoxi)-2-naf-talenoacético O composto referido no título é preparado de acordo com o método do Exemplo 13 usando o ácido do Exemplo 2. Obtém-se um sólido cristalino com um ponto de fusão de 96-98°C.

Análise de: C24H2lN03

Calculado: C, 77,61; H, 5,70; N, 3,77.

Encontrado: C, 77,25; H, 5,54; N, 3,68.

[α]ρ= +53,8 (c=0,84, piridina)

Exemplo 15 N-metoxi-a-metil-á-(2-auinolinilroetoxi^-2-naftalenoacetamida A uma mistura do ácido do Exemplo 1 (2,32 g, 6,5 'mmol), de hidrocloreto de O-metil-hidroxilamina (0,54 g, 6,5 mmol) e de l-etil-3-[3-(dimetilamino)-propil]carbodiimida (1,25 g, 6,5 mmol) em tetrahidrofurano (100 ml), adiciona-se trietilamina (2,0 ml, 2 equiv). Depois de se agitar durante a noite à temperatura ambiente o solvente é removido e adiciona-se cloreto de metileno. Efectuam-se a seguir lavagens sucessivas com ácido clorídrico 0,05N e água (2x). Depois de seco sobre sulfato de magnésio o solvente é removido obtendo-se um sólido em bruto que é recrista-lizado a partir de acetato de etilo de modo a obter-se um sólido cristalino, 0,6 g (24%), p.f. 162-164°C.

Análise., de; C^H^Og

Calculado: C, 74,59; H, 5,73; N, 7,24.

Encontrado; C, 74,86; H, 5,47; N, 7,38.

Exemplo 16 (-Ί-N-Γ1-Γ 6-í 2-quinolinilmetoxi)-2-naftalenilletill-N-hidroxi-ureia A uma solução do ácido do Exemplo 2 (1,0 g, 2,8 mmol) em benzeno (25 ml) adiciona-se trietilamina (0.39 ml, 1 equiv) seguida de azida de difenilfosforilo (0,6 ml, 1 equiv). Depois da mistura da reacção ser aquecida durante 1 hora a 90°C, adiciona-se uma solução de hidrocloreto de hidroxilamina (0,39 g, 2 equiv) em trietilamina (0,78 ml) e água (0,5 ml) e aquece-se a mistura da reacção a 90°C durante 24 horas. A mistura da reacção é em seguida arrefecida para a temperatura ambiente e temperada através da adição de cloreto de amónio aquoso. 0 precipitado resultante é filtrado, lavado com água e acetona, seco e recris-talizado a partir de metanol aquoso para se obter 0,51 g (46%) de cristais brancos, p.f. 197-198°C.

Análise de: C23H21N3C>3

Calculado: C, 71,30; H, 5,46; N, 10,85.

Encontrado: C, 71,05; H, 5,72; N, 11,00.

[a]D= -46,9 (piridina)

Exemplo 17

Seguindo os processos aqui descritos, podem preparar-se os seguintes compostos: 2-[(l-hidroxiureido)metil]-6-(2-quinolinilmetoxi)naftaleno 2-[(a-metil-1-(l-hidroxiureido) metil]-6-(2-quinolinilmetoxi)-naftaleno 2-[2-(l-hidroxiureido)isopropil]-6-(2-quinolinilmetoxi)naftaleno 2-[(l-hidroxiureido)metil]-6-(2-benzotiazolilmetoxi)naftaleno 2-[(a-metil-l-(l-hidroxiureido)metil]-6-(2-benzotiazolilmetoxi) naftaleno 2-[2-(l-hidroxiureido)isopropil]-6-(2-benzotiazolilmetoxi)naftaleno 2-[(l-hidroxiureido)metil]-6-(2-fenil-4-tiazolil)metoxi]naftaleno 2-[ (α-metil-l- (l-hidroxiureido)metil] -6- [ (2-fenil-4-tiazolil)met-oxi]naftaleno 2-[2-(1-hidroxiureido)isopropil]-6-[(2-fenil-4-tiazolil)metoxi]-naftaleno ácido a-metil-6-(a-metil-2-quinolinilmetoxi)-2-naftalenoacético ácido a-metil-6-(2-(quinolin-2-il)isopropoxi)-2-naftalenoacético ácido a-metil-6-(quinolin-2-il-etenil)-2-naftalenoacético

Exemplo 18 N-hidroxi-N'-ri-metil-l- Γ 6- f 2-cruinolinilmetoxi^ -2-naftalenill-etillureia 0 composto do título é preparado de acordo com o método do Exemplo 16, usando 1,0 g do ácido do Exemplo 7. A recristali-zação subsequente do produto bruto a partir de acetato de etilo e de etanol dá 0,4 g (37%) de um sólido cristalino com um ponto de fusão de 155-157°C. flpâUse da: c24h23n3o3

Calculado: C, 71,80; H, 5,77; N, 10,47.

Encontrado: C, 71,51; H, 5,79; N, 10,10.

Exemplo 19 Ácido a.a-dimetil-6-(2-benzotiazolilmetoxi)-2-naftalenoacético 0 composto do título é preparado de acordo com o método do Exemplo 7 usando 2-(clorometil)benzotiazole. 0 tratamento sucessivo do produto bruto com hidróxido de sódio ΙΝ/acetato de etilo e HC1 IN seguido de lavagem com acetato de etilo e água dá 0,32 g (53%) de um sólido branco com um ponto de fusão de 195--197°C.

Análise de: C22H19N°3S

Calculado: C, 70,01; H, 5,07; N, 3,71.

