RS59300B1 - Postupak za tretman hepatičke encefalopatije - Google Patents

Postupak za tretman hepatičke encefalopatije

Info

Publication number
RS59300B1
RS59300B1 RSP20191218A RS59300B1 RS 59300 B1 RS59300 B1 RS 59300B1 RS P20191218 A RSP20191218 A RS P20191218A RS 59300 B1 RS59300 B1 RS 59300B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
residue
groups
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Frédéric Sedel
Original Assignee
Medday Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medday Pharmaceuticals filed Critical Medday Pharmaceuticals
Publication of RS59300B1 publication Critical patent/RS59300B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Derivati indolil-3-glioksilne kiseline sa antitumorskim delovanjem lndol-3-glioksilamidi nalaze višestruku primenu kao farmakološki aktivna jedinjenja i kao jedinice sinteze u farmaceutskoj industriji.
U patentnoj prijavi Neth.Appl. 6502481 opisana su jedinjenja, koja koja poseduju anti-zapaljenski i antipiretički radni profil i analgetičku aktivnost.
U engleskoj prijavi GB-PS 1 028 812 pominju se derivati indolil-3-glioksil kiseline i njho-
vi amidi, kao analgetički, antikonsulzivno i B-adrenergično delotvorna jedinjenja.
G. Domschke i dr. (Ber. 94 ,2353 (1961)) opisuje 3-indolil-glioksilamide, koji nisu okara-katerisani kao farmaceutski.
E.VValton izveštava u JMed.Chem. 11, 1252 (1968) o derivatima indolil-3-glioksil kiseline, koji deluju inhiobitorski na glicerofosfat-dehidrogenazu i laktat-hidrogenazu.
U Evropskom patentnom spisu EP 6751 10 opisuju se 1 H-indol-3-amidi glioksil kiseline, koji se profilišu kao inhibitori sPLA2 i dolaze do primene kod tretmana septičkih šokova, pankreaititisa, alegijskog rinitisa i reumatskog artritisa.
Cilj ovog pronalaska je da se na raspoloženje stave N-supstituisani indol-3-glioksilami-di, koji poseduju antitumorsko delovanje i time da obogate raspoloživu zbirku lekova.
Navedena jedinjenja su vec poznata iz DE-OS 196 36 150 A1 kao lekovi sa antiast-matskim, antialergijskim i imunosupresivnim/imunomodulišućim delovanjem.
Stoga predmet pronalaska obuhvata primenu N-supstituisanih indol-3-glioksilamida opšte formule 1 kod proizvodnje antitu morskih sredstava sa sadržajem aktivne supstance formule 1 i njihovu primenu kod tretmana tumorskih oboljenja
u kojoj R, R-|, R2, R3, R4 i Z imaju sledeča značenja :
R = vodonik, (C-|-C6)-alkil, pri čemu alkil grupa može biti jedno- ili višestruko supstituisana fenilnim prstenom i taj fenilni prsten sa scoje strane može biti supstituisan jedno-ili višestruko halogenom, grupama (C-|-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, karboksil, sa karboksilnim grupama esterifikovanim sa C-|-C6-alkanolima, sa trifluormetil grupama, hidroksil grupama, metoksi grupama, etoksi grupama, benziloksi grupama, kao i jednom benzil grupom, u fenilnom delu jedno- ili višestruko supstituisanom sa (C-|-C6)-alkil grupama, atomima halogena ili trifluormetil grupama,,
R označava dalje i benziloksikarbonil grupu (Z-grupu) i terc.butoksikarbonil (Boc-ostatak)-ostatak, kao i acetil grupu.
Rlmože biti fenilni prsten, koji je jedno- ili višestruko supstituisan sa (C-|-C6)-aIki-lom, (C-|-C6)-alkoksi, cijano, halogenom, trimfluoretilom, hidroksi, benziloksi, nitro, amino, (C-|-C6)-alkilamino, (C-|-C6)-alkoksikarbonil amino i sa karboksilnom grupom, na pr., sa karboksilnom grupom esterifikovanom C-|-C6-alkanolima, ili piridinskom strukturom formule 2 i njegovim N-oksidom, pri čemu je struktura piridina po izboru vezana na prstenaste atome ugljenika 2, 3 i 4 i može se supstituisati supstituentima R5 i R6- Ostaci R5i R6mogu biti jednaki ili različiti i da imaju značenje (C-|-C6)-alkil, kao i (C3-C7)-cikloalkil, (C-|-C6)-alkoksi, nitro, amino, hidroksi, halogen i trifluorometil i dalje predstavljaju etoksikarbonilamino-ostatak, kao i grupu karboksialkiloksi, pri čemu alkil grupa može posedovati 1 - 4 C-atoma ;
R-]dalje može biti 2- odn. 4-pirimidinil-heterociklus, pri čemu 2-pirimidinil-prsten može biti jedno- ili višestruko supstituisan sa metil grupom, i dalje, predstavljaju sa (C-|-C6)-alkil-amino ostatkom supstituisanu 2-, 3- i 4- i B-hinolil-strukturu, pri čemu atomi ugljenika iz prstena u ostatku piridilmetila hinolil grupe i hinolilmetil-ostatka mogu biti supstituisani sa (C-|-C6)-alkil, (C-|-C6)-alkoksi, nitro, amino i (C-|C6)-alkoksikarbonilami-no,
Rldalje može u slučaju, da R = vodonik, metil- ili benzil-grupu, kao i ostatak ben-zilkarbonila (Z-ostatak), terc.-butoksikarbonil-ostatak (BOC-ostatak) i acetil grupu, označavati : -CH2COOH ; -CH(CH3)-COOH ; -(CH3)2-CH-(CH2)2-CH-COO- ; H3C-H2C-CH(CH3)-CH(COOH)- '; HO-H2C-CH(COOH)- ; (4-imidazol)-CH2-CH-(COOH)- ; HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(COOH)- ; H2N-(CH2)4-CH(COOH)- ; H2N-CO-Ch2CH-(COOH)- ; HOOC-(CH2)2-CH(COOH)- ;
Rldalje može u slučaju, da R = vodonik, biti Z-grupa, BOC-ostatak, acetil- ili benzil-grupa, kiseonički ostatak ili prirodna ili veštačka amino kiselina, na pr., a-glicil, a-sar-kosil, a-alanil, a-leucil, a-izo-leucil, a-seril, a-fenilalnil, a-histidil, a-prolil, a-argi-nil, a-lizil, a-asparagil i a-glutamil - ostatak, pri čemu amino grupe pojedinih amino kiselina mogu biti nezaštićene ili zaštićene. Kao zaštitana grupa amino funkcije dolaze u obzir karobenzloksi-ostatak (Z-ostatak) i terc.-butoksikarbonil-ostatak (BOC-ostatak), kao i acetil grupa. U slučaju kada je R-| asparagil- i glutamil-ostatak, druga, nevezana katboksil grupa kao slobodna karboksil grupa je u obliku nekog estra sa C-|-C6alkanoli-ma, na pr., kao metil- etil- odn. terc.-butil estar.
