PT99553A - Processo para a preparacao de compostos hidroxietilamina,contendo ureia,inibidores de protease retroviral - Google Patents

Processo para a preparacao de compostos hidroxietilamina,contendo ureia,inibidores de protease retroviral Download PDF

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John Jeffrey Talley
Kathryn Lea Reed
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Monsanto Co
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Description

2
Este pedido de patente é uma continuação em parte do Pedido de Patente dos E.U.A. com o ns de série 07/615 210, apresentado em 16 de Novembro de 1990.
FUNDAMENTO DO INVENTO 1. Campo do Invento 0 presente invento refere-se a inibidores de protease retroviral e, mais especificamente, refere-se a novos compostos e a uma composição e um método para a inibição de proteases retro-virais. ' Este invento, em particular, refere-se a compostos inibidores de protease de hidroxietilamina que contêm ureia, a uma composição e um método para a inibição de proteases retrovi-rais tais como a protease do vírus da imunodeficiência humana (HIV) e para o tratamento de uma infecção retriviral, e.g., uma infecção por HIV. O presente invento também se refere a processos de fabrico de tais compostos bem como a intermediários úteis em tais processos. 2. Técnica Relacionada
Durante o ciclo de replicação de retrovírus, os produtos do gene gag e gag-pol são traduzidos como proteínas. Estas proteínas são processadas subsequentemente por uma protease (ou proteinase) codificada viralmente para produzirem enzimas virais e proteínas estruturais do núcleo do vírus. Mais comummente, as proteínas precursoras gag são processadas nas proteínas do núcleo e as proteínas precursoras pol são processadas nas enzimas virais, e.g., transcriptase reversa e protease retroviral. Tem sido mostrado que o processamento correcto das proteínas precursoras pela protease retroviral é necessária para a montagem de vírus infecciosos. Por exemplo, tem-se verificado que mutações de troca de composição na região de protease do gene pol do HIV evita o processamento da proteína precursora gag. Por conseguinte, têm sido feitas tentativas para inibir a replicação virai pela inibição da acção de proteases retrovirais. A inibição da protease retroviral envolve tipicamente uma mimética de estado de transição pelo que a protease retroviral é exposta a um composto mimético que se liga (tipicamente de um modo reversível) à enzima em competição com as proteínas gag e gag-pol para por esse meio inibir a replicação de proteínas estruturais e, mais importante, a própria protease retroviral. Deste modo, as proteases retrovirais podem ser eficazmente inibidas. Têm sido propostas várias classes de compostos miméti-cos, particularmente para a inibição de proteases, assim como para a inibição da protease do HIV. Estes miméticos inclem isoésteres de hidroxilamina e isoésteres de amida reduzida. Ver, por exemplo, EP 0 346 847; EP 0 342 541; Roberts et al., &quot;Rational Design of Peptide Proteinase Inhibitors&quot;, Sciencef 248, 358 (1990); e Erickson et al., &quot;Design Activity, and 2.8 A Crystal Struture of a C2 Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease&quot;, Science. 249, 527 (1990). Várias classes de compostos miméticos são conhecidas pela sua utilidade como inibidoras da enzima proteolítica renina. Ver, por exemplo, U.S. N2 4 599 198, U.K. 2 184 730, G.B. 2 209 752, EP 0 264 795, G.B. 2 200 115 e U.S. SIR H725. Destas, G.B. 2 200 115, G.B. 2 209 752, EP O 264 795, U.S. SIR H725 e U.S. N2 4 599 198 revelam inibidores de renina de hidroxietil-amina que contêm ureia. Contudo, é conhecido que, as proteases renina e do HIV sejam ambas classificadas como proteases de aspartilo, os compostos que são inibidores de renina eficazes 4
geralmente não podem prognosticados como inibidores eficazes da protease do HIV.
BREVE DESCRIÇÃO DO INVENTO O presente invento refere-se a compostos e composições que inibem vírus. Mais particularmente, o presente invento dirige-se a compostos e composições que inibem a protease retro-viral, a um método de inibição de proteases retrovirais, a processos para a preparação de compostos e intermediários úteis em tais processos. Os compostos em causa são caracterizados como compostos inibidores de hidroxietilamina que contêm ureia.
DESCRIÇÃO DETRLHRDR. DO INVENTO
De acordo com o presente invento, é proporcionado um composto que inibe a protease retroviral de fórmula:
(Formula I) ou um seu sal, pró-droga ou éster farmaceuticamente aceitável em que R representa radicais alquilo, alcenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo e heteroalquilo; t representa 0 ou 1; 5
R^ representa radicais hidrogénio, -CI^SC^NH^, alquilo, alce-nilo, alcinilo e cicloalquilo e cadeias laterais de aminoá-cido escolhidas de entre cadeias laterais de aspargina, S-metilcisteina e os seus derivados de sulfóxido e de sulfona correspondentes, glicina, leucina, isoleucina, aloisoleucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, alani-na, histidina, norleucina, glutamina, valina, treonina, serina, ácido aspártico, β-cianoalanina e alotreonina; 1' 1&quot; R e R representam independentemente hidrogénio e radicais . . l conforme os definidos para R ; 2 R representa radicais alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloal- quilalquilo e aralquilo, radicais esses que são facultativamente substituídos por um grupo escolhido de entre os radicais -0R , -SR e halogéneo, em que R representa hidrogénio e radicais alquilo; R representa radicais alquilo, alcenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo e heteroaralquilo; 15 Y e Y' representam independentemente O, Se NR , em que 15 3 R representa radicais conforme os definidos para R ; B representa R5 e radicais representados peia fórmula:
R o
&lt;csaV em que n representa um inteiro desde 0 até 6, 77/ . . R e R representam mdependentemente radicais conforme os 3 definidos para R e cadeias laterais de aminoácido escolhidas do grupo constituído por cadeias laterais de 6 - 6 -
valina, isoleucina, glicina, alanina, aloisoleucina, aspargina, leucina, glutamina e t-butilglicina ou 7 71 R e R em conjunto com o atomo de carbono a que estão ligados formam um radical cicloalquilo; e
Q R representa os radicais ciano, hidroxiló, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloal-quilo e heteroarilo e radicais representados pelas fórmulas C(0)R16, CO R16, SO R16, SR16, CONR16R17, *i/r 1 6 1 7 ~ “ OR , CF3 e NR-ldR-l/ em que R·^ e R^7 representam independentemente hidrogénio e radi- 3 cais como os definidos para R ou 16 17 R e R em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados representam radicais heterocicloalquilo e heteroarilo; e R5 representam independentemente hidrogénio e radicais . . 3 conforme os definidos para R , ou e R em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados representam radicais heterocicloalquilo e heteroarilo; 3 representa hidrogénio e radicais como os definidos para R .
Uma classe preferida de compostos inibidores retrovi-rais do presente invento são os representados pela fórmula: 0 0 \' '/,Ά
Y V NCCR*’!!4&quot;),
1 I K1 Re OH
B
H N I R3 I R4 • (Formula II) 7
ou um seu sal, pró-droga ou éster farmaceuticamente aceitável, preferivelmente em que a estereoquímica acerca do grupo hidroxi é designada como (R); R representa radicais alquilo, alcenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo e heteroarilo; 1 R representa radicais hidrogénio, -CH2SC&gt;2NH2, alquilo, alcenilo, alcinilo e cicloalquilo e cadeias laterais de aminoácido escolhidas do grupo constituído por cadeias laterais de aspargina, S-metilcisteína e os seus derivados de sulfóxido (SO) e de sulfona (S02), isoleucina, aloisoleucina, alanina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, histidina, norleucina, glutamina, treonina, glicina, alotreonina, serina, ácido aspártico, β-cianoalanina e valina; 1 / llt R e R representam mdependentemente hidrogénio e radicais conforme os definidos para R1; R2 representa radicais alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloal quilalquilo e aralquilo, radicais esses que são facultativamente substituídos por um grupo escolhido de entre os . . . 9 9 9 radicais alquilo, -0R e -SR em que R representa hidrogénio e radicais alquilo, e halogéneo; o R representa radicais alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalqui lo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo e heteroaralquilo; R4 representa hidrogénio e radicais conforme os definidos para R3; B representa radicais representados pela fórmula:
r7 ' R
CCíLJ 3'n δ em que n representa um inteiro desde 0 até 6, 7 7 / R e R representam independentemente radicais como os 3 definidos para R e cadeias laterais de aminoácido escolhidas do grupo constituído por cadeias laterais de valina, isoleucina, glicina, alanina, aloisoleucina, aspargina, leucina, glutamina e t-butilglicina, ou R e R em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados formam um radical cicloalquilo; e
O R representa os radicais ciano, hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo e heteroarilo e 16 16 radicais representados pelas fórmulas C(0)R , CO_R ' S02R16, SR16, CONR16R17 e NR16R17, CF3 em que R16 e R17 representam independentemente hidrogénio e radicais como os 3 16 17 definidos para R-5 ou Rx e Rx em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados representam radicais heterocicloalquilo e heteroarilo; t representa 0 ou 1; 15 Y e Y' representam mdependentemente 0, S e NR , em que 15 , , 3 R representa radicais conforme os definidos para R ; preferivelmente, Y representa 0.
Preferivelmente, R representa radicais conforme os definidos anteriormente que não contêm ramificações em a, e.g., como num radical isopropilo ou num radical t-butilo. Os radicais preferidos são aqueles que contêm uma porção “CH2~ entre o azoto de ureia e a restante porção do radical. Tais grupos preferidos incluem, mas não estão limitados a, benzilo, isoamilo, ciclo-he-xilmetilo, 4-piridilmetilo e semelhantes.
Uma outra classe preferida de compostos são os representados pela fórmula: 9
(Formula III) ou um seu sal, pró-droga ou éster farmaceuticamente aceitável em que Y, Y', R, R1, R1 , R1 , R2, R3, R4 e R5 são definidos como anteriormente.
(Formula IV)
Conforme aqui utilizado, o termo &quot;alquilo&quot;, isolado ou em combinação, significa um radical alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada que contêm desde 1 até 10 átomos de carbono, preferivelmente desde 1 até 8 átomos de carbono. Exemplos de tais radicais incluem os radicais metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, penti-lo, iso^amilo, hexilo, octilo e semelhantes. 10 O termo &quot;alcoxi&quot;, isolado ou em combinação, significa um radical éter de alquilo em que o termo alquilo é definido como anteriormente. Exemplos de radicais éteres de alquilo adequados incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobuto-xi, sec-butoxi, terc-butoxi e semelhantes. O termo &quot;cicloalquilo&quot; significa um radical alquilo que contêm desde 3 até 8 átomos de carbono e é cíclico. 0 termo &quot;cicloalquilalquilo&quot; significa um radical alquilo conforme anteriormente definido que ê substituído por um radical cicloalquilo que contêm desde 3 até 8 átomos de carbono, preferivelmente desde 3 até 6 átomos de carbono. Exemplos de tais radicais cicloalquilo incluem os radicais ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e semelhantes. O termo &quot;arilo&quot;, isolado ou em combinação, significa um radical fenilo ou naftilo que, facultativamente, suporta um ou mais substituintes escolhidos de entre alquilo, alcoxi, halogé-neo, hidroxi, amino e semelhantes, tal como fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-(terc-butoxi)fenilo, 4-fluorofenilo, 4-cloro-fenilo, 4-hidroxifenilo, 1-naftilo, 2-naftilo e semelhantes. 0 termo &quot;aralquilo&quot;, isolado ou em combinação, significa um radical alquilo conforme anteriormente definido em que um átomo de hidrogénio é substituído por um radical arilo conforme anteriormente definido, tal como benzilo, 2-feniletilo e semelhantes . 0 termo &quot;aralcoxicarbonilo&quot;, isolado ou em combinação, significa um radical de fórmula -C(O)-O-aralquilo em que o termo &quot;aralquilo&quot; tem o significado dado anteriormente. Um exemplo de um radical aralcoxicarbonilo é benziloxicarbonilo. 11 0 termo &quot;ariloxi&quot; significa um radical de fórmula aril-O- em que o termo arilo tem o significado dado anteriormen-te. 0 termo &quot;alcanoílo&quot;, isolado ou em combinação, significa um radical acilo derivado de um ácido alcanocarboxílico, exemplos do qual incluem acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, 4-metilvalerilo e semelhantes. 0 termo &quot;cicloalquilcarbonilo&quot; significa um grupo acilo derivado de um ácido cicloalcanocarboxílico monociclico ou em ponte, tal como ciclopropanocarbonilo, ciclo-hexanocarbonilo, adamantanocarbonilo e semelhantes, ou de um ácido cicloalcanocarboxílico monociclico benzo-condensado que é facultativamente substituído por, por exemplo, alcanoilamino, tal como 1,2,3,4-te-tra-hidro-2-naftaloílo, 2-acetamido-l,2,3,4-tetra-hidro-2-nafta-loílo. 0 termo &quot;aralcanoílo&quot; significa um radical acilo derivado de um ácido aril-alcanocarboxílico substituído, tal como fenilacetilo, 3-fenilpropionilo (hidrocinamoílo), 4-fenilbutiri-lo, (2-naftil)acetilo, 4-cloro-hidrocinamoílo, 4-amino-hidroci-namoílo, 4-metoxi-hidrocinamoílo e semelhantes. O termo &quot;aroílo&quot; significa um radical acilo derivado de um ácido carboxílico aromático. Exemplos de tais radicais incluem os de ácidos carboxílicos aromáticos, um ácido benzóico ou naftóico facultativamente substituído, tal como benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-carboxibenzoílo, 4-(benziloxicarbonil)benzoílo, 1-naftoílo, 2-naftoílo, 6-carboxi-2-naftoílo, 6-(benziloxicarbonil) -2-naftoílo, 3-benziloxi-2-naftoílo, 3-hidroxi-2-naf-toílo, 3-(benziloxiformamido)-2-naftoílo e semelhantes. A porção heterociclilo ou heterocicloalquilo de um grupo heterociclocarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heteroci-clilalcoxicarbonilo ou heterociclialquilo ou semelhante é um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado que contém um ou mais heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre, que é facultativamente substituído em um ou mais átomos de carbono por halogéneo, alquilo, alcoxi, oxo e semelhantes, e/ou num átomo de azoto secundário (i.e., -NH- por alquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoílo, fenilo ou fenilalquilo ou num átomo de azoto terciário (i.e. = N-) por óxido e que está ligado via um átomo de carbono. A porção heteroarilo de um grupo heteroaroílo, hetero-ariloxicarbonilo ou heteroaralcoxicarbonilo ou semelhante é um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico que contém os heteroátomos e está facultativamente substituído como se definiu anteriormente com respeito à definição de heterociclilo. Exemplos de tais grupos heterociclilo e heteroaroílo são pirrolidi-nilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo (e.g., imidazol-4-ilo, 1-benziloxicarbo-nilimidazol-4-ilo, etc.), pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolilo (e.g., 2-indolilo, etc.), quinolilo (e.g., 2-quinolilo, 3-quinolilo, l-oxido-2-quinolilo, etc.), isoquinolilo (e.g., 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, etc.), tetra-hidroquinolilo (e.g., l,2,3,4-tetra-hidro-2-quinolilo, etc.), 1,2,3,4-tetra-hi-droisoquinolilo (e.g., 1,2,3,4-tetra-hidro-l-oxoisoquinolilo, etc.), quinoxalinilo, β-carbolinilo, 2-benzofuranocarbonilo, benzimidazolilo e semelhantes. 0 termo &quot;cicloalquilalcoxicarbonilo&quot; significa um grupo acilo derivado de um ácido cicloalquilalcoxicarboxílico de 13
fórmula cicloalquilalquil-O-COOH em que cicloalquilalquilo tem o significado dado anteriormente. 0 termo &quot;ariloxialcanoílo&quot; significa um radical acilo de fórmula aril-O-alcanoílo em que arilo e alcanoílo têm o significado dado anteriormente. 0 termo &quot;heterocicliloxicarbonilo&quot; significa um grupo acilo derivado de heterociclil-O-COOH em que heterociclilo é definido como anteriormente. 0 termo &quot;heterociclilalcanoílo&quot; significa um radical acilo derivado de um ácido heterociclil-alcanocarboxílico substituído em que heterociclilo tem o significado dado anteriormente. 0 termo &quot;heterociclilalcoxicarbonilo&quot; significa um radical acilo derivado de um heterociclil-alcano-O-COOH substituído em que heterociclilo tem o significado dado anteriormente. 0 termo &quot;heteroariloxicarbonilo&quot; significa um radical acilo derivado de um ácido carboxílico representado por hetero-aril-O-COOH em que heteroarilo tem o significado dado anteriormente . O termo ,,aminoalcanoílo,, significa um grupo acilo derivado de um ácido amino-alcanocarboxílico substituído em que o grupo amino pode ser um grupo amino primário, secundário ou terciário que contém substituintes escolhidos de entre hidrogénio e radicais alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e semelhantes. O termo &quot;halogéneo&quot; significa flúor, cloro, bromo ou iodo. 14 O termo &quot;grupo separável&quot; refere-se geralmente a grupos prontamente deslocáveis por um nucleófilo, tal como uma amina ou um álcool nucleófilo. Tais grupos separáveis são bem conhecidos e incluem carboxilatos, N-hidroxissuccinimida, N-hidroxibenzo-triazole, haletos, triflatos, tosilatos -0R e -SR e semelhantes. Os grupos separáveis preferidos são aqui indicados sempre que apropriado.
Os processos para a preparação de compostos de fórmula I são estabelecidos a seguir. Deverá ser notado que o processo geral é conhecido como relacionado com a preparação de compostos que têm estereometria especificada, por exemplo, em que a este-reometria em relação ao grupo hidroxilo é designada por (R). Contudo, estes processos são geralmente aplicáveis, conforme ilustrado no exemplo 45, aos compostos de configuração oposta, e.g., onde a estereoquímica em relação ao grupo hidroxilo é (S).
Preparação de Compostos de Fórmula I
Os compostos do presente invento representados pela fórmula I anterior podem ser preparados utilizando o seguinte processo geral. Uma clorocetona de N protegido derivada de um aminoácido que tem a fórmula:
- 2 em que P representa um grupo de protecçao de amino e R é definido como anteriormente, é reduzido para o álcool correspondente utilizando um agente de redução apropriado. 15
Os grupos de protecção de amino adequados são bem conhecidos na técnica e incluem carbobenzoxi, butirilo, t-buto-xicarbonilo, acetilo, benzoílo e semelhantes. Um grupo de protecção de amino preferido é o carbobenzoxi. Uma clorocetona de N protegido preferida é N-benziloxicarbonil-fenilalanina-(L)--clorometilcetona. Um agente de redução preferido é o boro-hi-dreto de sódio. A reacção de redução é conduzida a uma temperatura desde -10 °C até cerca de 25 °C, preferivelmente a cerca de 0 °C, nUm sistema solvente adequado tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano e semelhantes. As clorocetona de N protegido estão comercialmente disponíveis por Bachem, Inc., Torrance, Califórnia. Alternativamente, as clorocetonas podem ser preparadas pelo processo indicado em S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973) e, subsequentemente, protegidas em N utilizando processos que são bem conhecidos na técnica. 0 álcool resultante reage em seguida, preferivelmente à temperatura ambiente, com uma base adequada num sistema solvente adequado para se produzir um amino-epóxido protegido em N de fórmula:
2 em que P e R são definidos como anteriormente. Os sistemas solventes adequados para a preparação do amino-epóxido incluem etanol, metanol, isopropanol, tetra-hidrofurano, dioxano e semelhantes, incluindo as suas misturas. As bases adequadas para a produção do epóxido a partir da clorocetona reduzida incluem hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, t-butóxido de potássio, DBU e semelhantes. Uma base preferida é o hidróxido de potássio. O amino-epóxido reage a seguir, num sistema solvente adequado, com um excesso de uma amina desejada de fórmula:
2 3 em que R representa hidrogénio ou é definido como anteriormente. A reacção pode ser conduzida sob uma vasta gama de temperaturas, e.g., desde cerca de 10 °C até cerca de 100 °C, mas é preferivelmente, mas não necessariamente, conduzida a uma temperatura à qual o solvente começa a refluxar. Os sistemas solventes adequados incluem aqueles em que o solvente é um álcool, tal como metanol, etanol, isopropanol e semelhantes, éteres, tais como tetra-hidrofurano, dioxano e semelhantes, e tólueno, N,N-dimetil-formamida, dimetilsulfóxido e suas misturas.Um solvente preferido é o isopropanol. As aminas exemplares correspondentes à fórmula R NH2 incluem benzilamina, isobutilamina, n-butilamina, isopen-tilamina, isoamilamina, ciclo-hexanometilamina, naftilenometil-amina e semelhantes. O produto resultante é derivado 3-(amino protegido em N)-3-(R1)-l-(NHR2)-propn-2-ol (de aqui em diante referido como um amino-álcool) é um novo intermediário e pode ser representado pela fórmula:
H OH K 1 3 2 em que P, R e R são descritos como anteriormente. 5 17
Sempre que B representa R , o sal do aminoálcool resultante pode reagir com um isocianato de fórmula R1NCO onde R2 3 representa hidrogénio, ou um composto de fórmula 0 R2 II /
L - C - N em que R2 é diferente de hidrogénio. Nesta fórmula R1 e R2 são descritos como anteriormente e L representa um grupo separável tal como um haleto, e.g., cloreto, um radical imidazole, o radical p-N02~(CgH^)-0 e semelhantes. Um grupo preferido desta fórmula é um cloreto de carbamoílo. Os análogos de enxofre correspondentes podem também ser utilizados quando Y representa S. Estas reacções são conduzidas em sistemas solventes adequados, tais como cloreto de metileno e tetra-hidrofurano.
Um sal do aminoálcool resultante anteriormente descrito reage em seguida, num sistema solvente adequado, com carbonildi- .. imidazole e um sal de amina para produzir um derivado de ureia do aminoálcool. Esta reacção pode ser representada como se segue: H'
0 R4 Ry II L—C—y I R* —r.— 1 2 em que R é descrito como anteriormente e L representa um grupo 3 separável, tal como um haleto, e.g., cloreto, radical imidazole, 4 o radical p-N0o-(C/,H.)-O e semelhantes, é preparado pela reacção Z ό 4 o sal de um carbonildiimidazole com um sal de amina, e.g., hidrocloreto de um composto representado pela fórmula:
num solvente adequado, tal como, por exemplo, clorofórmio. o produto resultante reage em seguida com o sal, por exemplo, o sal hidrocloreto, do aminoálcool anteriormente decsrito. Os análogos de enxofre correspondentes podem ser utilizados quando Y de fórmula II representa S.
Alternativamente, pode-se fazer reagir o aminoálcool com um isocianato de fórmula 7
quer na presença ou ausência de uma base adequada, tal como trietilamina, diisopropiletilamina e semelhantes, num solvente adequado, tal como tolueno, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetra-hidrofurano. 0 isocianato pode ser prontamente preparado e isolado, se desejado, por métodos padrão tais como a reacção de uma amina de fórmula:
com fosgénio ou um equivalente a fosgénio, tal como trifosgénio, na presença ou ausência de uma base adequada, tal como trietil-amina, diisopropilamina e semelhantes, num solvente adequado, tal como tolueno, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetra-hidrofu-rano. Alternativamente, pode-se gerar o isocianato in situ pelo rearranjo de Curtius de um ácido carboxílico de fórmula:
II 0 por um método apropriado. Um tal método é pela reacção do ácido carboxílico com difenilfosforilazida na presença de uma base adequada, tal como trietilamina ou diisopròpiletilamina, num solvente adequado, tal como tolueno, cloreto de metileno, clorofórmio e tetra-hidrofurano ou semelhantes.
Os ácidos carboxílicos ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por numerosas vias, que são conhecidas pelos peritos na técnica. Por exemplo, pode-se formar o dianião de um ácido carboxílico (ou o monoanião do éster correspondente) de fórmula:
HO
Ο por desprotonação com uma base forte, tal como diisopropilamida de lítio ou hexametildissilazida de lítio, num solvente adequado, talcomo tetra-hidrofurano, e a reacção do anlão ou dianião com um reagente electrofílico de fórmula:
onde X representa um grupo separável apropriado, tal como cloreto, brometo, iodeto, metanossulfonilo, p-toluenossulfonilo ou trifluorometanossulfonilo e semelhantes.
Alternativamente, pode-se alquilar um diéster de ácido malónico de fórmula:
0 0 onde P' é um grupo de protecção de ácido adequado, tal como metilo, etilo, isopropilo, benzilo, terc-butilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo e semelhantes, com elestrófilos apropriados:
21 7 R -X
R
-X 7 7 ’
onde R , R e X são definidos como anteriormente, na presença de uma base adequada, tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio, alcóxido de sódio ou alcóxido de potássio. Os alcóxidos adequados são metóxido, etóxido, isopropóxido e terc-butóxido e semelhantes. A reacção é levada a cabo num solvente adequado tal como tetra-hidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida ou num solvente de álcool, tal como metanol, etanol, isopropanol ou terc-butanol. A 77/ 7 7/ reacção com R e R pode ser feita sequencialmente se R e R forem diferentes, ou simultaneamente R e R forem idênticos ou formarem um anel cíclico durante o passo de alquilação. O produto resultante é um diéster de malonato mono ou dissubsti-tuído de fórmula:
De modo a gerar o ácido carboxílico requerido para o rearranjo de Curtius, o grupo de protecção de ácido P' é selecti-vamente removido. Os métodos adequados para a remoção são (1) hidrólise com hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e semelhantes, (2) acidólise com um ácido tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido trifluoroacético e semelhantes, e (3) hidrogenólise com hidrogénio na presença de um catalisador adequado, tal como paládio em carbono. 0 ácido carboxílico resultante tem a fórmula: 22 ι
No caso em que R8 é um grupo amino NR^R^7, o grupo amino pode ser introduzido quer por deslocamento de um grupo separável apropriado quer por aminação redutora com tua aldeído apropriado. 0 deslocamento do grupo separável de um éster de fórmula:
onde P' e X são definidos como anteriormente, pode ser prontamente realizado por um perito na técnica, o grupo de protecção P' é em seguida removido pelos métodos discutidos anteriormente para se obter o ácido carboxílico requerido de fórmula:
Vt7 .R* HO
cch2);
,HS R 0 23 0 processo de aminação redutora prontamente realizado pela reacção de um aldeído de fórmula: 23 i
16 17 com uma amina de fórmula HNR R na presença de cianoboro-hidre-to de sódio ou hidrogénio e um catalisador adequado, tal como paládio em carbono, e o grupo de protecção de ácido P' é removido pelos métodos anteriormente discutidos. Os aldeídos necessários podem ser preparados por numerosos métodos bem conhecidos pelos peritos na técnica. Tais métodos incluem a redução de um éster, oxidação de um álcool ou ozonõlise de uma olefina. 8
No caso em que R representa um grupo ceto e t é 0, pode-se mono ou dialquilar um éster de ácido acetoacético de fórmula: ΒΌ rv CH. como anteriormente se descreveu para os diésteres de malonato para se obter um composto de fórmula: 24
CH 3 0 grupo de protecção de ácido pode ser removido para se obter o ácido carboxílico desejado para o rearranjo de Curtius, ou a cetona pode ser convertida para um cetaiy tal como o cetal dimetílico, cetal dietílico ou cetal de etileno-glicol, por reacção com álcool apropriado na presença de um ácido adequado, tal como ácido p-toluenossulfónico ou semelhante, e um agente de desidratação, tal como ortoformato de trimetilo ou de trietilo, para se produzir, por exemplo, um composto com a seguinte· fórmula:
O grupo de protecção P' pode em seguida ser removido para se obter um composto de fórmula: -w
o qual é adequado para o rearranjo de Curtius. Se desejado, o grupo cetal pode ser convertido em qualquer altura durante, a síntese subsequente para a correspondente cetona por hidrólise na presença de um ácido, tal como ácido clorídrico aquoso. 0 derivado de ureia do aminoálcool e o correspondente análogo de enxofre podem ser representados pela fórmula: .
Na preparação que se segue do derivado de ureia, ou análogos correspondentes em que Y representa S, o grupo de protecção de amino P é removido sob condições que não afectem a restante porção da molécula. Estes métodos são bem conhecidos na técnica e incluem hidrólise ácida, hidrogenólise e semelhantes. Um método preferido envolve a remoção do grupo de protecção, e.g., a remoção de um grupo carbobenzoxi, por hidrogènólise utilizando paládio em carbono num sistema solvente adequado, tal como um álcool, ácido acético e semelhantes, ou susas misturas. Quando o grupo de protecção é um grypo t-butoxicarbonilo, ele pode ser 26 removido utilizando um ácido inorgânico ou orgânico, e.g., ácido clorídrico ou trifluoroacético, num sistema solvente adequado, e.g., dioxano ou cloreto de metileno. 0 produto resultante é um derivado de sal de amina. Na neutralização que se segue do sal, a amina reage em seguida com um derivado de sulfonilo substituído de um aminoácido ou análogo correspondente ou seu derivado representado pela fórmula (RS02N[CR1,R1&quot;]tCH(R1)COOH) 1 1' i» em que t, R , R e R são definidos como anteriormente, para se obterem os compostos antivirais do presente invento que têm a fórmula:
R1 H OH R3 R4 1 1' 1« 234 , . em que t, B, R, R , R , R , R , R , R e Y são definidos como anteriormente. 0 derivado de sulfonilo do aminoácido ou análogo correspondente ou seu derivado reage com um cloreto de sulfonilo substituído (RS02C1) em valores adequados de pH, e.g., pH = 9, para produzir a sulfonamida correspondente. Alternativamente, o sal de amina pode reagir com o aminoácido protegido e o composto resultante desprotegido e em seguida feito reagir com um cloreto de sulfonilo. Quando a amina reage com derivado de sulfonilo 1' l&quot;
substituído de um aminoácido, e.g., quando t = 1 e R e R representam ambos H, de maneira que o aminoácido é um β-amino-ácido, estes β-aminoácidos podem ser preparados de acordo com o processo indicado num pedido de patente copendente, U.S.-NR de 1 / II. Série 07/345 808. Quando t é 1, um dos R e R representa H e - 27 η R representa hidrogénio, de maneira que o aminoácido é um homo-B-aminoácido, estes homo-B-aminoácidos podem ser preparados 1 pelo mesmo processo. Quando t é 0 e R representa alquilo, cicloalquilo, -CH2S02NH2 ou uma cadeia lateral de aminoácido, tais materiais são bem conhecidos e muitos estão comercialmente disponíveis em Sigma-Aldrich.
Alternativamente, o aminoãlcool protegido proveniente da abertura do epóxido pode ser ainda protegido no grupo amino novamente introduzido com um grupo de protecção P' que não é removido quando o primeiro grupo de protecção P é removido. Um perito na técnica pode escolher as combinações apropriadas de P e P'. Uma escolha adequada é quando P representa Cbz e P' representa Boc. o composto resultante representado pela fórmula:
pode ser arrastado através do que resta da síntese para dar um composto de fórmula:
H I R3 P' e o novo grupo de protecção P' é selectivamente removido, e na desprotecção que se segue a amina resultante reage para formar o 28
derivado de ureia conforme anteriormente descrito. Esta despro-tecção selectiva e conversão para a ureia pode ser realizada quer no fim da síntese quer em qualquer passo intermediário, conforme desejado. Este processo alternativo é também adequado para a produção de compostos de fórmula III. É contemplada a situação em que para a preparação de g compostos das fórmulas que têm R , os compostos podem ser preparados seguindo os processos indicados anteriormente e, antes do acoplamento do derivado de ureiaou do seu análogo ao aminoácido PNH(CH2)^.CH(R )COOH, levados através de um processo referido na técnica como aminação redutora. Assim, um cianoboro-hidreto de sódio e um aldeído apropriado R C(0)R pode reagir com o composto derivado de ureia ou análogo apropriado à temperatura ambiente de modo a aminar redutoramente qualquer dos compostos de fórmulas I-VI. E também contemplado que quando R do intermediário aminoálcool representa hidrogénio, os compostos inibidores podem ser preparados através de aminação redutora do produto final da reacção entre o aminoálcool e a amina ou em qualquer outra fase da síntese para a preparação dos compostos inibidores.
Os equivalentes contemplados das fórmulas gerais indicadas anteriormente para os compostos e derivados antivirais bem como dos intermediários são compostos diferentes que a eles correspondem e que têm as mesmas propriedades gerais em que um ou mais dos vários grupos R são variações simples dos substituintes como aqui definidos, e.g., em que Ré um grupo alquilo mais elevado do que os indicados. Em aditamento, quando um substi-tuinte é designado, ou pode ser, hidrogénio, a natureza química exacta de um substituinte que é diferente de hidrogénio naquela posição, e.g., um radical hidrocarbilo ou um halogéneo, hidroxi, amino e grupos funcionais semelhantes, não é crítica conquanto não afectem adversamente a actividade global e/ou o processo de síntese.
As reacções químicas anteriormente descritas são geralmente reveladas em termos da sua aplicação mais larga à preparação dos compostos deste invento. Ocasionalmente, as reacções podem não ser aplicáveis como se descreveu para cada composto incluído no âmbito e alcance revelado. Os compostos para os quais isto ocorre serão prontamente reconhecidos pelos peritos na técnica. Em todos estes casos, quer as reacções podem ser realizadas com sucesso por modificações convencionais conhecidos pelos peritos na técnica, e.g., por protecção apropriada de grupos interferentes, por modificação de rotina de condições de reacção, e semelhantes, quer outras reacções aqui reveladas ou de outro modo convencionais, serão aplicáveis aos correspondentes compostos deste invento. Em todos os métodos preparativos, todos os materiais de partida são conhecidos ou são prontamente preparáveis a partir de materiais de partida conhecidos.
Sem outra elaboração, acredita-se que um perito na técnica pode, utilizando a descrição precedente, utilizar o presente invento na sua extensão mais ampla. As encorporações específicas preferidas que se seguem são, por conseguinte, para serem entendidas como meramente ilustrativas e não limitativas do restante do invento em toda e qualquer direcção.
Todos os reagentes foram utilizados conforme recebidos sem purificação. Todos os espectros de RMN de protão e de carbono foram obtidos ou num espectrómetro de ressonância magnética nuclear Varian VXR-300 ou num VXR-400.
Exemplo l
Este exemplo ilustra a preparação de compostos do presente invento. a) 0 processo a seguir descrito foi utilizado para preparar: 3-ΓΝ- (n-butilsulfonil) ^βΓθ-ίη^ϋσ1χοχ1-Ι»Ί8ΐηχάο-1--isoamil-l-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil&quot;2--butanol (2R.3S).
Uma solução de N-(n-butilsulfonil)-terc-butilglicina-L (431,6 mg; 1,79 mmol), N-hidroxibenzotriazole (HOBT) (351,0 mg; 2,29 mmol) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcar-bodiimida (EDC) (361,9 mg; 1,86 mmol) em 3 mL de N,N-dimetilfor-mamida (DMF) anidra foi arrefecida até 0 °C e agitada sob azoto durante 0,5 h. Esta solução foi em seguida tratada com 3-amino--1-isoamil-l-(terç-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R,3R) (601,4 mg; 1,75 mmol), preparado como no Exemplo 9, e agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi vertida em 50 mL de solução aquosa saturada a 60 % de hidrogenocarbonato de sódio. A solução aquosa foi em seguida extraída três vezes com diclorometano, os extractos orgânicos combinados foram lavados com ácido cítrico aquoso a 10 %, água salgada, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados para darem 670,0 mg, 66 %, de 3-[N-(n-butilsulfonil)-terç-butilglicil-L]ami-do-l-isoamil-l-(terç-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R,3S); + espectro de massa (MH ) calc. para C3QH55N405S: 583,3893; encontrado: 583,3893. 31 b) 0 processo descrito anteriormente foi utilizado para preparar: 3-ΓΝ- (E) -z-feniletenossulfonil-valil-LIamido-l--isoamil-1-(terc-butilcarbamoillamino-4-fenil-2--butanol (2R,3S).
