PT98921A - Metodo de tratamento de perturbacoes respiratorias em seres humanos ou animais, mediante a administracao de uma composicao compreendendo um derivado de naftaleno especifico - Google Patents

Description

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Case: k%3k

CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a novos processos de utilização de certos derivados de naftaleno, preferivelmente certos derivados do ácido 2-(6,-substituido-2,-na-ftil)-acético e seus sais ésteres, no tratamento, controlo e mitigação de sintomas de constipação, semelhantes a constipação e/ou de gripe.

ENQUADRAMENTO GERAL DA INVENÇÃO A constipação vulgar, embora não seja normalmente uma doença grave, constitui um incémqdo muito corrente desconfortável e aborrecido. 0 termo "constipação vulgar" aplica-se a doenças menores das vias respiratórias causadas por uma variedade de diferentes vírus respiratórios. Embora os rinovírus sejam a causa mais conhecida das constipações vulgares, estando na origem de, aproxima— damente, 30$ das constipações em adultos são também importantes vírus de diversos outros grupos. Apesar de haver respostas de imunização e as infecções provocadas por alguns vírus das vias respiratórias poderem por tanto, ser evitadas com vacinas, o desenvolvimento de uma vacina po-litípica que cubra todos os agentes possíveis é impraticável. Assim, o problema de controlar as doenças agudas das vias respiratórias superiores apresenta desafios complexos, e a descoberta, desde há muito desejada de um único curativo para a constipação vulgar é uma esperança irrealista.

Os sintomas iniciais podem ser mínimos, com apenas um ligeiro mal-estar, garganta inflamada e indisposições nasais. No caso de infecção por rinovírus, os sintomas de descarga nasal, congestão nasal e espirros começam, 1 63.802

Case: k23k 5

\ geralmente, no primeiro dia de doença e progridem até ao ponto de gravidade máxima no segundo ou terceiro dia. Juntamente com os sintomas nasais, podem aparecer outros sintomas, como indisposição » garganta seca, inflamada ou irritada, rouquidão e tosse. Outros sintomas podem incluir inflamação ligeira dos olhos, perda do olfacto e do paladar, sensação de pressão ou de enchimento dos seios nasais ou dos ouvidos, dor de cabeça e perda de voz. Pode haver febre, mas não é habitual. A infecção da gripe inclui, geralmente, febre, muitas vezes de aparecimento súbito e mantendo-se por vários dias, com bastante violência; dores e mal-estar generalizados; fadiga e fraqueza; e desconforto no peito. 15

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Presentemente, só existem tratamentos sintomáticos para a constipação comum. Calcula-se que, nos Estados Unidos da América os custos anuais do tratamento de constipações com remédios não receitados por médicos sejam superiores a 1,5 biliões de dólares. Calcula-se que os custos directos do tratamento em clínicas para pacientes ex- ternos kjaiTde j=áàò 4 bill8es de dálares. O. custos indi-rectos calculados com base na perda de salários por diminuição de actividade são substancialmente maiores. As formulações exemplificativas de técnica anterior para o tratamento dos sintomas de tosse, constipação, semelhantes a constipação e/ou gripe, e do desconforto,dor, febre e mal-estar gera^ue lhes estão associados cojitêm, geralmente um anagésico (aspirina ou acetaminofeno) e um ou mais agentes anti-histamínicos, descongestionantes, supressores de tosse, antitússicos e expectorantes. A utilização de fármacos antiinflamatórios não es-teróides para combater a inflamação e a dor por ela pro- -2- 35 1 1 6