Encontrado: C, 69,70; H, 5,21; N, 3,68.

Exemplo 20 (-)-N-hidroxi-N'-Γ1-Γ 6-(2-fenil-4-tiazolil^ metoxi-2-naftalenill-etillureia A) ácido 5-(+)-a-metil-6-Γ(2-fenil-4-tiazolil^metoxil-2-naftale-noacético 0 composto do título é preparado de acordo com o método do Exemplo 9 usando ácido S-(+)-hidroxi. A cromatografia do produto bruto eluído com acetato de etilo/hexano dá origem ao produto desejado sob a forma de um sólido cristalino com um ponto de fusão de 162-163°C.

Análise de: C__H.oN0_S /j iy j

Calculado: C, 70,93; H, 4,92; N, 3,60.

Encontrado: C, 70,71; H, 5,15; N, 3,55. 34

[a]D= +46,1 (c=8,9 piridina) B) (-)-N-hidroxi-N'-[l-[6-(2-fenil-4-tiazolil)metoxi-2-naftale-nil]etil]ureia 0 composto do título é preparado de acordo com o método do Exemplo 16 usando ácido preparado no passo A). A recristali-zação efectuada várias vezes do produto bruto a partir de acetato de etilo dá origem a um sólido cristalino com um ponto de fusão de 171-173 °C.

I C23H21N3°3S C, 65,85; H, 5,05; N, 10,02. C, 65,59; H, 4,92; N, 9,87. (c=7,6 piridina)

Análise de:

Calculado:

Encontrado: C“]D" "33,9

Exemplo 21 N-n-r6-(2-benzotiazolilmetoxi)-2-naftalenilll-metiletil1-N/-hi-droxiureia O composto do título é preparado de acordo com o método do Exemplo 16 usando 1,0 do ácido do Exemplo 19. A recristaliza-ção repetida do produto bruto a partir de etanol dã 0,34 g (31%) de um sólido cristalino com um ponto de fusão de 179-180°C.

Análise de: C22H21N3°3S Calculado: C, 64,84; H, 5,20; N, 10,31 Encontrado: C, 64,95; H, 5,41; N, 9,90

Exemplo 22 S-(-)-N-Γ1-Γ6-(2-benzotiazolilmetoxil-2-naftalenilletill-N'--hidroxiureia A) Ácido S- (+) -metil-6- (2-benzotiazolilmetoxi) -2-naftalenoacéti-co 0 composto do título é preparado de acordo com o método do Exemplo 2 usando 2,0 do ácido S-(+)-hidroxi. A recristaliza-ção repetida do produto bruto a partir de etanol seguida de dissolução em acetato de etilo e tratamento sucessivo com hidró xido de sódio e HC1 IN dã 0,95 g (28%) de um sólido cristalino com um ponto de fusão de 173-175°C.

Análise de: C21H17N03S 3.85. 3.85.

Calculado; C, 69,40; H, 4,71; N,

Encontrado: C, 69,19; H, 5,01; N, [a)jy= +48,7 (c=10,6 piridina) B) S-(-)-Ν-Γ1-Γ 6-(2-benzotiazolilmetoxil-2-naftalenilletill-N -hidroxiureia 0 composto do título é preparado de acordo com o método do Exemplo 16 usando 1,0 g do ácido preparado no passo A) atrás referido. A recristalização repetida do produto bruto a partir de metanol aquoso dá 0,47 g (43%) de um sólido cristalino com um ponto de fusão de 175-177°C.

Análise de: C21H19N3°3S

Calculado: C, 64,11; H, 4,87; N, 10,68.

Encontrado: C, 64,29; H, 5,15; N, 10,59.

[a]jy= -36,72 (c= 7,8 piridina)

Exemplo 23 S-f+1-N-hidroxi-α. N-dimetil-Γ6-(2-fenil-4-tiazolil)metoxi1-2-naf-talenoacetamida 0 composto do título é preparado de acordo com o método do Exemplo 9 usando 1,5 g do ácido do Exemplo 35 A). A cromato-grafia do produto bruto sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo/hexano e seguido de recristalização a partir de acetato de etilo/hexano dá origem a 0,48 g (30%) de um sólido cristalino com um ponto de fusão de 108-111°C.

Análise de: C^H^N^S

Calculado: C, 68,88; H, 5,30; N, 6,69.

Encontrado: C, 68,70; H, 5,68; N, 6,57.

[a]D= +41,8 (c=9,8 piridina)

Exemplo 24 N-hidroxi-α,a. N-trimetil-6-(2-benzotiazolilmetoxi)-2-naftaleno-acetamida O composto do título é preparado de acordo com o método do Exemplo 10 usando 1,0 g do ácido do Exemplo 19. A recristalização efectuada 3 vezes a partir do etanol seguida de cromatogra-fia "flash" dos cristais sobre gel de sílica, eluindo-se com acetona/cloreto de metileno e recristalizando-se a partir de etanol dá 0,63 g (59%) de um sólido cristalino com um ponto de fusão de 108-111°C.

Análise de:

Calculado: C, 67,96; H, 5,45; N, 6,89.

Encontrado: C, 67,93; H, 5,61; N, 6,85.

Exemplo 25 S— Γ—1-N-hidroxi-a-metil, N-(1-metiletil)-6-í2-auinolinilmetoxi]--2-naftalenoacetaroida O composto do título é preparado de acordo com o método do Exemplo 9 usando hidrocloreto de N-isopropilhidroxilamina. A cromatografia "flash" do produto bruto sobre gel de sílica, eluindo-se com acetato de etilo/cloreto de metileno/metanol dá um sólido cristalino com um ponto de fusão de 174-176°c.