Dalje, Ri može označavati alilaminokarbonil-2-metil-prop-1-il grupu. Dalje, R i R-| zajedno mogu sa atomom kiseonika, za koji su vezani, obrazovati jedan piperazin - prsten formule 3 ili jedan homopiperzin - prsten, ukoliko Ri je aminoalkilen grupa, pri čemu
R7označava alkilni ostatk, da obrazuju fenilni prsten, koji može biti suptituisan jedno- ili višestruko sa (C-|-C6)-alkil, (C-|-C6)-alkoksi, halogen, nitro grupom, amino funkcijom i sa (C-|-C6)-alkilamino grupom. R7dalje označava benzhidril-grupu i bis-p-fluorbenzilhidril-grupu.
R2može označavati vodonik i (C-|-C6)-grupu, pri čemu alkil-grupa može biti supstituisana jedno- ili višestruko halogenom ili fenolom, koji opet sa svoje strane mogu biti jedno- ili višestruko supstituisani halogenom, sa (C-|-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, karboksilnim grupama sa C-|-C6-alkanolima esterifikovanim karboksilnim grupama, trifluorometil grupama, hidroksil grupama, metoksi grupama, etoksi grupama ili benziloksi grupama.
Za R2važeća (C-|-C6)-alkil grupa može dalje biti supstituisana 2-hinolil grupom i sa 2-. 3- i 4-piridil strukturama, koje sve mogu sa svoje strane da budu supstituisane jedno- ili višestruko halogenom, (C-|-C4)-alkil grupama ili (C-|-C6)-alkoksi grupama. R2dalje označava aroil ostatak, pri čemu osnovni aril-deo ovog ostatka predstavlja fenilni prsten, koji može biti jedno-ili višestruko supstituisan halogenom, sa (C-|-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, karboksilnim grupama saC-|-C6-alkanolima esterifikovanim karboksilnim grupama, trifluorometil grupama, hidroksil grupama, metoksi grupama, etoksi grupama ili benziloksi grupama.
R3 i R4mogu biti jednaki ili različiti i označavati vodonik, (C-|-C6)-alkil, (C3-C7)-ciklolkil,
(C-)-C6)-alkanoil, (Ci-C6)-alkoksi, halogen i benziloksi. Dalje mogu R3 i R4 označavati nitro grupu, amino grupu, (C-|-C4)-mono- ili di-supstituisanu amino grupu, i funkciju (C-|-C6)-alkoksi-karbonilarnino ili (Ci-C6)-alkoksikarbonilamino-(C-|-C6)alkil.
Z označava O i S.
Pod oznakama alkil-, alkanol-, alkoksi- ili alkilamino grupa treba podrazumevati ostatke R, R-|, R2, R3, R4, R5, R6. R7redovno kao "pravog lanca" ili "razgranate" alkil grupe, pri čemu "alkil grupe pravog lanca" treba razumevati kao, na pr., ostatke, kao metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-heksil, i "razgranate alkil grupe", na pr., ostatke kao izopropil ili terc.-butil. Pod "cikloalkil " treba podrazumevati ostatke, kao na pr., ciklopropil, ciklobu-til, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil.
Oznaka "halogen" je za fluor, hlor, brom i jod. Oznaka "alkoksi grupa" predstavlja ostatke, kao na pr., metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, izopropoksi, izobutoksi ili pentoksi.
Jedinjenja se mogu primenjivati i kao kiselinske adicione soli, na pr., kao soli mineralnih kiselina, kao na pr., sone, sumporne, fosforne kiseline, soli organskih kiselina, kao na pr., sirćetne, mlečne, malonske, maleinske, fumarne, glukonske, glukuronske, limuns-ke, embonske, metansulfonske, trifluorosirćetne, Berštajnove i 2-hidroksi-etansulfonske kiseline.
Kako su jedinjenja formule 1, kao i njihove soli, biološki aktivni, jedinjenja formule 1 mo-gu se davati u slobodnom obliku ili kao soli sa fiziološki podnošljivim kiselinama.
Davanje može biti peroralno, parenteralno, intravenski, potkožno ili inhalaciono.
Dalje se pronalazak odnosi na farmaceutske preparate sa sadržajem najmanje jednog jedinjenja formule 1 ili njegove soli sa fiziološki podnošljivim neorganskim ili organskim kiselinama i, u datom slučaju, sa farmaceutski podnoslljivim nosačima i/ili pomoćnim materijama kao i onima za razredjivanje.
Kao oblici za davanje podesne su, na pr., tablete, dražeje, kapsule, rastvori za infuziju ili infuziju, supozitorije, flasteri, preparati od praška za inhalaciju, suspenzije, kremovi i masti.
Postupci za proizvodnju jedinjenja prema pronalasku objasni'ce se sledećim reakci-onim šemama 1 i 2. Sva jedinjenja mogu se pripremiti kako je opisano, ili na analogan način.