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Case: h2Jk vocada constitui uma prática médica aceite. Os não este-róides são vulgarmente empregados para aliviar a dor e a inflamação associadas, por exemplo, às bursite, artrite dor de cabeça e analogas. Entre os fármacos mais vulgarmente utilizados da classe dos fármacos analgésicos não narcóticos contam-se a aspirina, o acetaminofeno, o ibu-profeno e o naproxeno. A aspirina, o acetaminofeno e o ibruprofeno tem sido até agora, incluidos nas composições farmacêuticas convencionais como componentes para eliminar a dor e reduzir a febre para alívio dos sintomas múltiplos da tosse/constipação. Estes produtos comercialmente disponíveis contêm, geralmente, além da aspirina,do acetaminofeno ou do ibuprofeno, um ou mais agentes anti-his-tamínicos, descongestionantes, supressores de tosse, anti— tússicos e expectorantes. 0 naproxeno (ácido (+)-2-(6-metoxi-2-naftil)-pro-piónico), um fármaco anti-inflamatório não esteróide (NSAID), entrou no mercado dos Estados Unidos da América para tratamento da artrite reumatóide em 1976. 0 napro xeno tem sido também indicado para o tratamento de oste-oartritre, tendonite e bursite, espondilite anquilosante e gota aguda. As indicações adicionais incluem dores ligeiras a moderadas e dismenorreia primária. Está, ainda, demonstrado que o naproxeno tem menos efeitos adversos gas trintestinais e sobre o sistema nervoso central do que a aspirina. A utilização do naproxeno, bem como de outros dos mais recentes agentes anti-inflamatórios não esteróides (isto é, -excluindo- a aspirina, o acetaminofeno e a fena-cetina) na preparação de composições farmacêuticas para o tratamento da tosse/constipação é descrita, por exemplo na patente de Invenção Norte-Americana Número 4.552.899, concedida a Sunshine e col, em 12 de Novembro de 1985. -3- 35 • S i 63,802 /\ Jlyfyii Case: 423^ j y 1 1 A utilização de alguns destes NSAID mais recentes sozinhos no tratamento das infecções das vias respiratórias superiores está descrita em "Therapeutic Utility of Na- 5 proxen in Acute Upper Respiratory Infection - Multiclinal Double Blind Study", Kansenshogaku Zasshi 52 (5) : 148 -- 163 (1978), "Clinicai Evaluation of Sulindac (Clino-ril (*0) in the Tre&tment of Acute Uppar Respiratory Tract Inflammation - Double Blind Compaison with Ibupro- 10 1 fen" , Kansenshogaku Zasshi, Vol. 57» NS. 3, páginas 260» -272 (1983)» "Double Blind Controlled Study of Miropro-fen in Acute Upper Respiratory Tract Infections. Compa-rison wiht Xbuprofen", Kasenshogaku Zasshi, Vol. 50, Ne 5, páginas 435 - 453» 1982, "Therapeutic Effacts of Penbufen 16 s. R ti § s on the Common Cold. Multiclinic Double-Blind Study", Kasenshogaku Zasshi, Vol. 51» Ne.4, páginas 184 - Id6(l977)» "Clinicai Evaluation of Clinoril Tablets in Acute Respiratory Tract Infections", Kansenshogaku Zasshi, Vol.56, Ne. 12, páginas 1186 - 1195 (1982). N 1 20 Como se mencionou acima, os sintomas iniciais das doenças das vias respiratórias podem ser minimos e, portanto, não ser tratados ató se tornarem mais fortes. Verificou-se, no entanto, que a administração de naproxe- 1 no nas primeiras trinta e seis horas, preferivelmente nas 25 primeiras vinte e quatro horas e, mais preferivelmente ata da, nas primeiras doze horas subsequentes a descoberta do aparecimento dos sintomas de tosse, constipação, afecções análogas a constipação e/ou gripe pelo paciente proporcio na um alívio significativamente melhorado desses sinto 30 mas . á, portanto, objectivo da presente invenção propor cionar um processo para 0 tratamento de sintomas de tosse, constipação, afecção semelhante a constipação e/ou gripe no organismo de um mamífero necessitado desse tratamento, 35 compreendendo a administração a esse organismo de uma «juan -4-

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Mod. 71 -20.000 ex.- 90/08 20 tidade de naproxeno que seja eficaz na eliminação dos sin tomas, e do ponto de vista analgésico e anti-inflamatório no decurso das primeiras trinta e seis horas subsequentes a descoberta do aparecimento dos referidos sintomas no mencionado organismo, o que geralmente corresponde às trinta e peis horas subsequentes à infecção com o vírus ou à inoculação. Esses sintomas aqui referidos são coriza, congestão nasal, infecções respiratórias superiores, rinite alérgica, otite, sinusite, etc. É ainda outro objectivo da presente invenção proporcionar processos para o tratamento desses sintomas por administração de naproxeno em combinação com, pelo menos, um ou mais agentes anti-histamínicos, descongestionantes, supressores de tosse, antitússicos e/ou expectorantes no decurso das primeiras trinta e seis horas subsequentes a descoberta do aparecimento daqueles sintomas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

30 A presente invenção refere-se a um processofaprovocar uma resposta melhorada no tratamento de tosse, constipação, afecção análoga a constipação e/ou sintomas de gripe em seres humanos ou em animais de pequeno porte necessitados desse tratamento, compreendendo a administração a tais organismos mamíferos de uma quantidade eficaz do ponto de vista analgésico, antiinflamatório e de eliminação de sintomas de um derivado de naftaleno específico no decurso das primeiras vinte e quatro horas subsequen tes à descoberta do aparecimento desses sintomas.

Todas as percentagens e proporções referidas na presente memória descritiva são em peso, salvo outra indicação. -5- 35 5

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Case 423^-

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a processos para o tratamento de sintomas de constipação, afecções análogas a constipação, gripe e infecções semelhantes a gripe por administração de uma quantidade segura e eficaz de um derivado de naftaleno, preferivelmente um derivado do ácido 2-(6’-substituído-2*-naftil)-acético e dos seus sais e ésteres. Estas composições são administradas ao organismo de mamíferos para o tratamento da tosse, constipação, afec ções análogas a constipação e/ou sintomas de gripe no decurso das primeiras trinta e seis horas subsequentes a des[ coberta do aparecimento dos referidos sintomas.

Os compostos de acordo com a presente invenção são os ácidos carboxílicos e os ésteres do ácido carbox^lico representados pela fórmula seguinte, e os sais farmaceu-ticamente aceitáveis dos ácidos carboxílicos representados pela seguinte fórmula : 20

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(I)

Nesta fórmula, 30 R^" é alquilo com até seis átomos de carbono, cicloalquilo com três a sete átomos de carbono, alcoximetilo com até sete átomos de carbono, trifluormetilo, vinilo, etinilo, halogenoalcoxi com até seis átomos de carbono, em que o halogéneo pode ser iodo, bromo, cloro ou flúor, difluor-metoxi, alcoximetoxi com até sete átomos de carbono, al-quiltiometiloxi com até sete átomos de carbono, alquiltio -6- 35 t t

