PT98970A

PT98970A - Processo de preparacao de derivados da imodazolina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT98970A
Application number: PT98970A
Authority: PT
Inventors: Christopher Bourne Chapleo; John Charles Doxey; Michael Robin Stillings
Original assignee: Reckitt & Colmann Prod Ltd
Priority date: 1990-09-14
Filing date: 1991-09-13
Publication date: 1992-07-31
Also published as: AU8531891A; GB9020128D0; WO1992005171A1; IE912979A1; IL99469A0

Description

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MEMÓRIA DESCRITIVA

Este invento refere-se a derivados da imidazolina, aos seus sais, a processos para a sua preparação e a composições farmacêuticas que os contêm.

Na descrição da nossa patente europeia Na. 0071368 descrevemos e reivindicámos di-hidrobenzofuranilimidazolinas de fórmula

A onde R1 é hidrogénio ou alquilo C^-Cg; R2 é hidrogénio, metilo, cloro, bromo ou fluoro; R3 é hidrogénio, metilo, hidróxilo, metóxilo, fluoro, cloro ou bromo; e os seus sais não tóxicos. Os compostos de Fórmula A contêm um átomo de carbono assimétrico e o invento engloba tanto as misturas racémicas como os enantiómeros opticamente activos. Todos os compostos exemplificados encontravam-se sob a forma de racematos.

Os compostos de Fórmula A possuem actividade antagonista de a2-adrenorreceptor e, em virtude desta actividade, têm utilidade potencial no tratamento daqueles estados em que esteja implicada, nos pacientes, actividade nos a2“a<^renorreceP‘tores/ como a depressão endógena, insuficiência cardíaca, diabetes, obesidade, enxaqueca, etc..

As nossas investigações subsequentes sobre os compostos de Fórmula A levaram à identificação da 2-[2-(2-etil-2,3-di-hidro-benzofuranil)]-2-imidazolina (na Fórmula A: R1 = etilo, R2 = R3 = hidrogénio; INN efaroxano). 0 efaroxano como racemato, tem mostrado ser um antagonista de α2-adrenorreceptor particularmente potente e selectivo e, com base nessas propriedades, foi identi-

73 058 DRH/TAB/AC/3 5180/03 3 -3- fiçado como droga anti-diabética potencial.

Aumentámos agora o campo de investigação dos compostos de Fórmula A e verificámos que o efaroxano e o novo composto análogo de isopropilo (na Fórmula A: R1 = i-propilo, R2 = R3 = hidrogénio) são farmacologicamente diferentes dos compostos análogos onde R1 é hidrogénio, n-propilo ou alquilo de cadeia mais comprida. Além disso podemos agora resolver o efaroxano e o seu análogo de isopropilo, nos seus enantiómeros opticamente activos e verificámos que os enantiómeros (-) têm um perfil farmacológico completamente inesperado.

De acordo com este invento, obtém-se o enantiómero (-) de um composto de Fórmula 1

onde R é hidrogénio ou metilo, sob forma substancialmente pura, e os seus sais não tóxicos.

Por enantiómero (-) de um composto de Fórmula 1, sob forma substancialmente pura, pretendemos dizer que a quantidade de enantiómero (+) presente não excede 5% e de preferência não excede 2%. São exemplos de sais não tóxicos os que se obtêm com ácidos inorgânicos como o ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico; ou com ácidos orgânicos como o acético, propiónico, malónico, succínico, fumárico, tartárico ou cítrico. Um sal preferido é o hidrocloreto. 0 invento também inclui a preparação de composições farmacêuticas que compreendem o enantiómero (-) de um composto de Fórmula 1 sob forma substancialmente pura ou um seu sal não -4- 73 058 DRH/TAB/AC/3 5180/033 tóxico, juntamente com um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável. A literatura indica claramente a relação entre o antagonismo nos a2-adrenorreceptores e o estímulo da secreção de insulina (Robertson R P e Porte D, Diabetes, 1973, 22,1; Efendic S, Cerasi E e Luft R, Acta Endocrinologica, 1973, 74, 542-547; Linde J e Deckert T, Horm Metab Res 1973, 5, 391-395). Em particular os efeitos antidiabéticos de Midaglizole (DG 5128) têm sido atribuídos ao a2-antagonis:mo (Kameda Kui-ya, Shin-etsu Ono, Isao Koyama e Yasushi Abiko, Acta Endocrinologica 1982, 99, 410-415).