Jedinjenja opšte formule 1 za Z = 0, P>1 = aril, aralkil, heteroaril i heteroalkil, kao i P>2 = alkil, aralkil i heteroalkil mogu se dobiti prema sledećim šemama :
1. korak :
Derivat indola, koji je nesupstituisan ili supstituisan na poz.C-2 ili na strukturi fenola jedno- ili višestruko, rastvori se u jednom protičkom, dipolarno aprotičkom ili nepolarnom organskom rastvaraču, kao na pr. izopropanolu, tetrahidrofuranu, dimetilsulfoksidu, dimetilformamidu, dimetilacetamidu, N-metilpirolidonu, dioksanu, toluolu ili metilenhloridu, 1, kap po kap, dodavje suspenziji jedne baze, kao na pr. natrijum hidroksida, praškastog kalijum hidroksida, kalijum-terc.-butilata, dimetilamino piridinu ili natrijum amidu u ne-kom odgovarajućem rastvaraču i u jednom sudu sa obrtnim grlom pod atmosferom N2. Odmah posle toga dodaje se, na pr., žleljeni alkil-, aralkil- odn. heteroaralkil halogenid, u datom slučaju uz dodatak jednog katalizatora, kaoi na pr., bakra, i ostavi neko vreme, na pr. 30 minuta do 12 sati, da izreaguje održavajući temperaturu unutar opsega od 0 do 120° C, preporučljivo izmedju 30 i 80° C, posebno preporučljivo izmedju 50 i 65° C. Po završetku reakcije , reakciona smeša se kzruči u vodu, rastvor se ekstrahuje, na pr., dietiletrom, dihlorometanom, hloroformom, metil-terc.-butiletrom ili tetrahidrofuranom i dobijena organska faza, u svakom od slučajeva, osuši se bezvodnim natrijum sulfatom. Orgnska faza se zgusne u vakuumu, iskristališe ostatak trljanjem ili prečisti uljasti ostatak prekristalizacijom, destilacijom ili hromatografijom u koloni ili "fleš"-postupkom preko silika gela ili aluminijum oksida. Kao eluent služi, na pr., smeša dihlorometana i dietiletra u odnosu 8:2 (zapr./zapr.) ili smeša dihlorometana i etanola u odnosu 9:1 (zapr./zapr.).
2. korak :
N-supstituisani indol, dobijen u 1. koraku, u atmosferi azota rastvara se u aprotičkom ili , nepolarnom organskom rastvaraču, kao na pr., dietiletru, metil-terc.-butiletru, tetrahidrofuranu, dioksanu, toluolu, ksilolu,, metilenhloridu ili hloroformu i prebacuje u atmosferi azota u spremljeni rastvor jednostruko molarnog, ili do sa 60 % viška, oksalhlorida u jednom aprotičkom ili nepolarnom rastvaraču, kao na pr. dietiletru, metil-terc.-butiletru, tetrahidrofuranu, dioksanu, toluolu, ksilolu, metilnhloridu, pri čemu se temperatura odr-izmedju 10 i 130'C, preporučljivo 20 i 80'C, posebno preporučljivo izmedju 30 i 50* C u toku 30 minuta do 5 sati i posle toga se ispari rastvarao. Ostatak indolil-3-hlorida glioksil kiseline rastvara.se u jednom aprotičkom rastvaraču, ka na pr., tetrahidrofuranu, dioksanu, toluolu ili i u jednom dipolarnom aprotičkom rastvaraču, kao na pr., dimetilformamidu, dimetilacetamidu ili dimetilsulfoksidu, ohladi se na temperaturu izmedju -5 i 0<*>C,,
u prisustvu hvatača kiseline i obradi rastvorom primarnog ili sekindarnog amina u jednom sredstvu za razredjivanje. Kao sredstva za razredjivanje dolaze u obzir gore nave-deni rastvarači za rastvaranje indolil-3-hlorida glioksil kiseline. Kao hvatač kiseline nalaze primenu trietilamin, piridin, dimetilaminopiridin, bazični jonoizmenjivači, natrijum karbonat, kalijum karbonat, praškasti kalijum hidroksid, kao i višak primarnog ili sekundarnog amina, korišćenog za reakciju. Reakcija se vodi na temperaturi od 0 do 120'C, preporučljivo od 20 - 80'C, posebno preporučljivo 40 - 60<*>C. Posle vcremena reakcije od 1 - 3 sata i stajanja u trajanju od 24 sata na sobnoj temperaturi, hidrohlorid hvatača kiseline se otfiltrira, filtrat se prečisti u vakuumu, i ostatak se prekistallše iz jednog or-ganskog rastvarača, ili prečisti hromatografijom u koloni preko silika gela ili aluminijum oksida. Kao eluent nalaze primenu, na pr. smeša dihlorometana i etanola (95:5 zapr./zapr.).
Primeri izvodjenja
Prema ovom opštem propisu koraci 1 i 2, na osnovi šeme sinteze 1, sintetizovana su sledeća jedinjenja, koja se mogu razaznati iz navod hemijske oznake iz sledećeg preg-leda. U tabelama 1a-j, na str. A-J, vide se opšte formule 1 i supstituenata Ri do R4 i Z, strukture ovih jedinjenja i njihove tačke topljenja :
Primer 1
N-( piridin- 4- il)- M-( 4- fluorobenzil)- 3- illglioksilamid ( D 24241)
1. korak
' 1-( 4- fluorobenzilHndol
U smešu 2,64 g natrijum hidrida (0,11 Mol, suspenzija mineralnog ulja) u 100 ml dimetilsulfoksida ubačena je suspenzija 11,72 g (0,1 Mol) indola u 50 ml dimetilsulfoksida. Zagreva se 1,5 sat na 60* C, ostavi se da se ohladi a zatim se ukaplje 15,9 g (0,11 Mol) 4-fluorobenzilhlorida. Rastvor se zagreje na 60<*>C, ostavi da stoji preko noći i zatim se doda 400 ml vode uz mešanje. Ekstrahuje se više puta sa ukupno 150 ml metilhlorida, organska faza se osuši bezvodnim natrijum sulfatom, profiltrira i filtrat zgusne u vakuumu. Ostatak se destiliše pod visokim vakuumom : 21,0 g (96 % teor.prinosa) Tačka topljenja (t.t.) (0,5 mm) : 140°C.
2. korak
N-( piridin- 4- ilH1-( 4- fluorobenzilHndol- 3- ill glioksiamid ( D 24241)
Rastvoru 2,25 ml oksalilhlorida u 25 ml etra doda se na 0'C i u atmosferi N2rastvor 4,75 g (21,1 mMol) 1-(4-fluorobenzil)-indola u 25 ml etra. Zagreva se 2 sata na refluksu i na kraju rastvarač ispari. Odmah se ostatku doda 50 ml tetrahidrofurana, rastvor se ohladi na -5'C i dokaplje rastvor 4,65 g (49,5 mMol) 4-aminopiridina u 200 ml THF. Zagreva se 3 sata na refluksu i ostavi preko noći na sobnoj temperaturi. 4-aminopiridin se otsisa, talog se opere sa THF, filtrat se zgusne u vakuumu i ostatak prekristališe iz sirćetnog estra.
