PT99729A

PT99729A - Processo para a preparacao de derivados do acido hidroxamico que inibem a lipoxigenase

Info

Publication number: PT99729A
Application number: PT99729A
Authority: PT
Inventors: Masami Nakane; Takafumi Ikeda; Kazuo Ando
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-12-11
Filing date: 1991-12-09
Publication date: 1992-11-30
Also published as: EP0561882A1; DK0561882T3; CA2094247A1; FI932654L; IE914284A1; FI932654A7; ES2059204T3; IE63704B1; FI932654A0; DE69103773D1; ATE110714T1; DE69103773T2; WO1992010469A1; JPH06256285A; EP0561882B1

Description

FUNDAMENTOS DO INVENTO

Campo do Invento

Este invento diz respeito a novos derivados do ácido hidroxâmico. Os compostos do presente invento inibem o enzima lipoxigenase, e são úteis no tratamento ou alivio de doenças inflamatórias, alergia e doenças cardiovasculares em mamíferos. Este invento diz também respeito a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e à utilização desses compostos no tratamento de doenças inflamatórias, alergia e doenças cardiovasculares em mamíferos. Este invento diz ainda respeito aos métodos para produzir esses compostos. É sabido que o ácido araquidõnico é um precursor biológico de vários grupos de metabolitos endógenos, prostaglan-dinas incluindo prostaciclinas, tromboxanos e leucotrienos. 0 primeiro passo do metabolismo do ácido araquidónico é a libertação do ácido araquidónico e dos ácidos gordos não saturados afins, dos fosfolípidos da membrana, por meio da acção da fosfo-lipidase. Ácidos gordos livres são então metabolizados quer por ciclooxigenase para produzir as prostaglandinas e tromboxanos quer por lipoxigenase para produzir hidroperoxi-ácidos gordos que podem ainda ser convertidos nos leucotrienos. Os leucotrienos têm estado implicados na fisiopatologia das doenças inflamatórias, incluindo a artrite reumatoide, gota, asma, lesão isquémica de reperfusão, psoríase e doença inflamatória do intestino. Espera--se que qualquer droga que iniba a lipoxigenase proporcione uma nova terapia significativa para as situações inflamatórias tanto agudas como crónicas.

Descrição das Técnica Afim

Recentemente foram referidos vários artigos de revista sobre inibidores da lipoxigenase (Ver H. Masamune e£ al., Ann. Rep. Med. Chem.. 24, 71-80 (1989) e B.J.Fitzsimmons et al..

Leukotrienes and Lipoxiqenases. 427-502 (1989). 1

Compostos da mesma classe. geral dos compostos do presente invento são apresentados em EP 279263 A2, EP 196184 A2, JP 63502179 e Patente dos E.U.A. No. 4 822 809. >

SUMARIO DO INVENTO O presente invento proporciona novos derivados do ácido hidroxâmico da fórmula: on B-flr-R-N.

Y

em que R1 é hidrogénio, alquilo C a C., alquemlo C a . . 2 3 - Δ C^, alquiltioalquilo, alcoxialquilo ou NR R ; 2 3 R e R são cada um deles independentemente hidrogénio, alquilo a C, hidroxi, arilo, ou arilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em halo, azoto, ciano, alquilo a C.^/ alcoxi a t alquilo a C12 substituído com halo, alquilo Ca C12 substituído com hidroxi, alcoxi a c^^carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1 a 1 5

C -aminocarbonilo, di-alquil C . 2 3

a C12-sulfonilo, em que R e R M é hidrogénio, um catião farmaceuticamente aceitável, aroilo ou alcanoílo a C12;

A é alquinileno ou alquinileno substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em alquilo a C4, alquenilo C2 a C4, ciano, halo, alcoxi C1 a C4, alquilo C^ a C4 substituído com halo e alquilo C^ a C4 substituído com hidroxi;

Ar é fenilo ou naftilo; B é hidrogénio, alquilo C1 a C12, alquenilo C2 a C12, alquilo C. a C._ substituído com halo, alquilo C a C substi- 1 . . 4 4 5 . . -*·." tuído com hidroxi, OR , NR R , anlo ou arilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo

ãlCOXÍ C cl C em halo, azoto, ciano, alquilo a Cg/ 1 6, alquilo a Cg substituído com halo, alquilo C^ a Cg substituído com hidroxi, alcoxi C1 a Cg-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C^ a Cg-aminocarbonilo, di-alquil C^ a Cg-aminocarbonilo e alquil a C -sulfonilo;

^ a C12-aminocarbonilo e alquil C não são ambos hidroxi; 4 5 R e R são cada um deles independentemente hidrogénio, alquilo C1 a C12, alquenilo C3 a C12, cicloalquilo C3 a Cg, arilo ou

6 *

n é 4 a 6; X é 0, NR6 ou S; e R6 é hidrogénio ou alquilo C1 a C^.

Este invento também se refere a composições farmacêuticas compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e um composto do invento ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Este invento ainda se refere a métodos para o tratamento de doenças inflamatórias, alergia e doenças cardiovasculares em mamíferos compreendendo a administração desses compostos ou composições.

DESCRICÃO PORMENORIZADA DO INVENTO

Definições

Tal como são utilÍ2adas nesta Memória empregadas as definições que se seguem. "Halo" significa radicais derivados dos elementos flúor, cloro, bromo e iodo.

Descr

são "Alquilo" significa radiacais hidrocarboneto saturados lineares ou ramificados, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. "Alquenilo" significa radicais hidrocarbonetos (com dupla ligação) não saturados lineares ou ramificados, por exemplo, etenilo, 1- ou 2-propenilo, 2-metil-l-propenilo e 1- ou 2-butenilo. - 7 -

"Alquenileno" significa radicais hidrocarbonetos (com tripla ligação) não saturados lineares ou ramificados, por exemplo, -CsCCH(CH3) "Cicloalguilo" significa radicais carbociclicos, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. 7 7 "Alcoxi" significa -OR em que R é um radical alquilo, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi e butoxi. 8 9 8 9 "Alcoxialquilo" significa -R OR em que R e R são independentemente radicais alquilo, por exemplo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo e etoxietilo. "Alquiltioalquilo" significa -R10SR1:1· em que R^0 e R11 são independentemente radicais alquilo, por exemplo, metiltiome-tilo, etiltioetilo e metiltioetilo. "Alcanoilo" significa -COR"^ em que R^ é um radical alquilo, por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo e isobutirilo. "Arilo" significa radicais aromáticos, por exemplo, fenilo e naftilo. .13 ,13 "Aroilo" significa -COR em que R ê um radical arilo, por exemplo, benzoilo e naftoilo. 14 "Ariloxi" significa -OR arilo, por exemplo, fenoxi e naftoxi. em

que R é um radical 14 δ 15 15 "Alcoxicarbonilo" significa -C(=0)R em que R é um radical alcoxi, por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e propoxicarbonilo.

I "Alquilaminocarbonilo" significa -C(=0)NHR16 em que R16 é um radical alquilo, por exemplo, metilaminocarbonilo, etilami-nocarbonilo e propilaminocarbonilo. "Dialquilaminocarbonilo" significa -C(=0)N(R17)R18 em 17 18

que R e R são independentemente radicais alquilo, por exemplo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo e metilaminocarbonilo. 19 19 "Alquilsulfonilo" significa -S02R em que R é um radical alquilo, por exemplo, metano-sulfonilo (mesilo) e etano--sulfonilo. "Alquilo substituído com halo" significa um radical alquilo tal como foi descrito anteriormente substituído com um ou mais halogénios, por exemplo, clorometilo, trifluorometilo e 2,2,2-tricloroetilo.

"Alquilo substituído por hidroxi" significa um radical alquilo tal como foi descrito anteriormente substituído com um ou mais radicais hidroxi, por exemplo, hidroximetilo, di-hidroxime-tilo e tri-hidroxipropilo. "Catião farmaceuticamente aceitável" significa catiões não tóxicos à base de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, por exemplo, sódio, lítio, potássio, cálcio e magnésio, assim como catiões não tóxicos amónio, amónio quaternário e amina, por exemplo, amónio, tetrametilamónio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina e trietilamina. Métodos de Preparação

Os compostos do invento podem ser preparados por meio de uma série de métodos sintéticos. Tal como são usados nos esquemas de reacção que se seguem, A, Be Ar são tal como foram . · 1 definidos antenormente. Embora nos Esquemas 1 e 2 R seja metilo e NI^, respectivamente, compostos em que R1 seja diferente, tal como foi definido anteriormente, podem ser preparados de um modo semelhante.

Num modelo de realização, oscompostos da fórmula (III) são preparados de acordo com os passos de reacção indicados no Esquema 1.

OH Oflc OH | slep 1 I sUp 2 | B-fir-fi-NH-* B-flr-fl-N CH,-- B-flr-β-Ν CH3

Ύ Y (I) (II) 0 (III) 0

Escuema de Reaccão 1

No passo 1, o composto diacetilo (II) é preparado por métodos padrão conhecidos nesta técnica. Por exemplo, a hidroxil-amina (I) é feita reagir com cloreto de acetilo ou anidrido acético num solvente inerte à reacção inerte na presença de uma base apropriada. Bases preferidas são hidreto de sódio, trietil-amina e piridina, sendo as duas últimas particularmente preferidas. Solventes inertes à reacção apropriados incluem cloreto de metileno, clorofórmio, tetra-idrofurano, benzeno e tolueno. A reacção é usualmente realizada a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente, sendo típicos tempos de 10

X reacção variando entre 30 minutos e algumas horas. O produto pode ser isolado e purificado por processos convencionais, tais como recristalização ou cromatografia.

O passo 2 envolve hidrólise selectiva do diacetilo (II) com uma base apropriada. Podem também ser utilizadas bases típicas incluem hidróxido de amónio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio de preferência em metanol, etanol, ácool isopropllico ou água, por meio de sistemas solventes binários tais como ácool-água, tetra-hidrofurano-água, ^tc. As temperaturas da reacção variam usualmente entre cerca de -10 °C e a temperatura ambiente, ficando a reacção usualmente completa no espaço de alguns minutos a várias horas. O produto da fórmula (III) é isolado por métodos padrão e a purificação pode ser conseguida por meios convencionais, tais como recristalização e cromatografia.

Numa outra apresentação, os compostos da fórmula (IV) são preparados tal como é ilustrado no Esquema 2. <I>

OH

h2 (IV)

Esouema de Reaccão 2

Neste passo a hidroxilamina (I) é tratada com isociana-to de trimetilsililo num solvente inerte â reacção usualmente a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a de refluxo. Solventes apropriados que não reagem com reagentes e/ou i 11

) produtos incluem, por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano, cloreto de metileno e benzeno. Um processo alternativo utiliza tratamento de (I) com cloreto de hidrogénio gasoso num solvente inerte à reacção inerte tal como benzeno ou tolueno seguindo-se tratamento com fosgénio. As temperaturas da reacção variam usualmente entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente. 0 cloreto de carbamoilo intermediário não é isolado mas é submetido a (isto é in situ) reacção com amoníaco aquoso. 0 produto da fórmula (IV) assim obtido é isolado por meio de métodos padrão e a purificação pode ser conseguida por meios convencionais, tais como recristalização e cromatografia.

A hidroxilamina (I) anteriormente mencionada é preparada facilmente por meio de processos sintéticos padrão a partir de aldeído facilmente disponível. Por exemplo, o aldeído é convertido no seu acetileno-álcool (ver E.J. Corey et al., Tetrahedron Lett.. 3769-3772 (1972)) e em seguida o álcool é tratado com N.O-bis(terc-butoxicarbonil)hidroxilamina em condições de reacção do tipo Mitsunobu seguindo-se hidrólise catalisada por ácidos do produto intermediário protegido em N,0 (ver JP 1.045.344) para dar origem à hidroxilamina (I) requerida. 0 composto N,0-diaceti-lo (II) pode ser preparado utilizando Ν,Ο-diacetil-hidroxilamina em vez de N,O-bis(terç-butoxicarbonil)hidroxilamina, proporcionando assim uma via conveniente para o produto da fórmula (III).

Alternativamente, a hidroxilamina (I) pode ser preparada por acoplamento directo do correspondente brometo de arilo ou iodeto de arilo e N,O-bis(terç-butoxicarbonil)alquinileno-hidro-xilamina na presença de (Ph3P)2PdCl2 num solvente inerte à reacção tal como dietilamina ou trietilamina, seguindo-se hidrólise catalisada por ácidos do produto intermediário protegido em N,0 para proporcionar a hidroxilamina (I) desejada. A hidroxilamina da formula (I) assim obtida pelos processos representativos anteriormente mencionados é isolada por meio de métodos padrãos e a purificação pode ser conseguida por meios convencionais, tais como recristalização e cromatografia.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos novos compostos do presente invento são preparados facilmente fazendo contactar os referidos compostos com uma quantidade estequiométrica de, no caso de um catião não tóxico, um hidróxido ou alcóxido de metal ou amina apropriados em solução aquosa ou num solvente orgânico apropriado. No caso de sal de ácido não tóxico, pode usar-se um ácido mineral ou orgânico apropriado em solução aquosa ou num solvente orgânico apropriado. O sal pode então ser obtido por precipitação ou por evaporação do solvente.

Actividade Biológica

Os compostos deste invento inibem a lipoxigenase. Esta inibição foi demonstrada por meio de um ensaio usando células residentes na cavidade peritoneal de ratazanas que determina o efeito desses compostos sobre o metabolismo do ácido araquidóni-co.

Os compostos dos exemplos foram testados de acordo com os métodos descritos em "Synthesis of leukotrienes by peritoneal macrophages", Jap. J. Inf lammation. 1_, 145-150 (1987), e verifi-cou-se serem inibidores da lipoxigenase. Neste teste alguns compostos preferidos apresentam valores Clj-g baixos, variando entre cerca de 0,01 e cerca de 30 μΜ, relativamente à inibição da lipoxigenase. A capacidade dos compostos do presente invento para inibirem a lipoxigenase torna-os úteis para o controlo de 13 sintomas induzidos pelos metabolitos endógenos derivados do ácido araquidónico num mamífero. Os compostos são assim importantes para a prevenção e tratamento dos estados patológicos em que a acumulação de metabolitos do ácido araquidónico constitui o factor causativo, por exemplo asma brônquica alérgica, afecções da pele, artrite reumatoide, osteoartrite e trombose.

Os compostos da fórmula e os seus sais farmaceuticamen-te aceitáveis são particularmente utilizáveis na prevenção e tratamento de doenças inflamatórias, alergias e doenças cardiovasculares num ser humano. Métodos de administração

Para tratamento de várias condições descritas anterior-mente, os compostos do invento e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados a um ser humano quer isoladamente, quer de preferência, em combinação com veículos ou diluen-tes farmaceuticamente aceitáveis numa composição farmacêutica, de acordo com a técnica farmacêutica padrão. Um composto pode ser administrado por uma série de vias de administração convencionais incluindo a via oral, parentérica e por inalação. Quando os compostos são administrados oralmente, a ganma de dosagem será geralmente de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/kg/dia, tendo como base o peso corporal do indivíduo a ser tratado, de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 1,0 mg/kg/dia em doses únicas ou divididas. Se se desejar a administração parentérica, então uma dose eficaz será geralmente de cerca de 0,1 a cerca de 1,0 mg/kg/dia. Nalguns casos pode ser necessário utilizar doses para além destes limites, visto a dosagem variar necessariamente de acordo com a idade, peso e resposta de um determinado paciente assim como com a gravidade dos sintomas do paciente e com a potência de um determinado composto a ser administrado.

Para administração oral, os compostos do invento e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados, por exemplo, sob a forma de comprimidos, pôs, pastilhas, xaropes ou cápsulas, ou sob a forma de uma solução ou suspensão aquosa. No caso de comprimidos para utilização pela via oral, os veículos que são habitualmente usados incluem lactose e amido de milho. São habitualmente adicionados agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio. No caso de cápsulas, diluentes úteis são lactose e amido de milho seco. Quando são requeridas suspensões aquosas para utilização por via oral, o ingrediente activo é combinado com agentes de emulsificação e suspensão. Se desejado, podem ser adicionados certos agentes edulcorantes e/ou aromati-zantes.

Para utilização por via intramuscular, intraperitoneal, subcutânea ou intravenosa, é usualmente preparada uma solução estéril do ingrediente activo, e o pH das soluções deve ser ajustado e tamponado apropriadamente. Para utilização por via intravenosa, a concentração total do soluto deve ser controlada para tornar a composição isotónica.

Exemplos 0 presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem. Contudo, deve ser tomado em consideração que o invento não se limita aos pormenores específicos destes exemplos. Os espectros de ressonância magnética nuclear foram medidos a 270 MHz a não ser que indicado diferentemente e as posições dos pico são expressas em partes por milhão (ppm) para campos mais baixos a partir de tetrametilsilano. Os formatos dos picos são indicados como se segue: s, singeleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, largo.

Exemplo 1 N-Hidroxi-N-r4-f3-fenoxifenil^-3-butin-2-il1acetamida

0

Passo 1. 1.1-dibrometo de 3-fenoxifeniletileno

A uma mistura de zinco (2,90 g, 0,044 mol), trifenil- fosfina (Ph-jP, 11,6 g, 0,044 mol) em CH2C12 (100 ml) foi adicionado CBr4 (14,7 g, 0,044 mol) a 0°C. Após agitação durante 30 minutos, 3-fenoxibenzaldeido (4,39 g, 0,022 mol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraida com hexano/acetato de etilo (1:1), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo para dar origem a um precipitado branco que foi suspenso em éter/hexano (1:1) e filtrado. 0 filtrado foi concentrado in vacuo para proporcionar 7,67 g do composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro. 1H RMN (CDC13) S 7,43 (s, 1H), 7,28-7,38 (m, 3H) , 7,18-7,25 (m, 2H), 7,12 (tt, J=7,0, 1,1 Hz, 1H), 6,97-7,05 (m, 3H). 16

Passo 2, 4-f3-fenoxifenill-3-butin-2-ol

) A uma solução do dibrometo preparado no Passo 1, anteriormente referido, (3,557 g, 10 mmol) em tetrahidrofurano (THF, 20 ml) foi adicionado n-butillítio (n-BuLi, 13,4 ml, 21 mmol) a de -78°C a -45°C sob atmosfera de azoto. A mistura da reacção foi agitada a -78°C durante 45 minutos e em seguida à temperatura ambiente durante 1 hora sob atmosfera de azoto. À mistura foi adicionado acetaldeido (cerca de 2 ml) a 0°C e a mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 5 minutos. A mistura foi combinada com HCl 2N (11 ml, 22 mmol), extraída com acetato de etilo e lavada com solução salina, solução de NaHC03 e em seguida solução salina de novo. A solução foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada (3,84 g). Cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com hexano/acetato de etilo (4:1) proporcionou 2,34 g (rendimento de 75,6%) do composto do título sob a forma de um óleo incolor. ΧΗ RMN (CDC13) δ 7,31-7,39 (m, 2H),‘7,27 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,09-7,18 (m, 2H), 7,69-7,05 (m, 4H) , 4,73 (qd, J=6,6, 5,5 Hz, 1H) , 1,86 (d, J=5,5 Hz, 1H), 1,53 (d, J=6,6 Hz, 3H) . 3 17

Passo 3 , N-acetoxi-N-Γ 4-(3-fenoxifenil\ -3-butin-2-in acetamida 17

A uma solução do álcool preparado no Passo 2, anterior-mente referido, (2 g, 8,4 mmol),Ν,Ο-diacetilhidroxilamina, Ph3P (3,3 g, 12,6 mmol) em tolueno (50 ml) e azodicarboxilato de dietilo (DEAD, 2,19 g, 12,6 mmol) foram adicionados a -78°C sob atmosfera de azoto. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, o precipitado resultante foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado in vacuo. Cromato-grafia sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com hexano/aceta-to de etilo (4:1) proporcionou 1,23 g (rendimento de 43%) do composto do titulo sob a forma de um óleo incolor. 1H RMN (CDC13) S 7,32-7,39 (m, 2H), 7,25 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,09-7,16 (m, 2H), 6,95-7,03 (m, 4H), 5,58 (q, J=6,6Hz, 1H), 2,23 (S, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,48 (d, J=6,6 Hz, 3H) .

Passo 4. N-hidroxi-N-Γ4-(3-fenoxifenil^-3-butin-2-il1acetamida

18 18

A uma solução do diacetato preparado no Passo 3, anteriormente referido (1,15 g, 3,41 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado NH^OH (2 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada in vacuo e extraída com acetato de etilo. o extracto foi lavado com água e seco sobre sulfato de magnésio. A solução foi concentrada para dar origem a um óleo incolor (1,09 g). Cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com. hexano/acetato de etilo (2:1) proporcionou o composto do título sob a forma de um põ branco. A recristalização a partir de acetato de etilo/hexano deu origem a 787 mg (rendimento de 78%) do produto sob a forma de um pó branco. IV (película) v 3170, 2230, 1600 cm-1. ΧΗ RMN (DMSO-dg) δ 7,35-7,46 (m, 3H), 7,15-7,22 (m, 2H), 7,02--7,07 (m, 3H), 6,94-6,97 (m, 1H), 5,47 (q, J=6,9 Hz, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,37 (d, J=6,9 Hz, 3H).

Exemplo 2 N-Hidroxi-N- Γ4- (4-bifenil') -3-butin-2-il1 acetamida

O composto do título (p.f. 152:,9-153,8°C) foi preparado a partir de 4-fenilbenzaldeido usando o mesmo processo que foi usado no Exemplo 1. IV (KBr) v 3450, 1612 cm-1. 1H RMN (DMSO-dg) S 9,90 (s, 1H), 7,66-7,72 (m, 4H), 7,33-7,54 (m, 5H) , 5,53 (q, J=7 Hz, 1H) , 2,04 (s, 3H) , 1,42 (d, J=7 Hz, 3H) .

Exemplo 3 N-Hidroxi-N-r4-(3-fenoxifenil}-3-butin-2-inureia

NH, . Passo 1. N.O-bis-Boc-f4-fenoxifenil)-3-butin-2-il)hidroxilamina

A uma solução de 4-fenoxifenil-3-butin-2-ol (1,2 g, 5,04 mmol), Ph^P (1,98 g, 7,56 mmol) e BocNH-OBoc (1,23 g, 5,29 mmol) em tolueno (10 ml) foi adicionado DEAD (1,32 g, 7,56 mmol) em tolueno (3 ml) a -78°C sob atmosfera de azoto. A mistura foi concentrada in vacuo e adicionou-se uma mistura de hexano/tolueno (1:1, 30 ml). O precipitado resultante foi separado pòr filtração por sucção e o filtrado foi concentrado para dar origem a um óleo amarelo. Cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com hexano/acetato de etilo (8:1) proporcionou 1,77 g (rendimento de 77,5%) do produto desejado sob a forma de um óleo amarelo claro. Foi também obtida uma fracção menos pura do produto desejado (579 mg, rendimento de 25%).

Passo 2, N-hidroxi-N-r4-(3-fenoxifeniH-3-butin-2-inurela

A uma solução da hidroxilmaina preparada no Passo 1 em CH2C12 (10 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (TFA, 3 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora sob atmosfera de azoto, sendo em seguida lavada com uma pequena quantidade de solução saturada de NaHCO^ em solução salina. A solução foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo para dar origem a um óleo amarelo claro. Sem purificação, o produto foi dissolvido em THF (10 ml), adicionado a TMS-NCO (731 μΐ, 5,4 mmol) , agitado durante 1 hora e concentrado in vacuo. Cromatografia sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com CH2C12/acetona (10:1) proporcionou 610 mg de produto sob a forma de um pó branco. Este foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano-IPE (1:1:1) para dar origem a 456 mg (rendimento de 42,7%) do produto desejado sob a forma de um pó branco, p.f. 120,0-120,8eC. IV (KBr) v 3150, 1670, 1580 cm”1. 1H RMN (CDC13) δ 7,31-7,39 (m, 2H), 7,25 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,09-7,18 (m, 2H), 7,04-7,06 (m, 1H), 6,95-7,02 (m, 3H), 6,22 (s, 1H), 5,39 (br s, 2H), 5,34 (q, J=6,9 Hz, 1H), 1,50 (d, J=6,9 Hz, 3H) .

Exemplo 4 N-Hidroxi-N-r4-(4-bifenilil)-3-butin-2-rinureia

O composto do título (p.f. 170,3-171,2°C) foi preparado a partir de 4-fenilbenzaldeido usando o mesmo processo que foi utilizado no Exemplo 3. IV (KBr) v 3460, 1610, 1575 cm-1. ΧΗ RMN (DMSO-dg) S 9,36 (s, 1H), 7,65-7,72 (m, 4H) , 7,44-7,52 (m, 4H) , 7,38 (tt, J=7,3, 1,5 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H) , 5,16 (q, J=7,3

Hz, 1H), 1,38 (d, J=6,9 Hz, 3H).

Exemplo 5 N-Hidroxi-N-r4-(2-naftil)-3-butin-2-il1ureia

NH„ 0 composto do título (p.f. 137.6-138,6°C) foi preparado a partir de 2-naftaldeido usando o mesmo processo que foi utilizado no Exemplo 3. IV (KBr) v 3450, 3250, 1630 cm”1. 22

XH RMN (CDC1_-DMSO-cL) S 9,24 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H), 7,67-7,87

J V (m, 3H), 7,38-7,55 (m, 3H), 5,78 (s, 2H), 5,38 (q, J=6,8 Hz, 1H), 1,54 (d, J=6,9 Hz, 3H).

Exemplo 6 N-Hidroxi-N-r4-(3-aliloxifenil)-3-butin-2-illureia

NH„ O composto do título (p.f. 116,3-116,7°C) foi preparado a partir de 3-aliloxibenzaldeido usando o mesmo processo que foi utilizado no Exemplo 3 IV (KBr) V 3450, 3330, 1630, 1595 cm-1. *Η RMN (DMSO-dg) S 7,26 (t, J=8,4 Hz, 1H), 6,90-6,99 (m, 2H) , 6,52 (br S, 2H), 5,95-6,10 (m, 1H), 5,38 (dq, J=16,lHz, 1H), 5,26 (dq, J=9,5, 1 Hz, 1H), 4,54-4,60 (m, 2H), 1,35 (d, J=7 Hz, 3H) .

Exemplo 7 N-Hidroxi-N-r4-f 3-ciclohexiloxifenil^ -Ι^ηίΐη-Σ-ίΙ']- ureia

0

Passo 1. 3-ciclohexiloxi-l-iodobenzeno

Uma solução de ciclohexanol (6,0 g), 3-iodofenol (13,2 g) e trifenilfosfina (15,7 g) em THP (150 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Azodicarboxilato de dietilo (10,45 g) foi adicionado gota a gota e a solução resultante foi agitada durante 7 dias. A mistura da reacção foi evaporada até à secura sob pressão reduzida, mistura hexano/éter (2:1) foi adicionada ao precipitado, o precipitado não dissolvido foi separado por filtração e ò filtrado foi concentrado in vacuo. 0 produto crú foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (éter/hexano, 1:4), e destilação (200°C, 0,4 mmHg, temp. banho) para proporcionar 7,46 g (rendimento de 41%) do produto do título.

Passo 2. N.O-bis-terc-butoxicarbonil-N-r4-(3-ciclohexiloxife-nill-3-butin-2-inhidroxilamina e N-terc-butoxicarbonil1-N-r4-f3--ciclohexiloxifenil)-3-butin-2-il1hidroxilamina

Dietilamina (25 ml), suspensão de Cul (0,043 g) e (Ph3P)2PdCl2 (0,33 g) foram agitados à temperatura ambiente sob atmosfera de argão. Solução em dietilamina de N.O-bis-terc-buto-xicarbonil-N-(3-butin-2-il)hidroxilamina (5,42 g) foi adicionada à suspensão, e em seguida adicionou-se 3-ciclõhe'xiloxi-l-iodoben-zeno (4,53 g) preparado no Passo 1. A mistura resultante foi agitada durante 17 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e foram adicionados éter (200 ml) e água (100 ml). Separou-se por filtração gordura vermelha indissolúvel (celite). A camada etérea do filtrado foi recolhida, seca (MgS04), e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto crú foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (éter/hexano, 15:85), proporcionando 4,0 g (rendimento de 59%) de Nr0-bis-terc--butoxicarbonil-N-[4—(3-ciclohexiloxifenil)-3-butin-2-il]hidro-xilamina e 1,6 g (rendimento de 30%) de N-terc-butoxicarbonil1-N--[4-(3-ciclohexiloxifenil)-3-butin-2-il ] hidroxilamina.

Passo 3 ._N-hidroxi-N-r4- (3-ciclohexiloxifenil^ -3-butin-2-ill- ureia

0 N-terc-butoxicarbonilo (1,51 g) preparado no Passo 2 foi dissolvido em CH2C12 (30 ml). CF3C02H (4 ml) foi adicionado à solução à temperatura ambiente e a mistura da reacção foi agitada durante 4 horas e concentrada sob pressão reduzida. Solução de NaHCO^ foi adicionada e extraida com CH2C12. A camada orgânica foi seca (MgSC>4) e concentrada in vacuo. 0 produto crú resultante foi dissolvido em THF seco (10 ml) . Foi adicionado à solução isocianato de trimetilsililo (1,09 g), a mistura foi agitada durante 3 horas e o solvente foi removido in vacuo. O produto crú resultante foi recristalizado com CHCl3/hexano, proporcionando 25 0/62 g (rendimento de 45%) do composto do títulò' (p.f. 95-95,5°C). IV (KBr) V 3405, 1668 cm”1. 1H RMN (CDC13) δ 7,17 (dd, J=7,7, 7,7 Hz, 1H), 6,9-7,0 (m, 2H), 6,86 (ddd, J=8,4, 2,6, 1,1 Hz, 1H), 5,35 (q, J=7,0 Hz, 1H), 4,17-4,25 (m, 1H), 1,92-1,98 (m, 2H), 1,77-1,80 (m, 2H), 1,50 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,31-1,58 (m, 6H).

Exemplo 8 N-Hidroxi-N-r4-(3-ciclohexiloxifeniH-3-butin-2-il1-acetamida

Passo 1. N.O-diacetil-N_r4-(3-ciclohexiloxifenil·^-3-butin-2-il1-hidroxilamina N.O-Di-terc-butoxicarbonil-N-Γ4-(3-ciclohexilfenil)-3--butin-2-il]hidroxilamina (2,0 g) foi dissolvida em (15 ml). cf3co2H (4 ml) foi adicionado â solução à temperatura ambiente e a mistura da reacção foi agitada durante 2 horas e concentrada sob pressão reduzida. O produto crú foi dissolvido em CH2C12 (20 ml) e agitado, adicionando-se então piridina (5 ml) e AcCl (2,5 ml) a 0°C e agitando-se durante 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi combinado com 10% de ácido cítrico e extraido com éter. A camada orgânica foi lavada com solução de NaHC03, seca (MgSC>4) e concentrada in vacuo. 0 produto crú foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc, 2:1), proporcionando o produto do título sob a forma de um óleo incolor. 26 26

Passo 2. N-hidroxi-N-r4-(3-ciclohexiloxifenil)-3—butin-2-il1ace-tamida A uma solução agitada do produto do Passo 1, anterior-mente referido (1,1 g), em MeOH (15 ml) foi adicionada uma solução de NH^ a 25% (3 ml) à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi agitada durante 30 minutos e o solvente foi separado por evaporação. Adicionou-se água â mistura resultante e a mistura foi extraida com éter. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e concentrado in vacuo. 0 produto crú foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc, 2:1), proporcionando o composto do título (0,412 g) sob a forma de um óleo incolor. IV (puro) v 2940, 1617, 1605, 1422, 1282 cm-1. 1H RMN (DMSO) S 9,9 (br, 1H), 7,25 (dd, J=7,3, 8,8 Hz, 1H), 6,93-6,98 (m, 3H), 5,48 (q, J=7,0 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,24-1,87 (m, 10H), 1,36 (d, J=7,0 Hz, 3H) . )

Claims

REIVINDICAÇÕES ia. - Processo para a preparaçao de composto da fórmula: 0» β-flr-R-N Rl T o 1 _ , em que R e hidrogénio, alquilo C a C., alquenilo C_ a « · 2 3^* “ C4, alquiltioalquilo, alcoxialquilo ou NR R ; 2 3 R e R são cada um deles independentemente hidrogénio, alquilo C1 a C4, hidroxi, arilo, ou arilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em halo, azoto, ciano, alquilo C1 a C12, alcoxi ^ a C12, alquilo C1 a C12 substituído com halo, alquilo C1 a C12 substituído com hidroxi, alcoxi C1 a C12-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1 a C12-aminocarbonilo, di-alquil C1 a C12-aminocarbonilo e alquil C1 a C^2-sulfonilo, em que R^ e R^ não são ambos hidroxi; M é hidrogénio, um catião farmaceuticamente aceitável, aroilo ou alcanoílo C1 a C12; A é alquinileno ou alquinileno substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em alquilo a C^, alquenilo C2 a C^, ciano, halo, alcoxi a C^, alquilo a C4 substituído com halo e alquilo C.^ a C4 substituído com hidroxi; Ar é fenilo ou naftilo; B é hidrogénio, alquilo a C12, alquenilo C2 a C12, alquilo C_ a C.0 substituído com halo. alquilo C, a C,„ substi-^ 445 tuído com hidroxi, OR , NR R , arilo ou arilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em halo, azoto, ciano, alquilo CL a C,, alcoxi C1 a Cg^ alquilo C1 a Cg substituído com halo, alquilo C1 a Cg substituído com hidroxi, alcoxi a Cg-carbonilo, aminocarbonilo, alquil a Cg-aminocarbonilo, di-alquil Cx a Cg-aminocarbonilo e alquil a Cg-sulfonilo; 4 5 . - . R e R são cada um deles independentemente hidrogénio, alquilo C^ a C12, alquenilo Cg a C12, cicloalquilo Cg a Cg, arilo ou