Ainda que a secreção de insulina a partir dos ilhéus pancreáticos em resposta ao estímulo da glucose sej a o resultado de uma sequência complexa de acontecimentos, as alterações na permeabilidade ao potássio são de importância capital. Assim, a permeabilidade ao potássio (abertura dos canais de potássio) aumentada, reduz a secreção de insulina, sendo verdadeiro o contrário com o bloqueamento dos canais de potássio. Várias drogas afectam a permeabilidade dos canais de potássio e a função antidiabética das sulfonilureias como bloqueadoras dos canais de potássio. Em contraste, o diazóxido vasodilatador, que pode induzir um estado diabético, aumenta a permeabilidade dos canais de potássio e reduz portanto a secreção de insulina. O mecanismo pelo qual os a2-antagonistas estimulam a secreção de insulina tem sido relacionado com os seus efeitos sobre os canais de K+ das células dos ilhéus pancreáticos. Assim, mostrou-se que a redução da permeabilidade dos canais de K+ pelo efaroxano ocorre sobre a mesma gama de concentrações da do bloqueamento dos a2-adrenorreceptores (Sehlin J, Doxey J C e Lindstrom P, Diabetologia, 1987, 30, 7, 580A No 503). Foi demonstrado um efeito oposto pelo UK 14304, um a2-agonista selectivo.

Estas observações foram confirmadas no dueto deferente do ratinho pelo trabalho de Zimanyi I, Folly G e Vizi E S (J. Neu-roscience Res, 1988, 20, 102-108) que concluíram que o estímulo

73 058 DRH/TAB/AC/35180/03 3 -5- dos a2-adrenorreceptores (pelos a2-agonistas) conduz a um aumento de permeabilidade ao K+.

Estes resultados indicam claramente que há uma correlação directa entre os a2-adrenorreceptores e as alterações da permeabilidade dos canais K+ tanto nos tecidos dos ilhéus como em tecidos diferentes.

Chan S L F e Morgan N G, (Eur J Pharmac, 1990, 176, 97-101) concluiram recentemente que a capacidade do efaroxano estimular a secreção de insulina dos ilhéus pancreáticos isolados da ratazana, não podia ser atribuída à interacção do efaroxano com os a2-adrenorreceptores clássicos pois que o efeito não era reproduzido pelo idazoxano a2-antagonista correspondente, à mesma concentra-ção. Foram contudo necessárias concentrações muito elevadas de efaroxano para alcançar este efeito e, uma vez que o idazoxano é 3 a 5 vezes menos potente que o efaroxano, pode não se ter alcançado um nível de concentração activa para o idazoxano. Chan e Morgan mostraram também que o efaroxano tinha um efeito maior do que o idazoxano na inversão dos efeitos inibidores do diazóxido sobre a libertação de insulina, induzida pela glucose, ainda que, uma vez mais, fossem necessárias concentrações muito elevadas de efaroxano.

Mostrou-se agora que os efeitos bloqueadores de a2-adrenorreceptores dos racémicos a2-antagonistas, envolvendo interacções com um receptor para o qual o ligando natural é um enantiómero puro (noradrenalina), são estereospecíficos com a ac-tividade residente num enantiómero. No caso do efaroxano é o enantiómero (+). A Tabela 1 mostra que, em vários sistemas, a se-lectividade do enantiómero (+) em relação à do (-), para os a2--receptores, é de cerca de 600 a 5 000.

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Tabela 1

Separação de enantiómeros em α2-adrenorreceptores não ilhéus"

Racemato (+) (-) Razão (+)/(-)

In vitro dueto deferente de ratazana pA2 8,9 8,9 5,2 5 011*

In vivo dueto deferente de ratazana DR2 Mltioles/kg IV 0,05 0,02 12,7 635**

Ligação de radio-li-gando córtex cerebral de ratazana

Kl nM 1,3 0,88 3,871 4 398** * Determinado tomando o anti-log de pA2(+)-pA2(-) i.e. 3,7 ** Razão de potência obtida dividindo o recíproco de (+) pelo recíproco de (-) i.e. _1_ + 1 = 12.7 = 635 0,02 12,7 0,02

Os três métodos indicam uma boa separação de actividade. Os pormenores dos ensaios são os seguintes: 1. As potências in vitro. de pré-ligação, dos antagonistas de a2-adrenorreceptor (valores pA2) foram determinadas na secção prostática do dueto deferente de ratazana) usando metodologia já descrita (Doxey et al, Br J Pharm, 1984, 83, 713). 0 agonista do a2-adrenorreceptor utilizado nestes estudos foi a p-aminoclonidina. 2. As potências, in vivo, de pré-ligação, dos antagonistas de a2-adrenorreceptor, foram determinadas no dueto deferente de ratazanas mortas por seccionamento da espinal medula, usando um méto- do já descrito (Welbourn et al, J Med Chem, 1986, 29, -7- DRH/TAB/AC/35180/033 2000). As potências dos antagonistas foram determinadas como a dose (/imoles/kg, iv) necessária para produzir um desvio de duas vezes (DR2) na curva de resposta à dose de UK-14304 em resposta à contracção do dueto deferente. 3. As afinidades de ligação por radio-ligando (Kl/ nM) foram determinadas a partir da sua capacidade de deslocamento da ligação saturável de [ 3H]-idazoxano dos locais dos a2-adrenoreceptores preparados a partir de membranas corticais cerebrais de ratazana (Welbourn et al, J Med Chem, 1986, 29, 2000).

Além do seu relacionamento com o antagonismo de a2--adrenorreceptor, nunca tinha sido feita a sugestão de que a inibição da permeabilidade do canal de K+ fosse um fenómeno estereoespecífico. De facto, a muito elevada concentração de efaroxano necessária para inibir o efeito do diazóxido sobre as células dos ilhéus pancreáticos (Chan e Morgan 1990) sugere um efeito não-específico.

Inesperadamente, verificámos agora que o efeito inibidor do efaroxano sobre a permeabilidade do canal de K+ (e portanto a sua capacidade de estimular a segregação de insulina) reside num só enantiómero (-), que não é o enantiómero activo a2-antagonista. Os resultados indicados nas Figs. l a 3 foram obtidos do modo seguinte :

Ficrura 1.

Grupos de ilhéus isolados de ratazana foram incubados com glucose 20 mM, UK-14304 1 μΚ e com concentrações crescentes dos enantiómeros (+) e (-) do efaroxano. Após incubação durante 60 minutos a 37°C, retiraram-se amostras do meio e testou-se quanto à insulina. Os dados são valores médios ± SEM durante 10-18 observações.

Figura 2

Grupos de ilhéus isolados de ratazana foram incubados com glucose 20 mM, diazóxido 250 juM e concentrações crescentes dos

73 058 DRH/TAB/AC/35180/033 -8- enantiómeros (+) e (-) do efaroxano. Após incubação durante 60 minutos a 37°C, retiraram-se amostras do meio e testou-se quanto à insulina. Os resultados são valores médios ± SEM durante 10-18 observações.

Ficmra 3_

Grupos de ilhéus isolados de ratazana foram incubados com glucose 8 mM na presença de concentrações crescentes dos isómeros (+) e (-) do efaroxano (procedimento portanto semelhante ao usado para as Figuras 2 e 3).

Na Figura 1, a secreção de insulina estimulada por glucose 20 mM é inibida pelo a2-agonista UK-14304 (1 μΜ). Este efeito inibidor é invertido, de modo dependente da dose, pelo efaroxano (+) mas não pelo (-). Isto confirma que a actividade a2-antagonista reside no enantiómero (+), nos ilhéus pancreáticos bem como em células diferentes. A Fig. 2 mostra que a secreção de insulina estimulada por glucose 20 mM pode também ser inibida pelo diazóxido, um conhecido agente de abertura do canal de K+, e este efeito é invertido pelo efaroxano (-) mas não pelo (+). Portanto, o efeito do efaroxano no canal de K+ nas células dos ilhéus pancreáticos é devido ao enantiómero (-). A Fig. 3 mostra que o enantiómero (-) potência a secreção de insulina numa concentração limiar de glucose, efeito que não é partilhado pelo enantiómero (+). Isto confirma que o efeito dominante de secreção de insulina do efaroxano é controlado pelas alterações de permeabilidade do canal de K+ provocadas pelo enantiómero (-).

Os dados sobre os antagonistas de a2-adrenoreceptores e os dados sobre os canais de K+, para vários compostos racémicos de Fórmula A em que (R2 = R3 = hidrogénio) estão indicados na Tabela 2. A potência a2 é expressa em termos da potência do composto em relação ao idazoxano no ensaio (in vitro) no dueto deferente de ratazana. Os dados sobre o canal de K+ apresentam-se em termos do inverso da percentagem de redução da secreção de insulina (estimulada por glucose 20 mM) pelo diazóxido (250 μΜ), pela substância de teste 100 μΜ.

Tabela 2

73 058 DRH/TAB/AC/35180/033 -9- potência a2 (em relação ao idazoxano1 K+ % H 1,7 0 etilo 1/8 100 i-propilo o o σ\ 89 n-propilo 1,9 0 n-pentilo 0,44 2

Os resultados na Tabela 2 realçam ainda o aspecto inesperado e imprevisível dos resultados com os compostos preparados por este invento acentuam ainda o ponto de que os efeitos dos canais de K+ são totalmente independentes de qualquer actividade de a2 que os compostos possuam (isto é, não há de facto relação entre os a2“adrenorreceptores e as alterações na permeabilidade do canal de K+ nos compostos). Compostos em que R1 = H, etilo, n-propilo e n-pentilo (racematos) possuem todos apreciável actividade a2-antagonista; com excepção do último, eles são equipotentes, sendo aproximadamente 2x mais potentes do que o idazoxano. Apenas o efaroxano (R1 = etilo) possui contudo propriedades inibidoras do canal de K+. Em contraste, o composto em que R1 = i-propilo reduziu nitidamente a actividade a2-antagonista ainda que seja aproximadamente tão eficaz como o efaroxano na inibição dos canais de K+.

Estudos subsequentes com os enantiómeros (+) e (-) do análogo isopropílico do efaroxano deram resultados inesperados que realçam a acção única do isómero (-) do efaroxano sobre os canais de K+. Assim, numa série de experiências realizadas de modo idêntico ao dos enantiómeros de efaroxano, e como se mostra nas Figs. 4 a 6, determinou-se uma diferença, semelhante mas não inesperada, na potência dos a2-adrenorreceptores, dos dois enantiómeros isopropílicos (Fig. 4). 0 enantiómero (+) mostrou que invertia substancialmente a inibição da secreção da insulina provocada pelo a2-agonista UK-14304, enquanto que o enantiómero (-) era relativamente ineficaz (Fig. 4). Isto está em completo acordo com outros estudos que confirmaram que a actividade a2-antagonista dos análogos isopropílicos reside no enantiómero (+).

73 058 DRH/TAB/AC/35180/033 -10- análogos isopropílicos reside no enantiómero (+).

Surpreendentemente, contudo, e em contraste com a situação com os enantiómeros do efaroxano, tanto os enantiómeros ( + ) como (-) dos análogos isopropílicos foram capazes de inverter a inibição de segregação de insulina provocada pelo diazóxido, ac-tivador do canal de K+ (Fig. 5). Como atrás se mencionou em relação ao efaroxano, esta actividade era estereospecificamente confinada ao enantiómero (-) do efaroxano (Fig. 2). Além disso, ambos os enantiómeros isopropílicos do efaroxano eram capazes de estimular directamente a segregação de insulina (Fig. 6) uma actividade que estava grandemente confinada, no caso do efaroxano, ao enantiómero (-) (Fig. 3).

Foi sempre reconhecido que a capacidade do efaroxano estimular a secreção de insulina através de um mecanismo de a2--adrenorreceptor poderia ser comprometida pelas suas acções nos a2-adrenorreceptores que não pertencem aos ilhéus. Em particular, os efeitos sobre neurónios simpáticos, tenderiam a aumentar as catecolaminas em circulação e assim poderia contrariar qualquer efeito directo sobre os a2-adrenorreceptores nos ilhéus. Além disso, as catecolaminas do plasma aumentadas poderiam também aumentar a pressão sanguínea num grupo de pacientes passíveis de doenças de hipertensão. Estas limitações não são aparentes no enantiómero (-) do efaroxano ou no seu análogo isopropílico que influenciam directamente a secreção de insulina por uma acção sobre os canais de potássio e que possuem uma afinidade muito baixa para os a2-adrenorreceptores. 0 invento também inclui o uso do enantiómero (-) de um composto de Fórmula 1 ou de um seu sal não tóxico, como agente blo-queador do canal de K+ no tratamento da diabetes. 0 invento inclui ainda um processo de tratamento da diabetes que compreende administrar ao Homem uma quantidade eficaz, bloqueadora do canal de potássio, do enantiómero (-) de um composto de Fórmula 1 ou de um seu sal não tóxico. 0 invento inclui ainda o uso do enantiómero (-) de um com-

73 058 DRH/TAB/AC/35180/033 -11- posto de Fórmula 1 ou de um seu sal não tóxico, na preparação de uma composição farmacêutica, como agente bloqueador do potássio, no tratamento da diabetes sem produzir qualquer efeito significativo num a2-adrenorreceptor. 0 enantiómero (-) do efaroxano pode ser preparado a partir do efaroxano (sob forma de base) por processos clássicos de preparação de enantiómeros opticamente activos a partir de misturas racémicas. Assim, o efaroxano é tratado em solução com um ácido (-) opticamente activo, como o ácido (-)-dibenzoil-L-tartá-rico, o sal (-) resultante é separado e recristalizado até se obter pureza óptica, e obtém-se o enantiómero (-) do efaroxano após a adição de uma base como o carbonato de potássio. 0 enantiómero (-) do composto de Fórmula 1 em que R é metilo pode ser preparado de modo semelhante a partir do racemato preparado por alquilação, catalisada por uma base, do ácido di-hidrobenzofurano-2-carboxí-lico com 2-iodopropano, sendo o ácido 2-substituído resultante convertido em 2-imidazolina, usando os processos clássicos. 0 exemplo ilustra a preparação dos enantiómeros (-) e (+) do efaroxano e os enantiómeros (-) e (+) do seu análogo isopropíli-co. As rotações ópticas foram medidas num polarímetro Perkin El-mer 141. EXEMPLO 1

Enantiómero (-) do efaroxano

Dissolveu-se a base livre, de efaroxano (6,0 g), em acetona quente (180 ml) e juntou-se a uma solução de ácido (-)-dibenzoil--L-tartárico (10,44 g) em acetona quente (180 ml). A solução turva foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, separou-se por filtração a substância sólida, branca, resultante, lavou-se com éter dietílico e secou-se obtendo-se o sal (-)-dibenzoil-tartarato de efaroxano, com 14,1 g de rendimento, rotação óptica [ot]D = -82,07° (c = 1,00, metanol). O sal (13,8 g) foi recristalizado em metanol/éter dietílico, obtendo-se um sólido, branco: rendimento 4,2 g, rotação óptica [a]D = -125,2° (c = 1,03, metanol); 4,0 g do sal foram recrista-

73 058 DRH/TAB/AC/35180/033 -12-lizados uma segunda vez em metanol/éter dietílico, obtendo-se uma amostra cuja rotação deixou de aumentar em cristalizações adicionais; rendimento 3,2 g; rotação óptica [a]D = -128,1° (c = = 1,03, metanol).

Agitaram-se à temperatura ambiente 0,3 g do sal purificado com uma solução de K2C03 (3 g em 10 ml de H20) e a solução resultante foi extractada com diclorometano. Secou-se a camada orgânica e evaporou-se, obtendo-se o enantiómero (-) do efaroxano, com um sólido, branco; rendimento 0,09 g; rotação óptica [<*]d = -53,8° (c=l,01, metanol); p.f. do sal HC1 258-261°C. EXEMPLO 2

Enantiómero (+) do Efaroxano

Dissolveu-se a base livre de efaroxano (5,0 g) em acetona quente (180 ml) e juntou-se a uma solução de ácido (+)-dibenzoil--D-tartárico (8,7 g) em acetona quente (180 ml). Deixou-se a solução turva arrefecer até à temperatura ambiente, separou-se por filtração a substância sólida, branca, resultante, lavou-se com éter dietílico e secou-se, obtendo-se o sal (+)-dibenzoiltartarato de efaroxano; rendimento 8,4 g, rotação óptica [a]D = +90,04° (c = 1,01, metanol). 0 sal (8,2 g) foi recristalizado em metanol/éter dietílico, obtendo-se um sólido branco-sujo; rendimento 4,3 g, rotação óptica [a]D = +116,9° (c = 1,05, metanol); 4,0 g do sal foram recristalizados uma segunda vez em metanol/éter dietílico, obtendo-se uma amostra cuja rotação deixou de aumentar em cristalizações subsequentes; rendimento 1,1 g; rotação óptica [a]D = +118,7° (c = 1,03, metanol).

Agitaram-se à temperatura ambiente 0,3 g do sal purificado com uma solução de K2C03 (3 g em 10 ml de H20) e extractou-se com diclorometano a solução resultante. Secou-se a camada orgânica e evaporou-se, obtendo-se o enantiómero (+) do efaroxano, como sólido branco; rendimento 0,09 g, rotação óptica [a]D = +52,8° (c = 1,00, metanol).

DRH/TAB/AC/35180/033 -13- EXEMPLQ 3 (-)-2-Γ2-(2-isopropil-2,3-di-hidrobenzofuranil)1-2-imidazolina

Dissolveu-se a base livre de 2-[2-(2-isopropil-2,3-di-hidro-benzofuranil)]-2-imidazolina (4 g) em acetona quente (110 ml) e juntou-se, com agitação, a uma solução de ácido (-)-dibenzoil-L-tartárico (6,54 g) em acetona quente (85 ml). Deixou-se a solução agitada arrefecer, agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente e o sólido branco resultante foi removido por filtração e seco, obtendo-se (-)-2-[2-(2-isopropil-2,3-di--hidrobenzofuranil)]-2-imidazolina, sal dibenzoiltartarato; rendimento 4,97 g; rotação óptica [a]D = -106,6° (c = 1,00, metanol). 0 sal (4,8 g) foi recristalizado em metanol/éter dietílico, obtendo-se um sólido branco; rendimento 3,4 g; rotação óptica [a]D = -116,1' (c = 1, metanol). Recristalizou-se uma segunda vez em metanol/éter dietílico 3,25 g do sal obtendo-se uma amostra cuja rotação deixou de aumentar em cristalizações subsequentes; rendimento 2,32 g; rotação óptica [a]D= -122,2° (c = = 1, metanol).

Submeteram-se a partição 1,95 g do sal purificado entre diclorometano e solução aquosa de carbonato de sódio a 10%, e lavou-se a camada orgânica com mais solução de carbonato de sódio a 10%. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se e evaporou-se, obtendo-se (-)-2-[2-(2-isopropil-2,3-di-hidro-benzofuranil)]-2-imidazolina como sólido branco; rendimento 0,75 g; rotação óptica [a]D = -29,4° (c = 1, metanol), p.f. do sal HC1, 277°C (dec.). EXEMPLO 4. ( + )-2-Γ 2-(2-isopropil-2,3-di-hidrobenzofuranil)1-2-imidazolina

Os licores-mãe das cristalizações do Exemplo 3 (1 x acetona, 2 x metanol/éter dietílico) foram combinados e os solventes removidos no vácuo. Submeteu-se o resíduo a partição entre diclorometano e solução aquosa a 5% de carbonato de sódio, e extractou-se a camada aquosa com mais diclorometano. Juntaram-se as fases orgânicas e lavaram-se sucessivamente com mais solução

73 058 DRH/TAB/AC/3 5180/033 -14- de carbonato de sódio, água e solução saturada de c sódio. Secou-se a solução e evaporou-se, obtendo-se um resíduo enriquecido em (+)-2-[2-(2-isopropil-2,3-di-hidrobenzofu-ranil)]-2-imidazolina (2,95 g).

