PT98903A

PT98903A - Processo para a preparacao de compostos azaciclicos substituidos com bifenililo

Info

Publication number: PT98903A
Application number: PT98903A
Authority: PT
Inventors: Peter Herold; Franz Ostermayer; Walter Fuhrer
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1990-09-10
Filing date: 1991-09-09
Publication date: 1992-07-31
Also published as: EP0475898A1; NO913542L; HUT59129A; FI914228A0; AU8375591A; FI914228A7; IL99372A0; CA2050769A1; JPH04342571A; KR920006323A; IE913165A1; ZA917143B; HU912903D0; NO913542D0

Description

- 3 - f f

0 invento diz respeito a compastps . azacíclicos da fórmula:

N-X

(D,

em que X representa o grupo da fórmula: (la) (Ib), -c(E3)R4-[C(Rs)R6]p-[c(R7)R8!q ou um grupo da fórmula: -n(r9)-

representa alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior, insubstituídos ou mono- ou poli-substituídos, sendo possível, relativamente aos substituintes, serem seleccionados a partir do grupo constituído por hidroxi e halogénio; cicloal-quilo, cicloalquenilo, fenil-alquilo inferior, fenil-alquenilo inferior ou fenil-alquinilo inferior, R2 representa carboxi, lH-tetrazol-5-ilo, S03H, P02H2, P°3H2 ou haloalcano-sulfonilami-no, R3, R4, Rg, Rg, R7 e Rg independentemente uns dos outros, representam hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior, insubstituídos ou mono- ou poli-substituídos, sendo possível, relativamente aos substituintes, serem seleccionados a partir do grupo constituído por halogénio, hidroxi livre ou eterifiçado, carboxi livre ou esteri-fiçado ou amidado e amino insubstituído ou substituído; carboxi livre ou esterificado ou amidado, cicloalquilo, cicloalquenilo,

um radical hidrocarboneto alifático interrompido por 0, ou um radical aromático, ou um dos três pares de variáveis R3/r4, Rs/Rg ou R„/R0 representa um radical hidrocarboneto alifático divalente e as variáveis dos outros dois pares, independentemente umas das outras, são como anteriormente definido, R representa hidrogénio ou alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior, insubstituídos ou mono- ou poli-substituídos, sendo possível, relativamente aos substituintes, serem seleccionados a partir do grupo constituído por hidroxi livre ou eterifiçado e carboxi livre ou esterifiçado ou amidado, os índices p e q, independentemente um do outro, representam 0 ou 1 e os aneis A e B, independentemente um do outro, são insubstituídos ou substituídos, na forma livre ou na forma de sais, e, se apropriado, aos tautómeros destes compostos, à utilização destes compostos e tautómeros, a um processo para a preparação destes compostos e tautómeros, e a composições farmacêuticas que compreendem, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, este composto de fórmula I ou um seu tautómero. β >

Os compostos de fórmula I podem, em alguns casos, estar na forma de tautómeros protónicos. Se, por exemplo, X representa um grupo -NH-, os compostos de fórmula I correspondentes compreendendo o agrupamento -NH-C(=0)- podem estar em equilíbriocom os derivados hidroxi tautoméricos, quer isto dizer com os compostos correspondentes tendo um agrupamento da fórmula -N=C(0H)-. Deste modo, quer anteriormente quer daqui em diante, qualquer referência aos compostos de fórmula I deve ser entendida como incluindo os tautómeros correspondentes quando apropriado e conveniente.

Os compostos da fórmula I podem estar presentes como sais, em particular sais farmaceuticamente aceitáveis. Se os compostos de fórmula I têm, por exemplo, pelo menos um centro 5

I básico, eles podem formar sais de adição de ácidos. Estes são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos fortes, tais como ácidos minerais, por exemplo ácido sulfúrico, um ácido fosfórico ou um ácido halídrico, com ácidos orgânicos carboxílicos fortes, tais como ácidos alcano (C^-C^)-carboxílicos insubstituídos ou substituídos, por exemplo halo-substituídos, por exemplo ácido acético, ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, por exemplo ácido oxálico, malónico, succínico, maleico, fumãrico, ftálico ou tereftálico, ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico ou cítrico, aminoácidos, por exemplo ácido aspãrtico ou glutâmico, ou ácido benzoico, ou com ácidos orgânicos sulfónicos, tais como ácidos alcano (C -C^)-sulfónicos ou arilsulfónicos insubstituídos ou substituídos, por exemplo halo-substituídos, por exmplo ácido metano-sulfónico ou p-tolueno-sulfónico. Os sais de adição de ácidos correspondentes tendo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente podem ser também formados. Para além disso, os compostos de fórmula I tendo pelo menos um grupo acídico (por exemplo COOH ou lH-tetrazol-5-ilo) podem também formar sais com bases. Sais adequados com bases são, por exemplo, sais metálicos, tais como sais de metais alcalinos ou sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo sais de sódio, potássio ou magnésio, ou sais com amoníaco ou com uma amina orgânica, tais como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, uma mono-, di- ou tri-alquil inferior-amina, por exemplo etil-, terc-butil-, dietil-, di-isopropil-, trietil-, tributil- ou dimetilpropil--amina, ou uma mono-, di- ou tri-hidroxi-alquil inferior-amina, por exemplo mono-, di- ou tri-etanolamina. Adicionalmente, podem ser formados os sais internos corespondentes. Para além disso estão também incluídos sais não adequados para utilizações farmacêuticas, mas que podem ser empregados, por exemplo, para o isolamento ou purificação de compostos de fórmula I ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. sendo

Os aneis A e B formam um radical ' bifenililo, preferido o 4-bifenililo correspondente e estando o radical R , de preferência, localizado na posição 2 do anel B. Os aneis A e B, independentemente um do outro, estão insubstituídos ou mono--substituídos ou poli-substituídos, por exemplo di-substituídos ou tri-substituídos, sendo possível relativamente aos substi-tuintes serem seleccionados a partir do grupo constituído por halogénio, hidroxi, hidroxi eterifiçado, amino, amino substituído, carboxi, carboxi esterifiçado, carboxi amidado, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, um radical hidrocarboneto alifático interrompido por -0-, e trifluorometilo.

Hidroxi eterificado é alcoxi. inferior ou alquenil inferior-oxi.

Carboxi esterificado é carboxi esterificado por um álcool, cuja função hidroxi alcoólico está ligada a alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior ou alcoxi inferior--alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior.

Carboxilo amidado é carbamoilo no qual o grupo amino está insubstituído ou mono- ou di-substituído por substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior e fenil-alquilo inferior-, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, ou está di-substituído por alquileno inferior ou alquileno inferior-oxi--alquileno inferior.

Amino substituído é amino que está mono- ou di-substituído por substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior e fenil-alquilo inferior-, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior ou inferior, ou está di-substituído por aiquileno alquileno inferior-oxi-alquileno inferior.

Um radical hidrocarboneto alifático que é interrompido por -O- é alcoxi inferior-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, ou alquenil inferior-oxi-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior.

Um radical aromático é fenilo, naftilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo ou piridilo.

Um radical hidrocarboneto alifático divalente é alquileno inferior ou alquilideno inferior.

Os radicais aromáticos anteriormente referidos, tais como radicais fenilo em grupos substituídos com fenilo, por exemplo em grupos fenil-alquilo inferior, são, independentemente uns dos outros, insubstituídos ou mono- ou poli-substituídos, por exemplo di- ou tri-substituídos, sendo possível relativamente aos substituintes serem seleccionados a partir do grupo constituído por halogénio, hidroxi, alcoxi inferior, amino insubstituído ou substituído, carboxi livre ou esterifiçado ou amidado, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior e trifluorome-tilo.

As definições gerais utilizadas quer anteriormente quer a seguir têm, se não for definido de maneira diferente, os significados seguintes: A expressão "inferior" significa que os grupos e compostos correspondentes compreendem até 7 inclusive, de preferência até 4 inclusive, átomos de carbono. -·

Alquilo inferior é alquilo C^-ά^ν quer isto dizer metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ou um radical pentilo, hexilo e heptilo correspondente. É preferido alquilo C^-C^.

Alquenilo inferior é alquenilo C3~C7 e é, por exemplo, propen-2-ilo, alilo ou but-l-en-3-ilo, but-l-en-4-ilo, but-2-en--1-ilo, but-2-en-2-ilo. É preferido alquenilo C3-C5.

Alquinilo inferior é alquinilo C3“C7 e é, por exemplo, proparqilo.

Alquileno inferior é alquileno C2~C7, tem cadeia linear ou ramificada e é, em particular, etileno, prop-1,3-ileno, but-l,4-ileno, pent-1,5-ileno, prop-1,2-ileno, 2-metilprop-l,3--ileno ou 2,2-dimetilprop-l,3-ileno. É preferido alquileno C^C^.

Alquenileno inferior é alquenileno C3~C5 e é, por exemplo, but-2-en-l,4-ileno.

Cicloalquilo é cicloalquilo C^-Cj, quer isto dizer ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo--heptilo. São preferidos ciclopentilo é ciclo-hexilo.

Cicloalquenilo é cicloalquenilo C3-C7 e é, por exemplo, ciclopent-2-enilo ou -3-enilo, ou ciclo-hex-2-enilo ou -3-enilo.

Fenil-alquilo inferior é fenil-alquilo C1-C4 e é, por exemplo, benzilo ou 1- ou 2-fenetilo, enquanto que fenil-alque-nilo inferior e fenil-alquinilo inferior são fenil-alquenilo e -alquinilo C3~C5, respectivamente, por exemplo 3-fenilalilo ou 3-fenilpropargilo. tal

Hidroxi-alquilo inferior é hidroxi-alquilo C^-C^, como hidroximetilo, 2-hidroxietilo ou 3-hidroxipropilo.

Alcoxi inferior é alcoxi C^-C^ e é, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi e inclui também os correspondentes radicais pentiloxi, hexiloxi e heptiloxi. É preferido alco- xi C-C.. 1 4

Alquenil inferior-oxi é alquenil C3-C7-oxi e é, por exemplo, aliloxi ou but-2-en-l-iloxi ou but-3-en-l-iloxi. É preferido alquenil C3-C5-oxi.

Alcoxi inferior-alquilo inferior é alcoxi C^-C^-alqui-lo C1-c4, tal como 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-(n-propoxi)-etilo ou etoximetilo.

Alcoxi inferior-alquenilo inferior e -alquinilo inferior são alcoxi C^-Cg-alquenilo C3-C5 ou -alquinilo C3-C5»

Alquenil inferior-oxi-alquilo inferior é alquenil C3~ -Cg-oxi-alquilo C^-C^, tal como 2-aliloxietilo, e alquenil inferior-oxi-alquenilo inferior e -alquinil inferior são alquenil C3~C5-oxi-alquenilo c3“c5 ou -alquinilo C3-C,-.

Alquileno inferior-oxi-alquileno inferior é alquile-no C1-C4-oxi-alquileno C2-C4, por exemplo etileno-oxi-etileno.

Halogénio é, em especial, halogénio de número atómico até 35 inclusive, quer isto dizer flúor, cloro ou bromo, e inclui também iodo.

Haloalcano-sulfonilamino é halo-alcano C^C^-sulfonil-amino e é, por exemplo, trifluorometano-, difluorometano- ou 1,1,2-trifluoroetano- ou hepta-fluoropropano-sulfonilamino. É preferido halo-alquil C^-C^-sulfonilamino.

Investigações farmacológicas extensivas mostraram que os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm, por exemplo, acentuadas propriedades antagonistas de angiotensina II.

Como é conhecido, a angiotensina II tem fortes propriedades vasoconstritoras, e estimula adicionalmente a secreção de aldoesterona, e deste modo provoca retenção marcada de sódio-/água. A consequência da actividade da angiotensina II é manifestada inter alia num aumento na pressão sanguínea. A importância dos antagonistas de angiotensina II está na supressão dos efeitos vasoconstritores e de estimulação da secreção de aldoesterona provocados pela angiotensina II por inibição competitiva da ligação da angiotensina II aos recepto-res.

As propriedades antagonistas da angiotensina II dos compostos de fórmula I e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser detectadas no teste de ligação da angiotensina II. Foram utilizadas neste teste células de músculos lisos obtidas a partir da aorta homogenizada das ratazanas. 0 centrifugado sólido é suspenso em tampão tris 50 mH (pH 7,4) utilizando inibidores de peptidase. As amostras foram incubadas durante 60 minutos a 25°C η com I-angiotensina II (0,175 nM) e uma concentração variável de angiotensina II ou do composto de teste. A incubação é em seguida completada pela adição de solução salina tamponada com fosfato arrefecido por gelo, e a mistura é filtrada através de - 11 -

filtros Whatman GF/F. Os filtros são contámos utilizando um contador gama. Os valores de CI5Q são determinados a partir da curva de dose/actividade. Foram determinados valores de CI^0 de cerca de 10 nM e superiores relativamente aos compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Para a determinação da vasoconstrição induzida por angiotensina II, podem ser utilizados testes sobre aneis da aorta isolada de coelho. Com esta finalidade, aneis de aorta são dissecados a partir de cada tórax e fixados entre dois grampos paralelos a uma tensão inicial de 2 g. Os aneis são em seguida imersos em 20 ml de um banho de tecidos a 37 °C e arejados com uma mistura de 95% de 00 e 5% de CO . As reacções isométricas são A * u medidas. Com intervalos de 20 minutos, os aneis são alternativamente estimulados com angiotensina II (Hypertensin-CIBA) 10 nM e cloreto de noradrenalina 5 nM. Os aneis são em seguida incubados com concentrações seleccionadas dos compostos de teste antes do tratamento com os agonistas. Os dados são analisados utilizando um computador digital Buxco. As concentrações que provocam uma inibição de 50% dos valores de controlo iniciais são dadas como de cerca de valores de CIc '50. Foram determinados valores de CI50 5 nM e superiores relativamente aos compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O facto dos compostos fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis poderem reduzir a pressão sanguínea elevada induzida por angiotensina II pode ser verificado no modelo de teste em ratazanas anestesiadas normotensivas. Depois da cali-bração das preparações com NaCl 0,9% (1 ml/kg i.v.) e noradrenalina (1 Mg/kg i.v.) ou angiotensina II (0,3 Mg/kg i.v.) respec-tivamente, são injectadas intravenosamente doses crescentes (3-6) do composto de teste, por injecção de bolus, após o que é administrada angiotensina II ou noradrenalina depois de cada dose com

intervalos de 5 minutos. A pressão sanguínea* è medida directa-mente na carõtida e registada utilizando um sistema de registo de dados en linha ("on-line") (Buxco). A especificidade do antagonismo à angiotensina II é mostrada pela inibição selectiva da pressão produzida pela angiotensina II, mas não da produzida pela nonadrenalina. Neste modelo de teste, os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis mostraram um efeito inibidor a partir de uma dose de cerca de 0,3 mg/kg i.v.

