PT98927A - Processo para a preparacao de piridil-indolil-ureias - Google Patents

Description

0 presente invento diz ainda respeito a um método para o tratamento ou a profilaxia da ansiedade, da depressão, da enxaqueca, da anorexia, das perturbações compulsivas obsessivas, da doença de Alzheimer, das perturbações do sono, da bulimia, dos ataques de pânico, da desintoxicação de drogas e/ou da esquizofrenia em mamíferos, incluindo os seres humanos, caracterizado por se administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I.

Num outro aspecto, o presente invento diz respeito à utilização de um composto da fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I na preparação de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia da ansiedade, da depressão, da enxaqueca, da anorexia, das perturbações compulsivas obsessivas, da doença de Alzheimer, das perturbações do sono, da bulimia, dos ataques de pânico, da desintoxicação de drogas e/ou da esquizofrenia. 0 presente invento diz igualmente respeito a uma composição farmacêutica constituída por um composto da fórmula I ou por um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula I e por um suporte farmaceuticamente aceitável.

Uma composição farmacêutica de acordo com o presente invento, que pode ser preparada por misturação, adequadamente à temperatura ambiente e sob pressão atmosférica, estará geralmente adaptada a ser administrada por via oral, parentérica ou rectal e, como tal, encontrar-se-á sob a forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas administráveis por via oral, pós, grânulos, drageias, pós reconstituíveis, soluções ou suspensões injectáveis ou supositórios. Preferem-se em geral as composições administráveis por via oral. Os comprimidos e as cápsulas administráveis -18-

por via oral podem constituir unidades de dosagem e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes de enchimento, lubrificantes para comprimidos, desintegrantes e agentes molhan-tes aceitáveis.

As preparações líquidas administráveis por via oral podem ser, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem consistir num produto seco que terá de ser reconstituído com água ou com outro veículo adequado antes de ser utilizado. Estas preparações líquidas podem 0ψ) conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, agentes emunsionantes, veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), conservantes e, se desejado, aromatizantes e corantes convencionais.

Quando se destinam à administração por via parentérica, as unidades de dosagem fluidas podem ser preparadas a partir de um composto de acordo com o presente invento ou de um sal farma-ceuticamente aceitável desse composto e de um veículo estéril. O composto, consoante o veículo e a concentração utilizada, pode ser ou suspendido ou dissolvido no veículo. Ao preparar as soluções, o composto pode ser dissolvido para preparar a injecção e esterilizado por filtração antes de ser introduzido num frasco adequado ou numa ampola que serão selados. Vantajosamente, dissolvem-se no veículo adjuvantes, tais como um anestésico local, conservantes e agentes tampão. Para aumentar a estabilidade da composição esta pode ser congelada depois de ter sido introduzida no frasco e a água pode ser removida sob vácuo. As suspensões administráveis parentericamente são preparadas de modo substancialmente semelhante, se exceptuarmos o facto de o composto ser suspendido no veículo em vez de ser dissolvido e de a esterilização não poder ser realizada mediante filtração. O composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno

antes de ser suspendido num veículo estéril. Vantajosamente, inclui-se na composição um agente tensio-activo ou um agente molhante a fim de facilitar a distribuição uniforme do composto na composição. A composição pode conter uma percentagem ponderai de composto activo compreendida entre 0,1% e 99%, de preferência entre 10% e 60%, sendo essa percentagem uma função do método de administração. <4^ A dose do composto de acordo com o presente invento utilizada no tratamento das perturbações atrás mencionadas variará, como é usual, com a gravidade da perturbação, com o peso corporal do paciente e com outros factores usuais. Contudo, como indicação geral, as doses adequadas estão compreendidas entre 0,005 e 1000 mg, de preferência entre 0,05 e 20,0 mg, por exemplo entre 0,2 e 5 mg. Uma unidade de dosagem pode ser administrada mais do que uma vez por dia, por exemplo duas ou três vezes por dia, de modo a que a dose diária total esteja compreendida entre 0,01 e 100 mg/kg podendo esta terapia prolongar-se por várias semanas ou meses.

Quando administrados de acordo com o presente invento, não se prevêem efeitos tóxicos inaceitáveis para os compostos de acordo com o presente invento.

Os Exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos farmacologicamente activos de acordo com o presente invento. As Descrições seguintes ilustram a preparação dos intermediários dos compostos de acordo com o presente invento. -20-

Descricão 1 S-Amino-1.2-dimetil-3-etil-lH-indole (Dl) 0 composto em eoígrafe foi preparado por um processo semelhante ao descrito por P. Fludzinski e outros em J. Med. Chem.. 29. p. 2415, 1986.

Descrição 2 *W 5-Metil-5-nitro-lH-indole (D2) A uma solução agitada de hidreto de sódio (5,0 g, 167 mM) em dimetilformamida (200 ml) a 0°C sob uma atmosfera de azoto foi adicionado nitroindole (25 g, 154 mM) em dimetilformamida. A mistura foi mantida sob agitação durante 0,5 horas e, em seguida, foi-lhe adicionado iodometano (10,5 ml, 168 mM) em dimetilformamida (50 ml) e a agitação foi prosseguida durante 2 horas. A mistura de reacção foi então bruscamente arrefecida com água e vertida sobre um excesso de água, ainda sob agitação. A filtração da mistura resultante deu origem ao composto em epígrafe (27,4 g, 94%) . RMN (CDC13) δ: 3,88 (3H, s) , 6,68 (1H, d, J=3) 7,21 (1H, d, J=3) 3,34 (1H, d, J=8) 8,13 (1H, dd, J=8, 2) 8,59 (1H, d, J=2).

Descricâo 3 5-Amino-l-metil-lH-indole (D3)

Uma mistura do nitroindole (D2) (5 g, 28,4 mM) e paládio-sobre-carbono a 5% em etanol (300 ml) foi hidrogenada a , 5 60 p.s.i. (4,14x10 Pa) à temperatura ambiente durante 3 horas. A remoção do catalisador mediante filtração seguida pela evaporação do solvente deram origem ao composto em epígrafe (3,39 g, 95%). RMN (CDC13) 6: 3,20 (2H, s largo), 3,70 (3H, s), 6,28 (1H, d, J=3) 6,68 (1H, dd, J=8, 2), 6,92 (1H, d, J=2), 6,96 (1H, d, J=3), 7,12 (1H, d, J=8).

Descrição 4

Isocianato de 3-piridilo (D4) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de azida de 3-piridinocarbonilo em tolueno por um processo semelhante ao descrito por L.S. Trifonov e outros em Helv. Chim. Acta. 70. p. 262, 1987.

Descricâo 5 5-Nitro-l.2.3-trimetil-lH-indole (D5) O composto em epígrafe foi preparado a partir de 2,3—dimetil—5—nitroindole por um processo semelhante ao utilizado na Descrição 2, com um rendimento de 99%. RMN (CDC13) δ: 2,28 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,71 (3H, s) , 7,22 (1H, d, J=8), 8,06 (1H, dd, J=8), 8,46 (1H, d, J—2) .

Descricão 6 5-Amino-l.2.3-trimetil-lH-indole (D6) O composto em epígrafe foi preparado a partir do nitro-indole (D5) por um processo semelhante ao utilizado na Descrição 3, com um rendimento de 91%. RMN (CDC13) S: 2,18 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,00 (2H, s largo), 3,57 (3H, s), 6,60 (1H, dd, J=8, 2) 6,80 (1H, d, J=2), 7,03 (1H, d, J=8).

Descricão 7 5-Nitro-l-propil-lH-indole (D7) O composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-nitro-indole e de iodeto de propilo por um processo semelhante ao utilizado na Descrição 2, com um rendimento de 96%. RMN (CDC13) 5: 0,96 (3H, t, J=7), 1,90 (2H, h, J=7), 4,13 (2H, t, J=7), 6,68 (1H, d, J=3), 7,26 (1H, d, J=3), 7,37 (1H, d, J=8), 8,10 (1H, dd, J=8, 2), 8,59 (1H, d, J—2) . -23-

Descricão 8 S-Amino-l-propil-lH-indole (D8) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do nitroindole (D7) por um processo semelhante ao utilizado na & Descrição 3, com um rendimento de 100%. RMN (CDC1 ) í: 0,91 (3H, t, 3=1, 1,83 (2H, h, J-7), 3,38 (2H, s largo), 4,02 (2H, t, 3=7) , 6,29 (1H, d, J=3) , 6,68

(1H, dd, 3=8, 2), 6,93 (1H, d, 3=2), 7,01 (1H, d, J=3), 7,14 (1H, d, 3=8).

Descrição 9 l-Metil-4-nitro-lH-ind9ole (D9) A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,14 g, 3,41 mM) em dimetilformamida (10 ml) a 0°C sob azoto foi adicionado 4-nitro-indole (0,5 g, 3,1 mM) em dimetilformamida. A mistura foi agitada durante 0,5 horas, foi-lhe adicionado iodome-tano (0,21 ml, 3,41 mM) em dimetilformamida (1 ml) e a agitação foi prosseguida durante 1 hora. A mistura de reacção foi então bruscamente arrefecida com água e vertida sobre um excesso de água, ainda sob agitação. A filtração da mistura resultante deu origem ao composto em epígrafe (0,5 g, 92%). RMN (CDC13) í: 3,89 (3H, s) , 7,30 (3H, m), 7,66 (1H, d, J=8), *0 8,15 (1H, d, J=8).