n n ê 4 a 6; X é 0, NR6 ou S; e R6 é hidrogénio ou alquilo C1 a C4; caracterizado por compreender: (I) a hidrólise selectiva de um composto da fórmula: 29 ·-

em que A, B, Ar e R1 sao tal como foram definidos anteriormente, com uma base seleccionada de entre hidróxido de amónio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio num sistema solvente sob condições que incluem uma temperatura de reacção entre -10°C e a temperatura ambiente; (II) a reacção de um composto da fórmula: OH I B - Ar - A - NH em que A, B, Ar e R1 são tal como foram definidos anteriormente, com isocianato de trimetilsililo num solvente inerte à reacção sob condições que incluem uma temperatura de reacção variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo; ou > (III) a reacção de um composto da fórmula: OH I B - Ar - A - NH em que A, B, Ar e R1 são tal como foram definidos anteriormente, com cloreto de hidrogénio gasoso num solvente inerte à reacção sob condições de reacção que incluem uma temperatura de reacção variando entre a temperatura ambiente e o pontq -de ebulição do solvente, seguinda por tratamento com fosgénio. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por: quando se utiliza o processo (I), o referido solvente ser seleccionado a partir de um ou mais de entre água, metanol, etanol, propanol e tetra-hidrofurano; quando se utiliza o processo (II), o referido solvente inerte à reacção ser seleccionado a partir de tetra-hidrofurano, dioxano, cloreto de metileno e benzeno; e quando se utiliza o processo (III), o referido solvente inerte à reacção ser seleccionado a partir de benzeno e tolueno. 3 a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por compreender ainda o passo de isolamento do referido composto preparado. 4â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por: 1 c4/‘ e quando se utiliza o processo (I), R ser alquilo a quando se utiliza o processo (II) ou (III), ser NR2R3. 5â. - Processo de acordo com a reivindicação 4, carac terizado por: •"•V 31 quando se utiliza o processo (I), R^ ser metilo; e quando se utiliza o processo (II) ou (III), R1 ser NH_. ò 6a. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, em que se utiliza o processo (III), caracterizado por compreender ainda o passo de tratamento da mistura da reacção com amoníaco aquoso.
73. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: A ser alquinileno; 1 R ser alquilo a C^; e B ser hidrogénio, arilo ou ariloxi. 8a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por: A ser alquinileno; I R1 ser NR2R3; e B ser hidrogénio, arilo, ariloxi ou alqueniloxi C3 a C12· 9a. - Processo de acordo com uma das Reivindicações 1, 7 e 8, caracterizado por Ar ser fenilo. 10a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 7, caracterizado por: 1 Ar ser fenilo; M ser hidrogénio; e R1 ser metilo. llâ. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 8, caracterizado por; Ar ser fenilo; M ser hidrogénio; e «1 R ser ammo. 12 a. - Processo de acordo com uma das Reivindicações 1 e 7 a 11, caracterizado por B ser fenilo ou fenoxi.
132. - Processo de acordo com uma das Reivindicações 1, 8 e 11, caracterizado por B ser aliloxi. 14a. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1, 7 e 8, caracterizado por: Ar ser naftilo; e B ser hidrogénio. 15â. - Método para inibir a lipoxigenase num mamífero, ou para tratar situações alérgicas ou inflamatórias num mamífero ou para tratar doenças cardiovasculares num mamífero, caracterizado por compreender a administração ao referido mamífero de uma quantidade inibidora da lipoxigenase de um composto preparado de 33 acordo com o processo de qualquer uma das reivindicações anteriores, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo a gama de dosagem de composto activo, no caso da administração ser por via oral, de desde cerca de 0,1 a cerca de 20 mg por quilograma de peso corporal por dia ou, no caso da administração ser por via parentérica, de desde cerca de 0,1 a cerca de 1,0 mg por quilograma de peso corporal por dia. Lisboa, 9 de Dezembro de 1991

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