I A actividade anti-hipertensiva dos compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis pode ser também manifestada no modelo de teste em ratazanas renalmente hiperten-sivas. A pressão sanguínea elevada é produzida em ratazanas macho por constrição de uma artéria renal de acordo com o método de Goldblatt. São administradas doses de composto de teste às ratazanas por meio de uma sonda no estômago. Os animais de controlo recebem um volume equivalente de solvente. A pressão sanguínea e o batimento do coração são medidos indirectamente com intervalos em animais conscientes pelo método do grampo na cauda de Gerold et al. ΓΗβΙν. Phvsiol. Acta 24. (1966), 58] antes da administração das substâncias ou do solvente e durante o decurso das experiências. Foi possível detectar o efeito anti-hiperten-sivo acentuado a partir de uma dose de 30 mg/kg p.o.

Os compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem, por conseguinte, ser utilizados, por exemplo, como ingredientes activos em drogas anti-hipertensivas, as quais são utilizadas, por exemplo, para o tratamento da pressão sanguínea elevada e da insuficiência cardíaca. O invento diz também respeito â utilização dos compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para a preparação de medicamentos correspondentes e para o tratamento terapêutico da pressão sanguínea elevada e da insuficiência cardíaca. A preparação dos medicamentos inclui a preparação comercial dos ingredientes activos. 0 invento diz respeito, em especial, a um composto da fórmula I, em que X representa o grupo Ia ou o grupo Ib, R1 representa alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior, insubstituídos ou mono- ou poli-substituídos, sendo possível, relativamente aos substituintes, serem seleccionados a partir do grupo constituído por hidroxi e halogénio; cicloal-quilo, cicloalquenilo, fenil-alquilo inferior, fenil-alquenilo inferior ou fenil-alquinilo inferior, R2 representa carboxi, lH-tetrazol-5-ilo, SC^H, PC>2H2, P03H2 ou haloalcano-sulfonilami-no, R3, R4, R5, R6, R7 e R^ ou, independentemente uns dos outros, representam hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior, insubstituídos ou mono- ou poli-substituídos, sendo possível, relativamente aos substituintes, serem seleccionados a partir do grupo constituído por halogénio, hidroxi, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, carboxi, carboxi esteri-fiçado por meio de um álcool, cuja função hidroxi alcoólica está ligada a alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior ou a alcoxi inferior-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior; carbamoilo, cujo grupo amino é insubstituído ou mono- ou di-substituído por substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior e fenil-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, ou é di-substituído por alqui- leno inferior ou por alquileno inferior-oxi-alquileno inferior; ♦ amino e amino que é mono- ou di-substituído por substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior e fenil-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, ou é di-substituído por alquileno inferior ou por alquileno 14

14 I inferior-oxi-alquileno inferior; ou representam carboxi, carboxi esterifiçado por meio de um álcool, cuja função hidroxi alcoólica está ligada a alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior ou a alcoxi inferior-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior; carbamoilo, cujo grupo amino é insubstituído ou mono- ou di-substituído por substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior e fenil-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, ou é di-substituido por alquileno inferior ou por alquileno inferior--oxi-alquileno inferior; cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi inferior-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, alquenil inferior-oxi-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, fenilo, naftilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo ou piridilo, ou um dos três pares de variáveis R3/R4, R^/R^ ou R7/Rg representa alquileno inferior ou alquenileno inferior, e as variáveis dos outros dois pares, independentemente umas das

outras, são como anteriormente definido, imediatamente atrás, RQ y

representa hidrogénio ou alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior, insubstituídos ou mono- ou poli-substituídos, sendo possível, relativamente aos substituintes, serem seleccionados a partir do grupo constituído por alcoxi inferior, alque-niloxi inferior, carboxi, carboxi esterifiçado por meio de um álcool, cuja função hidroxi alcoólica está ligada a alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior ou a alcoxi inferior-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, e carbamoilo, cujo grupo amino é insubstituído ou mono-ou di-substituldo por substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior--alquilo inferior e fenil-alquilo inferior, -alquenilo inferior 15 - i

ou -alquinilo inferior, ou é di-substituído por alquileno inferior ou por alquileno inferior-oxi-alquileno inferior, os Índices p e q, independentemente um do outro, representam 0 ou 1 e os aneis A e B, independentemente um do outro, são insubstituídos ou mono- ou poli-substituldos, sendo possível, relativamente aos substituintes, serem seleccionados a partir do grupo constituído por halogénio, hidroxi, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, amino, amino mono- ou di-substituído por substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior, alque-nilo inferior, alquinilo inferior e fenil-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, ou di-substituído por alquileno inferior ou por alquileno inferior-oxi-alquileno inferior; carboxi, carboxi esterifiçado por meio de um álcool, cuja função hidroxi alcoólica está ligada a alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior ou a alcoxi inferior-al-quilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior; carbamoilo, cujo grupo amino é insubstituído ou mono- ou di-su-bstituído por substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior e fenil-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, ou é di-substituído por alquileno inferior ou por alquileno inferior-oxi-alquileno inferior; e alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior--alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, alquenil inferior-oxi-alquilo inferior, -alquenilo inferior e -alquinilo inferior e trifluorometilo, ou, se apropriado, um seu tautómero, em cada caso na forma livre ou na forma de um sal. 0 invento diz respeito, em especial, a um composto da fórmula I, em que X representa o grupo Ia. ou o grupo Ib, ^ representa alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo ou fenil-alquilo inferior, R2 representa 16

I ν carboxi, lH-tetrazol-5-ilo, SC>3H, P02H2, P03H2 ou haloalcano--sulfonilamino, Rg, R4, Rg, Rg, R? e Rg ou, independentemente uns dos outros, representam hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carboxi esterifiçado por meio de um álcool, cuja função hidroxi alcoólica está ligada a alquilo inferior; carbamoilo, cujo grupo amino é insubstituido ou mono-ou di-substituído por substituintes alquilo inferior idênticos ou diferentes; cicloalquilo, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo, naftilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo ou piridilo, ou um dos três pares de variáveis Rg/R4, R5/Rg ou R7/Rg representa alquileno inferior ou alquenileno inferior, e as variáveis dos outros dois pares, independentemente umas das outras, são como anteriormente definido, imediatamente atrás, Rg representa hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior, os índices p e q ou representam 0 ou um dos índices p e q representa 0 e o outro dos índices p e q representa l, os aneis A e B, independentemente um do outro, são insubstituídos ou mono- ou poli-su-bstituídos, sendo possível, relativamente aos substituintes, serem seleccionados a partir do grupo constituído por halogénio, hidroxi, alcoxi inferior, amino, amino mono- ou di-substituído por substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior e fenil-alquilo inferior, carboxi, carboxi esterifiçado por meio de um álcool, cuja função hidroxi alcoólica está ligada a alquilo inferior; carbamoilo, cujo grupo amino ê insubstituido ou mono- ou di-substituído por substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior e fenil-alquilo inferior, ou é di-substituído por alquileno inferior ou por alquileno inferior-oxi-alquileno inferior; e alquilo inferior, e trifluorometilo, e o anel B está ligado na posição 4 do anel A e R2 está ligado na posição 2 do anel B, ou, se apropriado, um seu tautómero, em cada caso na forma livre ou na forma de um sal. 0 invento diz respeito, mais em especial, a um composto da fórmula I, em que X representa o grupo Ia ou o grupo Ib, representa alquilo C^-C^, R2 representa carboxi ou lH-tetrazol--5-ilo, r3, r4, r5, Rg, R? e Rg ou, independentemente uns dos outros, representam hidrogénio ou alquilo C^-C^, ou um dos três pares de variáveis R^/R4, Rg/Rg ou ^7/^3 rePresenta alquile-no C2-C5, e as variáveis dos outros dois pares, independentemente umas das outras, são como anteriormente definido, imediatamente atrás, Rg representa hidrogénio ou alquilo C^—C4, os índices p e q ou representam 0 ou um dos índices p e q representa 0 e o outro dos índices p e q representa 1, os aneis A e B são insubstituídos e o anel B está ligado na posição 4 do anel A e R2 está ligado na posição 2 do anel B, ou, se apropriado, um seu tautómero, em cada caso na forma livre ou na forma de um sal. o invento diz respeito, muito em especial, a um composto da fórmula I, em que X representa o grupo Ia ou o grupo Ib, R1 representa alquilo C^-C^, R2 representa lH-tetrazol-5-ilo, R3, R4, R5, Rg, R7 e Rg ou, independentemente uns dos outros, representam hidrogénio ou alquilo c1~c4/ ou um dos três pares de variáveis R3/R4, Rg/Rg ou Ry/Rg representa alquileno C2-C5, e as variáveis dos outros dois pares representam hidrogénio, Rft representa hidrogénio, os índices p e q ou representam 0 ou um dos índices p e q representa 0 e o outro dos índices p e q representa 1, os aneis A e B são insubstituídos e o anel B está ligado na posição 4 do anel A e R2 está ligado na posição 2 do anel B, ou, se apropriado, um seu tautómero, em cada caso na forma livre ou na forma de um sal. 0 invento diz respeito, em especial, a um composto da fórmula I, em que X representa o grupo Ia, R1 representa alquilo C1-C4, R2 representa lH-tetrazol-5-ilo, Rg, R4, Rg, Rg, Ry e Rg ou, independentemente uns dos outros, representam hidrogénio ou alquilo C^-C^ ou um dos três pares de variáveis R3/R4, R5/R6 ou r7/r8 representa alquileno C2-C5, e as variáveis dos outros dois pares representam hidrogénio, os índices p e q ou representam 0 ou um dos índices p e q representa 0 e o outro dos índices p e q representa 1, os aneis A e B são insubstituídos e o anel B está ligado na posição 4 do anel A e está ligado na posição 2 do anel B, na forma livre ou na forma de um sal. 0 invento diz respeito, mais especialmente, a um composto da fórmula I, em que X representa o grupo Ia, R1 representa alquilo C^-C^, R2 representa lH-tetrazol-5-ilo, Rg, R4, R,., Rg, R7 e Rg independentemente uns dos outros, representam hidrogénio ou alquilo c-j_”C4' os índices p e q ou representam 0 ou um dos índices p e q representa 0 e o outro dos índices p e q representa 1, os aneis A e B são insubstituídos e o anel B está ligado na posição 4 do anel A e R2 está ligado na posição 2 do anel B, na forma livre ou na forma de um sal. 0 invento diz respeito, em particular aos novos compostos de fórmula I mencionados nos Exemplos e, se apropriado, aos seus tautómeros, em cada caso na forma livre ou na forma de um sal. 0 invento diz também respeito a um processo para a preparação dos compostos de fórmula I e de seus sais, o qual compreende, por exemplo: a) num composto da fórmula: 19 19 Ν-Χ

(Π), ou em que Ζ1 representa um radical que pode ser convertido em R2/ num seu sal, a conversão de Z1 em R2, ou b) a ciclização de um composto da fórmula:

HN-X

(ΠΙ), ou de um seu sal, ou c) a reacção de um composto da fórmula: »

ou de um seu sal, com um composto da fórmula: (V) R1-C(Z2)(Z3)Z4 em que e Z^, em conjunto, representam oxo não modificado ou modificado na sua função e Z4 representa um grupo nucleõfugo separável, ou Z2, Z3 e Z4, independentemente una dos outros, representam um grupo nucleõfugo separável, e em cada caso, se desejado, a conversão de um composto I, obtenível de acordo com o processo ou de outra maneira, ou de um seu tautómero, em cada caso na forma livre ou na forma de sal, num outro composto I diferenete, ou num seu tautómero, a separação de uma mistura de isómeros, obtenível de acordo com o processo, e o isolamento do isõmero desejado e/ou a conversão de um composto livre I, obtenível de acordo com o processo, ou de um seu tautómero, num sal, ou a conversão de um sal de um composto I, obtenível de acordo com o processo, ou de um seu tautómero, no composto livre I, ou num seu tautómero, ou num sal diferente.

Os sais dos materiais de partida que têm pelo menos um centro básico são os correspondentes sais de adição de ácidos, enquanto que os sais de materiais de partida que têm pelo menos um grupo acídico são sais com bases, em cada caso como anterior-mente mencionado em relação com os sais correspondentes de compostos da fórmula I.

As reaccções descritas anteriormente e a seguir nas Variantes, são levadas a cabo de uma maneira conhecida per se. por exemplo, na ausência ou de maneira habitual na presença de um solvente ou diluente adequado ou uma sua mistura, sendo a reacção levada a cabo, conforme requerido, com arrefecimento, à temperatura ambiente ou com aquecimento, por exemplo, numa temperatura na gama de desde cerca de -80°C até ao ponto de ebulição do meio 21

reaccional, de preferência desde cerca de -10°C até cerca de +200°C, e, se necessário, num recipiente fechado, sob pressão, numa atmosfera inerte e/ou sob condições anidras. Os detalhes das condições reaccionais adequadas podem também ser encontrados especificamente nos Exemplos.