Descricão 10 4-Amino-l-metil-lH-indole fDio)

Uma mistura do nitro-indole (D9) (0,5 g, 2,8 mM) e de paládio-sobre-carbono a 5% em etanol (75 ml) foi hidrogenada a 60 . 5 p.s.i. (4,14x10 Pa) a temperatura ambiente durante 2 horas. A remoção do catalisador por filtração seguida pela evaporação do solvente deu origem ao composto em epígrafe (0,44 g, 97%). RMN (CDC13) £: 3,76 (3H, s), 6,42 (1H, d, J=2), 6,45 (1H, d, J=8), 6,81 (1H, d, J=8), 6,96 (1H, d, J=2), 7,05 (1H, t, J=8).

Descricão 11 l-Metil-6-nitro-lH-indole (Dii) A uma solução de hidreto de sódio (0,27 g, 6,8 mM) em dimetilformamida (4 ml) a 0°C sob uma atmosfera de azoto foi adicionado nitro-indole (1 g, 6,2 mM) em dimetilformamida (12 ml). Depois de agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora, foi adicionado à mistura iodometano (0,42 ml, 6,8 mM) em dimetilformamida (l ml) e a agitação foi mantida durante mais uma hora. A mistura de reacção foi então subitamente arrefecida com água e vertida sobre um excesso de água, sob agitação. A filtração deu origem ao composto em epígrafe (1,03 g, 94%). RMN (CDC13) S: 3,60 (3H, s), 6,60 (1H, d, J=4), 7,35 (1H, d, J=4), 7,55 (1H, d, J=10), 8,10 (lH,,dd, J=10, 2), 8,34 (1H, d, J=2).

Descrição 12 6-Amino-l-metil-lH-indole (P12)

Uma mistura do nitro-indole (Dll) (0,8 g, 4,55 mM) e 5% de paládio-sobre-carbono em etanol (150 ml) foi hidrogenada a 60 . 5 p.s.i. (4,14x10 Pa) a temperatura ambiente durante 2 horas. A remoção do catalisador mediante filtração, seguida pela evaporação do solvente, deu origem ao produto em bruto. A cromatografia sobre gel de sílica usando como eluente diclorometano deu origem ao composto em epígrafe (0,3 g, 45%). RMN (CDC13) 6: 3,68 (3H, s), 6,38 (1H, d, J=3), 6,55-6,65 (2H, m), 6,88 (1H, d, J=3), 7,40 (1H, s, J=10).

Descricão 13 3-Metilaminopiridina (D13)

Uma mistura de 3-aminopiridina (5,76 g, 60 mM) em trietilortoformiato (49 ml) foi aquecida até à temperatura de refluxo, sob agitação, e mantida a essa temperatura durante 5 horas. 0 excesso de solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se um óleo (8,53 g, 93%). 0 óleo foi dissolvido em etanol (30 ml) e arrefecido em gelo. A esta solução foi adicionado borohidreto de sódio (2,58 g, 68,3 mM) , em porções, e a mistura foi mantida sob agitação à temperatura ambiente durante 17 horas. A solução foi arrefecida num banho de gelo e foi-lhe lentamente adicionada água (3 ml) e em seguida HC1 5 N até cessar a libertação de gás. O pH foi ajustado para 7 e a solução foi extraída com acetato de etilo, lavada com água, secada e evaporada até se obter um óleo 85,10 g, 83%). A cromatografia sobre gel de sílica usando -26- diclorometano como eluente deu origem ao composto em epígrafe (1,43 g, 22%). RMN (CDC13) 5: 2,82 (3H, s) , 4,12 (1H, s) , 6,87 (1H, dd, J=8,3), 7,09 (1H, m), 7,95 (1H, dd, J=3,l), 8,02 (1H, d, J=3) .

Descricão 14 N-(l-Metil-lH-indol-5-il)formamida (D14)

Adicionou-se gota a gota a anidrido acético (1,68 ml, 15 mM) a 0°C ácido fórmico a 98% (0,8 ml, 21 mM), sob uma atmosfera de azoto a fim de se obter anidrido acético fórmico. A solução foi aquecida até uma temperatura compreendida entre 50eC e 60°C, a temperatura foi mantida nesse intervalo durante 2 horas e a solução foi arrefecida até à temperatura ambiente. Foi-lhe adicionado diclorometano (2 ml) e a solução foi arrefecida até -20°C antes de lhe ser adicionada uma solução de amino-indole (D3) (l g, 6,88 mM) em diclorometano (4 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas e depois evaporada até à secura a fim de obter-se um óleo castanho (1,34 g). A cromatografia sobre gel de sílica usando acetato de etilo como eluente deu origem ao composto em epígrafe (1,05 g, 88%). NMR (CDC13) S: Espectro complexo devido à presença de isómeros de amida.

Encontrado: M+ 174 C10H10N2° re1Uer 174 '10

Descricão 15 l-Metil-5-metilamino-lH-indole (D151

A uma suspensão de hidreto de lítio alumínio (0,33 g, 8,7 mM) em tetrahidrofurano anidro 815 ml) a 0°C sob uma atmosfe-v ra de azoto foi adicionada a amida (D14) (1,0 g, 5,74 mM). A solução foi mantida sob agitação à temperatura ambiente durante 17 horas, foi arrefecida até 0°C e depois foi-lhe adicionada água (3,5 ml), solução de hidróxido de sódio 5 N (3,5 ml) e novamente a**?' água (5 ml) , por esta ordem. A solução foi mantida sob agitação durante 10 minutos, foi filtrada e foi evaporada até se obter um óleo castanho (0,89 g) . A cromatografia sobre gel de sílica usando diclorometano como eluente deu origem ao composto em epígrafe (0,57 g, 62%). RMN (CDC13) 5: 2,9 (3H, s) , 3,52 (1H, s) , 3,73 (3H, S) , 6,33 (1H, d, J=3), 6,69 (1H, dd, J=8,l), 6,87 (1H, d, J=l), 6,97 (1H, d, J=3), 7,16 (1H, d, J=8).

Descricão 16 1.4 Dimetil-5-nitro-indole (D16) O composto em epígrafe foi preparado a partir de l-metil-5-nitro-indole (D2) por um processo semelhante ao descrito por G. Bartoli e outros em J. Oro. Chem.. 51. p. 3694, 1986, e em Tetrahedron. 43. p. 4221, 1987. Obteve-se um sólido amarelo, p.f. 120-3°C, com um rendimento de 64%. •^C/^iSÇÍK:, RMN (CDC13) δ: 2,84 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,71 (1H, d, J=3); 7,18 (1H, d, J=3), 7,20 (1H, d, J=8), 7,99 (1H, d, J=8) .

Encontrado: M+ 190 C10H10N2°2 reí*Uer 190

Encontrado: C 63,0; H 5,3; N 14,6% C10H10N2°2 rec3uer C 63/1/ H 5,3; N 14,7%

Deacricão 17 5-Amino-l.4-dimetilindole (D17) O composto em epígrafe foi preparado a partir de 1,4-dimetil-5-nitro-indole (D16) mediante hidrogenação catalítica, por um processo análogo ao da Descrição 3. Obteve-se um óleo púrpura escuro com um rendimento de 92%. RMN (CDC13) S: 2,34 (3H, S), 3,1 (2H, sl), 3,72 (3H, s), 6,37 (1H, d, J=3), 6,71 (1H, d, J=8), 6,98 (1H, d, J=3), 7,02 (1H, d, J*8).

Descricão 18 N-(l-Metil-iH-indol-5-il)-Ν'-(3-benziloxipirid—2—il)ureia (D18) O composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-amino-l-metil-lH-indole (D3), de carbonil di-imidazole e de 2-amino-3-benziloxipiridina por um processo análogo ao uttilizado no Exemplo 1. RMN (Dg-DMSO) í: 3- 80 (3H, s) , 5,44 (2H, s) , 6,40 (1H, d, J=6), 1, 35 (7H, m) , 7,61 (2H, dd, J=13,3), 7,80 (2H, d, J= =3) , 7,94 (2H, d, J= =6) .

Descrição 19 3-Etil-2-metil-5-nitro-lH-indole (D19) O composto em epígrafe foi preparado por um processo idêntico ao descrito por P. Fludzinski e outros em J. Med. Chem.. 29, p. 2415, 1986.

Descrição 20 1»3-dietil-2-metil-5-nitro-lH-indole (D20) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do nitro-indole (D19), de hidreto de sódio e de iodometano por um processo análogo ao descrito na Descrição 2, com um rendimento de 92%. RMN (CDC13) δ: 1,23 (3H, t, J=8), 1,36 (3H, t, J=8), 2,40 (3H, S), 2,73 (2H, g, J—8), 4,12 (2H, q, J=8), 7,21 (1,H d, J=9), 8,02 (1H, dd, J=9, 2), 8,49 (1H, d, J=2).

Descrição 21 5-Amino-l.3-dietil-2-metil-lH-indole (D211 O composto em epígrafe foi preparado a partir do nitro-indole (D20) por um processo análogo ao descrito na Descrição 3, com um rendimento de 86%. RMN (CDC1 ) δ: 1,22 (3H, t, J=8), 1,37 (3H, t, J=8), 2,39 (3H, s), 2,75 (2H, q, J-8), 4,14 (2H, q, J=8) , 7,26 (1H, d, J=8), 8,04 (1H, dd, J=8, 1), 8,50 (1H, d, J=l) .