Prinos : 7,09 g (90 % teor.prinosa) , Lt : 225 - 226<*>C.
Elementarna analiza :
Primer 2. D 24242. N-(piridin-4-il)-(1-metil-indol-3-il)glioksiamid
Primer 3. D 24834. N-(piridin-3-il)-[1-(4-fluorobenzil)-indol-3-il]-glioksilamid
Primer 4. D 24835. N-(piridin-3-il)-(1-benzilindol-3-il)glioksilamid
Primer 5. D 24836. N-(piridin-3-il)-[1-(2-hlorobenzil)-indol-3-il]-glioksilamid
Primer 6. D 24840. N-(fluorofenil)-[1-(4-fluorobenzil)-indol-3-il]-glioksilmid
Primer 7. D 24841. N-(4-nitrofenil)-[1-(4-fluorobenzil)-indol-3-il]-glioksilamid Primer 8. D 24842. N-(2-hloropiridin-3-il)-[1-(4-fluorobenzil)-indol-3-il)-glioksilamid Primer 9. D 24843. N-(piridin-4-il)-(1-benzilindol-3-il)- glioksilamid
Primer 10. D 24848. N-(piridin-4-il)-[1-(3-piridilmetil)-indol-3-il]- glioksilamid
Primer 11. D 24849. N-(4-fluorofenil)-[1 -(2-piridilmetil)-indol-3-il]- glioksilamid Primer 12. D 24850. N-(4-fluorofenil)-[1-(3-piridilmetil)-indol-3-il]- glioksilamid Primer 13. D 24851. N-(piridin-4-il)-[1-(4-hlorobenzil)-indol-3-il|- glioksilamid
Primer 14. D 24852. N-(piridin-4-il)-[1-(2-hlorobenzil)-indol-3-il]- glioksilamid
Primer 15. D 24853. N-(piridin-2-il)-[1-(4-fluorobenzil)-indol-3-il]- glioksilamid
Primer 16. D 24847. N-(piridin-4-il)-[1-(2-piridilmetil)-indol-3-il]- glioksilamid
Primer 17. D 24858. (4-fenil-piperazin-1-il)-[1-(4-fluorobenzil)-indol-3-il]- glioksilamid Primer 18. D 24854. N-(piridin-2-il)-(1-benzil-indol-3-il)- glioksilamid
Primer 19. D 25421. N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobenzil)-6-etoksikarbonilamino-indol-3-ilj- glioksilamid
Primer 20. D 25422. N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobenzil)-5-etoksikarbonilamino-indol-3-il]- glioksilamid
Primer 21. D 25423. N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobenzil)-6-ciklopentiloksikarbonilamino-indol-3-il]- glioksilamid
Primer 22. D 25420. 4-(piridin-4-il)-piperazin-1-il)-[1-(4-fluorobenzil)-indol-3-il]- glioksilamid
• Primer 23. D 24866. N-(3,4,5-trimetoksibenzil)-N-(alilaminokarbonil-2-metil-prop-1-il)-[1-(4-fluorobenzil)-indol-3-il]- glioksilamid
Primer 24. N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobenzil)-5-metoksi-indol-3-il]- glioksilamid Primer 25- N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobenzil)-5-etoksikarbonilamino-metil-indol-3-il]- glioksilamid
Polazni koraci za jedinjenja proizvedena prema šemi sinteze 1 opšte formule 1. koji pro-
izilaze iz Tabele 1
D 25421 D 25423 su. svi polazni materijali dobavljivi. Dalje se jedinjenja opšte formule 1 sa Z=o, R-|=aril, aralkil, heteroaril, heteroaralkil i grupa alilaminokarbonil-2-metil-prop-1-il, kao i P>2=alkil, aralkil i heteroalkil-grupa mogu dobiti tokovima sinteze sa šema 2.
( Sema 2 na str. 12 I)
Prema priloženoj šemi 2 jedinjenja D 24241, D 24841, D 24840 i D 24834 dobijena su prema :(2. korak reakcione šeme 2, v.i Tabelu 1), kao i njihovi prethodni koraci D 24825, D 24831, D 24832 i D 24833 (1. korak reakcione šeme 2, v.i Tabelu 2 na str.K).
N-( piridin- 4- ilH1-( 4- fluorobenzil)- indol- 3- ill- glioksilamid ( D 24241)
1. korak. N-( piridin- 4- il)-( indol- 3- iD- glioksilamid
U rastvor 9 ml oksalilhlorida u 100 ml bezvodnog etra dokapan je na 0X rastvor 10 g (85,3 mMol) indola u 100 ml etra. Smeša se održava 3 sata na refluksu. Odmah zatim se na -5X dokaplje suspenzija 12 g (127,9 mMol) 4-aminopiridina u 500 ml tetrahidrofurana, reakciona smeša se uz mešanje zagreva 3.sata na refluksu i ostavi preko noći na sobnoj temperaturi. Talog, opran vodom, je profiltriran i osušeno jedinjenje je pre-čišćeno preko kolone sa silika gelom (Silika gel 60, Fa.Merck AG, Darmštat) uz primenu eluenta metilenhlorid/etanol (10:1 zapr./zapr.).
Prinos : 9.6 g (43,3 % teor.vredn.), T. raspada : od 250'C.
N-( piridin- 4- ilH1 -( 4- fluorobenzilHndol- 3- illoksalilamid ( D 24241)
Posle 1. koraka dobijeni N-(piridin-4-il)-(indol-3-il)glioksilamid se prema "Propisu o ben-ziliranju "(str.5) prevede pomoću 4-fluorobenzilhlorida i dobijeno jedinjenje D 24241 izdvoji.
Prinos : 41 % teor.vredn.. T. t. : 224-225'C.