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Case k23h com até seis átomos de carbono, alcoximetiltio com até sete átomos de carbono, cianodifluormetiltio, fenilo ou fenilo substituído por alquilo com até oito átomos de carbono; 2 3 um dos símbolos R e R"7 é hidrogénio, sendo o outro me— tilo, etilo ou difluormetilo, ou ou em conjunto são metileno; ΙΓ é hidrogénio, alquilo com até vinte e dois átomos de carbono, alquilo não saturado ccm até vinte e dois átomos de carbono, cicloalquilo cm tris a sete átomos de carbono, cicloalquilmetilo cm três a sete ã-tomos de carbono, ciclo-alquilmetilo can quatro a nove átomos de carbono, 2-ciclo-alquiletilo tendo cinco a dez átomos de carbono, 3-ciclopentil-etilo tendo cinco a dez átcmos de carbono, 3-ciclopentilpropilo, 3-ciclo--hexilpropilo, benzilo, 2-feniletilo ou 3-fenilprcpilo.

Preferivelmente, o substituinte 6' (representado por R^· na fórmula acima apresentada) é metilo, etilo,iso-propilo, ciclopropilo, trifluormetilo, vinilo, etinilo, flúor, cloro, metoxi, etoxi, metoximetiloxi, difluormetoxi, metiltio, etiltio, metoximetiltio, difluormetiltio ou fenilo; um dos símbolos E2 e r3 é hidrogénio e o outro metilo; e R^ é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopro-pilo, butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 2-hexilo, iso--hexilo, heptilo, iso-heptilo, octilo, isooctilo, nonilo, isononilo, decilo, isodecilo, undecilo, dodecilo, trideci-lo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. 0 termo "alquilo” refere-se e inclui radicais de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada. Os grupos alquilo típicos incluem metilo, etilo, propilo, isopro- -7 35 ·· 63.802 ' Case: kZ^h /\ (/: ( ' 1 pilo, butilo, tercio butilo, neopentilo, isopentilo, hexi-lo, octilo, nonilo, isodecilo, 6-metil-decilo, tridecilo, isotetradecilo, pentadecilo, iso-hexadecilo, heptadecilo, 5 icosilo, decosilo e semelhantes. 10 1 0 termo nalquilo não saturado” refere-se a grupos derivados de hidrocarbonetos não saturados, tais como vi-nilo, alilo, propenilo, crotilo, isopropenilo, 2-propinilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 1,3-butadienilo, 2-pentenilo, 2--penten-4-inilo e semelhantes. 15 I I 0 termo Mcicloalquilo” refere-se a grupos hidro-carbonados cíclicos, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. 0 termo "alcoxi” refere-se a grupos de éter de al i quilo de cadeia linear ou ramificada, tais como metoxi, Ú etoxi, 2-propoxi, butoxi, 3-pentoxi e semelhantes. ís *d | 20 0 termo Halcoximetiloxi” refere-se a grupos de éter metílico substituído por um grupo alcoxi (definido acima), tal como metoximetiloxi etoximetiloxi, isopropo- 1 ximetiloxi e semelhantes. 25 0 fermo “alquiltio” refere-se a grupos de éter de alquiltio de cadeia linear ou ramificada, tais como metiltio, etilotio, propiltio, 2-propiltio, 2-butiltio, pentiltio, 3-hexiltio e semelhantes. 30 0 termo ”alquiltiometiloxi” refere-se a grupos de éter metílico substituídos por um grupo alquiltio (acima definido), tal como metiltiometiloxi, 2-propiltiome-tiloxi, pentiltiltiometiloxi e semelhantes. 35 0 termo ”alquiltiometiltio", tal como é utilizado -8-

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Case: 423¾ na presente memória descritiva, significa grupos de metil-tioéter substituídos por um grupo alquiltio, tal como me-tiltio-metiltio, etiltio-metiltio e semelhantes. O termo "alcoximetiltio" refere-se a grupos me-tiltioéter substituídos por um grupo arlcoxi, tal como me-toximetiltio, etoximetiltio, 2-propoximetiltio e semelhantes. 0 tenno ,,arilott refere-se a fenilo ou derivados de fenilo substituídos por alquilo nas posições orto, meta e/ou para, tais como fenilo, o-tolilo, m-tolilo, p-to-lilo, o-etllfenilo, m-etilfenilo, p-etilfenilo, xililo e semelhantes. 0 termo "cicloalquilmetilo" refere-se a grupos me-tilo substituídos por cicloalquilo, tais como ciclopro-pilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclo--hexilmetilo, ciclo-heptilmetilo e semelhantes. O temo H2-cicloalquiletiloM refere-se a um grupo etilo substituído na posição 2 por um grupo cicloalquilo, tal como 2-ciclopropiletilo, 2-ciclobutiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclo-hexiletilo e 2-ciclo-heptil-etilo. 0 composto mais preferido utilizado na presente invenção é o ácido (+)-2-(6*-metoxi-2-naftil-propiónico e os seus sais e ésteres. A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados a partir de bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, que incluem bases inorgânicas e bases orgânicas. Os sais derivados de bases não or gânicas incluem sais de sódio, potássio, lítio, amonio, -9- 35 1 63.802

Case: 423^ 5

\ l S». ··- cálcio, magnésio, ferrosos, zinco, manganosos, alumínio, férricos, mangânicos e semelhantes. Os sais derivados de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias, terciárias e quaternárias, aminas substituídas que incluem aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas permutadores de iões básicas, tais como trietilamina, tripopilamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-di£ tilaminoetanol, lisina, arginina, histidina, cafeína, pro caína, N-etilpiperidina, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglicamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, resinas de poliamina e semelhantes. 16

