JPH04230389A

JPH04230389A - ラパマイシン誘導体

Info

Publication number: JPH04230389A
Application number: JP3169735A
Authority: JP
Inventors: Craig E Caufield; クレイグ・ユージーン・コーフィールド; Amedeo A Failli; アメデオ・アルツロ・フェイリー; Robert J Steffan; ロバート・ジョン・ステファン
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1990-07-16
Filing date: 1991-07-10
Publication date: 1992-08-19
Also published as: GB2247017A; HUT58745A; KR920002608A; HU912356D0; EP0467606A1; GB2247017B; AU8045091A; PT98303A; AU641785B2; IE912468A1; GB9115205D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は移植拒絶反応、宿主対移
植片疾患（ｈｏｓｔ　ｖｓ．　ｇｒａｆｔ　ｄｉｓｅａ
ｓｅ）、自己免疫疾患、炎症疾患、充実性腫瘍および真
菌感染の治療において有用であるラパマイシン（ｒａｐ
ａｍｙｃｉｎ）誘導体に関する。

【０００２】

【従来技術および課題】ラパマイシンは、ｉｎ　ｖｉｔ
ｒｏ　および　ｉｎ　ｖｉｖｏ　の両方において、特に
カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃ
ａｎｓ）に対して抗真菌活性を有することが判明した、
ストレプトミセス・ヒグロスコピカス（Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｍｙｃｅｓ　ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）によって産
生される大環状トリエン抗生物質である［シー・ベジナ
（Ｃ．Ｖｅｚｉｎａ）ら、ジェイ・アンチバイオト（Ｊ
．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．）２８，７２１（１９７５）；エ
ス・エヌ・セガル（Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌ）ら、ジェイ
・アンチバイオト，２８，７２７（１９７５）；エッチ
・エイ・ベーカー（Ｈ．Ａ．Ｂａｋｅｒ）ら、ジェイ・
アンチバイオト，３１．５３９（１９７８）；米国特許
第３９２９９９２号および米国特許第３９９３７４９号
］。

【０００３】ラパマイシンは、単独で（米国特許第４８
８５１７１号）またはピシバニル（ｐｉｃｉｂａｎｉｌ
）と組み合わせて（米国特許第４４０１６５３号）、抗
腫瘍活性を有することがわかった。アール・マーテル（
Ｒ．Ｍａｒｔｅｌ）ら［カナディアン・ジャーナル・オ
ブ・フィジオロジカル・ファーマコロジー（Ｃａｎ．Ｊ
．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）５５，４８
（１９７７）］は、ラパマイシンが、多発性硬化症モデ
ルの実験的アレルギー性脳脊髄炎モデルにおいて、リウ
マチ様関節炎モデルのアジュバント関節炎モデルにおい
て効果的であり、ＩｇＥ様抗体形成を効果的に抑制する
と開示している。

【０００４】ラパマイシンの免疫抑制作用がＦＡＳＥＢ
３，３４１１（１９８９）に開示されており、アール・
モリス（Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ）は組織不適合性齧歯動物に
おける器官移植片の生存期間延長能を開示している［メ
ド・サイ・レス（Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｒｅｓ．）１７：８
７７（１９８９）］。ラパマイシンのＴ−細胞活性化抑
制能がエム・ストラウチ（Ｍ．Ｓｔｒａｕｃｈ）によっ
て開示されている［ＦＡＳＥＢ３：３４１１（１９８９
）］。さらに、シクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６、
他の大環状分子も免疫抑制剤として効果的であり、した
がって移植拒絶反応を予防するのに有用であると示され
ている［ＦＡＳＥＢ３，３４１１（１９８９）；ＦＡＳ
ＥＢ３，５２５６（１９８９）；およびアール・ワイ・
カルネ（Ｒ．Ｙ．Ｃａｌｎｅ）ら、ランセット（Ｌａｎ
ｃｅｔ）１１８３（１９７８）］。

【０００５】ラパマイシンのモノ−およびジ−アシル化
誘導体（２８および４３位にてエステル化）が抗真菌剤
として有用であり（米国特許第４３１６８８５号）、ラ
パマイシンの水溶性プロドロッグを製造するのに用いら
れる（米国特許第４６５０８０３号）と示されている。最近、ラパマイシンの番号付けの慣習が変わったため、
ケミカル・アブストラクト命名法によれば、前記のエス
テルは３１−および４２−位にある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、式：

【化４】［式中、Ｒは−ＮＲ１Ｒ２または−ＯＲ３；Ｒ１は水素
、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１０のアラ
ルキル；Ｒ２は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数
３〜１０のシクロアルキル、炭素数７〜１０のアラルキ
ル、−ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＯ
ＮＲ５Ｒ６、−ＣＳＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ６
またはＡｒ；Ｒ３は水素、炭素数１〜６のアルキルまた
は−ＣＨ２Ａｒ；Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル、炭素
数７〜１０のアラルキルまたはＡｒ；Ｒ５およびＲ６は
各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数
３〜１０のシクロアルキル、アリル、炭素数７〜１０の
アラルキルまたはＡｒ；Ａｒは式：

【化５】（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立して、水素、
炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、
ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、炭素数２〜７
のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、アミノまたはカルボン酸；ＸはＯＨまたは
窒素；ＹはＮＨ、酸素または硫黄を意味する）で示され
る基を意味する］で示される免疫抑制剤、抗炎症剤、抗
腫瘍剤および抗真菌剤として有用なラパマイシン誘導体
およびその医薬上許容される塩を提供する。