Análise de: C_rHorN 0 26 26 2 3

Calculado: c, 75,34; H, 6,32; N, 6,76.

Encontrado: C, 75,06; H, 6,32; N, 6,66.

[a]D= -34,6 (c=8,2 piridina)

Exemplo 26 N-hidroxi-N-metil-N'-Γ1— Γ^3)-6-(2-auinolinilmetoxi)-2-naftalenill ureia o composto do título é preparado de acordo com o método do Exemplo 16 usando hidrocloreto de N-metilhidroxilamina. A recristalização do produto bruto a partir de etanol dá um sólido cristalino com um ponto de fusão de 146-148°C.

Análise de:

Calculado: C, 71,80; H, 5,77; N, 10,47

Encontrado: C, 71,63; H, 5,72; N, 10,12 38

[α]β= -24,9 (c=9,6 piridina)

Exemplo 27 1/10 hidra-to de S- (+) -N-hidroxi-a, N-diroetil-6-(2-benzotiazolil-metoxi)-2-naftalenoacetamida

I

P A uma solução do ácido do Exemplo 37 A) (4,0 g, 11,0 mmol) em cloreto de metileno (50 ml) a 0°c adiciona-se gota a gota cloreto de oxalilo (1,2 ml, 1,2 equiv.)· O banho de gelo á removido e a mistura da reacção é agitada â temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente é removido e adiciona-se cloreto de metileno. Esta solução é adicionada gota a gota a uma solução de hidrocloreto de N-metilhidroxilamina (1,1 g, 1,2 equiv.) e de trietilamina (3,4 ml, 2,2 equiv.) em cloreto de metileno (75 ml) a o°c. Deixa-se a mistura da reacção aquecer à temperatura ambiente. Depois de se ter agitado durante a noite a mistura é temperada mediante a adição de água. Após lavagem sucessiva com ácido clorídrico a 5% e salmoura, a fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio, tratada com carvão vegetal e aquecida dando 4,1 g de um sólido em bruto. A recristalização a partir de acetona dá 0,98 g de um sólido cristalino com um ponto de fusão de 138-140°C.

Análise de: Calculado: Encontrado: c H„„N„0_S 22 20 2 3 c, 67,33; H, 5,14; N, 7,14 G, 67,35 H, 5,22; N, 6,96 [a]D= +45,3 (c=l0,19 piridina)

Exemplo 28

Hidrato do sal de sódio de S-(+)-N-hidroxi-a, N-dimetil-6-(2-ben-zotiazolilmetoxil-2-naftalenoacetaroida A uma solução de hidróxido de sódio (0,051 g, 1,27 mmol) em metanol (15 ml) adiciona-se o ácido hidroxâmico do Exemplo 27 (0,5 g, 1,27 mmol) sob a forma de uma solução em metanol (12 ml). A mistura da reacção é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. 0 solvente é removido, obtendo-se 0,47 g de um sólido esbranquiçado com um ponto de fusão de 129-134°C.

Análise de: Calculado: C22 c, H19N2°3S,Na,H2° 61,10; H, 4,89; N, 6,47 Encontrado: c, 60,77; H, 5,07; N, 6,60

Exemplo 29 N-hidroxi-α. a, N-trimetil-6- (2-auinolinilmetoxi) -2-naftalenoace-tamida 0 composto do título é preparado de acordo com o método do Exemplo 9 usando o ácido do Exemplo 7. A recristalização do produto bruto efectuada a partir de acetato de etilo dã o produto desejado sob a forma de um sólido cristalino com um ponto de fusão de 168—170°C.

Análise de:

Calculado: C, 74,98; H, 6,04; N, 7,00

Encontrado: C, 75,24; H, 6,00; N, 6,63 *s

Exemplo 30 S-(+)-N-hidroxi-a, N-dimetil-6-(2-PÍridinilmetoxi^-2-naftalenoace-tamida A) 1/10 hidrato do ácido S-('+)-metil-6-f2-piridinilmetox:h-2--naf-talenoacetamida O composto do título é preparado de acordo com o método do Exemplo 2 usando ácido S-(+)-hidroxi e hidrocloreto de 2-(clo-rometil)piridina. Após a remoção do solvente, o produto bruto da reacção é repartido entre um tampão aquoso (pH=4) e acetato de etilo. A fase orgânica é extraída com hidróxido de sódio IN que é subsequentemente neutralizado dando origem a um sólido. Este sólido é dissolvido em acetato de etilo, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado para dar o produto desejado sob a forma de um sólido cristalino com um ponto de fusão de 169-171 °C.

Análise de: C19H17N03·0,1H20

Calculado: C, 73,81; H, 5,57; N, 4,53

Encontrado: C, 73,66; H, 5,64; N, 4,16 B) S-(+)-N-hidroxi-a, N-dimetil-6-f 2-piridinilmetoxi)-2-naftale-noacetamida A uma solução do ácido preparado no passo A) atrás referido (4,0 g, 11,0 mmol), em clorofórmio (25 ml) contendo algumas gotas de dimetilformamida, adiciona-se gota a gota cloreto de tionilo (0,7 ml, 2 equiv.). A mistura da reacção é depois aquecida ao refluxo durante a noite. A seguir adiciona-se hidrocloreto de N-hidroxilamina (1,43 g, 4 equiv.) e depois trietilamina (2,4 ml, 4 equiv.). Após se ter agitado durante a noite, a mistura da reacção é temperada pela adição de água seguida de um excesso de clorofórmio. A camada orgânica é lavada sucessivamente com uma solução de bicarbonatoo de sódio saturado e salmoura saturada. 0 solvente é removido após secagem sobre sulfato de magnésio, dando 1,6 g de um óleo que é a seguir puurifiçado por cromatografia "flash" empregando-se cloreto de metileno/acetona, sendo submetido a uma recristalização final a partir da acetona para se obter 0,25 g de um sólido cristalino com um ponto de fusão de 137-139°C.