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Quando um dos símbolos R outro é metilo ou difluormetilo 2 O e RJ é hidrogénio e o os compostos de fórmula

25 1 existem como pares de enantiomorfos ou de isómeros ópti cos. Todos os enantiomorfos e as suas misturas cabem no âmbito da presente invenção. Os compostos de fórmula 1 que existem sob a forma de pares de enantiomorfos podem ser administrados como misturas racémicas ou podem ser administrados sob a forma de enantiomorfos resolvidos. Em alguns casos, um enantiomorfo apresenta uma maior actá. vidade anti-inflamatória, analgésica e/ou antipirética do que o enantiomorfo correspondente. Os derivados mais pre feridos para utilização na presente invenção são os enantiomorfos s(+). 30

Os isómeros épticos podem ser resolvidos por meios convencionais, tal como degradação biológica selectiva,ou por preparação de sais diástereo-isoméricos do derivado de naftaleno com uma base de amina opticamente activa,tal como cinchonidina, e separação dos diasterisómeros por cristalização fraccionada. Os sais diastereoisoméricos separados são então clivados com ácido para se obter o -10- 35 # 63.802 Case: k2jk 1

respectivo isómero óptico. 5 10

I

Estes compostos estão completamente descritos nas Patentes de :0hvenção Norte-Americanas Numero 3.90^.682, concedida a Fried e col. em 9 de Setembro de 1975» e Número 3.998.966, concedida a Fried e col em 21 de Dezembro de 1976, ambas incorporadas na presente memória descritiva para referência, como tendo actividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética e como, sendo úteis no tratamento e eliminação de inflamações como reumatismo, concussão, leceração, artrite, fracturas ósseas, condições pós-traumáticas e gota.

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Podem usar-se várias formas de dosagem por via oral, incluindo formas sólidas tais como comprimidos,cápsulas, grânulos, pastilhas e pós a granel, e formas líquidas tais como xaropes e suspensões.

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Estas formas de dosagem oral compreendem uma quantidade segura e efectiva, geralmente, pelo menos cerca de 5$, de componente activo. As formas sólidas de dosagem oral, contêm, preferivelmente, entre cerca de 5 a cerca de 95$, mais preferivelmente, entre cerca de 10 e cerca de 95$ e, mais preferivelmente ainda, entre cerca de 25 e cerca de 95$ de componente activo. As formas líquidas de dosagem’oral contem, preferivelmente, entre cerca de 1 e cerca de 50$ e, mais preferivelmente, entre cerca de 1 e cerca de 25$ e, mais preferivelmente ainda, entre cerca de 3 e cerca de 10$ de ingrediente activo.

Os comprimidos podem ser obtidos por compressão, triturados, revestidos entericamente, revestidos com açúcar, revestidos com película ou por compressão múltipla, contendo ligantes, lubrificantes, diluentes, agentes desin-tegrantes, agentes corantes, agentes apaladantes, agentes preservantes e agentes que facilitam o escoamento apropria -11- 35 10 15

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dos. São também úteis cápsulas de gelatina macia.

As formas líquidas de dosagem oral incluem soluções aquosas e não aquosas, emulsões, pseudoemulsões, suspensões e soluções e/ou suspensões reconstituídas a partir de grânulos não efervescentes que contêm dissolventes agentes preservantes, agentes emulsionantes, agentes auxiliares de suspensão, agentes diluentes, agentes edulco-rantes, agentes corantes e agentes apaladantes apropriadas. Exemplos específicos de substâncias veiculares e ex— cipientes farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizadas para formular as formas de dosagem para administração por via oral são descritas na patente de Invenção Norte-Americana Número 3.903.297» concedida a Robert em 2 de Setembro de 1975 e incorporada na presente memória descritiva como referência. Técnicas e composições para a preparação de formas sólidas de dosagem oral são descritas em Marshall, "Solid Oral Dosage Forais", Modera Pharmaceutics, Vol. 7 (Ed, Banker e Rhodes), 359 - ^27 (1979) , incorporada na presente memória descritiva como referência. Técnicas e composições para a preparação de comprimidos (por compressão e moldagem) cápsulas (gelatina dura e macia) e pílulas são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (Ed, Arthur l$sol) , 1553 - 1593 (1980) , que se incorpora na presente memória descritiva como referência.

Na preparação de formas de dosagem oral líquidas, o componente activo é incorporado num veículo farmacêutico oralmente aceitável de base aquosa consistente com as práticas farmacêuticas convencionais. Um H veículo farmacêutico oralmente aceitável de basei-aquosa" é um veículo em que o teor de dissolvente total ou predominante é água. Os veículos típicos incluem soluções aquosas simples, xaropes, dispersões e suspensões e emulsões de base -12- 35 1 5

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25 63.802 Case: hZ3k

aquosa, tais como as do tipo de óleo em água, 0 veículo mais preferido é uma suspensão da composição farmacêutica num veículo aquoso que contém um agente de suspensão apropriado, 0^ agentes de suspensão apropriados incluem Avi-cel RG-591 (mistura de celulose microcristalina/sal de sódio de carboximetilcelulose, vendida por FMC) , goma de guar e semelhantes. Estes agentes auxiliares de suspensão são bem conhecidos dos peritos no assunto. Conquanto a quantidade de água nas composições da presente invenção possa variar muito, dependendo do peso total e do volume do componente activo e dos outros ingredientes opcionais não activos, o teor total de água, com base no peso da composição final, fica geralmente compreendido entre cerca de 20 e cerca de 75$ e» preferivelmente, entre cerca de 20 e cerca de ^0$, em peso/volume.

