PT99594A - Processo de preparacao de uma composicao dietetica de fibra liquida a base de eter de celulose - Google Patents

Description

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MEMÓRIA DESCRITIVA O presente invento refere-se ao processo de preparação de uma composição de fibra dietética que é líquida à temperatura ambiente e um gel no tracto gastrintestinal à temperatura do corpo.

O termo "fibra dietética é muitas vezes utilizado para descrever polissacáridos não amidosos que não são digeridos pelos enzimas no tracto intestinal superior. O termo inclui uma variedade de substâncias com diferentes propriedades químicas e físicas que têm um determinado número de efeitos no tracto gastrintestinal; devido à sua indesgestibilidade no estômago e no intestino delgado estas alteram os padrões de motilidade e a taxa e local de absorção de outras substâncias. No cólon, contudo, o seu efeito é grandemente determinado pelas ligações polissacárido presentes que podem ou não ser quebradas pelos enzimas bacterianos. Uma vez que a composição do invento compreende uma solução aquosa de um derivado de celulose modificado, que é um líquido escoável, límpido à temperatura ambiente mas que gelifica no estômago à temperatura do corpo, a referida composição foi designada por "fibra líquida". %

A fibra líquida pode ser utilizada como auxiliar de emagrecimento e/ou como laxante de volume ("boulk laxative").

Na nossa sociedade, a obesidade tornou-se num sério problema, que pode contudo ser auxiliado por uma ingestão reduzida de alimentos. Mostrou-se que algumas fibras dietéticas solúveis que formam soluções viscosas em água, isto é, a goma de guar e a metilcelulose, que são eficientes até um certo grau, na diminuição da entrada de energia causando perda de peso nos sujeitos obesos. O seu modo de acção preciso não foi definitivamente estabelecido, mas estas são conhecidas como retardadoras do esvaziamento gástrico.

Outro problema também associado ao nosso modo de vida é a prisão de ventre, o que em alguns casos- pode ser remediado atra- INSDOCID: <PT 99594B I > 73 319

HeL/MR 31662 -3- vés da fibra dietética, uma espécie de laxante por formação de volume. O efeito da fibra no funcionamento do intestino - o de aumentar a quantidade7, consistência e volume das fezes a evacuar - é conhecido há séculos.

Os laxantes de volume são polissácáridos hidrocolóides que incham quando colocados em soluções aquosas, dadas as suas fortes propriedades hidrofílicas. Estes pertencem a um grupo de polissácáridos viscosos utilizados na indústria alimentar, que são obtidos de várias fontes; sementes de plantas (zaragatoa da Índia (Plantago Ovata)) ou zaragatoa, goma de guar, goma de semente de alfarrobeira), fruta (pectinas), exsudados de plantas (goma de caraia e de tragacanto), plantas marinhas e algas (carragenano e ágar), microrganismos (goma de xantana) ou então são substâncias naturais quimicamente modificadas (metilcelulose e carboximetilcelulose). Uma propriedade que estes partilham com os polissácáridos não. amidosos é a de não serem afectados pelos enzimas digestivos humanos e assim as moléculas passam relativamente intactas através do intestino delgado para o cólon. %

Os efeitos fisiológicos das fibras dietéticas podem ser su-marizados como se segue. A fibra, causa um aumento no peso das fezes e modificações nos hábitos do intestino. Isto acontece parcialmente devido à presença da fibra não digerida e à sua capacidade de retenção de água, embora a maior parte dós tipos de fibras dietéticas seja extensivamente degradada no intestino. O local desta degradação é o intestino grosso, que contém muitas bactérias anaeróbicas que podem produzir os enzimas apropriados para quebrar estes polissácáridos. A quebra das fibras pela flora é conhecida como fermentação e é uma parte importante da função do intestino grosso. Como resultado da fermentação, as fibras são convertidas principalmente em ácidos gordos de cadeia curta (SCFA) que são absorvidos e providenciam uma fonte de energia facilmente disponível ao hospedeiro. Os SCFA também estimulam a absorção de sal e de água a partir do lúmen colónico. A quebra das fibras dietéticas no intestino grosso também estimula o crescimento microbiano, o que por sua vez contribui para um aumento da massa fecal.

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Hoje há vários produtos de fibras dietéticas no mercado? fibras constituídas principalmente por polissacáridos. Têm sido utilizados diferentes éteres de celulose como laxantes de volume, tal como a etil-hidroxietilcelulose, metilcelulose e o sal de sódio da carboximetilcelulose. A metilcelulose tem também, assim como a goma de guar, sido comercializada como agente de emagrecimento. Uma grande desvantagem da utilização destes tipos de polissacáridos é á dificuldade em controlar o seu comportamento de inchamento. A fibra dietética seca é tomada quer em comprimido quer dispersa num meio aquoso, dando assim origem a um muito rápido inchamento através da ligação das moléculas de água ao po-lissacárido, isto é, a gelificação da fibra realiza-se mais ou menos instantaneamente. A dispersão altamente viscosa que é então formada torna-se difícil de ingerir se não for tomada imediata-mente. Por isso, as fibras dietéticas comuns têm uma relativamente baixa aceitação pelo paciente dada a sua rápida formação de gel à temperatura ambiente.

Tem havido alguma controvérsia na imprensa popular acerca de ser duvidoso que possa haver algum perigo de obstrução ou rotura intestinal causadas pelo inchamento hidrofílico destes produtos no tracto gastrintestinal (GI), particularmente no esófago.

Os produtos contendo goma de guar podem também causar níveis excessivos de flatulência, inchamento e borborismo (sons nos intestinos) uma vez que este material é rapidamente digerido pelas bactérias fecais transformando-se em gases. A EP 323 510 refere-se a uma composição alimentar que compreende fibras solúveis em água em combinação com proteínas tendo um ponto isoeléctrico na região ácida, e esta composição alimentar é apresentada como uma solução aquosa. Em contacto com os sucos gástricos, diz-se que a composição gelifica e permanece no estômago durante um longo período, prevenindo assim os excessos de alimentação.

Recentemente verificou-se que as interacções entre os éteres de celulose não iónicos, em particular a etil-hidroxietilcelulose pMcnnríirv ^pt QO^OdR I ή 73 319

Heli/MR 31662 (EHEC) e os surfactantes carregados em solução aquosa, dão origem a sistemas termogelificantes que eram líquidos à temperatura ambiente mas que se tornavam viscosos a uma temperatura aumentada (Berol PCT/SE89/00266).

De acordo com o invento, verificou-se agora que uma combinação de certos éteres de celulose não iónicos e surfactantes carregados em água, que é líquida em condições ambiente , gelifica no estômago após ser engolida. Ê surpreendente como se pode formar um gel viscoso e ser mantido no baixo pH do ambiente gástrico.

O objecto do presente invento é uma composição de fibra dietética, que compreende um éter de celulose não iónico, solúvel em água, tendo um ponto de turvação não superior a 35*C, um surfactante carregado e aditivos opcionais em água, sendo a razão entre o surfactante e o éter de celulose de 1:5 a 1:25 em peso, composição essa que é uma solução líquida à temperatura ambiente e forma um gel no tracto gastrintestinal à temperatura do corpo. A forma líquida do produto permite-lhe ser mais agradável, o que por sua vez deverá melhorar a aceitação a longo prazo. Outra vantagem é que 6 produto está já completamente hidratado e não pode aumentar ainda mais em volume quando é consumido, pelo que não há perigo de ocorrer obstrução no intestino.

Os éteres de celulose não iónicos da composição do invento, são baseados em celulose que foi quimicamente modificada, de modo a conseguir-se a solubilidade em água, por substituição de vários grupos na estrutura da celulose. Os tipos e números de subs-tituintes devem ser escolhidos de modo a conferir ao éter de celulose uma solubilidade limitada, no que respeita aos aumentos de temperatura. Deste modo, as soluções aquosas dos éteres de celulose, têm uma temperatura particular acima da qual se forma um sistema de duas fases, que causa inicialmente uma forte dispersão da luz, e assim o sistema tem uma aparência turva - esta temperatura é usualmente referida como a temperatura do ponto de turvação (CP). NRnomrv «-pt 006Q4R < -6- 73 319

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As temperaturas do ponto de turvação (CP), são determinadas num espectrofotómetro Mettler PP5 + FP51. A solução amostra (solução aquosa de éter de celulose a 1,0% em peso, num tubo capilar) é aquecida a uma taxa de 10eC/min. O CP é então de- terminado graficamente como sendo o ponto de inflexão na curva de registo da absorvância versus tempo.

Para serem líquidos à temperatura ambiente e um gel à temperatura do corpo, ou seja, a cerca de 37"C, os éteres de celulose devem ter um CP não superior a 35‘C.

As propriedades dos éteres de celulose são determinadas pelo tipo de substituintes e também pelo seu número e distribuição ao longo da molécula.

Os derivados da celulose mais apropriados são não iónicos, em que os grupos alquilo e/ou hidroxialquilo estão ligados a unidades de anidroglucose, através de ligações éter, ou seja alquil— -hidroxialquilceluloses, em que os grupos alquilo têm 1 a 4 átomos de carbono.

Os éteres de celulose representativos são a metilcelulose (MC), a metil-hidroximetilcelulose (MHEC), a metil-hidroxipropii-celulose (MHPC), a etil-hidroxietilceluiose (EHEC), e a hidroxi-propilcelulose (HPC). Todos estes polímeros têm substituintes que são, não polares (por exemplo metilo), ou levemente polares (por exemplo hidroxietilo), que em combinação com a estrutura hidrofílica da celulose, dão origem a um polímero anifílico.

Um éter de celulose preferido é a EHEC, tendo uma fórmula química tC6H702(0H)x(0C2H5)y[0(CH2CH20)lnH]z]n em que n é o grau de polimerização, y é o grau de substituição com etilo (DSetilo), e (m+z) é a substituição molar (MSE0) com hidroxietilo (óxido de etileno; EO). Os valores médios de y e (m+z) podem variar de 1,2 a 2,5 e de 0,5 a 1,5, respectivamente; os valores reais são dependentes de n e da heterogeneidade da substituição. OOSOHR i ^ 73 319

HeL/MR 31662 -7- A substituição, da EHEC é assim caracterizada pelos valores de DSetii0 e MSE0: o primeiro valor iguala o número médio de grupos hidroxilo ná unidade de anidroglucose, que foram substituídos por grupos etilo, enquanto que o último corresponde ao número médio total de grupos de óxido de etileno substituídos na unidade de anidroglucose. O óxido de etileno (hidroxietilo) pode formar cadeias curtas oligo(óxido de etileno) e deste modo MSEq > DSEq.

A massa molecular, isto é, o grau de polimerização (n),do éter de celulose parece ser menos importante para a obtenção do efeito de gelificação. Isto pode acontecer porque todas as soluções empregues são semi-diluí das, isto é, as concentrações do éter de celulose excedem consideravelmente a chamada concentração de sobreposição. um requisito necessário dà amostra do éter de celulose é que o ponto de turvação não deve exceder 35*C, medido tal como descrito previamente. O. ensaio seguinte foi realizado para verificar a capacidade de formação do gel do éter de celulose:

foi preparada uma solução aquosa de éter de celulose a 1,00% em peso. Foi então adicionado dodecil-sulfato de sódio (BDH, Poo-le, Inglaterra; especialmente puro) para se obter uma concentração de 3,00 x IO"3 molar. A solução límpida resultante é então transferida para um reómetro Bohlin VOR (Bohlin Reologi, Lund, Suécia) no qual é feito um teste de viscosimetria utilizando os seguintes ajustamentos dos instrumentos: sistema de medição: c 25; elemento binário; 21,6 g cm (ou equivalente); razão de corte 0,232 s"1; temperatura de início 20,0°C; temperatura final 37,0eC; taxa de aquecimento: 2'C/min; tempo de equilíbrio térmico: 30 minutos.

Para ser aceitável, a viscosidade da solução ensaiada medida a 37 *C (após 30 minutos) deve exceder 50 Pas. Normalmente, a viscosidade é menor do que 0,5 Pas a 20°C. Isto quer dizer que a viscosidade do sistema deve aumentar pelo menos de duas ordens de grandeza ao aquecer-se de 20,0 a 37,0°C (permitindo um tempo de

'ÍSDOCID: <PT 73 319

HeL/MR 31662 -8- equilíbrio térmico de 30 minutos).

Uma EHEC preferida para ser utilizada numa composição do invento é a EHEC de grau médico (Berol Nobel, Suécia), ou seja éteres de etil-hidroxietilcelulose tendo um ponto de turvação de 30-35eC, especialmente 32-35*0. Estes éteres de celulose têm normalmente um DSet^lo de 1,2-2,5 e um MSE0 de 0,5- -1,5, mas podem também conter quantidades menores de outros substituintes, tal como o meti lo e o hidroxipropilo. O grau de polimerização dos mencionados éteres de celulose pode ser de 200-600, preferencialmente de 500-600. A viscosidade da mencionada EHEC é de 0,03 - 0,4 Pas numa solução aquosa a 1%, medida de acordo com o Brookfield LV, 12 rpm a 20“C. A EHEC de grau médico é mais hidrofóbico do que os graus de EHEC que estão hoje comercialmente disponíveis. %

o surfactante deve conter um grupo frontal carregado positivamente ou um carregado negativamente. Exemplos dos sur-factantes anteriores são os compostos de alquilamónio ( exemplo: hexadeciltrimetilamónio, sais tetradecilbetainato de hexade-cilpiridínio, por exemplo cloreto e brometo). Exemplos do último são os sulfatos de alquilo (dodecil-sulfato. de sódio), os éter-sulfatos de alquilo (dodecil-monoetilenoóxido-sulfato de sódio), os sulfonatos de alquilo (dodecil-sulfonato de sódio), os fosfatos de alquilo (dodecil-fosfato de sódio), os fosfonatos de alquilo (dodecil-fosfonato de sódio), os sulfonatos de alquilari-lo (p-dodecil-benzeno-sulfonato de sódio) e sais de ácidos gordos saturados e insaturados (dodecanoato, tetradecanoato, he-xadecanoato, octadecanoato, 9-héxadecenoato, cis-9-octadecenoato de potássio e de sódio). Os exemplos acima listados contêm normalmente uma única cadeia hidrocarboneto que deve conter entre 10 a 20 átomos de carbono de forma a interagir de modo suficientemente forte com o polímero. Outros exemplos são surfactantes à base de aminoácidos e hidra tos de carbono, por exemplo os gluta-matos de acilo e os sais de ésteres de acilarginina (éster metílico de N-miristoil-L-argina, hidrocloreto), e glicéridos de puranosilo, respectivamente. ο*κ*ηΛΛΐα „rvr rtnen^o i k 73 319

HeL/MR 31662 -9- É também possível utilizar surfactantes iónicos de dupla cadeia e lípidos com mais do que 8 átomos de carbono por cadeia, tais como os fosfolípidos (por exemplo fosfatidilgliceróis, fos-f atidilserinas e fosf atidilinositóis), compostos de dialquilamó-nio, diglicéridos de dipuranosilo (por exemplo diglicérido de di-galactosilo), e Aerosol OT (bis(2-etil-hexil)sulfo-succinato de sódio). O surfactante preferido estará ionizado a pH baixo.

A quantidade de surfactante é da mesma ordem de grandeza da concentração crítica da micela (CMC) numa solução sem polímero. A concentração óptima do surfactante, na composição do invento, é da ordem de 0,2 - 5 vezes a CMC.

A origem da formação do gel é uma forte interacção hidrofó-bica entré o polímero e o surfactante, que é naturalmente cooperativo, e assim se assemelha à formação normal de micelas. Os cachos de surfactante formados deste modo, podem então agir como reticulações entre as diferentes cadeias de polímeros, dando origem a uma extensa estrutura tridimensional de gel. A repulsão electrostática entre os diferentes cachos de surfactantes, podè conduzir à expansão da cadeia do polímero, o que pode também contribuir para o aumento da gelificação/viscosidade. Além disso, e mais importante, verificou-se que a atracção hidrofóbica entre as duas espécies era promovida por um aumento de temperatura - um facto experimental surpreendente - explicado como resultado da hidrofobicidade acrescida do polímero por aquecimento. Todo o processo é reversível: ao arrefecer, o sistema retoma as suas propriedades originais. É possível controlar a formação do gel, assim como a temperatura à qual a viscosidade máxima e a robustez d.o gel ocorrem, através de diferentes meios. Isto é realizado por variação da concentração, quer do éter de celulose quer do surfactante. Alternativamente, a força da formação do gel pode ser alterada por substituição do surfactante por outro que se ligue menos ou mais fortemente ao polímero. Um surfactante mais anfifílico, o que é

twftnnnirv <*pt OCKQíIR i N 73 319

HeL/MR 31662 -10-reflectido por ter una cadeia alguílica maior e deste irado uma menor CMC, ligar-se-ia mais fortemente ao polímero e daria origem a um gel mais forte, com aquecimento e com uma concentração de surfactante menor, do que aquele que seria produzido por um surfactante menos anfifílico. A razão do surfactante para o éter de celulose deve ser de 1:5 a 1:25 em peso. Geralmente esta razão é de cerca de 1:10. A concentração total do éter de celulose e do surfactante na composição é comparativamente baixa, não deve exceder 2% em peso e deve ser preferencialmente de 0,5 a 1,5% em peso. *

Uma vez que o gel esteja formado, é muito resistente aos efeitos de elevadas concentrações de sal; efectivamente, o sal promove a gelificação de diferentes modos. Em primeiro lugar, a adsorção dos surfactantes na cadeia do polímero é favorecida pela diminuição da repulsão electrostática entre os grupos frontais carregados, causada pelos contra-iões adicionados; isto leva a uma diminuição da concentração de moléculas do surfactante dispersas isoladamente. Em segundo lugar, um elevado teor em sal leva a uma solubilidade reduzida do polímero, reflectida em atracções interpoliméricas acrescidas; considerado tudo, a construção da rede tri-dimensional com as cadeias do polímero e as aglomerações do surfactante é fortalecida.

Contudo, se está presente sal na solução do polímero durante a preparação (por exemplo em quantidades fisiológicas) são necessárias maiores concentrações do surfactante.

De acordo com uma concretização preferida do invento, a composição de fibra dietética também compreende um composto de baixa massa molecular, não iónico, numa quantidade isotónica eficaz. Este produz um gel isotónico, que não sofre retracção num meio fisiológico. Exemplos dos mencionados compostos de baixa massa molecular são a sacarose, a glucose e o glicerol. A composição de fibra dietética, pode adicionalmente conter aditivos opcionais conhecidos na arte, para melhorar diferentes RMQfWMn· ^-OT OOROytR I -s. 73 319

Heli/HR 31662 -11- aspectos da composição, tais como os agentes saborizantes, corantes e conservantes.

k temperatura ambiente ou abaixo desta, a composição de fibra dietética, por exemplo um sistema EHEC-surfactante com base em água, é uma solução aquosa límpida, de baixa viscosidade sem sabor ou cheiro desagradáveis. O teor em água pode ser tão elevado como 99% em peso, o que quer dizer que a composição de fibra líquida é fácil de beber. Para se obter uma solução de EHEC aquosa límpida, dentro de uma quantidade de tempo razoável, é importante dispersar a EHEC em pó, de um modo especial. A temperatura da água deve ser superior à do ponto de turvação da solução de polímero; além disso, a água deve ser adicionada com agitação vigorosa. Somente através do emprego desta técnica se evita a formação de grumos de partículas, isto é, partículas em pó sólidas cercadas por uma camada de gel, que apresentam prolongados tempos de dissolução.

Para se ter um efeito de laxante de volume, uma substância deve aumentar o volume da massa fecal, retendo água, e deste modo, os melhores laxantes são aqueles que não são profundamente degradados nos intestinos.

Podem-se fazer previsões acerca da capacidade do avolumar de fezes da composição de fibra do invento, a partir dos resultados de uma técnica de fermentação in vitro. usando fezes humanas frescas (Tomlin et al, 1989, Nutr. Rep. Int. 39, 121-135).

Os resultados do sistema EHEC/SDS indicam que as bactérias não fermentam a EHEC em qualquer grau, que de algum modo interagem para remover a estrutura do tipo gel, mas deixam a solução viscosa, e que a presença de SDS reduz a quantidade de hidrogénio gasoso que normalmente é produzida durante a fermentação de outros substratos. A falta de fermentação e a manutenção da mesma estrutura, permite prever que o invento seja eficaz no aumento da massa das fezes e assim deve ser útil como laxante. ISDOCtD: <PT 99594B I >

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Testes in vitro. assim como in vivo. mostraram que a composição do invento gelifica no suco gástrico e que este gel é também retido no suco intestinal. Testes em ratazanas, mostraram adicionalmente que a composição de fibra atrasa o esvaziamento gástrico. Postulou-se que o controlo do apetite é actuado através da quantidade do esvaziamento gástrico, uma vez que este determina a dilatação gástrica, e a quantidade de nutrientes descarregados no duodeno. O retardamento do esvaziamento gástrico, tem sido sugerido como um meio de aumentar as sensações de saciedade, de modo a produzir uma diminuição terapêutica da ingestão de alimentos. A composição de fibra do invento,, deve por isso ser útil no tratamento da obesidade ou como auxiliar de emagrecimento.

Os éteres de celulose são geralmente não tóxicos, e os graus de elevada pureza da maioria dos produtos comerciais, estão aprovados como aditivos alimentares e para utilização em cosméticos assim como em composições farmacêuticas. A composição de fibra dietética, será fornecida numa forma líquida com instruções para ser mantida fresca, de modo a prolongar a estabilidade a longo prazo, e também para reduzir a viscosidade tanto quanto possível.

Para causar uma restrição eficaz na ingestão de alimentos, será provavelmente necessária uma dose mínima de cerca de 0,5 g de éter de celulose + surfactante (« 50 ml da composição). Se a solução não compreender uma quantidade isotónica de um composto de baixa massa molecular não iónico, o grau de contracção do gel nos sucos do estômago pode ser importante, e a dose mínima deve ser alimentada. A composição deve ser tomada 15 a 30 minutos antes das refeições, ou sempre que se sentir fome. A dose diária, deve por isso, ser aproximadamente de 250 ml (assumindo 5 ingestões diárias) ou de 2,5 g de éter de celulose. A dose diária máxima para fins de emagrecimento, sem laxação apreciável, será provavelmente à volta de 6 g/dia, o que também pode ser obtido com duas bebidas de 300 ml.

Para se ter um efeito laxante, a dose pode ser 1-15 g/dia. 13— 73 319

HeL/MR 31662 O invento é ainda ilustrado pelos seguintes exemplos e testes.

EXEMPLOS

Foram misturados em água derivados de celulose não iónicos e surfactantes iónicos, para se obter uma solução relativamente fluida à temperatura ambiente. Os surfactantes podem ser carregados, quer positivamente quer negativamente. Se um tal sistema, contendo tipos e quantidades apropriadas de éter de celulose e co-solutos, for aquecido a 30-42eC, em particular a 37*c, as suas propriedades reológicas serão drasticamente alteradas, conduzindo a uma formação reversível de um gel firme e transparente. Os sistémas representativos são descritos abaixo. É também demonstrado que os derivados de celulose não iónicos, tendo um ponto de turvação acima de 35*c, não formam um gel à temperatura do corpo.

Nos exemplos seguintes, os valores de viscosidade, ‘'"j , referem-se à viscosidade em estado estacionário, de uma solução de 1,0% em peso de éter de celulose em água e em água e surfactante, respectivamente, medidos num reómetro Bohlin VOR com a taxa de corte descrita. 0 ponto de turvação, (CP; temperatura de floculàção ou de separação de fase) foi determinado para uma solução de 1,0% em peso do éter de celulose em água, aquecida a uma taxa de 10eC/min, num espectrofotómetro Mettler FP5+FP51. Nos testes e exemplos seguintes, todas as percentagens se referem a percentagens em peso. Os testes nos exemplos seguintes foram realizados com etil-hidroxietilcelulose, EHEC, de diferentes qualidades, isto é; EHEC A -5?etilo 1/7 mseo 1/0 CP/ °c - 34,0 yy mPas 42 EHEC B 1,9 1/3 34,4 89 EHEC Bermocoll® CST 103 Lote 1 1/5 0,7 35,9 40 EHEC Bermocoll® CST 103 Lote 2 1/5 0,7 36,8 46 EHEC Bermocol]® E230G 0,8 0,8 63 40

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Os valores de viscosidade () foram medidos corte de 7/31 s”1 a 20eC;

Exemplo 1 . Composição

Etil-hidroxietilcelulose (EHEC A) Tetradecilbetainato (TDB) Água desionizada

Viscosidade a diferentes temperaturas Temperatura1, 1c 20 25 30 Ί2, mPas 130 1100 6600

Concentração. % 0,75 0,15 99,1 35 37 40 72000 46000 27000

* **

Viscosidade com diferentes concentrações do surfactante. V"|*#mPas Cone. TDB. %_20 °C_37*0** 0 25 — o H O 74 73000 0,12 93 54000 0,15 130 15000 taxa de corte 0,233 s_1 tempo de equilíbrio térmico = 8 min

Exemplo 2

Composição

Etil-hidroxietilcelulose (EHEC B) Dodecil-sulfato de sódio (SDS) Água desionizada

Concentração. S 1,0 0,09 98,91

QMcrti^mrv -«dt OORO/IR I 1 dT/dt = 2’C/min 2 taxa de corte 2 0,233 s”1 73 319

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Viscosidade a diferentes temperaturas

Temp.C· 20,1 25,3 30,4 33,3 35,0 36,8 37,5 38,3 39,0 39,8 42,3 43,3 Pas 0,32 0,47 1,21 2,70 5,56 15,5 39,2 66,0 90,4 114 130 111 * dT/dt = 1e C/min ** taxa de corte 0,216 s_1

Viscosidade a diferentes concentrações do surfactante.^ *, mPas

Cone. SDS. % 20 "C 37ec1 2 0,09 147 108000 0,12 500 86000 o H 1290 36000 taxa de corte 0,216 s”1 tempo de equilíbrio térmico = 8 min

Exemplo 3

Composição

Etil-hidroxietilcelulose (EHEC B)

Concentração. % 1,0

Brometo de cetiltrimetilamónio (CTAB) 0,15-0, Água desionizada 99,85-98 Viscosidade a diferentes concentracões do surfactante. Cone. CTAB. % 20 eC 37eC2 0,15 194 10500 co H o 270 8200 0,22 296 8200

* ** 1 taxa de corte 0,216 s”1 2 tempo de equilíbrio térmico = 8 min

Quando a EHEC Bermocoll® CST 103, Lotes 1 e 2, respectivamente, foram combinadas com SDS e água, tal como descrito no Exemplo 2, não ocorreu gelificação após aquecimento, como confirmado após inspecção ocular.

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Teste in vitro acerca da formação de gel no suco gástrico A capacidade de formação do gel in vitro. em suco gástrico simulado, é testada abaixo para um certo número de composições de acordo com o invento, e também para alguns produtos de fibra dietética, comerciais, todos nas doses recomendadas. A solução de suco gástrico de teste é preparada de acordo com o processo USP XXII: são misturados pepsina (3,2 g) dissolvida em ácido clorídrico (7,0 ml) e cloreto de sódio (2,0 g) e dissolvidos em 1000 ml de água. Transferiram-se 25 ml de solução de teste para um recipiente imerso num banho termostatizado (37eC). Adicionam-se em seguida suavemente 5 ml da solução/ /dispersão do polímero a ser examinada à solução de teste (sem agitação), e o resultado do sistema resultante, é seguido visualmente durante um certo período de tempo. Altemativamente, é adicionada uma forma de dosagem sólida (pó ou grânulos) à solução de teste.

As alterações possíveis da solução/dispersão do polímero são a formação de gel, floculação ou mistura/diluição. A forma de dosagem sólida é precedida de dispersão e subsequentemente dissolvida.

Sistema A (solução) 0,85% EHEC B + 2,6% de glicerol + 0,087% de SDS em água: formação de gel sem alteração de tamanho apreciável após 1 h. O gel tem uma aparência um pouco leitosa devido à elevada força iónica do suco gástrico, o que conduz a uma separação de fase parcial na superfície da massa de gel. Arrefecimento à temperatura ambiente leva à mistura completa e ao desaparecimento do gel.

Sistema B (solução) 0,85% de EHEC B + 2,6% de glicerol + 0,087% de bis(2-etil--hexil)sulfossuccinato de sódio (Aerosol OT) em água: formação do gel sem alteração apreciável de tamanho após 1 h. 0 gel tem uma aparência um pouco leitosa, devido à elevada força iónica do suco nncrMD i „ 73 319

HeL/MR 31662 -17 gástrico, o que leva a uma separação parcial de fase na superfície da massa de gel. O arrefecimento à temperatura ambiente leva à mistura completa e ao desaparecimento do gel.

Sistema C (solução) 0,85% de EHEC B + 0,087% de SDS em água: formação do gel (branco); o gel sofre contracção devido a um equilíbrio osmótico desfavorável - após lho tamanho é reduzido em cerca de 50%. Em qualquer altura, o arrefecimento à temperatura ambiente conduz a uma mistura completa e ao desaparecimento do gel.

Sistema D (solução)

0,85% de EHEC B: diluição imediata levando à mistura completa.

Sistema E (solução) 0,85% de EHEC Bermocol^ CST 103 Lote 1 + 0,087% de SDS em água: não há formação de gel - em vez disso, a formulação é completamente diluida. O mesmo se aplica à EHEC Bermocoll® CST 103 Lote 2 e à EHEC Bermocoll® E230 6.

Sistema F (solução) 1,0% de metilcelulose (Methocel MC, viscosidade média, Fluka, Buchs, Suiça) (CP = 37°C; = η 40 mPas) +· 0,12% de SDS em

água: não há formação de gel - em vez disso, a. formulação é completamente diluída.

Sistema G (dispersão) 3-4 g de goma de guar (Sigma, St. Louis, MO, EUA) em 100-150 ml de água: após mistura, a dispersão é muito rapidamente transformada numa pasta altamente viscosa. Esta pasta mistura-se completamente com o suco gástrico.

Sistema H (dispersão) 3-4 g de testa de ispagul ou zaragatoa da índia (Lunelas^P, Tika, Lund, Suécia) em 100-150 ml de água: após mistura, a dispersão é muito rapidamente transformada numa pasta altamente viscosa. A pasta é completamente diluída quando misturada com su-

73 319

HeL/MR 31662 -18- co gástrico simulado.

Sistema I (dispersão)

3-4 g de EHEC em pó (Bermocoll® E230 G, Berol Nobel, Stenungsund, Suécia) em 100150 ml de água: neste caso o inchamento é muito mais fraco do que para a goma de guar ou a testa de ispagul, e a dispersão resultante é heterogénea, com grandes pedaços de gel flutuando à volta da fase aquosa. As partículas de gel são precipitadas por adição de sal em suco gástrico simulado, numa quantidade que é dependente da temperatura de floculação do polímero. Se a EHEC em pó ou em grânulos for administrada directamente no suco gástrico, não se observa formação de gel.

Teste in vitro de manutenção do ael no suco intestinal

Foi preparado um suco intestinal simulado como a seguir se descreve, de acordo com o USP XXII: KH2PO4 (6,8 g) é dissolvido em água desionizada (250 ml). São então adicionados e misturados NaOH 0,2 M (190 ml) e água desionizada (400 ml). A esta solução, é adicionada pancreatina (10,0 g) e o pH é ajustado a 7,5 ± 0,1 com NaOH 0,2 Μ. O volume final (1000 ml) é ajustado com água.

O gel formado no Sistema A anterior foi transferido após 2 horas para o suco intestinal simulado, aquecido a 37'C. O gel foi mantido no novo ambiente durante pelo menos 22 h. O volume da porção de gel foi apenas reduzido em cerca de 50%. a) Exemplo de uma formulação liquida de fibra dietética

Concentração. % EHEC de grau médico 0,85 Dodecil-sulfato de sódio 0,087 para-hidroxibenzoato de metilo 0,05 Ácido sórbico 0,15 Glicerol 2,6 Aromatizante de laranja 1,0 Água purificada até 100,00 íNSDOCID: <PT 99594B I > 73 319

HeL/MR 31662 -19 uida de fibra dietética

b) Exemplo de uma formulação lio

Concentração. % 0,85 0,087 0,125 2,6 negra* 0,05 o Missouri* 0,10 até 100,00 EHEC de grau médico Dodecil-sulfato de sódio para-hidroxibenzoato de metilo Glicerol

Agente aromatizante de groselha Agente corante de casca de uva d Água purificada * Fructus AB, Bromma, Suécia A formulação dietética de fibra é preparada em dois passos: primeiro, são preparadas duas soluções A e B; segundo, após deixar a solução A ficar completamente límpida, as duas soluções são misturadas e então são adicionadas quantidades apropriadas de aditivos.

Para a preparação da solução A, dispersa-se EHEC de grau médico (Berol Nobel, Stenungsund, Suécia) em água morna (cerca de 40 °C, isto é, acima da temperatura do ponto de turvação) (50% da quantidade total) e a dispersão é lentamente agitada durante 2 horas para se dissolver o polímero. A solução B é preparada por dissolução do surfactante na quantidade restante de água purificada (45%). A solução é aquecida a 70 *C e os conservantes são; adicionados com agitação vigorosa. A solução límpida obtida é deixada até atingir a temperatura ambiente (< 30°C).

As soluções A e B são então misturadas, é adicionado glicerol e a mistura é agitada lentamente durante a noite. O agente aromatizante é adicionado, assim como a água, para perfazer o peso final. É possível esterilizar ao calor (121°C, 21 min) uma solução constituída por EHEC de grau médico, dodecil-sulfato de sódio e glicerol, sem afectar as suas propriedades. A solução resultante é então distribuída em recipientes de dose única. Deste modò os 73 319

HeL/MR 31662 -20- conservantes podem ser omitidos na formulação o que é desejável do ponto de vista do sabor.

Teste in vivo dos efeitos da composição de fibra em ratazanas A utilização benéfica possível da composição de fibra do invento, como preparação de fibra dietética para reduzir a ingestão de comida, depende da manutenção da estrutura do gel nos intestinos e da resistência ao desmembramento pelo ácido gástrico, enzimas intestinais e outras secreções, que também podem ter um efeito de diluição.

Foi realizado um estudo sobre o efeito da alimentação de uma mistura de EHEC e do surfactante SDS (dodecil-sulfato de sódio) a ratazanas, utilizando a técnica de Brown et al, 1988, Br J Nutr 59, 223-231. Método A mistura de EHEC-surfactante foi preparada por dispersão da EHEC de grau médico em água estéril (1% peso/volume), com refrigeração durante a noite, para se melhorar a solubilidade, e então adicionou-se SDS até uma concentração de 4 mM. A solução de controlo de SDS, foi preparada por dissolução de SDS em água estéril até uma concentração de 4 mM.

H

Um total de 79 ratazanas albinas foram divididas em 25 ensaios (EHEC/SDS), 25 controlos de SDS e 29 controlos de água. Cada ratazana foi alimentada com 5 ml da solução apropriada na qual tinha sido misturada uma quantidade conhecida do colóide sulfure-t0-99mTeCnéci0 (Amersham) pelo que cada ratazana recebeu apro-ximadamente 25 mCí por 5 ml. Os três grupos foram ainda divididos em subgrupos de 5 ratazanas, cada grupo para ser morto . 25, 50, 100, 200 e 300 minutos após alimentação, por exposição a ciclo-propano gasoso (para os controlos de água, foi.utilizada uma ratazana adicional nos grupos dos 100 e 200 min e duas ratazanas extra no grupo dos 50 min). 0 intestino foi ligado no esfíncter esofágico inferior, no piloro e no esfíncter ileocecal, e transferidos para uma tina RNSnnríin· ^pt oo*Q4R i %

73 319

HeL/MR31662 -21-longa contendo solução salina a 37 °c. A tina foi puxada para debaixo de um contador de cintilação para se obter um perfil da distribuição da radioactividade ao longo dos intestinos.

Os resultados estão expressos em médias, o significado estatístico foi estabelecido utilizando testes de parâmetro de t-Student, não emparelhados.

Resultados

A presença da EHEC com SDS, retarda significativamente o esvaziamento gástrico. A Tabela 1 mostra que a proporção da radio-actividade no estômago, não se altera dos 25 min aos 200 min (p > 0,05); somente aos 300 minutos já terá havido qualquer movimento significativo de saída através do piloro (p < 0,05). Aos 25 minutos, a maior quantidade da composição está no estômago, com uma pequena quantidade espalhada no intestino delgado. Este padrão não se altera até aos 300 minutos, quando, pela primeira vez, há mais marcador no duodeno do que no estômago.

A EHEC/SDS atrasou o trânsito no intestino delgado. A parte dianteira da refeição tinha alcançado o fim do intestino delgado (secção 10) em todas as ratazans ao fim de 50 minutos, para os controlos de SDS, mas demorou 100 min para os controlos de EHEC/SDS e de água. A parte dianteira estava no ceco, ao fim de 50 minutos, no grupo de controlo de SDS, ao fim de 100 min nos controlos de água, mas demorou até 200 min no grupo de EHEC/SDS. Pode ser observado um claro retardamento no movimento dos intestinos com a EHEC/SDS. Não houve diferença significativa entre os controlos de SDS e os controlos de água em qualquer das medições. A radioactividade estava relativamente mais prèsente no duodeno (secção 1 do intestino delgado) ao longo dos 300 min quando a EHEC/SDS estava presente (Tabela 1; p < 0,05). Havia mais no intestino próximo (secções 2+3+4) durante os últimos passos da experiência, contudo isto aconteceu porque havia menos nas porções central e distai e no ceco e cólon, comparado com os controlos . A curva de distribuição da EHEC com SDS varia muito pouco NSD0CI0: <PT 99594B I >

73 319

HeL/MR 31662 -22- entre os 25 e 300 min sugerindo pouco movimento extra, uma vez que a distribuição esteja estabelecida (antes dos 25 min).

Havia significativamente menos radioactividade presente no ceco dos animais alimentados com EHEC/SDS do que nos de controlo, para todos os tempos, após a radioactividade previamente lá ter chegado (de 50 min para diante; Tabela 1; p < 0,05). A razão de enchimento do ceco foi significativamente reduzida pela EHEC/SDS; a quantidade presente aumentou apenas ligeiramente após a sua primeira chegada lá aos 100 min.

Os resultados demonstram que a EHEC/SDS atrasou dramaticamente o transporte do marcador, do estômago até ao intestino delgado e deste até ao ceco.

Se estes resultados forem extrapolados para a alimentação de EHEC/SDS a humanos será de esperar que a formação de um gel no estômago atrase significativamente o esvaziamento gástrico e modifique a taxa de absorção dos nutrientes. (segue Tabela l)

RMQnnnrv ^DT ooroan i -23- 73 319

HeL/MR 31662

O o Ul Ul Cl Ul vo PJ tg co te * te te te te u o o o O o o Cl o Cl H «*"· o d· to *3· Cl o Cl co vo co σι ο te te te te H te w» te te te te X P) o o O o cg o * co rH vo cg <α Λ <0 P p rl co co co 01 ω o co Ul P σι te te te te te te oi te * te te |0) te te 0 «d PI o Cl o o o cg o 12 rH Ul rH' u Ό <Q 0 rH p d1 H d· Cl <3· P* (0) d· o vo Ul co te te * te te te te co te * te te te te w Cl o vo H η rH Cl o cg cg cg H rH rH O H to 4) 0 o p un d· vo P cg o E01 Cl »3· σι «d* p te te <tc te te te te P- te * te te te te sp o o o co o «d· H o rH o cg rí H rH 0) ta 01. «d* σι cg co vo Cl P Ul o cg vo vo te te Wi te te te te vo te un te te te te (Ό d· O 4c N rH o rH Ul o * o rH O cg •H H rH rH rH Ό) 6 vo ci (03 01 »0 Cl P Cl Ul H vo •d· Ul in te te -fc te te * te UI te. te te te te te 0) P § ta in o <N H n rH vo o P* o co H <d rH (1) P rH cg H P o vo P» cg vo co 00 A te te •le te te % te te te te te te (0 0) u o p o ci rH d· PI P' o r* O P O IrH rH H <D >σ in co VO o cg m· cg o Cl P o te te un te te (01 te te o te te te te te te fO Ό -H o H ΓΊ H P H o rH P «H σι rH H rH H rH > •H P H ci 01 PI W σι rH vo co rH Cl σι CJ *» te u» * te cm te te cg te te * te te (O) te te u »3· PI Cl N O rH Ul cg CO H cg H ........(C cH rH N H rH 0 -H TS ftf H to (01 LO CO H p O Ul (01 P co Ul *3· te te <K te te te te H te te * te te te te M σι H P o H t-i P· rH Ul o vo rH <u H .H rH •σ 6 0) O O» 0 tn cg (d H co (01 VO P cg rH n> VO (01 CO VO cg U n te te te te (01 te te B te te * te te te te (0 <o p o PI rH H co <0 Ul cg co rH ca cg g -P 10 P> rH cg P ta cg H Q) 0 w H k o o rH H 0 0 k k CO P co P c Q c C Ω c •H CO o •H co O b \ 0 B N 0 S ϋ in in to ϋ Ul P Ul w II co II 3 II o W II CO d II cg c Ω c &| c m ÍC £ a ?? c § CO *< w co 73 319HeL/MR 31662 -24

u M· f* un w r* h* CO ϋ H r- (03 O co tn tn ta K b ia b V * V b b b o H o o o o 04 u CO o ov co O CM H rH CM o co W (N -m* <0* o o σν co CO CO O σν rt b b H b V (03 b b V V *— CO o * p* CM VO H CO o * vo o co rH 0 ' M H H H rH Λ (0 n W σν un O to P* rH CM 'J· (03 r- VO CM P' Λ σν b K b κ σν b V * b V b V 10 CO o cm st· 04 co o r* o VO rH o H H H rH 1(0 M 00 p* H <# CO rH vo vo (03 co vo O vo Ό 00 b b * % 00 b V * b V b V (0 co o w rH CM rH co o CM o CM o 0 H H rH rH (0 0 o r- (01 vo 00 CO 0- P' VO (03 CO rH r* C" •H b b He b b % r> b V * b V b V > M· o O o O H co o co rH P- o 10 0) rH H Ό (D m· M* CO o M* Ο «d1 co CM co co o vo b * b *b ν vo b V V V b V o 10 0 D) d· O CO H VO rH 'd* o r» o tn rH (0 S •rM P c Ό MD g N» σν p- co r* vo σν to. σν t"· σν tn tn b «· V to b V b b b b •H p M· in o 'd* rH M* o «d* o CO O C O ?! O p σν tn σν 00 σν C\ VO IO (03 co CM co co § n m* b * (01 b b b V sr b V •K b b b b γ*Ί vo o M· o CO o vo o CO O co O φ (0 P H d) P rH co <03 00 o CO M* "SJ· (03 CM M· co co <D Ό co ** * b b* V m b V MC b b b b A (0 co o M* rH IO o CO o CO O co o EH (0 Ό •H o ca (03 O CM CM σν »d* (03 r* σν co co CM * b b V CM b V Me b b b b H N o vo H f' H «-I o CO O 'd* rH P o rH - H (0 0 «H vo (01 H CM CM oo IO co (03 Γ" rH σν tn *H H b b HC b b b b pH b V MC b b b b Ό (0J p σν o co H CO O o o rH O rH O rH CM Φ Ό 0 0» O Ov S (0 r* H (01 co σν co σν (0 CM vo (03 CO VO σν VO 8 ·& b * b b b S b V MC b b b b Φ <0 σι "d* tn O r- CM <o r»· CM CM O co rH & P <M P CM (0 P c (0 w 10 P4 Φ o p o O Φ H rH (¾ 0 0 P P Ui P CO P c O c c a P •H Ui o •H m o 6 \ 0 . e \ o o LO tn (0 vo o to tn (0 VO o w II m II P II o w II co II P II o W P a P θ' C o S fí Q P 5» P rH w m *< CM M CO pKi.Qnnr.in· ^pt qq<;q4r 73 319

HeL/MR 31662 -25-

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HeL/MR 31662

Teste do esvaziamento gástrico de fibra licmida no_ Homem Método

Foram recrutados dez voluntários normais do seco masculino, para o estudo em pares, em que a fibra. liquida foi comparada com um placebo; as suas composições são as seguintes:

Composição da fibra líquida e do placebo

Componente Massa em 100 g

Bebida de

Fibra Líquida Bebida de placebo EHEC de grau médico 850 mg — SDS 87 mg - p-hidroxibenzoáto de metilo 50 mg 50 mg ácido sórbico 150 mg 150 mg Aroma pomerans PFW 1 g i g glicerol 2,6 g 2,6 g água purificada, até 100 g 100 g O esvaziamento gástrico foi medido por adição de 1,85 MBq do colóide 99mTc-estanho às bebidas (250 ml) e verificação do movimento do marcador radioactivo a partir do estômago, utilizando uma câmara gama.

Resultados A curva de esvaziamento médio da fibra líquida para os dez voluntários normais do sexo masculino (cruzes e linha contínua) e do placebo (círculos a branco e linha descontínua), apresentando o valor médio para a percentagem de radioactividade presente, na região do estômago, em função do tempo, é apresentada na Fig. 1. Os erros padrão (SE) para cada um dos valores médios, são mostrados através das barras de.erro. A fibra líquida, atrasou o tempo de semi-esvaziamento de uma média de 17,7 min (SE 2,0) para o placebo e de 55,8 min (SE 7,1) para a fibra líquida (p<0,05). Isto incorpora quer um aumento do período de retardamento quer um decrescimento da taxa de esvaziamento.

99594B

73 319

HeL/MR 31662 -27- 0 período de retardamento (o tempo para o esvaziamento de 10% do marcador), foi prolongado em todos os dez estudos em pares. Aumentou de uma média de 7,0 minutos (SE 0,9 min) com placebo até 19,4 min (SE 2,4) com a fibra líquida (p<0,05). A taxa à qual o estômago esteve a esvaziar a este tM, foi reduzida de 3,00% por minuto (SE 0,42) para o placebo, até 1,91% por minuto (SE 0,36) para a fibra líquida. Esta taxa fçi calculada a partir das curvas de esvaziamento gástrico, por medição da percentagem de radioactividade esvaziada dentro de 5 minutos de cada lado do tempo t%.

Nenhum dos voluntários relatou quaisquer efeitos desfavoráveis, nem nenhum foi verificado, embora alguns referissem que o sabor (aroma Pomerans) era desagradável ao paladar. A fibra líquida atrasou dramaticamente o esvaziamento do estômago, em voluntários humanos normais. Esta atrasou quer o tempo ao qual o estômago começa a esvaziar-se (o retardamento) quer à taxa à qual ele se esvazia, prolongando assim dramaticamente o tempo de semi-esvaziamento. Dá origem a um perfil que é mais típico do esvaziamento de sólidos do que de líquidos, o que é compatível com a perspectiva de que se formaria um gel firme no estômago.

Os resultados inequívocosdeste estudo, apoiam a ideia de que a fibra líquida pode ser usada clinicamente. Esta pode ser útil no tracto do síndroma de despej amento, no qual os sintomas são considerados como sendo causados por um transporte não naturalmente rápido da refeição para fora do estômago, até ao intestino. Esta pode ajudar a controlar os diabetes, ao atrasar e abrandar a taxa de absorção de glucose. Esta pode também vir a ser útil como sistema de distribuição de drogas no tracto gastrintestinal .

Teste do efeito da fibra liauida na função do cólon, no Homem

Doze voluntários do sexo masculino saudáveis, suplementaram as suas dietas normais com 200 ml/dia de bebida de fibra líquida

73 319

HeL/MR 31662 -28-(0,85% EHEC, SDS 3 mM, composição tal como atrás), durante 14 dias. Períodos de controlo de 14 dias foram também realizados com (a) nenhum suplemento e (b) uma dose padrão do agente laxante comum FYBOGEL (3,5 g/dia, formulado còm casca de zaragatoa da índia; Reckitt & Colman PLC, Hull, Reino Unido). Os voluntários tomaram marcadores radio-opacos em cada dia, de modo a permitir o cálculo do tempo de trânsito em todo o sistema digestivo. Durante os últimos dez dias de cada período, estes recolheram todas as fezes produzidas em sacos de plástico, guardando um registo diário da quantidade de flatulência que produziam, e registaram a consistência das suas fezes. No final de cada período, estabeleceram escalas análogas visuais, sobre as suas avaliações subjectivas da função do seu cólon.

Embora ambos os suplementos tendessem a aumentar a quantidade de fezes produzidas, em comparação com o controlo, nenhum destes efeitos foi significativo. 0 tempo de trânsito foi significativamente ma is rápido com a fibra líquida do que com o controlo (p<0,05). A frequência das fezes, a consistência das fezes e a frequência de flatulência, não foram afectadas pelos suplementos, embora a flatulência decrescesse ligeiramente com a fibra líquida, ver Tabela seguinte.

Os questionários revelaram que os voluntários pensavam que, quer a FYBOGEL quer a fibra líquida aumentavam significativa-mente a quantidade de fezes que produziam (59 e 54 cf. 49, p<0,10), e adicionalmente que a fibra líquida reduzia a sua apreciação da quantidade de flatulência produzida (47 cf. 56, p<0,10). A fibra líquida tem alguma esperança como agente laxante; o tempo de trânsito foi significativamente reduzido nestes voluntários normais e a massa das fezes tendeu a aumentar. Embora o aumento na massa das fezes não fosse significativo, também não houve efeito còm o laxante comum FYBOGEL e não houve diferença significativa entre as duas preparações. Como estes eram voluntários saudáveis, seria difícil observar um aumento na massa das fezes; estão a decorrer experiências em pacientes com prisão de nrtenjD i «. 73 319

HeL/MR 31662 -29 ventre. A fibra líquida teve a vantagem adicional de os voluntários pensarem que esta reduzia a sua flatulência (o que reflecte os resultados dos estudos prévios in vitro).

Efeito na função do cólon

Controlo Fibra líquida FYBOGEL Massa total de fezes (g/10d) 1859 1941 1961 Tempo de trânsito médio (h) 56,7 47,3 49,5 Frequência das fezes (/10d) 12,4 12,6 11,8 Frequência de flatulência (/10d) 99 94 100 Consistência média (escala 1-8) 4,7 4,6 4,5 % íNfinnnin· «pt 99SQ4R I v

Claims (8)

1. 73 319 HeL/MR 31662 -30- t

   R E I V I N D 1 - Processo de preparação de uma composição de fibra dietética que é uma solução líquida à temperatura ambiente e um gel no tracto gastrintestinal à temperatura do corpo, caracterizado por se misturar um éter de celulose não iónico, solúvel em água, tendo um ponto de turvação não superior a 35°C, com um surfactante carregado e aditivos opcionais em água, sendo a razão entre o surfactante e o éter de celulose de 1:5 a 1:25 em peso.
2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a concentração de éter de celulose e do surfactante ser de até 2% em peso, preferencialmente de 0,5-1,5% em peso.
3. 3 - Processo de acordo com as reivindicações l ou 2, caracterizado por se misturar ainda um composto de baixo peso molecular, não iónico numa quantidade isotónica eficaz.
4. 4 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-3, caracterizado por o éter de celulose não iónico ser uma alquil--hidroxialquilcélulose, cujos grupos alquilo têm de 1 a 4 átomos de carbono.
5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a alquil-hidroxialquilcelulose ser uma etil-hidroxietilcelu-lose tendo um valor DSet^lo de 1,2-2,5, um valor MSE0 de 0,5-1,5 e um ponto de turvação de 30-35'C, preferencialmente 32-35“C.
6. 6 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-5, caracterizado por se usar o surfactante numa quantidade correspondente a 0,2-5 vezes a concentração crítica micelar.
7. 7 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-6, caracterizado por o surfactante compreender um grupo frontal carregado positivamente ou negativamente e uma cadeia de hidrocarboneto tendo de 10 a 20 átomos de carbono, preferencialmente de 12 a 18 átomos de carbono. PMCfWMfV «*DT 00*0ΛΠ | ^ -31 73 319 HeL/MR 31662
8. 8 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-7, caracterizado por a composição de fibra dietética compreender 0,5-1,5% em peso de etil-hidroxietilcelulose, 0,05-0,15% em peso de um surfactante do grupo constituído por dodecil-sulfato de sódio, dodecil-sulfonato de sódio e dodecil-benzeno-sulfonato de sódio e 2,6% em peso de glicerol. Lisboa 2Z HW 1991 % Por KABI PHARMACIA AB =0 AGENTE OFICIAL=

   Nisnonn* <·ρτ OQTOéR i >