Análise de: C20H20N2°3 Calculado: C, 71,41; H, 5,99; N, 8,33 Encontrado: C, 71,44; H, 6,04; N, 7,95 [a]D= +43,6 (c=9,3 piridina)

Exemplo 31 S-f+^-N-hidroxi-a, N-dimetil-6-Γ(l-metil-lH-benzimidazol-2-iDme-toxil-2-naftalenoacetamida A) Ácido S—-a-metil-6-Γ(metil-lH-benzimidazol-2-il^metoxi1-2-naftalenoacético O composto do título é preparado de acordo com o método do Exemplo 2 usando ácido S-(+)-hidroxi e 2-(clorometil)benzimi-dazol. A trituração com etanol quente dá o produto desejado sob a forma de um sólido cristalino com um ponto de fusão de 246--247 °C.

Análise de:

Calculado: C, 73,32; H, 5,59; N, 7,77

Encontrado: C, 74,02; H, 5,52; N, 7,88 [a]D= +40,8 (c=10,l piridina) B) S-(+) -N-hidroxi-a , N-dimetil-6-[ (l-metil-lH-benzimidazol-2--il^ metoxi1-2-naftalenoacetamida O composto do título é preparado de acordo com o método do Exemplo 27 usando ácido do passo A) atrás referido. A croma-tografia "flash" do produto bruto, eluindo com cloreto de metile-no/metanol, seguido de trituração com acetona dá o produto desejado sob a forma de um sólido cristalino com um ponto de fusão de 197-198°C.

AnâUse fle:

Calculado: C, 70,93; H, 5,95; N, 10,79

Encontrado: C, 70,64; H, 6,11; N, 10,53 [a]D= +46,2 (c=9,26 piridina)

Exemplo 32 S-N-hidroxi-Q!, N-dimetil-6-(2-benzoxazolilmetoxi)-2-naftalenoace-tamida A) Ácido S- f+)-metil-6-(2-benzoxazolilmetoxi)-2-naftalenoacético

O composto do título é preparado de acordo com o método do Exemplo 2 usando ácido S-(+)-hidroxi e 2-(clorometil)benzoxa-zol. Após a remoção do solvente o produto bruto da reacção é repartido entre um tampão aquoso (pH=4) e acetato de etilo. A fase orgânica é lavada sucessivamente com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para se obter o produto desejado sob a forma de um sólido cristalino com um ponto de fusão de 224-226°C.

Análise de: C2iHi7N04 C, 72,61; H, 4,93; N, 4,03 C, 72,29; H, 5,32; N, 3,87

Calculado:

Encontrado: B) S-N-hidroxi-a. N-dimetil-6- f 2-benzoxazolilmetoxi)-2-naftale-noacetamida 0 composto do título é preparado de acordo com o método do Exemplo 27 usando ácido preparado no passo A) atrás referido e empregando tetrahidrofurano em lugar de cloreto de metileno como solvente. A cromatografia "flash" do produto em bruto, eluindo com cloreto de metileno/acetona, seguida de trituração com éter de petróleo dá o produto desejado sob a forma de um sólido cristalino com um ponto de fusão de 63-67°C.

Análise de:

Calculado: C, 70,20; H, 5,35; N, 7,44

Encontrado: C, 69,75; H, 5,43; N, 7,20

Exemplo 33 N-hidroxi- N-metil-6-(^-quinolinilmetoxi)-2-naftalenoacetamida O composto do título é preparado de acordo com o método do Exemplo 9 usando o ácido do Exemplo 6 e omitindo a dimetilfor-mamida. o produto bruto é adicionado a acetato de etilo, lavado sucessivamente com bicarbonato de sódio saturado e água, seco sobre sulfato de magnésio para se obter um sólido em bruto. A recristalização deste sólido a partir da acetona dá o produto desejado sob a forma de um sólido cristalino com um ponto de fusão de 145-146°C.

Análise,, de: C23^20N2°3

Calculado: 0,. 74,18; H, 5,41; N, 7,52 Encontrado: C, 74,24; H, 5,15; N, 7,46

Exemplo 34

Os compostos constituídos por ácido 5- e 12-hidroxiei-cosatetranóico (5-HETE) e (12-HETE) e pelo ácido 5,12-di-hidroxi-eicosatetranõico (5,12-diHETE) são produtos precoces da oxidação do ácido araquidónico na cascata de lipoxigenase que se revelaram como mediadores de vários aspectos das reacções inflamatórias e alérgicas. A experiência do presente invento mede a capacidade dos compostos do invento para inibir a síntese do 5-HETE através dos leucócitos polimorfonucleares da ratazana eliciados pelo glicogénio. A experiência efectua-se do modo a seguir indicado:

Obtêm-se PMN peritonais a partir de ratazanas fêmeas Wistar (150-250 g) tendo recebido uma injecção i.p. de glicogáneo a 6% (10 ml). Passadas 24 horas as ratazanas são mortas por asfixia com CC>2 e as células peritonais são recolhidas por lavagem peritonal usando HBSS (solução salina equilibrada de Hank = Hank's balanced salt solution) isenta de Ca e Mg O exsudado peritonal é centrifugado a 400 g durante 10 minutos.