Muito embora a água possa por si própria, constituir todo o veículo, as formulações líquidas típicas contêm, preferivelmente, um codissolvente, por exemplo, pro-pilenoglicol, glicerina, solução de sorbitol e semelhantes, para ajudar a solubilização e a incorporação na composição de ingredientes insolúveis em água, tais como óleos apaladantes e semelhantes. Assim, em geral as composições de acordo com a presente invenção contêm, preferivelmente, entre cerca de 5 e cerca de 25$, em volume/vo-lume, e, mais preferivelmente, entre cerca de 10 e cerca de 20$, em volume/volume de codissolvente.

As composições de acordo com a presente invenção pode conter, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos conhecidos, particularmente os agentes normalmente utilizados nas preparações para o tratamento de tosse/resfriados, tais como, por exemplo, um agente anticongestio-nante eomo’ pseudoefedrina, fenilpropanolamina, fenilefri-na e efedrina e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis; -13- 1 5

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um agente antitússico, tal como dextrometorfano, clofedia-nol, carbetapentano, caramifen, noscapina, difen-hidrami-na, codeína, hidrocodona, hidromorfona, fominobeno, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; um expectorante ou mucolítico, tal como guaiacolato de glicerilo, hidrato de terpina, cloreto de amónio, N-acetil-cisteína e bromo--hexina, ambroxol, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e um agente anti-histamínico, tal como clorfeni-ramina, bromofeniramina, dexclorofeniramina, dexbromofre-niramina, triprolidina, azatadina, doxilamina, tripelena-mina, cipro-heptadina, hidroxizina, clemastina, carbino-xamina, fenindamina, bromodifen-hidramina, pirilamina e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, assim como agentes anti-histamínicos não sedativos que incluem acri-vastina, AHR-11325, astemizol, azelastina, cetirizina, ebastina, cetotifen, lodoxamida, loratidina, levocabasti-na, mequitazina, oxatomida, setastina, tazifilina, teme-las tina e terenadina, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Todos estes componentes, assim como os intervalos de dosagem aceitáveis estão descritos nas seguintes patentes de Invenção Norte-Americanas Número 4.783·^65* concedida a Sunshins e col. e 8 de Novembro de 1988; e Número 4.619.93^» concedida a Sunshine e col, em 28 de Outubro de 1986, que são incorporadas na presente memória descritiva como referência. São também úteis agentes bronco-dilatadoras, tais como terbutalina, aminofilina, epinafri-na, isoprenalina, metaproterenol, bitoterol, teofilina e albuterol. Um componente opcional especialmente preferido é a cafeína, que preferivelmente, se encontra presente a um nível compreendido entre cerca de 10 e cerca de 50$.

Outros ingredientes opcionais bem conhecidos da técnica farmacêutica podem também ser incluídos em quantidades geralmente conhecidas para esses ingredientes; por exemplo, agentes edulcorantes naturais ou artificiais, -14- 30 15

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agentes apaladantes, agentes corantes e semelhantes que proporcionem um produto final de bom paladar e de aspecto agradável; agentes anti-oxidantes, como por exemplo, hi-droxi-anisol butilado ou hidroxi-tolueno butilado; e agentes preservantes, como por exemplo, metilparaben ou pro-pilparaben ou bezoato de sódio, para prolongar e melhorar a duração em armazenagem. PROCESSO DE TRATAMENTO A quantidade da composição farmacêutica administrada depende da percentagem de ingredientes activos existentes na sua formulação, que é função da quantidade do derivado de naftaleno e de quaisquer componentes opcionais, tais como agente anticongestivo, agente supressor de tosse, agente expectorante e/ou agente anti-histamxnico, necessária por dose, e a estabilidade, das caracteristicas de libertação e de outros perãmetros farmacêuticos.

Geralmente, administra-se, de acordo com o acima descrito, cerca de 1 mg/kg até cerca de 50 mg/kg por dia, preferivelmente, desde cerca de 2 até cerca de 30 mg/kg por dia e, mais preferivelmente, desde cerca de 3 a cerca de 20 mg/kg por dia, de composição farmacêutica. Esta quantidade pode ser administrada numa única dose ou, preferivelmente, em doses múltiplas (duas a seis), repeti-damente ou em dosagens de libertação retardada ao longo do tratamento. Geralmente, cada dosagem individual das composiçães farmacêuticas de acordo com a presente invenção está compreendida entre cerca de 1 e cerca de 25 mg/kg, preferivelmente, entre cerca de 2 e cerca de 15 mg/kg e, mais preferivelmente, entre cerca de 3 e cerca de 10 mg/kg. As formas de dosagem unitária típicas para administração por via oral compreendem, geralmente, entre cerca de 100 e cerca de 2000 mg, preferivelmente, entre cerca de 150 e -15- 35 63.802 Case; ^-23^

cerca de ¢00 mg e, mais preferivelmente, entre cerca de 150 e cerca de 400 mg de derivado de naftaleno. Embora dosagens mais altas do que as indicadas anteriormente sejam efectivas para proporcionar o alívio dos sintomas de tosse, de afecções semelhantes a constipação, de gripe e de estados gripais, deve ter-se cuidado, como acontece com todos os fármaco, em relação a alguns pacientes, para evitar efeitos secundários adversos»

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Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 A composição é administrada no decurso de cerca de trinta e seis horas, preferivelmente, cerca de vinte e quatro horas e, mais preferivelmente, cerca de doze horas após a descoberta do aparecimento dos sintomas no paciente. 0 aparecimento dos sintomas geralmente ocorre nas trinta e seis horas subsequentes à infecção ou à inoculação com vírus.