Descrição 22 2-Meti1-5-nitro-3-propil-lH-indole (D2 2) O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4-nitrofenilhidrazona de 2-hexanona pelo processo descrito por P. Fludzinski e outros em J. Med. Chem♦. 29, p. 2415, 1986, com um rendimento de 94%. RMN (CDC1 ) <5: 0,94 (3H, t, J=8), 1,65 (2H, m, J=8), 2,38 (3H, s), 2,65 (2H, t, J=8), 7,22 (1H, d, J=9), 7,98 (1H, dd, J=9, 2), 8,15 (1H, s) , 8,45 (1H, d, J=2).

Descrição 23 1.2-Dimetil-5-nitro-3-propil-lH-indole (D23) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do nitro-indole (D22) por um processo semelhante ao descrito na Descrição 2, com um rendimento de 89%. RMN (CDC13) δ: 0,90 (3H, t, J=8), 1,55 (2H, m, J=8), 2,34 (3H, s), 2,70 (2H, t, J=8), 3,72 (3H, s), 7,55 (1H, d, J=9), 7,92 (1H, dd, J=9, 2), 8,35 (1H, d, J=2). -31-

Descricão 24 S-Amino-l.2-dimetil-3-propil-lH-indole (D24 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do nitro-indole (D23) por um processo análogo ao descrito na Descri-ção 3, com um rendimento de 92%. RMN (CDC13) 5: 1,10 (3H, t, J=8) , 1,75 (2H, m, J=8) , 2,42 (3H, s), 2,75 (2H, t, J=8), 3,65 (3H, s), 3,95 (2H, s), 6,65 (1H, d, J=9), 6,92 (1H, s), 7,14 (1H, d, J=9) .

Descricão 25 3- n-Hexil-2-metil-5-nitro-lH-indole (D25) O composto em epígrafe foi preparado a partir da 4- nitrofenilhidrazona de 2-nonanona pelo processo descrito por P. Fludzinski e outros em J. Med. Chem.. 29, p. 2415, 1986, com um rendimento de 92%. RMN (CDC13) S: 0,90 (3H, m), 1,30 (6H, m) , 1,60 (2H, m, 2,42 (3H, ΦΦ s) , 2,68 (2H, t, J=7) , 7,22 (1H, m) , 8,04 (1H, m) , 8,20 (1H, s), 8,45 (1H, d, J=l).

Descricão 26 l,2-Dimetil-3-n-hexil-S-nitro-lH-indole ÍD26) O composto em epígrafe foi preparado a partir do nitro-indole (D25) por um processo semelhante ao descrito na Descrição 2, com um rendimento de 74%. -. ^**13*··**,#. -32- RMN (CDC13) δ: 0,88 (3H, m) , 1,30 (6H, m) , 1,58 (2H, m) , 2,35 (3H, S), 2,70 (2H, m), 3,65 (3H, s), 7,15 (1H, d, J=9), 7,94 (1H, m) , 8,46 (1H, d, J=l).

Descricão 27 & 5-Amino-l.2-dimetil-3-n-hexil-lH-indole (D27) 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do nitro-indole (D26) por um processo semelhante ao descrito na Descrição 3, com um rendimento de 84%. RMN (CDC13) 5: 0,88 (3H, m), 1,30 (6H, m), 1,55 (2H, m), 2,28 (3H, s) , 2,62 (2H, t, J=8), 2,98 (2H, S) , 3,55 (3H, s), 6,58 (1H, m), 6,80 (1H, d, J=l), 7,0 (1H, d, J=8).

Descricão 28 2-Qxopentanoato de etilo (D28)

O sal de sódio do ácido 2-oxopentanóico (1,0 g, 7,25 mM) foi tomado em água e acidificado até o pH atingir o valor 1. A solução foi extraída com acetato de etilo (3x100 ml), secada e os solventes foram removidos sob vácuo. O óleo resultante (0,67 g) foi tomado em etanol (50 ml) e foi-lhe adicionado Amberlyst 15 (0,67 g). A suspensão foi agitada durante 48 horas, a resina foi retirada per filtração e os solventes foram removidos sob vácuo de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo ligeiramente corado (0,54 g, 64%). RMN (CDC13) δ: 0,95 (3H, t, J=7), 1,38 (3H, t, J=7), 1,55 (2H, m) , 2,32 (2H, t, J=6) , 4,32 (2H, q, J*=7) .

Descrição 29 2- 0xopentanoato 4-nitrofenilhidra2ona de etilo A uma solução do éster (D 28) (0,53 g, 3,6 mM) em etanol (20 ml) foi adicionada 4-nitrofenilhidrazina (0,56 g, 3,6 mM) e a suspensão foi agitada durante meia hora. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (2 ml), obtendo-se uma solução castanha. Depois de agitada durante meia hora a solução foi arrefecida em gelo e o composto em epígrafe precipitado foi retirado por filtração (0,72 g, 69%). RMN (CDC13) 8: 1,02 (3H, m), 1,40 (3H, m), 1,62 (2H, m), 2,60 (2H, m), 4,32 (2H, m) , 7,28 (2H, m), 8,15 (2H, m), 8,30 (1H, s).

Descrição 30 3- Etil-5-nitro-lH-indole (D30) A 4-nitrofenilhidrazona de 2-oxopentanoato de etilo (0,72 g, 2,60 mM) foi aquecida até à temperatura de refluxo e mantida a essa temperatura durante 16 horas em ácido clorídrico concentrado. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o sólido precipitado foi retirado mediante filtração. A cromatogra-fia sobre gel de sílica usando diclorometano como eluente deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelo (0,22 g, 45%). RMN (CDC13) 8: 1,35 (3H, t, J=8), 2,80 (2H, q, J=7), 7,12 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=10), 8,12 (1H, dd, J=6, 1), 8,44 (1H, s), 8,60 (1H, m).

Descrição 31 3-Etil-l-metil-5-nitro-lH-indole (D3ii O composto em epígrafe foi obtido com um rendimento de 95% a partir do correspondente indole (D30) por um processo semelhante ao descrito na Descrição 2. 3,82 (3H, S), 8,12 (1H, dd, RMN (CDC13) S: 1,3 (3H, t, J=7), 2,0 (2H, q, J=7), 6,98 (1H, s), 7,27 (1H, d, J=8), J=7, 1), 8,55 (1H, d, J=l).

Encontrado: M+ 204 C16H12N2°2 reqUer 204'

Descrição 32 5-Amino-3-etil»l-metil-lH-indole (D32) O composto em epígrafe foi obtido com um rendimento de 98% a partir do correspondente nitro-indole (D30) por um processo semelhante ao descrito na Descrição 3. RMN (CDC13) 5: 1,25 (3H, m), 2,70 (2H, q, J=8), 3,64 (3H, S)> 6,62 (1H, m), 6,71 (1H, s), 6,78 (1H, m), 7,06 (1H, m).

Descrição 33 N-(l-Metil-lH-indol-5-il)carbamato de fenilo (D33) A uma solução de cloroformiato de fenilo (2,21 ml, 17,4 mM) em tetrahidrofurano anidro (30 ml), arrefecida num banho de (tetracloreto de carbono)/(dióxido de carbono sólido), foi adicionado 5-amino-l-metilindole (D3) (2,31 g, 15,8 mM) seguido por trietilamina (2,40 ml, 17,4 mM). A mistura foi agitada durante 45 minutos a -24°C (temperatura do banho), evaporada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com solução salina, secado e evaporado até se obter o composto em epígrafe (4,29 g, 100%), p.f. 103 — 107°C (EtOAc/gasolina).

RMN (CDC13) 6: 3,80 (3H, s), 6,45 (1H, d, J=3), 6,93 (1H, S largo), 7,05 (1H, d, J=3), 7,25 (5H, m), 7,40 (2H, dd, J=8, 8), 7,74 (1H, s largo).

Descricão 34 2-Dimetilamino-5-nitropiridina (D34) A 2-cloro-5-nitropiridina 81,58 g, 10 mM) foi tratada com uma solução a 33% p/p de dimetilamina em álcool metilado (18 ml, 100 mM). Ocorreu uma reacção exotérmica na qual se formou um sólido amarelo. Passada 0,5 hora o sólido foi retirado por filtração. O filtrado foi evaporado, o resíduo foi combinado com o sólido amarelo e o todo foi dissolvido em diclorometano. Esta solução foi lavada com água e com solução salina, secada e evaporada, obtendo-se o composto em epígrafe (1,64 g, 98%), p.f. 146-149°C. RMN (CDC13) S: 3,25 (6H, s), 6,48 (1H, d, J=10), 8,20 (1H, dd, J=10,3), 9,06 (1H, d, J=3).

Encontrado: M+ 167 C7HgN302 requer 167. -36-

Descricão 35 5-Mnino-2-dimetilaminopiridina (D35) A 2-dimetilamino-5-nitropiridina (D34) (1,64 g, 9,8 mM) foi agitada com paládio-sobre-carbono a 10% (0,16 g) em etanol (200 ml) sob uma pressão de hidrogénio de 1 atmosfera. Após 6 horas o catalisador foi removido por filtração através de Kieselguhr e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em éter dietílico, novamente filtrado e cromatografado sobre gel de sílica (50 g) usando éter como eluente. O produto eluído foi mais bem purificado mediante a extracção com petróleo (p.e. 60-80°C), obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo avermelhado (0,66 g, 49%). RMN (CDC13) Si 3.00 (6H, s), 6,47 (1H, d, J=9), 6,99 (1H, dd, J=9,3), 7,78 (1H, d, J=3).