Depois da centrifugação o fluído lavado é removido e a massa de -j—u -j-4-

celulas e suspensa de novo em HBSS contendo Ca e Mg e 10 mM 7 de L-cisteína numa concentração de 2 x 10 células/ml. Adicionam-se a porções de 1 ml de suspensão de células, os produtos do

teste ou veículos e incubam-se a 37°C durante 10 minutos. A seguir a esta pré-incubação adiciona-se o ionóforo de cálcio (10 μΜ) , A23187, juntamente com 0,5 μΟΐ[ 4C] de ácido araquidónico e incuba-se durante mais 10 minutos. Faz-se cessar a reacção através da adição de água gelada (3 ml) e acidifica-se para um pH 3,5. Os produtos de lipoxigenase são depois extraídos duas vezes em éter dietílico. Os extractos de éter associados são evaporados até à secura sob azoto e o resíduo é redissolvido num pequeno volume de metanol e aplicado em placas cromatográficas de camada fina pré-revestidas com reverso de alumínio. As amostras são depois co-cromatografadas com o 5-HETE autêntico de referência no sistema solvente - hexano:éter:ácido acético (50:50:3). Feita a cromatografia, as zonas associadas com o 5-HETE padrão são identificadas por autoradiografia, retiradas e quantificadas por cintilação líquida.

Os compostos do invento e o produto anti-inflamatório não-esteróide naproxeno, quando testados nesta experiência a um nível de ΙΟμΜ, forneceram os seguintes resultados na inibição da síntese do produto 5-HETE de oxidação da lipoxigenase do ácido araquidónico. QUADRO 1

Composto do Exemplo NB

% de inibiçãode 5-LO (como 5-HETE) IC50 naproxeno -94 1 1 100 2 100 3 4 82 5 89 6 95 7 87 8 75 9 100 10 100 11 97 12 100 13 14 91 15 92 11,4μΜ

0,4 3 jUM 1

O valor negativo revela uma potenciação da síntese de 5-HETE

Estes resultados mostram que os compostos do invento revelam uma actividade muito significativa na inibição da enzima 5-lipoxigenase.

Exemolo 35 0 processo do Exemplo 34 é também empregado na 47

determinação da capacidade dos compostos doinvento de inibir a síntese dos produtos TxB2 e PGE2 de oxidação da ciclooxigenase do ácido araquidónico.

Nesta experiência o processo do Exemplo 34 efectua-se tal como descrito. No entanto, para se determinar a actividade ( da ciclooxigenase, as amostras são cromatografadas com TxB2 e

PGE2 autênticos de referência no sistema solvente acetato de etilo:ácido fórmico (80:1) e na fase superior do sistema acetato de etilo:isooctano:ácido acéticorágua (110:50:20:100). Depois da cromatografia, as zonas associadas com os padrões TxB_ e PGE- a £t são identificadas por autoradiografia, retiradas e quantificadas por técnicas de cintilação líquida.

Os resultados são calculados tal como no Exemplo 34.

Quando testados nesta experiência, os compostos do invento e o produto anti-inflamatório não-esteróide naproxeno, um bem conhecido inibidor da ciclooxigenase, ao nível dos ΙΟμΜ, apresentaram os seguintes resultados na inibição da síntese dos produtos TxB2 e PGE2 de oxidação da ciclooxigenase do ácido araquidónico. * QUADRO 2

Composto do % de inibiçãode CO % de inibiçãode CO

Exemplo N2 (como TXB2) IC5Q (como PGE2) IC50 naproxeno 85 1 28 -37 * 2 -17 * 3 >50 μΚ 4 -21 * 5 14 6 >250μΜ 7 -28 * 8 17 9 13 10 -103 * 11 5 12 -62 * 13 >10μΜ 14 -17 * 15 -27 * * Os valores negativos revelam uma potenciação da síntese de PGE2 Estes resultados demonstram que os compostos do invento em contraposição ao naproxeno, estão virtualmente destituídos de actividade inibidora da ciclooxigenase, revelando essencialmente apenas actividade na via lipoxigenase da oxidação do ácido araquidónico.

Exemplo 36 A experiência deste Exemplo mede a capacidade dos compostos testados para inibir a 5-lipoxigenase no sangue humano. A experiência efectua-se do modo a seguir indicado:

Obtém-se de dadores masculinos sangue completo em quantidades de 50-100 ml. Efectuam-se contagens e calculam-se diferenciais de leucócitos. Colocam-se 2 ml de sangue num' tubo de ensaio de polipropileno de 15 ml. Os compostos são solubili-zados em dimetilsulfóxido e diluídos 1:10 em albumina de soro de bovino a 10%, em salmoura tamponada com fosfato de pH 7,4, O que resulta numa concentração final de dimetilsulfóxido no sangue de 0,1%. Em seguida, os compostos são adicionados ao sangue num banho de água, com agitação, a 37°C, durante 10 minutos antes da adição do ionóforo de cálcio 30/iM (A23187; Sigma). Depois da administração do ionóforo as amostras de sangue completo são misturadas e incubadas durante 20 minutos a 37°C num banho de água com agitação. A incubação termina colocando-se as amostras num banho de gelo e adicionando imediatamente ácido etileno glicol-bis-(β-éter aminoetílico) -Ν,Ν,Ν',N',-tetraacético (lOmM). As amostras são misturadas e centrifugadas a 1200 x g durante 15 minutos a 4eC. A preparação das amostras para avaliação por· RIA ou ELISA é efectuada de acordo com o protocolo que se segue. 0 plasma é removido dos tubos contendo as amostras, colocado em tubos de ensaio de polipropileno de 15 ml contendo 8 ml de metanol e depois agitados em turbilhão de forma a fazer precipitar a proteína. As amostras são armazenadas durante a noite a -70°C. No dia seguinte as amostras são centrifugadas a 200 x g durante 15 minutos, a 4°C, de modo a que o precipitado forme grãos. As amostras são secas num concentrador Savant a vácuo, de alta velocidade, (Savant speed vac concentrator) reconstituídas de modo a atingir o volume original com um tampão gelado (RIA ou ELISA) e armazenadas a -70°C até ter sido concluída a experiência. A experiência para os eicosanoides (LTB^, TxB2 e PGE2) efectua-se tal como foi descrito pelo fabricante do "kit" [3H]-RIA ou do "kit" ELISA (LTB4-Amersham, TxB2 e PGE2 “ Caymen Chemical). O nível total de eicosanoides em 2 ml de sangue é g calculado e registado como neutrófilos ng/10 . 0 significado é determinado através de uma análise da variação de sentido único sendo as comparações da menor diferença significativa LSD (= least significant difference) relativamente aos controles (p < 0,05) e (μΜ) determinadas por análise de regressão (Finney, 1978). Os efeitos do produto são expressos como alterações percentuais dos valores de controlo.

Os compostos testados in vitro são solubilizados em dimetilsulfóxido e diluídos 1:10 em albumina de soro bovino a 10%, em salmoura de tampão de fosfato, do que resulta uma concentração final de 0,1% de dimetilsulfóxido no sangue.

Os resultados obtidos nesta experiência para os compostos do presente invento são apresentados no Quadro 3. QUADRO 3

Composto do Exemplo N2

Dose % de inibiçãode LTB4 (MM) IC50 A-64077 5 72 L-663,536 3 96 8 5 45 9 5 44 10 25 45 11 100 8 14 50 24 15 50 13 18 25 54 19 25 13 20 25 86 (13,5 μΜ) 21 25 43 22 25 52 (34,4 μΜ) 23 25 91 (6,9 μΜ) 25 25 48 26 24 48 (33,9 μΜ) 27 24 83 (11,4 μΜ) 28 25 89 (12,2 μΜ) 29 25 14 30 25 86 31 25 75 (1,1 μΜ) 32 25 84 33 25 85

Exemplo 37 A actividade antagonista do LTD^ dos compostos do invento é calculada na experiência in vitro da traqueia de cobaia isolada. A experiência é efectuada do modo a seguir indicado:

Sacrificam-se cobaias macho Hartley (350-400 g) com uma pancada na cabeça, após o que se lhes abre a garganta e remove a traqueia. A traqueia é mantida numa solução arejada de soro fisiológico, o tecido conectivo e a gordura são removidos, a traqueia é seccionada em aneis de aproximadamente 2 mm de largura (contendo geralmente dois segmentos cartilaginosos por anel). Passam-se depois pedaços de fio de seda de sutura através do lúmen do anel traqueico e atam-se em redor da cartilagem, um de cada lado do músculo traqueico. 0 anel traqueico é suspenso entre um gancho de vidro e um transdutor de deslocação de forças num banho de órgãos de 10 ml para se medir a tensão isométrica. Os tecidos são mantidos a 37°C numa solução arejada de soro fisiológico (95% C02/5% C02) com a seguinte composição: NaCl (100 mM), KH2P04 (1,18 mM), KC1 (4,74 mM) , CaCl2 (2,5 mM), MgS04 • 7H20 (1,19 mM), NaHC03 (25 mM), dextrose (11,1 mM) e indometa-cina (1 μΜ). Os aneis traqueicos são mantidos a uma tensão de repouso de 2 g e equilibrados durante 45 minutos (com frequentes lavagens e com reajustamentos da tensão de repouso).

Os aneis traqueicos são primeiramente contraídos através da adição de carbacol (3xl06M). A actividade antagonista do LTD4 é determinada por comparação das curvas de reacção da concentração de LTD4 na presença e na ausência do antagonista. A avaliação do desvio relativo para a direita, da curva tratada com antagonista, relativamente ao tecido tratado com solvente 53

(controlo) ê calculada como uma razão de concentração (Eq.A) e usada em cálculos subsequentes para derivar um valor ρΚβ do antagonista (Eqs. B e C). No caso da reacção máxima ao LTD4 decrescer, o EC5Q para essa mesma curva é determinado, registado um pKD "aparente" e o composto considerado "não-competitivõ".

EC,_rt tecido tratado t>U A) Razão de concentração (CR) = - EC_._ controlo

DU f [Composto do teste] B) KB-- CR - 1

C) -logKB = pKB

No caso de um composto ser considerado activo e/ou decrescer a reacção máxima ao LTD4, então a gama de concentrações do composto do teste deverá ser usada para gerar razões de concentração múltiplas que seriam nesse caso usadas para efectuar uma análise Schild e para determinar um valor pA^ quando apropriado.