Opšti propis za pripremanje jedinjenja opšte formule 1 prema šemi 2
1. korak :
U jedan jednostruko molarni rastvor oksalilhlorida sa do 60 % viška u atmosferi azota, u jednom aprotičkom ili nepolarnom rastvaraču, kao na pr., dietiletru, metil-terc.-butilet-ru, tetrahidrofuranu, dioksanu ili i dihlorometanu, dokaplje se na temperaturi izmedju
-5'C i +5'C derivat indola, rastvoren u jednom rastvaraču kao, na pr., gore za oksa-lilhlorid, koji može biti riesupstituisan ili na C-2 supstituisan fenilnim prstenom. Zatim se reakciona smeša zagreva na temperaturu izmedju 10 i 120'C, preporučljivo 20 do 80° C, posebno preporučljivo 30 do60°C i na kraju se rastvarač ispari. Ostatak (indol-3-il) hlorida glioksil kiseline se rastvori odn. suspenduje u jednom aprotičkom rastvaraču, kao na pr. tetrahirdofuranu, dioksanu, dietiletru, toluolu ili i u jednom dipolatrnom
aprotičkom rastvaraču, kao na pr., dimetilformamidu, dimetilacetamidu ili dimetilsulfoksidu, na temperaturi izmedju -10 i +10<*>C, preporučljivo -5 do +0°C i u prisustvu hvatača kiseline prevede pomoću jednog rastvora primarnog ili sekundarnog amina u jednom razredjivaču. Kao razredjivači dolaze u obzir rastvarači primenjeni za rastvaranje "indolil-3-hlorida glioksil kiseline". Kao hvatači kiseline nalaze primenu trietilamin, piridin, dimetilaminopiridin, bazični jonoizmenjivači, natrijum karbonat, kalijum karbonat, prašk-asti kalijum hidroksid, kao i primarni ili sekundarni amini u višku. Reakcija se vodi na temperaturi od 0 do 120'C, preporučljivo 20 do 80° C, posebno preporučljivo 40 do 60° C. Posle reakcionoa vremena od 1 - 4 sata i staiania u trajanju od 24 sata na sobnoi
temperaturi otfiltrira se, talog se opere, ekstrahuje vodom, otsisa i osuši u vakuumu. Željeno jedinjenje se očisti prekristalizacijom u organskom rastvaraču ili hromatografijom u koloni preko silika gela ili alumunijum oksida. Kao eluent koristi se, na pr., smeša dihlorometana i etanola (10:1, zapr./zapr.).
2. korak
"lndol-3-il-glioksilamid" dobijen prema propisu iz 1. koraka, rastvori se u jednom protičkom, dipolarno aprotičkom ili nepolarnom organskom rastvaraču, kao na pr., izopropanolu, tetrahidrofuranu, dimetilsulfoksidu, dimetilformamidu, N-metilpirolidonu, dioksanu, toluolu ili metilhloridu i doda se, kap po kap, jednoj pripremljenoj molarnoj ili sa viškom, suspenziji baze, kao natrijum hidroksida, praškastog kalijum hidroksida, kalijum terc.-butilata, dimetilaminopiridina ili natrijum amida u jednom sudu sa obrtnim grlom u atmosferi N2, zajedno sa pogodnim rstvaračem. Odmah posle toga doda se željeni halogenid alkila, aralkila ili heteroaralkila, bilo nerazredjen, bilo u jednom razredjivaču, koji se, na pr., primenjivao za rastvor "indol-3-il-glioksilamida", u datom slučaju uz dodatak katalizatora, kao na pr., bakra, i ostavi se neko vreme, na pr. 30 minuta do 12 sati da izreaguje, održavajući temperaturu unutar opsega od 0 do 120<*>C, preporučljivo 30 do 80'C, posebno preporučljivo izmedju 50 i 70°C. Posle završetka reakcije, reakciona smeša je izručena u vodu, rastvor ekstrahovan, na pr., dietil etrom, dihlorometanom, hloroformom, metil-terc.-butiletrom, tetrahidrofuranom, odn. n-butanolom, i dobijena organska faza, u svakom od slučajeva, suši se bezvodnim natrijum sulfatom.
Organska faza se zgusne u vakuumu, izkristališe ostatak trljanjem, odn. uljasti ostatak se prečisti destilacijom ili hromatografijom u koloni ili "fleš"-postupkom preko silika gela ili aluminijum oksida. Kao eluent služi, na pr., smeša metilenhlorida i dietiletra u odnosu 9:2 (zapr./zapr.) ili smeša metilenhlorida i etanola u odnosu 9:1 (zapr./zapr.).
Prema ovom opštem propisu koraka 1 i 2, kome kao osnova služi šema sinteze 2, sintetizovana su jedinjenja D 24241, D 24831, D 24840 i D 24834, koja su već proizvedna tokom sinteze prema reakcionoj šemi 1 i nalaze se u Tabeli 1. Odgovarajuće
predfaze ovih jedinjenja vide se u Tabeli 2 na str. K i L.
Jedinjenja pokazuju dobru dozno zavisnu antitumorsku aktivnost kod sledećih farmakoloških modela : Indoli, posebno D-24851 i D-24241 prva padaju u oči u XTT-proliferacionom testu-/ci-tooksicitet testu (Tab.3 i Tab.3a). Kod ovog sistema testa se istražuje uticaj supstanci na proliferaciono ponašanje linija čelija tumora. Pritom se obuhvata i citotoksični poten-dijal ovih supstanci. Postupak testa opisan je od strane Scudero i dr., 1988, Cancer Res. 48, 4827.
Prilikom istraživanja upotrebljene su sledeće ćeliske linije tumora :
KB-čelijska linija epidermalnog karcinoma usne duplje,
L 1210-ćelijska linija limfatične leukemije kod miševa,
LNCAP-ćelijska linija karcinoma prostate i
SK-OV-3 ćelijska linija karcinoma jajnika.
Kod sve četiri ćelijske linije tumora delotvoran je veliki broj različitih indola. Najjače dejstvo pokazali su D-24851 i D-24241, pri čemu je D-24851 bio delotvorniji od D-24241 (Tab.3 i 4).
Kod različitih uporednih istraživanja sa D-24851 i D-24241 u probi šupljih vlakana na golim miševima i na L1210 (mišu), zapaženo je kod oba jedinjenja jako dozno zavisno antitumorsko dejtvo (Tab.3 i 5). Kod probe šupljih vlakana su oba jedinjenja bila skoro jednako delotvorna, dok je kod L1210 D-24851, posle peroralnoh i parenteralnog davanja bilo značajno delotvornije od D-24241. U poredjenju sa antitumorskim supstancama sa tržišta D-24851 je kod modela leukemije bio u mnogim slučajevima jasno delotvorniji od poznatih uporednih supstanci (Tab.5).
Još jedna velika prednost D-24851 u poredjenju sa antitumorskim supstancama na tržištu, je niska toksičnost (Tab.3 i 5). Sa LD 50 vrednostima od 1000 mg/kg p.o.i
>1000 mg/kg i.p., jedinjenje raspolaže velikom terapeutskom širinom.