I
Uma solução de N-(E)-2-feniletenossulfonil-valina-L (386,9 mg; 1,54 mmol), N-hidroxibenzotriazole (HOBT) (317,8 mg; 2,08 mmol) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcar-bodiimida (EDC) (325 mg; 1,67 mmol) em 3 mL de dimetilformamida (DMF) anidra foi arrefecida até 0 °C e agitada sob azoto durante 0,5 h. Esta solução foi em seguida tratada com 3-amino-l-iso-amil-1-(terç-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R,3R) (530,5 mg; 1,54 mmol), preparado como no Exemplo 2, e agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi vertida em 50 mL de solução aquosa saturada a 60 % de hidrogenocarbonato de sódio. A solução aquosa foi em seguida decantada do resíduo orgânico. O resíduo orgânico foi recebido em diclorometano e lavado com ácido cítrico aquoso a 10 %, água salgada, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar 690 mg, 66 %, de 3-[N-(E)-2-feniletenossulfonil-valil-L]amido-l--isoamil-1-(terç-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R,3S); espectro de massa (MH+) calc. para C33H50N4O5S: 615,3580; encontrado: 615,3580. c) 0 processo anteriormente descrito foi utilizado para preparar: 3-ΓΝ-(E)-2-feniletenossulfonil-terc-butilqlicil--L~|amido-l-isoamil-l- (terc-butilcarbamoil) amino-4--fenil-2-butanol (2R.3S).
Uma solução de 32 Ν-(Ε)-2-feniletenossulfonil-terc-butilqliclina-L (102 mg;
0,35 mmol), N-hidroxibenzotriazole (HOBT) (73,5 mg; 0,49 mmol) e hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (69,8 mg; 0,36 mmol) em 2 mL de dimetilformamida (DMF) anidra foi arrefecida até 0 °C e agitada sob azoto durante 0,5 h. Esta solução foi em seguida tratada com 3-amino-l-isoamil-1-(terc-bu-tilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R,3R) (120,8 mg; 0,35 - mmol), preparado como no Exemplo 2, e agitada â temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi vertida em 50 mL de solução aquosa saturada a 60 % de hidrogenocarbonato de sódio. A solução aquosa foi em seguida decantada do resíduo orgânico. 0 resíduo orgânico foi recebido em diclorometano e lavado com ácido cítrico aquoso a 10 %, água salgada, seco sobre sulfato de magnésio ariidro, filtrado e concentrado para dar 100 mg, 45 %, de 3-[N--(E)-2-feniletenossulfonil-terc-butilqlicil-Llamido-l-isoami-1-1-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R,3S); espectro de massa (MH+) calc. para C34H52N405S: 629,3734; encontrado: 629,3734. d) 0 processo anteriormente descrito foi utilizado para preparar: 3-ΓΝ-(Ε)-2-feniletenossulfonil-alanil-Llamido-1--isoamil-l-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2--butanol (2R.3S).
Uma solução de N-(E)-2-feniletenossulfonil-alanina-L (165,0 mg; 0,65 mmol), N-hidroxibenzotriazole (HOBT) (160,8 mg; 1,06 mmol) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcar-bodiimida (EDC) (137,3 mg; 0,70 mmol) em 7 mL de dimetilformamida (DMF) anidra foi arrefecida até 0 °C e agitada sob azoto durante 0,5 h. Esta solução foi em seguida tratada com 3-amino-l-iso-amil-1-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R,3R) 33
(224,4 mg; 0,65 mmol), preparado como no Exemplo 2, e agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi vertida em 50 iL de solução aquosa saturada a 60 % de hidrogenocarbonato de sõdio. A solução aquosa foi em seguida decantada do resíduo orgânico. O resíduo orgânico foi recebido em diclorometano e lavado com ácido cítrico aquoso a 10 %, água salgada, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar 110 mg, 29 %, de 3-[N-(E)-2-feniletenossulfonil-alanil-L]amido--1-isoamil-l-(terç-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol φ (2R,3S); espectro de massa (MLi+) calc. para C^H^gN^Op-SLi: 593,3349; encontrado: 593,3315. e) 0 processo anteriormente descrito foi utilizado para preparar: 3-(Ν-2-naftilsulfonil-valil-Hamido-l-isoamil-1--(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol
Uma solução de N-(E)-2-naftilsulfonil-valina-L (374,5 mg; 1,22 mmol), N-hidroxibenzotriazole (HOBT) (164,8 mg; 1,09 mmol) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcar-bodiimida (EDC) (233,5 mg; 1,20 mmol) em 2 mL de dimetilformamida (DMF) anidra foi arrefecida até 0 °C e agitada sob azoto durante 0,5 h. Esta solução foi em seguida tratada com 3-amino-l-iso-amil-1-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R,3R) (415,8 mg; 1,21 mmol), preparado como no Exemplo 2, e agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi vertida em 50 mL de solução aquosa saturada a 60 % de hidrogenocarbonato de sódio. A solução aquosa foi em seguida decantada do resíduo orgânico. O resíduo orgânico foi recebido em diclorometano e lavado com ácido cítrico aquoso a 10 %, água salgada, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar 660 mg, 85 %, de 3-(N-2-naftilsulfonil-valil-L)amido-l-isoamil--1-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R,3S); espectro de massa (MH+) calc. para C35H5oN4°5S: 639,3580; encontrado: 639,3580. f) 0 processo anteriormente descrito foi utilizado para preparar: 3-(Ν-2-naftilsulfonil-alanil-L)amido-l-isoamil-1--(terc-butilcarbamoil) amino-4-fenil-2-butanol (2R.3S).
Uma solução de N-(E)-2-naftilsulfonil-alanina-L (638,1 mg; 2,28 mmol), N-hidroxibenzotriazole (HOBT) (466,1 mg; 3,09 mmol) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcar-bodiimida (EDC) (484,1 mg; 2,49 mmol) em 12 mL de dimetilforma-mida (DMF) anidra foi arrefecida até 0 °C e agitada sob azoto durante 0,5 h. Esta solução foi em seguida tratada com 3-amino--1-isoamil-l-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R,3R) (786,0 mg; 2,28 mmol), preparado como no Exemplo 2, e agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi vertida em 50 mL de solução aquosa saturada a 60 % de hidrogenocarbonato de sódio. A solução aquosa foi em seguida decantada do resíduo orgânico. 0 resíduo orgânico foi recebido em diclorometano e lavado com ácido cítrico aquoso a 10 %, água salgada, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar um sólido branco que foi isolado por filtração e seco ao ar para dar 410 mg, 30 %, de 3-(Ν-2-naftilsulfonil-alanil-L)amido-l-isoamil--1-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R,3S); 35 espectro de massa (MH+) calc. para C33H45N4°5S: 611,3267; encontrado: 611,3267. g) O processo anteriormente descrito foi utilizado para preparar: 3-(Ν-2-naftilsulfonil-terc-butilqlicil-L)amido-l--isoamil-l-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2--butanol (2R.3SÍ.
Uma solução de N-(E)-2-naftilsulfonil-terç-butilglicina (49,1 mg; 0,15 mmol), N-hidroxibenzotriazole (HOBT) (31,5 mg; 0,21 mmol) e hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcar-bodiimida (EDC) (32,1 mg; 0,16 mmol) em 1 mL de dimetilformamida (DMF) anidra foi arrefecida até 0 °C e agitada sob azoto durante 0,5 h. Esta solução foi em seguida tratada com 3-amino-l-iso-amil-1-(terç-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R,3R) (53,6 mg; 0,15 mmol), preparado como no Exemplo 2, e agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi vertida em 5,0 mL de solução aquosa saturada a 60 % de hidrogenocarbonato de sódio. A solução aquosa foi em seguida decantada do resíduo orgânico. O resíduo orgânico foi recebido em diclorometano e lavado com ácido cítrico aquoso a 10 %, água salgada, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar um sólido branco que foi isolado por filtração e seco ao ar para dar 74,1 mg, 30 %, de 3-(Ν-2-naftilsulfonil-terç-butilglicil-L)amido- 1-isoamil-l-(terç-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R,3S); espectro de massa (MH+) calc. para C32H53N405S: 653,3736; encontrado: 653,3736. 36
h&gt; 0 processo descrito anteriormente foi utilizado para preparar: 3-(N-metanossulfonil-asparaqinil-l·)amido-l-isoa-mil-l-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R, 3S) .
Uma solução de 3-(N-asparaginil-L)amido-l-isoamil-1--(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R/3S) (260 mg; 0,56 mmol), preparada como no Exemplo 2, e trietilamina (2 equivalentes) em 1 mL de tetra-hidrofurano (THF) foi tratada com cloreto de metanossulfonilo (70 mg; 0,61 mmol). A solução foi mantida à temperatura ambiente e, em seguida, foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi recebido em diclorometano, lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, bissulfa-to de potássio aquoso 1 N, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar 180 mg, 59 %, de 3-(N-metanossulfonil-asparagi-nil-L)amido-l-isoamil-1-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-bu-tanol (2R,3S); espectro de massa (MH+) FAB = 542. i) 0 processo anteriormente descrito foi utilizado para preparar: 3-(N-metanossulfonil-terc-butilqlicil-L)amido-1--isoamil-l-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2--butanol (2R,3S).
Uma solução de N-metanossulfonil-terc-butilalicina (237,7 mg; 1,14 mmol), N-hidroxibenzotriazole (HOBT) (262,4 mg; 1,74 mmol) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcar-bodiimida (EDC) (243,3 mg; 1,25 mmol) em 6 mL de dimetilformamida (DMF) anidra foi arrefecida até 0 °C e agitada sob azoto durante 0,5 h. Esta solução foi em seguida tratada com 3-amino-l-iso-amil-l-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R,3R) (390,8 mg; 1,13 mmol), preparado como no Exemplo 2, e agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi vertida em 30 mL de solução aquosa saturada a 60 % de hidrogenocarbonato de sódio. A solução aquosa foi em seguida decantada do resíduo orgânico. 0 resíduo orgânico foi recebido em diclorometano e lavado com ácido cítrico aquoso a 10 %, água salgada, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar 435,8 mg, 72 %, de 3-(N-metanossulfonil-terc-butilcrlicil-L)ami-do-l-isoamil-1-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R,3S); espectro de massa (MH+) calc. para C27H48N4°5S: 541,3424; encontrado: 541,3424. j) 0 processo descrito anteriormente foi utilizado para preparar: 3-(Ν-2-feniletanossulfonil-alanil-L)amido-l-isoa-mil-l-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R,3S).
Uma solução de 3-[N-(E)-2-feniletenossulfonil-alanil- -L]amido-l-isoamil-1-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R,3S) (250 mg; 0,43 mmol), preparada como no Exemplo 2, em 20 mL de metanol foi carregada para uma garrafa de Fisher-Porter conjuntamente com catalisador de paládio em carbono sob uma atmosfera de azoto. O recipiente de reacção foi vedado e por ele
fez-se passar cinco vezes azoto e cinco vezes hidrogénio. A . . 5 pressão foi mantida a 50 psig (3,45*10 Pa - pr. absol.) durante 16 h e, em seguida, o hidrogénio foi substituído por azoto e a solução foi filtrada através de uma almofada de celite para remover o catalisador e o filtrado foi concentrado in vacuo para 38
dar 200 mg, 79 %, de 3-(N-2-feniletanossulfonil-alanil-L)amido--1-isoamil-l-(terç-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R,3S); espectro de massa (MLi+) FAB = 595.
k) 0 processo descrito anteriormente foi utilizado para preparar: 3-(Ν-2-feniletanossulfonil-valil-L)amido-l-isoa-mil-1-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R# 3S).
Uma solução de 3-[N-(E)-2-feniletenossulfonil-valil- -L]amido-l-isoamil-1-(terç-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R,3S) (300 mg; 0,49 mmol) em 20 mL de metanol foi carregada para uma garrafa de Fisher-Porter conjuntamente com catalisador
de paládio a 10 % em carbono sob uma atmosfera de azoto. O recipiente de reacção foi vedado e por ele fez-se passar cinco vezes azoto e cinco vezes hidrogénio. A pressão foi mantida a . 5 50 psig (3,45*10 Pa - pr. absol.) durante 16 h e, em seguida, o hidrogénio foi substituído por azoto e a solução foi filtrada através de uma almofada de celite para remover o catalisador e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar 280 mg, 93 %, de 3-(Ν-2-feniletanossulfonil-valil-L)amido-l-isoamil-1-(terç-butilcarbamoil) amino-4-fenil-2-butanol (2R,3S); .+% espectro de massa (MLi ) FAB = 623. 39
l) O processo descrito anteriormente foi utilizado para preparar: 3-(Ν-2-feniletanossulfonil-terc-butilqlicil-L)ami-do-l-isoamil-l-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil--2-butanol (2R.3S).
Uma solução de 3-ΓΝ-(E)-2-feniletenossulfonil-terc-bu-tilglicil-L]amido-l-isoamil-1-(terç-butilcarbamoil)amino-4-fenil--2-butanol (2R/3S) (150 mg; 0,24 mmol) em 20 mL de metanol foi carregada para uma garrafa de Fisher-Porter conjuntamente com catalisador de paládio a 10 % em carbono sob uma atmosfera de azoto. O recipiente de reacção foi vedado e por ele fez-se passar cinco vezes azoto e cinco vezes hidrogénio. A pressão foi mantida a 50 psig (3,45*10 Pa - pr. absol.) durante 16 h e, em seguida, o hidrogénio foi substituído por azoto e a solução foi filtrada através de uma almofada de celite para remover o catalisador e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar 140 mg, 92 %, de 3-(Ν-2-feniletanossulfonil-terç-butilglicil-L)amido-1--isoamil-1-(terç-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R,3S); espectro de massa (MLi+) FAB = 637. m) O processo descrito anteriormente foi utilizado para preparar: 3 — (Ν-2-f eniletanossulf onil-asparacrinil—L) amido-1--isoamil-2-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2--butanol (2R,3S).
Uma solução de 3-[N-(E)-2-feniletenossulfonil-asparagi-nil-L]amido-l-isoamil-1-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-bu-tanol (2R,3S) (50 mg; 0,79 /xmol) em 20 mL de metanol foi carregada para uma garrafa de Fisher-Porter conjuntamente com catalisador de paládio a 10 % em carbono sob uma atmosfera de azoto. 0 40 recipiente de reacção foi vedado e por ele fez-se passar cinco vezes azoto e cinco vezes hidrogénio. A pressão foi mantida a 50 psig (3,45*10 Pa - pr. absol.) durante 16 h e, em seguida, o hidrogénio foi substituído por azoto e a solução foi filtrada através de uma almofada de celite para remover o catalisador e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar 40 mg, 80 %, de 3-(Ν-2-feniletanossulfonil-asparaginil-L)amido-l-isoamil-1-fterc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (2R,3S); espectro de massa (MH+) FAB = 632.
Seguindo o processo anteriormente mostrado, muitos dos compostos mostrados nos restantes exemplos puderam ser preparados na forma de sulfonamidas.
Exemplo 2A
Este exemplo ilustra a preparação de compostos em que B representa:
Hidrocloreto de aminoisobutirato de metilo
Cff, 3\ &lt; C0aC5; 41
Um frasco de fundo redondo de 500 mL equipado com entrada de azoto, adaptador para termómetro, funil de adição de sólidos e agitador magnético foi colocado num banho de sal e gelo e carregado com 100 mL de metanol. A esta solução foi adicionado cloreto de tionilo (18,0 mL; 0,25 mol) via seringa a uma tal velocidade que a temperatura interna se mantenha inferior a 0 °C. Esta solução foi em seguida tratada com ácido aminoisobutírico (19,6 g; 0,19 mol) adicionado em pequenas porções a uma tal velocidade que a temperatura não subisse acima dos 5 °C. O banho de gelo foi removido e a solução foi aquecida até 50 °C durante lhe, em seguida, concentrada in vacuo. O sal foi completamente seco sob vácuo para dar o produto desejado na forma de um sólido branco: 28 g; 96 %, p.f. 185 °C. RMN H1 (CDC13; 300 Hz) S 8,87 (br S, 3H), 3,74 (S, 3H), 1,65 (s, 6H). Ácido 2,5,9.11-tetraazatridecan-l3-óico. éster de 3·f2-amino-2-oxoetil)-7-hidroxi-l2.l2-dimetil“9-(3-me-tilbutil)-1.4.10-trioxo-6-ffenilmetil)-1-(2-quinoli-nil)-metilo. T3S- (3R*. 6R*. 7S*n
Um frasco de fundo redondo equipado com condensador de 42 refluxo, entrada de azoto e agitador magnético foi carregado com hidrocloreto de aminoisobutirato de metilo (298 mg; 1,95 mmol) e 30 mL de clorofórmio. A lama foi aquecida até ao refluxo em consequência do que o sal foi dissolvido e, em seguida, a solução foi tratada com carbonildiimidazole (317 mg; 1,95 mmol) e mantida a esta temperatura durante 40 min. Num frasco de fundo redondo de 50 mL separado foi colocado o hidrocloreto de 3-amino-l-(3-me-tilbutil)-l-[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil)-4-fenil-2-butanol (2R,3S) (910 mg; 1,68 mmol), 20 mL de clorofórmio e trietilamina (648 mg; 6,40 mmol). Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e, em seguida, adicionada ao frasco de fundo redondo de 100 mL. A mistura inteira foi aquecida a 50 eC durante 16 h e, em seguida, foi vertida num funil separador. A mistura foi diluída com ácido cítrico aquoso a 5 % e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com uma porção adicional de ácido cítrico, solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, água salgada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para dar um sólido branco, 820 mg, 75 %, que foi ainda purificada por cromatografia flash sobre sílica eluindo com metanol/diclorometano. O produto puro foi isolado por concentração da fracção apropriada, 410 mg, 38 % de rendimento conjuntamente com 150 mg de 95 % de produto puro.
Exemplo 2B
Processo Geral para o Rearranio de Curtius e Reaccão com Derivado de Aminoálcool A uma solução de 1 mmol de ácido carboxílico em 12 mL de tolueno e 3 mmol de trietilamina a 90 °C sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado 1 mmol de azida de difenilfosforilo. Após 1 h, foi adicionada uma solução de 1 mmol de derivado de aminoálcool em 3,5 mL ou de Ν,Ν-dimetilformamida ou de tolueno. Após 1 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida, foram adicionados acetato de etilo e água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com ácido cítrico aquoso a 5 %, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada, seca, filtrada e concentrada para produzir o produto cru. Este foi em seguida recristalizado ou cromatografado sobre gel de sílica para produzir o composto final purificado.
Preparação de 2,2-dimetilmalonato de mono-terc-butilo A uma solução de malonato de mono-metilo e mono-t-bu-tilo (20,5 g; 117,7 mmol) em tetra-hidrofurano (275 mL) foi adicionado hidreto de sódio (2,95 g; 117,7 mmol) em porções a 0 °C ao longo de 15 min e, em seguida, a mistura de reacção foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi em seguida arrefecida até 0 °C e a isto foi adicionado iodeto de metilo (7,5 mL; 118 mmol) lentamente e a mistura de reacção foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Depois, foi arrefecida até 0 °C, a esta solução fria foi adicionado hidreto de sódio (2,95 g; 118 mmol) e, em seguida, foi adicionado iodeto de metilo (7,5 mL; 118 mmol) seguindo o processo anterior-mente descrito. Uma manipulação usual (10 mL de solução saturada de cloreto de amónio, 100 mL de Et20-éter de petróleo, ácido clorídrico a 5 %, solução aquosa a 5 % de hidrogenocarbonato de sódio e, finalmente, solução aquosa saturada de cloreto de sódio) deu 16,2 g (68 %) do produto desejado na forma de um óleo amarelo pálido. 0 óleo (10,1 g; 50,0 mmol) foi dissolvido em metanol (150 mL) e a esta solução foi adicionado hidróxido de sódio 1,25 N (20 mL de hidróxido de sódio 2,5 N com 20 mL de água, 50,0 mmol) ao longo de um período de 2 h e a mistura de reacção foi agitada durante 3ha 0°Ceà temperatura ambiente durante 44
16 h. A remoção dos solventes in vacuo (&lt;40 °C) deu um óleo. O óleo foi dissolvido em água (125 mL) e extraído com éter dietíli-co (25 mL). A camada aquosa foi recolhida e acidificada com ácido clorídrico 6 N (formou-se imediatamente um precipitado branco) até pH - 1 e extraída com extraído com éter dietílico (75 mL x 3). Os extractos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados para se produzir 7,1 g (75 %) de 2,2-dime-tilmalonato de mono-terc-butilo na forma de um sólido branco.
Preparação de éster 2,2-dimetilmalonato de mono-etilo A uma suspensão de hidreto de sódio (2,5 g; 95 %; 100 mmol) em tetra-hidrofurano seco (200 mL) foi adicionado malonato de dietilo (8,0 g; 50 mmol) lentamente a 0 °C e a mistura de reacção foi agitada durante lha temperatura ambiente. A solução foi arrefecida até 0 °C e foi-lhe adicionada lentamente uma solução de iodeto de metilo (14,9 g; 105 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL). A mistura de reacção foi agitada durante 1 h a 0 °C, à temperatura ambiente durante 2 h e diluída com Et20-éter de petróleo (5:1; 150 mL) e, em seguida, lavada com água (80 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL). A fase orgânica foi separada, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para se produzir 8,2 g (87 %) do produto desejado na forma de um óleo. este óleo foi dissolvido em etanol (50 mL) e arrefecida até 0 °C. A esta solução fria foi adicionado hidróxido de sódio a 10% (20 mL; 50 mmol) gota a gota a 0 °C e foi agitada a 0 °C durante 2 h e à temperatura ambiente durante 16 h. A remoção dos solventes deu um óleo. 0 óleo foi dissolvido em água (40 mL) e éter dietílico (20 mL). A camada aquosa foi separada e acidificada com ácido clorídrico 6 N até pH - 1 e, em seguida, extraída com éter (50 mL). Os extractos 45
combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados para se produzir 6,5 g (81 %) do produto desejado na forma de um óleo.
Preparação de éster 2-etil-2-metilmalonato de mono-etilo A uma suspensão de hidreto de sódio (1,25 g; 95 %; 50 mmol) em tetra-hidrofurano seco (200 mL) foi adicionado malonato de dietilo (8,0 g; 50 mmol) lentamente a 0 °C. A mistura de reacção foi deixada aquecar até à temperatura ambiente e, em seguida, foi agitada durante 1 h e depois arrefecida até 0 °C. A esta solução fria foi adicionado gota a gota iodeto de metilo (7,1 g; 50 mmol). Depois da mistura de reacção ser agitada durante 2 h à temperatura ambiente, foi arrefecida até 0 °C. À solução fria foi adicionado brometo de etilo (5,6 g; 5,1 mmol) e a mistura de reacção foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter-éter (5:1; 150 mL) e lavada com água (50 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para se produzir 10 g (99 %) do produto desejado na forma de um óleo. Este óleo foi dissolvido em etanol (50 mL) e arrefecido até 0 °C. A esta solução fria foi adicionado hidróxido de sódio a 10 % (20 mL; 50 mmol) via um funil adicional e a solução foi agitada a 0 °C durante 2 h e à temperatura ambiente durante 16 h. A remoção dos solventes deu um óleo. 0 óleo foi dissolvido em água (40 mL) e éter dietílico (20 mL). A camada aquosa foi separada e acidificada com ácido clorídrico 6 N até pH - 1 e, em seguida, extraída com éter (50 mL x 2). As soluções de éter combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para se produzir 7,2 g (83 %) do produto desejado na forma de um óleo.
Preparação de ácido 2.2-dimetil-3-(4-morfolinil)propiónico
Dissolver 2,62 mL (30 mmol; 1,2 eq) de cloreto de oxalilo em cloreto de metileno anidro. Arrefecer até -78 °C sob azoto. Lentamente, adicionar 2,66 mL (37,5 mmol; 1,5 eq) de dimetilsulfóxido. Agitar durante 15 min. A esta solução adicionar 3,19 mL (25 mmol; 1,0 eq) de 2,2-dimetil-3-hidroxipropionato de metilo. Agitar durante mais 1 h a -78 °c. Extinguir a reacção com 13,94 mL (100 mmol; 4,0 eq) de trietilamina. Aquecer até à temperatura ambiente. Lavar a camada orgânica com ácido clorídrico 0,1 N (lx), solução aquosa saturada de hidrogenocarbo-nato de sódio (lx) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (lx). Secar sobre sulfato de sódio anidro e num evaporador rotativo. Rendimento de 69 %.
Espectro de massa (MH+) = 131.
Dissolver 1,00 mL (11,53 mmol; 3 eq) de morfolina em 43 mL de ácido acético a 1 % em metanol. Adicionar 500 mg (3,83 mmol; 1 eq) do aldeído anterior. Arrefecer até 0 °C sob azoto. Lentamente, adicionar 362,0 mg (5,76 mmol; 1,5 eq) de cianoboro-hidreto de sódio (NaCNBH^). Agitar durante 2-3 dias. Remover o metanol. Dissolver numa quantidade mínima de água. Adicionar ácido clorídrico concentrado até pH = 2. Lavar duas vezes com éter dietílico. Adicionar hidróxido de sódio 6 N à camada aquosa até pH = 9. Extrair três vezes com acetato de etilo. Secar sobre sulfato de sódio anidro e num evaporador rotativo. Purificar por cromatografia flash sobre sílica eluindo com diclorometano/metanol (60:1). Rendimento de 18 %. 47
Espectro de massa (MH+) = 202.
Dissolver 337 mg (1,7 mmol; 1 eq) do éster de metilo anterior em 18 mL de acetato de etilo. Adicionar 4,5 mL de ácido clorídrico. Aquecer até 60 °C sob azoto. Agitar durante a noite. Separar o solvente num evaporador rotativo. Fazer uma mistura azeotrópica com tolueno. Evaporar uma vez num evaporador rotativo com ácido clorídrico 4 N/dioxano. Exsicar sobre pentó-xido de fósforo (P2C&gt;5) durante a noite. Rendimento de 94 %.
Espectro de massa (MH+) = 188.
Preparação de ácido 2,2-dimetil-4-(l-metilpiperazinil)butanóico
Uma mistura de ácido 2,2-dimetilpentanóico (5,66 g; 42 mmol), BnBr (6,84 g; 40 mmol), carbonato de potássio (5,8 g; 42 mmol) e iodeto de sódio (3 g; 20 mmol) em acetona (65 mL) foi aquecida em refluxo (banho de óleo a 80 °C) durante 16 h. A acetona foi removida e o resíduo foi dissolvido em água (20 mL) e éter (60 mL). A camada de éter foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para se produzir 8,8 g (100 %) do éster desejado na forma de um óleo. A uma solução do éster anterior (8,8 g; 40,0 mmol) em cloreto de metileno (150 mL) foi borbulhada uma corrente de ozono a -78 °C até persistir a cor azul. o excesso de ozono foi removido por uma corrente de azoto, foi adicionado sulfureto de dimetilo (10 mL) e a mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 56 h. Após a remoção dos solventes, o resíduo foi dissolvido em éter dietílico (50 mL)
e lavado com agua (15 mL) e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para se produzir 8,2 g (93 %) do aldeído na forma de um óleo.
I
A uma solução do aldeído anterior (4,2 g; 19,1 mmol) em metanol (80 mL) foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (NaCNBHg) (2,4 g; 38,2 mmol) e ácido acético (2 mL) a 0 °C. A esta solução fria foi adicionada lentamente N-metilpiperazina (2,5 g; 23 mmol) a 0 °C. A mistura de reacção foi agitada durante 2h a0°C eà temperatura ambiente durante 16 h. A remoção dos solventes deu um sólido. A este sólido foi adicionado água (25 mL) e éter (50 mL). A camada orgânica foi separada e a esta foi adicionado ácido clorídrico a 5 % (25 mL). A camada aquosa foi recolhida e a ela foi adicionado hidróxido de sódio 2,5 N até pH ~ 14 e foi extraída com éter (25 mL x 3). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água salgada (15 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados para se produzir 5,5 g (95 %) da amina desejada na forma de um óleo. Este óleo foi hidrogenado [1,5 g de paládio a 10 % sobre carbono, 50 psi (3,45*10 Pa) de hidrogénio] em metanol (50 mL) à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado para se obter 4,0 g (98 %) do aminoácido desejado na forma de um sólido branco.
Preparação de ácido 2.2-dimetil-6-(4-morfolinil)-4-oxo-hexanôico
A uma suspensão de hidreto de sódio (1,5 g; 60,0 mmol) em tetra-hidrofurano seco (155 mL) foi adicionado uma solução de 2,2-dimetil-3-hidroxipropionato de metilo (6,6 g; 50,0 mmol) lentamente a 0 °C. Após a adição se completar, a mistura de reacção foi agitada durante 1 1/2 h. Foi arrefecida até 0 °C. A 49 esta solução fria foi adicionado gota a gota brometo de alilo (7,3 g; 60,0 mmol) lentamente e iodeto de sódio (150 mg) numa porção. A mistura de reacção resultante foi agitada durante 36 h à temperatura ambiente e diluída com éter-pentano (100 mL) e lavada com água (50 mL) e água salgada (50 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para se produzir 8,4 g (74 %) de olefina. A uma solução da olefina (3,45 g; 20 mmol) em cloreto de metileno (75 mL) foi borbulhada uma corrente de ozono a -78 °C até persistir a cor azul. 0 excesso de ozono foi removido por uma corrente de azoto, foi adicionado sulfureto de dimetilo (5 mL) e a mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 36 h. Após a remoção de todos os solventes, o resíduo foi dissolvido em éter dietílico (35 mL) e lavado com água (10 mL) e, em seguida, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados para se produzir 3,2 g (92 %) de aldeído. A uma solução deste aldeído (3,2 g; 18,4 mmol) em metanol (80 mL) foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (NaCNBHg) (2,3 g; 36,8 mmol) e ácido acético (2 mL) a 0 °C. A esta solução fria foi adicionada lentamente morfolina (2 g; 23 mmol) a 0 °C e a mistura de reacção foi agitada durante 2 h a 0 °C e à temperatura ambiente durante 16 h. A remoção dos solventes deu um sólido. A este sólido foi adicionado água (20 mL) e éter dietílico (50 mL). A camada orgânica foi separada e a esta foi adicionado ácido clorídrico a 5 % (20 mL). A camada aquosa foi recolhida e a ela foi adicionado solução de hidróxido de sódio 2,5 N até pH - 14 e foi extraída com éter dietílico (25 mL x 3). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água salgada (15 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e 50 concentrados para se produzir 1,6 g (35 %) da amina desejada. A amina (1,58 g; 6,4 mmol) foi sujeita a uma mistura de hidróxido de sódio a 10 % (13 mL; 32 mmol) e metanol (10 mL) e foi agitada durante 16 h. Foi adicionado ácido acético (2,5 mL; 41,6 mmol) e os solventes foram removidos in vacuo para dar um sólido. O sólido foi lavado com cloreto de metileno (25 mL x 4). As soluções de cloreto de metileno combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para darem um óleo. A purificação do óleo por filtração de tampão (gel de sílica; metanol a 20 % em cloreto de metileno e metanol) deu 350 mg (24 %) de aminoácido puro na forma de um óleo.
Seguindo geralmente o processo geral estabelecido acima nos Exemplos IA e 2B, foram preparados os compostos listados no Quadro 1. 51
Quadro 1
a ígl ί'&quot;νΟγ' o ; oh s 0 CH3v/CH3 H3 0 R3 R16 Método de Preparação -CH2CH(CH3) -H Ex. 1 11 -ch3 1« If -ch2ch3 II If -CH(CH3)2 II II -C(CH3)3 Ex. 2 11 -CH2Ph EX. 1 -CH2CH2CH(CH3)2 -H Ex. 2 II -ch3 Ex. 1 VI -C(CH3)3 Ex. 2 -OH II -ch2ch3 II -C(CH3)3 II
Quadro 2
η R3 R8 Método de Preparação 0 -ch2ch(ch3)2 -CN Ex. 1 0 -ch2ch2ch(ch3)2 Ex. 2 1 -CH2CH2CH(CH3)2 Ex. 2 1 -CH2CH2CH(CH3)2 -C(0) N (CH3) 2 Ex. 2 1 -CH2CH2CH(CH3)2 -co2ch3 Ex. 2 2 -ch2ch2ch(ch3)2 EX. 2 1 Ex. 2
Quadro 2 (Cont. ) n R3 Método de R8'
Preparação -CH,
Ex. 2 OII O -CH2CH2CH (CH3) 2 -OCHj
Ex. 2
O -CH,
F 0II -c-ch3
Ex. 2 1 “O* 1 -CH2CH(CH3)2 oh
Ex. 2
Ex. 2
1 —CHa—(( ))—Γ OH EX. 2 2
—CH 3 τ
EX. 2
Quadro 2 (Cont.) n
R Método ,de Preparação:
-cs&gt;-CH “O EX. 2
-CHa—^ F _SCHj EX. 2 -CH,
r -S02CH3 Ex. 2
•ch3—)yt -S02CH3 Ex. 2 -CH2CH(CH3)2
-C02ch3 Ex . X
’CBZ—{{ ))—T -COjH EX, 2
QUADRO 2 (Cont. ) R3 R8 Método de Preparação -ch. -00Λ—(^)— oca, Ex. 2
1 —ch2~)^)—τ “S02Ph Ex. 2
-ch3—(( ) x S02Ph
Ex. 2
Ex. 2 1 -CH2CH2CH(CH3)2 2 -CH2CH2CH(CH3)2 -N(CH3)2 Ex. 2 2 -CH2CH2CH(CH3)2 -X H—CH, Ex. 2 \_/ 3 1 -CH2CH2CH(CH3)2 t—\ -X 0\_y
Ex. 2 QUADRO 2 (Cont.) n R3 Re Método de Preparação 1 -CH2CH2CH(CH3)2 -N(CH3)2 Ex. 2 1 -CH2CH2CH(CH3)2 0 m 1 EX. 2 1 -CH2CH2CH(CH3)2 -X H—CH, w 3 Ex. 2 1 -CH2CH2CH(CH3)2 -N(CH3)Ph Ex. 2 57
Exemplo 3
Seguindo geralmente o processo dos Exemplos 2A e B, foram preparados os compostos listados no Quadro 3. QUADRO 3
t
r2 R Método de Preparação o ch3 -ch2ch3 0 CH3 CH2Ph +R^='c iclopen- til R +Ε=^ο1ο1οΐ3Ρ- -C(0)0C(CH3)3 -C{0)0CH2CH3 4-;piridi 1 4-piridil
Ex. 1 Ξχ. 1 Ex. 2 Ex. 2 58
Exemplo 4
Seguindo geralmente o processo do Exemplo 1, foram preparados os compostos listados no Quadro 4. QUADRO 4
n R3 R16 o isoam il ch2ch3 1 isoam il ch2ch3 2 isoam1 il ch2ch3 3 isoam.il ch2ch3
59
Exemplo 5
Este exemplo ilustra um processo alternativo para a preparação de compostos de fórmula II. A. Intermediários
Preparação de ácido 2,2-dimetil-3-fenilpropiónico A uma mistura de 1,23 g (41,0 mmol) de hidreto de sódio a 80 I e 50 nL de tetra-hidrofurano anidro sob uma atmosfera de azoto foi adicionado 3,88 g (38,3 mmol) de diisopropilamina e, em seguida, 3,3 g (37,5 mmol) de ácido isobutírico. Após aquecimento em refluxo durante 15 min e arrefecimento até 0 °C, foi adicionado 15 mL (37,5 mmol) de n-butil-lítio 2,5 M em hexano. A mistura de reacção foi aquecida a 35 °C durante 30 min, arrefecida até 0 °C e foi adicionado 6,40 g (37,5 mmol) de brometo de benzilo. A mistura de reacção foi agitada durante 30 min a 0 °C, em seguida aquecida a 35 °C durante uma hora e rearrefecida para 0 °C. Foi adicionada água e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico, acidificada com ácido clorídrico 6 N e, em seguida, extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi seca e concentrada para dar 4,0 g de produto cru. A cromatogra-fia sobre gel de sílica utilizando metanol / cloreto de metileno produziu 1,0 g de ácido 2,2-dimetil-3-fenilpropiónico puro.
Espectro de massa (M + Li) = 185. 60
Preparação de ácido 2.2-dimetil-3-M-piridil)propiónico
Sob uma atmosfera de azoto, 1,23 g (41 mmol) de hidreto de sódio a 80 % foi adicionado a 50 mL de tetra-hidrofurano anidro, seguido por 3,88 g (38,3 mmol) de diisopropilamina. À mistura de reacção foi adicionado 3,3 g (37,5 mmol) de ácido isobutírico e a mistura resultante foi aquecida em refluxo gurante 15 min. Após arrefecimento até 0 °C, foi adicionado 15 mL (37,5 mmol) de n-butil-lítio 2,5 M em hexano e a mistura de reacção foi em seguida aquecida durante 30 min a 35 °C. Após arrefecimento até 0 °C, foi adicionado 4,8 g (37,5 mmol) de 4-clorometilpiridina (preparada recentemente por neutralização do sal hidrocloreto com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, extrac-ção com hexano, secagem e concentração). Depois de 30 min a 0 °C, a mistura de reacção foi aquecida durante lha 30 °C, arrefecida para 0 °C e foi adicionado cuidadosamente 50 mL de água. A camada aquosa foi separada e lavada duas vezes com éter dietílico, acidificada com ácido clorídrico 6 N, re lavada duas vezes com éter dietílico e, em seguida, neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio aquoso. Após a adição de ácido cítrico, a camada aquosa foi extraída 3 vezes com acetato de etilo para dar 283 mg de um pó branco que foi identificado como ácido 2,2-dime-til-3-(4-piridil)propiónico.
Espectro de massa (M + H+) = 180.
Preparação de ácido l-(4-piridilmetil)ciclopentanocarboxílico A uma suspensão de 3,69 g (123 mmol) de hidreto de sódio a 80 % em 150 mL tetra-hidrofurano e 11,6 g (115 mmol) de diisopropilamina foi adicionado a 0 °C 12,82 g (112 mmol) de 61
ácido ciclopentanocarboxílico. Isto foi em seguida aquecido em refluxo durante 15 min, arrefecido até 0 °C e foi adicionado 45 mL de n-butil-lítio 2,5 M em hexano. Apôs 15 min a 0 °C e 30 min a 35 °C, a mistura de reacção foi rearrefecida para 0 °C e foi adicionado uma solução de 14,4 g (112 mmol) de 4-clorometil-piridina (preparada recentemente a partir do sal hidrocloreto de 4-clorometilpiridina por neutralização com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, extracção com hexano, secagem e concentração). Depois de 30 min a 0 °C e 60 min a 35 °C, a mistura de reacção foi arrefecida para 0 °C, foi adicionado cuidadosamente água e extraída duas vezes com éter dietílico. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 6 N até pH = 3, depois do que se formou um precipitado. 0 pH foi ajustado para 5,9 com hidróxido de sódio a 10 % e os sólidos foram recolhidos. A recristalização a partir de etanol quente e hexano produziu 5,7 g do produto desejado.
Espectro de massa (Μ + H) = 206.
Preparação de ácido 2 #2-dimetil-3-(metilsulfonil)propiónico A uma suspensão de 1,23 g (41 mmol) de hidreto de sódio a 80 % em 50 mL de tetra-hidrofurano e 3,88 g (38 mmol) de diisopropilamina foi adicionado 3,3 g (37 mmol) de ácido isobutí-rico e a mistura de reacção foi refluxada durante 30 min. Após arrefecimento até 0 °c, foi adicionado 15 mL (37 mmol) de n-butil-lítio 2,5 M em hexano, agitada durante 15 min a 0 °C e, em seguida, aquecida a 35 °C durante 45 min. Após arrefecimento até 0 °C, foi adicionado 3,62 g (37 mmol) de sulfureto de clorometilo e metilo e a mistura foi agitada durante 30 min a 0 °C e, em seguida, 60 min a 35 °C. Após arrefecimento até 0 °C, foi adicionada água, a mistura foi lavada com éter dietílico, 62
acidificada com ácido clorídrico 6 Nf extraída com éter dietíli-co, seca e concentrada para dar 4 g de material cru. Este foi destilado (p.e, 85 °C, 0,25 mm Hg) para dar 1,2 g de ácido 2,2-dimetil-3-(tiometil)propiónico.
Espectro de massa (M + Li) = 155. A uma solução de 525 mg (3,5 mmol) de ácido 2,2-dime-til-3-(tiometil)propiónico em 8 mL de ácido acético foi adicionado 1,2 mL de peróxido de hidrogénio aquoso a 30 % e a mistura de reacção foi refluxada durante 2 horas. A solução foi arrefecida, foi adicionado 15 mL de sulfito de sódio a 10 % e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi acidificado com ácido clorídrico 12 N, estraído com acetato de etilo, lavado com água salgada, seco e concentrado para dar 341 mg de ácido 2,2-dimetil-3-(me-tilsulfonil)propiónico.
Preparação de ácido 2,2-dimetil-3-(fenilsulfonil)propiónico A uma mistura de 1,23 g (41 mmol) de hidreto de sódio a 80 % em 50 mL de tetra-hidrofurano foi adicionado 3,88 g (38,3 mmol) de diisopropilamina e, em seguida, 3,3 g (37,5 mmol) de ácido isobutírico. Após aquecimento em refluxo durante 15 min, e arrefecimento até 0 °c, foi adicionado 15 mL (37,5 mmol) de uma solução de n-butil-lítio 2,5 M em hexano ao longo de 10 min. Após 15 min, a solução foi aquecida a 35 °C durante 30 min, arrefecida até 0 °C e foi adicionado 5,94 g
(37,5 mmol) de sulfureto de clorometilfenilo. Após 15 min a 0 °C e 1 h a 35 °C, a solução foi rearrefecida até 0 °C, foi adicionada água e, em seguida, éter dietílico. A camada aquosa foi seca e separada, acidificada e extraída com éter dietílico, concentrada para dar 4,23 g de produto cru. A recristalização a partir de cloreto de metileno / hexano produziu 1,49 g de ácido 2.2- dimetil-3-(tiofenil)propiónico.
Espectro de massa (Μ + H) = 211. A uma mistura de 1,1 g (5,2 mmol) de ácido 2,2-dimetil--3-(tiofenil)propiónico em 12 mL de ácido acético foi adicionado 1,8 mL (17,8 mmol) de peróxido de hidrogénio aquoso a 30 %. Após 10 min à temperatura ambiente, todos os sólidos se dissolveram e a solução foi aquecida em refluxo durante 2 horas. Após arrefecimento num banho de gelo, foi adicionado 23 mL de sulfito de sódio aquoso a 10 % e os voláteis foram removidos sob vácuo. 0 resíduo foi acidificado com ácido clorídrico 12 N, estraído com acetato de etilo, seco e concentrado para dar 1,23 g de ácido 2.2- dimetil-3-(fenilsulfonil)propiónico.
Espectro de massa (M + NH4+) = 260. B. Compostos do Invento I. Preparação de butanodiamida. N3-— Γ3—Γ Γ Γ (1» l-dimetil-2-feniletil) -aminolcarbonin(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l--(fenilmetil)propin-2-r(2-quinolinilcarbonil)ami-noi-, ns-riR*(R*). 2s*n A uma solução de 72 mg (0,40 mmol) de ácido 2,2-dime-til-3-fenilpropiónico em 5 mL de tolueno e 0,12 g (1,2 mmol) de trietilamina a 90 °C foi adicionado 0,11 g (0,40 mmol) de azida de difenilfosforilo. Após uma hora, foi adicionada uma solução de 208 mg (0,40 mmol) de N-3-(S)-[N-(2-quinolinilcarbonil)-aspa-raginil-L]amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutilamina, N-(3-metilbutil) em 1,5 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Após uma hora, o solvente foi removido sob pressão reduzida, foi adicionado acetato de etilo, e a mistura foi lavada com água, adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca, filtrada e concentrada para dar 200 mg de produto cru. Este foi recristalizado a partir de acetato de etilo e hexano para dar 42 mg do produto desejado.
Espectro de massa (M + Li) =701. II. Preparação de butanodiamida. Ν^-Γ3-Γ Γ Γ(l.l-dimetil-2-f4-PÍri- diDetiDaminolcarbonill r3-(4-fluorofenil)metin- amino')&quot;2-hidroxi-l-(fenilmetiHpropin»2»r (2-qui- £ £ &amp; nolinilcarboniPaminol-, TlS-riR (R ), 2S 11 A uma solução de 96 mg (0,54 mmol) de ácido 2,2-dime-til-3-(4-piridil)propiónico em 5 mL de tolueno e 0,16 g (1,62 mmol) de trietilamina a 95 °C foi adicionado 149 mg (0,54 mmol) de azida de difenilfosforilo. Após uma hora, foi adicionada uma solução de 300 mg (0,54 mmol) de N-3-(S)-[N-(2--quinolinilcarbonil)-asparaginil-L]amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbu-tilamina, N-(4-fluorofenil)metil em 2 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Após uma hora, os solventes foram removidos sob pressão reduzida, foi adicionado acetato de etilo, e a mistura foi lavada com água, adicionada solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca, filtrada e concentrada para dar 320 mg de produto cru. A cromatografia sobre gel de sílica utilizando isopropanol / cloreto de metileno 5-30 % produziu 60 mg do produto desejado.
Espectro de massa (Μ + H) = 734. 65
III. Preparação de butanodiamida._Ν-Γ3-ΓΓΓ Cl.l-dimetil-2-»hidroxi -etillaminolcarbonill U-fluorofeniDmetinaminol--a-hidroxi-l-ffenilmetiDpropill-a-l· (2-quinolinil carbonillaminol-. ns-riR* (R*). 2S*ll
A uma solução de 2,2-dimetilmalonato de mono-terc-buti-lo (188 mg; 1,0 mmol), trietilamina (303 mg; 3,0 mmol) em tolueno (2 mL) foi adicionado azida de difenilfosforilo (283 mg; 1,0 mmol) em tolueno (0,5 mL) gota a gota ao longo de 5 min a 95 °C (banho de óleo). Após agitação a 95 °C (banho de óleo) durante mais 45 min, a mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e a ela foi adicionado uma solução de amina livre (588 mg; 1,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) e foi agitada durante 45 min à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etilo (25 mL) e lavada com solução aquosa a 5 % de hidrogenocarbonato de sódio (10 mL x 2), ácido cítrico a 5 % (5 mL) e água (10 mL) e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para dar 840 mg de produto cru. A purificação do produto cru por cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com metanol a 3 % e, em seguida, a 5 % / cloreto de metileno produziu 568 mg (76 %) do produto desejado puro na forma de um sólido branco: espectro de massa (M + Li) = 749.
Este sólido branco (520 mg; 0,699 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (3 mL) e a esta solução foi adicionado TFA (1,5 mL). Em seguida a mistura foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente e os solventes foram removidos sob vácuo para se obter 475 mg (98 %) de ácido na forma de um sólido branco. Este sólido branco (450 mg; 0,65 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) e arrefecido até 0 °C. A esta solução fria foi adicionado BH3*Me2S (0,3 mL de solução 10 M; 3 mmol) gota a gota via uma seringa. Em seguida a mistura foi agitada durante 1 h mais e durante 16 h à temperatura ambiente, foi extinta com metanol (1 mL). Os solventes foram removidos sob vácuo e foi adicionado metanol (2 mL) e removido de novo. Este processo foi repetido por mais três vezes. Foi obtido um sólido branco. A purificação do produto cru por cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com metanol a 10 % / cloreto de metileno deu 108 mg (25 %) de álcool puro na forma de um sólido branco; espectro de massa (M + Li) = 679. IV. Preparação de butanodiamida. Ν-Γ3-ΓΓΓ3-(ácido 3.3-dimetilpropió-nico. dimetilamidalaminolcarbonil)(4-fluorofenil)-metillaminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propill-2- A li -Γ (2-cruinolinilcarboniliaminol-._flS-riR (R ). 2S*11
Parte A. Preparação de ácido 2,2-dimetilsuccínico. 4-(éster de mono-para-metoxibenzilo)
Um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com barra de agitação magnética, condensador de refluxo e entrada de azoto foi carregado com 5,0 g (39 mmol) de anidrido 2,2-dimetilsuccínico, 5,39 g (39 mmol) de álcool p-metoxibenzílico em 65 mL de tolueno. Depois de refluxar durante a noite, a mistura de reacção foi concentrada em vácuo e triturada com hexano para produzir 9,1 g de sólido cru: mistura 6:1 de regioisómeros. Após lavagem com hexano, o sólido cru foi recristalizado a partir de 85 mL de hexano em ebulição para se obter 5,9 g (57 %) de sólido branco. A pureza regioisomérica foi maior do que 25:1 por ^H-RMN (300 MHz).
Parte B. Preparação de butanodiamida, Ν-Γ3-ΓΓ(3-(ácido 3.3-dimetil-propiónico, éster de 4-metoxi-fenilmetilo)a-minolcarbonin (4-fluorofenil)metinaminol-2--hidroxi-l-(fenilmetil)propin-2-r (2-quinoli-nilcarboniUaminol-. ns-TlR*(R*). 2S*y|
Um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com barra de agitação magnética, condensador de refluxo e entrada de azoto foi carregado com 120 mg (0,45 mmol) de produto da Parte A, 189 /iL (1,35 mmol) de trietilamina em 5 mL de tolueno seco. A mistura de reacção foi agitada a 95 °C enquanto foi adicionado lentamente 125 mL (0,45 mmol) de azida de difenilfosforilo. Depois de 1 hora, foi adicionado 250 mg (0,45 mmol) da amina A, pré-dissolvida em 4 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Após 1 hora, a mistura de reacção foi concentrada em vácuo e repartida entre acetato de etilo e ácido cítrico a 5 %. Os orgânicos foram lavados com água, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada e foi seca sobre sulfato de sódio. A concentração em vácuo produziu 440 mg de espuma branca. A cromatografia flash eluindo com acetato de etilo a 100 % produziu 270 mg (73 %) de sólido puro por ^H-RMN;
Espectro de massa FAB (Μ + H) = 822. 68
Farte C. Preparação de butanodiamida, N-f3-rΓΓ3-(ácido 3.3-dimetil-propiónico)aminolcarbonill&lt;4-fluorofenil)me- tillaminoi-2~hidroxi-l-(fenilmetil)propin-2- . . . * -f(2-quinolinilcarbonillaminol-,_riS-TlR -
IR*), 2S*H
Um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com barra de agitação magnética e entrada de azoto foi carregado com 260 mg (0,32 mmol) de 2 em 20 mL de cloreto de hidrogénio 4 N em dioxa-no. A solução homogénea foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente e, em seguida, a 50 °C durante 30 min. A mistura de reacção foi concentrada em vácuo para dar um sólido oleoso que foi triturado com excesso de éter dietílico, filtrada e seca para dar 150 mg (68 %) de pó branco adequado para utilização sem outra purificação; espectro de massa FAB (Μ + H) = 702; (M + Li) = 708.
Farte D. Preparação de butanodiamida, Ν-Γ3-|7(3-(ácido 3.3-dimetil-propiónico. dimetilamida)aminolcarbonil') (4--fluorofenil)metilTamino1~2-hidroxi-l-(fenil-metil)propil1-2-r(2-cminolinilcarbonillamino!-, ns-riR*(R*), 2s*n
Um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com barra de agitação magnética e entrada de azoto foi carregado com 50 mg (0,07 mmol) de ácido em 1 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. A mistura de reacção foi arrefecida a 0 °C quando foi adicionado 15 mg de HOBt (0,11 mmol) seguido por 15 mg (0,08 mmol) de hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC1). A mistura de reacção foi agitada durante 20 minutos e foi adicionado 50 mL de 69
solução aquosa a 40 % de dimetilamina. A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas a 0 °C e deixada em agitação à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi recebida em acetato de etilo e lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2 x 20 jUL), solução aquosa a 5 % de ácido cítrico (2 x 20 mL), água salgada (1 x 30 mL) e foi seca sobre sulfato de magnésio. A concentração em vácuo produziu 21 mg de sólido cru. 0 produto cru foi sujeito a TLC eluindo com metanol a 5 % - cloreto de metileno, tendo-se mostrado 50 % de conversão ao produto com outras impurezas. A cromatografia flash eluindo com metanol - cloreto de metileno deu 6,5 mg de produto (13 %); espectro de massa (Μ + H) =728.
Preparação de butanodiamida. Ν-Γ3-ΓΓΓ3-(l.l-dimetil-2-oxo-propil)ami-nolcarbonill(2-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilme-til)propil1-2-r(2-quinolinilcarbonil)aminol-, TlS-riR*-(R*), 2S*11
Parte A. Preparação de ácido 2,2-dimetil-3-oxobutíricQi éster de metilo
Um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com barra de agitação magnética, funil de adição e entrada de azoto foi carregado com 8,9 g de hidreto de sódio a 95 % (373 mmol; 2,2 eq) e 125 mL de tetra-hidrofurano seco. A lama foi arrefecida até -30 °C quando 20 g (170 mmol) de acetoacetato de metilo foi adicionado lentamente. Após 5 min foi adicionado 51 g (359 mmol; 2,1 eq) de iodeto de metilo e a mistura de reacção foi agitada durante 1 hora a -25 °C e deixada em repouso à temperatura ambiente durante a noite. Sob manipulação a mistura de reacção foi diluída com 125 mL de acetato de etilo e o iodeto de sódio precipitado foi filtrado e o filtrado foi lavado com 100 mL de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 100 mL de dissulfito de sódio (^2820^.) a 5 % e 100 mL de água salgada. Os orgânicos foram secos e concentrados em vácuo para dar 19 g de um óleo amarelo adequado para utilização sem outra purificação.
Parte 8. Síntese de ácido 2.2-dimetil-3-oxobutírico. etileno-qli-col Keml sal de diciclo-hexil-amónio
Um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com barra de agitação magnética e entrada de azoto foi carregado com 5 g (34,7 mmol) de metilacetoacetato de 2,2-dimetilo em 25 mL de etileno-glicol anidro, 20 mL de ortoformato de trimetilo com uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfónico. A mistura de reacção foi agitada durante a noite a 55 °C e, em seguida, manipulada vertendo-a em 200 mL de solução aquosa a 20 % de hidróxido de potássio e aquecendo-a a 95 °C durante 4 horas. A mistura de reacção arrefecida foi extraída com éter e a fase aquosa foi acidificada até pH = 3 com 35 mL de ácido clorídrico concentrado/gelo. 0 produto foi extraído com acetato de etilo (2 x 100 mL). Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados em vácuo para se obter cerca de 5 g de ácido livre cru. 0 ácido foi recebido em 50 mL de éter e 5,3 g de sal de diciclo-hexilamina foi adicionado e o produto foi filtrado e seco para produzir 6,5 g (cerca de 53 %) de um sólido branco; p.f. 124 - 127 °C. 71
Farte C. Preparação de 3 N -3-(S)-(benziloxicarbonil)amino-2-hidroxi- -4-pentilbutilamina(R)._N-(3-metil)butil. Ν-Γ Γ1.l-dimetil-2-oxopropil)aminolcarbonil. cetal de etileno-qlicol
Um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com barra de agitação magnética e entrada de azoto foi carregado com 2,0 g (11,5 mmol) de ácido livre: ácido livre libertado do sal de DCHA (diciclo-hexil-amina) por repartição entre éter dietílico e solução aquosa a 5 % de hidrogenossulfato de potássio, 6,11 mL (43,7 mmol; 3,8 eq) de trietilamina em 75 mL de tolueno seco. A solução foi aquecida até 95 °C e foi adicionado 3,16 g (11,7 mmol) de azida de difenilfosforilo. A mistura de reacção foi agitada durante 1 hora a 95 °C quando foi adicionado 4 g (11,7 mmol) de A em 50 mL de tolueno. A mistura de reacção foi agitada durante 1 hora a 90 °C e, em seguida, à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada em vácuo e repartida entre acetato de etilo e solução aquosa de ácido acético a 5 %. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada, seca e concentrada até 6 g de espuma crua. O produto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica para dar 4,3 g (73 %) de espuma branca, puro por TLC e RMN de alto campo; espectro de massa FAB (M + Li) = 562 z/m.
Parte D. Preparação de
butanodiamida, N-T3~f ΓΓ3-(1#l-dimetil-2-οχο--propiUaminolcarbonill(2-metilbutillamino!--2-hidroxi-l“(fenilmetil)propiΠ‘-2-Γ(2-quino-llnilcarbonil)aminol-, ΓÍS-TIR*(R*l. 2S*1T
Um tubo de Fisher Porter equipado com barra de agitação magnética foi carregado com 1,5 g de produto da Parte C, 45 mL de metanol e uma quantidade catalítica de paládio a 10 % em carbono. A mistura de reacção foi hidrogenada a 45 psi (3,10*10 Pa) durante 20 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de celite e concentrada em vácuo para dar 1,1 g (&gt;95 %) de amina livre, que foi utilizada sem outra purificação.
Um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com barra de agitação magnética e entrada de azoto foi carregado com 824 mg (3,14 mmol; 1,15 eq) de aspargina-Z em 100 mL de N,N-dimetilfor-mamida. A solução foi arrefecida até 0 °C e 550 mg (4,07 mmol; 1,5 eq) de HOBt foi adicionado seguido por 600 mg (3,13 mmol; 1,15 eq) de hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-diimida (EDC1). A mistura de reacção foi agitada durante 10 minutos quando foi adicionado 1,13 g (2,7 mmol) de amina livre crua. A mistura de reacção foi agitada durante 1 hora a 0 °C e, em seguida, durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi vertida em 100 mL de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com 100 mL de acetato de etilo. Os orgânicos foram lavados com ácido cítrico a 5 %, água salgada, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados em vácuo para dar 1,37 g (75 %) de sólido branco que foi identificado como benziloxicarbonil-asparagina de acoplamento; espectro de massa FAB (M + Li) = 676 z/m. 73
Um tubo de Fisher Porter equipado com barra de agitação magnética foi carregado com 1,37 g de benziloxicarbonil-aspara-gina de acoplamento, 50 mL de metanol e uma quantidade catalítica de paládio a 10 % em carbono. A mistura de reacção foi hidroge-nada a 50 psi (3,45·105 Pa) durante 16 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de celite e concentrada em vácuo para dar 1,05 g (97 %) de asparagina-amina na forma de uma espuma que foi utilizada sem outra purificação; espectro de massa FAB (M + Li) = 542.
Um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com barra de agitação magnética e entrada de azoto foi carregado com 352 mg (2,06 mmol; 1 eq) de ácido quináldico em 10 mL de N,N-dimetilfor-mamida seca. A solução foi arrefecida até 0 °C e 450 mg (3,07 mmol; 1,5 eq) de HOBt foi adicionado seguido por 415 mg (2,16 mmol; 1,05 eq) de hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)--3-etilcarbodiimida (EDC1). A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas a 0 °C quando foi adicionado 1,1 g (2,06 mmol; 1 eq) de asparaginamina livre em 10 mL de N,N-dimetilformamida seca. A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas a 0 °C e, em seguida, durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi vertida em 100 mL de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com 2 x 65 mL de acetato de etilo. Os orgânicos foram lavados com ácido cítrico a 5 %, água salgada, secos e concentrados até 1,4 g de espuma crua. A purificação por cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 100 % produziu 850 mg (61 %) de quinolina de acoplamento.
Um frasco de fundo redondo de 100 mL equipado com barra de agitação magnética foi carregado com 117 mg de cetal de quinolina, 30 mL de tetra-hidrofurano e 15 mL de solução aquosa a 30 % em ácido clorídrico. A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e, em seguida, diluída com 50 mL de acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada, seca e concentrada em vácuo para dar 105 mg de cetona pura; espectro de massa FAB (M + Li) = 653 z/mol.
Preparação de butanodiamida. N-T3-fff &lt;l,l-dimetil-2-oxo-propillami no! carbonill(2-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilme-tiHpropin-2-Γ (2-quinolinilcarbonil)amino1-, TlS-riR*-(R*), 2S*11 A uma solução de 0,22 g de ácido 2-(S)-metil-3-(metil-sulfonil)propiônico, 0,29 g de N-hidroxibenzotriazole em 5 mL de Ν,Ν-dimetilformamida a 0 °C foi adicionado 0,31 g de hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC1). Após 30 min, foi adicionada uma solução de 3-[[[l,l-dimetil-2-(4-piri-dil)etil]amino]carbonil](3-metilbutil)amino-2-(R)-hidroxi-l-(S)--(fenilmetil)-propilamina em 2 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e a solução foi agitada durante 17 h à temperatura ambiente, vertida em solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, arrefecida e filtrada e os sólidos foram lavados com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e água. Os sólidos resultantes foram dissolvidos em cloreto de metileno, lavados com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada, secos, filtrados e concentrados para dar 160 mg do produto desejado. - 75
Preparação de butanodiamiaa, Ν-Γ3-Γ Γ rri.l-dimetil-2-(4-morfolinil)-etillaminolcarbonill(3-metilbutiliaminol-2-hidroxi-l--(fenilmetil)propin-2-r (2-guinolinilcarboniliaminol-. ns-riR*(R*), 2s*n )
Dissolver 90,40 mg (0,4 mmol; 1,05 eq) de aminoãcido (3) em tolueno. Aquecer até 95 °C sob azoto. Adicionar 225 juL (1,61 mmol; 4,2 eq) de trietilamina. Adicionar lentamente 87,1 jUL (0,4 mmol; 1,05 eq) de azida de difenilfosforilo. Agitar durante 1 hora. A esta solução adicionar 200 mg (0,38 mmol; 1 eq) de 3-(S)-[N-(2-quinolinilcarbonil)asparaginil-L]-amino--2(R)-hidroxi-4-fenilbutilamina, N-(3-metilbutil) dissolvida em Ν,Ν-dimetilformamida. Agitar durante 1 hora. Arrefecer até à temperatura ambiente. Remover o tolueno. Dissolver em acetato de etilo. Lavar 1 vez com água, 1 vez com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 1 vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar sobre sulfato de magnésio e evaporar num evaporador rotativo. Purificar por cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com cloreto de metileno : metanol (30:1); rendimento: 50 %; i S—·'- espectro de massa (Μ + H) =704.
Preparação de butanodiamida. Ν-Γ3-Γ Γ Γ Γ1.l-dimetil-3-Γ4-(l-metilpjpe-razinil)propinaminolcarbonin (3-metilbutil)amino1-2--hidroxi-1-(fenilmetil)propin-2-r(2-quinolinilcarbo-nil)aminol-. ns-riR*(R*l . 2S*n
Dissolver 122,2 mg (0,57 mmol; 1,5 eq) de aminoácido de ácido 2,2-dimetil-4-[l-(4-metilpiperazinil)Jbutanóico em tolueno. Aquecer até 95 °C sob azoto. Adicionar 238 μΐί (1#71 mmol; 4,5 eq) de trietilamina. Adicionar lentamente 122,8 nL (0,57 mmol; 1,5 eq) de azida de difenilfosforilo. Agitar durante 1 hora. A esta solução adicionar 200 mg (0,38 mmol; 1 eq) de 3-(S)-[N-(2-quinolinilcarbonil)asparaginil-L]-amino-2(R)-hidroxi--4-fenilbutilamina, N-(3-metilbutil) dissolvida em N,N-dimetil-formamida. Agitar durante 1 hora. Arrefecer até à temperatura ambiente. Remover o tolueno. Dissolver em acetato de etilo. Lavar 1 vez com água, 1 vez com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 1 vez com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secar sobre sulfato de magnésio e evaporar num evaporador rotativo. Purificar por recristalização em acetato de etilo / éter Pet; rendimento: 66 %; espectro de massa (M + Li) = 737.
Prenaracão de butanodiamida, N-(3-((Γ Γ1*l-dimetil-5-(4-morfolinil)-3--oxopentillamino)carbonil](3-metilbutil)amino1-2-hidro-xi-1-(fenilmetil)propin-2-r(2-quinolinilcarbonil)ami-noi-, ns-riR*&lt;R*), 2s*n A uma mistura de ácido 10 (231 mg; 1,0 mmol) e trie tilamina (303 mg; 3,0 mmol) em tolueno (2 mL) foi adicionado azida de difenilfosforilo (283 mg; 1,0 mmol) em tolueno (0,5 mL) gota a gota ao longo de 5 min a 95 °C (banho de óleo). Após agitação a 95 °C (banho de óleo) durante mais 45 min, a mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionado uma solução de 3-(S)-[N-(2-quinolinilcarbonil)aspara-ginil-L]-amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutilamina, N-(3-metilbutil) (519,6 mL; 1,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) e a mistura 77
de reacção foi agitada durante 45 min à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com ácido acético (25. mL) e lavada com solução aquosa a 5 % em hidrogenocarbonato de sódio (10 mL x 2), ácido cítrico a 5 % (5 mL e água; 10 mL) e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL). Os extractos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados para dar um sólido. A purificação do produto cru por cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com metanol a 3 %/cloreto de metileno deu 262 mg (35 %) de produto puro.
Os processos anteriores puderam ser utilizados para preparar os compostos do presente invento em que o grupo B definido como anteriormente é incorporado no composto mostrado abaixo nos Exemplos 6-36. Observa-se que os compostos resultantes inibirão proteases retrovirais com actividades semelhantes às actividades dos compostos dos Exemplos 1-5. Desta maneira, um composto de fórmula 0
B
II
R pode ser utilizado em vez do isocianato do Passo D do exemplo 1. Alternativamente, os compostos representados pela fórmula:
78
podem ser preparados e, a seguir à desprotecção, podem reagir com o composto anterior como no Exemplo 5.
Exemplo 6A
Preparação de butanodiamida, Ν1-Γ3~ΓΓΓ(l,l-dimetiletil)aminolcarbo-ηχΠ(2-metilproPÍl) aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro- £ 4; pill-2-Γ(2-quinolinilcarbonil)aminol-,_ns-riR (R ). 2S*]]
Parte A:
A uma solução de 75,09 g (0,226 mmol) de N-benziloxi-carbonil-fenilalanina-L clorometil cetona numa mistura de 807 mL de metanol e 807 mL de tetra-hidrofurano a -2 °C foi adicionado 13,17 g (0,348 mol; 1,54 eq) de boro-hidreto de sódio sólido ao longo de cem minutos. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida a 40 °C e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (aprox. 1 L). A solução foi lavada seguencialmente com hidroge-nossulfato de potássio 1 M, solução saturada de hidrogenocarbo-nato de sódio e, em seguida, solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro e filtração, a solução a solução foi removida sob pressão reduzida. Ao óleo resultante foi adicionado hexano (aprox. 1 L) e a mistura de reacção foi aquecida até 60 °C com agitação. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, os sólidos foram recolhidos e lavados com 2 L de hexano. 0 sólido resultante foi recristalizado a partir de acetato de etilo quente e hexano para se obter 32,3 g (rendimento de 43 %) de N-benziloxicarbonil-3(S)-amino-l-cloro--4-fenil-2(S)-butanol; p.f. 150 - 151 °C; espectro de massa (M + Li+) = 340.
Parte B: A uma solução de 6,52 g (0,116 mol; 0,12 eq) de hidróxido de potássio em 968 mL de etanol absoluto à temperatura ambiente foi adicionado 32,3 g (0,097 mol) de N-benziloxicarbo-nil-3(S)-amino-l-cloro-4-fenil-2(S)-butanol. A mistura de reacção foi agitada durante 15 min, os solventes foram removidos sob pressão reduzida e os sólidos foram dissolvidos em cloreto de metileno. Após lavagem com água, secagem sobre magnésio de sódio anidro, filtração e remoção, obtém-se 27,9 g de um sólido branco. A recristalização a partir de acetato de etilo e hexano quente deu 22,3 g (rendimento de 77 %) de N-benziloxicarbonil-3(S)-ami-no-1,2(S)-epoxi-4-fenilbutano; p.f. 102 - 103 °C; espectro de massa (MH+) = 298.
Parte Ci
Uma solução de N-benziloxicarbonil-3-(S)-amino-1,2-(S)--epoxi-4-fenilbutano (1,00 g; 3,36 mmol) e isobutilamina (4,90 g; 67,2 mmol; 20 eq) em 10 mL de álcool isopropílico foi aquecida em refluxo durante 1,5 h. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada in vacuo e, em seguida, vertida em 100 mL de hexano em agitação depois do que o produto cristalizou a partir da solução. 0 produto foi isolado por filtração e 80
secagem por ar para dar 1,18 g (95 %) de N-[ [3 (S).-(fenilmetilcar-bamoíl)amino-2(R)-hidroxi-4-fenilbutil]-N-[(2-metilpropil)]amina; p.f. 108,0 - 109,5 °c; espectro de massa (MH ) m/z = 371.
Parte D:
Uma solução de N-[[3-(fenilmetilcarbamoíl)amino-2-hi-droxi-4-fenilbutil]-N-[(2-metilpropil)]amina [2(R), 3(S)] em 10 mL de tetra-hidrofurano foi tratada com isocianato de terc--butilo (267 mg; 2,70 mmol) à temperatura ambiente durante 5 min. 0 solvente foi removido in vacuo e substituído por acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi lavada com ácido cítrico a 5 %, água e água salgada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para dar 1,19 g, 97 %, de N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino-2-hidroxi-4-fenil]-l--[(2-metilpropil)]amino-2-(1,1-dimetil)amino]carbonil]butano [2(R), 3(S)]; espectro de massa (MH+) m/z = 470. Parte Ei
Uma solução de (1,00 g; 2,21 mmol) N-[[3-(fenilmetil-carbamoil)amino-2-hidroxi-4-fenil]-l-[(2-metilpropil)]amino-2--(1,1-dimetil)amino]carbonil]butano [2(R), 3(S)] em 20 mL de metanol foi hidrogenada sobre paládio a 10 % em carbono durante 4 horas para dar N-[[3-amino]-2-hidroxi-4-fenil]-l-[(2-metilpropil) ]amino-l-(l,ldimetiletil)amino]carbonil]butano [2 (R) , 3 (S) ] (720 mg; 97 %).
Parte F
Uma solução âe N-benziloxicarbonil-asparagina-(L) (602 mg; 2,26 mmol) e N-hidroxibenzotriazole (493 mg; 3,22 mmol) em 2 mL de Ν,Ν-dimetilformamida foi arrefecida a 0 °C e tratada com hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (473 mg; 2,47 mmol). A solução foi deixada em agitação a 0 °C durante 20 min e, em seguida, foi tratada com N-[[3-amino]- -2-hidroxi-4-fenil]-l-[(2-metilpropil)]amino-l-(l,1-dimetil-etil)amino]carbonil]butano [2(R), 3(S)] (720 g; 2,15 mmol) em 1 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente e manteve-se esta temperatura durante 72 horas. A mistura de reacção foi em seguida vertida em 100 mL de solução aquosa saturada a 60 % de hidrogenocarbonato de sódio depois do que se formou um precipitado branco que foi isolado por filtração. 0 bolo do filtro foi lavado com água, ácido cítrico aquoso a 5 %, água e, em seguida, seco vacuo para dar 1,04 g, 83 %, de N1-[3-[[[(l,l-dimetiletil)amino]carbonil](2-metilpro-pil)amino] (1(S)-(1R*(R*), 2S*]]; p.f. 164,0 - 166,5 °C; espectro de massa (MH+) m/z = 584.
Parte G: 1
Uma solução de N -(3-(([(1,1-dimetiletil)amino]carbo- nil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(fe- nilmetilcarbamoil)amino]-butanodiamida [1(S)-[IR (R ), 2S ]] (1,00 g; 1,72 mmol) em 10 mL de metanol foi hidrogenada sobre . 1 paládio a 10 % em carbono durante 4 horas para dar N -(3-((((1,1- -dimetiletil)amino]carbonil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-l- 82 -(fenilmetil)propil]-2-amino]-butanodiamida [1(S)-[1R (R ), 2S*]], 784 mg, 99 %.
Parte H: 1
Uma mistura de N —[3—[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbo- nil](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-2-ami- no]-butanodiamida [1(S)-[1R (R ), 2S ]] (784 mg; 1,70 mmol), éster de N-hidroxi-succinimida do ácido 2-quinolinocarboxílico
(459 mg; 1,70 mmol), N-metilmorfolina (343 mg; 3,40 mmol) em 5 mL de cloreto de metileno foi agitada durante 15 min à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido in vacuo e substituído por acetato de etilo e a solução de acetato de etilo foi lavada com ácido cítrico a 5 %, solução aquosa saturada de hidrogenocarbona- to de sódio, água salgada, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado in vacuo. 0 produto cru foi recristaliza-. 1 do a partir de acetona/hexano para dar 790 mg, 77 %, de N -[3- -[[[(1,l-dimetiletil)amino]carbonil](2-metilpropil)amino]-2-hi- droxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-b- utanodiamida [1(S)-[IR*(R*), 2S*]];
p.f. 107,0 - 109,8 °C; espectro de massa (MH+) = 605. N» v'
Exemplo 6B 0 processo descrito no Exemplo 1, Parte C-H, foi usado para preparar: Ν*-Γ3-ΓΓΓ(l.l-dimetiletil)aminolcarbonin(3-metilbu-til) aminoΊ -2-hidroxi-l- (f enilmetil) propill -2-Γ (2-quino·- A ♦ linilcarbonil)amxnol-butanodiamida_n(S)-riR (R ), 28*11- a) A partir da reacção de 1,06 g (3,56 mmol) de N-benziloxicar- bonil-3(S)-amino-l,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 6,25 g (7,17 mmol) de isoamilamina, obtém-se 1,27 g (92 %) de N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N--[(3-metilbutil)]amina [2(R), 3(S)]; p.f. 130 - 132 °C; espectro de massa (MH+) = 385. Esta amina (400 mg; 1,04 mmol) foi em seguida feita reagir com isocianato de terc-butilo (110 mg; 1,11 mmol) para dar 500 mg (100 %) de N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-l-[(3— metilbutil)]amino-1-(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]butano [2(R), 3(S)] na forma de um óleo; espectro de massa (MH+) = 484. b) 0 composto protegido por benziloxicarbonilo (CBZ) (530 mg; 1,10 mmol) foi em seguida desprotegido por hidrogenanação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com N-benziloxicarbonil-asparagina-L (377 mg; 1,42 mmol) na presença de N-hidroxibenzotriazole (290 mg; 2,15 mmol) e hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3--etilcarbodiimida EDC (300 mg; 1,56 mmol) para dar 430 mg (53 %) de ^-(3-( [[ (1, l-dimetiletil) amino] carbonil] (3-metilbutil) amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilbutil-carbamoil)amino]-butanodiamida [1(S)-[1R (R ), 2S ]]; p.f. 148 - 151 °C (dec) e espectro de massa (MH; = 598. Este 84 composto (370 mg; 0,619 mmol) foi em seguida desprotegido por hidrogenação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com éster de N-hidroxi--succinimida do ácido 2-quinolinocarboxilico (193 mg; 0,714 mmol), na presença de N-metilmorfolina, para dar 310 mg (70 %) de N^-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbo-nil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2--[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida [1(S)-[1R (R ), 2S*]]; p.f. 93,5 - 95,5 °C; espectro de massa (MH ) = 619.
Exemplo 6C O processo descrito no Exemplo 1, Parte C-H, foi usado para preparar: Μ^-Γ3-Γ Γ Γ (1, l-dimetiletiDaminolcarbonin (2-naftilme-til)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propin-2-r(2-quino- λ 1t linilcarbonil)amino]-butanodiamida_n(S)-riR (R )» 23*11» a) A partir da reacção de 1,80 g (6,05 mmol) de N-benziloxicar-bonil-3(S)-amino-l,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 1,15 g (7,31 mmol) de 2-(aminometil)naftaleno, obtém-se 2,11 g (77 %) de N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fe-nilbutil]-N-[(2-naftilmetil)]amina [2(R), 3(S)]; espectro de massa (MH+) = 455. Esta amina (366,8 mg; 0,807 mmol) foi em seguida feita reagir com isocianato de terc-butilo (66,4 mg; 0,67 mmol) para dar 350,0 mg (94 %) de N-[[3-(fenilmetilcar-bamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-l-[(2-naftilmetil)]amino-l--(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]butano [2(R), 3(S)] na forma de um óleo; espectro de massa (MH+) = 554. b) 0 composto protegido por benziloxicarbonilo (CBZ) (330 mg; 0,596 mmol) foi em seguida desprotegido por hidrogenação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com N-benziloxicarbonil-asparagina-L (165,1 mg; 0,62 mmol) na presença de N-hidroxibenzotriazole (142,3 mg; 0,93 mmol) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3--etilcarbodiimida EDC (130,7 mg; 0,68 mmol) para dar 161,7 mg (41 %) de 1^-(3-([[(1,1-dimetiletil)aminojcarbo-nil](2-naftilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]--2-[(fenilbutilcarbamoil)amino]-butanodiamida [1(S)« ~[1R*(R*), 2S*]]; p.f. 151 - 152 °C (dec) e espectro de massa (MH+) = 668. Este composto (91,0 mg; 0,136 mmol) foi em seguida desprotegido por hidrogenanação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com éster de N-hidroxi-succinimida do ácido 2-quinolinocarboxí-lico (36,8 mg; 0,136 mmol), na presença de N-metilmorfolina, para dar 65,8 mg (70 %) de N1-[3-[[[(1,1-dimetiletil)ami-no3carbonil3(2-naftilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)-propil)-2-[(2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida [1(S)-[IR*(R*), 2S*)); p.f. 119 - 120 °C; espectro de massa (MH+) = 689.
Exemplo 6D O processo descrito no Exemplo 1, Parte C-H, foi usado para preparar: l^-ra-rrr (1.1-dimetiletil)aminolcarbonill (2-feniletil)- aminol^-hidroxi-l-ffenilmetiDpropill-a-r (2-quinoli- £ &amp; nilcarbonil)amino!-butanodiamida n(S)-riR (R ). 2S 1]. a) A partir da reacção de 1,00 g (3,36 mmol) de N-benziloxicar- bonil-3(S)-amino-l,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 8,19 g (67,0 mmol) de 2-fenetilamina, obtém-se 1,10 g (79 %) de N— £[3—(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N--[(2-feniletil)]amina [2(R), 3(S)]; p.f. 137 - 138 °C; espectro de massa (MH+) = 419. Esta amina (750 mg; 1,79 mmol) foi em seguida feita reagir com isocianato de terc-butilo (178 mg; 1,79 mmol) para dar 897 mg (97 %) de N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-l-[(2— feniletil)]amino-1-(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]butano [2(R), 3(S)] na forma de um ôleo; espectro de massa (MH ) = 518. b) O composto protegido por benziloxicarbonilo (CBZ) (897 mg; 1,73 mmol) foi em seguida desprotegido por hidrogenação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com N-benziloxicarbonil-asparagina-L (620,7 mg; 2.33 mmol) na presença de N-hidroxibenzotriazole (509,5 mg; 3.33 mmol) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3--etilcarbodiimida EDC (488,0 mg; 2,55 mmol) para dar 1,00 g (92 %) de N1-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2-fe-niletil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilme- jj· ^ tilcarbamoil)amino]-butanodiamida [1(S)-[1R (R ), 2S ]]; p.f. 145 °C (dec) e espectro de massa (MH+) = 632. Este composto (860 mg; 1,36 mmol) foi em seguida desprotegido por 87
hidrogenanação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com éster de N-hidroxi-succini-mida do ácido 2-quinolinocarboxílico (338 mg; 1,25 mmol), na presença de N-metilmorfolina, para dar 450,0 mg (55 %) de 1 .... . ... N ~[3-[[[(l,l-dimetiletil)ammo]carbonil](2-feniletil)amino- ]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarbonil)- amino]-butanodiamida [1(S)-[1R*(R*), 2S*]] pura; p.f. 139 - 140 °C; espectro de massa (MH+) = 653.
Exemplo 6E O processo descrito no Exemplo 1, Parte C-H, foi usado para preparar: N1—Γ3—Γ Γ Γ(l.l-dimetiletil)aminolcarbonin(2.2-dimetil-propillamino!-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propill-2-Γ 12- -quinolinilcarbonil)aminol-butanodiamida ri&lt;S)-riR*- *, * (R )i 2S 11. a) A partir da reacção de 1,00 g (3,36 mmol) de N-benziloxi-carbonil-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 7,9 mL (aprox. 67 mmol) de neopentilamina, obtém-se 0,69 g (49 %) de N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbu-til]-N-[(2,2-dimetilpropil)]amina [2(R), 3(S)]; espectro de massa (MH+) = 385. Esta amina (686 mg; 1,78 mmol) foi em seguida feita reagir com isocianato de terc-butilo (180 mg; 1,78 mmol) para dar 860 mg (100 %) de N-[[3-(fenilmetilcar-bamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-l-[(2,2-dimetilpropil)]ami-no-l-(l,l-dimetiletil)amino]carbonil]butano [2(R), 3(S)]; espectro de massa (MH; = 484. 88 88
0 composto protegido por benziloxicarbonilo (CBZ) (860 mg; 1,78 mmol) foi em seguida desprotegido por hidrogenação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com N-benziloxicarbonil-asparagina-L (471 mg; 1,77 mmol) na presença de N-hidroxibenzotriazole (406 mg; 2,66 mmol) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3--etilcarbodiimida EDC (374 mg; 1,95 mmol) para dar 326 mg (34 %) de N^-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2,2-di-metilpropil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(fe- •jJt ^ nilmetilcarbamoil)amino]-butanodiamida [1(S)-[1R (R ), * + 2S ]]; p.f. 177 - 178 °C e espectro de massa (MH ) = 598.
Este composto (245 mg; 0,41 mmol) foi em seguida desprotegido por hidrogenação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com éster de N-hidroxi--succinimida do ácido 2-quinolinocarboxílico (111 mg; 0,41 mmol), na presença de N-metilmorfolina, para dar 150 mg (59 %) de N1—[3 — [[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](2,2-di-metilpropil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-
Jjp «jj· -quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida [1(S)-[1R (R ), * 2S ]] pura; p.f. 115 - 117 °C; espectro de massa (MH+) = 619. 89
Exemplo 6F 0 processo descrito no Exemplo 1, Parte C-H, foi usado para preparar: t^-ra-rrr(l.l-dimetiletil)aminolcãrbonin f4-metoxife-nilmetil&gt;amino1-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propin-2-r(2--cfuinolinilcarbonil) aminol -butanodiamida flfS)-riR*-(R*), 2S*11. a) A partir da reacção de 1,00 g (3,36 mmol) de N-benziloxicar- bonil-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 9,2 g (67 mmol) de 4-metoxibenzilamina, obtém-se 1,12 g (76 %) de N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N--[(4-metoxifenilmetil)]amina [2(R), 3(S)]; espectro de massa (MH+) = 435. Esta amina (1,12 g; 2,58 mmol) foi em seguida feita reagir com isocianato de terc-butilo (260 mg; 2,58 mmol) para dar 1,35 g (98 %) de N-[[3-(fenilmetilcarba-moil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-l-[(4-metoxifenilmetil)]ami-no-l-(l,l-dimetiletil)amino]carbonil]butano [2(R), 3(S)]; j· espectro de massa (MH ) = 534. b) 0 composto protegido por benziloxicarbonilo (CBZ) (1,35 g; 2,53 mmol) foi em seguida desprotegido por hidrogenanação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com N-benziloxicarbonil-asparagina-L (684 mg; 2,57 mmol) na presença de N-hidroxibenzotriazole (590 mg; 3,85 mmol) e hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3--etilcarbodiimida (EDC) (543 mg; 2,83 mmol) para dar 442 mg (29%) de N1-[3-[[[(l,l-dimetiletil)amino]carbonil](4-meto-xifenilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(fe-nilmetilcarbamoil)amino]-butanodiamida [1(S)-[1R (R ), $ 4· 2S ]]; p.f. 175 °C (dec) e espectro de massa (MH ) = 648.
Este composto (345 mg; 0,53 mmol) foi em seguida 90 desprotegido por hidrogenanação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com éster de N-hidroxi-succinimida do ácido 2-quinolinocarboxílico (118 mg; 0,44 mmol), na presença de N-metilmorfolina, para dar 108 mg (31 %) de N1— C3—[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbo-nil](4-metoxifenilmetil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pil]-2-[ (2-quinolinilcarbonil) aminoj-butanodiamida [ 1 (S) — ~[1R*(R*), 2S*]] pura; p.f. 220 °C (dec); espectro de massa (MLi ) = 675.
Exemplo 7 0 processo descrito no Exemplo 1, Parte C-H, foi usado para preparar: Ν^-Γ3-ΓΓΓ(1.1-dimetiletil)aminolcarbonill(n-butil)ami- nol-2-hidroxi-l-f fenilmetil)propill-2-Γ(2-quinolinil-
£ £ A carbonil)aminol-butanodiamida (l(S)-flR (R ), 2S 11. a) A partir da reacção de 1,48 g (5,0 mmol) de N-benziloxicar-bonil-3(S)-amino-l,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 7,314 g (100,0 mmol) de n-butilamina, obtém-se 1,50 g (80 %) de N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N--[n-butil)]amina [2(R), 3(S)]. Esta amina (1,48 g; 4,0 m-mol) foi em seguida feita reagir com isocianato de terc-bu-tilo (396 mg; 4,0 mmol) para dar 1,87 g (100 %) de N-[[3--(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-l-[(n— butil)]amino-l-(l,1-dimetiletil)amino]carboniljbutano [2 (R), 3(S)] na forma de um óleo. 91 b) O composto protegido por benziloxicarbonilo (CBZ) (1,87 g; 4,0 mmol) foi em seguida desprotegido por hidrogenanação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com N-benziloxicarbonil-asparagina-L (1,05 g; 3,96 mmol) na presença de N-hidroxibenzotriazole (535 mg; 7,9 mmol) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil- carbodiimida EDC (759 mg; 3,96 mmol) para dar 1,75 g (76 %) 1 de N -(3-([[(l,l-dimetiletil)amino]carbonil](n-butil)amino]--2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarbamoil)a-mino]-butanodiamida (1(S)-(1R*(R*), 2S*]]; p.f. 166 167 °C e espectro de massa (MH+) = 584. l ....
Uma solução de N -[3-[ [ [ (l, 1-dimetiletil) ammojcarbo-nil](n-butil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarbamoil) amino] -butanodiamida [1(S)-[IR (R*), 2S ]] (1,03 mg; 1,77 mmol) em 40 mL de etanol absoluto foi em seguida desprotegido por hidrogenólise na presença de catalisador de paládio a 10 % em carbono para dar, após filtração e concentração, a amina livre (428 mg) que foi acoplada com o éster 2-quinolinocarboxilato de N-hidroxi-succinimida (270 mg; 1,0 mmol) em cloreto de metileno 1 durante 16 horas para dar 380 mg (63 %) de N —[3—[[[(1,1-dimetil-etil)amino]carbonil](n-butil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil] -2- [ (2-quinolinilcarbonil)amino]-butanodiamida (1(S)- * * * -[IR (R ), 2S ]]; p.f. 102,1 - 103 °C (dec).
Exemplo 8 O processo descrito no Exemplo 1, Partes C-H, foi usado para preparar: Ν^η-ΓΓΓ (1.1-dimetiletillaminolcarbonill (fenilmetil)-aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propill-2-Γ(2-auinoli-
^1 A nilcarbonil)aminol-butanodiamida n(S)-T1R lR ). 2S Π. a) A partir da reacção de 1,48 g (5,0 mmol) de N-benziloxicar- bonil-3(S)-amino-l,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano e 10,68 g (100,0 mmol) de benzilamina, obtém-se 1,88 g (95 %) de N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil]-N--[(fenilmetil)]amina (2(R), 3(S)]. Esta amina (1,88 g; 4,65 mmol) foi em seguida feita reagir com isocianato de terc-butilo (460,0 mg; 4,6 mmol) para dar 2,24 g (96 %) de N-[[3-(fenilmetilcarbamoil)amino]-2-hidroxi-4-fenil]-l-[(fe-nilmetil)]amino-l-(l,1-dimetiletil)amino]carbonil]butano [2(R), 3(S) ]. b) 0 composto protegido por benziloxicarbonilo (CBZ) (2,22 g; 4.4 mmol) foi em seguida desprotegido por hidrogenanação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com N-benziloxicarbonil-asparagina-L (1,17 g; 4.4 mmol) na presença de N-hidroxibenzotriazole (1,19 g; 8,8 mmol) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil- carbodiimida EDC (843 mg; 4,4 mmol) para dar 2,11 g (78 %) 1 . . .... de N **[3-[[[(l, 1-dimetiletil)amino]carbonil] (fenilmetil)ami- no]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(fenilmetilcarba- moil)amino]-butanodiamida [1(S)-[1R (R ), 2S ]]; p.f. 156 - 158 °C e espectro de massa (MH ) = 618. Este composto (1,0 g; 1,62 mmol) foi em seguida desprotegido por hidroge- nação sobre paládio a 10 % em carbono e a resultante amina livre foi acoplada com éster de N-hidroxi-succinimida do ácido 2-qumolinocarboxílico (437 mg; 1,62 mmol), na presen- 1 ça de N-metilmorfolina, para dar 640 mg (62 %) de N -[3--[[[(l,l-dimetiletil)amino]carbonil](fenilmetil)amino)--2-hidroxi-1-(fenilmeti1)propi1]-2-((2-quinolinilcarboni1)a-mino]-butanodiamida [1(S)-[1R (R ), 2S ]] pura; p.f. 110,5 - 112,5 °C; espectro de massa (MH+) = 639.
Exemplo 9 São listados no Quadro 6 compostos exemplares adicionais do presente invento. Estes compostos foram preparados de acordo com os processos gerais seguintes.
Processo Geral para a Síntese de Derivados de 1.3-Di- amino-4-fenil-butan-2-ol
Uma mistura da amina R NH2 (20 eq) em álcool ísopropí-lico seco (20 mL/mmol de epóxido para ser convertido) foi aquecida até ao refluxo e, em seguida, tratada com um epóxido de N-benziloxicarbonil-amina de fórmula: R3
Cbz VN} K a partir de um funil de adição de sólidos ao longo de um período de 10-15 minutos. Depois da adição se completar, a solução foi mantida em refluxo durante mais 15 minutos e a progressão da reacção foi acompanhada por cromatografia de camada fina (TLC). Em quase todos os casos verificou-se que a reacção estava completa depois deste período de tempo. A mistura de reacção foi em seguida concentrada in vacuo para dar um óleo que foi tratado com n-hexano com agitação rápida depois do que precipitou da solução 0 material de anel aberto. A precipitação completou-se geralmente no intervalo de 1 hora e o produto foi em seguida isolado por filtração num funil de Buchner e em seguida seco por ar. 0 produto foi ainda seco in vacuo. Este método produziu aminoálcoois de pureza suficiente para a maioria dos propósitos.
Processo Geral para a Reacção de Aminoálcoois com
Isocianatos; Preparação de Ureias
Uma solução de aminoálcool em tetra-hidrofurano foi tratada à temperatura ambiente com o isocianato apropriado de fórmula R NCO via seringa sob azoto. Depois da mistura de reacção ter sido agitada durante aprox. 5 minutos, a progressão da reacção foi acompanhada por cromatografia de camada fina (TLC). Em quase todos os casos verificou-se que a reacção estava completa. O solvente foi removido in vacuo e o produto era de pureza suficiente para a maioria dos propósitos. O produto pode ser ainda purificado por dissolução em acetato de etilo e lavagem com solução aquosa a 5 % de ácido cítrico, água e água salgada. 0 solvente é seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado in vacuo para dar a ureia pura.
Processo Geral para a Remoção dos Grupos de Proteccão por Hidrogenòlise com Paládio em Carbono A. Solvente Álcool 0 derivado peptídeo protegido por benziloxicarbonilo foi dissolvido em metanol (ca. 20 mL/mmol) e foi adicionado catalisador de paládio a 10 % em carbono sob uma atmosfera de azoto. O recipiente de reacção é selado e por ele faz-se passar cinco vezes azoto e cinco vezes hidrogénio. A pressão é mantida a 50 psi (3,45*10 Pa) durante 1-16 horas e, em seguida, o hidrogénio é substituído por azoto e a solução foi filtrada através de uma almofada de celite para remover o catalisador. O solvente foi removido in vacuo para dar o derivado de amino livre de pureza adequada para ser utilizado directamente no passo seguinte. B. Solvente Ácido Acético O derivado peptídeo protegido por benziloxicarbonilo foi dissolvido em ácido acético glacial (20 mL/mmol) e foi adicionado catalisador de paládio a 10 % em carbono sob uma atmosfera de azoto. 0 recipiente de reacção é selado e por ele faz-se passar cinco vezes azoto e cinco vezes hidrogénio e, em seguida, é mantido a 40 psi (2,76*10 Pa) durante cerca de 2 horas, o hidrogénio é substituído por azoto e a mistura de reacção foi filtrada através de uma almofada de celite para remover o catalisador. 0 filtrado foi concentrado e o produto resultante foi recebido em éter anidro e evaporado até à secura por 3 vezes. 0 produto final, o sal acetato, foi seco in vacuo e é de pureza adequada para subsequente conversão.
Processo Geral para a Remoção dos Grupos de Protecção Butoxicarbonilo com Ácido Clorídrico 4 N em Dioxano 0 aminoácido ou peptídeo protegido por butoxicarbonilo é tratado com uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano com agitação à temperatura ambiente. Geralmente, a reacção de desprotecção completa-se em 15 minutos e a progressão da reacção foi acompanhada por cromatografia de camada fina (TLC). Depois de completa a reacção, o excesso de dioxano e ácido clorídrico são removidos por evaporação in vacuo. Os últimos traços de dioxano e HCl são melhor removidos por nova evaporação a partir de éter ou acetona anidros. O sal hidrocloreto assim obtido é completamente seco in vacuo e é adequado para reacção posterior.
Acoplamento de CBZ-Asparaoina a EDC/HOBt (Processo
Geral) N-benziloxicarbonil-asparagina-L XN-CBZ-asparagina-L] (1,10 eq) e N-hidroxibenzotriazole [HOBt] (1,5 eq) são dissolvidos em Ν,Ν-dimetilformamida seca (2,5 mL/mmol) e arrefecidos num banho de gelo. Ê adicionado hidrocloreto de l-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (1,10 eq) à solução em agitação e a temperatura é mantida a 0 °C durante 10 minutos. Uma solução do componente amino (amina livre), 1,0 eq em Ν,Ν-dimetilformamida (1-2 mL/mmol). [No caso do hidrocloreto de amina ou sal acetato, é também adicionado um equivalente de N-metilmorfolina]. A mistura de reacção é agitada durante 1 hora a 0 °C e, em seguida, à temperatura ambiente durante 5-6 horas. A mistura de reacção é em seguida vertida numa solução em agitação rápida de solução aquosa saturada a 60 % de hidrogenocarbonato de sódio (ca. 50 mL/mmol). Forma-se imediatamente um precipitado branco que é recolhido num funil de Buchner e o sólido é lavado completamente com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água, solução aquosa a 5 % de ácido cítrico e água. O produto é completamente seco in vacuo e redissolvido em N,N-dimetilforma-mida, filtrado e reprecipitado pela adição a água. o produto precipitado é isolado por filtração, lavado de novo com água e seco in vacuo.
Processo Geral para a Acilacão com éster de N-Hidroxi- -succinimida do Ácido 2-0uinolinocarboxílico
Uma solução da amina livre (ou sal acetato da amina) e 1,0 eq de 2-quinolinocarboxilato de N-hidroxi-succinimida em cloreto de metileno anidro foi tratada com 1,5 eq de N-metilmor-folina (NMM) à temperatura ambiente. A progressão da reacção foi acompanhada por cromatografia de camada fina (TLC) e quando a reacção se completou a mistura de reacção foi diluída com um adicional de cloreto de metileno e a solução foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sõdio, solução aquosa a 5 % de ácido cítrico, água e água salgada. A solução foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O produto assim obtido foi recristalizado a partir de uma mistura de acetona e hexano.
Quadro 5
Entrada1*0, ^ R3 R4 1 Cbzd CH3 n-Butil 2 Cbz i-Buti1 CH3 3 cbz i-Buti1 n-Butil 4 Q5 i-Buti1 n-Butil 5 Cbz i-Propi'l n-Butil 6 Q i-Propi1 n-Butil 7 Cbz C6H5 n-Buti1 8 Cbz &quot;CH2 “O n-Buti1 9 Cbz -ch2 -Q n-Buti1 10 Q -ch2-Q n-Buti1 11 cbz O n-Buti 1 12 Cbz i-Buti1 n-Propi 1 13 Cbz i-Buti1 -ch2ch^ch3)2 14 Cbz (R)-CH(CH3) -Q n-Butil 15 Cbz -CH2-0 i-Propil 16 Cbz -ch2ch2ch(ch3) 17 Cbz i-Buti1 -ch2ch3 18 Cbz i-Buti1 -CHtcH3)2 99
R
Quadro 5-, ( Cont.) --
Entrada j&gt;Jo. 19 Cbz i-Butil ^3 20 Q i-Buti'1 -o 21 Cbz -CH2 O -(CH2)2C! 22 23 24 25 Cbz Q Cbz Q (CH2)?CH(CH3)2 i-Butjl i-But.il i-Butil -CH(CH3) -CH(CH3) -C(CH3f3 -C(CH3)3 26 Cbz “CH2&quot;€© -C(CH3)3 27 Q -CH2n$0 -C(CH3)3 28 29 30 31 32 33 34 35 36 Cbz Q cbz Q cbz Cbz Cbz Cbz Cbz -(CH2)2CH(CH3)2 -(CH&lt;kCHÍCH3)2 -CH?CfiH? -(CÉ2f286H5 -(CH )2C6H5 n-Butjl n-Pent il n-Hexil -C(CH3)3 -C(CH3)3 -C(CH3)3 “C(ch3)3 -C(CH3)3 -C(CH3)3 -C(CH3)3 -C(CH3)3 -C(CH3)3 37 Cbz -CH2-0 -C(CH3)3 38 39 Cbz Q -CH2C(CH3)3 -ch‘c(ch3)^ -C(CH3)3 -C(CH3)3 40 Cbz -CH5CH2- τ 2 2 W -C(CH3)3 41 Cbz -CH2C6H5OCH3(para) -C(CH3)3 42 Cbz -«2 -Q -C(CH3)3 43 Cbz &quot;CIÍ2~ — -C(CH3)3 44 45 46 Cbz Q Cbz -(CH2)2C(CH3)3 -(CH2)2C(CH3)3 -(CH2)4OH -C(CH3)3 -C(CH3)3 -C(CH3)3
Entrada No. R
Quadro 5 (Cont.) —R3---R4 47. Q -(CH2)4OH -C(CH3)3 48. Q -ch2- &lt;Q&gt; -f -C(CH3)3 49. Q -ch2- @ ~C(CH3)3 50. 0 . I -(CH2CH(CH3) »2 -C(CH3)3 51. , H ff 52. 0 It l( 53.
n tf
Entrada No.
R
Quadro 5 (Cont. ) _ &quot; R3
R 4 o
0 102 Quadro 5
Entrada No. R
64. 65.
(Cont.) R3
R 4
66. 67.
68.
Entrada No. R
Quadro 5 ( Co^it.)
RJ
R 4 69
I!
II or pi benziloxicarbonil 2-quinolinilcarbonil
Exemplo 10
Exemplo
Seguindo os processos gerais estabelecidos no 9, foram preparados os compostos indicados no Quadro 6. D n a.ri t?o___6 J 0 Vy Vy· H OH E3 Z* Entrada A R3 R4 1. Cbz-Val i-ami1 tBU 2. Cbz-Leu i-amil t-Bu 3. Cbz-Ile i-aml1 t-Bu 4. Ac-D-homo-Phe 1-Bu n-Bu 5. Qui-0rn(7-Cbz) -ch2- q t-Bu 6. Cbz-Asn -ch2ch=ch2 t-Bu 7. Acetrl-t-BuGly i-amil t-Bu 8. Acet i1-Phe i-an i i t-Bu 9. Aceti1-Ile i-amil t-Bu 10. Aceti1-Leu i-ami L t-Bu 11. Acetil-His i-am.i L t-Bu 12. Aceti1-Thr i-am'il t-Bu 13. Aceti1-NHCH(C(CH3) 2 (SCH3)) C(O) -1-am.il t-BU 14. Cbz-Asn i-amil t-Bu 15. Cbz-Ala i-am;il t-Bu 16. Cbz-Ala i-amil t-BU 17. cbz-beta-cianoAla i-am il t-Bu 18. cbz-t-BuGly i-ami1 t-BU 19. Q-t-BuGly i-amil t-Bu 20. Q-SCH-jCys i-ami 1 t-BU 21. Cbz-SCH3Cys i-ami’l t-Bu 106
i
Entrada A Quadro 6 3 (Cont. ) R4 22. Q-Asp t-Bu 23. Cbz-(NHCH(C(CH3)2(SCH3) )C(0)'- JjL-am il t-Bu 24. Cbz-EtGly i.-am il t-Bu 25. Cbz-PrGly jL-am il t-Bu 26. Cbz-Thr í-ai il t-BU 27. Q-Phe j.-am il t-Bu 28 . Cbz-Phe i-amil t-Bu
Exemplo 11
Exemplo
Seguindo os processos gerais estabelecidos no 9, foram preparados os compostos indicados no Quadro 7.
Quadro 7
Entrada R1 1 ch2so2ch3 2 (R)-CH(OH)CH3 3 CH(CH3&gt;2 4 (R,S)CH2SOCH3 5 ch2so2nh2 6 ch2sch3 7 CH2CH(CH3)2 8 CH2CH2C(0)NH2 9 (S)-CH(OH)CH3 EXEMPLO 12
Seguindo os processos gerais estabelecidos no 6, Parte D e no Exemplo 9, foram preparados os compostos dos no Quadro 8.
Exemplo indica- QUADRO 8
Entrada
R
A 1. n-Bu Cbz-Asn 2. ciclo-hexilmetilo Cbz-Asn 3. n-Bu Boc 4. n-Bu Cbz 5. C Ή CH Boc 6. C6H^CH? Cbz 7. C6H5CH2 benzoílo 8. ciclo-nexilmetilo Cbz 9. n-Bu Q-Asn 10. ciclo-hexilmetilo Q-Asn 11. C H CH Cbz-Ile 12. C6H5CH2 Q-Ile 13. C6H5CH2 C6H5CH2 Cbz-t-BuGly 14. Q-t-BuGly 15. C6H5CH2 Cbz-Vai 16. C6H5CH2 Q-Val 17. 2-naftílmetilo Cbz-Asn 18. 2-naftilmetilo Q-Asn 19. 2-naftilmetilo Cbz 20. n-Bu Cbz-Val 21. n-Bu Q-Val 22. n-Bu Q-Ile 23. n-Bu Cbz-t-BuGly 24. n-Bu Q-t-BuGly 25. p-F(C H )CH p-f(cW)ch; Q-Asn 26. Cbz 27. p-FÍCgHpCH^ Cbz-Asn 111 111
Exemplo 13
Os compostos listados no Quadro 9 foram preparados de acordo com os processos gerais do Exemplo 9. QUADRO 9
Entrada XR4 A 1. -NI^Bu Cbz-Asn 2. -NEt2 Cbz 3. -NHC(CH3)2CH2CH3 Cbz
Exemplo 14
Os compostos do Quadro 10 foram preparados de acordo com os processos gerais do estabelecidos no Exemplo 9 com a excepção de que em vez de um isocianato foi utilizado um equivalente de isotiocianato. QUADRO 10
Cbz
4 XHR
Entrada 1. NHEt 2. NH^Bu O grupo dos compostos mostrados nos Exemplos 13 e 14 podem ser removidos conforme se descreveu no Exemplo 9 e o composto resultante pode ser acoplado a um desejado a- ou B-ami-noácido ou semelhante para se produzirem compostos do presente invento.
Exemplo 15
Os compostos mostrados no Quadro 11 foram preparados de acordo com o seguinte processo geral. Este processo geral representa um Rearranjo de Curtius e a reacção com o derivado de aminoálcool conforme preparado seguindo o processo geral no Exemplo 9. 113
A uma solução de 1 mmol de ácido carboxílico em 12 mL de tolueno e 3 mmol de trietilamina a 90 °C sob uma atmosfera de azoto foi adicionado 1 mmol de azida de difenilfosforilo. Após 1 hora, uma solução de 1 mmol de derivado de aminoálcool em 3,5 mL ou de Ν,Ν-dimetilformamida ou de tolueno foi adicionado. Após 1 hora, o solvente foi removido sob pressão reduzida, foi adicionado acetato de etilo e água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa a 5 % de ácido cítrico, solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada, foi seca, filtrada e concentrada para produzir o produto cru. Este foi em seguida recristalizado ou cromatografado sobre gel de sílica para dar o composto final purificado. QUADRO 11
Ο 00^1) ΗΗ 0 o ' X τ'''r i 1 1 OH R3 H R3 -CH2CH(CH3)2 -C(CH3)2 -CH2CH2CH(CH3)2 -&lt; -CH2CH2CH(CH3)2 -O -CH2CH2CH(CH3)2 &lt;1 -CH2CH2CH(CH3)2 O 115
Exemplo 16 A. Preparação de itaconato de 4“f4-metoxibenzilo)
Um frasco de fundo redondo de três tubuladuras de 5 L equipado com funil de adição de pressão constante, condensador de refluxo, entrada de azoto e agitador mecânico foi carregado com anidrido itacônico (660,8 g; 5,88 mol) e tolueno (2300 mL). A solução foi aquecida até refluxar e foi tratada com álcool 4-metoxibenzílico (812,4 g; 5,88 mol) gota a gota ao longo de um período de 2,6 horas. A solução foi mantida em refluxo durante mais uma hora e meia e, em seguida, os conteúdos foram vertidos em três balões Erlenmeyer de 2 L até cristalização. A solução foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente em consequência do que o mono-éster desejado cristalizou. 0 produto foi isolado por filtração num funil de Buchner e seco por ar para dar 850,2 g, 58 %, de material com p.f. 83-85 °C, e uma segunda recolha, 17 %, foi isolada apôs arrefecimento do filtrado num banho de gelo. 1H-RMN (CDC13; 300 MHz) 6 7,32 (d, 2H, J = 8,7 Hz) ,* 6,91 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 6,49 (s, 1H); 5,85 (s, 1H); 5,12 (s, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,40 (s, 2H). Β . Preparação de itaconato de metilo e de 4-(4-metoxibenzilo) o
Ctt, ch3o
J 0 0 och3
Um frasco de fundo redondo de três tubuladuras de 5 L equipado com condensador de refluxo, entrada de azoto, funil de adição de pressão constante e agitador mecânico foi carregado com itaconato de 4-(4-metoxibenzilo) (453,4 g; 1,81 mol) que foi tratado com l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBU) (275,6 g; 1,81 mol) gota a gota de modo que a temperatura não suba acima dos 15 °C. A esta mistura em agitação foi adicionada foi adicionada uma solução de iodeto de metilo (256,9 g; 1,81 mol) em 250 mL de tolueno a partir de um funil de gotejamento ao longo de um período de 45 minutos. A solução foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante mais 3,25 horas. O iodidrato de l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno foi removido por filtração, lavado com tolueno e o filtrado foi vertido num funil de separação. A solução foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2 x 500 mL), ácido clorídrico 0,2 N (1 x 500 mL) e água salgada (2 x 500 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e o solvente foi removido in vacuo. Isto deu um óleo incolor límpido, 450,2 g, 94 %, cujo espectro de RMN foi consistente com a estrutura atribuída. 1H-RMN (CDC13; 300 MHz) 5 7,30 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 6,90 (d, 2H, J = 8,7 HZ); 6,34 (S, 1H); 5,71 (S, 1H); 5,09 (s, 2H) ; 3,82 (s, 3ÍI) ; 3,73 (s, 3H), 3,38 (S, 2H). 13C-RMN (CDC13) 170,46, 166,47, 159,51, 133,55, 129,97, 128,45, 127,72, 113,77, 66,36, 55,12, 51,94, 37,64. C. Preparação de 4-(4-metoxibenzil)-2fR)-metilsuccinato de metilo
0CH3
Uma garrafa de Fisher-Porter de 500 mL foi carregada com itaconato de metilo e de 4-(4-metoxibenzilo) (71,1 g; 0,269 mol), catalisador de (R,R) DiPAMP ródio {tetrafluoroborato de [(R,R)-(Dipamp)ciclooctadienilródio]&gt; (204 mg; 0,269 mmol; 0,1 mol%) e metanol desgaseado (215 mL). Fez-se passar pela garrafa azoto por cinco vezes e hidrogénio por cinco vezes até uma pressão final de 40 psig ((3,45*105 Pa - pr. absol.). A hidrogenação começou imediatamente e depois de cerca de 1 hora, a captação começou a diminuir, após 3 horas a captação de hidrogénio cessou e pela garrafa fez-se passar azoto, foi aberta e os conteúdos foram concentrados num evaporador rotativo para darem um óleo castanho que foi recebido em iso-octano em ebulição (ca. 200 mL; isto foi repetido por duas vezes), filtrado através de
uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar 66,6 g, 93 %, de um óleo incolor límpido. 1H-RMN (CDC13; 300 MHz) δ 7,30 (d, 2H, J = 8,7 Hz); 6,91 (d, 2H, J = 8,7 HZ); 5,08 (s, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 2,95 (ddq, 1H, J = 5,7, 7,5, 8,7 Hz); 2,79 (dd, 1H, J = 8,1, 16,5 Hz); 2,45 (dd, 1H, J = 5,7, 16,5 Hz); 1,23 (d, 3H, J = 7,5 Hz). D. Preparação de 2(R)-metilsuccinato de metilo
Um frasco de fundo redondo de três tubuladuras de 3 L equipado com entrada de azoto, agitador mecânico, condensador de refluxo e funil de adição de pressão constante foi carregado com 4-(4-metoxibenzil)-2(R)-metilsuccinato de metilo (432,6 g; 1,65 mol) e tolueno (1200 mL). O agitador foi ligado e a solução foi tratada com ácido trifluoroacético (600 mL) a partir de um funil de gotejamento ao longo de 0,25 horas. A solução virou para uma cor púrpura escura e a temperatura interna subiu até 45 eC. Após agitação durante 2,25 h, a temperatura era de 27 °C e a solução adquiriu uma cor rosa. A solução foi concentrada num evaporador rotativo. O resíduo foi diluído com água (2200 mL) e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (1000 mL). Foi adicionado mais hidrogenocarbonato de sódio até o ácido ter sido neutralizado. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 1000 mL) para remover os produtos laterais e a camada aquosa foi acidificada até pH = 1,8 com ácido clorídrico concentrado. Esta solução foi extraída com acetato de etilo (4 x 1000 mL), lavada com água salgada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada num evaporador rotativo para dar um líquido incolor, 251 g, &gt;100 %, que foi destilado a vácuo 119 através de um aparelho de curta passagem: partida 1: temperatura do banho = 120 °C a &gt; 1 mmHg, p.f. 25 - 29 °C; partida 2: temperatura do banho = 140 °C a &gt;0,5 mmHg, p.f. 95 - 108 °C, 151 g, [a]D a 25 °C = +1,38 °C (c=15,475, MeOH), [a]D = +8,48 °C (puro); partida 3: temperatura do banho = 140 °C, p.f. 108 °C, 36 g, [α]β a 25 °C = +1,49 °C (c=15,00, MeOH), [&lt;x]D = +8,98 °C (puro). As partidas 2 e 3 foram combinadas para darem 189 g, 78 % do produto. 1H-RMN (CDC13; 300 MHz) δ 6,34 (s, 1H); 5,73 (s, 2H)? 3,76 (s, 3H); 3,38 (s, 2). 13C-RMN (CDC13) 177,03, 166,65, 129,220, 132,99, 52,27, 37,46. E. Preparação de itaconato de metilo
0CH.
Um frasco de fundo redondo de três tubuladuras de 50 iL equipado com condensador de refluxo, entrada de azoto e barra de agitação magnética foi carregado com itaconato de 4-(4-metoxiben-zilo) de metilo (4,00 g; 16 mmol). A solução foi mantida à temperatura ambiente durante 18 horas e, em seguida, os voláteis foram removidos in vacuo. O resíduo foi recebido em acetato de etilo e extraído três vezes com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. 0 extracto aquoso combinado foi 120
acidificado até pH = 1 com hidrogenossulfato de potássio aquoso e, em seguida, extraída três vezes com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. o resíduo foi em seguida destilado a vácuo para dar 1,23 g, 75 %, de produto puro; p.e. 85-87 °C a 0,1 mmHg; 1H-RMN (CDC13; 300 MHz) S 6,34 (s, 1H); 5,73 (s, 1H); 3,76 (S, 3H); 3,38 (s, 2H) . 13C-RMN (CDC13) 177,03, 166,65, 129,22, 132,99, 52,27, 37,46. F. Rearranio de Curtius de 2(Ri-metilsuccinato de metilo: Preparação de N-metoxibenziloxicarbonil-g-metil-fi-alanina de metilo
Um frasco de fundo redondo de quatro tubuladuras de 5 L equipado com uma entrada de azoto, condensador de refluxo, agitador mecânico, funil de adição de pressão constante e adaptador de termómetro foi carregado com 2(R)-metilsuccinato de metilo (184,1 g; 1,26 mol), trietilamina (165,6 g; 218 mL; 1,64 mol; 1,3 eq) e tolueno (1063 mL). A solução foi aquecida até 85 °C e, em seguida, foi tratada gota a gota com uma solução de azida de difenilfosforilo (346,8 g; 1,26 mol) ao longo de um período de 1,2 horas. A solução foi mantida a essa temperatura durante mais 1,0 hora e, em seguida, a mistura foi tratada com álcool 4-metoxibenzílico (174,1 g; 1,26 mol) ao longo de um período de 0,33 h a partir de um funil de gotejamento. A solução foi agitada durante mais 2,25 h a 88 °C e, em seguida, foi arrefecida até à temperatura ambiente. Os conteúdos do frasco foram vertidos num funil de separação e lavados com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (2 x 500 mL), ácido clorídrico 0,2 N (2 x 500 mL) e água salgada (1 x 500 mL), secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados in vacuo para dar 302,3 g, 85 %, do produto desejado na forma de um óleo ligeiramente castanho. 1H-RMN (CDC13; 300 MHz) S 7,32 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 6,91 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 5,2 (br m, 1H); 5,05 (s, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,70 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 2,70 (m, 2H); 1,20 (d, 3H, J= 7,2 Hz). 6. Hidrólise de N-metoxibenziloxicarbonil-a-metil-β--alanina de metilo:
Preparação de hidrocloreto de a-metil-B-alanina
0Ξ
Um frasco de fundo redondo de três tubuladuras de 5 L equipado com condensador de refluxo, entrada de azoto e agitador mecânico foi carregado com N-metoxibenziloxicarbonil-a-metil-B--alanina de metilo (218,6 g; 0,78 mol), ácido acético glacial (975 mL) e ácido clorídrico 12 N (1960 mL). A solução foi em 122
seguida aquecida até em refluxo durante 3 horas. Depois da solução ter arrefecido até à temperatura ambiente (ca. l h), a fase aquosa foi decantada do resíduo orgânico (polímero) e a fase aquosa foi concentrada num evaporador rotativo. Após a adição de acetona ao resíduo concentrado formou-se um sólido ligeiramente amarelo de que se fez uma lama com acetona e o sólido branco foi isolado por filtração num funil de Buchner. Os últimos traços de acetona foram removidos por evaporação para se obter 97,7 g, 90 %, de produto puro; p.f. 128,5 - 130,5 °C; [a]D a 25 °C = 9,0 °C (c=2,535, metanol). 1H-RMN (D20; 300 MHz) S 3,29 (dd, 1H, J = 8,6, 13,0 Hz); 3,16 (dd, 1H, J = 5,0, 13,0 Hz); 2,94 (ddq, 1H, J = 7,2, 5,0, 8,6 Hz); 1,30 (d, 3H, J =7,2 Hz). H. Preparação de N-Butoxicarbonil-a-metil-fi-alanina
A uma solução de hidrocloreto de a-metil-fi-alanina (97,7 g; 0,70 mol) em água (1050 mL) e dioxano (1050 mL)foi ajustado o pH para 8,9 com solução 2,9 N de hidróxido de sódio. Esta solução agitada foi em seguida tratada com pirocarbonato de di-terc-butilo (183,3 g; 0,84 mol; 1,2 eq), todo de uma vez. O pH da solução foi mantido entre 8,7 e 9,0 pela adição periódica de solução 2,5 N de hidróxido de sódio. Depois de 2,5 horas, o pH tinha estabilizado e a reacção foi tida por completa. A solução foi concentrada num evaporador rotativo (a temperatura foi mantida a menos de 40 °C). O excesso de pirocarbonato de di-terc-butilo foi removido por extracção com cloreto de metileno e, em seguida, a solução aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 1 N frio e imediatamente extraída com acetato de etilo (4 x 1000 mL). Os extractos combinados de acetato de etilo foram lavados com água salgada, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados num evaporador rotativo para dar um óleo espesso, 127,3 g, rendimento do cru de 90 %, que foi agitado com n-hexano em consequência do que se formaram cristais do produto puro, 95,65 g, 67 %; p.f. 76 - 78 °C; [a]D a 25 °C = -11,8 °C (c=2,4, etanol).
Uma segunda recolha foi obtida por concentração do filtrado e diluição com hexano (15,4), para um rendimento combinado de 11,05 g, 78 %. H-EMN (acetona Dg; 300 MHz) δ 11,7 (br s, 1H); 6,05 (br s, 1H) ; 3,35 (m, 1H) ; 2,50 (m, 1H) ; (d, 3H, J = 7,3 Hz); 1,45 (s, 9H); 13C-RMN (acetona Dg) 177,01, 79,28, 44,44, 15,50. Análise elementar calculada para C0H,„NO,: c 9 17 4 40,92 , 29 ,08, C - 53,19; H - 8,42; N - 6,89; encontrada: C - 53,36; H - 8,46; N - 6,99.
I
Preparação de N-4-metoxibenziloxicarbonil-0!-metil-B-alanina
Uma solução de éster de metilo de Ν-4-metoxibenziloxi-carbonil-a-metil-fí-alanina (2,81 g; 10,0 mmol) em 30 mL de metanol aquoso a 25 % foi tratada com hidróxido de lítio (1,3 eq) à temperatura ambiente durante um período de 2 horas. A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo foi recebido numa mistura de água e éter e as fases foram separadas e a fase orgânica foi abandonada. A fase aquosa foi acidificada cora hidrogenossulfato de potássio aquoso até pH = 1,5 e, em seguida, extraída três vezes com éter. A fase de éter combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para dar 2,60 g, 97 % de N-4-metoxibenziloxicarbonil-a-metil-B-alanina (N-Moz--AMBA) que foi purificado por recristalização a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano para dar 2,44 g, 91 %, de produto puro; p.f. 96 - 97 °C; espectro de massa (MH+) = 268;
Hz); (s, J = t •^I-RMN (acetona Ώ&amp;} 300 MHz) δ 1,16 (d, 3H, J = 7,2 2,70 (m, 1H); 3,31 (m, 2H); 3,31 (s, 3H); 4,99 2H) ; 6,92 ( , 2H, J = 8,7 Hz); 7,13 (d, 2H, 8,7 Hz). 125 J. Preparação de propanamida, 3-(4-metoxibenziloxicarbonil)-N-Γ3- — f f Γ(l.l-dimetiletil)aminolcarbonin(3-metilbu-til)amino1&quot;2-liidroxi-l“(fenilmetil)propin-2~me-tilo. riS-riR*fS*K 2S*n N-4-Metoxibenziloxicarbonil-a-metil-fi-alanina (468 mg; 1/75 mmol) foi dissolvido em 5 mL de N,N-dimetilformamidaf foi adicionado N-hidroxibenzotriazole (355 mg; 2,6 mmol) e a solução foi arrefecida até 0 °C. A solução foi tratada com hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (336 mg; 1,75 mmol) durante 15 minutos. A esta mistura foi adicionado 3-amino-l-isoamil-l-(t-butilcarbonil)amino-4-fenil-2-butanol [2(R), 3(S)] em 10 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e a mistura de reacção foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A Ν,Ν-dimetilformamida foi concentrada até 5 mL e o produto foi precipitado por adição a solução aquosa saturada a 60 % de hidrogenocarbonato de sódio. 0 sólido foi recebido em acetato de etilo e lavado com soluções aquosas de hidrogenossulfato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, cloreto de sódio (saturada) , seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado para dar 680 mg de produto cru que foi recristalizado a partir de cloreto de metileno, éter dietílico, hexano, para se obter 300 mg de produto puro.
Exemplo 17
Os compostos do quadro 12 foram preparados de acordo com o processo descrito a seguir e que foi utilizado no Exemplo 16. 126
Preparação de propanamida» 3-Γ (1.l-aimetiletiDbutoxicarboninamino--Ν-Γ3-Γ ΓΓ(l.l-dimetiletil)aminolcarbonill(3-metilbu-til)aminoi-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propill-2-metilo. ns-riR*(s*). 2s*n
Parte A
Uma solução de ácido N-butoxicarbonil-2-(R)-metil-3--aminopropiónico (373 mg; 1,83 mmol) e N-hidroxibenzotriazole (371 mg; 2,75 mmol) em 5 mL de Ν,Ν-dimetilformamida foi arrefecida até 0 °C. A esta mistura foi adicionado hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (351 mg; 1,83 mmol) e a solução foi agitada durante 15 minutos. A esta solução fria foi adicionada uma solução de 3-[[[(1,1-dimetil-etil)amino]carbonil](3-metilbuti1)amino]-2(R)-hidroxi-1(S)-(f e-nilmetil)propilamina em 5 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e mistura de reacção foi agitada durante 15 horas. A Ν,Ν-dimetilformamida foi removida e substituída por 50 mL de acetato de etilo, e a fase orgânica foi extraída com solução a 5 % de hidrogenossulfato de potássio, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água salgada. A camada de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtada e concentrada para dar 613 mg de produto após recristalização a partir de acetato de etilo, hexanos (rend. 63 %); espectro de massa (M + Li) = 541. \ 127
Parte Β.
Preparação de hidrocloreto de propanamida, 3-amino-N-Γ3- Γ Γ Γ(1»1-dime tiletil)aminolcartonil)(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi--l-(fenilmetil)propill-2-metilo. riS-riR*fS*l, 25*11 O produto da Parte A. (577 mg; 1,08 mmol) foi dissolvido em 40 mL de cloreto de hidrogénio 4 N em dioxano e a solução foi agitada durante 2 horas e concentrada para se obter o sal hidrocloreto com um rendimento quantitativo.
Parte c.
Preparação de propanamida, 3-(2-metilpropanoilamino)-N-r3-fΓΓ(1.1-di-metiletil)aminolcarbonill(3-metilbutil)aminol-2-hidro-xi-l-(fenilmetil)propilf-2-metilo. ns-riR*(S*). 2S*11
0 produto da Parte B. (236 mg; 0,5 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano anidro e à solução foi adicionado N-metil-morfolina (160 mg; 1,5 mL) e depois formou-se um precipitado. A esta suspensão foi adicionado cloreto de isobutirilo (53,5 mg; 0,5 mmol) e a suspensão foi agitada durante 15 horas. A suspensão foi diluída com acetato de etilo e lavada com solução a 5 % de hidrogenossulfato de potássio, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água salgada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtada e concentrada para dar 195 mg de produto cru que foi cromatografado sobre gel de sólica eluindo com metanol a 5 % em cloreto de metileno para dar 121,5 mg (rendimento de 50 %) de produto puro. espectro de massa (M + Li) = 511. 128 QUADRO 12
R 1 1.
-CH 3 2.
-CH 3 3.
-ch(ch3)2
-ch(ch3)2 5.
-c(ch3)3 6.
-CH 3 OCHj-c- QUADRO 12 (cont.)
E 7.
o I! 8. ho2cch2ch2-c- 9.
0 10. 11. 12. oII ch3nh-c- 0II (CH3)2CH-C- 0« ch3och2-c- 0 13. » (CH3)2NCH2-C- 0
• I CH3CH(0H) -c 14. 130 130
QUADRO 12 (cont.) R R1 ! 0 CHjO-(( ))-OC-OCI* 0 15. 16. “ Í
Exemolo 18
Seguido o processo geral estabelecido no Exemplo 16, foram preparados os compostos indicados no Quadro 13. 131 QUADRO 13 131
R1 R1' R1&quot; R H H H H H H 0 II H ch3 H H ch3 ch3 H H co2ch3 H H H H H H 0 11
C
Exemplo 19 O processo abaixo estabelecido foi utilizado em geral para preparar os compostos que se mostram no Quadro 13. t__.......... QUADRO 14 -
R R' X R=H R'=H X=H R=Me R'=Me R=H R'=Me X=H X=H R=Me R'=Me R=H R'=Me X=F X=F R=Cbz R'=Me X=H R=H R'=Bz X=H R+R' = pirrole* X=H * lie no lugar de t-butilglicina
Exemplo 20
Este exemplo ilustra a preparação de compostos em que R4 e R5 em conjunto com N formam um radical heterocicloalquilo. 133
a) Cloreto de pirrolidinocarbamoilo
O Λ r Cl
Uma solução agitada de trifosgénio (27,78 g; 0,103 mol) em 40 mL de tolueno foi arrefecida até -20 °C num banho de gelo/sal sob uma atmosfera de azoto e tratada com uma solução de N-metilmorfolina (27,3 g; 0,27 mol) em 20 mL de tolueno gota a gota durante 1 hora. Esta solução foi em seguida tratada com uma solução de pirrolidina (19,8 g; 0,27 mol) em 30 mL de tolueno durante um período de 30 minutos. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente, foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um óleo que foi purificado por destilação a vácuo através de uma coluna de 12&quot; Vigeraux para dar 20,7 g, 56 %, p.e. 58 °C a 0,6 mm, de produto cru.
134 b) Butanodiamida, Ν*-Γ3-Γr4-(fluorofenil)metin(1--pirrolidinilcarbonil) aminol-z-feidroxi-l-ffenil-metil)propin-2-r (2-quinolinilcarbonil)amino1 ns_-riR*(R*), 2s*n
Uma solução de N1-[3-[[(4-fluorofenil)metil]amino]-2~ -hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcaréonil)amino]--butanodiamida [1S-[1R*(R*), 2S*]] (1,08 g; 1,91 mmol) em 7 mL de Ν,Ν-dimetilformamida anidra foi tratada com cloreto de pirroli-dinocarbamoílo (260 mg; 1,95 mmol), 4-dimetilaminopiridina (15 mg) e N-metilmorfolina (380 mg; 3,76 mmol). A solução foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente e, em seguida, foi concentrada in vacuo para dar um semi-sólido que foi dissolvido em metanol/água (ca. 2:1). Foi isolado por filtração num funil de Buchner um sólido formado a partir desta solução que foi lavado com água, solução aquosa a 5 % em ácido cítrico e água e seco por ar para dar 130 mg de produto puro; a cromatografia de camada fina (TLC) sobre gel de sílica eluindò com metanol a 7 % em acetato de etilo revelou uma mancha com Rf0,64, 11 %.
c) Butanodiamida. Ν^-Γ3-Γ Γ (4-fluorofenillmetin (4- -morfolinilcarbonil)amino1-2-hidroxi-l-(fenilme-til)propin-2-r (2-auinolinilcarbonil)amino1 ns-riR*(R*), 2S*11
A uma solução agitada de N1-[3-[[4-fluotofenil)metil]-amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-qúinoÍinilcarbonil)-amino]-butanodiamida [1S-[1R*(R*), 2S*]] (520 mg; 0,922 mmol), trietilamina (172 mg; 1,70 mmol), 4-dimetilaminopiridina (50 mg) e cloreto de pirrolidinocarbamoílo (157,3 mg; 1,05 mmol) em 5 mL de clorofórmio. A mistura inicialmente heterogénea foi aquecida em refluxo durante 6 horas. A solução foi em seguida diluída com mais clorofórmio, vertida num funil de separação e lavada com hidrogenossulfato de potássio aquoso 1 N, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para dar um sólido branco que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com etanol / acetato de etilo para dar 380 mg, 61 %, de produto puro.
Exemplo 21
Este exemplo ilustra a preparação de compostos em que 4 5. R e R são ambos diferentes de H. 1 136
Butanodiamida. N -Γ3-ΓΓ(dietilamino)carbonill(3-metil-butiDaminol -2-hidroxi-l-(fenilmetilÍpropin-2-r (2-qui-nolinilcarbonil)aminol ns-riR* (R*V. 2S*11
1 A uma solução agitada de N -[3-(metilbutil)amino]-2-hi-droxi-l-(fenilmetil)propil]-2-[(2-quinolinilcarboníl)amino]-buta-nodiamida [1S-[1R*(R*), 2S*]] (119 mg; 0,21 mmol), trietilamina (59 mg; 0,58 mmol), 4-dimetilaminopiridina (9 mg) e cloreto de dietilcarbamoílo (157,3 mg; 1,05 mmol) em 4 mL de clorofórmio. A mistura foi mantida à temperatura ambiente durante 26 horas. A solução foi em seguida diluída com mais clorofórmio, vertida num funil de separação e lavada com hidrogenossulfato de potássio aquoso 1 N, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para dar um sólido branco que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com metanol / cloreto de metileno para dar 20 mg, 15 %, de produto puro.
Exemplo 22
Seguido os processos estabelecidos no Exemplo 26, foram preparados os compostos indicados no Quadro 15.
R 3 QUADRO 15
x-r4
R 5 -CH2CH(CH3)2 ii -N(CH3)2 -N(CH2CH3)2 -N(CH(CH3)2)2 -CH2CH2CH(CH3)2 -N(CH3)g 2 3'2
II
-N(CH3)2 -N(CH,CR.) 3'2 \ 138
QUADRO 15 (cont.) -------- - ....... ' * ......... R3 X-R, is 4 R3 - • II N(CH3)(t-Bu) II XA A t II Ό /C02CH3 • If o *3 !t XX V CHg 139
Exemplo 23 3-ff (l.l-Dimetiletil)aminolcarbonin (3-metilbutil)ami- nol»2(R)-hidroxi-1(S)-(fenilmetil)propilamina
Este exemplo ilustra a preparação de compostos de i fórmula II em que R representa um grupo alquilo diferente de um grupo alquilo de uma cadeia lateral de aminoácido que ocorre naturalmente.
Parte A: 3-[[(1,1-Dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)ami-no-2(R)-hidroxi-1(S)-[N-(benziloxicarbonil)(fenilmetil)propil]am-ina (4,7 g; 9,7 mmol) foi combinada com paládio a 10 % em carbono (200 mg) e ácido clorídrico concentrado (3 mL) em etanol (35 mL) e foi hidrogenada a 50 psi (3,45-10 Pa) de hidrogénio durante 2,5 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de terra de diatomáceas e concentrada num evaporador rotativo para se obter um sólido higroscópico amarelo; 3,7 g, 100 %.
Parte B:
Butanamida. 2-Γ(fenilmetiloxicarbonil)amino1-N-r3--Γ Γ Γ(l.l-dimetiletillaminotcarbonin(3-metilbu-til)aminol-2&quot;hidroxi-l-lfenilmetil)propil-3.3-di-metilo ns-flR*(R*) . 2S*n N-Benziloxicarbonil-terc-leucina-L (172 mg; 0,65 mmol) e N-hidroxibenzotriazole (100 mg; 0,65 mmol) em N,N-dimetilfor-mamida (3 mL) foram arrefecidos até 0 °C e foi adicionado hidro-cloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDO) (115 mg; 0,60 mmol). Depois de 45 minutos, a amina da Parte A (193 mg; 0,50 mmol) e N-metilmorfolina (60 /xL; 0,55 mmol) foram adicionados. A mistura de reacção foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente e vertida numa solução aquosa a 50 % de hidrogenocarbonato de sódio (25 mL). o sólido foi recolhido por filtração com sucção, lavado com água e seco em vácuo. O sólido foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com metanol a 2 % em cloreto de metileno. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas para se obter um sólido branco, 220 mg; espectro de massa (MH+) = 597; TLC (sílica, metanol a 2 % / cloreto de metileno) Rf = 0,2; CHN requer: C - 68,42; H - 8,78; N - 9,39; encontrado: C - 68,03; H - 8,83; N - 9,33.
Parte C:
Butanamida. 2-amino-N-r3-r Γ Γ(l.l-dimetiletil)ami-nolcarbonill(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-ffe~ nilmetiDpropil-3.3-dimetilo flS-TlR*(R*). 2S*n 0 produto da Parte B (570 mg; 0,95 mmol) e paládio a 4 % em carbono (150 mg) em etanol (30 mL) foi hidrogenado a 50 psi (3,45*10 Pa) durante 2,75 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de terra de diatomáceas e concentrada num evaporador rotativo para se obter um óleo; 438 mg, 100 %.
Parte D:
Butanamida. 2-(acetilamino)-Ν-Γ3-ΓΓΓ(1,1-dimetile- tiPaminolcarbonill(3-metilbutil)amino1-2-hidroxi- -l-(fenilmetil)propil-3.3-dimetilo ns-riR*(R*l. * 2S 11 0 produto da Parte C (206 mg; 0,41 mmol) e N-metilmorfolina (45 jiiL; 0,41 irraiol) foram dissolvidos em cloreto de metileno (2,5 mL) e arrefecidos até 0 °C. A esta mistura foi adicionado em seguida anidrido acético (39 jlíL; 0,41 mmol) e a mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos a 0 °C e, em seguida, deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. 0 solvente foi removido num evaporador rotativo e o resíduo foi dissolvido em etanol (2 mL). A solução etanílica foi lentamente vertida em solução aquosa saturada a 50 % de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) e vigorosamente agitada. 0 sólido foi recolhido por filtração com sucção, lavado com água, solução aquosa a 5 % de ácido cítrico e, novamente, com água; 175 mg, 75 %. CHN-1,5H20 requer: C - 63,24; H - 9,67; N - 10,54; encontrado: C - 63,40; H - 9,41; N - 10,39.
Butanamida. 2-amino-N-r3-rΓΓ(1.1-dimetiletil)aminolcar-bonill(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil-3.3-di- fjg ffg jg metilo ns-riR (R )« 2S 11 foi também terminada com os grupos acilo mostrados no Quadro 16. QUADRO 16
Grupo Acilo (R) benziloxicarbonilo terc-butoxicarbonilo acetilo 2- quinoilcarbonilo fenoxiacetilo benzoílo metiloxaloílo pivaloílo trifluoroacetilo bromoacetilo hidroxiacetilo morfolinilacetilo N,N-dimetilaminoacetilo N-benzilaminoacetilo N-fenilaminoacetilo N-benzil-N-metilaminoacetilo N-metil-N-(2-hidroxietil)aminoacetilo N-metilcarbamoílo 3- metilbutirilo N-isobutilcarbamoílo succinoil-(3-carboxipropionilo) carbamoílo
Exemplo 24¾ O processo descrito abaixo ilustra a preparação de compostos de Fórmula III.
Propanamida. Ν-Γ3-Γ Γ Γ(l»l-dimetiletil)amino1carbonin-(3-metilbutil)amino1-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil-2--metil-3- (2-feniletilsulfonilo) ns-riR* (R*), 28*·) 1 e seus diastereõmeros
Parte A
Uma solução de metacrilato de metilo (7,25 g; 72,5 mmol) e fenetilmercaptano (10,0 g; 72,5 mmol) em 100 mL de metanol foi arrefecida num banho de gelo e tratada com metóxido de sódio (100 mg; 1,85 mmol). A solução foi agitada durante sob azoto durante 3 horas e, em seguida, concentrada in vacuo para dar um óleo que foi recebido em éter e lavado com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio 1 N, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar 16,83 g, 97,5 %, de 2-(R,S)-metil-4-tia--6-fenil-hexanoato de metilo na forma de um óleo. Cromatografia de camada fina (TLC) sobre gel de sílica eluindo com hexano : acetato de etilo 20:1 (v:v) Rf = 0,41.
Parte B
Uma solução de 2-(R,S)-metil-4-tia-6-fenil-hexanoato de metilo (4,00 g; 16,8 mmol) em 100 mL de cloreto de metileno foi agitada à temperatura ambiente e tratada com pequenas porções de ácido meta-cloroperoxibenzòico (7,38 g; 39,2 mmol) ao longo de aproximadamente 40 minutos. A solução foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente e, em seguida, foi filtrada e o filtrado foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocar-bonato de sódio, solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar 4,50 g, 99 %, da sulfona desejada. A sulfona não purificada foi dissolvida em 100 mL de tetra-hidrofurano e tratada com uma solução de hidróxido de lítio (1,04 g; 24,5 mmol) em 40 mL de água. A solução foi agitada durante 2 minutos à temperatura ambiente e, em seguida, foi concentrada in vacuo. O resíduo foi em seguida acidificado com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio 1 N até pH = 1 e, em seguida, extraída três vezes com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar um sólido branco. O sólido foi recebido em acetato de etilo / hexano em ebulição e deixado em repouso, após o que se formaram agulhas brancas que fora isoladas por filtração e secas por ar seco para se obter 3,38 g, 79 % de ácido 2-(R,S)-metil-(β-fenetilsulfonil)--propiónico, p.f. 91 - 93 °C.
Farte C
Uma solução de ácido 2-(R,S)-metil-(β-fenetilsulfonil)--propiónico (166,1 mg; 0,65 mmol), N-hidroxibenzotriazole (HOBT) (146,9 mg; 0,97 mmol) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)--3-etilcarbodiimida (EDC) (145,8 mg; 0,75 mmol) em N,N-dimetil-formamida anidra (4 mL) foram arrefecidos até 0 °C e a mistura de reacção foi agitada durante 0,5 h sob azoto. Esta solução foi em seguida tratada com 3-[[(dimetiletil)aminojcarbonil](3-metilbu-til)amino]-2(R)-hidroxi-l(S)-(fenilmetil)propilamina (201,9 mg; 0,59 mmol) e foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A solução foi vertida em solução aquosa saturada a 60 % de hidrogenocarbonato de sódio. A solução aquosa foi em seguida 145
decantada do resíduo orgânico. O resíduo orgânico foi recebido em cloreto de metileno e lavado com solução aquosa a 10 % em ácido cítrico, água salgada, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar 110,0 mg, 32 %, de (2R, 3S)-3-[N-2-(R)-metil-3-(B-fenetilsulfonil)propionil]amido-l-isoa-mil-1-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol e (2R, 3S)-3- -[N-2-(S)-metil-3-(β-fenetilsulfonil)propionil]amido-l-isoa-mil-l-(terc-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol; espectro de massa FAB (MH+) = 588; A cromatografia flash da mistura sobre gel de sílica eluindo com hexano / acetato de etilo (1:1) produziu os diastereómeros separados.
Exemplo 24B
Propanamida, Ν-Γ3-ΓΓΓ(l.l-dimetiletillaminolcarbonin-t3-metilbutil)amino1-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil-2--metil-3-(metilsulfonilo) ns-riR*(R*). 2S*n e seus diastereómeros
Parte A
Uma solução de 2-(bromoetil)acrilato de metilo (26,4 g; 0,148 mol) em 100 mL de metanol foi tratada com metanossulfinato de sódio (15,1 g; 0,148 mol) em pequenas porções ao longo de 10 minutos à temperatura ambiente. A solução em seguida foi agitada durante um período de 1,25 h à temperatura ambiente e a solução foi concentrada in vacuo. 0 resíduo foi em seguida recebido em água e extraído quatro vezes com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar um sólido branco, 20,7 g, que foi recebido em acetona / éter metil-terc-butílico e deixada em repouso formando-se cristais de 2-(metilsulfonilmetil)acrilato de metil puro, 18,0 g, 68 %, p.f. 65 - 68 °C.
Parte B
Uma solução de 2-(metilsulfonilmetil)acrilato de metil (970 mg; 5,44 mmol) em 15 mL de tetra-hidrofurano foi tratada com uma solução de hidróxido de lítio (270 mg; 6,4 mmol) em 7 mL de água. A solução foi agitada durante 5 minutos â temperatura ambiente e, em seguida, acidificada até pH = 1 com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio 1 N até pH = 1 e, em seguida, a solução foi extraída três vezes com acetato de etilo. A solução de acetato de etilo combinada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar 793 mg, 89 %, de ácido 2-(metilsulfonilmetil)acrílico, p.f. 147 - 149 °C.
Farte c
Uma solução de ácido 2-(metilsulfonilmetil)acrílico (700 mg; 4,26 mmol) em 20 mL de metanol foi carregada numa garrafa de Fisher-Porter conjuntamente com catalisador de paládio a 10 % em carbono sob uma atmosfera de azoto. O recipiente de reacção foi vedado e por ele fez-se passar cinco vezes azoto e cinco vezes hidrogénio. A pressão foi mantida a 50 psig (3,45*10 Pa - pr. absol.) durante 16 h e, em seguida, o hidrogénio foi substituído por azoto e a solução foi filtrada através de uma almofada de celite para remover o catalisador e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar 682 mg, 96 %, de ácido 2-(R,S)--metil-3-metilsulfonilpropiãnico.
Farte D
Uma solução de ácido 2-(R,S)-metil-3-metilsulfonilpro-piónico (263,5 mg; 1,585 mmol), N-hidroxibenzotriazole (HOBT) (322,2 mg; 2,13 mmol) e hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)--3-etilcarbodiimida (EDC) (339,1 mg; 1,74 mmol) em 4 mL de Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) anidra foi arrefecida até 0 °C e agitada sob azoto durante 0,5 h. Esta solução foi em seguida tratada com 3-[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)-amino]-2(R)-hidroxi-l(S)-(fenilmetil)propilamina (543,5 mg; 1,58 mmol) e foi agitada â temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi vertida em 60 mL de solução aquosa saturada a 60 % de hidrogenocarbonato de sódio. A solução aquosa foi em seguida decantada a partir do resíduo orgânico. 0 resíduo orgânico foi recebido em diclorometano e lavado com ácido cítrico aquoso a 10 %, água salgada, seco sobre sulfato de magnésio anidro, 148
filtrado e concentrado para dar 471,8 mg, 60 %, de propanamida, N-[3-[ [ [ (l,l-dixnetiletil)amino]carbonil] (3-metilbutil) amino]-2--hidroxi-1-(fenilmetil)propil-2-metil-3-(metilsulfonilo) [1S- -[1R*(R*), 2S*]] e seus diastereómeros.
Exemplo 25
Preparação de
Inibidores sulfona a partir do Ácido (S)-Acetil-fí-mer-captoisobutírico-L-(+)
Parte A:
Propanamida. Ν-Γ3-ΓΓΓ(l.l-aimetiletil)aminoTcarbonilT-(3-metilbutil)aminol -2-hidroxi-l- (f enilmetil) propil-) -2--metil-3-S-acetilo flS-flR*(R*). 2S*n
Um frasco de fundo redondo foi carregado com (2R,3R)-3--amino-l-isoamil-1-(terç-butilcarbamoil)amino-4-fenil-2-butanol (901,5 mg; 2,575 mmol), ácido (S)-acetilH3-mercaptoisobutírico-L--(+) (164,5 mg; 2,575 mmol), hidrocloreto de 1-(3-dimetilamino- propil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (339,1 mg; 1,74 mmol) e 10 mL de cloreto de metileno e deixado em agitação à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo foi recebido em acetato de etilo, lavado com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio 1 N, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada, foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar um óleo que foi purificado por cromatografia radial sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo para dar o produto puro, 800 mg, 63 %. 150 -
Parte B:
Propanamida. Ν-Γ3-ΓΓΓ (l.l-dimetiletil)aminolcarbonin-(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil-2--metil-3-mercapto riS-riR*(R*)» 2S*11
Uma solução de propanamida, N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)-amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pil-2-metil-3-S-acetilo] [1S-[1R*(R ), 2S ]] (420 mg; 0,85 mmol) em 10 mL de metanol foi tratada com amónia anidra durante cerca de 1 minuto a 0 °c. A solução foi agitada durante 16 horas àquela temperatura e, em seguida, foi concentrada in vacuo para dar 380 mg, 99 %, do produto desejado que foi utilizado directa-mente no passo seguinte sem posterior purificação.
Parte C:
Propanamida. Ν-Γ3-Γ Γ Γ(l.l-dimetiletil)aminolcarbonin-(3-metilbutil)amim)]-2-hidroxi-l-tfenilmetil)propil)-2--metil-3-S-metilo flS-TlR*(R*). 2S*TI
Uma solução de N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil] (3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil-2-metil--3-mercapto-propanamida [1S-[1R (R ), 2S ]] (380 mg; 0,841 mmol) em 10 mL de tolueno seco sob uma atmosfera de azoto foi tratada em rápida sucessão com l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, (DBU), (128,1 g; 0,841 mol) e iodometano (119,0 mg; 0,841 mmol). Após 0,5 h à temperatura ambiente, verificou-se que a reacção estava completa e a solução foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio 1 N, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água salgada. Depois da solução ter sido seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. o produto desejado foi obtido na forma de uma espuma branca, 370 mg, 94,5 %, que foi utilizado directamente no passo seguinte sem posterior purificação.
Parte D:
Propanamida, Ν-[3-Γ Γ Γ (l. 1-dimetiletil)aminolcarbonil')- (3-metilbutil) aminol -2-hidroxi-l-1 fenilmetil) propil~) -2- -metil-3&quot;(metilsulfonilo) 1 dS-TlR* (R*). 2S*n
Uma solução de N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbo-nil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]-2--metil-3-S-metil-propanamida [1S-[1R*(R*), 2S*]] (340 mg; 0,73 mmol) e perborato de sódio (500 mg; 3,25 mmol) em 30 mL de ácido acético glacial foi aquecida a 55 °C durante 16 horas. A solução foi concentrada in vacuo e, em seguida, o resíduo foi recebido em acetato de etilo, lavado com água, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada, foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado para dar o produto desejado na forma de um sólido branco, 350 mg, 96 %.
Exemplo 2 6
Os compostos indicados no Quadro 16 foram preparados geralmente de acordo com o processo estabelecido nos Exemplos 24 e 25. 152
OPADRO 16
R ch3- ch3ch2- ch3ch2ch2-
PhCH2CH2-
PhCH2-
Ph- (CH3)2CH- hoch2ch2- 0 » C6H5CH20-CCH2 o
II
HjNCCHj-o ch2=ch-ch2- 153
QUADRO 17 ✓S &gt;cr^ *1 0 OH l--- • 1 Ei Bi ch3 -CH(CH3)2
Exemplo 27
Preparação de Ácido 2(S)-metil-3-(metilsulfonilipropiónico A uma solução de 10 g de éster de t-butilo do ácido S-benzoil-B-mercaptoisobutírico-D-(-) em 20 mL de metanol fez-se borbulhar amónia gasosa a 0 °C. A mistura de reacção foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente, foi agitada durante noite e concentrada sob pressão reduzida. A mistura resultante de um sólido (benzamida) e um líquido foi filtrada para dar 5,21 g de um óleo pálido que em seguida solidificou. Este foi identificado como éster de t-butilo do ácido 2(S)-metil-3-mercaptopropiónico.
A uma solução de 5,21 g de éster de t-butilo do ácido 2(S)-metil-3-mercaptopropiónico em 75 mL de tolueno a 0 eC foi adicionado 4,50 g de l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e 1,94 mL 154
de iodeto de metilo. A mistura de reacção foi agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente, os voláteis foram removidos, foi adicionado acetato de etilo, e a mistura foi lavada com ácido clorídrico diluído, água, água salgada, seca e concentrada para dar 2,82 g de um óleo pálido, identificado como éster de t-butilo do ácido 2(S)-metil-3-(tiometil)-propiónico. A uma solução de 2,82 g de éster de t-butilo do ácido 2(S)-metil-3-(tiometil)-propiónico em 50 mL de ácido acético foi adicionado 5,58 g de perborato de sódio e a mistura de reacção foi aquecida durante 17 horas a 55 °C. A mistura de reacção foi vertida em água, extraída com cloreto de metileno, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, foi seca e concentrada para dar 2,68 g de éster de t-butilo do ácido 2(S)-metil-3-(metilsulfonil)-propiónico na forma de um sólido branco. A 2,68 g de éster de t-butilo do ácido 2(S)-metil-3--(metilsulfonil)-propiónico foi adicionado 20 mL de ácido clorídrico 4 N/dioxano e a mistura de reacção foi agitada durante 19 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 2,18 g de produto cru, que foi recris-φ talizado a partir de acetato de etilo / hexano para se obter 1,44 g de ácido 2(S)-metil-3-(metilsulfonil)-propiónico na forma de cristais brancos.
Exemplo 28
Este exemplo ilustra a preparação de compostos de Fórmula IV em que t é 1. 4-N-benzil-itaconamida
COaI
Um frasco de fundo redondo de três tubuladuras de 500 mL equipado com um funil de gotejamento, agitador mecânico, entrada de azoto e condensador de refluxo foi carregado com anidrido itacónico (33,6 g; 0,3 mol) e tolueno (150 mL). A esta solução foi adicionado uma solução de benzilamina (32,1 g; 0,3 mL) em 50 mL de tolueno gota a gota ao longo de 30 minutos à temperatura ambiente. A solução foi agitada durante mais 3 horas a esta temperatura e, em seguida, o produto sólido foi isolado por filtração num funil de Buchner. O produto cru, 64,6 g, 98 %, foi recristalizado a partir de 300 mL de álcool isopropílico para dar depois duas recolhas, 52,1 g, 79 %, de produto puro; p.f. 149 - 150 °C. 2(R)-Metil-4-N-benzil-succinamida
Uma garrafa de Fisher-Porter grande foi carregada com o ácido da reacção anterior (10,95 g; 0,05 mol), catalisador de (R,R) DiPAMP ródio {tetrafluoroborato de [,(R,R)-(Dipamp)ciclo- octadienilródio]&gt; (220 mg; 0,291 mmol) e metanol desgaseado (125 mL). A solução foi em seguida hidrogenada a 40 psig 5 (2,76*10 Pa) durante 16 horas à temperatura ambiente. Depois de cessar a captação de hidrogénio, o recipiente foi aberto e a solução foi concentrada em vácuo para dar um sólido amarelo, 11,05 g, 100 %. 0 produto foi em seguida recebido em etanol absoluto e deixado em repouso formando-se cristais do desejado produto, 7,98 g, 72 %; p.f. 127 - 129 °C; [a]D a 25 °C = +14,9° (c = 1,332, etanol); 1H-RMN (CDC13; 300MHz) 6 7,30 (m, 5H); 6,80 (br s, 1H); 4,41 (d, 2H, J = 5,8 Hz); 2,94 (m, 1H); 2,62 (dd, 1H, J = 8,1, 14,9 Hz); 2,33 (dd, 1H, J = 5,5, 14,9 Hz); 1,23 (d, 3H, J = 7,2 Hz). 4-N-(4-Metoxibenzil)itaconamida
Um frasco de fundo redondo de três tubuladuras de 500 mL equipado com um funil de gotejamento, agitador mecânico, entrada de azoto e condensador de refluxo foi carregado com anidrido itacónico (44,8 g; 0,4 mol) e tolueno (150 mL). A esta solução foi adicionado uma solução de 4-metoxibenzilamina (54,8 g; 0,4 mol) em 50 mL de tolueno gota a gota ao longo de 30 minutos à temperatura ambiente. A solução foi agitada durante mais 2 horas a esta temperatura e, em seguida, o produto sólido foi isolado por filtração num funil de Buchner. 0 produto cru foi recristalizado a partir de acetato de etilo / etanol para dar depois de duas recolhas 64,8 g, 65 %, de produto puro; p.f. 132 - 134 °C; 1H-RMN (CDC13; 300 MHz) δ 7,09 (d, 2H, J = 9,1 Hz); 6,90 (br t, 1H, J = 5,9 Hz); 6,74 (d, 2H, J = 9,1 Hz); 6,22 (s, 1H); 5,69 (s, 1H); 4,24 (d, 2H, J = 5,9 HZ); 3,69 (s, 3H) ; 3,15 (s, 2H); 13CHRMN (CDC13) 170,52, 169,29, 154,240, 135,61, 131,08, 129,37, 128,97, 114,36, 55,72, 43,37, 40,58. 2(R)-Metil-4-Ν-(4-metoxibenzil)succinamida
C02h
Uma garrafa de Fisher-Porter grande foi carregada com o ácido da reacção anterior (5,00 g; 0,02 mol), catalisador de (R,R)-DiPAMP ródio {tetrafluoroborato de [(R,R)-(Dipamp)ciclooc- tadienilródio]} (110 mg; 0,146 mmol) e foi adicionado metanol desgaseado (50 mL). O ácido de partida não era inicialmente completamente solúvel, mas à medida que a reacção prosseguiu a solução tornou-se homogénea. A solução foi em seguida hidrogena-. 5 da a 40 psxg (2,76*10 Pa) durante 16 horas a temperatura ambiente. Depois de cessar a captação de hidrogénio, o recipiente foi aberto e a solução foi concentrada em vácuo para dar um sólido amarelo. O produto cru foi em seguida recebido em acetato de etilo e lavado três vezes com solução aquosa saturada de hidroge-nocarbonato de sódio. Os extractos aquosos combinados foram acidificados até pH = 1 com ácido clorídrico 3 N e, em seguida, extraída três vezes com acetato de etilo. Os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com água salgada, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados para darem o produto esperado na forma de um sólido branco, 4,81 g, 95 %. Este material foi recristalizado a partir de uma mistura de metiletilcetona/hexano para dar 3,80 g, 75 %, de produto puro; 159
[α]β a 25 °C = +11,6° (c = 1,572, metanol); ^H-RMN (CDClg; 300 MHz) 6 7,18 (d, 2H, J = 9,2 Hz) ; 6,82 (d, 2H, J = 9,2 Hz); 6,68 (br t, 1H, J = 5,6 Hz); 4,33 (d, 2H, J = 5,6 Hz); 3,77 (s, 3H) ; 2,92 (ddq, 1H, J- 7,9, 5,4, 7,3 Hz); 2,60 (dd, 1H, J = 5,4, 15,0 Hz); 2,30 (dd, 1H, J = 7,9, 15,0 Hz); 1,22 (d, 3H, J = 7,3 Hz). 1
Butanodiamida, N -Γ3-Γf Γ(l.l-dimetiletil)aminolcarbo-ηΐΠ(3-metilbutil)amino1~2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pin-N-4-metoxifenilmetil-2-metilo ns-riR* f2R*l. 2S*11
Um frasco de fundo redondo de 50 mL foi carregado com 2(R)-metil-4-Ν-(4-metoxibenzil)succinamida (588 mg; 2,35 mmol), N-hidroxibenzotriazole (511 mg; 3,34 mmol) e 6 mL de N,N-dime-tilformamida. A solução foi arrefecida até 0 °C e tratada com hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (502 mg; 2,62 mmol) durante 20 minutos. Uma solução de (2R--3S)-3-amino-l-(3-metilbutil)-l-[(1,1-dimetiletil)amino]carbo-nil]-4-fenil-2-butanol (782 mg; 2,24 mmol) em 2 mL de N,N-dime-tilformamida foi adicionada e a solução foi agitada durante um período de 24 horas à temperatura ambiente. A solução foi concentrada em vácuo e vertida em 50 mL de solução aquosa saturada a 50 % de hidrogenocarbonato de sódio, a fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com solução a 5 % de ácido cítrico, solução aquosa de hidrogenocar-bonato de sódio, água salgada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar um óleo que foi purificado por cromatografia radial sobre gel de sílica eluindo com hexano / acetato de etilo para dar 790 mg, 59 %, de produto puro na forma de uma espuma branca.
Butanodiamida. f f(1.1-dimetiletillaminoIcarbo- nill{3-metilbutil)amino1-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-
Um frasco de fundo redondo de 50 mL foi carregado com 2(R)-metil-4-Ν-(benzil)succinamida (243 mg; l,lmmol), N-hidro-xibenzotriazole (213 mg; 1,39 mmol) e 3 mL de N,N-dimetilforma-mida. A solução foi arrefecida até 0 °C e tratada com hidroclo-reto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (228 mg; 1,17 mmol) durante 20 minutos. Uma solução de (2R-3S)-3-amino--l-(3-metilbutil)-l-[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]-4-fenil-2--butanol (327 mg; 0,95 mmol) em 2 mL de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionada e a solução foi agitada durante um período de 24 horas à temperatura ambiente. A solução foi concentrada in vacuo e vertida em 50 mL de solução aquosa saturada a 50 % de hidrogeno-carbonato de sódio, a fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lavada com solução a 5 % de ácido 161
cítrico, solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar um óleo que foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com hexano / acetato de etilo para dar 370 mg, 70 %, de produto puro na forma de uma espuma branca.
Exemplo 29
Seguido o processo estabelecido em geral no Exemplo 28, foram preparados os compostos indicados no Quadro 18.
OPADRO 18
R1 R30 R31 R32 X’ R33 R34 H H H H N H H H H H H 0 H - H H H H 0 CHj - CH3 H H H N H H ch3 H H H 0 H - H H CH3 H N H H H H CH3 H 0 H - CH, CHj H M N H H GHj CHj H H 0 H - ch3 CHj H H 0 CH2C6H;OCHj H H CHj CHj N H H H H CHj ch3 0 H - H H ch3 ch3 0 ch2c6h4och3 OPÃDRO 18 (cont.)
R1 R30 R31 1 N K X’ R33 R» ch3 H ch3 H H H H ch3 H ch3 H N H ch3 ch3 H ch3 H N ch3 ch3 ch3 H ch3 H 0 H - ch3 H ch3 H N H -CH2C6H50CH- OH H H H N H H OH H H H 0 H a» H H OH H N H H H H OH H 0 H - ch2 H H H N H H CH2C(0)NH2 H H H N H H CH2C(0)NH2 H H H 0 H - CH2C{0)NH2 H H H 0 ch3 - CH2Ph H H H N H H CHj H H H N H ch3 H H H N H ch3 H H H N H ch3 H H H N H ch3 H H H N H ch3 H H H N H 164
Exemplo 30
Seguido o processo estabelecido em geral no Exemplo 28, foram preparados os compostos indicados no Quadro 19. QUADRO 19
QUADRO 19 (cont.)
Exemplo 31
Preparação de 3 (S) -ΓΝ- (2-cfuinolinilcarbonil) asparaqinil-L1amino-2 fR)- -hidroxi-4-fenilbutilamina. N-(3-metilbutilo)
Parte A
Preparação de N-3(S)-(benziloxicarbonil)-amino-2(R)-hidroxi-4-fenil- butilamina. N-(3-metilbutilo)
Uma solução de 20 g (67 mmol) de N-benziloxicarbonil)--3(S)-amino-l,2-(S)-epoxi-4-fenilbutano em 140 mL de álcool isopropílico foi tratada com 83 g (952 mmol) de isoamilamina e foi refluxada durante uma hora. A solução foi arrefecida, concentrada, foi adicionado hexano e o sólido resultante foi filtrado para dar 22,4 g do produto desejado.
Parte B
Preparação de H-3 (S) - (benziloxicarbonil) -amino-2 CR) -hidroxi-4-fenil-butilamina, N- (3-metilbutil)-N-(t-butiloxicarbonilo) A uma solução de 22,4 g (58,3 mmol) do produto da Parte A anterior, foi adicionado 6,48 g (64,1 mmol) de trietilamina e 150 mg de N,N-dimetil-4-aminopiridina em 200 mL de tetra-hidro-furano a 0 °C foi adicionado 12,7 g (58,3 mmol) de pirocarbonato de di-t-butilo em 10 mL de tetra-hidrofurano. Apôs 3,5 horas à temperatura ambiente, os voláteis foram removidos, foi adicionado acetato de etilo e foram lavados com solução a 5 % de ácido cítrico, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca e concentrada para dar 30 g de produto cru. A cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 20 %/hexano produziu 22,5 g (79 %) do produto desejado.
Parte C
Preparação de N-3(S)-rN-benziloxicarbonil-asparaginil-LTamino-2(R&gt;--hidroxi-4-fenilbutilamina. N-(3-metilbutil)-N-tt-buti-loxicarbonilo)
Uma solução de 22,5 g do produto da Parte B anterior em 200 mL de etanol foi hidrogenada sobre 5,9 g de paládio a 10 % em 5 carbono sob 50 psi (3,45*10 Pa) de hidrogénio durante 1 hora. 0 catalisador foi filtrado e o solvente foi removido sob pressão reduzido para dar 15,7 g de amina livre. Esta foi dissolvida em 130 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e 4,54 g (44,9 mmol) de N-metil-morfolina e foi adicionada a uma mistura de 13,3 g (49,9 mmol) de N-benziloxicarbonil-asparagina-L, 11,5 g (74,9 mmol) de N-hidro-xibenzotriazole e 10,5 g (54,9 mmol) de hidrocloreto de l-(3-di-metilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC1) em 120 mL de
Ν,Ν-dimetilformamida a 0 °C, que foi pré-activado uma hora antes da adição. A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas a 0 °C e, em seguida, por 12 horas à temperatura ambiente. A mistura foi vertida em 1 L de solução aquosa saturada de hidroge-nocarbonato de sódio, o sólido foi recolhido, dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, solução a 5 % de ácido cítrico e água salgada, seca e concentrada para dar 16,7 g do produto desejado.
Parte D
Preparação de N-3(S)-ΓΝ-(2-quinolinilcarbonil)-asparacrinil-LIamino--2(R)-hidroxi-4-fenilbutilamina. N-(3-metilbutil)-N-(t--butiloxicarbonilo)
Uma solução de 16,7 g (28,0 mmol) do produto da Parte C em 250 mL de metanol foi hidrogenada sobre 6,0 g de paládio a . 5 10 % em carbono e sob 50 psig (3,45*10 Pa) de hidrogénio durante 1 hora. 0 catalisador foi filtrado e a solução foi concentrada para dar 10,0 g de amina livre. Esta foi dissolvida em 100 mL de cloreto de metileno, foi adicionado 4,35 g (43 mmol) de N-metil-morfolina seguido por 5,53 g (20,5 mmol) de éster N-hidroxi-suc-cinimida do ácido quinolino-2-carboxílico. Esta mistura foi agitada durante durante a noite à temperatura ambiente, o solvente foi removido, foi adicionado acetato de etilo e lavou-se com solução a 5 % de ácido cítrico, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada, foi seca e concentrada para dar 14 g do produto cru. A recristalização a partir de acetato de etilo e hexano produziu 10,5 g (83 %) do produto desejado. 168
Parte E
Preparação de N-3(Si-ΓΝ-(2-quinolinilcarbonili-asparacrinil-Llamino- -2(Ri-hidroxi-4-fenilbutilamina. N-(3-metilbutiloi A 80 mL de ácido clorídrico 4 N em dioxano do 9,17 g (14,8 mmol) do produto da Parte D anterior. Depois de uma hora, o produto tornou-se gomoso. Os solventes foram removidos, foi adicionado éter dietílico e removido e o resíduo foi dissolvido em 20 mL de metanol. Esta solução foi adicionada a 400 mL de solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, os sólidos foram recolhidos, lavados com acetona e hexano e secos em vácuo sobre Para ^ar 4/75 9 do produto desejado.
Exemplo 32 A
Preparação de 2,2.3(Ri-trimetilsuccinato de benzilo
Parte A
Preparação de (Si-lactato de metilo. éter de 2-metoxi-2-propilo A uma mistura de (S)-lactato de metilo-(-) (13,2 g; 100 mmol) e 2-metoxipropeno (21,6 g; 300 mmol) em cloreto de metileno (150 mL) foi adicionado cloreto de fosforilo (P0C13) (7 gotas) â temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Após a adição de trietilamina (10 gotas), os solventes foram removidos em vácuo para dar 20,0 g (98 %) do produto desejado.
Parte B
Preparação de 2 (S) -hidroxipropanal, éter de 2-metoKÍ-2-propilo A uma solução do composto da Parte A (20,0 g) em cloreto de metileno (100 mL) foi adicionado DIBAL (65 mL de solução 1,5 M em tolueno; 97,5 mmol) gota a gota a -78 °C durante 45 minutos e, em seguida, a agitação continuou à temperatura durante mais 45 minutos. A esta solução fria foi adicionado metanol (20 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e deixou-se a mistura de reacção aquecer até â temperatura ambiente e foi diluída com éter (200 mL), foi adicionado sulfato de magnésio (150 g) e a mistura foi agitada durante mais 2 horas. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado duas vezes com éter. Os filtrados combinados foram evaporados num evapora-dor rotativo para se obter 11,2 g (78 %) do aldeído desejado.
Parte C
Preparação de 2(8)-hidroxi-cis-3-buteno. éter de 2-metoxi-2-propilo A uma suspensão de brometo de etiltrifenilfosfónio (28 g; 75,5 mmol) em tetra-hidrofurano (125 mL) foi adicionado KN (TMS)2 (15,7 g; 95 %, 75 mmol) em porções a 0 °C e a mistura de reacção foi agitada durante 1 hora a esta temperatura. Esta mistura de reacção vermelha foi arrefecida até -78 °C e à mistura de reacção foi adicionado uma solução de aldeído da Parte B (11 g; 75 mmol) em tetra-hidrofurano (25 mL). Depois da adição se completar, a mistura de reacção resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas. A esta mistura foi adicionado solução aquosa saturada de cloreto de amónio (7,5 mL) e foi filtrada através de uma almofada de celite com uma fina camada de gel de sílica no topo. 0 sólido foi lavado duas vezes com éter. Os filtrados combinados foram concentrados em vácuo para dar 11,5 g de produto cru. A purificação do produto cru por cromatografia flash (sobre gel de sílica, hexanos / acetato de etilo 10:1) produzindo 8,2 g (69 %) de alceno puro.
Parte D
Preparação de 2(S)-hidroxi-cis-3-buteno
Uma mistura do alceno da Parte C (8,2 g) e solução a 30 % de ácido acético aquoso (25 mL) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A esta mistura foi adicionado lentamente hidrogenocarbonato de sódio até aprox. pH = 7, em seguida a mistura foi extraída com éter (10 mL x 5). As soluções de éter combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. 0 filtrado foi destilado para remover o éter para dar 2,85 g (64 %) de álcool puro; espectro de massa (M+H) m/e = 87.
Parte E
Preparação de ácido 2.2.3( )-trimetil-hex-(trans)-4-enóico A uma mistura do álcool da Parte D (2,5 g; 29 mmol) e piridina (2,5 mL) em cloreto de metileno (60 mL) foi adicionado cloreto de isobutirilo (3,1 g; 29 mmol) lentamente a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e, em seguida, lavada com água (30 mL x 2) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para se obter 4,2 g (93%) de éster isobutirato de 2(S)-hidroxi-cis-3-butenilo. Este éster foi dissolvido em tetra-hidrofurano (10 mL) e foi adicionado a solução 1,0 M de LDA (13,5 mL de solução 2,0 M de LDA em tetra-hidrofurano e 13,5 mL de THF) lentamente a -78 °C. A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 2 horas e diluída com solução a 5 % de hidróxido de sódio (40 mL). A fase orgânica foi separada, a fase aquosa foi lavada com éter dietílico (10 mL). A solução aquosa foi recolhida e acidificada com ácido clorídrico 6 N até aprox. pH = 3. A mistura foi extraída com éter (30 mL x 3). As camadas de éter combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para se obter 2,5 g (60 %) do ácido desejado; espectro de massa (M+H) m/e = 157.
Farte F
Prenaracão de 2.2.3(Sl-trimetil-trans-4-hexenoato de benzilo
Uma mistura do ácido da Parte E (2,5 g; 16 mmol), BnBr (2,7 g; 15,8 mmol), carbonato de potássio (2,2 g; 16 mmol), iodeto de sódio 82,4 g) em acetona (20 mL) foi aquecida a 75 °C (banho de óleo) durante 16 horas. A acetona foi removida e o resíduo foi dissolvido em água (25 mL) e éter (35 mL). A camada de éter foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para se obter 3,7 g (95 %) do éster de benzilo; espectro de massa (M+H) m/e = 247. 172
Parte 6
Preparação de 2,2.3(R)-trimetil-succinato de benzilo A uma mistura bem agitada de permanganato de potássio (5,4 g; 34,2 mmol), água (34 mL), cloreto de metileno (6 mL) e cloreto de benziltrietil-amónio (200 mg) foi adicionado uma solução do éster da Parte F (2,1 g; 8,54 mmol) e ácido acético (6 mL) em cloreto de metileno (28 mL) lentamente a 0 °c. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a esta temperatura e 16 horas à temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida num banho de água-gelo, a isto foi adicionado ácido clorídrico 6 N (3 mL) e hidrogenossulfito de sódio sólido em porções até a cor vermelha desaparecer. A solução límpida foi extraída com cloreto de metileno (30 mL x 3). Os extractos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados para se obter um óleo. Este óleo foi dissolvido em éter dietílico (50 mL) e a este foi adicionado solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL). A camada aquosa foi separada e acidificada com ácido clorídrico 6 N até aprox. pH = 3 e, em seguida, extraída com éter dietílico (30 mL x 3). Os extractos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados para se obter 725 mg (34 %) do desejado ácido, 2,2,3(R)-trimetil-succinato de benzilo; espectro de massa (M+H) m/e = 251.
Exemplo 32B
Parte A:
Preparação de butanodiamida. Ν-Γ3-ΓΓ Γ (l.l-dimetiletil)aminolcarbo-nill (3-metilbutil) amino-)-2-hidroxi-l- (fenilmetil)pro-pin-2.3.3-trimetilo. ns-riR*f2S*). 2S*n A uma solução bem agitada de 2,2,3(R)-trimetil-succi-nato de benzilo, ácido, (225 mg; 0,9 mmol) em N,N-dimetilforma-mida (1,0 mL) foi adicionado N-hidroxibenzotriazole (HOBt) (230 mg; 1,5 mmol). A mistura de reacção límpida foi em seguida arrefecida até 0 °c, a esta foi adicionado hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (210 mg;
1,1 mmol) e foi agitada durante 1 hora àquela temperatura. A esta mistura fria foi adicionado um pó de (350 mg; 1,0 mmol) e N,N-dimetilforraamida (0,5 mL). A mistura de reacção resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e 16 horas à temperatura ambiente. Após a remoção da Ν,Ν-dimetilformamida (a menos de 40 °C), foi adicionada uma solução aquosa saturada a 60 % de hidrogenocarbonato de sódio (10 mL). Esta mistura foi extraída com acetato de etilo (10 mL x 2). Os extractos foram combinados e lavados com solução aquosa saturada de hidrogenocar bonato de sódio (10 mL x 2), solução aquosa a 5 % de ácido cítrico (10 mL x 2), água (10 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) e foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados para se obter 512 mg (98 %) do desejado produto de ácido butanóico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)aminojcar-bonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino]--2,3,3-trimetil-4-oxo, [1S-[1R*(3S*), 2S*]]-éster de benzilo na forma de um sólido branco; espectro de massa (M+H) m/e = 582.
Parte B: ácido butanôico. 4-Γf3— ΓΓΓ(l.l-dimetiletil)aminolcarbo-nill(3-metilbutil)amino1-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pinamino1-2.3.3-trimetil-4-oxo. riS-riR*(3S*). 2S*y)
Uma mistura do éster de benzilo 10 (480 mg; O,825 mmol), paládio a 10 % em carbono (450 mg) em metanol (25 mL) foi hidrogenada sob 50 psi (3,45*10 Pa) de hidrogénio durante 1/2 hora à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o solido foi lavado com metanol (10 mL). Os filtrados foram concentrados para dar um ácido cru na forma de um solido branco. O ácido cru foi dissolvido em éter dietílico / acetato de etilo (10:1; 25 mL) e a solução foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (25 mL) e, em seguida, com solução aquosa a 5 % de hidróxido de sódio (10 mL). As camadas aquosas combinadas foram arrefecidas até 0 °C e acidificadas com ácido clorídrico concentrado (C02) até aprox. pH = 1 e, em seguida, extraídas com éter dietílico / acetato de etilo (10:1; 25 mL X 3). Os extractos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL), secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados para se obter 307 mg (75,7 %) de ácido puro, ácido butanôico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]car-bonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino]--2,3,3-trÍmetíl-4-oxo, [1S-[1R (3S ), 2S ]], na forma de um sólido branco; espectro de massa (M+H) m/e = 491.
Parte c A uma solução bem afitada do ácido 11 (245 mg; 0,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) foi adicionado N-hi-droxibenzotriazole (HOBt) (153 mg; 1,0 mmol) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (143 mg; 0,75 mmol) a 0 °C. A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, foi adicionado solução de hidróxido de amónio (0,63 mL de hidróxido de amónio a 28 %; 5 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas a 0 °C, e 16 horas à temperatura ambiente. A remoção da Ν,Ν-dimetilformamida (a menos de 40 °C) deu um sólido branco. A purificação do produto cru por cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com metanol a 5 % / cloreto de metileno deu 172 mg (70 %) de amida pura 12 na forma de um sólido branco; espectro de massa (M+H) m/e = 491.
Exemplo 33
Preparação de 2.2dimetil-3-metil-succinato de metilo, isómeros tH) e (S)
Parte λ:
Preparação de 2.2- dimetil-3-oxobutanoato de metilo
Um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com barra de agitação magnética e entrada de azoto foi carregado com 100 mL de tetra-hidrofurano seco e 4,57 g (180 mmol) de hidreto de sódio a 95 %. A lama foi arrefecida até 20 °c e foi adicionado 10 g (87 mmol) de acetoacetato de metilo gota a gota seguido por 11,3 mL (181 mmol) de iodometano. A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas a 0 °C e deixada arrefecer até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi filtrada para remover o iodeto de sódio e diluída com 125 mL de éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com 1 x 100 mL de água salgada a 5 %, seca e concentrada em vácuo pra dar um óleo dourado escuro que foi filtrado através de um tampão de gel de sílica de 30 g com hexano. A concentração em vácuo produziu 10,05 g do éster de metilo desejado na forma de um óleo amarelo pálido, adequado para utilização sem purificação posterior.
Parte B:
Preparação de 2.2- dimetil-3-oxo-(trifluorometanossulfonato)-but-3- -enoato de metilo
Um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com barra de agitação magnética e entrada de azoto foi carregado com 80 mL de tetra-hidrofurano seco e foi adicionado 5,25 mL (37,5 mmol) de diisopropilamina. A solução foi arrefecida até -25 °C (neve carbónica/etileno-glicol) e foi adicionado 15 mL (37,5 mmol) de n-butil-lítio 2,5 M em hexanos. Depois de 10 minutos, foi adicionado uma solução de 5 g (35 mmol) de 1 em 8 mL de tetra-hi-drofurano seco. A solução amarela escura foi agitada durante 10 minutos a -20 °C e, em seguida, foi adicionado N-fenil-bis(tri-fluorometanossulfonimida) (35 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas a -10 °C, concentrada em vácuo e repartida entre acetato de etilo e solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio. A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada e concentrada até dar um óleo âmbar que foi filtrado através de um tampão de gel de sílica de 60 g com 300 mL de acetato de etilo a 5 % / hexanos. A concentração em vácuo produziu 9,0 g de óleo amarelo claro que foi diluído com 65 mL de acetato de etilo e lavado com 2 x 50 mL de solução aquosa a 5 % de carbonato de potássio, 1 x 10 mL de água salgada, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado em vácuo para dar 7,5 g (87 %) de triflato de vinilo, adequado para utilização sem purificação posterior; espectro de massa (M+H) m/e = 277.
Parte C:
Preparação de 2#2-dimetil-3-carboxil-but-3-enoato de metilo
Uma garrafa de Fisher-Porter de 250 mL foi carregada com 7,5 g (27 mmol) de 2, 50 mL de Ν,Ν-dimetilformamida seca, 360 mg (1,37 mmol) de trifenilfosfina e 155 mg (0,69 mmol) de acetato de paládio (II) [PII(0Ac)2]. A mistura de reacção foi 178 purgada duas vezes com azoto e, em seguida, carregada com CO a 5 30 psi (2,07*10 Pa). Enquanto uma solução de 20 mL de N,N-dime-tilformamida seca e 7,56 mL /64 mmol) de trietilamina era arrefecida até 0 °C, foi-lhe adicionado 2,0 g (43 mmol) de ácido fórmico a 99 %. A mistura foi agitada suavemente e foi adicionada a um tubo de Fisher-Porter ventilado. O recipiente de reacção . . 5 foi recarregado ate 40 psi (2,76*10 Pa) de CO e foi adicionado 6 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi concentrada em vácuo e repartida entre 100 mL acetato de etilo /75 mL de solução aquosa a 5 % de carbonato de potássio. A fase aquosa foi lavada com 1 X 40 mL de acetato de etilo adicional e, em seguida, acidificada com ácido clorídrico concentrado/gelo. A fase aquosa foi extraída com 2 x 70 mL de acetato de etilo e os orgânicos foram secos e concentrados para se obter 3,5 g (75 %) de cristais brancos, identificados como o produto desejado; p.f. 72 - 75 °C; espectro de massa (M+H) m/e = 173.
Parte D:
Preparação de 2,2-dimetil-3-metilsuccinato de metilo. isómero 1
Um recipiente de hidrogenação de aço foi carregado com 510 mg (3,0 mmol) de ácido acrílico, 3, e 6 mg de Ru (acac)2 (R-BINAP) em 10 mL de metanol desgaseado. A mistura de reacção foi hidrogenada a 50 psi (3,45*10 Pa) à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reacção foi em seguida filtrada através de celite e concentrada para dar 500 mg de um óleo límpido que se verificou ser uma mistura 93:7 de isómeros 1 e 2, respectivamente, conforme determinado por análise GC (cromatogra-fia gasosa) utilizando uma coluna de β-ciclodextrina 50 M: 150 °C 179
- 15 min em seguida declive a 2 °C/min; isómero 1, 17,85 min, isómero 2, 18-20 min.
Parte E:
Preparação de 2,2-flimetil-3-metilsuccinato de metilo, isómero 2
Um recipiente de hidrogenação de aço foi carregado com 500 mg (2,9 mmol) de ácido acrílico, 3., e 6 mg de Ru(OAc) (acac) (S-BINAP) em 10 mL de metanol desgaseado. A mistura de reacção foi hidrogenada a 50 psi (3,45·10 Pa) à temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura de reacção foi em seguida filtrada através de celite e concentrada em vácuo para dar 490 mg de produto na forma de uma mistura 1:99 de isómeros 1 e 2, respecti-vamente, conforme determinado por análise GC (cromatografia gasosa) quiral, conforme acima.
Exemplo 34
Preparação de 3-ΓΓΓ(l,l-dimetiletil)amino1carbonin(3-metilbutil)ami-no1-2(R)-hidroxi-l(S)-(fenilmetil)propilamina. 1
Parte A:
Preparação de N-benziloxicarbonil-3(S)-amino-l-cloro-4-fenil-2(S)-bu-tanol A úma solução de 75,0 g (0,226 mmol) de N-benziloxicar-bonil-fenilalanina-L clorometilcetona numa mistura de 807 mL de metanol e 807 mL de tetra-hidrofurano a -2 °C, foi adicionado 13,17 g (0,348 mol; 1,54 eq) de boro-hidreto de sódio sólido ao longo de cem minutos. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida a 40 °C e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (aprox. 1 L). A solução foi lavada sequencialmente com solução aquosa 1 M de hidrogenossulfato de potássio, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e, em seguida, solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro e filtração, a solução foi removida sob pressão reduzida. Ao óleo resultante foi adicionado hexano (aprox. 1 L) e a mistura foi aquecida até 60 °C com agitação. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, os sólidos foram recolhidos e lavados com 2 L de hexano. O sólido resultante foi recristalizado a partir de acetato de etilo e hexano quente para dar 32,3 g (rendimento de 43 %) de N-benziloxicarbonil-3(S)-ami-no-l-cloro-4-fenil-2(S)-butanol; p.f. 150 - 151 °C; espectro de massa (M + Li+) =340.
Parte B:
Preparação de N-benziloxicarbonil-3(S)-amino-1.2·(S)-epoxi-4-fenilbu-tano A uma solução de 6,52 g (0,116 mol; 1,2 eq) de hidróxido de potássio em 968 mL de etanol absoluto à temperatura ambiente foi adicionado 32,3 g (0,097 mol) de N-benziloxicarbonil-3(S) --amino-l-cloro-4-fenil-2(S)-butanol. Após agitação durante quinze minutos, o solvente foi removido sob pressão reduzida e os sólidos foram dissolvidos em cloreto de metileno. Após lavagem com água, secagem sobre sulfato de magnésio anidro, filtração e remoção, obtém-se 27,9 g de um sólido branco. A recristalização a partir de acetato de etilo e hexano quente deu 22,3 g (rendimento de 77 %) de N-benziloxicarbonil-3(S)-amino-1,2-(S)-epoxi-4--fenilbutano; p.f. 102 - 103 °C; espectro de massa (M + H+) = 298.
Parte c:
Preparação de Ν-Γ3(S)-benziloxicarbonilamino-2(R)-hidroxi-4-fenilbu- til), N-isoamilamina
Uma solução de N-benziloxicarbonil-3(S)-amino-l,2-epo-xi-4-fenilbutano (30,1 g; 0,10 mol) e 165 mL de isolamina em 150 mL de álcool isopropílico foi aquecida em refluxo durante 2,5 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada in vacuo e, em seguida, recristalizada. 0 produto foi isolado por filtração e a partir de acetato de etilo / hexano para se obter 31,7 g (81 %) de N-[3(S)-benziloxicarbonilamino--2(R)-hidroxi-4-fenilbutil], N-isoamilamina. 182
Parte D:
Preparação de N-benziloxicarbonil-3-Γ ΓΓ(1.l-dimetiletiDaminolcarbo-nill(3-metilbutil)aminol-2(R)-hidroxi-l(S)-(fenilme-til)propilamina
Uma solução de N-[3(S)-benziloxicarbonilamino-2(R)-hi-droxi-4-fenilbutil], N-isoamilamina em 10 mL de tetra-hidrofurano foi tratada com isocianato de terc-butilo (267 mg; 2,70 mmol) à temperatura ambiente durante 5 minutos. O solvente foi removido in vacuo e substituído por acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi lavada com solução aquosa a 5 % de ácido cítrico, água e água salgada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para dar 1,19 g, 97 %, de N-benziloxicarbonil-3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-meti-lbutil)amino]-2(R)-hidroxi-l(S)-(fenilmetil)propilamina; espectro de massa (M + H+) = 470.
Parte E:
Uma solução do produto da Parte D (37,3 g; 77 mmol) em 100 mL de metanol foi hidrogenada sobre paládio a 10 % em carbono durante 4 horas para se obter 26,1 g do produto final 1 desejado.
Exemplo 35
Preparação de butanodiamida. Ν-Γ3-Γ Γ Γ(1.1-dimetiletillaminoIcarbo- nill(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propilo! ns-riR*, 2s*i i
Parte A:
Preparação de ácido butanòico. 4— Γ Γ3—fff(1.1-dimetiletil)aminolcarbo-nil] O-metilbutiDaminol-a-hidroxi-l-ffenilmetillpropi-namino-4-oxo ns-riR*. 2S*n A uma solução de 102 mg (0,29 mmol) de 1 e 70 mg (0,89 mmol) de piridina em 2 mL de cloreto de metileno foi adicionado 29 mg (0,29 mmol) de anidrido succínico. Após 2 horas, foi adicionado acetato de etilo e, em seguida, foi extraída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada aquosa foi acidificada, reextraída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para dar 78 mg (60 %) de ácido butanóico, 4-[[3-[[[(1,l-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2— λ hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino-4-oxo [1S-[1R , 2S ]].
Parte B:
Este material foi activado com hidrocloreto de l-(3-di-metilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) e N-hidroxibenzotria-zole em Ν,Ν-dimetilformamida e, em seguida, reagiu com amónia para dar origem ao composto final desejado.
Exemplo 36
Parte &amp;:
Preparação de 1.2-ciclopropanodicarboxilato de trans-monoetilo A uma solução de 4,60 g (24,7 mmol) de 1,2-ciclopropa-nodicarboxilatease trans-dietilo em 100 mL de tetra-hidrofurano / água (50:50, v:v) foi adicionado 1,24 g (29,6 mmol) de hidróxido de lítio. Após 17 horas, o tetra-hidrofurano foi removido em vácuo, a camada aquosa foi lavada com acetato de etilo, acidificada com ácido clorídrico 1 N e reextraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e removida para se obter 2,1 g de produto cru. Após recristalização a partir de éter dietílico / hexano e em seguida cloreto de metileno / hexano obteve-se 1,1 g (28 %) de 1,2-ciclopropanodicarboxilato de trans-monoetilo; espectro de massa (M + H+) m/e = 159.
Parte B:
Preparação de ácido ciclopropanocarboxilico. 2-ΓΓT3-ffΓ(1.1-dimetile-tiDaminolcarbonill(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l--(fenilmetil)propinaminolcarbonil, éster de etilo A uma solução de 297 mg (1,87 mmol) de 1,2-ciclopropanodicarboxilato de trans-monoetilo e 429 mg (2,8 mmol) de N-hi-droxibenzotriazole (HOBT) em 3 mL de Ν,Ν-dimetilformamida anidra a 0 °C foi adicionado 394 mg (2,0 mmol) de hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC). Depois de 30 minutos, foi adicionada uma solução de 591 mg (1,7 mmol) de 1 em 2 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e 171 mg (1,69 mmol) de N-metilmorfolina (NMM) . Após 2 horas a 0 °C, a mistura de reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, vertida em água, extraída co, acetato de etilo, lavada com água, solução aquosa a 5 % de ácido cítrico, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca e removida para dar 771 mg de produto cru. Este foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com metanol a 5-20 % em cloreto de metileno para dar 670 mg (80 %) de ácido ciclopropanocarboxílico, 2-[[[3-[[[(l,l-dimetiletil)amino]carbo-nil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino]-carbonil, éster de etilo; espectro de massa (Μ + H) m/e = 490.
Parte c: A uma solução do produto da Parte B (658 mg; 1,32 mmol) em 5 mL de tetra-hidrofurano / água (50:50) foi adicionado 66 mg (1,58 mmol) de hidróxido de lítio. Após 19 horas, o tetra-hidrofurano foi removido em vácuo, a água foi lavada com acetato de etilo, acidificada e reextraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e isolada para dar 328 mg (54 %) do ácido correspondente; espectro de massa (Μ + H) m/e = 462.
Parte D: A urna solução de 304 mg (0,66 mmol) do produto da Parte C, 151 mg (0,99 mmol) de N-hidroxibenzotriazole (HOBT) em 2,2 mL de Ν,Ν-dimetilformamida anidra a 0 °C foi adicionado 139 mg 186 (0,73 iratiol) de hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDCl). Depois de 30 minutos a 0 °C, foi adicionado 1,1 mL de solução aquosa concentrada de amónia. A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas a 0 °C e à temperatura ambiente durante 20 horas e, em seguida, foi vertida em solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraída com acetato de etilo. Após lavagem com solução aquosa saturada de hidrogenocar-bonato de sódio, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secagem e remoção, obtém-se 141 mg de produto cru. Este foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com metanol a 5 % em cloreto de metileno para dar 40 mg (13 %) do produto final desejado; espectro de massa (Μ + H) ra/e = 561.
Exemplo 37
Preparação de trans-but-2-enodiamida. Ν-Γ3-Γ Γ Γ(l.l-dimetiletil)ami- nolcarbonill(3-metilbutil)amino1-2-hidroxi-l-(fenilme-til)propiloi ns-riR*. 2S*n
Parte A:
Preparação de ácido but-2-enóico. 4-rf 3— Γ Γ Γ(l.l-dimetiletiliaminol-carbonill(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l--(fenilmetil)- «df £ propinamino-4-oxo ris-riR . 2S n. éster de metilo A uma solução de 137 mg (0,95 mmol) de éster de mono-etilo do ácido fumarico em 1 mL de Ν,Ν-dimetilformamida a 0 °C foi adicionado 183 mg (0,95 de hidrocloreto de l-(3-dimetilami-nopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC1). Após 15 minutos, foi adicionado uma solução de 1 em 1 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e a mistura de reacção foi agitada durante 14 horas à temperatura ambiente. À mistura de reacção foi adicionado acetato de etilo e foi extraída com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, solução aquosa 0,2 N em ácido clorídrico, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca e isolada para se obter 0,32 g de produto cru. A cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 0-50 % em hexano deu 0,26 g (58 %) de ácido but-2-enóico, 4-[[3-[[[(l,l-dimetiletil)amino]carbonil]-(3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino-4-oxo [1S-[1R*, 2S ]], éster de metilo; espectro de massa (Μ + H) m/e = 476. 188
Parte B:
Preparação de ácido trans-but-2-enóico, 4-ΓΓ3-ΓΓΓ11.1-dimetiletili-aminolcarbonill(3-metilbutil)amino1-2-hidroxi-l-(fenil-
A A roetil)propil1amino-4-oxo TlS-riR , 2S 11
A uma solução de 22,6 mg (0,56 mmol) do produto da parte A em 3 mL de tetra-hidrofurano/água (50:50) foi adicionado 34 mg (0,82 mmol) de hidróxido de lítio e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 tetra-hi-drofurano foi removido in vacuo. a camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca e concentrada para dar 233 g (93 %) de ácido trans-but-2-enóico, 4-[[3-[[[(l,l--dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fe-nilmetil)propil]amino-4-oxo [1S-[1R , 2S ]]; espectro de massa (Μ + H) m/e = 448.
Parte C: 4-Γ3-Γ Γ Γ tl.1-dimetiletil)ami-
Preparação de trans-but-3-enodiamida. nolcarbonill(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenil-metil)propin ns-flR*, 2S*ll A uma solução de 225 mg (0,50 mmol) do produto da parte B em l mL de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado 95 mg (0,50 mmol) de hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDC1). Após 15 minutos à temperatura ambiente, foi adicionado 0,50 mL de solução aquosa de amónia e a mistura de reacção foi agitada durante 15 horas. À mistura de reacção foi adicionado acetato de etilo e foi lavada com solução aquosa 0,2 N em ácido clorídrico, água salgada, foi seca e concentrada para 189 dar 170 mg de produto cru. Após cromatografia sobre gel de sílica eluindo com metanol a 40 % em cloreto de metileno, obtém--se 50 mg (22 %) de trans-but-3-enodiamida, 4-[3-[[[(1,1-dimetil-etil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilme-til)propil] [1S-[1R*, 2S*]]; espectro de massa (Μ + H) m/e = 447.
190
Λ
Exemplo 38
Preparação de butanodiamida. Ν-Γ3-ΓΓΓ(l.l-dimetiletil)amino1carbo-nill (3-metilbutil) amino)-2-hidroxi-l- (fenilmetil)pro-pii-2-metiio ns-riR*(2S*). 2s*n
Parte A:
Preparação de itaconato de 4-benzilo A uma suspensão de 24,7 g (0,22 mol) de anidrido itacónico em 100 mL de tolueno anidro em refluxo sob uma atmosfera de azoto foi adicionado gota a gota ao longo de 30 minutos 23,9 g (0,22 mol) de álcool benzilico. 0 material insolúvel foi dissolvido para dar uma solução homogénea que foi refluxada durante 1,5 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, num banho de gelo, e o precipitado branco resultante foi recolhido por filtração para se obter 24,8 g (51 %) de itaconato de 4-benzilo.
Parte B:
Preparação de itaconato de 4'-metoxibenzilo e de 4-benzilo
A uma solução de 2,13 g (9,5 mol) do produto da Parte A em 12 mL de cloreto de metileno a 0 °C foi adicionado 4,02 g (29,1 mmol) de álcool para-metoxibenzílico, 605 mg (4,95 mmol) de N,N-dimetil-4-aminopiridina, 128 mg de sal hidrocloreto de N,N-dimetil-4-aminopiridina e, em seguida, 2,02 g (4,7 mmol) de diciclo-hexilcarbodiimida (DCC). A mistura de reacção foi agitada durante 1 hora a 0 °C e em seguida à temperatura ambiente durante 2 horas, o precipitado foi recolhido e rejeitado. O 191
filtrado foi lavado com solução aquosa 0,5 N em ácido clorídrico, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca e isolada para se obter 4,76 g de produto cru. Este foi cromato-grafado sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 0-50 % em hexano pára dar 1,24 g de itaconato de 4'-metoxibenzilo e de 4-benzilo puro.
Parte c:
Preparação de ácido 2 (R) “metil-4-benzilsuccínico
Uma solução de 1,24 g (3,65 mol) do produto da Parte B e 20 mg de tetrafluoroborato de [(R,R)-(Dipamp)ciclooctadienil-ródio] em 30 mL de metanol foi completamente desgaseado, atravessada por azoto e, em seguida, por hidrogénio e, em seguida, foi . 5 agitada durante 15 horas sob 50 psig (3,45*10 Pa - pr. absol.) de hidrogénio. A solução foi filtrada e concentrada, dissolvido em cloreto de metileno e lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca e isolada para se obter 0,99 g de um óleo castanho. Este foi em seguida dissolvido em 40 mL de cloreto de metileno, 3 mL de ácido trifluoroacético foi adicionado e a solução foi agitada durante 3,5 horas à temperatura ambiente. À mistura foi adicionada água e separada e a camada orgânica foi extraída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada aquosa foi acidificada e reextraída com acetato de etilo, separada e a camada orgânica foi lavada com água salgada, seca e concentrada para dar 320 mg (50 %) de ácido 2(R)-metil-4-benzilsuccínico. 192
Parte D:
Preparação de ácido butanóico. 4— Γ Γ3—Γ f Γ(l#l-dimetiletil)amino1carbo-nill(3-metilbutil)amino1-2-hidroxi-l-ffenilmetil)pro-
&amp; £ A pinamino-3-metil-4-oxo ns-riR (3S ), 2S TH» éster de benzilo A uma solução de 320 mg (1/44 mmol) do produto da Parte C e 314 mg (2,05 mmol) de N-hidroxibenzotriazole (HOBT) em N/N-dimetilformamida a 0 °C foi adicionado 303 mg (1,58 mmol) de hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl). Depois de agitação durante 30 minutos, foi adicionado uma solução de 467 mg (1,34 mmol) de 1 em 4 mL de N,N—dimetilfor-mamida. Depois de agitação durante 1 hora a 0 °C e 14 horas à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo e a mistura foi lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, solução aquosa a 5 % de ácido cítrico, seca e concentrada para dar 0,97 g de produto cru. Este foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 0-10 % em hexano para dar 420 mg de ácido butanóico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)-amino]carbonil](3-metilbut i1)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)pro-pil]amino-3-metil-4-oxo [1S-[1R (3S ), 2S ]], éster de benzilo.
Parte E:
Preparação de ácido butanóico. 4-ΓΓ3-ΓΓΓ(l.l-dimetiletil)aminolcarbo-nill(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pinamino-3-metil-4-oxo ns-riR*(3S*1. 2S*n
Uma solução de 150 mg (0,27 mmol) do produto da Parte D em 15 mL de metanol foi hidrogenada sobre paládio a 10 % em 5 carbono a 50 psig (3,45*10 Pa - pr. absol.) de hidrogénio durante 17 horas. A mistura de reacção foi filtrada e 193
concentrada para dar 125 mg (100 %) de ácido butanóico, 4-[[3--[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2— •J» ^ hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino-3-metil-4-oxo [1S-[1R (3S ), * 2S ]].
Parte F:
Preparação de butanodiamida, Ν-Γ3-ΓΓΓ(1.1-dimetiletil)amino~|carbo-nill (3-metilbutil) aminof-2-hidroxi-l-ffenilnietillpro-PÍl-2-metilo riS-TlR*(2S*1. 2S*11 A uma solução de 125 mg (0,27 mmol) do produto da Parte E e 65 mg (0,42 mmol) de N-hidroxibenzotriazole (HOBT) em 5 mL de Ν,Ν-dimetilformamida a 0 °C foi adicionado 59 mg (0,31 mmol) de hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl). Depois de 30 minutos a 0 °C, foi adicionado 1 mL de solução aquosa concentrada de amónia. A mistura de reacção foi agitada durante 2 horas a 0 °C e à temperatura ambiente durante 15 horas e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo e lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, solução aquosa a 5 % de ácido cítrico, seca e concentrada para se obter 90 mg de produto cru. Este foi recristalizado a partir de acetato de etilo / hexano para dar 40 mg (32 %) de butanodiamida, N— £ 3 — C[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-h- «Hf «J^· ^ idroxi-l-(fenilmetil)propil-2-metilo [1S-[1R (2S ), 2S ]] pura. 194
Exemplo 39
Preparação de butanodiamida. Ν-Γ3-Γ ΓΓ(1.1-dimetiletillaminolcarbo- nill (3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-tfenilmetillpro- pii-2-metiio ns-riR* (2R*), 2s*n
Parte A:
Preparação de ácido 2(S)-metil-4-benzilsuccínico
Uma solução de 1,41 g (4,1 mmol) de itaconato de 4/-metoxibenzilo e de 4-benzilo e 25 mg de tetrafluoroborato de [(S,S)-(Dipamp)ciclooctadienilródio] em 20 mL de metanol foi completamente desgaseada, atravessada por azoto e, em seguida, agitada sob 40 psig (2,07·105 Pa - pr. absol.) de hidrogénio. A solução foi filtrada e concentrada para se obter 1,34 g de um óleo castanho. Este foi em seguida dissolvido em 40 mL de cloreto de metileno e foi adicionado 3 mL de ácido trifluoroacé-tico. A solução foi agitada durante 4 horas, foi adicionada água, separada e a camada orgânica foi extraída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada aquosa foi separada, reacidifiçada, extraída com acetato de etilo que foi separado, foi lavada com água salgada, seca e concentrada para dar 440 mg de ácido 2(S)-metil-4-benzilsuccínico.
Parte B:
Preparação de ácido butanóico. 4-ΓΓ3-ΓΓΓ(l,l-dimetiletiDaminolcarbo-nill (3-metilbutil)amino1-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro- ft ú Ot pxnamino-3-metil-4-oxo ns-riR (3R Ϊ. 2S 11. éster de benzilo A uma solução de 440 mg (1,98 mmol) do produto da Parte A e 437 mg (2f86 mmol) de N-hidroxibenzotriazole (HOBT) em 9 mL de Ν,Ν-dimetilformamida a 0 °C foi adicionado 427 mg (2,23 mmol) de hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC1). Depois de 30 minutos a 0 °C, foi adicionada uma solução de 653 mg (1/87 mmol) de 1 em 3 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Depois de 1 hora a 0 °C e 15 horas à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo, a mistura foi extraída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, solução aquosa a 5 % de ácido cítrico, seca e concentrada para se obter 0,98 g de produto cru. A cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 0-10 % deu 610 mg (59 %) de ácido butanóico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2—
«fc “ÍC -hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino-3-metil-4-oxo [1S-[1R (3R ), 2S ]], éster de benzilo.
Parte C:
Preparação de ácido butanóico, 4-ΓΓ3-ΓΓΓ(1,l-dimetiletil)aminolcarbo-nill(3-metilbutil)amino)-2-hidroxi-l-(fenilmetillpro-pinamino-3-metil-4-oxo ns-riR*(3R*). 2S*11
Uma solução de 310 mg (0,56 mmol) do produto da Parte B em 20 mL de metanol foi hidrogenada sobre 20 mg de paládio a 10 % em carbono a 50 psig (3,45*10 Pa - pr. absol.) de hidrogénio durante 19 horas. A mistura de reacção foi filtrada e 196
concentrada para dar 220 mg (85 %) de ácido butanóico, 4-[[3- -[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2— hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino-3-metil-4-oxo [1S-[1R (3R ), * 2S ]]
Parte D:
Preparação de butanodiamida. N-Γ3-Γ Γ Γ(1.1-dimetiletil)amino1carbo- nillt3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-tfenilmetil)oro-PÍl-2-metilo riS-TlR*(2R*). 2S*11 A uma solução de 190 mg (0,41 mmol) do produto da Parte C e 90 mg (0,58 mmol) de N-hidroxibenzotriazole (HOBT) em 5 mL de Ν,Ν-dimetilformamida a 0 °C foi adicionado 88 mg (0,46 mmol) de hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC1). Depois de 30 minutos a 0 °C, foi adicionado 2 mL de solução aquosa concentrada de amónia. A mistura de reacção foi agitada durante 1 hora a 0 °C e â temperatura ambiente durante 15 horas e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo e lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, solução aquosa a 5 % de ácido cítrico, seca e concentrada para se obter o produto cru. A recristalização a partir de acetato de etilo / hexano deu 20 mg (11 %) de butanodiamida, N-[3-[[[(1,1-dimetiletil) amino] carbonil] (3-metilbutil)araino]-2-hidroxi-l-(fenilme-til)propil-2-metilo [1S-[1R*(2R*), 2S*]].
Exemplo 40
Preparação de butanodiamida. Ν-Γ3-ΓΓΓ(l.l-dimetiletil)aminoicarbo- ttlll(3-metilbutiliaminol-2-hidroxi-l-(fenilmetilÍpro- PÍl-3-metilo ns-riR*13S*1, 2S*Vf
Parte A:
Preparação de itaconato de 4-(p-metoxibenzilo)
De uma maneira semelhante ao processo utilizado ante-riormente, fez-se reagir álcool p-metoxibenzílico com anidrido itacónico em tolueno em refluxo para se obter itaconato de 4-(p-metoxibenzilo).
Parte B:
Preparação de itaconato de benzilo e de 4-(4-metoxibenzilo) A uma solução de 3,30 g (13,2 mmol) do produto da Parte A em 17 mL de tolueno, foi adicionado 2,08 g (13,7 mmol) de l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e em seguida 2,35 g (13,7 mmol) de brometo de benzilo. Após 2 horas, a solução foi filtrada e o filtrado foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, ácido clorídrico 3 N, água salgada seca e concentrada para dar 3,12 g de um óleo. Após cromatogra-fia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 0-5 % em hexano obtém-se 2,19 g (49 %) de itaconato de benzilo e de 4-(4-metoxibenzilo).
Parte C:
Preparação de ácido 3(R)-metil-4-benzilsuccínico
Uma solução de 1,22 g (3,6 mmol) do produto da Parte B e 150 mg de tetrafluoroborato de [(R,R)-(Dipamp)ciclooctadienil-ródio] em 15 mL de metanol foi completamente desgaseada, atravessada por azoto e, em seguida, por hidrogénio e hidrogenada sob 50 psxg (3,45*10 Pa - pr. absol.) durante 16 horas. A solução foi filtrada e concentrada para se obter 1,2 g de um óleo castanho. Este foi em seguida dissolvido em 5 mL de cloreto de metileno e 5 mL de tolueno e foi adicionado 3 mL de ácido triflu-oroacético. Após 4 horas, os solventes foram removidos em vácuo, o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, que, em seguida, foi extraído com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Após separação, a camada aquosa foi acidificada, reex-traída com cloreto de metileno e seca e concentrada para dar 470 mg (60 %) de ácido 3(R)-metil-4-benzilsuccínico.
Parte D:
Preparação de ácido butanóico, 4-ΓΓ3-ΓΓΓ(1,l-dimetiletil)aminolcarbo-nill(3-metilbutil)amino1-2-hidroxi-l-ffenilmetil}pro-pillaiaino-2-metil-4-oxo ns-flR (2S ), 2S 11, éster de benzilo A uma solução de 470 mg (2,11 mmol) do produto da Parte C e 463 mg (3,03 mmol) de N-hidroxibenzotriazole (HOBT) em 5 mL de Ν,Ν-dimetilformamida a 0 °C foi adicionado 451 mg (2,35 mmol) de hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC1). Depois de 30 minutos a 0 °C, foi adicionada uma solução de 728 mg (2,08 mmol) de 1 em 3 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Depois de 1 hora a 0 °C e 15 horas à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo, a mistura foi extraída com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, solução aquosa a 5 % de ácido cítrico, água salgada, seca e concentrada para dar 930 mg de produto cru. A cromatografia sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a 0-10 % em hexano deu 570 mg (50 %) de ácido butanóico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil](3--metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil]amino-2-metil--4-oxo [1S-[1R (2S ), 2S ]], éster de benzilo.
Farte E:
Preparação de ácido butanóico. 4-rr3-rrr(l.l-dimetiletil)amino'lcarbo-nill (3-metilbutil) amino!-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pinamino-2-metil-4-oxo ns-riR*(2S*), 2S*n 0 produto foi hidrogenado em metanol utilizando paládio a 10 % em carbono sob 40 psig (2,07*105 Pa - pr. absol.) de hidrogénio para se obter ácido butanóico, 4-[[3-[[[(1,1-dimetiletil ) amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilme-til)propil]amino-2-meti1-4-oxo [1S-[1R (2S ), 2S ]].
Parte F:
Preparação de butanodiamida, Ν-Γ3-ΓΓΓ fl,l-dimetiletil)amino!carbo- nin(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pii-3-metiio ns-riR*os*). 2s*n A uma solução de 427 mg (0,92 mmol) do produto da Parte E e 210 mg (1,37 mmol) de N-hidroxibenzotriazole (H0BT) em 3 mL de Ν,Ν-dimetilformamida a 0 °C foi adicionado 196 mg (1/02 mmol) de hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl). Depois de 30 minutos a 0 °C, foi adicionado 2 mL de solução aquosa concentrada de amónia. A mistura de reacção foi 200
agitada durante 1 hora a 0 °C e à temperatura ambiente durante 15 horas e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo e que foi em seguida extraído com solução aquosa saturada de hidrogenocarbona-to de sódio, seca e concentrada para se obter o produto cru. A recristalização a partir de acetato de etilo / hexano deu 50 mg (12 %) de butanodiamida, N-[3-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbo-nil](3-metilbutil)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propil-3-metilo [IS-[IR*(3S*), 2S*]]. \ 201
Exemplo 41 Ν-Γ3-ΓΓΓ(l.l-dimetiletil)aminolcarbo-
Preparação de butanodiamida. nill(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pil-3-metilo ns-riR*(3R*). 2S*n
Este composto foi preparado de uma maneira idêntica à do exemplo anterior, com a excepção de que o passo de hidrogena-ção assimétrica foi feito na presença de tetrafluoroborato de [(S,S)-(Dipamp)ciclooctadienilródio] como catalisador.
Exemplo 42
Preparação de butanodiamida, Ν-Γ3-Γ Γ Γ(l.l-dimetiletillaminoicarbo-nill(3-metilbutil)aminoi-2-hidroxi~l-(fenilmetil)propilo ΓIS-ΓIR*(2S*#3R*), 2S*H e ΓIS-ΓIR*&lt;2R*.3S*1. 28*11
Parte A: A uma solução de 863 mg (5,91 mmol) de ácido meso-2,3--dimetilsuccínico em 7 mL de N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente foi adicionado 1,13 g (5,91 mmol) de hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC1). Após 15 minutos, foi adicionada uma solução de 2,07 g (5,91 mmol) de 1 e 1,4 mL de piridina em 7 mL de cloreto de metileno anidro. Após 11 horas, foi adicionado acetato de etilo e a mistura foi lavada com ácido clorídrico 0,2 N, água salgada, foi seca e concentrada para se obter 2,73 g (97 %) de uma mistura 1:1 de ácidos diaste-reoméricos.
Parte B:
Preparação de butanodiamida. Ν-Γ3-Γ Γ Γ(l.l-dimetiletillaminolcarbo-nillf3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propilo flS-riR*(2R*.3S*). 2S*n A uma solução de 1,45 g (3,04 mmol) da mistura da Parte A e 613 mg (4,51 mmol) de N-hidroxibenzotriazole (HOBT) em 10 mL de N,N-dimetilformamida a 0 °C foi adicionado 635 mg (3,31 mmol) de hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC1). Depois de 30 minutos a 0 °C, foi adicionado 5 mL de solução aquosa concentrada de amónia. Após 1 hora a 0 °C e 14 203 horas à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo e a mistura foi lavada com ácido clorídrico 0,2 N, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada, seca e concentrada para se obter 0,64 g (44 %) de uma mistura 1:1 de amidas.
Estas foram separadas numa coluna de sílica Whatman de 10 jum utilizando isopropanol a 8 %-14 % em cloreto de metileno. O primeiro isómero a eluir foi identificado como butanodiamida, N-[3-[[[(1,l-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbutil)amino]-2-h-φ idroxi-l-(fenilmetil)propilo [1S-[1R*(2R*), 3S*) , 2S*]]; espectro de massa (Μ + H) m/e = 477. 0 segundo isómero a eluir foi identificado como butanodiamida, N-[3-[[[(1,l-dimetiletil)amino]carbonil](3-metilbu-til)amino]-2-hidroxi-l-(fenilmetil)propilo [1S-[1R (2S ), 3R ), 2S*]]; m/e = 477. espectro de massa (Μ + H)
Exemplo 43
Preparação de pentanodiamida, Ν-Γ3-Γ Γ Γ(1.l-dimetiletillaminolcarbo-nin (3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-píi-3.3-dimetiio ns-riR*.2S*n
Parte A: A uma solução de 232 mg (0,66 mmol) de 1 e 98 mg (1,2 mmol) de piridina em 2 mL de cloreto de metileno anidro foi adicionado 95 mg (0,66 mmol) de anidrido 3,3-dimetilglutárico à temperatura ambiente. Após 15 horas, foi adicionado acetato de etilo e a mistura foi lavada com ácido clorídrico 1 N, água salgada, foi seca e concentrada para se obter 261 mg de produto cru. A cromatografia sobre gel de sílica eluindo com metanol a 5-20 % em cloreto de metileno deu 108 mg de ácido; espectro de massa (Μ + H) m/e = 492.
Parte B: A uma solução de 92 mg (0,19 mmol) do produto da Parte A e 38 mg (0,28 mmol) de N-hidroxibenzotriazole (HOBT) em 0,5 mL de Ν,Ν-dimetilformamida a 0 °C foi adicionado 36 mg (0,19 mmol) de hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC1). Depois de 30 minutos a 0 °C, foi adicionado 0,25 mL de solução aquosa concentrada de amónia. Após 1 hora a 0 eC e 16 horas à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo e a mistura foi lavada com ácido clorídrico 0,2 N, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada, seca e concentrada para se obter 72 mg de produto cru. Este foi passado através de uma coluna de uma polegada (2,54 cm) de alumina básica com metanol a 10 % em cloreto de metileno para se obter 53 mg do produto desejado; espectro de massa (M+H) m/e=491.
Exemplo 44
Preparação de butanodiamida. Ν-Γ3-ΓΓΓ (1,1-dimetiletil)aminolcarbo- nill(3-metilbutil)aminol-2-hidroxi-1-(fenilmetillpro-pill-2.3-dimetilo ns-riR* (2R*.3S*1. 2S*ll (Isómero l) e Preparação de butanodiamida, Ν-Γ3-ΓΓΓ(1,1-dimetiletil)aminolcarbo- nill(3-metilbutil)aminoi-2-hidroxi-l-(fenilmetil)pro-pill-2,3»dimetilo TlS-riR*f2R*.3S*). 2S*n flsómero
Parte Ά: A uma solução de 1,47 g (4,20 mmol) de le 1,4 mL de piridina em 9 mL de cloreto de metileno à temperatura ambiente foi adicionado 538 mg (4,20 mmol) de anidrido 2,2-dimetilsuccí-nico. Após 15 horas, foi adicionado acetato de etilo e a mistura foi lavada com ácido clorídrico 0,2 N, água salgada, seca e concentrada para se obter 1,87 g de produto cru (mistura de isómeros 3:1 aprox.)·
Parte B: A uma solução de 1,85 g (3,9 mmol) do produto cru da Parte A e 887 mg (5,8 mmol) de N-hidroxibenzotriazole (HOBT) em 10 mL de Ν,Ν-dimetilformamida a 0 °C foi adicionado 809 mg (4,2 mmol) de hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDC1). Depois de 30 minutos a 0 °C, foi adicionado 6 mL de solução aquosa concentrada de amónia. Após 1 hora a 0 °C e 15 horas à temperatura ambiente, foi adicionado acetato de etilo e a mistura foi lavada com ácido clorídrico 0,2 N, solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água salgada, seca e concentrada para se obter 923 mg de produto cru. Os dois isómeros foram separadas numa coluna de sílica Whatman 5 utilizando isopropanol a 8 %-14 % em cloreto de metileno. O isómero principal foi identificado como Isómero 1; espectro de massa (Μ + H) m/e = 477. O isómero inferior foi identificado como Isómero 2; espectro de massa (Μ + H) m/e = 477.
Exemplo 45
Este exemplo ilustra o processo utilizado para preparar compostos em que a estereoquímica que envolve o grupo hidroxilo é (S).
Parte A:
Preparação de Ν-Γ Γ Γ3-Γ(1.1-dimetiletil)carbamoil1aminoV|-2-hiaroxi-4- -fenilbutiliN-r(3-metilbutillamina r2(S). (3sn
Uma solução de 3(S)-(1,1-dimetiletoxicarbonil)amino--l,2-(R)-epoxi-4-fenilbutano (1,00 g; 3,80 mmol) e isobutilamina (5,55 g; 76 mmol; 20 eq) em 10 mL de álcool isopropílico foi aquecida até 60 °C durante 1 hora. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada em vácuo e o resíduo foi 207
recristalizado a partir de hexano / cloreto de metileno para dar 0,93 g, 73 %, de [2(S), (3S)]-N-[[[3-[(1,1-dimetiletil)carba- moil]amino]]-2-hidroxi-4-fenilbutil]N-[(3-metilbutil)amina; p.f. 91,3 - 93,0 °C.
Parte B: O produto da Parte A (46,3 mg; 0,14 mmol) foi dissolvido numa mistura de 5 mL de tetra-hidrofurano e 2 mL de cloreto de metileno e foi tratado com isocianato de terc-butilo (136,4 mg; 1,376 mmol) via seringa. A solução foi agitada durante 0,5 h à temperatura ambiente e o solvente foi removido em vácuo. O produto, sujeito a cromatografia de camada fina (TLC) sobre gel de sílica eluindo com hexano / acetato de etilo (1:1) tendo = 0,74, foi utilizado directamente no passo seguinte sem outra purificação.
Parte C:
Preparação de hidrocloreto de 3-f f i1,1-dimetiletil)aminolcarbonill12--metilpropil)amino-2(S)-hidroxi-1(S)-(fenilmetil)pro-pilamina O produto cru da Parte B foi recebido em 10 mL de ácido clorídrico 4 N em dioxano e a mistura de reacção foi agitada durante 0,25 h à temperatura ambiente. 0 solvente e o excesso de ácido clorídrico foram removidos em vácuo tendo o produto cristalizado. O sólido foi isolado por filtração e lavado com acetona e foi seco em vácuo para se obter hidrocloreto de 3-[[(1,1-dimetiletil) amino]carbonil] (2-metilpropil)amino-2(S)-hidroxi-1(S)--(fenilmetil)propilamina. 1
Parte D:
Preparação de butanodiamida. N -Γ3-Γ Γ Γ(1.l-dimetiletillaminolcarbo-nill(2-metilpropil)aminol-2(S)-hidroxi-l(SI-(fenilmetil) propill -2 (S) -Γ (benziloxicarbonil)aminoΊ
Uma solução de N-benziloxicarbonil-asparagina-L (225,5 mg; 1,21 mmol) e N-hidroxibenzotriazole (182,9 mg; 1,21 mmol) foi dissolvida em 2 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e arrefecida até 0 °C e, em seguida, tratada com hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (170,2 mg; 0,898 mmol) durante 10 minutos. A mistura foi em seguida tratada com 3-[[(l,l-dimetiletil)amino]carbonil](2-metilpropil)amino--2(S)-hidroxi-l(S)-(fenilmetil)propilamina (300,0 mg; 0,807 mmol) seguido por N-metilmorfolina (90,0 mg; 0,888 mmol) via seringa. A mistura de reacção foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente e em seguida vertida em 20 mL de solução aquosa saturada a 60 % de hidrogenocarbonato de sódio rapidamente agitada pelo que se formou um precipitado branco. O sólido foi isolado por filtração, foi lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água, solução aquosa de ácido cítrico a 5 %, água e, em seguida, foi seco em vácuo para se obter 319 mg (68 %) de butanodiamida, N -[3-[[[(1,l-dimetiletil)amino]carbonil](2-me-tilpropil)amino]-2(S)-hidroxi-1(S)-(fenilmetil)propil]-2(S)--[(benziloxicarbonil)amino]; p.f. 139 - 141 °C. espectro de massa (MH+) m/z = 584.
Exemplo 4 6
Os compostos do presente invento são inibidores 209
eficazes da protease do vírus da imunodeficiência humana (HIV). Utilizando um ensaio de enzima conforme abaixo se descreve, os compostos indicados nos exemplos aqui revelados inibiram a enzima do HIV. Os compostos preferidos do presente invento e os seus valores calculados de IC50 (concentração inibitória de 50 %, i.e., a concentração à qual o composto inibidor reduz a activida-de da enzima de 50 %) são mostrados no Quadro 20. 0 método da enzima é descrito a seguir. O substrato é 2-aminobenzoil-Ile--Nle-Phe(p-N02)-Gln-ArgNH2. 0 controlo positivo é MVT-101 (Miller, M. et al., Science, 246 f 1149 (1989)]. As condições de ensaio são as seguintes:
Tampão de ensaio: fosfato de sódio 20 mM, pH 6,4 glicerol 20 %
EDTA 1 mM DTT 1 mM CHAPS 0,1 % 0 substrato anteriormente descrito é dissolvido em dimetilsulfóxido (DMSO), em seguida diluído 10 vezes em tampão de ensaio. A concentração final de substrato no ensaio é 80 μΜ. A protease de HIV é diluída no tampão de ensaio até uma concentração final de enzima de 12,3 nM, com base numa massa molecular de 10 780. A concentração final de DMSO é 14 % e a concentração final de glicerol é 18 %. 0 composto de teste é dissolvido em DMSO e diluído em DMSO até lOx a concentração de teste; são adicionados 10 μΙ&gt; da preparação de enzima, os materiais são misturados e em seguida a mistura é incubada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A reacção da enzima é iniciada pela 210
adição de 40 juL de substrato. o aumento de fluorescência é verificado em quatro instantes (0, 8, 16 e 24 minutos) à temperatura ambiente. Cada ensaio é realizado em cavidades duplicadas. QUADRO 20
Composto ICgQ(nanomolar)
3-Tia-4,7,ll-triazadodecan-12--amida, N-5-bis(l,l-dimetil--etil)-9-hidroxi-ll-(3-metil-butil)-6-oxo-8-(fenilmetil)--1-fenil-, 2,2-dióxido-, [5S-, (5R*,8R*,9S*)]
22 nM 2. 3-Tia-4,7,ll-triazadodecan-12- -amida, N-(l,l-dimetiletil)-5--(1-metiletil)-9-hidroxi-ll--(3-metilbutil)-6-oxo-8-(fenil-metil)-1-fenil-, 2,2-dióxido-, [5S-, (5R*,8R*,9S*)]
29 nM 2. 3-Tia-4,7,ll-triazadodecan-12- -amida, N-(1,1-dimetiletil)-5--(2-amino-2-oxo-etil)-9-hidroxi--ll-(3-metilbutil)-6-oxo-8--(fenilmetil)-1-fenil-, 2,2-dióxido-, [5S-, (5R*,8R*,9S*)]
24 nM
Exemplo 47 A eficácia dos compostos listados no Quadro 20 foi determinada no ensaio de enzima acima descrito e num ensaio de célula CEM. 0 método do ensaio de inibição de HIV de células infectadas de modo agudo é um ensaio colorimétrico com base em tetrazólio automatizado essencialmente o relatado por Pauwles et 211 al., J. Virol. Methods. 20, 309-321 (1988). Os ensaios foram realizados em placas de cultura de tecido de 96 cavidades. As células CEM, uma linha de células CD4+, cresceram num meio RPMI-1640 (Gibco) suplementado com soro fetal de bovino a 10 % e foram em seguida tratadas com polibreno (2 Mg/mL). Um volume de 80 μΐι de meio que contém 1 x 104 células foi introduzido dentro de cada cavidade da placa de cultura de tecido. A cada cavidade foi adicionado um volume de 100 μί de composto de teste dissolvido em meio de cultura de tecido ( ou meio sem composto de teste como controlo) até se alcançar a concentração final desejada e as células foram incubadas a 37 °C durante 1 hora. Uma cultura congelada de HIV-1 foi diluída em meio de cultura até uma concen- 4 traçao de 5 x 10 TCID5Q por mL (TCID50 = dose de vírus que infecta 50 % de células no tecido de cultura) e foi adicionado um volume de 20 /iL da amostra de vírus (que continha 1000 TCID^^ de vírus) às cavidades que continham o composto de teste e às cavidades que continham apenas o meio (células de controlo infectadas). Várias cavidades receberam meio de cultura sem o vírus (células de controlo não infectadas). do mesmo modo, a toxicidade intrínseca do composto de teste foi determinada pela adição de meio sem vírus a várias cavidades que continham o composto de teste. Em suma, as placas de cultura de tecido continham as seguintes experiências: Células Droga Vírus 1. + - - 2. + + - 3. + - + 4. + + + 212 212
Nas experiências 2 e 4 as concentrações finais dos compostos de teste foram 1, 10, íoo e 500 μ/mL. Ou azidotimidina (AZT) ou dideoxiinosina (DDI) foi incluída como controlo de droga positivo. Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO e diluídos nos meios de cultura de tecido de maneira a que a concentração final de DMSO não excedesse 1,5 % em caso nenhum. A todas as cavidades de controlo foi adicionado DMSO numaconcentra-ção apropriada. A seguir à adição de vírus, as células foram incubadas a 37 °C numa atmosfera humidificada a 5 % em C02 durante 7 dias. Os compostos de teste pudiam ser adicionados nos dias 0, 2 e 5, se desejado. No dia 7, pós-infecção, as células em cada cavidade foram ressuspensas e uma amostra de 100 μΐ, de cada suspensão de células foi removida para ensaio. Um volume de 20 μΐι de uma solução a 5 mg/mL de brometo de 3-(4,5-dimetiltia-zol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT) foi adicionado a cada suspensão de células de 100 juL, e as células foram incubadas durante 4 horas a 27 °C num ambiente a 5 % em CO^. Durante esta incubação, o brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio é metabolicamente redizido pelas células vivas resultando na produção nas células de um produto de formazan colorido. A cada amostra foi adicionado 100 juL de dodecilsulfato de sódio a 10 % em ácido clorídrico 0,01 N para lisar as células, e amostras foram incubadas durante a noite. A absorvência a 590 nm foi determinada para cada amostra utilizando um leitor de microplaca Molecular Devices. Os valores de absorvência para cada conjunto de cavidades é comparado para avaliar a infecção do controlo virai, a resposta das células de controlo não infectadas bem como o composto de teste pela citotoxicidade e eficácia antiviral. 213
OUADRO 21 Composto IC50 EC50 1. S.&gt;· 3-Tia-4,7,ll-triazadodecan-12--amida, Ν-5-bis(1,1-dimetil--etil)-9-hidroxi-ll-(3-metil-butil)-6-OXO-8-(fenilmetil)--1-fenil-, 2,2-dióxido-, [5S-, (5R*,8R*,9S*)] 22 nM 510 nM • 2' 3-Tia-4,7,ll-triazadodecan-12--amida, N-(l,1-dimetiletil)-5--(1-metiletil)-9-hidroxi-ll--(3-metilbutil)-6-oxo-8-(fenilmetil) -l-fenil-, 2,2-dióxido-, [5S-, (5R*,8R*,9S*)] 29 nM 440 nM
Os compostos do presente invento são compostops anti-virais eficazes e, em particular, são inibidores retrovirais eficazes conforme se mostrou anteriormente. Assim, os compostos em apreço são inibidores de protease de HIV eficazes. Está contemplado que os compostos em apreço inibirão também outros vírus tais como HIV, vírus da leucemia da célula T humana, vírus sinciciano respiratório, vírus do ADN do fígado, citomegalovírus, picovírus do ARN.
Os compostos do presente invento podem ser utilizados na forma de sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Estes sais incluem os seguintes, mas não se limitam a eles: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benze-nossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanossul-fonato, gluco-heptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, hepta-noato, hexanoato, fumarato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidro-iodeto, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, tosilato, mesilato e undecanoato. Do mesmo modo, os grupos que contêm azoto básico podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquilo inferior, tais como cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo; dialquilsulfatos tais como dimetil-, dietil-, dibutil- e diamilsulfatos; haletos de longa cadeia, tais como cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo; haletos de aralquilo tais como brometos de benzilo e fenetilo ; e outros. São desta maneira obtidos produtos solúveis ou dispersíveis em água ou óleo.
Exemplos de ácidos que podem ser empregues para formar sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e ácidos orgânicos tais como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico e ácido cítrico. Outros exemplos incluem sais com metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, tais como sódio, potássio, cálcio ou magnésio, ou com bases orgânicas. A dose total diária administrada a um hospedeiro em doses únicas ou divididas pode ser em quantidades, por exemplo, desde 0,001 até 10 mg/kg de peso corporal diário e, mais usualmente, desde 0,01 até 1 mg/kg de peso corporal diário. As composições unitárias de dosagem podem conter tais quantidades ou seus submúltiplos para perfazer a dose diária. A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com os materiais agentes de suporte para produzir uma forma de dosagem única pode variar, dependendo do hospedeiro a tratar e do modo particular de administração.
Entender-se-á, contudo, que o nível de dose específica para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de factores que incluem a actividade do composto específico empregue, idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de admnistração, via de admnistração, razão de excreção, combinação de drogas e severidade da doença particular sujeita a terapia.
Os compostos do presente invento podem ser administrados oralmente, parentericamente, por pulverização de inalação, rectalmente ou topicamente em formulações de unidade de dosagem que contêm agentes de suporte, adjuvantes e veículos, conforme desejado, convencionais, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis. A administração tópica pode envolver também a utilização de administração transdérmica tal como a utilização de emplastros e dispositivos de iontoforese. 0 termo parentérico, conforme aqui utilizado, inclui injecções subcutâneas, injecção intravenosa, intramuscular, intrasternal, ou técnicas de infusão. os
As preparações injectáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas estéreis injectáveis, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes de dispersão ou agentes molhantes e agentes de suspensão. A preparação injectável estéril pode também ser uma solução ou suspensão estéril injectável num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butano-diol. De entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão a água, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio. Em aditamento, os óleos estéreis fixados são convencionalmente empregues como meio solvente ou de suspensão. Com este fim, qualquer óleo fixado brando pode ser empregue, incluindo mono ou diglicéridos sintéticos. Em aditamento, ácidos gordos, tais como o ácido oleico, encontram utilidade na preparação de injectáveis.
Os supositórios para administração rectal do medicamento podem ser preparados misturando a droga com um excipiente adequado não irritante, tal como manteiga de cacao e polietile-no-glicóis que sejam sólidos à temperatura normal mas líquidos à temperatura rectal e que por conseguinte fundirão no recto e libertarão a droga.
As formas de dosagem sólidas para administração oral podem incluir cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nestas formas de dosagem sólidas, o composto activo pode ser misturado por adição a pelo menos um diluente inerte, tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem também compreender, quando em prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, e.g., agentes de lubrificação tais como estearato de magnésio. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes de tamponização. Os comprimidos e pílulas podem adicionalmente ser preparados com revestimentos entéricos.
As formas de dosagem líquidas para administração oral podem incluir emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis que contém diluentes inertes comummente utilizados na técnica, tais como água. Estas composições podem também compreenderadjuvantes, tais como agentes molhantes, agentes de emulsificação ou de suspensão e adoçantes, aromatizan-tes e agentes perfumantes.
Ainda que os compostos do invento possam ser administrados como o agente farmacêutico activo único, eles podem também ser utilizados em combinação com um ou mais agentes imunomoduladores, agentes antivirais ou outros agentes anti-in-fecciosos. Quando administrados em combunação, os agentes terapêuticos podem ser formulados na forma de composições separadas que são dadas ao mesmo tempo ou em instantes diferentes, ou os agentes terapêuticos podem ser dados na forma de uma composição única. 0 que foi indicado anteriormente é meramente ilustrativo do invento e não tem a intenção de limitar o invento aos compostos revelados. As variações e alterações que são óbvias para um perito na técnica pretendem-se estar incluídas no âmbito, alcance e natureza do invento que são definidos nas reivindicações apensas.
Os exemplos anteriores podem ser repetidos com sucesso semelhante substituindo os reagentes e/ou condições de operação deste invento genérica ou especificamente descritos pelos utilizados nos exemplos precedentes. A partir da memória descritiva anterior, um perito na técnica pode facilmente apurar as características essenciais deste invento, e sem se afastar do seu espírito, âmbito ou alcance, pode fazer várias alterações e modificações do invento para o adaptar a várias utilizações e condições.

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES: Ia. - Composto representado pela fórmula:
    K —B em que R representa radicais alquilo, alcenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo e heteroalquilo; t representa 0 ou 1; R representa radicais -CH2S02NH2, alquilo e cicloalquilo e cadeias laterais de aminoácido escolhidas de entre cadeias laterais de aspargina, S-metilcisteína e os seus derivados de sulfóxido e de sulfona correspondentes, glicina, aloiso-leucina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, alanina, treonina, alotreonina, isoleucina, histidina, norleucina, valina, glutamina, serina, ácido aspártico, β-cianoalanina; 1' . R e R representam mdependentemente hidrogénio e radicais . . 1 conforme os definidos para R ; 2 R representa radicais alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloal quilalquilo e aralquilo facultativamente substituídos por um 9 9 grupo escolhido de entre os radicais -0R , -SR e halogéneo, em que R representa hidrogénio e radicais alquilo; 3 R representa radicais alquilo, alcenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, 219
    heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo e heteroaralquilo ; Y e Y' representam independentemente 0 e S; 4 5 . . . . R e R representam independentemente radicais como os definidos 3 4 5 para R , ou R e R em conjunto com o atomo de azoto a que estão ligados representam radicais heterocicloalquilo e heteroarilo; 6 3 R representa hidrogénio e radicais como os definidos para R ; 5 B representa R e radicais representados pela fórmula:
    em que n representa um inteiro desde 0 até 6, 77' . . . . R e R representam mdependentemente radicais como os definidos para R e cadeias laterais de aminoácido escolhidas do grupo constituído por cadeias laterais de valina, isoleucina, glicina, alanina, aloisoleucina, aspargina, leucina, gluta-mina e t-butilglicina ou R e R em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados formam um radical cicloalquilo; e O R representa os radicais ciano, hidroxilo, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo e hetero- 1 6 arilo e radicais representados pelas fórmulas C(0)R , CO R16, SO R16, SR16, CONR16R17, OR16, CF e NR16R17 em que lo IV * ^ R e R representam independentemente hidrogénio e radi- 3 16 IV cais como os definidos para R ou R e R-*· em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados representam radicais heterocicloalquilo e heteroarilo; 6 3 R representa hidrogénio e radicais como os definidos para R . 2β. - Composto representado pela fórmula:
    K—B I R4 em que R representa radicais alquilo, alcenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo e heteroalquilo; R representa radicais -CH2S02NH2, alquilo e cicloalquilo e cadeias laterais de aminoácido escolhidas do grupo constituído por cadeias laterais de aspargina, s-metilcisteína e os seus derivados de sulfóxido (SO) e de sulfona (S02), histidina, norleucina, glutamina, glicina, aloisoleucina, alanina, treonina, isoleucina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, alotreonina, serina, ácido aspárti- òo, β-cianoalanina e valina; 1' 1&quot; R e R representam independentemente hidrogénio e radicais . . 1 conforme os definidos para R ; R representa radicais alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloal quilalquilo e aralquilo, radicais esses que são facultativamente substituídos por um grupo escolhido de entre os . . 9 9 9 radicais halogéneo e -0R e -SR em que R representa hidrogénio e radicais alquilo; 3 .... R representa radicais alquilo, alcenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo e heteroaralquilo; R4 representa hidrogénio e radicais como os definidos para R3; B representa radicais representados pela fórmula:
    em que n representa um inteiro desde 0 até 6, 7 71 R e R representam independentemente radicais como os definidos para R e cadeias laterais de aminoácido escolhidas do grupo constituído por cadeias laterais de valina, isoleucina, glicina, alanina, aloisoleucina, aspargina, leucina, gluta-mina e t-butilglicina, ou R e R em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados formam um radical cicloalqui-lo; e O R representa os radicais ciano, hidroxilo, alquilo, cicloal-quilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo e heteroarilo e radicais representados pelas SR16, R t Y c° R16, em que R1 e C(0)R16, fórmulas CF e NR16R17 SO R&quot;^ bO R , - / ----- *' ' R·1· representam independentemente hidrogénio e radicais como os definidos para RJ ou Rx e Rx em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados representam radicais heterocicloalquilo e heteroarilo; representa hidrogénio e radicais como os definidos para R ; representa 0 ou 1; e representa O e s. conr16r17, OR16, 3®. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R representa radicais arilo e aralquilo. 222
  2. 43. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R representa radicais alquilo e aralquilo. 5a. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R representa radicais metilo, etilo e n-butilo. 6a. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R representa radicais benzilo, fenetilo e naftilo.
  3. 73. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R representa radicais alquilo e cadeias laterais de aminoácido escolhidas do grupo constituído por cadeias laterais de aspargina, valina, treonina, alotreonina, isoleucina, S-metilcisteína e os seus derivados de sulfona e de sulfóxido, alanina e aloiso-leucina.
  4. 83. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que 1 . ... R representa radicais metilo, t-butilo, isopropilo e sec-butilo e cadeias laterais de aminoácido escolhidas do grupo constituído por cadeias laterais de aspargina, valina, S-metilcisteína, aloisoleucina, isoleucina, treonina e alotreonina.
  5. 93. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R representa radicais metilo e t-butilo. 103. - composto de acordo com a reivindicação 2, em que R representa um radical t-butilo. lia. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que i R representa cadeias laterais de aminoácido escolhidas do grupo constituído por cadeias laterais de aspargina, valina, alanina e isoleucina. 223
    12â. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R representa cadeias laterais de aminoãcido escolhidas do grupo constituído por cadeias laterais de aspargina, isoleucina e valina. 13^. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que 1 R representa uma cadeia lateral de aspargina. 14a. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que 1 R representa um radical t-butilo e uma cadeia lateral de aspargina. 15a. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R^ representa um radical metilo quando t é 1. I6â. - composto de acordo com a reivindicação 2, em que t é 0. 17a. - composto de acordo com a reivindicação 2, em que t é 1. 18a. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que 2 R representa radicais alquilo, cicloalquilalquilo e aralquilo, radicais esses que são facultativamente substituídos por radicais halogéneo e radicais representados pelas fórmulas -0R e -SR em 9 ... que R representa radicais alquilo. 19a. - composto de acordo com a reivindicação 2, em que 2 R representa radicais alquilo, cicloalquilalquilo e aralquilo. 20a. - composto de acordo com a reivindicação 2, em que 2 R representa radicais aralquilo. 2 2ia. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R representa radicais CH3SCH2CH2-, isobutilo, n-butilo, benzilo, 2-naftilmetilo e ciclo-hexilmetilo. 22a. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que 2 R representa radicais n-butilo e isobutilo. 23a. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que 2 R representa radicais benzilo e 2-naftilmetilo. 24a. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que 2 R representa um radical ciclo-hexilmetilo. 25a. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que 3 R representa radicais alquilo, alcenilo, hidroxialquilo, ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloal-quilalquilo, arilo, aralquilo e heteroaralquilo. 26a.- Composto de acordo com a reivindicação 25, em que R4 representa hidrogénio. 27a. - Composto de acordo com a reivindicação 25, em 3 4 que R e R representam independentemente radicais alquilo e alcenilo. 28a. - Composto de acordo com a reivindicação 26, em 3 4 que R e R representam independentemente radicais alquilo e hidroxialquilo.
  6. 293. - Composto de acordo com a reivindicação 26, em 3 4 que R e R representam independentemente radicais alquilo, cicloalquilo e cicloalquilalquilo. 30®. - Composto de acordo com a reivindicação 26, em que R e R representam independentemente radicais alquilo e aralquilo ou em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados formam um radical cicloalquilo que tem desde 3 até 6 átomos de carbono. 31â. - Composto de acordo com a reivindicação 26, em 7 7/ ... que R e R representam independentemente radicais metilo e . 7 T etilo ou R e R em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados representam radicais ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-pentilo e ciclo-hexilo. 32s. - composto de acordo com a reivindicação 26, em 7 7f que R e R representam ambos metilo. 33a. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que 3 R representa radicais alquilo que têm desde 2 até 5 átomos de carbono. 34a. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que 3 R representa radicais isobutilo, neopentilo, isoamilo e n-buti-lo. 35a. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que 11'. R e R em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados representam radicais ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. 36a. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que 3 ... R representa radicais benzilo, para-fluorobenzilo, para-metoxi- . . . . 4 benzilo, para-metilbenzilo e 2-naftilmetilo e R representa t-butilo. 37â. - Composto de acordo com a reivindicação 32, em 8 que n é 0 e R representa alquilcarbonilo, arilo, aroílo, arai-canoílo, ciano e alcoxicarbonilo. 38s. - Composto de acordo com a reivindicação 37, em Q que R representa metilcarbonilo, fenilo e ciano. 39a. - Composto de acordo com a reivindicação 37, em g que R representa metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxi-carbonilo, t-butoxicarbonilo e benziloxicarbonilo. 40a. - Composto de acordo com a reivindicação 37, em g que R representa -COOH. 41&amp;. - Composto de acordo com a reivindicação 32, em g que n é 1 ou 2 e R representa alcoxicarbonilo, hidroxicarbonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, alquiltio, hidroxilo, alcoxi, ariloxi, arilo, heteroarilo e N,N-dialquilcarbamoílo. 42a. - Composto de acordo com a reivindicação 32, em 8 que n é 1 ou 2 e R representa Ν,Ν-dialquilamino ou N-heteroci-clilamina. 43a. - Composto de acordo com a reivindicação 41, em O que n é 1 e R representa metoxicarbonilo e hidroxicarbonilo. 44a. - Composto de acordo com a reivindicação 41, em que n é 1 e R8 representa metilsulfonilo, metiltio e fenilsulfo-nilo. 45a. - Composto de acordo com a reivindicação 41, em 8 que n é 1 e R representa hidroxi ou metoxi. 227
    46a. - Composto de acordo com a reivindicação 41, em g que n ê 1 e R representa fenilo ou 4-piridilo ou 4-piridilo N-õxido. 47a. - Composto de acordo com a reivindicação 41, em g que n é 1 e R representa N,N-dimetilcarbamollo. 48a. - Composto de acordo com a reivindicação 42, em g que R representa Ν,Ν-dimetilamino, 1-piperidinilo, 4-morfolini-lo, 4-(N-metil)piperazinilo, 1-pirrolidinilo. 49a. - Composto de acordo com a reivindicação 48, em g que n é 1 e R representa 4-morfolinilo. 50â. - Composto de acordo com a reivindicação 48, em g que n é 2 e R representa 4-morfolinilo, Ν,Ν-dimetilamino e 4-(N-metil)piperazinilo. 5ia. - Composto de acordo com a reivindicação 35, em g que n é 0 e R representa metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo e metilcarbonilo. 52a. - Composto de acordo com a reivindicação 35, em g que n é 0 e R representa metilcarbonilo. 53a. - composto de acordo com a reivindicação 2, em que 3 R representa radicais heteroaralquilo. 54&amp;. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que 3 R representa um radical p-fluorobenzilo. 55â. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que 3 R representa um radical 4-piridilmetilo. 228
    56a. - composto de acordo com a reivindicação 2, em que 3 R representa um radical isoamilo. 57a. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que 3 R representa um radical isobutilo. 58a. - Composto de acordo com a reivindicação 2, em que 1 lr 1« R e R representam ambos hidrogénio e R representa um radical alquilo que têm desde 1 até 4 átomos de carbono.
    59a. - composto de acordo com a reivindicação 2, em que 11' . . 1&quot; . R e R representam ambos hidrogénio e R representa radicais -CH2so2NH2/ alquilo e cicloalquilo e cadeias laterais de aminoã-cido escolhidas de entre cadeias laterais de aspargina, S-metil-cisteína e os seus derivados de sulfona e sulfóxido, histidina, norleucina, glutamina, glicina, aloisoleucina, alanina, treonina, isoleucina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, alotreonina e valina. 60â. - Composição farmacêutica que se caracteriza por compreender um composto de acordo com a reivindicação 1 e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
    61a. - Composição farmacêutica que se caracteriza por compreender um composto de acordo com a reivindicação 2 e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável. 62a. - Método de inibição de uma protease retroviral que se caracteriza por compreender a administração de uma quantidade que inibe a protease de uma composição de acordo com a reivindicação 60. 63a. - Método de acordo com a reivindicação 62 em que a protease retroviral é a protease do HIV (vírus de imunodeficiên-cia humana). 64a. - Método de tratamento de uma infecção retroviral que se caracteriza por compreender a administração de uma quantidade eficaz de uma composição de acordo com a reivindicação 60. 65â. - Método de acordo com a reivindicação 64, em que a infecção retroviral é uma infecção por HIV. 66â. - Método para o tratamento da SIDA que se caracteriza por compreender a administração de uma quantidade eficaz de uma composição de acordo com a reivindicação 60. 67a. - Método de inibição de uma protease retroviral que se caracteriza por compreender a administração de uma quantidade que inibe a protease de uma composição de acordo com a reivindicação 61. 68a. - Método de acordo com a reivindicação 67, em que a protease retroviral é a protease do HIV. 69a. - Método de tratamento de uma infecção retroviral se caracteriza por compreender a administração de uma quantidade eficaz de uma composição de acordo com a reivindicação 61. 70a. - Método de acordo com a reivindicação 69, em que a infecção retroviral é uma infecção por HIV. 7ia. - Método para o tratamento da SIDA que se caracteriza por compreender a administração de uma quantidade eficaz de uma composição de acordo com a reivindicação 61. 72a. - Composto representado pela fórmula:
    H—Ra I R* em que 3 R representa radicais conforme os definidos para R ; R1 representa radicais -CH2SC&gt;2NH2, alquilo e cicloalquilo e cadeias laterais de aminoácido escolhidas do grupo constituído por cadeias laterais de aspargina, S-metilcisteína e os seus derivados de sulfóxido e de sulfona correspondentes, glicina, aloisoleucina, alanina, leucina, terc-leucina, fenilalanina, ornitina, treonina, isoleucina, histidina, norleucina, valina, glutamina, serina, ácido aspártico e β-cianoalanina; 1' 1&quot; . ... R e R representam mdependentemente hidrogénio e radicais . . 1 conforme os definidos para R ; 2 R representa radicais alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloal- quilalquilo e aralquilo facultativamente substituídos por um grupo escolhido de entre os radicais -0R , -SR e halogéneo, 9 . . ... em que R representa hidrogénio e radicais alquilo; 3 R representa radicais alquilo, alcenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo e heteroaralquilo; 4 5 R e R representam independentemente hidrogénio e radicais como , 3 4 5 os definidos para R , ou R e R em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados representam radicais heterociclo-alquilo e heteroarilo; e Y e Y' representam independentemente 0 e S. 73a. - Composto de acordo com a reivindicação 72, em que t é 0. 74a. - Composto de acordo com a reivindicação 72, em que R representa hidrogénio e radicais alquilo. 75a. - Composto de acordo com a reivindicação 72, em 1 que R representa radicais alquilo que têm desde 1 ate 4 átomos de carbono. 76a. - Composto de acordo com a reivindicação 72, em 1 que R representa radicais metilo, etilo, isopropilo e t-butilo. 77â. - Composto de acordo com a reivindicação 72, em 1' 1&quot; que R e R representam independentemente hidrogénio e radicais alquilo. 78a. - Composto de acordo com a reivindicação 72, em 1 / χιι que R e R representam independentemente hidrogénio e radicais metilo. 79¾. - Composto de acordo com a reivindicação 72, em 1' .1&quot; . . que R representa hidrogénio e R representa um radical alquilo. 80a. - Composto de acordo com a reivindicação 72, em que R representa radicais alquilo, arilo e aralquilo.
  7. 813. - Composto de acordo com a reivindicação 72, em que R é escolhido de entre radicais metilo, benzilo e fenetilo.
  8. 823. - Composto de acordo com a reivindicação 72, em 2 ...... que R representa radicais alquilo, cicloalquilalquilo e aral- quilo, radicais esses que são facultativamente substituídos por . . . „ 9 radicais halogeneo e radicais representados pelas formulas -0R e 9 9 -SR em que R representa radicais alquilo. 833. - composto de acordo com a reivindicação 72, em o que R representa radicais alquilo, cicloalquilalquilo e aral-quilo. 843. - composto de acordo com a reivindicação 72, em 2 que R representa radicais aralquilo. 853. - composto de acordo com a reivindicação 72, em que R representa radicais CH3SCH2CH2-, isobutilo, n-butilo, benzilo, 2-naftilmetilo e ciclo-hexilmetilo.
  9. 863. - Composto de acordo com a reivindicação 72, em 2 que R representa radicais n-butilo e isobutilo. 873. - composto de acordo com a reivindicação 72, em 2 que R representa radicais benzilo e 2-naftilmetilo. 883. - composto de acordo com a reivindicação 72, em 2 . que R representa um radical ciclo-hexilmetilo.
  10. 893. - Composto de acordo com a reivindicação 72, em que R representa radicais alquilo, alcenilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heteroci-cloalquilalquilo, arilo, aralquilo e heteroaralquilo. 4 4 em 90a. - Composto de acordo com a reivindicação 89, que R representa hidrogénio. 91a. - Composto de acordo com a reivindicação 89, em 3 que R representa radicais alquilo e alcenilo. 92a. - Composto de acordo com a reivindicação 90, em 3 que R representa radicais alquilo e hidroxialquilo. 93a. - Composto de acordo com a reivindicação 90, em 3 que R representa radicais alquilo, cicloalquilo e cicloalquil-alquilo. 94a. - Composto de acordo com a reivindicação 90, em 3 que R representa radicais alquilo, heterocicloalquilo e hetero-cicloalquilalquilo. 95a. - Composto de acordo com a reivindicação 90, em 3 .... que R representa radicais alquilo, anlo e aralquilo. 96a. - Composto de acordo com a reivindicação 90, em que R , R e R representam independentemente radicais alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heteroci-cloalquilalquilo, arilo, aralquilo e heteroaralquilo. 97a. - Composto de acordo com a reivindicação 72, em 3 que R representa radicais alquilo que têm desde 2 até 5 átomos de carbono. 98a. - Composto de acordo com a reivindicação 72, em 3 que R representa radicais isobutilo, neopentilo, isoamilo e n-butilo. 234
    99a. - Composto de acordo com a reivindicação 72, em 5 que R representa hidrogénio. 100a. - Composto de acordo com a reivindicação 72, em 3 ... que R representa radicais benzilo, para-fluorobenzilo, para-me-toxibenzilo, para-metilbenzilo e 2-naftilmetilo. 101a. - Composto de acordo com a reivindicação 72, em 5 .... . que R representa radicais hidrogénio, alquilo e cicloalquilo.
    102a. - Composto de acordo com a reivindicação 72, em 4 5 que R e R representam independentemente radicais etilo e t-butilo ou R e R em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados representam radicais pirrolidinilpiperidinilo, morfoli-nilo e piperazinilo. 103§. - Composto de acordo com a reivindicação 72, em 4 5 ... que R e R representam ambos radicais etilo. 104a. - Composto de acordo com a reivindicação 72, em 3 que R representa radicais alquilo que têm desde 2 até 5 átomos de carbono. # 105a. - Composto de acordo com a reivindicação 72, em 4 5 que R e R representam independentemente radicais alquilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. 106a. - Composição farmacêutica que se caracteriza por compreender um composto de acordo com a reivindicação 72 e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável. 107a. - Método de inibição de uma protease retroviral que se caracteriza por compreender a administração de uma 235 quantidade que inibe a protease de uma composição de acordo com a reivindicação 106. 108â. - Método de acordo com a reivindicação 107 em que a protease retroviral é a protease do HIV.
    109s. - Método de tratamento de uma infecção retroviral que se caracteriza por compreender a administração de uma quantidade eficaz de uma composição de acordo com a reivindicação 106. 110a. - Método de acordo com a reivindicação 109, em que a infecção retroviral é uma infecção por HIV. 111a. - Método para o tratamento da SIDA que se caracteriza por compreender a administração de uma quantidade eficaz de uma composição de acordo com a reivindicação 106. Lisboa, 19 de Novembro de 1991
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