Variante a):

Os radicais que podem ser convertidos na variável R2 são, por exemplo, ciano, mercapto, halogénio, o grupo -N2+a“, em que A representa um anião derivado de um ácido, amino, derivados funcionais de COOH, S03H, P03H2 e P02^2' e lH-tetrazol-5-ilo protegido.

Os radicais Z1 que podem ser convertidos em R2 lH-te-trazol-5-ilo são, por exemplo, ciano e lH-tetrazol-5-ilo. protegido. fi j A fim de preparar compostos da fórmula I na qual R2 é lH-tetrazol-5-ilo, é utilizado, por exemplo, um material de partida da fórmula II, na qual Z^ é ciano, o qual é feito reagir, por exemplo num solvente inerte, tal como um hidrocarboneto aromático ou araiifático, por exemplo em tolueno ou num xileno, de preferência com aquecimento, com um azeto, tal como HN3 ou, em particular, um seu sal, tal como um sal de metal alcalino, ou com um azeto de organo-estanho, tal como azeto de tri(alquil inferior)- ou triaril-estanho. Os azetos preferidos são, por exemplo, azeto de sódio e azeto de potássio e azeto de tri-alquil C^-C^--estanho, por exemplo, azeto de trimetil- ou tributil-estanho, e azeto de trifenil-estanho.

Os grupos de protecção adequados para 5-tetrazolilo são ' os grupos de protecção utilizados habitualmente na química do

I i 22

»

tetrazole, em particular trifenilmetilo, benzilo que está insu-bstituldo ou substituído, por exemplo, por nitro, tal como 4-nitrobenzilo, alcoxi inferior-metilo, tal como metoximetilo ou etoxietilo, alquil inferior-tiometilo, tal como metiltiometilo, e 2-cianoetilo, também alcoxi inferior-alcoxi inferior-metilo, tal como 2-metoxietoximetilo, benziloximetilo e fenacilo. A remoção dos grupos de protecção é efectuada de acordo com métodos conhecidos. Por exemplo, o trifenilmetilo é habitualmente removido por hidrólise, em particular na presença de um ácido, por exemplo na presença de um haleto de hidrogénio, vantajosamente num solvente inerte, tal como um haloalcano ou um éter, por exemplo dicloro-metano ou dioxano, e com aquecimento, ou por hidrogenólise na presença de um catalisador de hidrogenação, o 4-nitrobenzilo é removido, por exemplo, por hidrogenólise na presença de um catalisador de hidrogenação, o metoximetilo ou etoximetilo é removido, por exemplo, por meio de tratamento com um brometo de tri-alquil inferior-estanho, tal como brometo de trietil- ou tributil-estanho, o metiltiometilo é removido, por exemplo, por meio de tratamento com ácido trifluoroacético, o 2-cianoetilo é removido, por exemplo, por hidrólise, por exemplo, com solução de hidróxido de sódio, o 2-metoxietoximetilo é removido, por exemplo, por hidrólise, por exemplo, com ácido clorídrico, e o benziloximetilo e o fenacilo são removidos, por exemplo, por hidrogenólise na presença de um catalisador de hidrogenação.

Um radical Z1 que pode ser convertido em R2 S03H é, por exemplo, o grupo mercapto. Os compostos de partida da fórmula II contendo um grupo deste tipo são oxidados, por exemplo, por meio de processos de oxidação conhecidos per se de modo a obterem-se os compostos da fórmula I na qual R2 é S03H. Os agentes de oxidação adequados são, por exemplo, perãcidos inorgânicos, tais como perácidos de ácidos minerais, por exemplo ácido periódico ou ácido persulfúrico, perácidos orgânicos, tais como ácidos percarboxílicos ou persulfónicos apropriados, por exemplo, ácido perfõrmico, peracético, trifluoroperacético ou perbenzoico ou ácido p-toluenopersulfónico, ou misturas de peróxido de hidrogénio e ácidos, por exemplo, misturas de peróxido de hidrogénio com ácido acético. A oxidação é vulgarmente levada a cabo na presença de catalisadores adequados, sendo mencionados como catalisadores os ácidos adequados, tais como ácidos carboxílicos insubstituidos ou substituídos, por exemplo ácido acético ou ácido trifluoroacético, ou óxidos de metais de transição, tais como óxidos de elementos do sub-grupo VI, por exemplo, óxido de molibdénio ou de tungsténio. A oxidação é levada a cabo sob condições suaves, por exemplo, a temperaturas desde cerca de -*50°C até cerca de +100°C.

Um grupo que pode ser convertido em PO^I^ deve ser entendido como significando, por exemplo, um grupo N2+A , no qual A é um anião de um ácido, tal como um ácido mineral. Os compostos diazónio correspondentes são, por exemplo, feitos reagir de uma maneira conhecida per se com um haleto de fósforo(III), tal como PC13 ou PBr3, e processados por meio de hidrólise, sendo obtidos compostos da fórmula I na qual R2 é P03H2·

Os compostos de fórmula I na qual R2 é P02H2 são obtidos, por exemplo, por meio de conversão de Z1 num composto de fórmula II, na qual Z^ é um derivado funcional de VO^íí^ em PC>2H2 de uma maneira habitual.

Um radical Z adequado que pode ser convertido em R2 haloalcano-sulfonilamino é, por exemplo, amino. A fim de preparar compostos da fórmula I na qual R2 é haloalcano-sulfonilamino, as anilinas correspondentes, por exemplo, são feitas reagir com um ácido haloalquilsulfónico esterifiçado reactivo de maneira habitual, sendo a reacção levada a cabo, se desejado, na presença 24 de uma base. Um ácido halosulfónico esterifiçado reactivo adequado preferido é o haleto correspondente, tal como um cloreto ou um brometo. 0 radical Z1 que pode ser convertido em R2 COOH é, por exemplo, um carboxilo modificado na sua função, tal como ciano, carboxilo esterifiçado ou amidado, hidroximetilo ou formilo.

Carboxi esterifiçado é, por exemplo, carboxi esteri-fiçado com um álcool alifático, cicloalifático ou aromático, substituído ou insubstituído. Um álcool alifático ê, por exemplo, um alcanol inferior, tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol ou terc-butanol, enquanto que um álcool cicloalifático adequado é, por exemplo, um cicloalcanol de 3 a 8 membros, tal como ciclopentanol, -hexanol ou -heptanol. Um álcool aromático i, por exemplo, um fenol ou álcool heterocí-clico, o qual pode, em cada caso, ser substituído ou insubstituído, em particular hidroxipiridina, por exemplo 2-, 3- ou 4-hidroxipiridina.

Carboxi amidado é, por exemplo, carbamoilo, ou carba-moilo que é mono-substituído por hidroxi, amino ou fenilo substituído ou insubstituído, carbamoilo que é mono- ou di-substituído por alquilo inferior, ou é di-substituído por alquileno de 4 a 7 membros ou por 3-aza-, 3-alquil inferior-aza-, 3-oxo ou 3-tia--alquileno. Exemplos que podem ser mencionados são carbamoilo, N-mono- ou N,N-di-alquil inferior-carbamoilo, tal como N-metil-, N-etil-, N,N-dimetil-, Ν,Ν-dietil- ou N,N-dipropil-carbamoilo, pirrolidino- ou piperidino-carbonilo, morfolino-, piperazino- ou 4-metilpiperazino- e também tiomorfolino-carbonilo, anilinocar-bonilo ou anilinocarbonilo substituído por alquilo inferior, alcoxi inferior e/ou por halogénio.

Carboxi modificado na sua função preferido é, por exemplo, alcoxi inferior-carbonilo, tal como metoxi- ou etoxi-carbonilo, ou ciano.

Os compostos da fórmula I na qual é carboxi podem ser preparados, por exemplo, partindo de compostos da fórmula II na qual Z^ é ciano ou carboxi esterifiçado ou amidado, por meio de hidrólise, em particular na presença de uma base, ou, partindo de compostos da fórmula II na qual Z1 é hidroximetilo ou formilo, por meio de oxidação. A oxidação é levada a cabo, por exemplo num solvente inerte, tal como um ácido alcano inferior-carboxílico, por exemplo ácido acético, uma cetona, por exemplo acetona, um éter, por exemplo tetra-hidrofurano, um composto aromático heterocíclico, por exemplo piridina, ou em água, ou numa sua mistura, se necessário com arrefecimento ou aquecimento, por exemplo numa gama de temperaturas desde cerca de 0°C até cerca de +150°C. Agentes de oxidação adequados são, por exemplo, compostos oxidantes de metais de transição, em particular os formados com elementos dos sub-grupos I, VI ou VII. Exemplos que podem ser mencionados são: compostos de prata, tais como nitrato de prata, óxido de prata ou picolinato de prata, compostos de crómio, tais como trióxido de crómio ou dicromato de potássio, compostos de manganês, tais como premanganato de potássio, permanganato de tetrabutilamónio ou permanganato de benzil(trietil)amónio. Outros agentes de oxidação são, por exemplo, compostos adequados com elementos do grupo principal IV, tal como dióxido de chumbo, ou compostos de halogénio-oxigénio, tais como iodato de sódio ou periodato de potássio. 0 material de partida de fórmula II pode ser obtido por analogia com métodos conhecidos, por exemplo por meio de reacção de um ácido da fórmula H2N-X-C00H (lia) ou um éster da fórmula H2N-X-C00E (lia'; -C00E = um grupo éster, por exemplo alcoxi 26

inferior-carbonilo, tal como metoxi- ou etoxi-carbonilo) na presença de uma base com um composto da fórmula 1^-0(=0)-Zg (Ilb; Zg = um grupo separável nucleófugo, por exemplo halogénio/ tal como cloro), se desejado hidrólise do grupo éster -C00E no produto de reacção, reacção do ácido resultante da fórmula R^-c(=o)-nh-X-cooh (IIc), se desejado depois de conversão num derivado ácido reactivo, por exemplo depois de reacção com N-hidroxi-succinimida, na presença de um agente de ligação a água, tal como carbodi-imida, por exemplo na presença de Ν,Ν'-di-ciclo-hexilcarbodi-imida, vantajosamente num solvente inerte, por exemplo numa amida de um ácido N,N-di-alquil inferior-alcanoico inferior, tal como em Ν,Ν-dimetilformamida, com um composto da fórmula

de modo a formar um composto da fórmula

HN-X

m o qual é em seguida ciclizado, por exemplo na presença de um ácido, tal como um ácico sulfónico orgânico, por exemplo na presença de ácido p-tolueno-sulfónico, e se desejado com aquecimento, de modo a formar um composto da fórmula II. 27

De acordo com um modelo de realização preferido da Variante a) é possível, sem isolamento dos compostos da fórmula II, obter compostos I em que R2 é lH-tetrazol-5-ilo directamente a partir de compostos da fórmula lie em que Z1 é ciano por meio de reacção dos compostos da fórmula lie correspondentes, por exemplo num solvente inerte, tal como um hidrocarboneto aromático ou aralifático, por exemplo em tolueno ou num xileno, de preferência com aquecimento, com um azeto, por exemplo com HN3 ou, em especial, um seu sal, tal como um sal de metal alcalino, ou com um azeto de organo-estanho, tal como azeto de tri-alquil inferior- ou tri-aril inferior-estanho. São preferidos os azetos anteriormente mencionados. 0 material de partida da fórmula II é também obtenível por meio de reacção de um composto da fórmula V com um composto da fórmula Ild, por exemplo num solvente inerte, tal como um hidrocarboneto aromático ou aralifático, por exemplo em tolueno ou num xileno, e de preferência com aquecimento, e reacção do composto resultante da fórmula

com um composto da fórmula lia', por exemplo num solvente inerte, tal como um hidrocarboneto aromático ou aralifático, por exemplo em tolueno ou num xileno, e de preferência com aquecimento e se desejado na presença de um agente básico, tal como na presença de piridina ou trietilamina. 28

Para além disso, o material de partida da fórmula II é também obtenível por meio de reacção de um composto da fórmula V com um composto da fórmula lia', por exemplo num solvente inerte, tal como em tolueno ou num xileno, e se desejado na presença de um agente básico, tal como na presença de piridina ou trietilami-na, reacção do composto resultante da fórmula (Hn) com um composto da fórmula Ild, por exemplo num solvente inerte, tal como em tolueno ou num*· xileno, e se desejado na presença de um agente básico, tal como na presença de piridina ou trietilami-na, de modo a formar um composto da fórmula (Hm)

o qual é em seguida ciclizado de modo a formar um composto da fórmula II, por exemplo num solvente inerte, tal como um hidro-carboneto aromático ou aralifático, por exemplo em tolueno ou num xileno, e de preferência com aquecimento.

Finalmente, o material de partida da fórmula II é também obtenível por meio de reacção de um composto da fórmula 29

Ν-Χ

I Η (ΠΙΟ

**1 » com um composto da fórmula (Πί), em que Zg é um grupo separável nucleõfugo, por exemplo halogénio, tal como cloro ou bromo, por exemplo num solvente inerte, por exemplo numa amida de um ácido N,N-di-alquil inferior-alcanoico inferior, tal como em Ν,Ν-dimetilformamida, e de preferência na presença de um agente básico, tal como um hidreto de metal alcalino, por exemplo na presença de hidreto de sódio ou de potássio.