Dalje se kod davanja D-24851 nije moglo primetiti DNK-fragmentiranje. I kod probe hematopoeze nije dolazilo do promene ispitanih parametara krvi pri intraperitonealnom davanju D-24851.
U jednom drugom modelu hemoterapije tumora Dunning kod pacova, moglo se kod pacova zapaziti, posle više puta ponovljenog peroralnog davanja D-24851, zaustavljanje rasta tumora i, kod nekih životinja, čak i regresija tumora.
Kod KB-ispitivanja na golim miševima, takodje posle davanja oba indola D-24851 i D-24241 moglo se zapaziti antitumorsko dejtvo (Tab.3,3a i 4).
Kod ispitivanja čelijske linije L1210, jedne limfatične leukemije kod miševa, postignuto je, posle peroralnog davanja D-24851 sa 100 i 147 mg/kg, jasno dozno zavisno pro-duženje vremena preživljavanja (SI.1a i si.1b).
Na osnovi dobre terapeutske širine, koja je eksperimentalno potvrdjena, delotvorna supstanca se može dozirati više od uobičajenih antitumorskih lekova.
Bez ograničavanja obima pronalaska datim podacima, treba reci da su oralne doze od oko 20 mg do 500 mg dnevno moguće. Kod intravenoznog davanja injekcijom ili infuzi-jom moguće je davati do 250 mg ili više dnevno, već prema telesnoj težini i individual-noj podnošljivosti pacijenta.
Dalji eksperimentalni rezultati na životinjama :
Kod tumora Dunning moglo se posle peroralnog davanja 7 x 100 mg/kg i 7 x 147 mg/kg D-24851 zapaziti zaustavljanje rasta tumora, kod nekih životinja čak i regresija tumora.
Ispitivanje kristalinske forme nije dalo u odnosu na prethodni oblik bilokakve razlike.
D-24851 ne prouzrokuje fragmentiranje DNK.
Kod ispitivanja hematopoeze nije zapažena promena ispitanih parametara krvi posle in-traperitonealnog davanja D-24851

Claims (10)

1. N-suptituisani indol-3-glioksilamidi za primenu kao antitu morska sredstva, opšte formule 1: naznačeni time, što u istoj : R je vodonik, (C-|-C6)-alkil, pri čemu alkil grupa može biti jedno- ili višestruko supstituisana fenilnim prstenom i taj fenilni prsten sa svoje strane može biti supstituisan jedno- ili višestruko halogenom, grupama (C-|-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, karboksil, sa karboksilnim grupama esterifikovanim sa C-|-C6-alkanolima, sa trifluormetil grupama, hidroksil grupama, metoksi grupama, etoksi grupama, benziloksi grupama, kao i jednom benzil grupom, u fenilnom delu jedno- ili višestruko supstituisanom sa (C-|-C6)-alkil grupama, atomima halogena ili trifluormetil grupama, R označava dalje i benziloksikarbonil grupu (Z-grupu) i terc.butoksikarbonil ostatak (BOC-ostatak), kao i acetil grupu. R-| može biti fenilni prsten, koji je jedno- ili višestruko supstituisan sa (C-|-C6)-alki-lom, (C-|-C6)-alkoksi, cijano, halogenom, trimfluoretilom, hidroksi, benziloksi, nitro, amino, (C-|-C6)-alkilamino, (C-|-C6)-alkoksikarbonil amino i sa karboksilnom grupom, na pr., sa karboksilnom grupom esterifikovanom C-|-C6-alkanolima, ili piridinskom strukturom formule 2 i njegovim N-oksidom, pri čemu je struktura piridina po izboru vezana na prstenaste atome ugljenika 2, 3 i 4 i može se supstituisati supstituentima R5i R6. Ostaci R5i R6mogu biti jednaki ili različiti i da imaju značenje (C-|-C6)-alkil, kao i (C3-C7)-cikloalkiI, (C-|-C6)-alkoksi, nitro, amino, hidroksi, halogen i trifluorometil i dalje predstavljaju etoksikarbonilamino-ostatak, kao i grupu karboksialkiloksi, pri čemu alkil grupa može posedovati 1 - 4 C-atoma ; R-| dalje može biti 2- odn. 4-pirimidinil-heterociklus, pri čemu 2-pirimidinil-prsten može biti jedno- ili višestruko supstituisan sa metil grupom, i dalje, predstavljaju sa (C-|-C6)-alkil-amino ostatkom supstituisanu 2-, 3- i 4- i 8-hinolil-strukturu, pri čemu atomi ugljenika iz prstena u ostatku piridilmetila hinolil grupe i hinolilmetil-ostatka mogu biti supstituisani sa (C-|-C6)-alkil, (C-|-C6)-alkoksi, nitro, amino i (C-|C6)-alkoksikarbonilami-no, Rldalje može u slučaju, da R = vodonik, metil- ili benzil-grupu, kao i ostatak ben-zilkarbonila (Z-ostatak), terc.-butoksikarbonil-ostatak (BOC-ostatak) i acetil grupu, označavati : -CH2COOH ; -CH(CH3)-COOH ; -(CH3)2-CH-(CH2)2-CH-COO- ; H3C-H2C-CH(CH3)-CH(COOH)- ; HO-H2C-CH(COOH)- ; (4-imidazol)-CH2-CH-(COOH)- ; HN=C(NH2)-NH-(CH2)3"CH(COOH)- ; H2N-(CH2)4"CH(COOH)- ; H2N-CO-Ch2CH-(COOH)- ; HOOC-(CH2)2"CH(COOH)- ; Rldalje može u slučaju, da Rje vodonik, biti Z-grupa, BOC-ostatak, acetil- ili benzil-grupa, kiseonički ostatak ili prirodna ili veštačka amino kiselina, na pr., a-glicil, a-sar-kosil, a-alanil, a-leucil, a-izo-leucil, a-seril, a-fenilalnil, a-histidil, a-prolil, a-argi-nil, a-lizil, a-asparagil i a-glutamil - ostatak, pri čemu amino grupe pojedinih amino kiselina mogu biti nezaštićene ili zaštićene. Kao zaštitana grupa amino funkcije dolaze u obzir karobenzloksi-ostatak (Z-ostatak) i terc.-butoksikarbonil-ostatak (BOC-ostatak), kao i acetil grupa. U slučaju kada je Ri asparagil- i glutamil-ostatak, druga, nevezana katboksil grupa kao slobodna karboksil grupa je u obliku nekog estra sa C-|-C6alkanoli-ma, na pr., kao metil- etil- odn. terc.-butil estar. Dalje, Ri može označavati alilaminokarbonil-2-metil-prop-1-il grupu. Dalje, R i R-| zajedno mogu sa atomom kiseonika, za koji su vezani, obrazovati jedan piperazin - prsten formule 3 ili jedan homopiperazin - prsten, ukoliko Ri je aminoalkilen grupa, u kojoj : R7označava alkilni ostatk, da obrazuju fenilni prsten, koji može biti suptituisan jedno- ili višestruko sa (C-|-C6)-alkil, (C-|-C6)-alkoksi, halogen, nitro grupom, amino funkcijom i sa (C-|-C6)-alkilamino grupom. R7dalje označava benzhidril-grupu i bis-p-fluorbenzilhidril-grupu. R2može označavati vodonik i (C-|-C6)-grupu, pr-i čemu alkil-grupa može biti supstituisana jedno- ili višestruko halogenom ili fenolom, koji opet sa svoje strane mogu biti jedno- ili višestruko supstituisani halogenom, sa (C-|-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, karboksilnim grupama sa C-|-C6-alkanolima esterifikovanim karboksilnim grupama, trifluorometil grupama, hidroksil grupama, metoksi grupama, etoksi grupama ili benziloksi grupama. Za R2važeća (C-|-C$)-alkil grupa može dalje biti supstituisana 2-hinolil grupom i sa 2-.