Encontrado: M+ 137 C7H11N3 re<3uer 137 ·

Descrição 36 3-Isopropil-2-metil-5-nitro-lH-indole (D36) O composto em epígrafe foi preparado com um rendimento de 62% a partir da 4-nitrofenil hidrazona de 4-metil-2-pentanona pelo método descrito por P. Fludzinski e outros em J. Med. Chem.. 29, p. 2415, 1986. RMN (CDC13) S: 1,42 (6H, d, J=6), 2,42 (3H, s), 3,20 (1H, m) , 7,28 (1H, m), 8,03 (1H, dd, J=7,l), 8,12 (1H, s), 8,60 (1H, m).

Descrição 37 1,2“Dimetil-3-isopropil-5-nitro-lH-indole (D37) O composto em epígrafe foi obtido com um rendimento de 85% a partir do nitro-indole (D36) por um processo semelhante ao descrito na Descrição 2. RMN (CDC13) S: 1,47 (6H, d, J=7), 2,42 (3H, s) , 3,20 (1H, m) , 3,68 (3H, s), 7,24 (1H, m), 8,04 (1H, m), 8,62 (1H, m).

Descrição 38 5-Amino-l,2-dimetil-3-isopropil-lH-indole fD38i O composto em epígrafe foi obtido com um rendimento de 57% a partir do nitro-indole (D37) por um processo semelhante ao descrito na Descrição 3. RMN (CDC13) S: 1,35 (6H, d, J=7), 2,30 (3H, s), 3,15 (1H, m) , 3,55 (3H, S), 6,60 (1H, m) , 7,05 (2H, m). EXEMPLO 1

Hidrocloreto de N-(l.2-dimetil-3-etil-iH-indol-5-il)-Ν'-(3-Piri-dil)ureia (Eli A uma solução do aminoindole (Dl) (0,71 g, 3,78 mM) em diclorometano (13,5 ml) a 0°C foi adicionada uma solução a 12,5% de fosgénio em tolueno (3,28 ml, 3,79 mM). A solução foi agitada durante meia hora, foi-lhe adicionada trietilamina (1,15 ml) e a agitação foi prosseguida durante meia hora. Adicionou-se então uma solução de 3-aminopiridina (0,34 g, 3,6 mM) em diclorometano (10 ml) e prosseguiu-se a agitação durante 3,5 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se várias gotas de hidróxido de sódio aquoso à mistura de reacção e agitou-se esta vigorosamente durante meia hora. A mistura de reacção foi diluída com água e extraída com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secados sobre sulfato de sódio e evaporados até à secura. A cromatografia sobre gel de sílica usando diclorometano como eluente deu origem ao composto em epígrafe (0,2 g, 17%) que foi convertido no sal hidrocloreto com o auxílio de cloreto de hidrogénio em éter/etanol, p.f. 158--165°C. RMN (Dg-DMSO) <5: 1,12 (3H, t, J=8), 2,31 (3H, s) , 2,63 (2H, q, J=8) , 3,61 (3H, s) , 7,02 (1H, m) , 7,28 (1H, d, J=10) , 7,64 (1H, s) , 7,89 (1H, m) , 8,31 (1H, m) , 8,45 (1H, d, J=6), 9,13 (1H, s), 9,22 (1H, s), 10,12 (1H, S).

Encontrado: M+ 308,1640 C18H20N4° re(3uer 308,1637. -39-

EXEMPLO 2 í.

I

Hidrocloreto de N-(l-metil-lH-indol-5-il1-M'-(3-piridil)ureia (E2)

Método A O composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-amino-l-metil-lH-indole (D3), de fosgénio e de 3-aminopiridina por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1, com um rendimento de 27%, p.f. 175-180°C. RMN (dg-DMSO) S: 3,76 (3H, s), 6,34 (1H, d, J=2), 7,16 (1H, dd, J=8, 2), 7,29 (1H, d, J=2), 7,37 (1H, d, J=8), 7,70 (1H, s), 7,87 (1H, dd, J=8, 8), 8,30 (1H, m) , 8,45 (1H, J=8) , 9,08 (1H, m) , 9,24 (1H, s) , 10,03 (1H, S).

Encontrado: M + 266,1667 C15^14^4° re<3uer 266,1667.

Método B

Uma solução do amino-indole (D3) (1,95 g, 13 mM) em diclorometano (20 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de isocianato de 3-piridilo (D4) (preparada a partir de azida de 3-piridinocarbonilo (2,14 g, 15 mM) em tolueno) à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada durante 17 horas, depois foi arrefecida e o precipitado que se formou foi retirado por filtração obtendo-se o produto em bruto (3,36 g, 95%). Este produto foi dissolvido em etanol quente e à solução resultante foi adicionado cloreto de hidrogénio etéreo obtendo-se o composto -40

em epígrafe sob a forma do seu sal hidrocloreto (3,1 g, 80%), semelhante ao composto preparado pelo método A. EXEMPLO 3

Hidrocloreto de N-(l.2.3-trimetil-lH-indol-5-il)-Ν'-(3-piridil)- % * W ureia (E3) O composto em epígrafe foi preparado, com um rendimento de 51%, a partir do 5-amino-l,2,3-trimetil-lH-indole (D6), de v.,y fosgénio e de 3-aminopiridina por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1, p.f. 330°C. RMN (D6-DMS0) δ: 2,12 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,60 (3H, S), 7,04 (1H, dd, J=9, 2), 7,27 (1H, d, J=9), 7,58 (1H, d, J=2), 7,89 (1H, dd, J=9, 9), 8,32 (1H, m), 8,44 (1H, d, J=6), 9,11 (1H, d, J=2), 9,28 (1H, s) , 10,22 (1H, s) .

Encontrado: M+ 294,1485 C17H18N4° re<3uer 294,1481. tfÊÊÈt m

EXEMPLO 4

Oxalato de N-(l-propil-lH-indol-5-il)-N'-(3-piridil1ureia (E4i O composto em epígrafe foi preparado, com um rendimento de 43%, a partir do 5-amino-l-propil-lH-indole (D8) e de isocia-nato de 3-piridilo (D4) por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 2 (Método B), sendo o produto isolado sob a forma do sal oxalato, p.f. 165-169°C. v RMN (Dg-DMSO) 6: 0,82 (3H, t, J=7), 1,76 (2H, h, J=7), 4,10 (2H, t, J=7), 6,37 (1H, d, J=3), 7,13 (1H, d, J=9), 7,34 (1H, d, J=3), 7,40 (1H, d, J=9), 7,44 (1H, m), 7,69 (1H, s) , 8,05 (1H, m) , 8,24 (1H, d, J=6), 8,67 (1H, s), 8,73 (1H, d, J=2), 8,97 (1H, s) .

Encontrado: M + 294,1485 C17H18N4° rec2uer 294,1481. & EXEMPLO 5

Hidrocloreto de N-tl-metil-lH-indol-4-il)-Ν'-(3-piridil)ureia (E5)

Uma solução de amino-indole (D10) (0,44 g, 3,01 mM) em diclorometano (10 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de isocianato de 3-piridilo (D4) (preparado a partir de azida de 3-piridino carbonilo (0,51 g, 3,4 mM) em tolueno) à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada durante 17 horas, depois foi arrefecida e o precipitado que se formou foi retirado por filtração obtendo-se o produto em bruto (1 g, 100%). Este produto foi dissolvido em etanol quente e à solução resultante foi adicionado cloreto de hidrogénio etéreo obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma do seu sal hidrocloreto (0,74 g, 81%), p.f. 238 °C.

RMN (D6-DMS09 ff: 3,79 (3H, s), 6,80 (1H, d, J=3), 7,11 (2H, dd, J=6, 6), 7,30 (1H, d, J=3), 7,70 (1H, dd, J=6, 2), 7,90 (1H, m), 8,33(1H, d, J=6), 8,49 (1H, d, J=3), 9,13 (1H, d, J=2), 9,40 (1H, s), 10,80 (1H, s). ,.-J Encontrado: M+ 266,1170 C15^14^4^ re<5uer 266,1167. EXEMPLO 6

Hidroclóreto de N-(l-metil-lH-indol-6-il)-Ν'-(3-piridil)ureia IE6)

Uma solução do amino-indole (D12) (0,3 g, 2,05 mM) em diclorometano (10 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de isocianato de 3-piridilo (D4) (preparada a partir de azida de -V 3-piridino carbonilo (0,28 g, 2,26 mM) em tolueno) à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada durante 17 horas, depois foi arrefecida e o precipitado formado foi retirado por filtração obtendo-se o produto em bruto (o,43 g, 79%). Este produto foi dissolvido em etanol quente e à solução resultante ÍL - -

foi adicionado cloreto de hidrogénio etéreo obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma do seu sal hidrocloreto (0,35 g, 56%), p.f. 215°C. RMN (CDC13) S: 3,73 (3H, s), 6,36 (1H, d, J=2), 6,96 (1H, dd, J=ll, 2), 7,24 (1H, d, J=2), 7,45 (1H, d, J=ll), 7,75 (1H, d, J=3), 7,90 (1H, m), 8,32 (1H, d, J=8) , 8,46 (1H, d, J=3) , 9,13 (1H, d, J=3), 9,49 (1H, s) , 10,25 (1H, S) . /

Encontrado: C15H15N4OC1 rec5uer · C, 59,24; H, 4,96; N, 18,38 C, 59,50; H, 4,99; N, 18,51 EXEMPLO 7

Hidrocloreto de N-(lH-indol-5-il)-N/-(3-piridil)ureia (E7) Método A

Uma solução de 5-amino-indole comercializado (0,5 g, 3,8 mM) em diclorometano (5 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de isocianato de 3-piridilo (D4) (preparada a partir de azida de 3-piridino carbonilo (0,62 g, 4,2 mM) em tolueno) à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada durante dois dias, em seguida foi arrefecida e o precipitado foi retirado por filtração obtendo-se o produto em bruto (0,54 g, 57%) que foi dissolvido em etanol e convertido no sal hidrocloreto com o auxílio de cloreto de hidrogénio em éter, p.f. 180-185eC. } Μ··· -45-

I RMN (Dg-DMSO) S: 6,38 (1Η, s), 7,11 (1H, d, J=8), 7,35 (2H, m) , 7,7 (1H, s) , 7,92 (1H, m) , 8,35 (1H, d, J=8) , 8,49 (1H, d, J=3), 9,12 (1H, s) , 9,39 (1H, s), 10,41 (1H, s) , 11,7 (1H, s) .