【０００７】医薬上許容される塩は、酢酸、乳酸、クエ
ン酸、酒石酸、スクシン酸、マレイン酸、マロン酸、グ
ルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メ
タンスルホン酸および同様に公知の許容される酸のよう
な有機および無機酸から誘導される塩である。

【０００８】これらの化合物のうち、好ましい化合物は
、Ｒが−ＮＲ１Ｒ２、およびＲ１が水素である化合物；
Ｒが−ＮＲ１Ｒ２、Ｒ１が水素、およびＲ２が−ＣＯＮ
Ｒ５Ｒ６である化合物；Ｒが−ＮＲ１Ｒ２、Ｒ１が水素
、およびＲ２が−ＣＯＲ４である化合物；Ｒが−ＮＲ１
Ｒ２、Ｒ１が水素、およびＲ２がＡｒである化合物；Ｒ
が−ＯＲ３、およびＲ３が水素である化合物；Ｒが−Ｏ
Ｒ３、およびＲ３が炭素数１〜６のアルキルである化合
物；およびＲが−ＯＲ３、Ｒ３が−ＣＨ２Ａｒ、および
Ａｒが

【化６】である化合物である。

【０００９】本発明の化合物は文献に記載の常法に従っ
て製造することができるが、官能基は大きな巨大環式環
に含まれているため、官能基の反応性は容易に予測する
ことができない［アール・ビー・ウッドワード（Ｒ．Ｂ
．Ｗｏｏｄｗａｒｄ）ら、ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．）１０３，３２１５（１９８１）］

【００１０】ラパマイシンは１５、２７および３３位に
カルボニル基を有している。Ｘ−線結晶解析に基づいて
、３３位の官能基が最も反応性に富む中心であると予測
されるが、意外にも、２７位で優先的にヒドラゾンおよ
びオキシム形成が生じた。

【００１１】本発明の化合物は、＝Ｎ−Ｒ基の配置によ
り幾何異性体（ＥおよびＺ）またはその混合物として存
在する。かかるすべての異性体形およびその混合物は本
発明の範囲内である。化合物を幾何異性体の１形態にて
単離する場合、それを緩和な酸性条件下、例えば、エー
テルまたはクロロホルム中、塩酸を用いて処理すること
により、少なくとも部分的に別の異性体に変形すること
ができる。したがって、かかる幾何異性体は、別の幾何
異性体の中間体である。

【００１２】本発明の化合物は、以下の経路に従ってラ
パマイシンより製造することができる：経路Ｉ：

【化７
】経路ＩＩ：

【化８】

【００１３】本発明のヒドラゾン製造に用いられるヒド
ラジン誘導体（ヒドラジン、セミカルバジド、セミチオ
カルバジドおよびセミオキサマジド）および本発明のオ
キシム製造に用いられるヒドロキシルアミン誘導体は商
業上入手可能であるか、または文献記載の方法により製
造することができる。

【００１４】免疫抑制活性を、リンパ球増殖（ＬＡＦ）
を測定する　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　標準薬理試験方法にて
、および２種の　ｉｎ　ｖｉｖｏ　標準薬理試験方法に
て評価した。第１の　ｉｎ　ｖｉｖｏ　方法は、混合リ
ンパ球反応における本発明の化合物の効果を測定する膝
窩リンパ節（ＰＬＮ）試験方法であり、第２の　ｉｎ　
ｖｉｖｏ　方法でピンチ状態の（ｐｉｎｃｈ）皮膚移植
片の生存期間を評価した。

【００１５】代表的化合物の免疫抑制作用の　ｉｎ　ｖ
ｉｔｒｏ　測定法としてコミトゲン誘発の胸腺細胞増殖
方法（ＬＡＦ）を用いた。簡単には、正常ＢＡＬＢ／ｃ
マウスの胸腺からの細胞を、ＰＨＡおよびＩＬ−１と一
緒に７２時間培養し、最後の６時間はトリチウムチミジ
ンを適用した。細胞を種々の濃度のラパマイシン、シク
ロスポリンＡまたは試験化合物と共にまたはなしで培養
する。細胞を回収し、取り込まれた放射能を測定する。リンパ球増殖の抑制を、非薬剤処理対照からの１分間当
たりの総数における％変化として検定する。結果を次の
１μＭでのリンパ球増殖の比率または％抑制として表す
。（３Ｈ−対照胸腺細胞−Ｈ３−ラパマイシン処理胸腺細
胞）／（３Ｈ−対照胸腺細胞−Ｈ３−試験化合物処理細
胞）

【００１６】遺伝学的に異なる動物からのリンパ球
様細胞を組織培養にて合すると混合リンパ球反応（ＭＬ
Ｒ）が起こる。各々が他方を刺激して幼若転換を受け、
それはトリチウムチミジンの合体により定量しうるＤＮ
Ａ合成の増加をもたらす。ＭＬＲ刺激は主要組織適合性
抗原での不均衡と相関関係にあるため、ｉｎｖｉｖｏ　
膝窩リンパ節（ＰＬＮ）試験方法は宿主対移植片疾患と
密接に関連する。簡単には、ＢＡＬＢ／ｃドナーからの
照射脾臓細胞を受容者Ｃ３Ｈマウスの右後足蹠に注射す
る。薬剤を第０日から第４日まで毎日経口投与する。第
３日および第４日に、トリチウムチミジンを１日に２回
腹腔内投与する。第５日に、後足膝窩リンパ節を摘出し
、溶解させて放射能を測定する。対応する左ＰＬＮを注
射した後足からのＰＬＮ対照として用いる。同種異型対
照として非薬剤処理の動物を用いて％抑制を算定する。６ｍｇ／ｋｇの経口投与量でラパマイシンは８６％抑制
を付与するのに対して、シクロスポリンＡは同投与量で
４３％抑制を付与した。結果を次の比率にて示す：（３
Ｈ−ＰＬＮ細胞対照Ｃ３Ｈマウス−３Ｈ−ＰＬＮ細胞パ
ラマイシン処理Ｃ３Ｈマウス）／（３Ｈ−ＰＬＮ細胞対
照Ｃ３Ｈマウス−３Ｈ−ＰＬＮ細胞試験化合物処理Ｃ３
Ｈマウス）

【００１７】第２の　ｉｎ　ｖｉｖｏ　試験方法は、雄
のＢＡＬＢ／ｃ受容者に移植した雄のＤＢＡ／２ドナー
からのピンチ皮膚移植片の生存期間を測定するようデザ
インする。該方法は、ビリンガム・アール・イー（Ｂｉ
ｌｌｉｎｇｈａｍ　Ｒ．Ｅ．）およびメダワー・ピー・
ビー（Ｍｅｄａｗａｒ　Ｐ．Ｂ．）、ジャーナル・オブ
・エクスペリメンタル・バイオロジー（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂ
ｉｏｌ）２８：３８５〜４０２（１９５１）より適合さ
せる。簡単には、同種移植片としてドナーからのピンチ
状態の皮膚移植片を受容者の背に移植し、対照として自
己移植片を同一部位にて用いる。受容者を試験対照とし
て種々の濃度のシクロスポリンＡまたは試験化合物のい
ずれかで腹腔内処理する。非処理受容者を拒絶反応対照
として用いる。移植片を毎日モニター観察し、移植片が
乾燥し、黒色痂皮を形成するまで観察を記録する。これ
は拒絶反応日と考えられる。薬剤処理群の平均移植片生存期間（日数±Ｓ．Ｄ．）を
対照群と比較する。

【００１８】以下の表はこれら３種の標準試験操作にお
ける本発明の代表的化合物の結果を要約する。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　表　　１　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　ＬＡＦ　　　　　　　　　　　
　ＰＬＮ　　　　　　　　　　皮膚移植片化合物　　　
　　　　　（比率）１　　ＩＣ５０（ｎＭ）　　（比率
）１　　　　　　（日数＋ＳＤ）実施例１　　　　　　
０．５０　　　　　　１７．３　　　　　　　　　　＋
　　　　　　　　１０．５０±０．６実施例２　　　　
　　０．４５　　　　　　１９．２　　　　　　　　　
　＋　　　　　　　　　　７．８３±１．３実施例３　
　　　　　０．５５　　　　　　１５．９　　　　　　
　　　　＋　　　　　　　　　　　　　　　　　＋実施
例４　　　　　　０．２４　　　　　　３７．２　　　
　　　　　１．０７　　　　　　　　　　　　　　＋実
施例５　　　　　　０．２５　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　−１．４０　　　　　　　１０．０±１
．６実施例６　　　　　　０．８７　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１．３９　　　　　　　　　
９．３±１．４実施例７　　　　　　０．００７　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　＋　　　　　　
　　　　　　９．５±１．４ラパマイシン　　１　　　
　　　　　　８．５〜８．８　　　　　　　１　　　　
　　　　　　１２．０±１．７　　１　：比率の計算は
前記した。　　＋：評価せず。

【００１９】これら標準薬理試験方法の結果は、本発明
の化合物が、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　および　ｉｎ　ｖｉｖ
ｏ　の両方にて免疫抑制活性であることを示す。ＬＡＦ
およびＰＬＮ試験方法における正比率はＴ細胞増殖の抑
制を示す。免疫抑制剤を使用することなく、移植したピ
ンチ状態の皮膚移植片は６〜７日以内に典型的な拒絶反
応を示すので、本発明の化合物で処理した場合の皮膚移
植片の生存期間の増加は、それらがさらに免疫抑制剤と
して有用であることを示す。実施例５に開示された化合
物はＰＬＮ試験方法にてＴ細胞増殖をもたらすと思われ
るが、皮膚移植片試験方法にて観察された生存期間の増
加と組み合わせると、この試験方法における負比率は免
疫応答の抑制に関連するＴサプレッサー細胞の増殖を意
味すると考えられる（アイ・ロイット（Ｉ．Ｒｏｉｔｔ
）ら、イムノロジー（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、シー・
ヴィー・モセビー（Ｃ．Ｖ．Ｍｏｓｅｂｙ　Ｃｏ．）１
９８９、ｐ１２．８〜１２．１１参照）。

【００２０】本発明の化合物は、ラパマイシンと構造的
に同様であり、ラパマイシンと同様の活性プロフィルを
有しており、本発明の化合物もまた抗腫瘍活性を有する
と考えられる。本発明のヒドラゾンもまた抗真菌活性を
有すると考えられ、本発明のオキシムは、カンジダ・ア
ルビカンスに対して実質的にラパマイシンほども活性で
はないが、この種の真菌株に対して抗真菌活性を有する
ことが見いだされた。

【００２１】これらの標準薬理試験方法の結果に基づい
て、該化合物は、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚移植等
の移植拒絶反応；狼瘡、リウマチ様関節炎、真性糖尿病
、重症性筋無力症、多発性硬化症等の自己免疫疾患；お
よび乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、炎症性腸疾患、ブド
ウ膜炎等の炎症疾患；喘息、慢性閉塞性肺疾患、気腫、
急性呼吸困難症候群、気管支炎等の肺炎症性疾患、充実
性腫瘍および真菌感染の治療に有用である。

【００２２】該化合物はそのままで、または医薬担体と
組み合わせてその必要とする哺乳動物に投与してもよい
。該医薬担体は固体または液体であってもよい。

【００２３】固体担体は、フレーバー剤、滑剤、可溶化
剤、沈澱防止剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤−崩壊剤として作用しうる１種以上の物質を包
含し、さらにはカプセル化物質とすることができる。粉
末の場合、担体は微細化固体であり、微細化した活性成
分と混合したものである。錠剤の場合、活性成分を適当
な割合にて必須の圧縮特性を有する担体と混合し、所望
の形状および大きさに圧縮する。粉末および錠剤は、好
ましくは、９９％までの活性成分を含有する。適当な固
体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、デキストリン、澱
粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリド
ン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を包含する。

【００２４】液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン
、シロップおよび加圧組成物の製造に用いられる。活性
成分は水、有機溶媒、その混合物または医薬上許容され
る油脂のような医薬上許容される液体担体に溶解させる
かまたは懸濁させることができる。液体担体は、可溶化
剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、フレーバー剤、
沈澱防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤ま
たは浸透度調節剤のような他の適当な医薬添加剤を含有
していてもよい。経口および非経口投与用の液体担体の
適当例は、水（前記添加剤、例えば、セルロース誘導体
、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム
溶液を一部に含有する）、アルコール（一価アルコール
および多価アルコール、例えば、グリコールを包含する
）およびその誘導体、および油類（例えば、分別ココナ
ッツ油および落花生油）を包含する。非経口投与の場合
、該担体は、さらにオレイン酸エチルおよびミリスチン
酸イソプロピルのような油状エステルとすることができ
る。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形組成物
にて有用である。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン
化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とするこ
とができる。

【００２５】滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下内注射を介し
て利用することができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投
与することもできる。該化合物は、液体または固体組成
物形のいずれにおいても経口投与することができる。さ
らに、該化合物を通常の坐剤形にて直腸投与してもよい
。鼻腔内または気管支内吸入または通気による投与の場
合、該化合物を水性または一部水溶液に処方し、それを
エアロゾル形にて使用することができる。

【００２６】投与条件は、用いる個々の組成物、投与経
路、示される徴候の重篤度および治療する個々の患者で
変わる。治療は、一般に、該化合物の最適用量よりも少
量で開始する。その後、かかる条件下にて最適の効果が
得られるまで用量を増加させる；経口、非経口、鼻腔内
、気管支内または直腸投与用の正確な用量は、治療する
個々の患者の経験に基づき、内科医によって決定される
。

【００２７】好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤
またはカプセルのような単位投与形である。かかる形態
において、組成物を適量の活性成分を含有する単位用量
に細分割し、単位投与形は、例えば、包装した粉末、バ
イアル、アンプル、予め充填したシリンジまたは液体含
有サシェー剤とすることができる。単位投与形は、例え
ば、カプセルまたは錠剤そのものであってもよく、ある
いはパッケージ形における適当数のかかるいずれの組成
物であってもよい。治療において用いられる投与量は、
客観的に顧問医により決定されなければならない。

【００２８】加えて、本発明の化合物は、０．１〜５％
、好ましくは２％の活性化合物を含有する医薬上許容さ
れるビヒクルとの処方により、溶液、クリームまたはロ
ーションとして用いてもよい。

【００２９】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。実施例１ラパマイシン　２７−（メチルカルボニルヒドラゾン）
無水条件下、ピリジン２．５ｍｌ中、ラパマイシン２．
５ｇ（２．７ミリモル）とアセトヒドラジド０．３ｇ（
４．１ミリモル）の混合物を６０℃にて一夜加熱した。該反応混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を水でトリチュ
レートした。沈澱物を収集し、水で洗浄し、真空下にて
乾燥し、粗製生成物０．６２ｇを得、それをさらにフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：メルク６０（
Ｍｅｒｃｋ　６０）、溶出液：酢酸エチル）に付して精
製した。

【００３０】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ
）：δ１．５９９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｃ＝Ｃ）、１．６
５２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｃ＝Ｃ）、２．２５３（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ３ＣＯ）、３．１６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ）
、３．３１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ）、３．４０（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ３Ｏ）、８．４８２（ｓ，１Ｈ，ＮＮＨ−）
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ，ｍ／ｚ）：９６９（Ｍ−），５
９０，３７７元素分析　　　　：Ｃ５３Ｈ８３Ｎ３Ｏ１３として　　
計算値（％）：Ｃ，６５．６１；Ｈ，８．６２；Ｎ，４
．３３　　測定値（％）：Ｃ，６５．４５；Ｈ，８．４
２；Ｎ，４．１８

【００３１】以下の代表的化合物は、
実施例１の標記化合物を製造するのに用いる方法に従っ
て、ラパマイシンと適当なヒドラジンとから製造するこ
とができる。

【００３２】ラパマイシン　２７−［（Ｎ−メチル−Ｎ
−メチルカルボニル）ヒドラゾン］ラパマイシン　２７−［（２−ナフチルカルボニル）ヒ
ドラゾン］ラパマイシン　２７−［（４−クロロフェニルカルボニ
ル）ヒドラゾン］ラパマイシン　２７−［（Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒド
ロキシフェニルカルボニル））ヒドラゾン］ラパマイシ
ン　２７−［（Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−ピリジルカルボ
ニル））ヒドラゾン］ラパマイシン　２７−［（２−フリルカルボニル）ヒド
ラゾン］ラパマイシン　２７−［（Ｎ−メチルフェニル−Ｎ−（
２−（１−メチルイミダゾリルカルボニル）））ヒドラ
ゾン］ラパマイシン　２７−［メトキシカルボニルヒドラゾン
］ラパマイシン　２７−［フェニルスルホニルヒドラゾン
］

【００３３】実施例２ラパマイシン　２７−（４−フェニルセミカルバゾン）
乾燥メタノール１０ｍｌ中、ラパマイシン２ｇ（２．２
ミリモル）、フェニルセミカルバジド０．３３ｇ（２．
２ミリモル）と酢酸ナトリウム０．１８ｇ（２．２ミリ
モル）の溶液を６０℃にて６時間加熱した。室温にて一
夜撹拌した後、該反応混合物を水５０ｍｌで希釈した。沈澱物を収集し、水で洗浄し、乾燥させて粗製生成物２
．３ｇを得た。ＭＰＬＣ（ロバー（Ｌｏｂａｒ）シリカ
ゲル・メルク６０上、酢酸エチル−メタノール（９８：
２）、流速２０ｍｌ／分）に付して精製を実施した。

【００３４】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ
）：δ１．６４６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｃ＝Ｃ）、１．８
０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｃ＝Ｃ）、３．１５０（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ３Ｏ）、３．３１２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ）、
３．４０２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ）、７．０４９（ｔ，
１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２９７（ｔ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７
．４９（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）、８．１７（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、８．２９（ブロード、１Ｈ，ＮＨ）１３Ｃ　ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２１２．７、１９１
．８７、１６８．９５、１６７．０１、１５３．５６、
１５０．９３、１３８．６９、９８．４８ＭＳ（陰イオ
ンＦＡＢ，ｍ／ｚ）：１０４５（Ｍ−Ｈ−），５９０，
４５４元素分析　　　　：Ｃ５８Ｈ８６Ｎ４Ｏ１３・Ｈ
２Ｏとして　　計算値（％）：Ｃ，６５．３９；Ｈ，８
．３２；Ｎ，５．２６　　測定値（％）：Ｃ，６５．０
０；Ｈ，８．２２；Ｎ，５．２９

【００３５】以下の代
表的化合物は、実施例２の標記化合物を製造するのに用
いる方法に従って、ラパマイシンと適当なセミカルバジ
ド、セミチオカルバジド、またはセミオキサマジドとか
ら製造することができる。

【００３６】ラパマイシン　２７−（４−メチル−４−
フェニルセミカルバゾン］ラパマイシン　２７−（４−（２−ピリジル）−４−メ
チルセミカルバゾン）ラパマイシン　２７−（４−（３−イソキノリニル）セ
ミカルバゾン）ラパマイシン　２７−（４−フェニルセミチオカルバゾ
ン）ラパマイシン　２７−（４，４−ジフェニルメチルセミ
チオカルバゾン）ラパマイシン　２７−（５−フェニルセミオキサマゾン
）ラパマイシン　２７−（５−（フェニルメチル）−５−
プロピルセミオキサマゾン）

【００３７】実施例３ラパマイシン　２７−（２−ピリジニルヒドラゾン）無
水条件下、無水メタノール１０ｍｌ中、ラパマイシン１
ｇ（１．１ミリモル）、２−ヒドラジノピリジン・ジ塩
酸塩０．３ｇ（１．６５ミリモル）および無水酢酸ナト
リウム０．４ｇ（４．９５ミリモル）の溶液を１時間加
熱還流した。反応混合物を水で希釈し、沈澱物を収集し
、水で洗浄し、真空下にて乾燥した。粗製生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル・メルク６０、
ジクロロメタン−酢酸エチル（１９：１）から純粋酢酸
エチルまでのグラジエント）に付して精製し、（ＮＭＲ
スペクトルデータに基づき）ＥおよびＺ異性体の混合物
としてほとんど同じの純粋な標記化合物を得る。

【００３８】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ
）：δ１．６３９および１．６９１（２ｓ，３Ｈ，ＣＨ
３Ｃ＝Ｃ）、１．７８８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｃ＝Ｃ）、
３．１３５および３．１５２（２ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ）
、３．２７、３．２７４および３．２９６（３ｓ，３Ｈ
，ＣＨ３Ｏ）、３．４１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ）、６
．６８〜６．７４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１９〜７
．２４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．５１〜７．５８（ｍ
，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．９９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．
０３〜８．０８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）ＭＳ（陰イオンＦ
ＡＢ，ｍ／ｚ）：１００４（Ｍ−），５９０，４１２元
素分析　　　　：Ｃ５６Ｈ８４Ｎ４Ｏ１２・０．４Ｈ２
Ｏとして　　計算値（％）：Ｃ，６６．４３；Ｈ，８．
４４；Ｎ，５．５３　　測定値（％）：Ｃ，６６．１９
；Ｈ，８．０８；Ｎ，５．８２

【００３９】以下の代表
的化合物は、実施例３の標記化合物を製造するのに用い
る方法に従って、ラパマイシンと適当なヒドラジンとか
ら製造することができる。

【００４０】ラパマイシン　２７−（フェニルヒドラゾ
ン）ラパマイシン　２７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（１，
４−テトラヒドロオキサジニル））ヒドラゾン）ラパマ
イシン　２７−（Ｎ−フェニルメチル−Ｎ−（４−チア
ゾリル）ヒドラゾン）ラパマイシン　２７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−インゾ
リルヒドラゾン）ラパマイシン　２７−（２−チオナフチルヒドラゾン）
ラパマイシン　２７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン）

【００４１】実施例４ラパマイシン　２７−セミカルバゾン無水メタノール１５ｍｌ中、ラパマイシン１．５ｇ（１
．６ミリモル）、セミカルバジド塩酸塩０．２９ｇ（２
．４５ミリモル）と無水酢酸ナトリウム０．３９ｇ（４
．８ミリモル）の溶液を５０℃にて１４時間加熱した。該混合物を水で希釈し、沈澱物を収集し、水で洗浄し、
真空下にて乾燥させた。該粗製生成物をＭＰＬＣ（リク
ロソーブＲＰ−８，３１０−２５メルク（Ｌｉｃｈｒｏ
ｓｏｒｂ　ＲＰ−８，３１０−２５Ｍｅｒｃｋ）、アセ
トニトリル−水（５５：４５）、流速２０ｍｌ／分）に
付して精製し、純粋な標記化合物を得た。

【００４２】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ
）：δ１．６５４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｃ＝Ｃ）、１．７
８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｃ＝Ｃ）、３．１３３および３
．１６９（２ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ）、３．３０５（ｓ，
３Ｈ，ＣＨ３Ｏ）、３．４１２、３．４１４および３．
４２６（３ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ）、７．９３（ブロード
，１Ｈ，ＮＨ）、８．４７（ブロード、２Ｈ，ＮＨ２）
１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：２１６
．３５、１９１．１９、１９１．３８、１７０．３８、
１６８．５６、１６７．１１、１６７．０２、１５７．
７３、１５７．３２、９８．９７、９８．３４、９８．
２５ＭＳ（陰イオンＦＡＢ，ｍ／ｚ）：９７０（Ｍ−）
，５９０元素分析　　　　：Ｃ５２Ｈ８２Ｎ４Ｏ１３・
０．７５Ｈ２Ｏとして　　計算値（％）：Ｃ，６３．６
２；Ｈ，８．５５；Ｎ，５．６０　　測定値（％）：Ｃ
，６３．５８；Ｈ，８．４７；Ｎ，５．７９

【００４３
】以下の代表的化合物は、実施例４の標記化合物を製造
するのに用いる方法に従って、ラパマイシン、セミチオ
カルバジドおよびセミオキサマジドから製造することが
できる。ラパマイシン　２７−セミチオカルバゾンラパマイシン
　２７−セミオキサマゾン

【００４４】実施例５ラパマイシン　２７−ヒドラゾン無水メタノール１ｍｌ中、ラパマイシン０．１ｇ（０．
１１ミリモル）および８５％ヒドラジン水和物０．００
６５ｇ（０．１１ミリモル）の溶液を、油浴中、６０℃
にて一夜加熱した。混合物を真空下にて濃縮し、残渣を
分取ＴＬＣ（２０×２０ｃｍのメルク−６０シリカゲル
プレート上、溶出液：ジクロロメタン−メタノール（９
：１））に付して精製し、白色固体として純粋標記化合
物を得た。

【００４５】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ
）：δ１．７１（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３Ｃ＝Ｃ）、１．７２
８（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３Ｃ＝Ｃ）、３．１４（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ３Ｏ）、３．４１５（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３Ｏ）、６．
７８６（ブロード，２Ｈ，ＮＨ２）ＭＳ（陰イオンＦＡ
Ｂ，ｍ／ｚ）：９２７（Ｍ−）

【００４６】実施例６ラパマイシン−２７−オキシムメタノール１ｍｌ中、ラパマイシン５０ｍｇ（５４．７
マイクロモル）の溶液に、室温にて、無水酢酸ナトリウ
ム１２ｍｇ（１４３マイクロモル）およびヒドロキシル
アミン塩酸塩１０ｍｇ（１４３マイクロモル）を加えた
。ＴＬＣによれば、室温にて２時間撹拌した後、反応は
完了した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出
した。合した有機体をブラインで洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、デカントし、真空下にて濃縮して白
色の泡沫固体を得た。１Ｈ　ＮＭＲはＥおよびＺ異性体
の混合物を示唆した。該固体を熱酢酸エチルに溶かし、
冷却して白色結晶を形成させた。真空濾過に付して、生
物学的に不活性である（結果表示せず）異性体的に純粋
なモノ−オキシム２３ｍｇ（４５％）を得た。

【００４７】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ
）δ８．０１５（ｓ，１Ｈ，ＮＯＨ）、４．８２０（ｓ
，１Ｈ，ＣＯＨ）、３．４１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ−
）、３．３０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ−）、３．１４５
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ−）、１．６６７（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ３Ｃ＝Ｃ）、１．６５２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｃ＝Ｃ）
；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）２１４
．０９（Ｃ＝Ｏ）、１９２．０３（Ｃ＝Ｏ）、１６９．
３８（Ｃ＝Ｏ）、１６７．２１（Ｃ＝Ｏ）、１５８．７
４（Ｃ＝ＮＯＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４５０（ＯＨ）、
２９６０（ＣＨ）、２８９０（ＣＨ）、１７６０（Ｃ＝
Ｏ）、１７４０（Ｃ＝Ｏ）、１７３２（Ｃ＝Ｏ）、１６
６０（Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝ＮＯＨ）、１４６５、１３９０、１
２０５、１１００、１００５ｃｍ−１；ＭＳ（陰イオン
ＦＡＢ）９２８（Ｍ−），８９６、５９０、５４６、１
６７（１００）；高分解能ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：Ｃ５１Ｈ８０Ｎ２Ｏ
１３として計算値：９２８．５６６０測定値：９２８．５６７７元素分析　　　　　　：Ｃ５１Ｈ８０Ｎ２Ｏ１３・２Ｈ
２Ｏとして　　　　計算値（％）：Ｃ，６３．４２；Ｈ
，８．２１；Ｎ，２．７４　　　　測定値（％）：Ｃ，
６３．４７；Ｈ，８．１１；Ｎ，２．６０

【００４８】
前記結晶化後に得られた濾液を濃縮して白色泡沫固体を
得た。該固体を熱酢酸エチルに溶かし、わずかに混濁す
るまでヘキサンを加えた。冷却後、白色結晶が形成した
。真空濾過に付し、前記実施例にて単離した化合物の幾
何異性体である純粋なモノオキシム１３ｍｇ（２５％）
を得た。この異性体を試験し、前記検定において活性で
あることが判明した。

【００４９】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ
）δ７．６２０（ｓ，１Ｈ，ＮＯＨ）、５．０２８（ｓ
，１Ｈ，ＣＯＨ）、３．４０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ−
）、３．３０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ−）、３．１７２
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ−）、１．８０７（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ３Ｃ＝Ｃ）、１．６６０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｃ＝Ｃ）
；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）２１１．
８３（Ｃ＝Ｏ）、１９１．４３（Ｃ＝Ｏ）、１６８．７
３（Ｃ＝Ｏ）、１６７．１１（Ｃ＝Ｏ）、１５９．９４
（Ｃ＝ＮＯＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４５０（ＯＨ）、２
９６０（ＣＨ）、２９２０（ＣＨ）、１７７５（Ｃ＝Ｏ
）、１７４５（Ｃ＝Ｏ）、１６８０、１６５０（Ｃ＝Ｏ
，Ｃ＝ＮＯＨ）、１４７５、１４００、１２２０、１１
２０、１０１５ｃｍ−１；ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）９２
８（Ｍ−），１６７（１００）；高分解能ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：Ｃ５１Ｈ８０Ｎ２Ｏ
１３として計算値：９２８．５６６０測定値：９２８．５６６０元素分析　　　　　　：Ｃ５１Ｈ８０Ｎ２Ｏ１３として
　　　　計算値（％）：Ｃ，６５．９３；Ｈ，８．６８
；Ｎ，３．０１　　　　測定値（％）：Ｃ，６６．１９
；Ｈ，８．９３；Ｎ，２．８８

【００５０】実施例７ラパマイシン−Ｏ−ベンジル−２７−オキシムメタノー
ル１ｍｌ中、ラパマイシン５０ｍｇ（５４．７マイクロ
モル）の溶液に、室温にて、無水酢酸ナトリウム１２ｍ
ｇ（１４３マイクロモル）およびベンジルオキシアミン
塩酸塩２３ｍｇ（１４３マイクロモル）を加えた。室温
で７２時間撹拌した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチ
ルで３回抽出した。合した有機体をブラインで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、真空下に
て濃縮して無色油を得た。１Ｈ　ＮＭＲはＥおよびＺ異
性体の混合物を示唆した。該油を熱ジイソプロピルエー
テル／ヘキサンに溶かし、冷却して白色結晶を形成させ
た。真空濾過に付して、純粋なモノ−オキシム２５ｍｇ
（４５％）を得た。

【００５１】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ
）δ５．０３１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ）、３．３６５
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ−）、３．２７３（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ３Ｏ−）、３．１１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ−）、１
．６６１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｃ＝Ｃ）、１．５４４（ｓ
，３Ｈ，ＣＨ３Ｃ＝Ｃ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
，１００ＭＨｚ）２１１．６５（Ｃ＝Ｏ）、１９１．７
６（Ｃ＝Ｏ）、１６８．７８（Ｃ＝Ｏ）、１６６．９４
（Ｃ＝Ｏ）、１５８．４６（Ｃ＝ＮＯＨ）；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）３４５０（ＯＨ）、２９４０（ＣＨ）、２８９０（
ＣＨ）、１７５０（Ｃ＝Ｏ）、１７３０（Ｃ＝Ｏ）、１
６５０、１６３０（Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝ＮＯＲ）、１４６０、
１３８０、１１９５、１０９０、９９０ｃｍ−１；ＭＳ
（陰イオンＦＡＢ）１０１８（Ｍ−）、５９０、５４６
、１６７（１００）；高分解能ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）：Ｃ５８Ｈ８６Ｎ２Ｏ
１３として計算値：１０１８．６１３０測定値：１０１８．６１５７元素分析　　　　　　：Ｃ５８Ｈ８６Ｎ２Ｏ１３・Ｈ２
Ｏとして　　　　計算値（％）：Ｃ，６７．１８；Ｈ，
８．４９；Ｎ，２．７０　　　　測定値（％）：Ｃ，６
７．１７；Ｈ，８．６１；Ｎ，２．５６

【００５２】実
施例８ラパマイシン−Ｏ−メチル−２７−オキシムメタノール
１５ｍｌ中、ラパマイシン７５０ｍｇ（８２０マイクロ
モル）の溶液に、室温にて、無水酢酸ナトリウム１８０
ｍｇ（２．１５ミリモル）およびメトキシアミン塩酸塩
１８０ｍｇ（２．１５ミリモル）を加えた。室温にて一夜撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢
酸エチルで３回抽出した。合した有機体をブラインで洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、真
空下にて濃縮して粘性油を得た。１Ｈ　ＮＭＲはＥおよ
びＺ異性体の混合物を示唆した。該固体を熱ジイソプロ
ピルエーテル／ヘキサンに溶かし、冷却して白色結晶を
形成させた。真空濾過に付して、純粋なモノ−オキシム
３７０ｍｇ（４８％）を得た。

【００５３】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ
）δ４．９６０（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＨ）、３．７９４（
ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＯＮ＝Ｃ）、３．３９５（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ３Ｏ−）、３．２８８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ−）、
３．１２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ−）、１．６４５（ｓ
，３Ｈ，ＣＨ３Ｃ＝Ｃ）、１．５８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ
３Ｃ＝Ｃ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨ
ｚ）２１１．７０（Ｃ＝Ｏ）、１９２．１１（Ｃ＝Ｏ）
、１６８．７５（Ｃ＝Ｏ）、１６６．８４（Ｃ＝Ｏ）、
１５８．０８（Ｃ＝ＮＯＭｅ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４５
０（ＯＨ）、２９４０（ＣＨ）、２８９０（ＣＨ）、１
７５０（Ｃ＝Ｏ）、１７２５（Ｃ＝Ｏ）、１６５５、１
６３５（Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝ＮＯＣＨ３）、１４５５、１３８
０、１１９５、１０９０、１０５０、９９０ｃｍ−１；
ＭＳ（陰イオンＦＡＢ）９４２（Ｍ−）、５９０、５４
６、１６７（１００）；高分解能ＭＳ（陰イオンＦＡＢ
）：Ｃ５２Ｈ８２Ｎ２Ｏ１３として計算値：９４２．５８１８測定値：９４２．５８６３元素分析　　　　　　：Ｃ５２Ｈ８２Ｎ２Ｏ１３・Ｈ２
Ｏとして　　　　計算値（％）：Ｃ，６５．００；Ｈ，
８．７５；Ｎ，２．９１　　　　測定値（％）：Ｃ，６
５．２０；Ｈ，８．８３；Ｎ，２．５０

【００５４】

【発明の効果】本発明によれば、免疫抑制剤、抗炎症剤
、抗潰瘍剤および抗真菌剤として有用なラパマイシン誘
導体を得ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式：【化１】［式中、Ｒは−ＮＲ１Ｒ２または−ＯＲ３；Ｒ１は水素
、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数７〜１０のアラ
ルキル；Ｒ２は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数
３〜１０のシクロアルキル、炭素数７〜１０のアラルキ
ル、−ＣＯＲ４、−ＣＯ２Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＣＯ
ＮＲ５Ｒ６、−ＣＳＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＣＯＮＲ５Ｒ６
またはＡｒ；Ｒ３は水素、炭素数１〜６のアルキルまた
は−ＣＨ２Ａｒ；Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル、炭素
数７〜１０のアラルキルまたはＡｒ；Ｒ５およびＲ６は
各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数
３〜１０のシクロアルキル、アリル、炭素数７〜１０の
アラルキルまたはＡｒ；Ａｒは式：【化２】（式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立して、水素、
炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、
ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、炭素数２〜７
のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、アミノまたはカルボン酸；ＸはＯＨまたは
窒素；ＹはＮＨ、酸素または硫黄を意味する）で示され
る基を意味する］で示される化合物またはその医薬上許
容される塩。
【請求項２】　　Ｒが−ＮＲ１Ｒ２、およびＲ１が水素
である化合物またはその医薬上許容される塩である請求
項１記載の化合物。
【請求項３】　　Ｒが−ＮＲ１Ｒ２、Ｒ１が水素、およ
びＲ２が−ＣＯＮＲ５Ｒ６である化合物またはその医薬
上許容される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項４】　　Ｒが−ＮＲ１Ｒ２、Ｒ１が水素、およ
びＲ２が−ＣＯＲ４である化合物またはその医薬上許容
される塩である請求項１記載の化合物。
【請求項５】　　Ｒが−ＮＲ１Ｒ２、Ｒ１が水素、およ
びＲ２がＡｒである化合物またはその医薬上許容される
塩である請求項１記載の化合物。
【請求項６】　　Ｒが−ＯＲ３、およびＲ３が炭素数１
〜６のアルキルである化合物またはその医薬上許容され
る塩である請求項１記載の化合物。
【請求項７】　　Ｒが−ＯＲ３、Ｒ３が−ＣＨ２Ａｒで
、Ａｒが式：【化３】で示される基である化合物またはその医薬上許容される
塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８】　　ラパマイシン　２７−（メチルカルボ
ニルヒドラゾン）またはその医薬上許容される塩である
請求項１記載の化合物。
【請求項９】　　ラパマイシン　２７−（４−フェニル
セミカルバゾン）またはその医薬上許容される塩である
請求項１記載の化合物。
【請求項１０】　　ラパマイシン　２７−（２−ピリジ
ニルヒドラゾン）またはその医薬上許容される塩である
請求項１記載の化合物。
【請求項１１】　　ラパマイシン　２７−セミカルバゾ
ンまたはその医薬上許容される塩である請求項１記載の
化合物。
【請求項１２】　　ラパマイシン　２７−ヒドラゾンま
たはその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合
物。
【請求項１３】　　ラパマイシン−２７−オキシムまた
はその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物
。
【請求項１４】　　ラパマイシン−Ｏ−ベンジル−２７
−オキシムまたはその医薬上許容される塩である請求項
１記載の化合物。
【請求項１５】　　ラパマイシン−Ｏ−メチル−２７−
オキシムまたはその医薬上許容される塩である請求項１
記載の化合物。