Nesta experiência a actividade dos antagonistas do leucotrieno de referência é a seguinte:

Composto Ly-171.883 Wy-48.252 _£_K_B 7,44±0,12 6,90+0,23 54

Quando foi testado através da presente experiência o composto do invento forneceu os seguintes resultados:

Quadro 4

Composto do

Exemplo N2 p K ^ Razão de concentração (M)

I 9 6,3 1 X io"5 20 <5,0 1 X io“5 22 <5,2 1 X io“5 23 5,0 1 X 10-5 27 6,4 1 X tn 1 o i—1 28 6,4 1 X io"5 30 5,8 1 X io“5 31 6,7 1 X io“5 32 6,3 1 X 10~5

Os resultados acima apresentados demonstram que o composto testado tem uma significativa actividade antagonista do leucotrieno tal como foi medida na experiência in vitro da traqueia de cobaia isolada.

I

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES 1& - Processo para a preparação de um composto de fórmula: A—W-

   I em que A é alquilo com 3-19 átomos de carbono, di-alquil inferior--vinilo, di-halovinilo, difenilvinilo, alquinilo inferior,

   W é -CR20-, -CH=CH- OU -ch=chch2o-X é N ou CR; R R R RR III II Z é -C=C-, —C=N-, -N=C-, -N-, -S- ou -O-; R é hidrogénio ou alquilo inferior; R R R R OH ' R Y é -CCOR , -C CH.OH, -C CHO, -C-N-C-NH0 ou -C-NHC-NROH, I 1^1 I i. 2 „ R R R O R CH, I 3 I 3 com a condição de quando -CCOR é CHCOR , R 3 R e diferente de OR quando W é CH20, R1 ê hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo; 2 R é hidrogénio ou alquilo inferior; ou 12. R e R em conjunto formam um anel benzeno, facultativamente substituído com halo; R R3 é -OR, -N-OR OU -NHS02R4; 4 R é fenilo ou fenilo substituído com alquilo inferior; 5 R é hidrogénio ou halo; e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis; caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula II I

   III em que P é CR2 ou CH=CHCH2

   A ê tal como foi definido na reivindicação 1 e Hal é cloro, bromo ou iodo, com um equivalente de um derivado metálico de um composto de 5 formula III, em que Y e R são tal como foi definido na reivindicação 1. 2 a - Processo para a preparação de um composto de fórmula I, tal como foi definido na reivindicação 1, em que Y é

   R I C-COOH em que R é hidrogénio ou I R alquilo inferior, com a condição de quando Y é

   CHCOOH, W não ser CH20, 58

   caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmu la II: Y A-P-Hal II

   em que A e P são tal como foram definidos na reivindicação 1, com 2 equivalentes de um derivado metálico de um composto de fórmula 5 Illa, em que Y e R são tal como foi atrás definido, para se obter um éster de éter de fórmula IV: R t C-COOWA

   IV 5 , em que A, W e R são tal como foi definido na reivindicação 1, e por em seguida se hidrolisar o éster do éter para se obter o composto de fórmula. I, e caso se deseje, se isolar o produto como um sal farmaceuticamente aceitável. 3® - Processo para a preparação de um composto de fórmula I, tal como foi definido na reivindicação 1, em que Y é R C-COOH I R eia que R é hidrogénio ou alquilo inferior, com a condição de W não ser CH^O quando Y é Γ3 CHCOOH caracterizado por compreender a hidrólise de um composto de fórmula: R I C COOWA i R AW

   IVa 5 . em que A, R e W são tal como foi definido na reivindicação 1 e em que se aplica a condição atrás enunciada, e, caso se deseje, o isolamento do produto como um sal farmaceuticamente aceitável. 4a - Processo para a preparação de um composto de fórmula I em que Y é R I C-COOH I R 60

   ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, com a condição de W não ser CH20 quando Y é

   CH-COOH caracterizado por compreender a hidrólise de um éster de alquilo inferior correspondente do ácido de fórmula I e, caso se deseje, o isolamento do produto como um sal farmaceuticamente aceitável. 5a - Processo para a preparação de um composto de fórmula I tal como foi definido na reivindicação 1, em que Y é R I C-CH20H R em que R é hidrogénio ou alquilo, inferior; caracterizado por compreender a redução de um composto correspondente de fórmula I em que Y é » ; C-C0oH I 2 ' R 6a - Processo para a preparação de um composto de fórmula I tal como foi definido na reivindicação 1, em que Y é I 61

   - C - CON - OH R em que R é hidrogénio ou alquilo inferior e R6 é alquilo inferior; I caracterizado por compreender o tratamento de um cloreto de ácido correspondente de fórmula I em que Y é > t c - co - Cl I R com uma alquil inferior-hidroxilamina. 7a - Processo para a preparação de um composto de fórmula I tal como foi definido na reivindicação 1, em que Y é R R I I 6 C - CONOR

   I R • · · 6 em que R é hidrogénio ou alquilo inferior e R é alquilo inferior; caracterizado por compreender o tratamento de um ácido correspon dente de fórmula I em que Y é 62

   R I C - COOH I R com uma O-alquil-hidroxilamina na presença de uma carbodi-imida. * 88 Processo para a preparação de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que Y é p T > C - NHCONROH I R em que R é hidrogénio ou alquilo inferior; caracterizado por compreender o tratamento de uma azida de ácido de fórmula I, em que Y é R I C - CON_ I 3 R P e R é hidrogénio ou alquilo inferior com uma hidroxilamina ou uma N-alquil inferior-hidroxilamina.
2. 98 - Processo para a preparação de um composto de , fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que Y é R I 3 C - COR R 63

   3 . 4 4 em que R e NHSC>2R e R é fenilo ou fenilo substituído com alquilo inferior; caracterizado por compreender o tratamento de um ácido correspondente de fórmula I, em que Y é