Os seguintes exemplos ilustram formas de realização da presente invenção em que se combinam tanto ingredientes essenciais como ingredientes opcionais.

EXEMPLOS

25 30

Exemplo I Prepara-se uma composição para cápsulas de gelatina macia para administração por via oral combinando os seguintes ingredientes.

Ingrediente Naproxeno

Quantidade 200 mg 30 mg

Cloridrato de pseudoefedrina -16- 35 1 63.802

Case: 4234

Trituram-se os ingredientes activos com a quantidade necessária de lactose de maneira a obter-se o peso suficiente para encher cápsulas de tamanho escolhido. 5

Á administração de duas das cápsulas acima mencionadas dentro das primeiras vinte e quatro horas subsequentes a descoberta do aparecimento de tosse, sintomas de resi friado, sintomas semelhantes aos de resfriado e/ou sintomas de gripe proporciona um alívio melhorado destes sintomas.

Exemplo II 15

Mod. 71 - 20.000 eic. - 90/08 20

Prepara-se uma composição para cápsulas de gelatina macia para administração por via oral combinando os seguintes ingredientes.

Ingredientes Naproxepo Astemizôle Cloridrato de pseudoefedrina Guaiacolato de glicerilo

Quantidades 200 mg 10 mg 30 mg 100 mg 25

Trituram-se os ingredientes activos com a quantidade suficiente de lactose para se obter o peso suficiente para encher cápsulas do tamanho seleccionado. A administração de duas destas cápsulas dentro das primeiras vinte e quatro horas subsequentes às descobertas do aparecimento de tosse, de sintomas de resfriado,semelhantes a resfriado e/ou de gripe proporciona um alívio significativamente melhorado destes sintomas. -17- 35 63.802

Case: 423h

Exemplo III

Prepara-se uma composição para cápsulas de gelatina macia para administração por via oral combinando os seguintes ingredientes.

Quantidades

Ingredientes

Naproxeno Terfenadino 200 mg 60 mg

Trituram-se os ingredientes activos com a quantidade suficiente de lactose para se obter o peso suficiente para encher cápsulas do tamanho escolhido.

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 A administração de duas das cápsulas acima mencionadas dentro das primeiras vinte e quatro horas subsequen tes à descoberta do aparecimento de sintomas de tosse, resfriado, semelhantes a resfriado e/ou de gripe proporcxo na um alívio significativamente melhorado destes sintomas.

Exemplo IV 25

Prepara-se uma composição líquida para administração por via oral combinando os seguintes ingredientes.

Percentagem em Peso/

Volume

Ingredientes

Naproxeno 6,667 Etanol {95^) 25,000 Propilenoglicol 25,000 Citrato de sódio 2,000 ácido cítrico 0,250 Açúcar líquido 70,000 Glicerina 7,000 -18- 1 63.802 Case: k2jk·

Ingredientes

Percentagem em Peso/ Volume _ 5 10 15 20

Corantes Apaladantes Água purificada até perfazer Qg 0,0080,500 100,000

Despeja-se a água purificada (aproximadamente 10$ do volume da carga final num recipiente de cargas equipado com um misturador. Adicionam-se, sequencialmente, citrato de spdio e ácido cítrico e dissolvem-se com agitação. Adicionam-se, em seguida, a glicerina e o açúcar líquido. Num vaso de mistura separado, adicionam-se os corantes à água purificada (aproximadamente 0,5$ do volume final da carga). Adiciona-se depois esta solução corante ao vaso da primeira carga. Num vaso separado, adiciona-se o napro-xeno ao álcool com agitação. Adicionam-se o propilanogli-col e os agentes apaladantes a esta pré-mistura alcoólica e agita-se a mistura resultante até ficar homogénea, adi-cionando-se, em seguida, ao primeiro vaso de mistura, Adi-ciona-se então a restante água purificada à mistura resultante e agita-se.

A administração de 30 ml dentro das primeiras ttin-ta e seis horas subsequentes à descoberta do aparecimento de tosse, de sintomas de resfriado, semelhantes a resfriado e/ou de gripe proporciona um alívio significativamente melhorado dos sintomas respectivos. Exemplo V

Prepara-se uma composição líquida para administração por via oral combinando os seguintes ingredientes. -19- 35 63.802

Cases b23k

Ingredientes

Percentagem em peso/Volume 5

Naproxeno 6,667 Cloridrato de pseudoefedrina 0,200 Etanol (95¾) 25,000 Propilenoglicol 25,000 Citrato de sódio 2,000 ácido citrico 0,250 Açúcar líquido 70,000 Glicerina 7,000 Corantes 0,008 Agente apaladante 0,500 Água purificada até perfazer QS 100,000