Um composto da fórmula Ilh é obtido, por exemplo, por meio de reacção de um composto da fórmula H2N-X-C(“0) -NH2 (Hg) com um composto V, por exemplo num solvente inerte, tal como em tolueno ou num xileno, e de preferência com aquecimento, e se desejado na presença de um agente básico, tal como na presença de piridina ou trietilamina, ou por meio de reacção de um composto da fórmula ϊ^-C-(=NH)(IIj; Z7 = um grupo nucleófugo separável, de preferência alcoxi inferior, tal como metoxi ou etoxi) com um composto da fórmula lia', por exemplo num solvente inerte, tal como um hidrocarboneto aromático ou aralifático, por exemplo em tolueno ou num xileno, e de preferência com aquecimento e se desejado na presença de um agente básico, tal como na presença de piridina ou trietilamina, ou por meio de reacção de um composto da fórmula R^-C(=NH) -NI^ (Ilk) com um composto da fórmula lia' ou , para a preparação de compostos de fórmula Ilh em que X representa um grupo da fórmula -C(R3)R4-CH(R,_)- (Ia'), com um composto da fórmula (R3)R4C=C(Rp.)-C(=0)-0E (lio; -COOE = um grupo éster, por exemplo alcoxi inferior-carbonilo, tal como metoxi- ou etoxi-carbonilo), se desejado num solvente inerte, tal como em tolueno ou num xileno, e de preferência com aquecimento.

Variante : A ciclização é efectuada de uma maneira conhecida per se. por exemplo num solvente inerte, tal como um hidrocarboneto aromático ou aralifático, por exemplo em tolueno ou num xileno, e de preferência com aquecimento e se desejado na presença de um agente básico, tal como na presença de piridina ou trietilamina, ou de um agente acídico, tal como na presença de um ácido, tal como um ácido mineral ou um ácido orgânico carboxllico ou sulfó-nico, por exemplo na presença de um ácido halídrico, tal como ácico clorídrico, ou de ácido acético ou ácido p-tolueno-sulfó-nico. 0 material de partida da fórmula III pode ser preparado de uma maneira conhecida per se, por exemplo por meio de reacção do ácido da fórmula R^C^O)-NH-X-COOH (IIc) , se desejado depois de conversão num derivado ácido reactivo, por exemplo depois de reacção com N-hidroxi-succinimida, na presença de um agente de ligação a água, tal como carbodi-imida, por exemplo na presença de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-imida, vantajosamente num solvente inerte, por exemplo numa amida de um ácido N,N-di-alquil infe-rior-alcanoico inferior, tal como em Ν,Ν-dimetilformamida, com um composto da fórmula 31

sendo possível, relativamente aos compostos IIc, serem obtidos, por exemplo, como descrito na Variante a).

Variante cl:

Oxo (Z2 e Z3 em conjunto) não modificado ou modificado na sua função representa, por exemplo, oxo, tioxo ou imino insu-bstituído ou substituído, tal como imino, N-alquil inferior--imino, N-benzoil-imino ou N-alcano inferior-sulfonil-imino.

Um grupo nucleófugo separável Z2 ou Z3 ou Z4 representa, por exemplo, hidroxi, alcoxi inferior, tal como metoxi ou etoxi, alquil inferior-tio, tal como metiltio, amino insubsti-tuído ou substituído, tal como amino, N-alquil inferior-amino ou N,N-di-alquil inferior-amino, ou sulfoniloxi, tal como alcano inferior insubstituído ou halogenado-sulfoniloxi ou benzeno insubstituído ou substituído-sulfoniloxi, tal como metano-, etano-, trifluorometano-, benzeno- ou p-tolueno-sulfoniloxi. São preferidos compostos de fórmula V em que Z2, Z3 e Z4 são alcoxi inferior, tal como metoxi ou etoxi, quer isto dizer, ortoésteres substituídos com R^. A reacção de um composto da fórmula IV com um composto da fórmula V é efectuada por analogia com métodos conhecidos sob condições de reacção habituais, por exemplo num solvente inerte, tal como um hidrocarboneto aromático ou aralifático, por exemplo em tolueno ou num xileno, à temperatura ambiente ou com aquecimento e se desejado na presença de um agente acídico, tal como na 32 presença de um ácido, tal como um ácido mineral ou um ácido orgânico carboxílico ou sulfónico, por exemplo na presença de um ácido halídrico, tal como ácico clorídrico, ou de ácido acético ou ácido p-tolueno-sulfónico. 0 material de partida da fórmula IV pode ser preparado de uma maneira conhecida per se, por exemplo por meio de reacção do ácido da fórmula H2N-X-C(=0)-OH (lia), se desejado depois de conversão num derivado ácido reactivo, por exemplo depois de reacção com N-hidroxi-succinimida, na presença de um agente de ligação a água, tal como carbodi-imida, por exemplo na presença de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-imida, vantajosamente num solvente inerte, por exemplo numa amida de um ácido N,N-di-alquil infe-rior-alcanoico inferior, tal como em Ν,Ν-dimetilformamida, com um composto da fórmula (ma).

0 material de partida de fórmula V é conhecido ou pode ser preparado por analogia com métodos conhecidos.

Um composto de fórmula I, que é obtenível de acordo com o processo ou de outra maneira ou um seu tautómero, pode ser convertido em outro composto diferente de fórmula I ou num seu tautómero de uma maneira conhecida per se.

Por exemplo, um composto de fórmula I contendo um grupo hidroxi pode ser eterificado por métodos conhecidos per se. A esterificação pode ser levada a cabo, por exemplo, utilizando um álcool, tal como um alcanol inferior substituído ou insubstituído, ou um seu éster reactivo. São ésteres reactivos adequados dos álcoois desejados, por exemplo, aqueles formados com ácidos orgânicos e inorgânicos fortes, tais como os correspondentes haletos, sulfatos, alcano inferior-sulfonatos ou benzeno-sulfonatos substituídos ou insubstituídos, por exemplo cloretos, brometos, iodetos, metano-, benzeno- ou p-tolueno-sul-fonatos. A eterificação pode ser levada a cabo, por exemplo, na presença de uma base, por exemplo um hidreto, hidróxido ou carbonato de metal alcalino, ou de uma amina básica. Inversamen-te, os éteres correspondentes, tais como como compostos de alcoxi inferior, podem ser clivados, por exemplo, por meio de ácidos fortes, tais como ácidos minerais, por exemplo ácido bromídrico ou iodídrico, os quais podem vantajosamente estar presentes na forma de haletos de piridínio, ou por meio de ácidos de Lewis, por exemplo haletos de elementos do grupo principal III ou dos correspondentes sub-grupos. Estas reacções podem ser levadas a cabo, se necessário, com arrefecimento ou aquecimento, por exemplo numa gama de temperaturas de cerca de -20°C até cerca de +100°C, na presença ou ausência de um solvente ou diluente, sob gás inerte e/ou sob pressão e, se apropriado, num recipiente fechado.

Se uma das variáveis contem amino, os compostos correspondentes da fórmula I podem ser N-(ar)alquilados de uma maneira conhecida per se: de uma maneira semelhante podem ser N-(ar)alquilados o carbamoilo ou os radicais contendo carbamoilo. A (ar)alquilação é levada a cabo, por exemplo, utilizando um éster reactivo de um haleto de (aril)alquilo C^-C^, por exemplo um brometo ou iodeto, um (aril-) alcano C^-C^-sulfonato, por exemplo metano-sulfonato ou p-toluenosulfonato, ou um di-al-quil C1~C7-sulfato, por exemplo dimetilsulfato, de preferência sob condições básicas, tal como na presença de solução de hidróxido de sódio ou de solução de hidróxido de potássio, e vantajosamente na presença de um catalisador de transferência de fase, tal como brometo de tetrabutilamónio ou cloreto de benzil-trimetilamónio, embora possam ser necessários agentes de condensação mais fortes, tais como ametos, hidretos ou alcoolatos de metais alcalinos, por exemplo ameto de sódio, hidreto de sódio ou etanolato de sódio.

Em compostos da fórmula I que contêm um grupo carboxi esterifiçado ou amidado como substituinte, um grupo deste tipo pode ser convertido num grupo carboxi livre, por exemplo por meio de hidrólise, por exemplo na presença de um agente básico ou de um agente acídico, tal como um ácido mineral.

Para além disso, em compostos da fórmula I que contêm um grupo carboxi como substituinte (em particular no caso de R2 ser diferente de carboxi) , este grupo pode ser convertido num grupo carboxi esterifiçado, por exemplo, por meio de tratamento com um álcool, tal como um alcanol inferior, na presença de um agente de esterificação adequado, tal como um reagente acídico, por exemplo um ácido orgânico ou inorgânico ou um ácido de Lewis, por exemplo cloreto de zinco, ou um agente de condensação que se ligue a água, por exemplo uma carbodi-imida, tal como N,N'--diciclo-hexilcarbodi-imida, ou por meio de tratamento com um reagente diazo, tal como um diazo-alcano inferior, por exemplo diazometano. 0 grupo carboxi esterifiçado pode ser também obtido por meio de tratamento de compostos da fórmula I na qual o grupo carboxi está presente na forma livre ou na forma salina, tal como na forma de sal de amónio ou sal de metal, por exemplo na forma de sal de metal alcalino, tal como na forma de sal de sódio ou sal de potássio, com um haleto de alquilo C^-C^, por exemplo brometo ou iodeto de metilo ou etilo, ou com um éster de ácido sulfónico orgânico, tal como um éster de alquilo C^-C^ correspondente, por exemplo éster de metilo ou éster de etilo de ácido metano-sulfónico ou de ácido p-tolueno-sulfónico.

Os compostos da fórmula I que contêm um grupo carboxi esterifiçado como substituinte podem ser convertidos noutros compostos éster da fórmula I por meio de transesterificação, por exemplo por meio de tratamento com um álcool, de maneira habitual com um álcool que mais elevado do que o álcool correspondente ao grupo carboxi esterifiçado no material de partida, na presença de um agente de transesterificação adequado, tal como um agente básico, por exemplo um alcanoato C^-Cy de metal alcalino, um alcanolato C^-C^ de metal alcalino ou um cianeto de metal alcalino, tais como acetato de sódio, metanolato de sódio, etanolato de sódio, terc-butanolato de sódio ou cianeto de sódio, ou um agente acídico adequado, se apropriado com remoção do álcool resultante, por exemplo por meio de destilação. Podem ser também utilizados como materiais de partida os chamados ésteres activa-dos apropriados da fórmula I, os quais contêm um grupo carboxi esterifiçado activado como substituinte (ver a seguir), e estes podem ser convertidos em outro éster por meio de tratamento com um alcanol C^-dy.

Em compostos da fórmula I que contêm o grupo carboxi como substituinte, este pode também ser primeiro convertido num derivado reactivo, tal como um anidrido (incluindo um anidrido misto) tal como um haleto de ácido, por exemplo um cloreto de ácido (por exemplo por meio de tratamento com um haleto de tionilo, por exemplo cloreto de tionilo), um anidrido com um éster de ácido fórmico, por exemplo um éster de alquilo C^-C^ (por exemplo por meio de tratamento de um sal, tal como um sal de amónio ou de metal alcalino, com um éster de um ácido halofórmi-co, tal como um éster de ácido clorofórmico, tal como um éster de alquilo C^-Cy), ou num éster activado, tal como um éster de cianometilo, um éster de nitrofenilo, por exemplo um éster de 4-nitrofenilo, ou um éster de poli-halofenilo, por exemplo um éster de pentaclorofenilo (por exemplo por meio de tratamento com um composto hidroxi correspondente na presença de um agente de condensação adequado, tal como Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-imida), e em seguida um derivado reactivo deste tipo pode ser feito reagir com uma amina e podem ser obtidos deste modo compostos amida da fórmula I que contêm um grupo carboxi amidado como substituinte. Os compostos amida da fórmula I podem ser obtidos directamente ou através de compostos intermediários; deste modo, por exemplo, um éster activado, tal como um éster de 4-nitrofenilo de um composto da fórmula I contendo um grupo carboxi, pode primeiro ser feito reagir com um imidazole 1-insubstituído e o composto 1-imidazolilcarbonilo obtido deste modo é levado a regir com uma amina. Contudo, outros ésteres não activados, tais como ésteres de alquilo C^-C^ de compostos da fórmula I, podem ser também levados a reagir com aminas.

Se um anel aromático contem um átomo de hidrogénio como substituinte, este último pode ser substituído por um átomo de halogénio com a ajuda de um agente de halogenação de uma maneira usual, por exemplo por bromo utilizando bromo, ácido hipobrómico, hipobromitos de acilo ou outro composto orgânico de bromo, por exemplo N-bromo-succinimida, N-bromoacetamida, N-bromoftalimida, perbrometo de piridínio, dibrometo de dioxano, l,3-dibromo-5,5--dimetil-hidantoína ou 2,4,4,6-tetrabromo-2,5-ciclo-hexadien-l--ona, ou por cloro utilizando cloro elementar, por exemplo num hidrocarboneto halogenado, tal como clorofórmio, e com arrefecimento, por exemplo até cerca de -10°C.

Se um anel aromático contem um grupo amino, o grupo amino pode ser diazotado de uma maneira habitual, por exemplo por meio de tratamento com um nitrito, por exemplo nitrito de sódio, na presença de um ácido protónico adequado, por exemplo um ácido mineral, sendo a temperatura da reacção mantida vantajosamente abaixo de cerca de 5°C. 0 grupo diazõnio presente na forma salina e obtenível por este meio pode ser substituído por processos habituais, por exemplo como se segue: pelo grupo hidroxi analogamente à ebulição do fenol na presença de água; por um grupo alcoxi por meio de tratamento com um álcool correspondente, tendo de ser adicionada energia; pelo átomo de flúor analogamente à reacção de Schiemann na decomposição térmica dos tetrafluorobo-ratos de diazónio correspondentes; ou por cloro, bromo ou iodo ou pelo grupo ciano analogamente à reacção de Sandmeyer na reacção com sais de Cu(I) correspondentes, inicialmente com arrefecimento, por exemplo ate abaixo de cerca de 5°C, e em seguida aquecimento, por exemplo, até cerca de 60°C a cerca de 150°C.