   R I C - COOH I R , 4 com uma benzenossulfonamida de fórmula R SO NH. 4 . . ^ ^ em que R é tal como foi atrás definido, na presença de um agente de condensação. 10a - Processo para a preparação de um aldeído de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que Y é R I C - CHO I R

   em que R é hidrogénio ou alquilo inferior; caracterizado por compreender a oxidação de um álcool correspondente de fórmula I em que Y é R I C - CH_ OH R 64 -

   Hâ - processo para a preparação de um éster de formula I de acordo com a reivindicação 1, em que Y é R I 6 CCOOR I R 6 · · · em que R é alquilo inferior e R é hidrogénio ou alquilo inferior, com a condição de quando Y é CH3 I 5 CHCOOR 5 e R é alquilo inferior, então W não e CH20; caracterizado por compreender a esterificação de um ácido correspondente de fórmula I em que Y é R t - C - COOH I R

   12â - Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações anteriores, caracterizado por se preparar um dos seguintes compostos: ácido a-metil-6-[(7-cloro-2-quinolinil)metoxi]-2-naftalenoacéti-co; ácido a-metil-5-bromo-6-(2-quinolinilmetoxi)-2-naftalenoacético; ácido a-metil-6-[(3-fenil-2-propenil)oxi]-2-naftalenoacético; i ‘ * t

   ácido 6-(2-quinolinilmetoxi)-2-naftalenoacético; ., ' ácido a,a-dimetil-6-(2-quinolinilmetoxi)-2-naftalenoacético; N-hidroxi-a-N-dimetil-6-(2-quinolinilmetoxi)-2-naftalenoacetami-da; (S)-N-hidroxi-a-N-dimetil-6-(2-quinolinilmetoxi)-2-naftalenoace-tamida; I α-metil-N-[(4-metilfenil)sulfonil]-6-(2-quinolinilmetoxi)-2-naf-talenoacetamida; (S) -J5-metil-6- (2-quinolinilmetoxi) -2-naftalenoetanol; (S)-a-metil-6-(2-quinolinilmetoxi)-2-naftalenoacetaldeído; N-metoxi—a-metil-6-(2-quinolinil-metoxi) -2-naftalenoacetamida; (-)-N-[l-[6-(2-quinolinilmetoxi)-2-naftalenil]etil]-N-hidroxiure-ia;

   ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 13 § - Processo para a preparação de um composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 11, caracterizado por Y ser CH, CHCOOR „ . 12 em que R e alquilo inferior e A, W, X, Z, R, R e R são tal como foi definido na reivindicação 1, para usar como medicamento. I I « *

   14 a - Processo de acordo com uma ou .anais "das reivindicações 1 a 11, caracterizado por se preparar o seguinte composto: éster metílico do ácido a-metil-β-(2-quinolinilmetoxi)-2-naftale-noacético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para usar como medicamento.

   15s - Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 11, caracterizado por se preparar o seguinte composto: éster metílico do ácido (S)-a-metil-6-(2-quinolinilmetoxi)-2-naf-talenoacético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para usar como medicamento . 16â - Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 11, caracterizado por se preparar os seguintes compostos: N-hidroxi-N1-[1-metil-l-[6-(2-quinolinilmetoxi)-2-naftalenil-etil]ureia; ácido a,a-dimetil-6-(2-benzotiazolilmetoxi)-2-naftalenoacético; > (-)-N-hidroxi-N1-[l-[6-(2-fenil-4-tiazolil)metoxi-2-naftalenil-etil]ureia; 1 N-[1-[6-(2-benzotxazolilmetoxi)-2-naftalenil]-l-metiletil]-N -hl-droxiureia; I * « *

   --- ' , 1 S- (-) N- [l-[6 - (2-benzotiazolilmetoxi) -2-naftalémi] j-ètilJN -hidro-xiureia; S-(+)N-hidroxi-a-N-dimetil-[6-(2-fenil-4-tiazolil)metoxi]-2-naf-talenoacetamida; N-hidroxi-α,aN-trimetil-6-(2-benzotiazolilmetoxi) -2-naftalenoace-tamida; S-(-)N-hidroxi-a-metil-N-(1-metiletil)-6-(2-quinolinilmetoxi)-2-^ -naftalenoacetamida; I 1 N-hidroxi-N —[1—[(S)-6-(2-quinolinilmetoxi)—2-naftaleml]etil]-ureia; S-(+)N-hidroxi-α,N-dimetil-[6-(2-benzotiazolil)metoxi]-2-naftale-noacetamida; N-hidroxi-α,a,N-trimetil-6-(2-quinolinil-metoxi)-2-naftalenoace-tamida; S-(+)-N-hidroxi-ajN-dimetil-õ-(2-piridinilmetoxi)-2-naftalenoace-tamida; S—(+)-N-hidroxi-a^N-dimetil-õ-t(l-metil-l-H-benzimidazol-2-il)-metoxi]-2-naftalenoacetamida; S-N-hidroxi-a,N-dimetil-6-(2-benzoxazolilmetoxi) -2-naftalenoace-tamida; N-hidroxi-N-metil-6-(2-quinolinilmetoxi)-2-naftalenoacetamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 68 17s - Processo de acordo com uma oumáis das reivindicações 1 a 11, caracterizado por se preparar o sal de sódio da S-(+)-N-hidroxi-a,N-dimetil-6-(2-H-benzotiazolilmetoxi)-2-naftal-enoacetamida; 18ã - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um composto de fórmula I obtido tal como foi reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e um veículo farmaceutica-mente aceitável. 19a - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I em que Y é CH3 i CHCOOR e em que R é alquilo inferior, e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 5 de Setembro de 1991

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