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 ' 15

30

Despeja-se água purificada (aproximadamente 10$ do volume da carga final num recipiente para formação de cargas, equipado com um misturador. Adicionam-se,sequencialmente, e dissolvem-se com agitação o citrato de sódio, o ácido cítrico e o cloridrato de pseudo-efedrina. Adicionam-se, em seguida, a glicerina e o açúcar líquido. Num vaso separado, adicionam-se os corantes à água purificada (aproximadamente 0,5$ do volume da carga fina^. Adicio-na-se depois esta solução corante ao primeiro vaso de mistura da carga. Num vaso separado, adiciona-se o naproxe-no ao álcool, enquanto se agita. A esta pré-mistura alcoólica, adicionam-se o propilenoglicol e os agentes apala-dantes, agita-se a mistura resultante até ficar homogénea e adiciona*-se depois ao primeiro vaso de mistura. Junta- i -se finalmente, a restante água purificada à mistura resultante e. agita-se. A administração de 30 ml desta composição líquida dentro das primeiras trinta e seis horas subsequentes a descoberta" do aparecimento de tosse, sintomas de resfriados, semelhantes a resfriado e/ou de gripe proporciona um alívio significativamente melhorado destes sintomas. -20- 35 63.802 Cases h2^h

\

Exemplo VI

Prepara-se uma composição líquida para administração por via oral combinando os seguintes ingredientes.Percentagem em Ingredientes Peso/Volume

16

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20

Naproxeno 6,667 Cloridrato de pseudoefedrina 0,200 Maleato de çlorofeniramira Bromidrato de dextrometrofano Etanol (95%) 0,013 o/ 100 25,000 Propileno Glicol 25,000 Citrato de sódio 2,000 ácido cítrico 0,250 Açúcar líquido 70,000 Glicerina 7,000 Corantes 0,008 Agente apaladante 0,500 água purificada até perfazer OS 100.000

Num vaso de mistura, equipado com misturador, despe ja-se a água purificada (aproximadamente 10$ do volume da carga final); adicionam-se, sequencialmente, e dissol-vem-se com agitação o citrato de sódio, o ácido cítrico, o cloridrato de pseudo^fedrina e o maleato de clorofenira-mina. Adicionam-se, seguidamente, à glicerina e o açúcar líquido. Num misturador separado, adicionam—se os corantes à água purificada (aproximadamente 0,5^ do volume da carga final^, Adiciona-se, então, esta solução corante ao primeiro vaso de mistura da carga. Num misturador separado, ftdiciona-.se o naproxeno ao álcool, enquanto se agita. A esta pré-mistura alcoólica, adicionam-se o propi-lenoglicol e os agentes apaladantes e agita-se a mistura resultante até ficar homogénea, adicionando-se, depois, ao primeiro vaso de mistura. Junta-se, finalmente a água purificada restante à mistura resultante e agita-se. -21 30

15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

63.802

Case: b2Jk A administração de 30 ml dentro das trinta e seis horas subsequentes à descoberta do aparecimento dos sintomas de tosse, de resfriado, semelhantes a resfriado e/ou de gripe proporciona um alívio significativamente aperfeiçoado destes sintomas.

Exemplo VIII

Prepara-se uma composição líquida para administração por via oral combinando os seguintes ingredientes.

Percentagem em

Ingredientes Peso/Volume

Naproxeno 6,667 Cloridrato de pseudoefedrina 0,200 Maleato de clorofeniramina 0,013 Bromidrato de dextrometorfano 0,100 Etanoi (95^) 25,000 Propilenoglicol 25,000 Citrato de sódio 2,000 ácido oítrico 0,250 Açúcar líquido 70,000 Glicerina 7,000 Corantes 0,008 Agente apaladante 0,500 água purificada ató perfazer >gS 100,000 30

Num recipiente de mistura de carga, equipado com misturador, despeja-se água purificada (aproximadamente 10$ do volume final de carga). Adicionam-se, sequencialmente, e dissolvem-se com agitação o citrato de sódio, o ácido cítrico, o cloridrato de pseudo-efedrina e o malea-to de clorofeniramina. Adicionam-se, seguidamente à glicerina e α açúcar líquido. Num recipiente de mistura separado, adicionam-se os corantes a água purificada (apro- -22- 35

Claims (1)

1. 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 63.802 Case: h23^ ximadamente 0,5$ do volume de carga final). Adiciona-se então esta solução corante ao primeiro recipiente de mistura da carga. Num recipiente separado, adicionam-se, sequencialmente, ao álcool, enquanto se agita, o naproxeno e o bromidrato de dextrometorfano. A esta pré-mistura alcoólica, adicionam-se propilenoglicol e agentes apaladan tes e agita-se a mistura resultante até ficar homogénea, juntando-ae, em seguida, ao primeiro vaso de mistura. Adiciona-se a água purificada restante à mistura assim obtida e agita—se. A administração de 30 ml da composição farmacêutica durante as primeiras trinta e quatro horas subsequentes à descoberta do aparecimento dos sintomas de tosse, de resfriado, semelhantes a resfriado e/ou de gripe proporciona um alivio significativamente melhorado destes sintomas. REIVINDICAÇÕES — 25 1». - Método para provocar uma resposta reforçada analgésica e anti-inflamatória no tratamento de sintoma de tosse, de constipação, semelhantes a constipação e/ou de gripe num ser humano ou animal inferior que necessite esse tratamento, caracterizado pelo facto de compreender a administração a esse ser humano ou animal de uma quantidade segura e eficaz de uma composição compreendendo um ácido carboxilico de fórmula: 30 R R-

   (I) -23- 35 1 63.402 Caset 4234 na qual R é alquilo que tem até 6 átomos de carbono, cicloalquilo que tem 3 e 7 átomos de carbono, alcoximetilo que tem até 5 7 átomos de carbono, trifluorometilo, vinilo, etinilo,halo (iodo, bromo,cloro ou flúor)alcoxi que tem até 6 átomos

   s de carbono, difluormetoxi, alcoximetoxi que tem até.<7 abomo de carbono, alquiltiometiloxi que tem até 7 átomos de car bono, alquiltio que tem até 6 átomos de carbono, alcoxime tiltio que tem até 7 átomos de carbono, ciano difluormetil tio, fenilo ou fenilo substituído por alquilo que tem até 8 átomos de carbono; um dos símbolos e r3 é hidrogénio e o outro é metilo, etilo ou difluormetilo ou R^ e r3 em 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20

   25 30 conjunto são metileno e é hidrogénio, alquilo com até 22 átomos de carbono, alquilo não saturado com até 22 áto mos de carbono, cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilmetilo com 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil metilo com 4 a 9 átomos de carbono, 2-cicloalquiletilo com g a 10 átomos de carbono, 2-ciclopentiletilo com 5 a 10 átomos de carbono, 3-ciclopentilpropilo, 3-ciclo-hexil-propilo, benzilo, 2-feniletilo ou 3-fenilpropilo, numa pro porção de pelo menos cerca de 5$ preferencialmente entre cerca de 25°^ e cerca de 95$í ou entre cerca de 1$ e cerca de 50$, preferencialmente entre cerca de 3$ e cerca de 10$; água numa proporção de entre cerca de 20$ e cerca de 75$» de preferência entre cerca de 20$ e cerca de 40$, dependendo do peso e volume total do componente activo e outros ingredientes não-activos facultativos; cafeína,como componente facultativo preferido num nível compreendido entre cerca de 10$ e cerca de 30$, sendo a referida composji ção administrada dentro das primeiras 36 horas após o aparecimento dos referidos sintomas no ser humano ou animal. 2*. - Método de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de o referido derivado de ácido -24- 35

   \ ύ£ϋί9ι 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20

   25 30 63.802 Case: b23b carboxilico ser o ácido 2-(6'-metoxi-2-naftil)-propiónico e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. 3», - Método de acordo com a reivindicação 2, ca-racetrizado por compreender a administração de cerca de 100 mg a cerca de 20'mg do mencionado ácido 2-(6·-metoxi--2-naftil)-propionico. b*. - Método de acordo com a reivindicação 3, ca-racterizado pelo facto de se administrar o citado ácido 2-(6·-metoxi-2-naftil)-propiónico dentro de 2b horas de-, pois do aparecimento dos sintomas. 5-. «* Método de acordo com a reivindicação 5» ca-racterizado pelo facto de a referida composição farmacêutica compreender ainda, pelo menos, um outro componente activo escolhido do grupo que consiste num anti-histamí-nico, anti-congestivo, supressor da tosse e expectorante e as suas misturas. 6*. - Método de acordo com a reivindicação 5» ca-racterizado pelo facto de o citado anticongestivo ser pseu doefedrina, fenilpropanolamina, fenilefrina e efedrina,as suas misturas ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis. 7?. - Método de acordo com a reivindicação 5» ca-racterizado pelo facto de o referido supressor da tosse ser escolhido do grupo que consiste em dextrometorfano, clofedianol, carbetapentano caramifeno noscapina, difen--hidramina, codeína, hidrocodone, hidromorfone, fominoben, suas misturas ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis. 8*. - Método de acordo com a reivindicação 5, ca-racterizado pelo facto de o mencionado anti-histamínico ser escolhido do grupo que consiste em clorofeniramina, bromofeniramina, dexclorofeniramina, dexbromofeniramina, -25- 35 * * 63.802 Case: 42 3^ 1 tripolidiria, doxilamina, tripelenamina, cipro-heptadina, carbinoxaraina, bromodifenidramina, pirilamina, acrivasti-na, AHR-II325, fenindamina, astemizol, azatadina, azelas- 5 tina, cetiTizina, ebastina, quetatifen, lodoxamida, lora-tidina, levocabastina, mequitazina, oxatomida, setastina, tazifilina, temelastina e terfenadina, suas misturas ou os tseus aais farmacêuticamente aceitáveis. 10 J 9*» - Método de acordo com a reivindicação 5» ca--racterizado pelo facto de o citado expectorante ser um ex-pectorante ou um mucolítico escolhido de guaiacolato de glicerilo, hidrato de terpina, cloreto de amonio. N-ace-tilceiteína, bromexina e ambroxol, as suas misturas ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 15 § 8 i § O <N 10*. - Método de acordo com a reivindicação 3» ca-raeterizado pelo facto de compreender ainda entre cerca de 50 e cerca de lOOmg de cafeína. 1 20 declaro que entrelinhou na pagina 5 a palavra "visando" Lisboa, -1G Sj.j ;rgj Jl Por R^CHARDSON-VICKS INC. 25 Jb AGENTE OFICIAL } Λ /Λ 30 jrAseo marqoes Agente Oficiei / da Propriedade Industriei C*rtór'o - Arrrt - Conceici·. 3, 1.·-11β0 ΙΜΝΜ* 35 -26- Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08