Dissolveu-se uma porção deste material (2,85 g) em acetona quente (60 ml) e juntou-se a uma solução agitada de ácido (+)-di-benzoil-D-tartárico (4,65 g) em acetona quente (60 ml). A solução agitada foi deixada arrefecer, agitou-se durante 3 horas à temperatura ambiente e o sólido branco resultante foi removido por filtração e seco, obtendo-se o sal dibenzoiltartarato de (+)-2-[2-(2-isopropil-2,3-di-hidrobenzofuranil)]-2-imidazolina; produto 4,82 g; rotação óptica [a]D = +112,8° (c = 1, metanol). 0 sal (4,6 g) foi recristalizado em metanol/éter dietílico, obtendo-se um sólido, branco; rendimento 3,32 g; rotação óptica [a]D = +120,8° (c = 1, metanol). Recristalizaram-se uma segunda vez em metanol/éter dietílico, 3,1 g do sal obtendo-se uma amostra cuja rotação deixou de aumentar em cristalizações subsequentes; rendimento 2,75 g; rotação óptica [a]D= +121,4° (c = 1, metanol).

Submeteram-se a partição 1,5 g do sal purificado entre diclorometano e solução aquosa a 10% de carbonato de sódio, e lavou-se a camada orgânica com mais solução de carbonato de sódio. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se e evaporou-se obtendo-se a (+)-2-[2-(2-isopropil-2,3-di-hidroben-zofuranil)]-2-imidazolina como um sólido branco; rendimento 0,57 g; rotação óptica [a]D = +29,7° (c = 1, metanol), p.f. do sal HC1, 274°C (dec.).

As composições farmacêuticas podem encontrar-se sob uma forma adequada para administração oral ou parentérica. Estas composições orais podem encontrar-se sob a forma de cápsulas, comprimidos, grânulos ou preparações líquidas como elixires, xaropes ou suspensões.

Os comprimidos contêm um composto de Fórmula 1 como atrás se

73 058 DRH/TAB/AC/3 5180/033 -15- definiu ou um seu sal não tóxico, em mistura com excipientes adequados para o fabrico de comprimidos. Estes excipientes podem ser diluentes inertes como o fosfato de cálcio, celulose microcrista-lina, lactose, sacarose ou dextrose; agentes de granulação e de desintegração como o amido; agentes ligantes como o amido, gelatina, polivinil-pirrolidona ou acácia; e agentes lubrificantes como o estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco.

As composições sob a forma de cápsulas podem conter o composto ou um seu sal não tóxico, misturado com um diluente sólido inerte como o fosfato de cálcio, lactose ou caulino, numa cápsula de gelatina dura.

As composições para administração parentérica podem encontrar-se na forma de preparações injectáveis estéreis, p. ex. soluções ou suspensões em p. ex. água, solução salina ou 1,3-butano-diol.

Para fins de facilidade e precisão de dosagem, as composições são vantajosamente utilizadas numa forma de dosagem unitária. Para administração oral, a forma de dosagem unitária contém de l a 500 mg, de preferência de 1 a 250 mg do composto de Fórmula 1 ou de um seu sal não-tóxico.

Claims

73 058 DRH/TAB/AC/3 5180/033 -16- REIVINDIÇA^ÕES 1 - Processo de preparação do enantiómero (-) de um composto de fórmula 1

onde R é hidrogénio ou metilo, sob forma substancialmente pura, e dos seus sais não tóxicos, caracterizado por um composto de fórmula 1, sob a forma de racemato, ser tratado em solução com um ácido opticamente activo (-), sendo o sal (-) resultante separado e recristalizado até se obter pureza óptica e, depois, sendo o enantiómero (-) do composto de fórmula 1 obtido após a adição de uma base.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o ácido opticamente activo (-) ser o ácido (-)-dibenzoil-L--tartárico.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o enantiómero preparado ser (-)-2-[2(2-etil-2,3-di-hidro-ben-zofuranil) ]-2-imidazolina sob a forma substancialmente pura e os seus sais não tóxicos.
4 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se combinar um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um seu sal não tóxico, com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
5 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica para administração oral, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se combinar 1 a 500 mg do composto ou de um seu sal não tóxico, por dosagem unitária. 73 058 DRH/TAB/AC/3 5180/033 -17- Lisboa, 13. ΚΠ 1991 Por KECKITT & COLMAN PRODUCTS LIMITED =0 AGENTE OFICIAL=