Encontrado: M+ 252 C14H12N4° re3uer 252

Método B O composto E7 também pode ser preparado através da reacção de 3-metil-4-nitro-anilina com isocianato de 3-piridilo (D4) pelo processo do Método A. A nitrofenil ureia resultante pode ser submetida a uma síntese de Leimgruber·por condensação com dimetilformamida dimetilacetal sob aquecimento seguida por hidrogenação sobre paládio-sobre-carbono e sob alta pressão a fim de se obter o indole. EXEMPLO 8 N-(l-Metil-lH-indol-5-il)-Ν'-metil-N'-(3-piridil)ureia (E8) A uma solução de carbonil di-imidazole (1,22 g, 7,5 mM) Op em diclorometano (10 ml) foi adicionado amino-indole (D3) (1,0 g, 6,85 mM) em diclorometano (10 ml). Depois de agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, a solução foi evaporada até à secura. 0 resíduo foi tomado em dimetilformamida (10 ml) e à solução resultante foi adicionada 3-metilaminopiridina (D13) ^ (0,74 g, 6,2 mM) em dimetilf ormamida (10 ml). A mistura dse reacção foi aquecida até 90°C e mantida a essa temperatura durante uma hora, em seguida foi arrefecida e adicionada gota a gota a água (200 ml) sob vigorosa agitação. Deixou-se arrefecer a mistura de reacção até ao dia seguinte e o precipitado formado foi retirado por filtração e secado obtendo-se o produto em bruto (1,99 g) . A cromatografia sobre gel de sílica usando diclorome-tano como eluente deu origem ao composto em epígrafe (0,81 g, 42%), p.f. 58-60°C. RMN (CDC13) 5: 3,40 (3H, s), 3,75 (3H, S), 6,18 (1H, S), 6,39 (1H, d, J=3), 7,02 (1H, d, J=3), 7,09 (1H, dd, J=8, 1), 7,21 (1H, d, J=8), 7,42 (1H, m), 7,57 (1H, d, J=l), 7,75 (1H, m), 8,59 (1H, dd, J=3,l), 8,70 (1H, d, J=l).

Encontrado: M+ 280 C16H16N4 = re<3uer 280· EXEMPLO 9 N-Metil-N-(l-metil-lH-indol-5-il)-Ν'-(3-piridil)ureia (E91 O composto em epígrafe foi preparado a partir de l-metil-5-metilamino-lH-indole (D15) e de isocianato de 3-piridi-lo (D4) por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 2, Método B. O produto em bruto foi obtido com um rendimento de 45%. A recristalização a partir de etanol deu origem ao composto em epígrafe, p.f. 168-170°C. RMN (CDC13) 5: 3,39 (3H, s), 3,87 (3H, s), 6,35 (1H, s), 6,55 (1H, d, J=3), 7,18 (3H, m), 7,43 (1H, d, J=8), 7,60 (1H, d, J=l), 8,01 (1H, m), 8,2 (2H, m).

Encontrado: C16H16N4° requer C 68,55; H 5,79; N 19,9% C 68,55; H 5,75; N 19,99%. EXEMPLO 10 N-Metil-N-(l-metil-lH-indol-5-il)-N'-metil-(3-piridil)ureia (E10) A uma suspensão de hidreto de sódio a 80% (0,06 g, 2 mM) em diraetilformamida (5 ml) foi adicionada monometil ureia (E9) (0,5 g, 1,79 mM). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante meia hora e em seguida foi-lhe adicionado gota a gota iodeto de metilo (0,12 ml, 1,93 mM). A mistura foi mantida sob agitação à temperatura ambiente durante mais uma hora e em seguida foi aquecida até 50°C e mantida a essa temperatura durante uma hora. A mistura foi então arrefecida em gelo e depois bruscamente arrefecida com água. Em seguida a mistura foi extraída com diclorometano, lavada com água, secada sobre sulfato de

sódio e evaporada, obtendo-se o produto em bruto (0,59 g). A cromatografia sobre gel de sílica usando diclorometano como eluente deu origem ao composto em epígrafe (0,31 g, 60%) que foi recristalizado a partir de ciclohexano dando origem a um sólido branco (160 mg), p.f. 91-92,5°C. RMN (CDC13) 5: 3,18 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,71 (3H, s), 6,3 (1H, d, J=»3) , 6,6 (1H, dd, J-8,1), 6,85 (1H, m) , 7,01 (4H, m), 8,10 (2H, m).

Encontrado: C 69,57; H 6,21; N 19,04% C17H18N4 rec3uer c 69,37; H 6,16; N 19,03%.

I

-48-

Ν-(l-Metil-lH-indol-5-il)-Ν'-(2-piridil)ureia fE1H

H

H

Eli 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do 5-amino-l-metilindoie (D3) e de 2-aminopiridina por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 8. 0 produto em bruto foi obtido com um rendimento de 83%. A recristalização a partir de etanol deu origem ao composto em epígrafe com um rendimento de 70%, p.f. 182-185°C. RMN (CDCl^) δ: 3,8 (3H, s), 6,42 (1H, d, J=3) , 6,9 (1H, m) , 7,05 (1H, d, J=l), 7,32 (1H, dd, (1H, d, J=3), 7,2 (1H, d, J=8), 7,25 (1H, d, J-l), J=8, 1), 7,61 (7,88 (1H, s), 8,25 9,11 (1H, S) , 11,18 (1H, s) .

Encontrado: M+ 266 C15H14N4° re<3uer 266.

EXEMPLO 12

Hidrocloreto de N-(1.4-dimetil-lH-indol-5-il(-N/-(3-piridiH ureia (E121 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-amino-l,4-dimetilindole (D17) e de isocianato de 3-piridilo (D4) pelo processo descrito no Exemplo 2, Método B. Obteve-se um pó amarelo esverdeado com um rendimento de 21%. RMN (D6-DMSO) 5: 2,38 (3H, s), 3,76 (3H, s), 6,45 (1H, d, J=3), 7,24 (2H, s), 7,30 (1H, d, J=3), 7,89 (1H, dd, J-8,5), 8,33 (1H, d, J=8), 8,44 (1H, d, J=5, 8,67 (1H, s), 9,11 (1H, d fino), 10,3 (1H, b s).

Encontrado: M+ 280 C16H16N4° rec3uer 280.

Encontrado: C 57,8; H 5,5; N 16,9% C16H16N4°,HC1’H2° re<3uer C 54 /4; H 5,7; N 16,7%. EXEMPLO 13

Hidrocloreto de N-(l-Metil-lH-indol-5-il)-N'-12-cloropirid-3-il)-ureia (E13)

Uma suspensão agitada de carbonil di-imidazole (0,34 g, 2,1 mM) em diclorometano anidro (5 ml) foi tratada com uma solução de 5-amino-l-metil-lH-indole (D3) (0,29 g, 2 mM) em diclorometano anidro (5 ml). Passado um quarto de hora a mistura de reacção foi evaporada até à secura e o resíduo foi dissolvido em dimetilformamida (10 ml). Adicionou-se à mistura de reacção 3-amino-2-cloro-piridina (0,23 g, 22 mM) e a mistura resultante foi aquecida até 90°C, mantida a essa temperatura durante uma hora, foi subsequentemente arrefecida e adicionada a água (200 ml) sob vigorosa agitação. 0 precipitado foi filtrado, secado e recristalizado a partir de etanol. Obteve-se o composto em epígrafe sob a forma de um sólido esbranquiçado (0,25 g, 42%) que foi convertido no sal hidrocloreto com o auxílio de cloreto de hidrogénio em éter, p.f. 155°C. RMN (D6-DMSO) S: 3,78 (3H, s), 6,37 (1H, d, J=5) , 7,15 (1H, dd, J=12, 3), 7,30 (1H, d, J=5), 7,40 (2H, m), 7,72 (1H, d, J=3), 8,02 (1H, d, J=5), 8,49 (1H, d, J=3), 8,6 (1H, d, J=12), 9,34 (1H, s) .

Encontrado: M+ 299; 301 C15H13N4OC1 re<3uer 299 · 301. EXEMPLO 14

Hidrocloreto de N-ll-Metil-lH-indol-5-il)-Ν'-(2-cloropirid-5-il)-ureia (E14) O composto em epígrafe foi preparado, com um rendimento de 60%, a partir de 5-amino-l-metil-lH-indole (D3), de carbonil di-imidazole e de 5-amino-2-cloropiridina por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 3, p.f. 212°C. RMN (Dg-DMSO) δ: 3,78 (3H, s), 6,32 (1H, d, J=5), 7,15 (1H, dd, J=12,3), 7,28 (1H, d, J=5), 7,40 (2H, m), 7,70 (1H, d, J=3), 8,00 (1H, dd, J=12,5), 8,50 (1H, d, J=5).

Encontrado: M+ 299; 301 C15H13N4OC1 re<?uer 299; 301. EXEMPLO 15

Hidrocloreto de N-(l-Metil-lH-indol-5-il)-Ν'-(3-hidroxipirid-2--iHureia (E15)

OH

. HCl E15 A N-(l-metil-lH-indol-5-il)-Ν'-(3-benziloxipirid-2-il)-ureia (D18) (0,37 g, 1 mM) foi hidrogenada durante 2 horas em etanol (40 ml) sob pressão atmosférica e à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi filtrada através de Kieselguhr e lavada com etanol. O filtrado foi evaporado sob vácuo e obteve-se o composto em epígrafe (0,21 g, 74%) que foi convertido no sal hidrocloreto desse composto com o auxílio de cloreto de hidrogénio em éter, p.f. 223°C. RMN (D..-DMSO) S: 3,78 (3H, s), 6,39 (1H, d, J=5), 6,95 (1H, m),

O 7,23 (2H, m) , 7,3 (1H, d, J=5), 7,39 (1H, d, J=12), 7,83 (2H, m), 7,95 (1H, s).

Encontrado: M+ 282 C15H14N4°2 rec*uer 282 · EXEMPLO 16 N-(1,3-Dietil-2-metil-lH-indol-5-il)-N'-(3-piridil)ureia (E16) O composto em epígrafe foi preparado a partir do amino-indole (D21) e de isocianato de 3-piridilo (D4) por um processo análogo ao descrito no Exemplo 2, Método B. O produto em bruto foi obtido com um rendimento de 79%. A recristalização a partir de etanol deu origem ao composto em epígrafe, p.f. 192--193 °C. RMN (DgDMSO) S: 1,12 (3H, t, J=8), 1,20 (3H, t, J=8), 2,31 (3H, s), 2,65 (2H, q, J=8), 4,09 (2H, q, J=8), 7,02 (1H, dd, J=9,3), 7,26 (1H, d, J=9), 7,29 (1H, m), 7,63 (1H, d, J=3), 7,98 (1H, m) , 8,17 (1H, m) , 8,55 (1H, s), 8,60 (1H, d, J=3), 8,74 (1H, s). EXEMPLO 17

Hidrocloreto de N-(1,2-dimetil-3-propil-lH-indol-5-il)-Ν'-(3-pí-ridiDureia (E17) O composto em epígrafe foi preparado a partir do amino-indole (D24) e de isocianato de 3-piridilo (D4) por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 2, Método B, p.f. RMN (Dg-DMSO) δ: 0,88 (3H, t, J=8), 1,54 (2H, m), 2,28 (3H, s) , 2,58 (2H, m), 3,62 (3H, s), 7,04 (1H, d, J= =4), 7,28 (1H, d, J=6), 7,60 (1H, s), 7,90 (1H, m) , 8,32 (1H, d, J=4), 8,45 (1H, d, J=6), 9,12 (1H s) , 9 ,25 (1H, s), 10,22 (1H, s) . Encontrado: M+ 322 C19H22N4° recJuer 322 · EXEMPLO 18 N-f1,2-Dimetil-3-n-hexil-lH-indol-5-il)-Ν'-(3-piridil)ureia (E18) O composto em epígrafe foi preparado a partir do amino-indole (D 27) e de isocianato de 3-piridilo (D4) por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 2, Método B, sendo o produto resultante isolado sob a forma de uma base livre. RMN (DgDMSO) δ: 0,84 (3H, m), 1,25 (6H, m), 1,52 (2H, m), 2,30 (3H, s) , 2,62 (2H, m) , 3,58 (3H, s) , 7,05 (1H, dd, J=8, 2), 7,28 (1H, d, J=6), 7,60 (1H, s), 7,90 (1H, m) , 8,32 (1H, m) , 8,45 (1H, d, J=6) , 9,15 (1H, m) , 9,25 (1H, s) , 10,15 (1H, s) . EXEMPLO 19

Hidrocloreto de N-(l-Metil-lH-indol-4-il)-Ν'-(4-piridillureia (E19)

.HC1 EI 9 0 4-amino-l-metil-lH-indole (D10) (0,44 g) foi tratado sucessivamente com fosgénio (solução em tolueno) e 4-aminopiridi-na do modo descrito no Exemplo 1. A mistura foi partilhada entre diclorometano e água e filtrada. A base livre em bruto, sólida, do composto em epígrafe foi retirada por filtração e secada sob vácuo. 0 filtrado foi separado e a porção orgânica foi lavada com solução salina, secada e evaporada até se obter um óleo. O óleo foi cromatografado sobre gel de sílica usando metanol/clorofórmio como eluente obtendo-se uma nova porção de base livre.

As duas porções de base livre foram combinadas e esta mistura (0,49 g) foi suspendida em etanol (50 ml) aguecidoa até à temperatura de refluxo. Logo após a remoção do banho de vapor foi adicionado ácido clorídrico em éter (1,1 M, 3 ml). A suspensão foi novamente aquecida até à temperatura de refluxo e depois foi arrefecida. A filtração e a secagem deram origem ao composto em epígrafe (0,30 g) sob a forma de um sólido cinzento acastanhado. RMN (Dg-DMSO) 5: 3,80 (3H, s) , 6,87 (1H, d, J=3) , 7,15 (2H, m) , 7,32 (1H, d, J=3), 7,73 (1H, d, J=7), 7,95 (2H, d, J=6), 8,60 (2H, d, J=6), 9,76 (1H, s), 11,84 (1H, s), 14,5 (v largo).

Encontrado: M+ 266 C15H14N4° rec2uer 266

Encontrado: C 55,89; H 5,15; N 17,20% C15H14N40'HC1,H2° ret3uer c 56,16; H 5,34; N 17,47%. EXEMPLO 20 N-(3-Etil-l-metil-lH-indol-5-il)-Ν'-(3-piridil)ureia (E20) 0 composto em epígrafe foi preparado, com um rendimento de 82%, a partir do amino-indole (D32) e de isocianato de 3-piri-dilo (D4) por um processo semelhente ao descrito no Exemplo 2, Método B, sendo o produto isolado sob a forma da base livre. RMN (CDC13) 6: 1,26 (3H, t, J=7), 2,68 (2H, q, J=7), 3,69 (3H, s), 6,85 (1H, S), 7,04 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,95 (1H, m), 8,15 (1H, m), 8,65 (2H, m), 8,80 (1H, s).

Encontrado: M+ 294 C17H18N4° re(3uer 294 · EXEMPLO 21 N-(1*2-Dimetil-3-eti1-1H-indo1-5-il)-Ν'-(2-piridil)ureia (E21)

Η H

O composto em epígrafe foi preparado a partir do amino-indole (Dl), de fosgénio e de 2-aminopiridina por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1, sendo o produto isolado sob a forma da base livre, P· f. 120-123 °C. RMN (CDC1 ) «S: l, 22 (3H , t, J=8) 1 2,3 5 (3H, s), 2, 73 (2H, q, J= :8) , 3, 64 (3H, s) / 6 ,9 1 (2H, m), 7 ,19 (1H, d, J= ;9) , 7, 28 (1H, m) / 7 , 60 (1H, m) , 7, 77 ( 1H, m) , 8, 27 (2H / m) , 11/ 5 (1H / s largo). Encontrado: C 70, 03 ; H 6,36; N 17 ,97% C18H2 0N4° rec3uer c 70, 11 ; H 6,54; N 18 ,17% • EXEMPLO 22

Hidrocloreto de N-(l.2-Dimetil-3-etil-iH-indol-5-il)-N'-(4-niri-diDureia (E22)

0 composto em epígrafe foi preparado, com um rendimento de 47%, a partir do amino-indole (Dl), de fosgénio e de 4-amino-piridina por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 1, sendo o produto isolado sob a forma do seu sal hidrocloreto, p.f. 237-243 °C. RMN (DgDMSO) <S: 1,12 (3H, t, J=8) , 2,30 (3H, s) , 2,62 (2H, q, J=8) , 3,61 (3H, S) , 7,05 (1H, dd, J=9,2), 7,29 (1H, d, J=9), 7,64 (1H, d, J=2), 7,90 (2H, d, J=6) , 8,57 (2H, d, J=6), 9,67 (1H, s largo), 11,28 (1H, s largo).

Encontrado: M+ 308 C18h20N4° re(3uer 308 · EXEMPLO 23 N-(1-metil-lH-indol-S-il)-Ν'-(2-dimetilamino-5-piridil)ureia (E23) A 5-Amino-2-dimetilaminopiridina (D35) (0,137 g, 1 mM) foi agitada com hidreto de sódio a 80% (&& mg, 2,2 mM) em dime-tilformamida anidra (5 ml) durante 15 minutos, à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se então o carbamato de fenilo (D33) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente até ao dia seguinte. O solvente foi então removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano-/metanol, lavado com água e solução salina, secado e evaporado. 0 resíduo foi triturado com diclorometano/gasolina e o produto sólido foi cromatografado sobre gel de sílica usando metanol/di-clorometano a 2% como eluente. Obteve-se o composto em epígrafe (60 mg, 19%), p.f. 220-226°C. RMN (D6 DMSO) S: 2,98 (6H, s), 3,75 (3H, s), 6,32 (1H, d, J=3), 6,62 (1H, d, J=9), 7,11 (1H, d, J=8), 7,26 (1H, d, J=3), 7,31 (1H, d, J=8), 7,66 (2H, m), 8,10 (1H, d, J=3), 8,20 (1H, S), 8,38 (1H, s).

Encontrado: M+ 309 C17H19N5° re9uer 309· EXEMPLO 24

Hidrocloreto de N-tl.2-dimetil-3-isopropil-lH-indol-5-il1-N'-f3--piridil)ureia (E24) O composto em epígrafe foi preparado a partir do amino-indole (D38) e de isocianato de 3-piridilo (D4) por um processo semelhante ao descrito no Exemplo 2, Método B. RMN (DgDMSO) δ: 1,42 (6H, d, J=7), 2,42 (3H, s) , 3,22 (1H, m) , 3,68 (3H, s), 7,12 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,90 (1H, s), 7,98 (1H, m), 8,38 (1H, m), 8,55 (1H, m), 9,20 (1H, S), 9,30 (1H, s), 10,22 (1H, s).

Encontrado: M+ 322 C19H22N4° re<3uer 322 · EXEMPLO 25 N-(1.2-Dietil-lH-indol-5-il) -Ν'-(3-piridil)ureia (E25) O composto em epígrafe foi preparado a partir de 1,3-dietil-5-nitro-lH-indol-2-carboxilato de etilo mediante hidrólise e descarboxilação, sendo em seguida submetido a um processo semelhante ao descrito na Descrição 3 e no Exemplo 2, Método B. O produto foi isolado sob a forma da base livre.

p.f. 164-165 °C RMN (CDC13) S: 1,28 (3H, t, J=7) , 1,45 (3H, t, J=7) , 2,74 (2H, q, J=7), 4,12 (2H, q, J=7), 6,82 (1H, bs), 6,95 (1H, s), 7,10 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,58 (1H, s), 8,07 (1H, m), 8,24 (1H, m), 8,32 (1H, m) .

Encontrado: M+ 308 C18H20N4° requer 308 -60- -60- .ϊ

EXEMPLO 26 Ν-(3-Isopropil-l-metil-lH-indol-5-il)-Ν'-(3-Diridil)ureia (E26) O composto em epígrafe foi preparado a partir de 3-isopropil-l-metil-5-nitro-lH-indol-2-carboxilato de etilo mediante hidrólise e descarboxilação, sendo em seguida submetido a um processo semelhante ao descrito na Descrição 3 e no Exemplo 2, Método B. 0 produto foi isolado sob a forma da base livre. RMN (CDC13) δ: 1,32 (6H, d, J=6) , 3,15 (1H, m) , 3,76 (3H, s)., 6,76 (1H, bs), 6,88 (1H, s), 7,02 (1H, m), 7,13 (1H, m), 7,25 (2H, m), 7,60 (1H, m), 8,08 (1H, d, J=8), 8,22 (1H, m), 8,30 (1H, m).

Encontrado: M+ 308 C18H20N4° re3uer 308 EXEMPLO 27 N-(1.3-Dimetil-lH-indol-5-il)-N'-(3-piridil)ureia (E27) O composto em epígrafe foi preparado a partir de 1,3-dimetil-5-nitro-lH-indol-2-carboxilato de etilo mediante hidrólise e descarboxilação, sendo em seguida submetido a um processo semelhante ao descrito na Descrição 3 e no Exemplo 2, Método B. 0 produto foi isolado sob a forma da base livre. p.f. 210°c -61- RMN (D6-DMSO) 6: 2,25 (3H, s) , 3,72 (3H, s) , 6,88 (1H, s) , 7,10 (1H, dd, J=9, 1), 7,22 (2H, m), 7,69 (1H, d, J=l), 8,04 (1H, m), 8,16 (1H, m), 8,31 (1H, s), 8,68 (1H, m).

Encontrado: M+ 280 C16H16N4° rec3uer 280 ·

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I

2

Dados farmacológicos

Ligação in vitro da Γ Hl-mesuleraina às membranas do plexo coróide de porcos

Os factos descritos na literatura da especialidade sugerem que os antagonistas de 5-HT^ç podem ter diversas aplicações terapêuticas nomeadamente o tratamento da ansiedade, da enxaqueca, da depressão, das perturbações alimentares e das perturbações compulsivas obsessivas (cf. Curzon e Kennett, 1990; Fozard e Gray, 1989) e ainda da doença de Alzheimer (cf. Lawlor em J. Arch. Gen. Psvchiat.. vol. 46, p. 542, 1989). A afinidade dos medicamentos a testar para o local de ligação da 5-HT._ pode ser determinada através da avaliação da 3 sua capacidade para deslocar a ( H]-mesulergina dos locais de ligação da 5-HTlc na membrana do plexo coróide do porco. O método utilizado foi um método semelhante ao descrito por Pazos e outros, 1984.

Plexos coróides de porco reunidos foram homogeneizados em 20 volumes de tampão Tris HC1 (pH 7,4) (contendo CaCl2 4 mM e ácido ascórbico a 0,01%) e centrifugados a 50 000 g durante 15 minutos e a 4°C. 0 sobrenadante foi removido e novamente centri-fugado. Repetiu-se este processo mais duas vezes sendo o homogeneizado incubado (a 37°C durante 15 minutos) antes da centrifugação final. A partícula final foi novamente suspendida em 20 volumes de tampão e armazenada a -70°C até ser utilizada. . . 3 A suspensão de tecido (50 μΐ) foi incubada com [ H]--mesulergina (2 nM) em tampão Tris HCl (pH 7,4) a 37°C (contendo

_Q ácido ascórbico a 0,01% e CaCl2 4 mM) e espiperona 3x10 M durante 30 minutos. A ligação não específica foi determinada na _g presença de mianserina (10 M). Adicionaram-se seis concentra-. -9 ções do medicamento a testar (10 Ma uma concentração final de -4 10 M) perfazendo um volume de 50 μΐ. O volume total neste teste foi 500 μΐ. A incubação foi interrompida mediante uma filtração rápida com o auxílio de colector de células Skatron e a radioac-tividade foi determinada mediante espectrometria de cintilação líquida. Os valores CIgQ foram determinados e o pK^ (logaritmo negativo da contante de inibição) foi calculado através da equação de Cheng-Prusoff em que K: IÇ 1 50+ c

Kd onde K. = constante de inibição, 1 3 C = concentração de [ H]-mesulergma e

Kd = afinidade da mesulergina para os locais de ligação de 5-HT JL w

Cf. G.A. Curzon e G.A. Kennett, TIPS. vol. 11, pp. 181-182, 1990; J.R. Fozard e J.A. Gray, TIPS. vol.l, pp. 307-309, 1989; A. Pazos e outros, Eur. J. Pharmacol.. vol. 106, pp. 531-538, 1984.

Os resultados são apresentados no Quadro 2. 3 Quadro 2

Composto EI E2 E3 E4 E5 E6 [ H] -mesulergma ES± 7.6 6,8 6.7 6.7 6.7 6,5

Os compostos dos exemplos restantes apresentam pK^'s superiores a 5.

Fundus do estômago de rato A 5-hidroxitriptamina (5-HT) induz contracções do fundus do estômago de rato através de um receptor de 5-HT com as características de um receptor de 5-HTlc (cf. Blackburn e outros, 1990). Consequentemente, este tecido pode ser utilizado para avaliar a actividade antagonista de 5-HTlc dos medicamentos a testar.

Suspenderam-se tiras de estômago de rato (6x4 mm) sob uma tensão de 4 g em banhos com 5 ml de volume contendo uma solução de Tyrode, gaseificada com uma mistura de (C>2 a 95%)/(C02 a 5%). Passado um período de restabelecimento do equilíbrio de

uma hora estabeleceram-se duas curvas de reacção por dose a 5-HT ~9 —6 (concentrações finais 10 a 3x10 M). Os compostos a testar foram então incubados numa concentração final de 10~6 M durante 30 minutos e estabeleceu-se outra curva de reacção por dose a

5-HT. A constante de dissociação aparente, K„, pode ser determi-

O nada através da equação kb = Cfi] DR-l ·;) em que B = concentração do composto a testar e DR = razão entre doses (factor de aumento da concentração do agonista na presença do composto a testar para obter um efeito idêntico ao observado na ausência do composto a testar).

Os resultados são apresentados no Quadro 3.

Cf. Blackburn e outros, Eur. J. Pharmacol.. vol. 180, pp. 229-237, 1990.

Quadro 3

Composto EI 3,2 X 10_8M E2 1 X io“7m E3 2,5 X io“8m E4 4,0 X io“7m E5 2,5 X io“7m E6 1,7 X io~7m \ mi

Teste de interaccão social

As potenciais propriedades ansiolíticas mediante o teste de interacção social baseado no foram avaliadas teste descrito -68- por File em J. Neurisci. Meth.. 2, p.219, 1980. A interacção social activa entre ratos machos é geralmente quantificada através da contagem dos comportamentos interactivos tais como o seguir, o cheirar, o trepar para cima ou o passar por baixo, o morder, o montar e o lutar. Este comportamento é suprimido quando o encontro dos ratos se dá num meio ambiente novo e fortemente iluminado. Sob estas circunstâncias os medicamentos ansiollticos irão aumentar o grau de interacção social.

Os ratos foram alojados, em grupos de 8, numa câmara de espera adjacente à câmara experimental durante 8 dias. Em seguida foram alojados isoladamente na mesma câmara durante 3 dias antes do dia do teste. No dia do teste os ratos foram injectados por via oral e uma hora antes do teste com o veículo ou com o medicamento, em pares, a intervalos de 15 minutos a partir das 10 horas da manhã. Sessenta minutos mais tarde foram colocados com um companheiro com um peso semelhante (avistado pela primeira vez) na caixa de interacção social, noutra divisão. A caixa (54x37x26 3 cm ) era constituída por perspex branco e não tinha tampa. A base estava dividida em 24 quadrados iguais e a caixa estava fortemente iluminada. A interacção social activa foi avaliada indirecta-mente no decurso dos 15 minutos seguintes através de monitorização remota em vídeo a fim de se determinar o numero total de interacções. O número de quadrados atravessado por cada rato também foi determinado e os dois números foram somados. No fim de cada teste a caixa foi cuidadosamente limpa com um pano húmido. Ao contrário do que sucede nos tratamentos com medicamentos ansiolíticos, os tratamentos que aumentam a interacção social através de uma acção estimulante também aumentam a actividade locomotora. Os tratamentos que são sedativos reduzem a locomoção.

Resultados do teste O composto do Exemplo 2 provocou um aumento significativo na interacção social quando administrado em doses compreendidas entre 2 e 40 mg/kg.

Procedimento de Geller-Seifter

As propriedades ansiolíticas potenciais foram avaliadas de acordo com o procedimento de Geller-Seifter baseado no procedimento originalmente descrito por Geller e Seifter em Psvcoohar-macolooia. l, pp. 482-492, 1960. Foi demonstrado que este procedimento era selectivo em relação a medicamentos com propriedades ansiolíticas (Cook e Sepinwall, "Mechanism of Action of Benzo-diazepines" (Mecanismo de acção das benzodiazepinas), ed. org. por E. Costa e P. Greengard, Raven Press, Nova Iorque, pp. 1-28, 1975) .

Os ratos foram treinados num regime de intervalo variável de 30 segundos (IV30) a premir uma alavanca de modo a obter uma compensação alimentar. As sessões de 5 minutos no regime IV30 alternaram com 2 a 5 minutos num regime (CA5) em que a cada 5a alavanca premida se segue a apresentação de alimento e, concomitantemente, um choque eléctrico suave nas patas com a duração de 0,5 segundos. Os ratos reagem tipicamente com taxas elevadas de pressão das alavanca sob o regime IV30 e com baixas taxas de reacção nas sessões de "conflito" CA5. Os medicamentos ansiolíticos aumentam as taxas de reacção suprimida dos ratos nas sessões de "conflito".

Os medicamentos são administrados intraperitonealmente ou oralmente a grupos constituídos por 3 a 8 ratos 30 minutos antes do início do teste.

Os resultados são expressos sob a forma do aumento percentual na raiz quadrada do número total de pressões da alavanca na sessão de "conflito" CA5. É necessária uma transformação da raiz quadrada a fim de normalizar os dados para análise estatística por métodos paramétricos. 0 composto do Exemplo 2 provocou um aumento significativo na reacção na sessão de "conflito" quando administrado por via oral em doses compreendidas entre 5 e 40 mg/kg.

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES ia. - Processo para a preparação de de um composto de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente ceitável:

   em que: Rl' R2 e R3 representam, independentemente, hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de C; R4 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de C, halogénio, hidroxi ou NRgR^ onde Rg e Rg representam independentemente hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de C; R5 e Rg representam independentemente hidrogénio ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono; e R7 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de C ou halogénio; e em que a porção ureia está ligada na posição 4, 5 ou 6 do anel indole; caracterizado por compreender: -72- a) o acoplamento de um composto de fórmula II,

   (II) com um composto de fórmula III,

   (III) em que: B está ligado na posição 4 ou 5 do anel indole e A e B contêm o(s) grupo(s) funcional(ais) apropriado(s) necessário (s) para formar a porção -NRg,CONRg,- quando acoplados, em que Rg' e Rg' representam Rg e Rg, com os significados atrás definidos em relação à fórmula I, ou grupos neles convertíveis, e Rl', R2', R3'· R4' e R7' representam R , R2, R3, R4 e R7, respectivamente, com o significado atrás definido em relação à formula I, ou grupos neles convertíveis, -73-

   e em seguida, se necessário e por qualquer ordem apropriada, a conversão de qualquer uma das variáveis R^, R2'/ Κ3#' R5,f Rg' e R7', nos casos em que o seu significado não é R^, Rg, Rg, R4, R5, Rg, e R?, respectivamente, em R^ R2, R3, R4, Rg, Rg, e R?, a interconversão de Rx, R2, R3, R4, Rg, Rg, e R?, e a formação de um sal farmaceuticamente aceitável do composto resultante, ou b) a ciclização de um composto da fórmula IV,

   em que R4', Rg', Rg' e R?' têm os mesmos significados que nas fórmulas II e III e

   C e D contêm o(s) grupo(s) funcional(ais) necessário(s) para formar o anel indole substituído com R^', R2/ e R.37/ em que R1/, R2' e Rg' têm os mesmos significados que na fórmula III/ e em seguida, se necessário e por qualquer ordem apropriada, a conversão facultativa de qualquer uma das variáveis R ', Rg', Rg', R4', Rg'/ Rg7 e R7', nos casos em que o seu significado não é Rx, R2, Rg, R4, Rg, Rg e R?, respectivamente, em R^, R2, Rg, 4 R4, Rg, Rg, e R?/ a interconversão de R^, R2, R3, R4, Rg, Rg, e R?, e a formação de um sal farmaceuticamente aceitável do composto resultante. 2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por a fracção ureia estar ligada a uma das posições 3, 4 ou 5 do anel piridina. 3a. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a fracção ureia estar ligada à posição 5 do anel indole. 4a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por qualquer uma das fracções alquilo representadas pelas variáveis R1 a Rg ter 1 a 3 átomos de C. 5a. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R1 representar metilo, R2 representar metilo ou hidrogénio, Rg representar hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo oi iso-propilo. R4 representar hidrogénio e Rg/ Rg e R? representarem, independentemente um do outro, hidrogénio ou metilo. 6a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto seleccionado de entre: N-(l,2-dimetil-3-etil-lH-indol-5-il) -N,-(3-piridil)ureia, N-(l-metil-lH-indol-5-il)-N'-(3-piridil)ureia, N-(1,2,3-trimetil-lH-indol-5-il)-Ν'-(3-piridil)ureia, N-(l-propil-lH-indol-5-il)-N'-(3-piridil)ureia,

   N-(l-metil-lH-indol-4-il)-N' -(3-piridil)ureia, N-(l-metil-lH-indol-6-il)-N'-(3-piridil)ureia N-(lH-indol-5-il)-Ν'-(3-piridil)ureia, Λ N-(l-metil-lH-indol-5-il)-Ν'-metil-N'-(3-piridil)ureia N-metil-N-(l-metil-lH-indol-5-il)-N'-(3-piridil)ureia, ^ N-metil-N-(l-metil-lH-indol-5-il)-N'-metil-(3-piridil)ureia, N-(l-metil-lH-indol-5-il)-N'-(2-piridil)ureia, N-(1,4-dimetil-lH-indol-5-il)-N'-(3-piridil)ureia, N-(l-metil-lH-indol-5-il)-Ν'-(2-cloropirid-3-il)ureia, N-(l-metil-lH-indol-5-il)-N'-(2-cloropirid-5-il)ureia, N-(l-metil-lH-indol-5-il) -N'-(3-hidroxipirid-2-il) ureia, N-(1,3-dimetil-2-metil-lH-indol-5-il)-N'-(3-piridil)ureia,

   N-(l,2-dimetil-3-propil-iH-indol-5-il)-N'-(3-piridil)ureia, N-(1,2-dimetil-3-n-hexil-lH-indol-5-il)-N'-(3-piridil)ureia, N-(l-metil-lH-indol-4-il)-N'-(4-piridil)ureia, N-(3-etil-l-metil-lH-indol-5-il) -N' -(3-piridil)ureia, N-(1,2-dimetil-3-etil-lH-indol-5-il)-N'-(2-piridil)ureia,

   -76- N-(1,2-dimetil-3-etil-lH-indol-5-il)-Ν'-(4-piridil)ureia, N-(l-metil-lH-indol-5-il)-Ν'-(2-dimetilamino-5-piridil)ureia, N-(1,2-dimetil—3-isopropil-lH-indol-5-il)-Ν'-(3-piridil)ureia, N-(1,3-dietil-lH-indol-5-il)-N'-(3-piridil)ureia, N-(3-isopropil-l-metil-lH-indol-5-il)-N'-(3-piridil)ureia, N-(1,3-dimetil-lH-indol-5-il)-N'-(3-piridil)ureia, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos apresentados. 7a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a misturar de um composto de acordo com a reivindicação 1 com um suporte farmaceuticamente aceitável.
2. 83. - Método para o tratamento ou profilaxia da ansiedade, enxaqueca, anorexia, distúrbios compulsivos/obsessivos, WÊ/0 doença de Alzheimer, distúrbios do sono, bulimia, ataques de pânico, síndroma de privação de drogas e/ou esquizofrenia, caracterizado por compreender a administração a um paciente de um composto de acordo com a reivindicação 1, sendo a gama de dosagem de composto activo de cerca de 0,01 até 100 mg por quilograma de peso corporal por dia. Lisboa, 11 de Setembro de 1991

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Ofidal da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3.· 1200 LISBOA