3- i 4-piridil strukturama, koje sve mogu sa svoje strane da budu supstituisane jedno- ili višestruko halogenom, (C-|-C4)-alkil grupama ili (C-|-C6)-alkoksi grupama. R2dalje označava aroil ostatak, pri čemu osnovni aril-deo ovog ostatka predstavlja fenilni prsten, koji može biti jedno-ili višestruko supstituisan halogenom, sa (Ci-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, karboksilnim grupama saC-|-C6-alkanolima esterifikovanim karboksilnim grupama, trifluorometil grupama, hidroksil grupama, metoksi grupama, etoksi grupama ili benziloksi grupama. R3 i R4mogu biti jednaki ili različiti i označavati vodonik, (Ci-C6)-alkil, (C3-C7)-ciklol-kil.(C-|-C6)-alkanoil, (C-|-C6)-alkoksi, halogen i benziloksi. Dalje mogu R3i R4označavati nitro grupu, amino grupu, (C-|-C4)-mono- ili di-sup štitu i san u amino grupu, i funkciju (Ci-C6)-alkoksi-karbonilamino ili (Ci-C6)-alkoksikarbonilamino-(C-|-C6)alkil. Z označava O i S.
2. N-supstituisani indol-3-glioksilamidi prema Zahtevu 1 formule 1 za primenu kao antitumorska sredstva, naznačeni time, što iisu formule : u kojoj ostaci : R je vodonik, Rlje 4-piridil, 4-fluorofenil, R2 je benzil, 4-hlorobenzil, 4-fluorobenzil, 3-piridilmetil, 4-bromobenzil, R3i R4su vodonik, i Z je kiseonik.
3. Farmaceutski preparati sa antitu morskim delovanjem, naznačeni time, što sadrže bar jedno jedinjenje opšte formule 1, odn.1a, i kao kisele adicione soli, na pr. kao soli mineralnih kiselina, kao sona, sumporna, fosforna, soli organskih kiselina, kao na pr. sirćetna, mlečna, malonska, maleinska, fumarna, trifluorosirćetna i 2-hidropoksie-tansulfonska kiselina, kako je moguće.
4. Primena N-supstituisanih indol-3-gliuoksiamida opšte formule 1, odn. 1a, kao i njihovih fiziološki podnošljivih kiselih adicionih soli, naznačena time, što služe za proizvodnju antitumorskih sredstava za tretman tumorskih oboljenja uz primenu ovih sredstava i to posebno sledećih jedinjenja, odn. njihovih soli sa fiziološki podnošljivim kiselinama, odn. ukoliko je moguće, njihovim N-oksidima : D 24241 N-(piridin-4-i1 -(4-fIuorobenzindol-3-il] glioksilamid D 24843 N-(piridin-4-il)-(1 -benzilindol-3-il) glioksilamid D 24850 N-(4-fluorofenil)-[1-(3-piridilmetil)-indol-e-il] glioksilamid D 2485-1 N -(p iri di n-4-i I)-[ 1 -(4-h I orob en zi I )-i n d ol-3-i I ] glioksilamid D 25505 N -(p ir i di n-4-i I)-[ 1 -(4-f I uorobenzil)-indol-3-il] glioksilamid HCL.
5. Antitumorska sredstva sa sadržajem, kao aktivnih sastojaka, jednog ili više N-supstituisanih indol-3-glioksiamida opšte formule 1 odn.1a, kao i, u datom slučaju, njihovih fiziološki podnošljivih kiselih adicionih soli, naznačena time, što sadrže posebno jedno ili više jedinjenja iz Zahteva 4.
6. Antitumorsko sredstvo, naznačeno time, što sadrži aktivni materijal D 24241 N-(piridin-4-il)-[1-(4-fluorobenzil)-indol-3-il] glioksilamid, odn. njegov hidrohlorid.
7. Antitumorsko sredstvo, naznačeno time, što sadrži aktivni materijal D 24853 N-(piridin-4-il)-(benzilindol-3-il) golioksilamid.
8. Antitumorsko sredstvo, naznačeno time, što sadrži aktivni materijal D 24850 N-(4-fluorofenil)-[1-(3-piridilmetil)-indol-3-il] glioksilamid.
91 Antitumorsko sredstvo, naznačeno time, što sadrži aktivni materijal D 24851 N-(piridin-4-il)-[1-(4-hlorobenzil)-indol-3-il] glioksilamid.
10. Antitumorsko sredstvo, naznačeno time, što kao aktivan sastojak sadrži jedan ili više N-supstituisanih indol-3-glioksilamida prema opštoj formuli 1 odn.1a, ili u datom slučaju, njihove fiziološki podnošljive kisele adicione soli, i ukoliko je to moguće, N-okside, posebno jedno ili više jedinjenja prema Zahtevu 4 kao i 6, i jedan farmaceutski podnošljivi nosački i/ili razredjivački pomoćni materijal, u formi tableta, dražeja, kapsula, rastvora za infuziju ili ampula, supozitorija, flastera, inhalacionih praškastih preparata, suspenzija, kremova i masti.