Se os compostos da fórmula I contêm radicais insatu-rados, tais como agrupamentos alquenilo inferior ou alquinilo inferior, estes agrupamentos podem ser convertidos em radicais saturados de uma maneira conhecida per se. Por exemplo, a hidro-genação das ligações múltiplas é efectuada por meio de hidrogena-ção catalítica na presença de catalisadores de hidrogenação, sendo catalisadores adequados para este fim, por exemplo, níquel, tal como níquel Raney, e metais nobres ou seus derivados, por exemplo óxidos, tais como paládio ou óxido de platina, os quais podem ser aplicados, se desejado, a materiais de suporte, por exemplo a carvão ou carbonato de cálcio. A hidrogenação pode, de preferência, ser levada a cabo a pressões entre 1 e cerca de 100 atm, e a temperatura entre cerca de -80°C até cerca +200°C, em particular entre a temperatura ambiente e cerca de 100°C. A reacção é vantajosamente levado a cabo num solvente, tal como água, um alcanol inferior, por exemplo etanol, isopropanol ou n-butanol, um éter, por exemplo dioxano, ou um ácido alcano inferior-carboxílico, por exemplo ácido acético. 0 invento diz respeito, em particular, aos processos descritos nos exemplos.

Sais de compostos da fórmula I podem ser preparados de uma maneira conhecida per se. Deste modo, por exemplo, são obtidos sais de adição de ácidos de compostos da fórmula (I) por meio de tratamento com um ácido ou com um reagente de permuta iónica adequado. Os sais de compostos da fórmula I podem ser convertidos nos compostos livres da fórmula I de uma maneira habitual, e os sais de adição de ácidos podem ser convertidos, por exemplo, por meio de tratamento com um agente básico adequado ou com um reagente de permuta iónica adequado.

Os sais de compostos da fórmula I podem ser convertidos noutros sais de compostos da fórmula I de uma maneira conhecida per se.

Dependendo do procedimento e das condições de reacção, os compostos de acordo com o invento, tendo propriedades de formação de sais, em particular básicas, podem ser obtidos na forma livre ou, de preferência, na forma de sais.

Tendo em vista a relação estreita entre o novo composto na forma livre e na forma de seus sais, quer anteriormente quer daqui em diante, qualquer referência aos compostos livres de fórmula I ou seus sais deve ser entendida como incluindo sais correspondentes ou os compostos livres de fórmula I, respectiva-mente, conforme apropriado e conveniente.

Os compostos de fórmula I, incluindo seus sais de compostos formadores de sais, podem ser também obtidos na forma dos seus hidratos e/ou podem incluir outros solventes, por exemplo solventes utilizados para cristalização.

Dependendo da escolha dos materiais de partida e dos procedimentos, os compostos de fórmula I podem estar presentes na forma de um dos isómeros possíveis ou sob a forma de uma sua mistura, por exemplo, como isómeros ópticos puros, tais como antípodas e/ou diastereómeros, ou sob a forma de misturas de isómeros, tais como misturas de enantiómeros, por exemplo race-matos, misturas de diastereómeros ou misturas de racematos, dependendo do número e da configuração absoluta e relativa de átomos de carbono assimétricos.

As misturas de diastereómeros e as misturas de racematos que são obtidas podem ser separadas, nos diastereómeros puros ou nos racematos de uma maneira conhecida com base nas diferenças físico-químicas dos componentes, por exemplo por cristalização fraccionada. As misturas de enantiómeros que são obtidas, tais como racematos, podem ser separadas nos antípodas ópticos de acordo com métodos conhecidos, por exemplo por re-cristalização a partir de um solvente opticamente activo, croma-tografia sobre adsorventes quirais, com a ajuda de microorganis-mos adequados, por clivagem com enzimas imobilizadas específicas, através da formação de compostos de inclusão, por exemplo utilizando éteres coroa quirais, sendo apenas um enantiómero comple-xado, ou por conversão em sais diastereoméricos, por exemplo por meio de reacção de um racemato produto final básico com um ácido opticamente activo, tal como um ácido carboxílico, por exemplo ácido tartãrico ou mãlico, ou ácido sulfónico, por exemplo ácido canforo-sulfónico, e separação da mistura de diastereómeros obtida deste modo, por exemplo com base nas suas diferentes solubilidades, nos diastereómeros a partir dos quais o enantiómero desejado pode ser libertado pela acção de agentes adequados. 0 enantiómero mais activo é vantajosamente isolado. O invento diz também respeito aquelas formas do processo , nas quais é utilizado como material de partida um composto obtenível como intermediário em qualquer passo do processo, e são levados a cabo os passos que faltam, ou nas quais é utilizado um material de partida na forma de um derivado ou sal e/ou seus racematos ou antípodas, ou, em particular, é formado sob as condições da reacção.

No processo do presente invento, são de preferência utilizados aqueles materiais de partida e intermediários que conduzem aos compostos de fórmula I descritos como particularmente úteis no princípio. 0 invento diz respeito de um modo semelhante aos novos materiais de partida e intermediários que tenham sido especificamente desenvolvidos para a preparação dos compostos de fórmula I, à sua utilização e a um método para a sua preparação, sendo as variáveis R , R2 e X e os aneis A e B como definidos para a fórmula I.

Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceu-ticamente podem ser utilizados, de preferência na forma de preparações farmaceuticamente aceitáveis, num método para o tratamento profiláctico e/ou terapêutico do corpo humano ou animal, especialmente como drogas anti-hipertensivas. 0 invento, por conseguinte, diz respeito a composições farmcêuticas contêm, como ingrediente activo, um composto de fórmula I na forma livre ou na forma de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e a um processo para a sua preparação. Tais composições farmacêuticas destinam-se â administração entérica, tal como oral, e rectal ou parentérica, a animais de sangue quente, compreendendo as composições o ingrediente farmacológico activo isoladamente ou em conjunto com excipientes farmacêuticos habituais. As composições farmacêuticas contêm, por exemplo, 41 desde cerca de 0,1% até cerca de 100%, de preferência, desde cerca de 1% até cerca de 60%, do ingediente activo. As composições farmacêuticas para administração entérica ou parentérica são, por exemplo, aquelas que se apresentam em formas unitárias de dose, tais como drageias, comprimidos, cápsulas ou supositórios, e para além disso ampolas. Estas são preparadas de uma maneira conhecida per se. por exemplo por meio de processos convencionais de mistura, granulação, confeição, dissolução ou liofilização, Deste modo, as composições farmacêuticas para utilização oral podem ser obtidas por meio de combinação do ingrediente activo com suportes sólidos, facultativamente com granulação da mistura obtida, e processamento da mistura ou grânulos, se desejado ou necessário, depois da adição de exci-pientes adequados de modo a obterem-se comprimidos ou núcleos de drageias.

Suportes adequados são, em particular, agentes de enchimento, tais como açúcares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato de tricálcio ou hidrogenofosfato de cálcio, para além disso ligantes, tais como pasta de amido, utilizando, por exemplo, amido de milho, trigo, arroz ou batata, gelatina, tragacanto, metilcelulose e/ou polivinilpirrolidona, e se desejado, desintegrantes, tais como os amidos anteriormente mencionados, para além disso carboximetil-amido, polivinilpirrolidona de ligação cruzada, agar ou ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio. Os excipientes são, em especial, condicionadores de fluxo e lubrificantes, por exemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico ou seus sais, tais como estea-rato de cálcio ou de magnésio, e/ou polietileno-glicol. Os núcleos de drageias são fornecidos com revestimentos adequados entéricos ou não entéricos, utilizando, inter alia, soluções concentradas de açúcar as quais podem conter goma arábica, talco, 42

polivinilpirrolidona, polietileno-glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes ou, para a produção de revestimentos entéricos, soluções de preparações de' celulose adequadas, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropil-metilcelulose. Podem ser adicionados aos comprimidos ou aos revestimentos das drageias, corantes ou pigmentos, por exemplo para identificar ou para indicar doses diferentes do ingrediente activo.

I

Outras composições farmacêuticas oralmente administráveis utilizáveis são as cápsulas cheias a seco constituídas por gelatina, e também cápsulas fechadas moles feitas de gelatina e de um plastificador, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas de gelatina cheias a seco duras podem conter o ingrediente activo na forma de grânulos, por exemplo numa mistura com agentes de enchimento, tais como lactose, ligantes, tais como amidos, e/ou ldeslizantes, tais como talco ou estearato de magnésio e, facultativamente, estabilizadores. Em cápsulas moles, o ingrediente activo é de preferência dissolvido ou suspenso em líquidos adequados, tais como óleos gordos, óleos parafínicos ou polieti-leno-glicois líquidos, sendo também possível adicionar estabilizadores. São de considerar como composições farmacêuticas rectalmente administráveis adequadas, por exemplo, supositórios, os quais consistem de uma combinação do ingrediente activo com uma base para supositórios. São bases adequadas para supositórios, por exemplo, triglicerídeos naturais ou sintéticos, hidro-carbonetos parafínicos, polietileno-glicois e alcanois superiores. Para além disso, podem também ser utilizadas cápsulas de gelatina rectais as quais contêm uma combinação do ingrediente activo com um material de base. São materiais de base adequados, por exemplo, triglicerídeos líquidos, polietileno-glicois ou hidrocarbonetos paraf ínicos. São especialmente adequadas para administração paren-térica as soluções aquosas de um ingrediente activo numa forma solúvel em água, por exemplo um sal solúvel em água, e para além disso suspensões do ingrediente activo, tais como suspensões oleosas para injecção apropriadas, utilizando solventes ou veículos lipofílicos adequados, tais como óleos gordos, por exemplo óleo de sésamo, ou ésteres sintéticos de ácidos gordos, por exemplo oleato de etilo ou triglicerídeos, ou suspensões aquosas para injecção as quais contêm substâncias para aumentar a viscosidade, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, sorbitol e/ou dextrano, e, se necessário, também estabilizadores. A dose do ingrediente activo depende de vários facto-res, tais como o método de administração, a espécie de animal de sangue quente, a idade e/ou a condição individual. No caso normal, pode-se estimar uma dose diária aproximada de cerca de 10 mg a cerca de 250 mg no caso de administração oral para um paciente pesando aproximadamente 75 kg.

Os exemplos que se seguem ilustram o invento anterior-mente descrito, mas eles não têm a intenção de limitar, de qualquer modo, o seu âmbito. As temperaturas são indicadas em graus Celsius.

Exemplo 1

Com aquecimento, uma solução de 7,55 g (20 mmol) de N-(2'-cianobifenil-4-ilmetil)amida do ácido 2-metil-2-pentanoil-amino-propiõnico e 10,6 g (32 mmol) de azeto de tributilestanho em 100 ml de o-xileno é aquecida sob refluxo durante 40 horas. Depois de arrefecimento, 80 ml de uma solução de hidróxido de sódio IN são adicionados à mistura reaccional e a mistura é agitada durante 2 a 3 horas. A fase aquosa é separada e o pH é levado até 3 a 4 com ácido clorídrico IN. O óleo que se separa é extraído com acetato de etilo e o produto bruto resultante é purificado por meio de cromatografia "flash·' (gel de sílica 60, 40-63 Mm, tolueno/isopropanol/ácido acético glacial = 170/30/2). As fracções tendo um valor Rf de 0,29 nesse sistemas são combinadas e concentradas por meio de evaporação e o resíduo é cristalizado a partir de isopropanol, produzindo 2-(n-butil)-4,4-di-metil-5-oxo-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-4,5-di-hi-dro-lH-imidazole tendo um ponto de fusão de 181-182°. 0 material de partida pode ser preparado, por exemplo, como se segue: a) São feitos reagir hidrocloreto do éster de metilo do ácido 2-amino-2-xnetilpropiónico e cloreto de pentanoilo, em dioxano/base de Hiinig de modo a formar o éster de metilo do ácido 2-metil-2-pentanoilaminopropiónico. Este último é hidrolisado na sua forma bruta em dioxano com solução de hidróxido de sódio 2N de modo a formar o ácido 2-metil-2-pentanoilaminopropiónico [m.p.: 144-148° (a partir de acetato de etilo)]. 7,5 g (63 mmol) de N-hidroxi-succinimida e 9,6 g (47 mmol) de N,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-imida são adicionados a uma solução de 7,5 g (40 mmol) de ácido 2-metil-2-pentanoilami-nopropiónico em 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. A mistura é agitada durante 15 minutos, em seguida uma solução de 8,3 g (40 mmol) de 4-aminometil-2'-cianobifenilo em 20 ml de N,N-dime-tilformamida é adicionada e a mistura reaccional é em seguida agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. O precipitado resultante é separado por filtração e o filtrado é concentrado por meio de evaporação in vacuo. O resíduo resultante é partilhado entre acetato de etilo e solução de hidróxido de sódio 2N e a fase orgânica é separada, seca e concentrada por meio de evaporação, produzindo N-(2'-cianobifenil-4-ilmetil)amida do ácido 2-metil-2-pentanoilamino-propiónico na forma de um óleo amarelo o qual solidifica gradualmente de modo a formar cristais e pode ser utilizado posteriormente na sua forma bruta.

Exemplo 2 5 ml de ácido clorídrico 2N são adicionados a uma solução de 1,3 g (2 mmol) de 2-(n-butil)-4,4-dimetil-5-oxo-l-[2'--(l-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-4,5-di-hi-dro-lH-imidazole em 30 ml de dioxano e a mistura é aquecida durante 2 a 3 horas a 80°. O dioxano é separado por evaporação e o resíduo é partilhado entre 10 ml de hidróxido de sódio 2N e 30 ml de acetato de etilo. O processamento do extracto da solução de hidróxido de sódio analogamente ao Exemplo 1 dá origem ao 2-(n-butil)-4,4-dimetil-5-oxo-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bif e-nil-4-ilmetil]-4,5-di-hidro-lH-imidazole [p.f.: 181-182° (a partir de isopropanol)]. O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como se segue: a) 1-etoxi-l-iminopentano e éster etílico do ácido 2-amino-2-metilpropiõnico são feitos reagir para formar o 2-(n--butil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-imidazole, o qual é obtido na forma de um óleo [Rf = 0,33 (tolueno/isopropanol/amónia concentada = 170/30/2)]. b) Com agitação, a de 5 a 10°, são adicionados 0,95 g (20 mmol) de uma suspensão de hidreto de sódio (50% em óleo) , em porções, a uma solução de 3,4 g (20 mmol) de 2-(n-butil)-4,4-di-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-imidazole em 50 m de N,N-dimetilfor-mamida. A mistura ê em seguida agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e em seguida é adicionada uma solução de 5,6 g (10 mmol) de brometo de 2'-(l-trifenilmetil-lH-5-il)bifenil-4--ilmetilo em 20 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. A mistura reaccional é agitada durante 18 a 24 horasa uma temperatura interna de 20°, e em seguida neutralizada com ácido acético e, depois do solvent ter sido separado por evaporação, partilhada entre acetato de etilo e água. A concentração da fase orgânica por meio de evaporação dá origem a 2-(n-butil)-4,4-dimetil-5-oxo-l-[2'-(l-trife-nilmetil-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-4,5-di-hidro-lH-imi-dazole, o qual é utilizado posteriormente na sua forma bruta.

Exemplo 3

Uma solução de 2,4 g (6 mmol) de 2-(n-butil)-3-(2'--cianobifenil-4-ilmetil)-4-oxo-l, 3-diazaespiro[4.5]dec-l-eno e 3,6 g (10,8 mmol) de azeto de tributilestanho em 50 ml de o-xile-no é aquecido sob refluxo durante 36 horas. 0 processamento de um modo analogo ao Exemplo 1 utilizando 50 ml de solução de hidróxido de potássio IN dá origem a um óleo, a partir do qual, depois da adição de uma pequena quantidade de acetato de etilo, se separa por cristalização o 2-(n-butil)-4-oxo-3-[2'-(lH-tetrazol--5-il)bifenil-4-ilmetil]-1,3-diazaespiro[4.5]dec-l-eno [p.f.: 145-153° (concreciona a partir de 112°)]. O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como se segue: a) No decurso de 15 minutos, com agitação à temperatura ambiente, são adicionados 14,5 g (120 mmol) de cloreto de pentanoilo a uma suspensão de 14,3 g (100 mmol) de 1-amino-l-car-boxiciclo-hexano e 26 g (200 mmol) de base de Hunig em 400 ml de tetra-hidrofurano. A mistura é agitada durante 20 a 25 horas, o solvente ê separado por meio de evaporação, são adicionados 100 ml de água ao resíduo e a mistura ê agitada durante 1 hora. o resíduo cristalino e separado por filtração e seco in vácuo. 0 1-carboxi-l-pentanoilaminociclo-hexano resultante tem um ponto de fusão de 148-154° e pode ser processado adicionalmente sem purificação adicional. b) Uma mistura de 4,55 g (20 mmol) de 1-carboxi-l--pentanoilaminociclo-hexano, 3,45 g (30 mmol) de N-hidroxi-succi-nimida, 4,74 g (23 mmol) de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-imida e 50 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, é agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente. Uma solução de 4,2 g (20 mmol) de 4-amino-metil-2'-cianobifenilo em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é adicionada à suspensão resultante e a mistuta é agitada durante 24 horas. O processamento de um modo análogo ao Exemplo lb) dá origem ao 1-(2'-cianobifenil-4-ilmetilaminocarbonil)-1-pentanoilaminoci-clo-hexano, o qual solidifica gradualmente de modo a formar cristais e pode ser processado adicionalmente na sua forma bruta.Uma amostra recristalizada a partir de acetato de etilo tem um ponto de fusão de 135-137°. c) Uma mistura de 5,9 g (14 mmol) de 1-(2'-cianobife-nil-4-ilmetilaminocarbonil)-1-pentanoilaminociclo-hexano, 2,8 g (14 mmol) de mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico e 150 ml de xileno é aquecida sob refluxo utilizando um separador de água. Depois de 3 horas o separador de água é substituído por um condensador descendente e são separados por destilação 50 ml de xileno. O solvente remanescente ê separado por destilação in 48

vacuo (aproximadamente 1 mm Hg) . 0 resíduo é partilhado entre 20 ml de solução de hidróxido de sódio 2N e 200 ml de acetato de etilo. 0 resíduo obtido, quando o acetato de etilo foi separado por evaporação é submetido a cromatografia "flash” sobre gel de sílica com hexano/acetato de etilo (7/2). As fracções contendo produto = 0,12) são combinadas e concentradas por meio de evaporação, produzindo 2-(n-butil)-3-(2'-cianobifenil-4-ilmetil)--4-oxo-l,3-diazaespiro[4.5]dec-l-eno na forma de um óleo castanho pálido.

I

Exemplo 4

Uma solução de l-(2'-cianobifenil-4-ilmetil)-4,4-di-etil-5-oxo-2-(n-propil)-4,5-di-hidro-lH-imidazole e 0,7 g (2,1 mmol) de azeto de tributil-estanho em 20 ml de mistura de xilenos é aquecida sob refluxo durante 48 horas, sendo adicionada, depois de 18 horas, uma quantidade suplementar de 0,3 g de azeto de tributil-estanho. o processamento de um modo análogo ao Exemplo 1 utilizando 15 ml de solução de hidróxido de sódio 2N e e a purificação por meio de cromatograf ia "flash,,dá origem ao 4,4-dietil-5-oxo-2-(n-propil)-l-[2(lH-tetrazol-5-il)bife-nil-4-ilmetil]-4,5-di-hidro-lH-imidazole na forma de um sólido amorfo incolor [Rf = 0,42 (tolueno/isopropanol/ácido acético glacial = 170/30/2)]. O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como se segue: a) De um modo análogo ao Exemplo 3a), a partir do ácido 2-amino-2-etilbutanoico e de cloreto de butanoilo, é obtido o ácido 2-butanoil-2-etilbutanoico [p.f.:161-1620 (a partir de água)]. b) Com agitação, 2,6 g (12,5 mmol) de N,N-diciclo--hexilcarbodi-imida são adicionados a uma solução de 2,15 g (10,7 mmol) acido de 2-butanoil-2-etilbutanoico e 2,0 g (16,7 mmol) de N-hidroxi-succinimida em 50 ml de N,N-dimetilfor-mamida. Depois de 20 minutos, é adicionada uma solução de 2,4 g (11 mmol) de 4-aminometil-2'-cianobifenilo em 20 ml de N,N-dime-tilformamida. A mistura de reacção é agitada durante 20 a 24 horas e em seguida processada de um modo análogo ao Exemplo lb) de modo a produzir a N-(2'-cianobifenil-4-ilmetil)amida do ácido 2-butanoilamino-2-etilbutanoico na forma de um óleo [R^ = 0,35 (tolueno/isopropanol/amónia concentrada = 170/30/2)], a qual pode ser processada posteriormente na sua forma bruta. c) 2,0 g (10,5 mmol) de mono-hidrato do ácido p-to-lueno-sulfónico são adicionados a uma solução de 4,1 g (10,5 mmol) de N-(2'-cianobifenil-4-ilmetil)amida do ácido 2-butanoilamino-2-etilbutanoico em 100 ml de mistura de xilenos, e a mistura reaccional é processada de um modo análogo ao Exemplo 3c) e o produto bruto é submetido a cromatografia "flash" sobre 400 mg de gel de sílica (tolueno/metanol = 19/1) . As fracções contendo produto (Rf = 0,15) são combinadas e concentradas por meio de evaporação, produzindo 1-(2'-cianobifenil-4-ilmetil)-4,4--dietil-5-oxo-2-(n-propil)-4,5-di-hidro-lH-imidazole na forma de um óleo amarelado.

Exemplo 5

Uma solução de 0,33 g (1,0 mmol) de 5-(n-butil)-3-oxo--4-(2'-cianobifenil-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-4H-l,2,4-triazole e 0,43 g (1,3 mmol) de azeto de tributil-estanho em 5 ml de o-xile-no é aquecida sob refluxo durante 28 horas. A mistura reaccional é diluída com 10 ml de tolueno, são adicionados 4 ml de solução de hidróxido de sódio IN e a mistura reaccional é agitada durante 2 horas. A fase aquosa é separada, ajustada até pH 3 a 4 com ácido acético e extraída com acetato de etilo. Depois de secagem e separação do solvente por evaporação é obtido um óleo a partir do qual o 5-(n-butil)-3-oxo-4-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-2,3-4H-l,2,4-triazole se separa gradualmente por cristalização [p.f.: 213-215° (a partir de acetonitrilo)]. 0 material de partida pode ser preparado, por exemplo, como se segue: a) Uma solução de 4,16 g (20 mmol) de 4-aminometil--2'-cianobifenilo e 7,0 ml de 1,1,1-trimetoxipentano em 40 ml de tolueno é aquecida sob refluxo durante 10 a 12 horas. A concentração por meio de evaporação in vacuo dá origem ao l-[N-(2'-cia-nobifenil-4-il)metil)imino]-1-metoxipentano na forma de um óleo que é posteriormente processado na sua forma bruta. b) 1,3 g (aprox. 4 mmol) de 1-[N-(2'-cianobifenil-4--il)metil)imino]-1-metoxipentano bruto e 0,5 g (5 mmol) de etoxicarbonil-hidrazina são aquecidos sob refluxo durante 20 horas em 10 ml de tolueno. A lavagem da solução arrefecida, primeiro com 5 ml de solução aquosa IN de ácido metano-sulfónico e em seguida com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a concentração da fase orgânica por meio de evaporação dá origem a um óleo a partir do qual o 5-(n-butil)-3-oxo-4-(2'-cianobifenil--4-ilmetil)-2,3-di-hidro-4H-l,2,4-triazole se separa por cristalização [p.f.: 134-135° (a partir de acetonitrilo)].

Exemplo 6

Uma solução de 3,7 g (10,3 mmol) de 2-(n-butil)-1-(2'--cianobifenil-4-ilmetil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-imida-zole e 4,4 g (13 mmol) de azeto de tributil-estanho em 40 ml de 51

o-xileno é aquecido sob refluxo durante 26 horas. 0 processamento de um modo análogo ao Exemplo 1 dá origem a um produto bruto a partir do qual é obtido, por meio de recristalização a partir de acetato de etilo, o 2-(n-butil) -4,4-dimetil-5-oxo-l-[2'-(lH-te-trazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-4,5-di-hidro-lH-imidazole tendo um ponto de fusão de 180-181°. O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como se segue:

I

Uma solução de 7,5 g (20 mmol) de N-(2'-cianobifenil-4--ilmetil)amida do ácido 2-metil-2-pentanoilaminopropiónico e 4,0 g (20 mmol) de ácido p-tolueno-sulfónico em 200 ml de tolueno é aquecido sob refluxo durante 12 horas utilizando um separador de água. A mistura reaccional é em seguida agitada com 20 ml de solução de hidróxido de sódio 2N e a fase tolueno é separada, lavada com água, seca e concentrada por meio de evaporação in vacuo. 0 produto bruto resultante é sujeito a cromatografia "flash" sobre gel de sílica (tolueno/metanol = 19/1). As fracções contendo produto (R^ = 0,22) são combinadas e concentradas por meio de evaporação, produzindo 2-(n-butil)-l-(2'-cianobifenil-4--ilmetil)-4,4-dimetil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-imidazole na forma de um óleo incolor.

Exemplo 7 À temperatura ambiente, 4,4 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio em etanol (10N) são adicionados a uma solução de 2-(n-butil) -4,4-dimetil-6-oxo-l-[2,-(l-trifenilmetil--lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-1,4,5,6-tetra-hidropirimidi-na (2,90 g, 4,4 mmol) em 10 ml de CH2Cl2- Depois de 30 minutos a mistura reaccional é concentrada por meio de evaporação in vacuo. é adicionado tolueno ao resíduo e a mistura é novamente concentrada por meio de evaporação in vácuo. Depois da adição de acetato de etilo, a mistura é filtrada e o bolo de filtração é recristalizado a partir de aceto nitrilo. Depois de secagem in vacuo a 100° permanece o hidrocloreto de 2-(n-butil)-4,4-dimetil--6-oxo-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-1,4,5,6-tetra--hidro-pirimidina ou um seu sal [p.f.: 245° (decomposição)]. O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como se segue: a) O éster de etilo do ácido 3,3-dimetilacrílico (5,06 ml, 36,44 mmol) e amidina valérica (3,65 g, 36,44 mmol) são agitados â temperatura ambiente durante 12 horas. Depois de concentração por meio de evaporação in vacuo. o resíduop é dissolvido em 20 ml de etanol e são adicionados à solução 6 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio em etanol (10N). O precipitado é separado por filtração e o bolo de filtração é recristalizado a partir de etanol, produzindo o hidrocloreto de 2-(n-bu-til)-4,4-dimetil-6-oxo-l,4,5,6-tetra-hidropirimidina (p.f.: 215--218°) . b) É adicionado NaH (80% em óleo branco; 0,36 g, 11,9 mmol) a uma solução de hidrocloreto de 2-(n-butil)-4,4-dime-til-6-oxo-l,4,5,6-tetra-hidropirimidina (1,30 g, 5,94 mmol) em 20 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. A suspensão é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, e em seguida é adicionada, gota a gota, uma solução de brometo de 2'-(l-trifenilmetil-lH-tetrazol--5-il)bifenil-4-ilmetilo (3,31 g, 5,94 mmol) em 25 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e a mistura reaccional é agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. Depois de concentração por meio de evaporação in vacuo o resíduo é partilhado entre água e acetato de etilo e a fase orgânica é seca sobre Na2SO^ e concentrada por meio de evaporação in vacuo. A cromatografia "flash" (gel de sílica 60, 40-63 /m, CH2C12/CH30H = 95/5) dá origem à 2-(n-butil) -4,4-dimetil-6-oxo-l-[2'-(1-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-1,4,5,6-tetra-hidropirimidina a qual é poste-riormente directamente processada.

Exemplo 8

Partindo da 2-(n-butil)-5,5-dimetil-6-oxo-l-[2'-(l-tri-fenilmetil-lH-tetrazol-5-il) bif enil-4-ilmetil]-1,4,5,6-tetra-hi-dropirimidina é obtido, da maneira descrita no Exemplo 7, o hidrocloreto de 2-(n-butil)-5,5-dimetil-6-oxo-l-[2'-(lH-tetrazol--5-il)bifenil-4-ilmetil]-1,4,5,6-tetra-hidro-pirimidina [p.f.:187-191° (decomposição)]. O material de partida pode ser obtido, por exemplo, como se segue: a) O éster de etilo do ácido 3-amino-2,2-dimetilpro-piónico (1,45 g, 10 mmol) e a amidina valérica (1,0 g, 10 mmol) são agitados sob refluxo durante 6 horas. Depois de concentração por meio de evaporação, o resíduo é partilhado entre água e acetato de etilo e a fase orgânica é seca sobre Na_S0. e concen-trada por meio de evaporação in vacuo. A cromatografia "flash" (gel de sílica 60, 40-63 jum, acetato de etilo) dá origem à 2-(n-butil)-5,5-dimetiul-6-oxo-l ,4,5,6-tetra-hidropirimidina a qual é convertida no hidrocloreto por meio de tratamento com uma solução de cloreto de hidrogénio em éter e posteriormente processada directamente nessa forma. b) A alquilação do hidrocloreto de 2-(n-butil)-5,5--dimetiul-6-oxo-l,4,5,6-tetra-hidropirimidina com brometo de 2'-(1-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetilo, seguida de cromatografia "flash" da maneira descrita no Exemplo 7b), dá 54 origem â 2-(n-butil)-5,5-dimetil-6-oxo-l-[ 2' - (l-trifenilmetil-lH--tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-1,4,5,6-tetra-hidropirimidina, a qual é posteriormente processada directamente nessa forma.

Exemplo 9

Uma solução de 5,0 g (13 mmol) de 2-(n-butil)-3-(2'--cianobifenil-4-ilmetil)-4-oxo-l,3-diazaespiro[4.4]non-3-eno e 5,6 g (16,9 mmol) de azeto de tributil-estanho em 100 ml de o-xileno é aquecida sob refluxo durante 40 horas. 0 processamento de um modo análogo ao Exemplo 1, dá origem a um produto bruto parcialmente cristalino, cuja porção cristalina, depois de recristalização a partir de isopropanol, dá origem ao 2-(n-bu-til)-4-oxo-3-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetilJ-1,3-diaza-espiro[4.4]non-l-eno (p.f.: 181-183°). 0 material de partida pode ser preparado, por exemplo, como se segue: a) 0 1-amino-l-benziloxicarbonilciclopentano é feito reagir com cloreto de pentanoilo de modo a formar o 1-benziloxi-carbonil-1-pentanoilaminociclopentano (p.f.: 46-48°).

b) A desbenzilação catalítica do 1-benziloxicarbonil--1-pentanoilaminociclopentano por meio de Pd/C (10%) em metanol dá origem ao 1-carboxi-l-pentanoilaminociclopentano (p.f.: 192--194°). c) De um modo análogo ao Exemplo 3b), utilizando 4,26 g (20 mmol) de l-carboxi-l-pentanoilaminociclopentano, é obtido o l-(2'-cianobifenil-4-il-etilaminocarbonil)-1-pentanoil-aminociclopentano [p.f.: 140-142° (a partir de acetato de eti-lo)]. 55

d) Uma solução de 7,3 g (18 mmol) de l-(2'-cianobife-nil-4-il-etilaminocarbonil)-l-pentanoilaminociclopentano e 3,5 g (18,4 mmol) de mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico em 150 ml de tolueno é aquecida sob refluxo durante 20 horas utilizando um separador de agua. 0 processamento de um modo análogo ao Exemplo 3c) deu origem ao 2-(n-butil)-3-(2'-cianobifenil-4-ilme-til)-4-oxo-l,3-diazaespiro[4.4]non-3-eno bruto na forma de um óleo amarelado [R^ = 0,61 (tolueno/isopropanol/amónia concentrada = 170/30/2)], o qual i feito reagir posteriormente sem purificação adicional.

I

Exemplo 10

Uma solução de 0,95 g (2,4 mmol) de 2-(n-butil)-l-(2 -cianobifenil-4-ilmetil)-4,4-dietil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-imida-zole e 1,22 g (3,6 mmol) de azeto de tributil-estanho em 10 ml de o-xileno é aquecida sob refluxo durante 48 horas. O processamento de um modo análogo ao Exemplo 1, dá origem a um produto bruto, a partir do qual é obtido, por meio de recristalização a partir de acetato de etilo/éter dietílico, o 2-(n-butil)-4,4-dietil-5-oxo--1-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-4,5-di-hidro-lH-imi-dazole (p.f.: 120-121°).

O material de partida pode ser preparado, por exemplo, como se segue: a) De um modo análogo ao Exemplo 3a), a partir de ácido 2-amino-2-etilbutanoico e de cloreto de pentanoilo, é obtido o ácido 2-etil-2-pentanoilaminobutanoico na forma de um óleo [R^ = 0,27 (tolueno/metanol = 4/1], o qual é feito reagir posteriormente sem purificação adicional. b) De um modo análogo ao Exemplo 4b) , a partir de ácido 2-etil-2-pentanoilaminobutanoico, é obtida a N-(2'-cianobi-fenil-4-ilmetil)amida do ácido 2-etil-2-pentanoilaminobutanoico na forma de um óleo [R^ = 0,46 (tolueno/isopropanol/amónia concentrada = 170/30/2)], a qual é purificada por meio de croma-tografia "flash" (tolueno/metanol = 40/1). c) Uma solução de 1,0 g (2,46 mmol) de N-(2'-cianobi- fenil-4-ilmetil)amida do ácido 2-etil-2-pentanoilaminobutanoico e 0,52 g (2,7 mmol) de mono-hidrato do ácido p-tolueno-sulfónico em 50 ml de o-xileno é aquecida sob refluxo durante 48 horas utilizando um separador de água. A mistura reaccional arrefecida é diluída com 50 ml de acetato de etilo e tornada alcalina com 10 ml de solução de hidróxido de sódio 2N. A fase orgânica é lavada sucessivamente com e solução salina, seca e concentrada por meio de evaporação in vacuo. 0 2-(n-butil)-l-(2/-cianobife- nil-4-ilmetil)-4,4-dietil-5-oxo-4,5-di-hidro-lH-imidazole obtido na forma de um óleo [R^ = 0,45 (tolueno/metanol = 4/1], é feito reagir posteriormente sem purificação adicional.

Exemplo 11

Os compostos que se seguem podem ser preparados de uma maneira análoga â descrita em qualquer um dos Exemplos precedentes: 1. 2-(n-butil)-6-oxo-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilme-til]-1,4,5,6-tetra-hidro-pirimidina, 2. 2-(n-butil)-6-OXO-4,4,5,5-tetrametil-l-[2'-(lH-tetrazol-5--il)bifenil-4-ilmetil]-1,4,5,6-tetra-hidro-pirimidina, 3. 2-(n-butil)-4-isopropil-5-oxo-l-[27 -(lH-tetrazol-5-il)bif e-nil-4-ilmetil]-4,5-di-hidro-lH-imidazole, 4. 1,3-di-(n-butil)-5-oxo-4-[27 -(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-1,5-di-hidro-4H-l,2,4-triazole, 5. 4,4-dimetil-5-oxo-2-(n-propil)-1-[27 -(lH-tetrazol-5-il)bife-nil-4-ilmetil]-4,5-di-hidro-lH-imidazole, 6. 4,4-dimetil-5-oxo-2-(n-pentil)-1-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bife-nil-4-ilmetil]-4,5-di-hidro-lH-imidazole, 7. 2-(n-butil)-4-isopropil-4-metil-5-oxo-l-[2'-(lH-tetrazol-5--il)bifenil-4-ilmetil]-4,5-di-hidro-lH-imidazole, 8. 3-(n-butil)-l-metil-5-oxo-4-[27 -(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4--ilmetil]-1,5-di-hidro-4H-l,2,4-triazole, 9. 2-(n-butil)-4-metil-5-oxo-l-[27 -(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4--ilmetil]-4,5-di-hidro-lH-imidazole, 10. 2-(n-butil)-4-etil-5-oxo-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4--ilmetil]-4,5-di-hidro-lH-imidazole, 11. 2-(n-butil)-5-oxo-l-[27-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilme-til]-4,5-di-hidro-lH-imidazole, em cada caso na forma livre ou na forma de um sal, por exemplo na forma do hidrocloreto.

Exemplo 12

Comprimidos, contendo cada um 50 mg de composto activo, por exemplo 2-(n-butil)-4,4-dimetil-5-oxo-l-[2'-(lH-tetrazol-5--il)bifenil-4-ilmetil]-4,5-di-hidro-lH-imidazole, podem ser preparados como se segue:

Composição (para 10 000 comprimidos)

Ingrediente activo 500,0 g Lactose 500,0 g Amido de batata 352,0 g Gelatina 8,0 g Talco 60,0 g Estearato de magnésio 10,0 g Sílica (altamente dispersa) 20,0 g Etanol g. s. O ingrediente activo é misturado com a lactose e 292 g de amido de batata, e a mistura é humedecida utilizando uma solução alcoólica da gelatina e granulada por meio de um crivo. Depois de secagem, são misturados o restante do amido de batata, o talco, o estearato de magnésio e a sílica altamente dispersa e a mistura é comprimida de modo a obterem-se comprimidos de peso 145.0 mg, cada um, e de conteúdo em ingrediente activo de 50.0 mg, os quais, se desejado, podem ser fornecidos com ranhuras de divisão para um ajustamento mais preciso da dose.

Exemplo 13

Comprimidos revestidos de película, contendo cada um 100 mg de composto activo, por exemplo 2-(n-butil)-4,4-dimetil-5--oxo-1-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-4,5-di-hidro-lH- 59

-imidazole, podem ser preparados como se segue:

Composição (para 1 000 comprimidos)

Ingrediente activo 100,00 g Lactose 100,00 g Amido de milho 70,00 g Talco 8,50 g Estearato de cálcio 1,50 g Hidroxipropilmetilcelulose 2,36 g 1 Shellac 0,64 g Água q.s. Diclorometano q.s.

O ingrediente activo, a lactose e 40 g do amido de milho são misturados e humedecidos e granulados com uma pasta preparada a partir de 15 g de amido de milho e água (com aquecimento) . Os grânulos são secos, e são adicionados o restante do amido de milho, o talco, o estearato de cálcio e misturados com os grânulos. A mistura é comprimida de modo a obterem-se comprimidos (peso: 280 mg) e estes são revestidos de película com uma solução da hidroxipropilmetilcelulose e da shellac em diclorome-tano (peso final do comprimido revestido de película: 283 mg).

Exemplo 14

Comprimidos e comprimidos revestidos de película contendo um composto diferente da fórmula I ou um tautómero de um composto da fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I, por exemplo de acordo com qualquer um dos Exemplos 1 a 11, podem ser também preparados de uma maneira análoga à descrita nos Exemplos 12 e 13.

Claims

Reivindicações ia. - Processo para a preparação de um composto da fórmula: N-X

(D> em que X representa o grupo da fórmula: -c(R3)R4-[c(R5)R6]p-[c(R7)R8]q- (Ia) ou um grupo da fórmula: -N(R9)- (Ib), representa alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior, insubstituídos ou mono- ou poli-substituídos, sendo possível, relativamente aos substituintes, serem seleccionados a partir do grupo constituído por hidroxi e halogênio; cicloal-quilo, cicloalquenilo, fenil-alquilo inferior, fenil-alquenilo inferior ou fenil-alquinilo inferior, R2 representa carboxi, lH-tetrazol-5-ilo, S03H, P02H2, P03H2 ou haloalcano-sulfonilami-no, r3, r4, r5, Rg, r7 e Rg ou, independentemente uns dos outros, representam hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior, insubstituídos ou mono- ou poli-substituídos, sendo possível, relativamente aos substituintes, serem seleccionados a partir do grupo constituído por 61 61

halogénio, hidroxi livre ou eterifiçado, carboxi livre ou esteri-fiçado ou amidado e amino insubstituído ou substituído; carboxi livre ou esterifiçado ou amidado, cicloalquilo, cicloalquenilo, um radical hidrocarboneto alifático interrompido por O, ou um radical aromático, ou um dos três pares de variáveis R3/R4, R^/Rg ou R /R representa um radical hidrocarboneto alifático divalente e as variáveis dos outros dois pares, independentemente umas das outras, são como anteriormente definido, R_ representa hidrogénio ou alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior, insubstituídos ou mono- ou poli-substituídos, sendo possível, relativamente aos substituintes, serem seleccionados a partir do grupo constituído por hidroxi livre ou eterificado e carboxi livre ou esterifiçado ou amidado, os índices p e q, independentemente um do outro, representam 0 ou 1 e os aneis A e B, independentemente um do outro, são insubstituídos ou substituídos, ou, se apropriado, de um seu tautómero, em cada caso na forma livre ou na forma de um sal, caracterizado por compreender: a) num composto da fórmula:

em que Zrepresenta um radical que pode ser convertido em R2, ou num seu sal, a conversão de Z1 em R2, ou b) a ciclização de um composto da fórmula: 62

ou de um seu sal, ou c) a reacção de um composto da fórmula:

ou de um seu sal, com um composto da fórmula: R1-C(Z2)(Z3)Z4 (V) em que Z2 e Z3, em conjunto, representam oxo não modificado ou modificado na sua função e Z^ representa um grupo nucleófugo separável, ou Z2, Z3 e Z^, independentemente una dos outros, representam um grupo nucleófugo separável, e em cada caso, se desejado, a conversão de um composto I, obtenível de acordo com o processo ou de outra maneira, ou de um seu tautómero, em cada caso na forma livre ou na forma de sal, num outro composto I diferenete, ou num seu tautómero, a separação de uma mistura de isómeros, obtenível de acordo com o processo, e o isolamento do isómero desejado e/ou a conversão de um composto livre I, obtenível de acordo com o processo, ou de um seu tautómero, num sal, ou a conversão de um sal de um composto I, obtenível de acordo com o processo, ou de um seu tautómero, no composto livre I, ou num seu tautómero, ou num sal diferente. 2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por se preparar um composto de fórmula I, em que X representa o grupo Ia ou o grupo Ib, R1 representa alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior, insubstituí-dos ou mono- ou poli-substituídos, sendo possível, relativamente aos substituintes, serem seleccionados a partir do grupo constituído por hidroxi e halogénio; cicloalquilo, cicloalquenilo, fenil-alquilo inferior, fenil-alquenilo inferior ou fenil-alqui-nilo inferior, representa carboxi, lH-tetrazol-5-ilo, SO^H, P02H2, P03H2 ou haloalcano-sulfonilamino, R3, R4, R5, R6, R? e Rg ou, independentemente uns dos outros, representam hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior, insubstituídos ou mono- ou poli-substituídos, sendo possível, relativamente aos substituintes, serem seleccionados a partir do grupo constituído por halogénio, hidroxi, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, carboxi, carboxi esterifiçado por meio de um álcool, cuja função hidroxi alcoólica está ligada a alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior ou a alcoxi inferior-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior; carbamoilo, cujo grupo amino é insubstituído ou mono-ou di-substituído por substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior--alquilo inferior e fenil-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, ou é di-substituído por alquileno inferior ou por alquileno inferior-oxi-alquileno inferior; amino e amino que é mono- ou di-substituído por substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior, 64

I

alquenilo inferior, alquinilo inferior e fenil-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, ou é di-substituído por alquileno inferior ou por alquileno inferior-oxi-alquileno inferior; ou representam carboxi, carboxi esterifiçado por meio de um álcool, cuja função hidroxi alcoólica está ligada a alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior ou a alcoxi inferior-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior; carbamoilo, cujo grupo amino ê insubstituído ou mono-ou di-substituído por substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior--alquilo inferior e fenil-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, ou é di-substituido por alquileno inferior ou por alquileno inferior-oxi-alquileno inferior; cicloal-quilo, cicloalquenilo, alcoxi inferior-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, alquenil inferior-oxi-al-quilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo ,inferior, fenilo, naftilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo ou piridilo, ou um dos três pares de variáveis R3/R4, R5/R6 ou R7/Rg representa alquileno inferior ou alquenileno inferior, e as variáveis dos outros dois pares, independentemente umas das outras, são como anteriormente definido, imediatamente atrás, R_ representa hidrogénio ou alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior, insubstituí-dos ou mono- ou poli-substituídos, sendo possível, relativamente aos substituintes, serem seleccionados a partir do grupo constituído por alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, carboxi, carboxi esterifiçado por meio de um álcool, cuja função hidroxi alcoólica está ligada a alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior ou a alcoxi inferior-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, e carbamoilo, cujo grupo amino é insubstituído ou mono- ou di-substituído por substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo 65

) ρ

inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior e fenil-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, ou é di-substituído por alquileno inferior ou por alquileno inferior--oxi-alquileno inferior, os Índices p e q, independentemente um do outro, representam 0 ou 1 e os aneis A e B, independentemente um do outro, são insubstituídos ou mono- ou poli-substituídos, sendo possível, relativamente aos substituintes, serem seleccio-nados a partir do grupo constituído por halogénio, hidroxi, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, amino, amino mono- ou di-substituído por substituintes idênticos ou diferentes selec-cionados a partir de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior e fenil-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, ou di-substituído por alquileno inferior ou por alquileno inferior-oxi-alquileno inferior; carboxi, carboxi esterifiçado por meio de um álcool, cuja função hidroxi alcoólica está ligada a alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior ou a alcoxi inferior-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior; carbamoilo, cujo grupo amino ê insubstituído ou mono- ou di-substituído por substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior e fenil-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, ou é di-substituído por alquileno inferior ou por alquileno inferior--oxi-alquileno inferior; e alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, -alquenilo inferior ou -alquinilo inferior, alquenil inferior-oxi-alquilo inferior, -alquenilo inferior e -alquinilo inferior e trifluoro-metilo, ou, se apropriado, de um seu tautómero, em cada caso na forma livre ou na forma de um sal. 3a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por se preparar um composto de fórmula I, em que X representa o grupo Ia ou o grupo Ib, R^ representa alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo ou fenil-alquilo inferior, R2 representa carboxi, lH-tetrazol-5-ilo, SO H, P0oHo, PO_H_ ou haloalcano-sulfonilamino, R_, R., Rc, Rc, J Z Z J Z J 4 D O R7 e Rg ou, independentemente uns dos outros, representam hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carboxi esterifiçado por meio de um álcool, cuja função hidroxi alcoólica está ligada a alquilo inferior; carbamoilo, cujo grupo amino é insubstituído ou mono- ou di-substituído por substituin-tes alquilo inferior idênticos ou diferentes; cicloalquilo, alcoxi inferior-alquilo inferior, fenilo, naftilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo ou piridilo, ou um dos três pares de variáveis R^/R^, R^/Rg ou R7/Rg representa alquileno inferior ou alquenileno inferior, e as variáveis dos outros dois pares, independentemente umas das outras, são como anteriormente definido, imediatamente atrás, R. y representa hidrogénio, alquilo inferior, alquenilo inferior ou alquinilo inferior, os índices p e q ou representam 0 ou um dos índices p e q representa 0 e o outro dos índices p e q representa 1, os aneis A e B, independentemente um do outro, são insubsti-tuídos ou mono- ou poli-substituídos, sendo possível, relativamente aos substituintes, serem seleccionados a partir do grupo constituído por halogénio, hidroxi, alcoxi inferior, amino, amino mono- ou di-substituído por substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior e fenil-alquilo inferior, carboxi, carboxi esterifiçado por meio de um álcool, cuja função hidroxi alcoólica está ligada a alquilo inferior; carbamoilo, cujo grupo amino é insubstituído ou mono- ou di-subs-tituído por substituintes idênticos ou diferentes seleccionados a partir de alquilo inferior e fenil-alquilo inferior, ou é di--substituído por alquileno inferior ou por alquileno 67 inferior-oxi-alquileno inferior; e alquilo inferior, e trifluoro-metilo, e o anel B está ligado na posição 4 do anel A e R2 está ligado na posição 2 do anel B, ou, se apropriado, de um seu tautómero, em cada caso na forma livre ou na forma de um sal. 4^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado por se preparar um composto de fórmula I, em que X representa o grupo Ia ou o grupo Ib, R1 representa alquilo C^-C4, R2 representa carboxi ou lH-tetrazol-5-ilo, R3, R4, Rg, Rg, Ry e

Rg ou, independentemente uns dos outros, representam hidrogénio ou alquilo C^-C^, ou um dos três pares de variáveis R3/R4, Rg/R6 ou Ry/Rg representa alquileno C2-Cg, e as variáveis dos outros dois pares, independentemente umas das outras, são como ante- riormente definido, imediatamente atrás, R_ representa hidrogénio y ou alquilo C -C4, os índices p e q ou representam 0 ou um dos índices p e q representa 0 e o outro dos índices p e q representa 1, os aneis A e B são insubstituídos e o anel B-está ligado na posição 4 do anel A e R2 está ligado na posição 2 do anel B, ou, se apropriado, de um seu tautómero, em cada caso na forma livre ou na forma de um sal.

5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por se preparar um composto de fórmula I, em que X representa o grupo Ia ou o grupo Ib, R^ representa alquilo c1“c4/ R2 representa lH-tetrazol-5-ilo, R3, R4, Rg, Rg, R7 e Rg ou. independentemente uns dos outros, representam hidrogénio ou alquilo C^-C , ou um dos três pares de variáveis R3/R4, R5/R6 ou R^/Rg representa alquileno C2~Cg, e as variáveis dos outros dois pares representam hidrogénio, RQ representa hidrogénio, os índices p e q ou representam 0 ou um dos índices p e q representa 0 e o outro dos índices p e q representa 1, os aneis A e B são insubstituídos e o anel B está ligado na posição 4 do anel A e R2 A i · I

está ligado na posição 2 do anel B, ou, se apropriado, de um seu tautõmero, em cada caso na forma livre ou na forma de um sal.

6â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por se preparar um composto de fórmula I, em que X representa o grupo Ia, R^ representa alquilo C^-C4, R2 rePresenta lH-tetrazol-5-ilo, R3, R4, Rg, R^, R7 e Rg ou, independentemente uns dos outros, representam hidrogénio ou alquilo C^-C4, °u um dos três pares de variáveis R3/R4, R5/Rg ou R?/R8 rePresenta alquileno C2~C5, e as variáveis dos outros dois pares representam hidrogénio, os Índices p e q ou representam 0 ou um dos índices p e q representa 0 e o outro dos índices p e q representa 1, os aneis A e B são insubstituídos e o anel B está ligado na posição 4 do anel A e R2 está ligado na posição 2 do anel B, na forma livre ou na forma de um sal.

72. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por se preparar um composto de fórmula I, em que X representa o grupo Ia, R^^ representa alquilo C^-C^, R2 representa lH-tetrazol-5-ilo, Rg, R4, R,_, R^, R^ e Rg independentemente uns dos outros, representam hidrogénio ou alquilo C^-C^, os índices p e q ou representam 0 ou um dos índices p e q representa 0 e o outro dos índices p e q representa 1, os aneis A e B são insubstituídos e o anel B está ligado na posição 4 do anel A e R2 está ligado na posição 2 do anel B, na forma livre ou na forma de um sal.

83. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por se preparar um composto seleccionado a partir do grupo que consiste em: 2-(n-butil)-4,4-dimetil-5-oxo-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bife-nil-4-ilmetil]-4,5-di-hidro-lH-imidazole ou um seu sal; * 1 « *
2- (n-butil) —4—οχο-3—[ 2' - (lH-tetrazol-5-il) bif enil-4-ilme-til]-l,3-diazaespiro[4.5]dec-l-eno ou um seu sal; 4,4-dietil-5-oxo-2-(n-propil)-1-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bif e-nil-4-ilmetil]-4,5-di-hidro-lH-imidazole ou um seu sal;

5-(n-butil)-3-OXO-4-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4~ilme-til]-2,3-4H-1,2,4-triazole ou um seu tautómero e/ou sal; 2-(n-butil)-4,4-dimetil-6-oxo-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bife-nil-4-ilmetil]-l/4/5/6-tetra-hidro-pirimidina ou um seu sal; 2-(n-butil)-5,5-dimetil-6-oxo-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bife-nil-4-ilmetil]-l/4,5/6-tetra-hidro-pirimidina ou um seu sal; 2-(n-butil)-6-oxo-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilme-tilj-1,4,5,6-tetra-hidro-pirimidina ou um seu sal; 2-(n-butil)-6-0X0-4,4,5,5-tetrametil-l-[2'-(lH-tetrazol-5--il)bifenil-4-ilmetilJ-l,4,5,6-tetra-hidro-pirimidina ou um seu sal; β 2-(n-butil)-4,4-dietil-5-oxo-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bife-nil-4-ilmetil]-4,5-di-hidro-lH-imidazole ou um seu sal; 2-(n-butil)-4-oxo-3-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilme-til]-l,3-diazaespiro[4.4]non-l-eno ou um seu sal; 2-(n-butil)-4-isopropil-5-oxo-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bife-nil-4-ilmetil]-4,5-di-hidro-lH-imidazole ou um seu sal; 1,3-di-(n-butil)-5-oxo-4-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-l,5-di-hidro-4H-l,2,4-triazole ou um seu ou sal; i * i } *

4.4- dimetil-5-oxo-2-(n-propil)-1-[ 2' - (lH-tetrazol-5-il)bife-nil-4-ilmetil]-4,5-di-hidro-lH-imidazole ou um seu sal; 4.4- dimetil-5-oxo-2-(n-pentil)-1-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bife-nil-4-ilmetil]-4,5-di-hidro-lH-imidazole ou um seu sal; I 2- (n-butil)-4-isopropil-4-metil-5-oxo-l-[2'-(lH-tetrazol-5--il)bifenil-4-ilmetil]-4/5-di-hidro-lH-imidazole ou um seu sal;
3- (n-butil)-l-metil-5-oxo-4-[2(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4--ilmetil]-l,5-di-hidro-4H-l,2,4-triazole ou um seu sal; 2-(n-butil)-4-metil-5-oxo-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4--ilmetil]-4,5-di-hidro-lH-imidazole ou um seu sal; 2-(n-butil)-4-etil-5-oxo-l-[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4--ilmetil]-4,5-di-hidro-lH-imidazole ou um seu sal; 2-(n-butil)—5—oxo—1—[2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilme-til]-4/5-di-hidro-lH-imidazole ou um seu sal.

9â. - Processo para a obtenção de uma preparação farmacêutica compreendendo um composto da fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou, se apropriado, de um seu tautómero, em cada caso na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender o processamento de um composto, se desejado com a mistura de 71

uma compo-ingrediente excipientes farmacêuticos habituais, de modo a formar sição farmacêutica contendo desde 0,1% até 100% de activo. Lisboa, 9 de Setembro de 1991

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3* 1200 LISBOA