RSP20191218 2016-07-29 2017-07-28 Postupak za tretman hepatičke encefalopatije RS59300B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16305989.2A EP3275439A1 (en) 2016-07-29 2016-07-29 Method for treating hepatic encephalopathy
EP17742782.0A EP3319601B1 (en) 2016-07-29 2017-07-28 Method for treating hepatic encephalopathy
PCT/EP2017/069194 WO2018020010A1 (en) 2016-07-29 2017-07-28 Method for treating hepatic encephalopathy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59300B1 true RS59300B1 (sr) 2019-10-31

Family

ID=56618106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20191218 RS59300B1 (sr) 2016-07-29 2017-07-28 Postupak za tretman hepatičke encefalopatije

Country Status (24)

Country Link
US (2) US10117854B2 (sr)
EP (2) EP3275439A1 (sr)
JP (1) JP2019522030A (sr)
KR (1) KR20190034550A (sr)
AU (1) AU2017303346A1 (sr)
BR (1) BR112019001178A2 (sr)
CA (1) CA3031302A1 (sr)
CY (1) CY1122348T1 (sr)
DK (1) DK3319601T3 (sr)
EA (1) EA201990413A1 (sr)
ES (1) ES2751154T3 (sr)
HK (1) HK1254833B (sr)
HR (1) HRP20191798T1 (sr)
HU (1) HUE046590T2 (sr)
IL (1) IL264460B (sr)
LT (1) LT3319601T (sr)
MA (1) MA42419B1 (sr)
ME (1) ME03520B (sr)
PL (1) PL3319601T3 (sr)
PT (1) PT3319601T (sr)
RS (1) RS59300B1 (sr)
SI (1) SI3319601T1 (sr)
SM (1) SMT201900628T1 (sr)
WO (1) WO2018020010A1 (sr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3275439A1 (en) * 2016-07-29 2018-01-31 Medday Pharmaceuticals Method for treating hepatic encephalopathy
MX387893B (es) * 2018-04-18 2025-03-19 Alparis Sa De Cv Nuevas fases solidas de rifaximina.
CN116173182A (zh) * 2023-03-31 2023-05-30 苏州融析生物科技有限公司 醋酸格拉替雷药物组合物在肝硬化预防及治疗药物中的应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0788304B2 (ja) * 1988-03-05 1995-09-27 三生製薬株式会社 高アンモニア血症治療剤
US5814650A (en) * 1992-09-28 1998-09-29 Lifegroup S.P.A. Biotin amides able to control glucidic metabolisms under dysmetabolic conditions and relative therapeutical compositions
DE20202562U1 (de) * 2002-02-19 2002-05-23 Orthomol pharmazeutische Vertriebs GmbH, 40764 Langenfeld Mikronährstoffkombinationsprodukt mit Pro- und Prebiotika
US20040219188A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Comer Gail M. Composition and methods for nutritional management of patients with hepatic disease
BR112012015084A2 (pt) 2009-12-23 2017-03-07 Lupin Ltd composição farmacêutica de liberação lenta de iloperidone
FR2958166B1 (fr) 2010-04-06 2012-07-13 Assist Publ Hopitaux De Paris Compositions pharmaceutiques fortement dosees en biotine
FR2993780B1 (fr) * 2012-07-26 2015-02-13 Assist Publ Hopitaux De Paris Methode de traitement de la sclerose en plaque
CA2910717C (en) 2013-04-29 2021-01-26 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Biotin for use in treating x-linked adrenoleukodystrophy
EP3072513A1 (en) 2015-03-26 2016-09-28 Medday Biotin for treating Amyotrophic lateral sclerosis
CN105614851A (zh) * 2015-12-27 2016-06-01 劲膳美生物科技股份有限公司 肝性脑病医学配方食品
EP3275439A1 (en) * 2016-07-29 2018-01-31 Medday Pharmaceuticals Method for treating hepatic encephalopathy

Also Published As

Publication number Publication date
EP3275439A1 (en) 2018-01-31
KR20190034550A (ko) 2019-04-02
HK1254833B (en) 2020-05-22
PL3319601T3 (pl) 2020-06-29
SI3319601T1 (sl) 2019-11-29
WO2018020010A1 (en) 2018-02-01
DK3319601T3 (da) 2019-11-18
CA3031302A1 (en) 2018-02-01
HUE046590T2 (hu) 2020-03-30
ES2751154T3 (es) 2020-03-30
EP3319601B1 (en) 2019-08-28
ME03520B (me) 2020-04-20
US20190070150A1 (en) 2019-03-07
US10328059B2 (en) 2019-06-25
BR112019001178A2 (pt) 2019-04-30
PT3319601T (pt) 2019-09-18
SMT201900628T1 (it) 2020-01-14
EA201990413A1 (ru) 2019-06-28
AU2017303346A1 (en) 2019-01-31
US20180214417A1 (en) 2018-08-02
US10117854B2 (en) 2018-11-06
MA42419A (fr) 2018-05-16
LT3319601T (lt) 2019-11-11
JP2019522030A (ja) 2019-08-08
IL264460B (en) 2021-06-30
HRP20191798T1 (hr) 2019-12-27
MA42419B1 (fr) 2019-11-29
CY1122348T1 (el) 2021-01-27
EP3319601A1 (en) 2018-05-16
IL264460A (en) 2019-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5253696B2 (ja) 抗腫瘍作用を有するインドリル−３−グリオキシル酸誘導体
AU726521B2 (en) N-substututed indole-3-glyoxylamides having anti-asthmatic, antiallergic and immunosuppressant/immuno-modulating action
US8227489B2 (en) N-(aminoheteroaryl)-1H-indole-2-carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
KR100747425B1 (ko) 항종양 효과를 갖는 치환된 ｎ-벤질-인돌-3-일 글리옥실산유도체
PT98927A (pt) Processo para a preparacao de piridil-indolil-ureias
US7452910B2 (en) Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives having therapeutically valuable properties
JPS60501708A (ja) アロプリノ−ル　プロドラツグ類
MXPA00009646A (en) Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives with antitumoral activity
CN117247374A (zh) 一种bcl-xl抑制剂及其制药用途
CZ20003483A3 (cs) Deriváty indolyl-3-glyoxylové kyseliny s protinádorovým účinkem
HK1262383B (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators