JPH04257571A - ヒドロキサム酸誘導体および組成物 - Google Patents
ヒドロキサム酸誘導体および組成物Info
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- JPH04257571A JPH04257571A JP3016325A JP1632591A JPH04257571A JP H04257571 A JPH04257571 A JP H04257571A JP 3016325 A JP3016325 A JP 3016325A JP 1632591 A JP1632591 A JP 1632591A JP H04257571 A JPH04257571 A JP H04257571A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P37/08—Antiallergic agents
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なヒドロキサム酸お
よびＮ−ヒドロキシ尿素誘導体に関するものである。本
発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素の作用を抑制す
るものであり、哺乳動物の炎症性疾患、アレルギーおよ
び心臓血管疾患の治療または緩和に有用なものである。 本発明はまた、そのような化合物よりなる薬剤組成物に
関する。
よびＮ−ヒドロキシ尿素誘導体に関するものである。本
発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素の作用を抑制す
るものであり、哺乳動物の炎症性疾患、アレルギーおよ
び心臓血管疾患の治療または緩和に有用なものである。 本発明はまた、そのような化合物よりなる薬剤組成物に
関する。
【０００２】
【従来の技術】アラキドン酸はすべての細胞膜内に見い
だされるリン脂質の構成成分の１つであり、一連の酵素
系を経て代謝され、生理活性を持つ代謝産物を産生する
ことが知られている。その酵素５−リポキシゲナーゼは
アラキドン酸を５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエ
ン酸（５−ＨＰＥＴＥ）に変換する。この過程は、重要
なケミカルメディエーターであるロイコトリエン類を産
生する代謝経路の第一段階である。リウマチ性関節炎、
痛風、喘息、虚血性再灌流障害、乾癬、および炎症性腸
疾患を含めた炎症性疾患の病態生理は、ロイコトリエン
に関係がある。そこで急性および慢性の炎症性疾患の治
療に相当な効果をもたらす５−リポキシゲナーゼ阻害剤
の出現が待たれている。
だされるリン脂質の構成成分の１つであり、一連の酵素
系を経て代謝され、生理活性を持つ代謝産物を産生する
ことが知られている。その酵素５−リポキシゲナーゼは
アラキドン酸を５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエ
ン酸（５−ＨＰＥＴＥ）に変換する。この過程は、重要
なケミカルメディエーターであるロイコトリエン類を産
生する代謝経路の第一段階である。リウマチ性関節炎、
痛風、喘息、虚血性再灌流障害、乾癬、および炎症性腸
疾患を含めた炎症性疾患の病態生理は、ロイコトリエン
に関係がある。そこで急性および慢性の炎症性疾患の治
療に相当な効果をもたらす５−リポキシゲナーゼ阻害剤
の出現が待たれている。
【０００３】最近のリポキシゲナーゼ阻害剤に関する論
文は、以下の文献を参照されたい。「マサムネ（Ｈ．Ｍ
ａｓａｍｕｎｅ） と、メルビン（Ｌ．Ｓ．Ｍｅｌｖｉ
ｎ，Ｓｒ．） とによるアニュアルレポート イン
メディシナル ケミストリー（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅ
ｐｏｒｔ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ） 第２４巻、７１〜８０頁、１９８９年発行（ア
カデミック（Ａｃａｄｅｍｉｃ））；フィッツシモンズ
（Ｂ．Ｊ．Ｆｉｔｚｓｉｍｍｏｎｓ）とロカチ（Ｊ．Ｒ
ｏｋａｃｈ） とによるロイコトリエンズ アンド
リポキシゲナーゼス（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｓ ａｎ
ｄ Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ）、４２７〜５０２頁
、１９８９年発行（エルセヴィール（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
））」さらに、リポキシゲナーゼ阻害剤は、欧州特許第
２７９２６３Ａ２号、欧州特許第１９６１８４Ａ２号、
米国特許第４８２２８０９号、日本特許（公開）５０２
１７９／８８号および日本特許（出願）１０５０４８／
９０号に開示されている。
文は、以下の文献を参照されたい。「マサムネ（Ｈ．Ｍ
ａｓａｍｕｎｅ） と、メルビン（Ｌ．Ｓ．Ｍｅｌｖｉ
ｎ，Ｓｒ．） とによるアニュアルレポート イン
メディシナル ケミストリー（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅ
ｐｏｒｔ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ） 第２４巻、７１〜８０頁、１９８９年発行（ア
カデミック（Ａｃａｄｅｍｉｃ））；フィッツシモンズ
（Ｂ．Ｊ．Ｆｉｔｚｓｉｍｍｏｎｓ）とロカチ（Ｊ．Ｒ
ｏｋａｃｈ） とによるロイコトリエンズ アンド
リポキシゲナーゼス（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｓ ａｎ
ｄ Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ）、４２７〜５０２頁
、１９８９年発行（エルセヴィール（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
））」さらに、リポキシゲナーゼ阻害剤は、欧州特許第
２７９２６３Ａ２号、欧州特許第１９６１８４Ａ２号、
米国特許第４８２２８０９号、日本特許（公開）５０２
１７９／８８号および日本特許（出願）１０５０４８／
９０号に開示されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、リポキシゲ
ナーゼの作用を阻害する新規な化合物を提供することを
目的とするもので、本発明者等はかかる目的を達成すべ
く広範囲にわたって調査研究を行った結果、以下に詳細
に開示するような、一連の化合物の合成に成功した。
ナーゼの作用を阻害する新規な化合物を提供することを
目的とするもので、本発明者等はかかる目的を達成すべ
く広範囲にわたって調査研究を行った結果、以下に詳細
に開示するような、一連の化合物の合成に成功した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記の式で示
される新規な、ヒドロキサム酸およびＮ−ヒドロキシ尿
素を提供する。
される新規な、ヒドロキサム酸およびＮ−ヒドロキシ尿
素を提供する。
【０００６】
【０００７】〔式中、Ｒ１ は水素、Ｃ１−４ アルキ
ル、Ｃ２−４ アルケニル、またはＮＲ２ Ｒ３ であ
り、Ｒ２ およびＲ３ はそれぞれ個々に水素、Ｃ１−
４ アルキル、ヒドロキシ、アリールまたは置換アリー
ル（置換基はハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６ アルキ
ル、Ｃ１−６ アルコキシ、Ｃ１−６ ハロ置換アルキ
ル、Ｃ１−６ ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−６ ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アル
キルアミノカルボニル、Ｃ１−６ ジアルキルアミノカ
ルボニルおよびＣ１−６ アルキルスルホニルよりなる
群から選ばれる）であり；ただし、Ｒ２ およびＲ３
は共にヒドロキシであることはなく；Ｒ４ は水素、薬
学的に許容される陽イオン、アロイルまたはＣ１−２
アルコイルであり；ＡはＣ１−６ アルキレンまたはＣ
２−６ アルケニレンであり；ただし、ｍが０のときに
、結合基ＡがＸに対してアルファ位に結合することはな
く；Ｙはそれぞれ個々に水素、ハロゲンヒドロキシ、シ
アノ、Ｃ１−１２ハロ置換アルキル、Ｃ１−１２アルキ
ル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ
１−１２アルキルチオ、Ｃ３−８ シクロアルキル、ア
リール、アリールオキシ、Ｃ１−１２アリールアルキル
、Ｃ２−１２アリールアルケニル、Ｃ１−１２アリール
アルコキシまたはアルコキシアルキルであるかまたは、
アリール、アリールオキシ、Ｃ１−１２アリールアルキ
ル、Ｃ２−１２アリールアルケニル、Ｃ１−１２アリー
ルアルコキシの置換誘導体〔置換体は、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキ
シ、Ｃ１−１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルコイル、
Ｃ１−１２ハロ置換アルキル、アリール、アロイル、ア
リールオキシ、アリールチオ、Ｃ１−１２アリールアル
キル、Ｃ１−１２アルキルアミノ、Ｃ１−１２ジアルキ
ルアミノ、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、Ｃ１−１２アルキルアミノカルボニル、Ｃ１
−１２ジアルキルアミノカルボニルであり、さらにアリ
ール、アロイル、アリールオキシ、アリールチオおよび
Ｃ１−１２アリールアルキルの置換誘導体（置換は、ハ
ロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６ アルキル、Ｃ１−６
アルコキシ、Ｃ１−６ アルキルチオおよびハロ置換ア
ルキルよりなる群から選ばれる）よりなる群から選ばれ
る〕であり；Ｘは酸素または硫黄であり；Ｚは酸素また
は硫黄であり；置換基Ｙｎおよび結合基Ａは、環上のど
の位置に結合していてもよく；ｍは０または１であり；
ｎは１−５であり；ｐは２から６の整数である〕。
ル、Ｃ２−４ アルケニル、またはＮＲ２ Ｒ３ であ
り、Ｒ２ およびＲ３ はそれぞれ個々に水素、Ｃ１−
４ アルキル、ヒドロキシ、アリールまたは置換アリー
ル（置換基はハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６ アルキ
ル、Ｃ１−６ アルコキシ、Ｃ１−６ ハロ置換アルキ
ル、Ｃ１−６ ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−６ ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アル
キルアミノカルボニル、Ｃ１−６ ジアルキルアミノカ
ルボニルおよびＣ１−６ アルキルスルホニルよりなる
群から選ばれる）であり；ただし、Ｒ２ およびＲ３
は共にヒドロキシであることはなく；Ｒ４ は水素、薬
学的に許容される陽イオン、アロイルまたはＣ１−２
アルコイルであり；ＡはＣ１−６ アルキレンまたはＣ
２−６ アルケニレンであり；ただし、ｍが０のときに
、結合基ＡがＸに対してアルファ位に結合することはな
く；Ｙはそれぞれ個々に水素、ハロゲンヒドロキシ、シ
アノ、Ｃ１−１２ハロ置換アルキル、Ｃ１−１２アルキ
ル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ
１−１２アルキルチオ、Ｃ３−８ シクロアルキル、ア
リール、アリールオキシ、Ｃ１−１２アリールアルキル
、Ｃ２−１２アリールアルケニル、Ｃ１−１２アリール
アルコキシまたはアルコキシアルキルであるかまたは、
アリール、アリールオキシ、Ｃ１−１２アリールアルキ
ル、Ｃ２−１２アリールアルケニル、Ｃ１−１２アリー
ルアルコキシの置換誘導体〔置換体は、ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキ
シ、Ｃ１−１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルコイル、
Ｃ１−１２ハロ置換アルキル、アリール、アロイル、ア
リールオキシ、アリールチオ、Ｃ１−１２アリールアル
キル、Ｃ１−１２アルキルアミノ、Ｃ１−１２ジアルキ
ルアミノ、Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、Ｃ１−１２アルキルアミノカルボニル、Ｃ１
−１２ジアルキルアミノカルボニルであり、さらにアリ
ール、アロイル、アリールオキシ、アリールチオおよび
Ｃ１−１２アリールアルキルの置換誘導体（置換は、ハ
ロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６ アルキル、Ｃ１−６
アルコキシ、Ｃ１−６ アルキルチオおよびハロ置換ア
ルキルよりなる群から選ばれる）よりなる群から選ばれ
る〕であり；Ｘは酸素または硫黄であり；Ｚは酸素また
は硫黄であり；置換基Ｙｎおよび結合基Ａは、環上のど
の位置に結合していてもよく；ｍは０または１であり；
ｎは１−５であり；ｐは２から６の整数である〕。
【０００８】なお、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩
素、臭素およびヨウ素由来のラジカルを意味するもので
ある。
素、臭素およびヨウ素由来のラジカルを意味するもので
ある。
【０００９】用語「アルキル」とは、直鎖状、または分
枝鎖状のラジカルを意味するもので、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル等が挙げられるが、これら
に限定されるものではない。
枝鎖状のラジカルを意味するもので、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル等が挙げられるが、これら
に限定されるものではない。
【００１０】用語「アルケニル」とは、直鎖状、または
分枝鎖状のラジカルを意味するもので、エテニル、１−
または２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、
１−または２−ブテニル等が挙げられるが、これらに限
定されるものではない。
分枝鎖状のラジカルを意味するもので、エテニル、１−
または２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、
１−または２−ブテニル等が挙げられるが、これらに限
定されるものではない。
【００１１】用語「アルキレン」とは、直鎖状、または
分枝鎖状のラジカルを意味するもので、−ＣＨ２ −、
−ＣＨＣＨ３ −、−Ｃ（ＣＨ３）２ −、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２ＣＨＣＨ３−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−
、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２ −等が挙げられるが、これらに限定されるもの
ではない。
分枝鎖状のラジカルを意味するもので、−ＣＨ２ −、
−ＣＨＣＨ３ −、−Ｃ（ＣＨ３）２ −、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２−、−ＣＨ２ＣＨＣＨ３−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−
、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２ −等が挙げられるが、これらに限定されるもの
ではない。
【００１２】用語「アルケニレン」とは、直鎖状、また
は分枝鎖状のラジカルを意味するもので、−ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ
３）−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ
＝ＣＨＣＨ２ −等が挙げられるが、これらに限定され
るものではない。
は分枝鎖状のラジカルを意味するもので、−ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ
３）−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ
＝ＣＨＣＨ２ −等が挙げられるが、これらに限定され
るものではない。
【００１３】用語「アルコキシ」とは、−ＯＲ５ を意
味するもので、式中、Ｒ５ はアルキルラジカルを表わ
し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
、ブトキシ等が挙げられるが、これらに限定されるもの
ではない。
味するもので、式中、Ｒ５ はアルキルラジカルを表わ
し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
、ブトキシ等が挙げられるが、これらに限定されるもの
ではない。
【００１４】用語「アルコキシアルキル」とは、−Ｒ６
ＯＲ７ を意味するもので、式中、Ｒ６ とＲ７ と
はそれぞれアルキルラジカルを表わし、メトキシメチル
、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチルが
挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ＯＲ７ を意味するもので、式中、Ｒ６ とＲ７ と
はそれぞれアルキルラジカルを表わし、メトキシメチル
、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチルが
挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】用語「アルキルチオ」とは、−ＳＲ８ を
意味するもので、式中、Ｒ８ はアルキルラジカルを表
わし、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチル
チオ等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
意味するもので、式中、Ｒ８ はアルキルラジカルを表
わし、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチル
チオ等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
【００１６】用語「アルキルアミノ」とは、−ＮＨＲ９
を意味するもので、式中、Ｒ９ はアルキルラジカル
を表わし、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ブチルアミノ等が挙げられるが、これらに限定され
るものではない。
を意味するもので、式中、Ｒ９ はアルキルラジカル
を表わし、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ブチルアミノ等が挙げられるが、これらに限定され
るものではない。
【００１７】用語「ジアルキルアミノ」とは、−ＮＲ１
０Ｒ１１を意味するもので、式中、Ｒ１０およびＲ１１
はアルキルラジカルを表わし、ジメチルアミノ、エチル
メチルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。
０Ｒ１１を意味するもので、式中、Ｒ１０およびＲ１１
はアルキルラジカルを表わし、ジメチルアミノ、エチル
メチルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。
【００１８】用語「アルコイル」とは、−ＣＯＲ１２を
意味するもので、式中、Ｒ１２は水素またはアルキルラ
ジカルを表わし、フォルミル、アセチル、プロピオニル
、ブチリル、イソブチリル等が挙げられるが、これらに
限定れるものではない。
意味するもので、式中、Ｒ１２は水素またはアルキルラ
ジカルを表わし、フォルミル、アセチル、プロピオニル
、ブチリル、イソブチリル等が挙げられるが、これらに
限定れるものではない。
【００１９】用語「アリール」とは、芳香族ラジカルを
意味するもので、例えばフェニル、ナフチル、ピリジル
、キノリル、チエニル、フリル、フェノキシフェニル等
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
意味するもので、例えばフェニル、ナフチル、ピリジル
、キノリル、チエニル、フリル、フェノキシフェニル等
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】用語「アリールオキシ」とは、−ＯＲ１３
を意味するもので、式中、Ｒ１３はアリールラジカルを
表わし、例えばフェノキシ、１−ナフトキシ、２−ナフ
トキシ等が挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。
を意味するもので、式中、Ｒ１３はアリールラジカルを
表わし、例えばフェノキシ、１−ナフトキシ、２−ナフ
トキシ等が挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。
【００２１】用語「アロイル」とは、−ＣＯＲ１４を意
味するもので、式中、Ｒ１４はアリールラジカルを表わ
し、例えはベンゾイル、ナフトイル等が挙げられるが、
これらに限定されるものではない。
味するもので、式中、Ｒ１４はアリールラジカルを表わ
し、例えはベンゾイル、ナフトイル等が挙げられるが、
これらに限定されるものではない。
【００２２】用語「アリールアルキル」とは、アリール
基を付加したアルキルラジカルを意味するもので、フェ
ニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル、２−フェニ
ルエチル、フェニルプロピルおよび２−ピリジルメチル
等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
基を付加したアルキルラジカルを意味するもので、フェ
ニルメチル（ベンジル）、フェニルエチル、２−フェニ
ルエチル、フェニルプロピルおよび２−ピリジルメチル
等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】用語「アリールアルケニル」とは、アリー
ル基を付加したアルケニルラジカルを意味するもので、
フェニルエテニル、ピリジルエテニル等が挙げられるが
、これらに限定されるものではない。
ル基を付加したアルケニルラジカルを意味するもので、
フェニルエテニル、ピリジルエテニル等が挙げられるが
、これらに限定されるものではない。
【００２４】用語「アリールアルコキシ」とは、アリー
ル基を付加したアルキルオキシラジカルを意味するもの
で、ベンジルオキシ、ナフチルメトキシ等が挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
ル基を付加したアルキルオキシラジカルを意味するもの
で、ベンジルオキシ、ナフチルメトキシ等が挙げられる
が、これらに限定されるものではない。
【００２５】用語「アリールチオ」とは、−ＳＲ１５を
意味するもので、式中、Ｒ１５はアリールラジカルを表
わし、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられ
るが、これらに限定されるものではない。
意味するもので、式中、Ｒ１５はアリールラジカルを表
わし、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられ
るが、これらに限定されるものではない。
【００２６】用語「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｒ１６を意味するもので、式中、Ｒ１６はアル
コキシラジカルを表わし、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等が挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。
（＝Ｏ）Ｒ１６を意味するもので、式中、Ｒ１６はアル
コキシラジカルを表わし、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等が挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】用語「アルキルアミノカルボニル」とは、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１７を意味するもので、式中、Ｒ１
７はアルキルラジカルを表わし、例えばメチルアミノカ
ルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカ
ルボニル等が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１７を意味するもので、式中、Ｒ１
７はアルキルラジカルを表わし、例えばメチルアミノカ
ルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカ
ルボニル等が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。
【００２８】用語「ジアルキルアミノカルボニル」とは
、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９を意味するもので、
式中、Ｒ１８とＲ１９とは、それぞれアルキルラジカル
を表わし、例えばジメチルアミノカルボニル、ジエチル
アミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル等が
挙げられるが、これらに限定されるものではない。
、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）Ｒ１９を意味するもので、
式中、Ｒ１８とＲ１９とは、それぞれアルキルラジカル
を表わし、例えばジメチルアミノカルボニル、ジエチル
アミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル等が
挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】用語「アルキルスルホニル」とは、−ＳＯ
２ Ｒ２０を意味するもので、式中、Ｒ２０はアルキル
ラジカルを表わし、例えばメタンスルホニル（すなわち
メシル）、エタンスルホニル等が挙げられるが、これら
に限定されるものではない。
２ Ｒ２０を意味するもので、式中、Ｒ２０はアルキル
ラジカルを表わし、例えばメタンスルホニル（すなわち
メシル）、エタンスルホニル等が挙げられるが、これら
に限定されるものではない。
【００３０】用語「ハロ置換アルキル」とは、一つまた
は複数のハロゲンによって置換された上記アルキルラジ
カルを意味するもので、例えばクロロメチル、トリフル
オロメチル、２，２，２−トリクロロエチル等が挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。
は複数のハロゲンによって置換された上記アルキルラジ
カルを意味するもので、例えばクロロメチル、トリフル
オロメチル、２，２，２−トリクロロエチル等が挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】用語「ヒドロキシ基置換アルキル」とは、
一つまたは複数のヒドロキシラジカルによって置換され
た上記アルキルラジカルを意味するもので、例えばヒド
ロキシメチル、ジヒドロキシエチル、トリヒドロキシプ
ロピル等が挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。
一つまたは複数のヒドロキシラジカルによって置換され
た上記アルキルラジカルを意味するもので、例えばヒド
ロキシメチル、ジヒドロキシエチル、トリヒドロキシプ
ロピル等が挙げられるが、これらに限定されるものでは
ない。
【００３２】用語「シクロアルキル」とは、炭素環ラジ
カルを意味するもので、式中、シクロプロピル、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロベンチル、シクロヘキ
シル等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
カルを意味するもので、式中、シクロプロピル、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロベンチル、シクロヘキ
シル等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
【００３３】用語「薬剤学的に許容されるカチオン」と
は、無毒のカチオンを意味し、これには、例えばナトリ
ウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
等のアルカリ金属またはアルカリ系土類金属、さらにア
ンモニウム、テトラメチルアンモニウム、メチルアミン
、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、
トリエチルアミン等のアミンカチオン、アンモニウムお
よび４級アンモニウムからなる有機のカチオンなどが含
まれる。
は、無毒のカチオンを意味し、これには、例えばナトリ
ウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
等のアルカリ金属またはアルカリ系土類金属、さらにア
ンモニウム、テトラメチルアンモニウム、メチルアミン
、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、
トリエチルアミン等のアミンカチオン、アンモニウムお
よび４級アンモニウムからなる有機のカチオンなどが含
まれる。
【００３４】上記一般式によって表わされる化合物のい
くつかは、酸性塩である。薬剤学的に許容される酸性塩
は、塩酸塩、臭化水素塩酸、硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸
塩、酸燐酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、およびギ酸塩等の非毒性酸性塩から
なる酸から形成されるものである。
くつかは、酸性塩である。薬剤学的に許容される酸性塩
は、塩酸塩、臭化水素塩酸、硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸
塩、酸燐酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、およびギ酸塩等の非毒性酸性塩から
なる酸から形成されるものである。
【００３５】この発明は、上記一般式（Ｉ）によって表
わされる化合物または薬剤学的に許容される前記化合物
の塩を含む薬剤学的組成物において、前記組成物は哺乳
動物における炎症性疾患、アレルギーおよび心血管疾患
の治療または軽減に有効な投与量からなる前記化合物ま
たは前記化合物の塩と、薬剤学的に許容される担体とか
らなることを特徴とするものである。また、本発明は、
リポキシゲナーゼ酵素の作用を阻害し、哺乳動物におけ
る炎症性疾患、アレルギーおよび心血管疾患の治療また
は軽減に有用である上記一般式によって表わされる化合
物または薬剤学的に許容される前記化合物の塩を含む薬
剤学的組成物に関するものである。
わされる化合物または薬剤学的に許容される前記化合物
の塩を含む薬剤学的組成物において、前記組成物は哺乳
動物における炎症性疾患、アレルギーおよび心血管疾患
の治療または軽減に有効な投与量からなる前記化合物ま
たは前記化合物の塩と、薬剤学的に許容される担体とか
らなることを特徴とするものである。また、本発明は、
リポキシゲナーゼ酵素の作用を阻害し、哺乳動物におけ
る炎症性疾患、アレルギーおよび心血管疾患の治療また
は軽減に有用である上記一般式によって表わされる化合
物または薬剤学的に許容される前記化合物の塩を含む薬
剤学的組成物に関するものである。
【００３６】本発明の新規な化合物は下記の方法によっ
て合成することができる。
て合成することができる。
【００３７】請求項１の化合物は、多くの合成法で製造
しうる。下記の反応式１および２において、Ｑは
しうる。下記の反応式１および２において、Ｑは
【００
３８】
３８】
【００３９】であり、前記の通りである。反応式１およ
び２において、Ｒ１はそれぞれメチルおよびＮＨ２ で
あるが、Ｒ１ が上で定義した通りである請求項１に記
載の化合物は同様に製造しうる。
び２において、Ｒ１はそれぞれメチルおよびＮＨ２ で
あるが、Ｒ１ が上で定義した通りである請求項１に記
載の化合物は同様に製造しうる。
【００４０】１つの具体例では、式（ＩＩＩ） の化合
物は合成方法１の反応工程に従って製造される：
物は合成方法１の反応工程に従って製造される：
【００
４１】
４１】
【００４２】非反応性溶媒中でヒドロキシルアミン（Ｉ
Ｉ）とトリメチルシリルイソシアネートとを反応させる
。この場合の反応温度は室温から還流温度までの範囲内
である。ここで用いられる溶媒としては、ヒドロキシル
アミン（ＩＩ）およびトリメチルシリルイソシアネート
と反応せず、またこの反応によって生ずる産物とも反応
しないような溶媒が好ましく、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、メチレンクロライドまたはベンゼンが
好適である。
Ｉ）とトリメチルシリルイソシアネートとを反応させる
。この場合の反応温度は室温から還流温度までの範囲内
である。ここで用いられる溶媒としては、ヒドロキシル
アミン（ＩＩ）およびトリメチルシリルイソシアネート
と反応せず、またこの反応によって生ずる産物とも反応
しないような溶媒が好ましく、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、メチレンクロライドまたはベンゼンが
好適である。
【００４３】また、ベンゼンまたはトルエンのような非
反応性溶媒中でヒドロキシルアミン（ＩＩ）を塩酸（気
体）と反応させ、つづいてホスゲンと反応させて中間体
であるカルバモイルクロライドが得られる。この場合の
反応温度は室温から溶媒の沸点までの範囲内である。中
間産物であるカルバモイルクロライドは単離せず、その
場で（すなわち、ｉｎ ｓｉｔｕ）アンモニア水と反応
させる。 さらに、好ましくは、テトラヒドロフランのような溶媒
中で、シアン酸カリウムのようなアルカリ金属のシアン
酸塩の存在下、ヒドロキシルアミン（ＩＩ）を塩酸（液
体）と反応させる。このような反応によって得られた化
合物（ＩＩＩ） は、再結晶およびクロマトグラフィー
のような既知の方法によって単離・精製される。
反応性溶媒中でヒドロキシルアミン（ＩＩ）を塩酸（気
体）と反応させ、つづいてホスゲンと反応させて中間体
であるカルバモイルクロライドが得られる。この場合の
反応温度は室温から溶媒の沸点までの範囲内である。中
間産物であるカルバモイルクロライドは単離せず、その
場で（すなわち、ｉｎ ｓｉｔｕ）アンモニア水と反応
させる。 さらに、好ましくは、テトラヒドロフランのような溶媒
中で、シアン酸カリウムのようなアルカリ金属のシアン
酸塩の存在下、ヒドロキシルアミン（ＩＩ）を塩酸（液
体）と反応させる。このような反応によって得られた化
合物（ＩＩＩ） は、再結晶およびクロマトグラフィー
のような既知の方法によって単離・精製される。
【００４４】本発明の他の実施態様では、下記の合成方
法２によって一般式（Ｖ）のアセトアミド化合物を合成
することができる。
法２によって一般式（Ｖ）のアセトアミド化合物を合成
することができる。
【００４５】
【００４６】第１段階：まず、既知の方法にもとづいて
ジアシル化合物（ＩＶ）を合成する。例えば、ヒドロキ
シルアミン（ＩＩ）を適当な塩基存在下において非反応
性溶媒中で塩化アセチルまたは無水酢酸と反応させる。 この場合の好適な塩基はトリエチルアミンおよびピリジ
ンであるが、水素化ナトリウムを用いてもよい。また、
好適な非反応性溶媒の例としてメチレンクロライド、ク
ロロフォルム、テトラヒドロフラン、ベンゼンおよびト
ルエンが挙げられる。
ジアシル化合物（ＩＶ）を合成する。例えば、ヒドロキ
シルアミン（ＩＩ）を適当な塩基存在下において非反応
性溶媒中で塩化アセチルまたは無水酢酸と反応させる。 この場合の好適な塩基はトリエチルアミンおよびピリジ
ンであるが、水素化ナトリウムを用いてもよい。また、
好適な非反応性溶媒の例としてメチレンクロライド、ク
ロロフォルム、テトラヒドロフラン、ベンゼンおよびト
ルエンが挙げられる。
【００４７】この反応、すなわちヒドロキシルアミン（
ＩＩ）と、塩化アセチルまたは無水酢酸との反応は一般
的には温度が０℃から室温までの範囲内で実行される。 また、反応時間は一般的には約３０分ないし数時間であ
る。なお、この反応によって得られた産物は、既知の方
法（例えば、再結晶またはクロマトグラフィー）によっ
て単離・精製される。
ＩＩ）と、塩化アセチルまたは無水酢酸との反応は一般
的には温度が０℃から室温までの範囲内で実行される。 また、反応時間は一般的には約３０分ないし数時間であ
る。なお、この反応によって得られた産物は、既知の方
法（例えば、再結晶またはクロマトグラフィー）によっ
て単離・精製される。
【００４８】第２段階：この反応段階では、適当な塩基
を用いて化合物（ＩＶ）を選択的に加水分解する反応か
らなる。この場合において適当な塩基としては、水酸化
アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよ
び水酸化リチウムが挙げられ、またこれらの塩基はメタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたは水
に溶解されたものであることが好ましいが、ここでは水
・アルコール、テトラヒドロフラン・水等の混合溶媒を
用いてもよい。一般的に用いられる反応温度は、−１０
℃から室温までの範囲内である。また、この反応は数分
から数時間の範囲内で完結する。このような合成反応に
よって得られた化合物（Ｖ）は、再結晶およびクロマト
グラフィーのような既知の方法によって単離・精製され
る。
を用いて化合物（ＩＶ）を選択的に加水分解する反応か
らなる。この場合において適当な塩基としては、水酸化
アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよ
び水酸化リチウムが挙げられ、またこれらの塩基はメタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたは水
に溶解されたものであることが好ましいが、ここでは水
・アルコール、テトラヒドロフラン・水等の混合溶媒を
用いてもよい。一般的に用いられる反応温度は、−１０
℃から室温までの範囲内である。また、この反応は数分
から数時間の範囲内で完結する。このような合成反応に
よって得られた化合物（Ｖ）は、再結晶およびクロマト
グラフィーのような既知の方法によって単離・精製され
る。
【００４９】前記ヒドロキシルアミン（ＩＩ）は、相当
するアルコールを光延型反応条件下でＮ，Ｏ−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミンと反
応させ、つづいてＮ，Ｏ−保護中間産物（日本国特許第
１０４５３４４号を参照せよ）を酸触媒による加水分解
処理をすることによって得ることもできる。また、注目
すべきことにＮ，Ｏ−ジアセチル化合物（ＩＶ）は、Ｎ
，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキ
シルアミンのかわりにＮ，Ｏ−ジアセチルヒドロキシア
ミンを用いることによって合成できる。これによって、
化合物（Ｖ）の合成のための簡易な合成経路が提供され
る。
するアルコールを光延型反応条件下でＮ，Ｏ−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミンと反
応させ、つづいてＮ，Ｏ−保護中間産物（日本国特許第
１０４５３４４号を参照せよ）を酸触媒による加水分解
処理をすることによって得ることもできる。また、注目
すべきことにＮ，Ｏ−ジアセチル化合物（ＩＶ）は、Ｎ
，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキ
シルアミンのかわりにＮ，Ｏ−ジアセチルヒドロキシア
ミンを用いることによって合成できる。これによって、
化合物（Ｖ）の合成のための簡易な合成経路が提供され
る。
【００５０】さらに、ハロゲン化合物とＯ−保護化合物
との反応と、それにつづく脱保護反応によってヒドロキ
シルアミン（ＩＩ）を合成することも可能である（Ｗ．
Ｐ．ジャクソンら、ジャーナル オブ メディカル
ケミストリー、第３１巻、第４９９頁、１９８８年を参
照せよ）。好適なＯ−保護ヒドロキシルアミンとして、
Ｏ−テトラヒドロピラニル−、Ｏ−トリメチルシリル−
およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミンが挙げられるが
、これらに限定されるものではない。
との反応と、それにつづく脱保護反応によってヒドロキ
シルアミン（ＩＩ）を合成することも可能である（Ｗ．
Ｐ．ジャクソンら、ジャーナル オブ メディカル
ケミストリー、第３１巻、第４９９頁、１９８８年を参
照せよ）。好適なＯ−保護ヒドロキシルアミンとして、
Ｏ−テトラヒドロピラニル−、Ｏ−トリメチルシリル−
およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミンが挙げられるが
、これらに限定されるものではない。
【００５１】前記ヒドロキシルアミン（ＩＩ）は、相当
するカルボニル化合物（例えばケトン、アルデヒド）ま
たはハロゲン化合物から標準的合成方法によって合成可
能である。例えば、適当なカルボニル化合物をオキシム
に変換し、適当な還元剤（例えば、Ｒ．Ｆ．ボルチら、
米国化学学会誌、第９３巻、第２８９７頁、１９７１年
を参照せよ）によって還元することによって目的とする
ヒドロキシルアミン（ＩＩ）を得ることができる。還元
剤の選択は、シアノホウ水素化ナトリウムおよび、ボラ
ン錯体、例えばホウ素−ピリジン、ホウ素−トリエチル
アミンおよびホウ素−ジメチルスルフィドがあるが、こ
れらに限定されるものではなく、トリフルオロ酢酸中の
トリエチルシランも用いることができる。
するカルボニル化合物（例えばケトン、アルデヒド）ま
たはハロゲン化合物から標準的合成方法によって合成可
能である。例えば、適当なカルボニル化合物をオキシム
に変換し、適当な還元剤（例えば、Ｒ．Ｆ．ボルチら、
米国化学学会誌、第９３巻、第２８９７頁、１９７１年
を参照せよ）によって還元することによって目的とする
ヒドロキシルアミン（ＩＩ）を得ることができる。還元
剤の選択は、シアノホウ水素化ナトリウムおよび、ボラ
ン錯体、例えばホウ素−ピリジン、ホウ素−トリエチル
アミンおよびホウ素−ジメチルスルフィドがあるが、こ
れらに限定されるものではなく、トリフルオロ酢酸中の
トリエチルシランも用いることができる。
【００５２】上記に代表的に示された方法によって得ら
れたヒドロキシルアミン（ＩＩ）は、標準的な方法によ
って単離され、再結晶およびクロマトグラフィーのよう
な、従来から用いられている方法によって精製される。
れたヒドロキシルアミン（ＩＩ）は、標準的な方法によ
って単離され、再結晶およびクロマトグラフィーのよう
な、従来から用いられている方法によって精製される。
【００５３】本発明の新規な化合物の薬剤学的に受容さ
れうる塩は、前記化合物と無毒な塩基または無毒な酸と
を水溶液中もしくは有機溶媒中で接触させることによっ
て容易に得られる。ここで用いられる無毒な塩基とは、
適当な金属水酸化物、金属アルコキシドあるいは、アミ
ン等を表わし、無毒な酸とは適当な無機酸あるいは有機
酸である。
れうる塩は、前記化合物と無毒な塩基または無毒な酸と
を水溶液中もしくは有機溶媒中で接触させることによっ
て容易に得られる。ここで用いられる無毒な塩基とは、
適当な金属水酸化物、金属アルコキシドあるいは、アミ
ン等を表わし、無毒な酸とは適当な無機酸あるいは有機
酸である。
【００５４】本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素
の活性を阻害することが可能である。この阻害効果は、
ラット腹腔内在細胞のアラキドン酸代謝に対する阻害効
果を調べることによって検討された。
の活性を阻害することが可能である。この阻害効果は、
ラット腹腔内在細胞のアラキドン酸代謝に対する阻害効
果を調べることによって検討された。
【００５５】下記の化合物１ないし４のリポキシゲナー
ゼ酵素活性阻害効果は、炎症（Ｊａｐ．Ｊ．Ｉｎｆｌａ
ｍｍａｔｉｏｎ） 第７巻 第１４５−１５０頁、１
９８７年、「腹腔マクロファージによるロイコトリエン
の産生」に記載された方法により検定された。その結果
、後述するように、それらの化合物がエポキシゲナーゼ
酵素の作用を阻害する効力を有することが実証された。
ゼ酵素活性阻害効果は、炎症（Ｊａｐ．Ｊ．Ｉｎｆｌａ
ｍｍａｔｉｏｎ） 第７巻 第１４５−１５０頁、１
９８７年、「腹腔マクロファージによるロイコトリエン
の産生」に記載された方法により検定された。その結果
、後述するように、それらの化合物がエポキシゲナーゼ
酵素の作用を阻害する効力を有することが実証された。
【００５６】この実験において、いくつかの好ましい化
合物は、リポキシゲナーゼの阻害に関して、０．０１〜
３０μＭの範囲の低いＩＣ５０値（５０％阻害濃度の値
）を示す。
合物は、リポキシゲナーゼの阻害に関して、０．０１〜
３０μＭの範囲の低いＩＣ５０値（５０％阻害濃度の値
）を示す。
【００５７】これらの化合物が、リポキシゲナーゼ活性
阻害能を持つということは、本発明の化合物が哺乳動物
においてアラキドン酸から生ずる内因性代謝産生によっ
て引き起こされる症状の治療に有用であることを示す。 このため、これらの化合物は、アラキドン酸代謝産生の
蓄積によって起こる、例えばアレルギー性気管支喘息、
皮膚障害、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、血栓症
のような疾患状態の予防と治療とに有用である。
阻害能を持つということは、本発明の化合物が哺乳動物
においてアラキドン酸から生ずる内因性代謝産生によっ
て引き起こされる症状の治療に有用であることを示す。 このため、これらの化合物は、アラキドン酸代謝産生の
蓄積によって起こる、例えばアレルギー性気管支喘息、
皮膚障害、慢性関節リュウマチ、変形性関節炎、血栓症
のような疾患状態の予防と治療とに有用である。
【００５８】したがって、本発明の化合物およびその薬
剤学的受容性のある塩は、リポキシゲナーゼ酵素の阻害
に加えて、ヒトを対象とした炎症疾患、アレルギー、心
血疾患の治療または軽減に特に用いられる。
剤学的受容性のある塩は、リポキシゲナーゼ酵素の阻害
に加えて、ヒトを対象とした炎症疾患、アレルギー、心
血疾患の治療または軽減に特に用いられる。
【００５９】上述した種々の疾患の治療のために、本発
明の化合物およびその薬剤学的受容性のある塩は、単純
でもしくは好ましくは標準的な薬剤学的に受容されうる
キャリアもしくは希釈剤と組み合わせてヒトを対象とし
て投与することができる。本発明の化合物は、経口投与
、非経口投与さらには吸入による方法を含めた通常用い
られる投与経路により投与される。本発明の化合物を経
口投与する場合の投与量の範囲は、一回もしくは分割投
与量において、治療対象の体重１ｋｇ、１日当たり０．
１〜２０ｍｇ、好ましくは０．１〜１．０ｍｇである。 非経口投与が好ましい場合、有効投与量は、治療対象の
体重１ｋｇ、１日当たり０．１〜１．０ｍｇである。投
与量は、個々の患者の年齢、体重、反応、ならびに患者
の症状の重症度および投与すべき特定化合物の効力に応
じて必然的に変化するものであり、場合によっては上記
範囲外の投与量を用いることが必要である。
明の化合物およびその薬剤学的受容性のある塩は、単純
でもしくは好ましくは標準的な薬剤学的に受容されうる
キャリアもしくは希釈剤と組み合わせてヒトを対象とし
て投与することができる。本発明の化合物は、経口投与
、非経口投与さらには吸入による方法を含めた通常用い
られる投与経路により投与される。本発明の化合物を経
口投与する場合の投与量の範囲は、一回もしくは分割投
与量において、治療対象の体重１ｋｇ、１日当たり０．
１〜２０ｍｇ、好ましくは０．１〜１．０ｍｇである。 非経口投与が好ましい場合、有効投与量は、治療対象の
体重１ｋｇ、１日当たり０．１〜１．０ｍｇである。投
与量は、個々の患者の年齢、体重、反応、ならびに患者
の症状の重症度および投与すべき特定化合物の効力に応
じて必然的に変化するものであり、場合によっては上記
範囲外の投与量を用いることが必要である。
【００６０】経口投与のためには、本発明の化合物もし
くはこれらの薬剤学的受容性を有する塩は、例えば錠剤
、粉剤、トローチ剤、シロップもしくはカプセル剤とし
て、または水溶液もしくは懸濁液として投与することが
できる。経口用錠剤の場合に、通常用いられる担体とし
てはラクトースとコンスターチとがある。さらに、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が一般に添
加される。カプセル剤の場合は、有用な希釈剤としては
ラクトースと乾燥コーンスターチとが用いられる。経口
投与用に水性の懸濁液が必要な場合に、活性成分を乳化
剤および懸濁化剤と組み合わせて用いる。必要ならば、
ある種の甘味剤や風味剤を加えることも可能である。筋
肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与用として用いる場
合には、通常活性成分の無菌溶液が調製される。 この場合、溶液のｐＨは適度に調節され、緩衝剤で処理
される必要がある。静脈内投与用として用いる場合は、
溶質の総濃度を制御して、等張とする必要がある。
くはこれらの薬剤学的受容性を有する塩は、例えば錠剤
、粉剤、トローチ剤、シロップもしくはカプセル剤とし
て、または水溶液もしくは懸濁液として投与することが
できる。経口用錠剤の場合に、通常用いられる担体とし
てはラクトースとコンスターチとがある。さらに、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が一般に添
加される。カプセル剤の場合は、有用な希釈剤としては
ラクトースと乾燥コーンスターチとが用いられる。経口
投与用に水性の懸濁液が必要な場合に、活性成分を乳化
剤および懸濁化剤と組み合わせて用いる。必要ならば、
ある種の甘味剤や風味剤を加えることも可能である。筋
肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与用として用いる場
合には、通常活性成分の無菌溶液が調製される。 この場合、溶液のｐＨは適度に調節され、緩衝剤で処理
される必要がある。静脈内投与用として用いる場合は、
溶質の総濃度を制御して、等張とする必要がある。
【００６１】
【実施例】以下、本発明の実施例を用いて説明する。な
お、本発明は、これらの実施例において細部にわたって
特定された事項に限定されるものではない。実施例で用
いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、
特に指示がないかぎり、パージュウテロジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）の溶液で、２７０Ｈｚにて測
定されたものである。また、ピーク位置は、テトラメチ
ルシランからダウンフィールドへ１００万分の１単位（
ｐｐｍ）で表現する。ピーク形状は次のように表わす。
お、本発明は、これらの実施例において細部にわたって
特定された事項に限定されるものではない。実施例で用
いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、
特に指示がないかぎり、パージュウテロジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）の溶液で、２７０Ｈｚにて測
定されたものである。また、ピーク位置は、テトラメチ
ルシランからダウンフィールドへ１００万分の１単位（
ｐｐｍ）で表現する。ピーク形状は次のように表わす。
【００６２】ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｍ
：多重項、ｂｒ：ブロード 実施例１：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニルテトラ
ヒドロフラン−２−イル）メチル尿素の合成この合成経
路は、下記の反応式によって概略表わすことができる。
：多重項、ｂｒ：ブロード 実施例１：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニルテトラ
ヒドロフラン−２−イル）メチル尿素の合成この合成経
路は、下記の反応式によって概略表わすことができる。
【００６３】
【００６４】（１）１−フェニル−４−ペンテン−１−
オールの合成：１−フェニル−４−ペンテン−１−オー
ルは、Ｌ．オーバーマンら（米国化学学会誌、第１１２
巻、第３９４５頁、１９９０年）によって報告された方
法に従って合成された。
オールの合成：１−フェニル−４−ペンテン−１−オー
ルは、Ｌ．オーバーマンら（米国化学学会誌、第１１２
巻、第３９４５頁、１９９０年）によって報告された方
法に従って合成された。
【００６５】（２）５−フェニルテトラヒドロフルフリ
ルアルコールの合成：１−フェニル−４−ペンテン−１
−オール（３．８ｇ，２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（１０ｍｌ）溶液に、２０℃以下に保ちながら１０分間
にわたって、メタクロロペルオキシ安息香酸（４．８５
ｇ、２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液
を添加した。１時間以上、室温で攪拌後、樟脳スルホン
酸（５０ｍｇ）を、その溶液に添加し、さらに３時間攪
拌した。沈殿したメタクロロ安息香酸は、ろ過によって
除去し、ろ液を飽和重曹水（２×１０ｍｌ）で洗浄した
。つづいて硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。 得られた油状物質を、瞬間的なクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ヘキサン：ジエチルエーテル＝２：１）によ
って精製し、無色、油状の５−フェニルテトラヒドロフ
ルフリルアルコール（３．０９ｇ、収率７４％）を得た
。
ルアルコールの合成：１−フェニル−４−ペンテン−１
−オール（３．８ｇ，２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（１０ｍｌ）溶液に、２０℃以下に保ちながら１０分間
にわたって、メタクロロペルオキシ安息香酸（４．８５
ｇ、２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液
を添加した。１時間以上、室温で攪拌後、樟脳スルホン
酸（５０ｍｇ）を、その溶液に添加し、さらに３時間攪
拌した。沈殿したメタクロロ安息香酸は、ろ過によって
除去し、ろ液を飽和重曹水（２×１０ｍｌ）で洗浄した
。つづいて硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮した。 得られた油状物質を、瞬間的なクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ヘキサン：ジエチルエーテル＝２：１）によ
って精製し、無色、油状の５−フェニルテトラヒドロフ
ルフリルアルコール（３．０９ｇ、収率７４％）を得た
。
【００６６】（３）Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−（５−フェニルテトラヒドロフラン−２
−イル）メチルヒドロキシルアミンの合成：５−フェニ
ルテトラヒドロフルフリルアルコール（２．８９ｇ、１
６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｏ−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−ヒドロキシルアミン（３．７８ｇ、１６ｍ
ｍｏｌ）およびトリフェニルフォスフィン（５．５３ｇ
、２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０℃、４０ｍ
ｌ）中で混合し、攪拌しながら、ジエチルアゾジカルボ
キシレート（３．６７ｇ、２１ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（１０ｍｌ）容液を滴下した。添加終了後、そ
の混合溶液は、室温になるまで温めた。室温で１時間攪
拌後、溶媒は、減圧下で除去された。得られた残渣を瞬
間的なクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢
酸エチル＝１３：１）によって精製し、淡黄色、油状の
Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（５
−フェニルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルヒド
ロキシルアミン（４．２ｇ、収率６７％）を得た。
カルボニル）−（５−フェニルテトラヒドロフラン−２
−イル）メチルヒドロキシルアミンの合成：５−フェニ
ルテトラヒドロフルフリルアルコール（２．８９ｇ、１
６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｏ−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−ヒドロキシルアミン（３．７８ｇ、１６ｍ
ｍｏｌ）およびトリフェニルフォスフィン（５．５３ｇ
、２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０℃、４０ｍ
ｌ）中で混合し、攪拌しながら、ジエチルアゾジカルボ
キシレート（３．６７ｇ、２１ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（１０ｍｌ）容液を滴下した。添加終了後、そ
の混合溶液は、室温になるまで温めた。室温で１時間攪
拌後、溶媒は、減圧下で除去された。得られた残渣を瞬
間的なクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢
酸エチル＝１３：１）によって精製し、淡黄色、油状の
Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（５
−フェニルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルヒド
ロキシルアミン（４．２ｇ、収率６７％）を得た。
【００６７】（４）Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニ
ルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル尿素（標記化
合物）の合成：Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−（５−フェニルテトラヒドロフラン−２−イ
ル）メチルヒドロキシルアミン（４．０２ｇ、１０ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に、激しく攪
拌しながら、トリフルオロ酢酸（８ｍｌ）を滴下した。 反応の終了が確認された後その反応溶液を重曹水（５０
ｍｌ）中に注意深く注いだ。有機層は分取され、水層は
、ジクロロメタン（２×１５ｍｌ）で抽出を行なった。 集められた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。得られた油状物質をテトラヒドロフランに溶解し、
さらに、トリメチルシリルイソシアネート（２．４３ｍ
ｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌後、溶媒を
減圧下で除去した。得られた残渣をジクロロメタンで再
結晶させて、白色固体の標記化合物（０．３２７ｇ、収
率１４％）を得た。この化合物の化学構造式および物理
化学的特性は、以下の通りである。
ルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル尿素（標記化
合物）の合成：Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−（５−フェニルテトラヒドロフラン−２−イ
ル）メチルヒドロキシルアミン（４．０２ｇ、１０ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に、激しく攪
拌しながら、トリフルオロ酢酸（８ｍｌ）を滴下した。 反応の終了が確認された後その反応溶液を重曹水（５０
ｍｌ）中に注意深く注いだ。有機層は分取され、水層は
、ジクロロメタン（２×１５ｍｌ）で抽出を行なった。 集められた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。得られた油状物質をテトラヒドロフランに溶解し、
さらに、トリメチルシリルイソシアネート（２．４３ｍ
ｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌後、溶媒を
減圧下で除去した。得られた残渣をジクロロメタンで再
結晶させて、白色固体の標記化合物（０．３２７ｇ、収
率１４％）を得た。この化合物の化学構造式および物理
化学的特性は、以下の通りである。
【００６８】化学構造式：
【００６９】
【００７０】融点：１１５．４−１１６．３℃ＩＲ（ｋ
Ｂｒ）：３４５０，３３２０，２８８０，１６３０ｃｍ
−１ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３８（
ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．２４（ｍ，５Ｈ）、６．２
８（ｓ，２Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）ａｎｄ４
．８４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４−４．３４（
ｍ）ａｎｄ４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６４
−３．５（ｍ，１Ｈ）、３．４−３．３（ｍ，１Ｈ）、
２．３５−２．２（ｍ，１Ｈ）、２．１−１．９８（ｍ
，１Ｈ）、１．８−１．５８（ｍ，２Ｈ）実施例２：Ｎ
−ヒドロキシ−Ｎ−〔５−（３−フェノキシ）フェニル
テトラヒドロフラン−２−イル〕メチル尿素の合成 この合成経路は、下記の反応式によって概略表わすこと
ができる。
Ｂｒ）：３４５０，３３２０，２８８０，１６３０ｃｍ
−１ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３８（
ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．２４（ｍ，５Ｈ）、６．２
８（ｓ，２Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）ａｎｄ４
．８４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４−４．３４（
ｍ）ａｎｄ４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６４
−３．５（ｍ，１Ｈ）、３．４−３．３（ｍ，１Ｈ）、
２．３５−２．２（ｍ，１Ｈ）、２．１−１．９８（ｍ
，１Ｈ）、１．８−１．５８（ｍ，２Ｈ）実施例２：Ｎ
−ヒドロキシ−Ｎ−〔５−（３−フェノキシ）フェニル
テトラヒドロフラン−２−イル〕メチル尿素の合成 この合成経路は、下記の反応式によって概略表わすこと
ができる。
【００７１】反応式：
【００７２】
【００７３】標記化合物は、実施例１と同様の方法にも
とづいて、１−（３−フェノキシフェニル）−４−ペン
テン−１−オール（１）から合成された。
とづいて、１−（３−フェノキシフェニル）−４−ペン
テン−１−オール（１）から合成された。
【００７４】その結果、得られた化合物の化学構造式と
物理化学特性は以下の通りである。 化学構造式：
物理化学特性は以下の通りである。 化学構造式：
【００７５】
【００７６】融点：９５．５−９６．２℃ＩＲ（ｋＢｒ
）：３３１０，２８９０，１６３０，１４８５ｃｍ−１ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３７（
ｓ）ａｎｄ９．３５（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３（
ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、７．
３２（ｄｄ，Ｊ＝９ａｎｄ１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１
４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７−６．９６（ｍ
，１Ｈ）、６．８８−６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．２５
（ｓ，２Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）ａｎｄ４．
８２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４−４．３（ｍ）
ａｎｄ４．２−４．１（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．５
（ｍ，１Ｈ）、３．４−３．３（ｍ，１Ｈ）、２．３５
−２．２（ｍ，１Ｈ）、２．１−１．９５（ｍ，１Ｈ）
、１．８−１．５８（ｍ，２Ｈ）実施例３：Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−〔５−（２−フェニルエチル）テトラヒドロ
フラン−２−イル〕メチル尿素の合成 この合成経路は、下記の反応式によって概略表わすこと
ができる。
）：３３１０，２８９０，１６３０，１４８５ｃｍ−１ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３７（
ｓ）ａｎｄ９．３５（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３（
ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、７．
３２（ｄｄ，Ｊ＝９ａｎｄ１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１
４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７−６．９６（ｍ
，１Ｈ）、６．８８−６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．２５
（ｓ，２Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）ａｎｄ４．
８２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４−４．３（ｍ）
ａｎｄ４．２−４．１（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．５
（ｍ，１Ｈ）、３．４−３．３（ｍ，１Ｈ）、２．３５
−２．２（ｍ，１Ｈ）、２．１−１．９５（ｍ，１Ｈ）
、１．８−１．５８（ｍ，２Ｈ）実施例３：Ｎ−ヒドロ
キシ−Ｎ−〔５−（２−フェニルエチル）テトラヒドロ
フラン−２−イル〕メチル尿素の合成 この合成経路は、下記の反応式によって概略表わすこと
ができる。
【００７７】反応式
【００７８】
【００７９】標記化合物は、実施例１と同様の方法にも
とづいて、１−フェニル−６−ヘプテン−３−オール（
１）から合成された。
とづいて、１−フェニル−６−ヘプテン−３−オール（
１）から合成された。
【００８０】その結果、得られた化合物の化学構造式と
物理化学特性は、以下の通りである。
物理化学特性は、以下の通りである。
【００８１】
【００８２】融点：１０７．５−１０８．５℃ＩＲ（ｋ
Ｂｒ）：３３００，２８７５，１６３５ｃｍ−１ＮＭＲ
（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３１（ｓ，１
Ｈ）、７．３−７．１３（ｍ，５Ｈ）、６．２４（ｓ，
２Ｈ）、４．２−４．１（ｍ）ａｎｄ４．０５−３．９
５（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．８（ｍ）ａｎｄ３．８
−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．４４（ｍ，１
Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．７−２．
５５（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，１Ｈ）、２．０５−
１．４（ｍ，６Ｈ） 実施例４：トランス−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェ
ニルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル尿素の合成
この合成経路は、下記の反応式によって概略表わすこと
ができる。
Ｂｒ）：３３００，２８７５，１６３５ｃｍ−１ＮＭＲ
（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３１（ｓ，１
Ｈ）、７．３−７．１３（ｍ，５Ｈ）、６．２４（ｓ，
２Ｈ）、４．２−４．１（ｍ）ａｎｄ４．０５−３．９
５（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．８（ｍ）ａｎｄ３．８
−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．４４（ｍ，１
Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．７−２．
５５（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，１Ｈ）、２．０５−
１．４（ｍ，６Ｈ） 実施例４：トランス−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェ
ニルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル尿素の合成
この合成経路は、下記の反応式によって概略表わすこと
ができる。
【００８３】反応式
【００８４】
【００８５】トランス−５−フェニルテトラヒドロフル
フリルアルコール（２）の合成：トランス−５−フェニ
ルテトラヒドロフルフリルアルコール（２）は、Ｓ．オ
ナキおよびＴ．ムカイヤマ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，
第６７巻、１９９０年）によって報告された方法に従っ
て、１−フェニル−４−ペンテン−１−オール（１）か
ら合成された。
フリルアルコール（２）の合成：トランス−５−フェニ
ルテトラヒドロフルフリルアルコール（２）は、Ｓ．オ
ナキおよびＴ．ムカイヤマ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，
第６７巻、１９９０年）によって報告された方法に従っ
て、１−フェニル−４−ペンテン−１−オール（１）か
ら合成された。
【００８６】トランス−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フ
ェニルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル尿素（標
題化合物）の合成：標記化合物は、実施例１と同様の方
法にもとづいて、トランス−５−フェニルテトラヒドロ
フルフリルアルコール（２）から合成された。
ェニルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル尿素（標
題化合物）の合成：標記化合物は、実施例１と同様の方
法にもとづいて、トランス−５−フェニルテトラヒドロ
フルフリルアルコール（２）から合成された。
【００８７】その結果、得られた化合物の化学構造式と
物理化学特性は、以下の通りである。
物理化学特性は、以下の通りである。
【００８８】化学構造式：
【００８９】
【００９０】融点：９９．５−１００．１℃ＩＲ（ｋＢ
ｒ）：３３００，２７５０，１６４０ｃｍ−１ＮＭＲ（
２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３７（ｓ，１Ｈ
）、７．３３−７．２３（ｍ，５Ｈ）、６．２７（ｓ，
２Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４−
４．３（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４ａｎｄ
６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３（ｄｄ，Ｊ＝１４ａｎｄ６
．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ）、
２．１−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８−１．６（ｍ，
２Ｈ）。
ｒ）：３３００，２７５０，１６４０ｃｍ−１ＮＭＲ（
２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．３７（ｓ，１Ｈ
）、７．３３−７．２３（ｍ，５Ｈ）、６．２７（ｓ，
２Ｈ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４−
４．３（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４ａｎｄ
６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３（ｄｄ，Ｊ＝１４ａｎｄ６
．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ）、
２．１−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８−１．６（ｍ，
２Ｈ）。
Claims (14)
- 【請求項１】下記の化学式の化合物： 〔式中、Ｒ１ は水素、Ｃ１−４ アルキル、Ｃ２−４
アルケニル、またはＮＲ２ Ｒ３ であり、Ｒ２ お
よびＲ３ はそれぞれ個々に水素、Ｃ１−４ アルキル
、ヒドロキシ、アリールまたは置換アリール（置換基は
ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６ アルキル、Ｃ１−６
アルコキシ、Ｃ１−６ ハロ置換アルキル、Ｃ１−６
ヒドロキシ置換アルキル、Ｃ１−６ アルコキシカル
ボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６ アルキルアミノ
カルボニル、Ｃ１−６ ジアルキルアミノカルボニルお
よびＣ１−６ アルキルスルホニルよりなる群から選ば
れる）であり；ただし、Ｒ２ およびＲ３ は共にヒド
ロキシであることはなく；Ｒ４ は水素、薬学的に許容
される陽イオン、アロイルまたはＣ１−２ アルコイル
であり；ＡはＣ１−６ アルキレンまたはＣ２−６ ア
ルケニレンであり；ただし、ｍが０のときに、結合基Ａ
がＸに対してアルファ位に結合することはなく；Ｙはそ
れぞれ個々に水素、ハロゲンヒドロキシ、シアノ、Ｃ１
−１２ハロ置換アルキル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−
１２アルケニル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−１２ア
ルキルチオ、Ｃ３−８ シクロアルキル、アリール、ア
リールオキシ、Ｃ１−１２アリールアルキル、Ｃ２−１
２アリールアルケニル、Ｃ１−１２アリールアルコキシ
またはアルコキシアルキルであるかまたは、アリール、
アリールオキシ、Ｃ１−１２アリールアルキル、Ｃ２−
１２アリールアルケニル、Ｃ１−１２アリールアルコキ
シの置換誘導体〔置換体は、ハロゲン、ニトロ、シアノ
、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、Ｃ１−
１２アルキルチオ、Ｃ１−１２アルコイル、Ｃ１−１２
ハロ置換アルキル、アリール、アロイル、アリールオキ
シ、アリールチオ、Ｃ１−１２アリールアルキル、Ｃ１
−１２アルキルアミノ、Ｃ１−１２ジアルキルアミノ、
Ｃ１−１２アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、
Ｃ１−１２アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−１２ジア
ルキルアミノカルボニルであり、さらにアリール、アロ
イル、アリールオキシ、アリールチオおよびＣ１−１２
アリールアルキルの置換誘導体（置換は、ハロ、ニトロ
、シアノ、Ｃ１−６ アルキル、Ｃ１−６ アルコキシ
、Ｃ１−６ アルキルチオおよびハロ置換アルキルより
なる群から選ばれる）よりなる群から選ばれる〕であり
；Ｘは酸素または硫黄であり；Ｚは酸素または硫黄であ
り；置換基Ｙｎおよび結合基Ａは、環上のどの位置に結
合していてもよく；ｍは０または１であり；ｎは１−５
であり；ｐは２から６の整数である〕。 - 【請求項２】下記の式で表わされる請求項１の化合物。 （式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１ 、Ａ、ｍ、ｐおよびｎは上記
定義のとおりである。） - 【請求項３】下記式で表わされる請求項１の化合物。 （式中Ｙ、Ｚ、Ｒ１ 、Ａ、ｍおよびｎは上記定義のと
おりである。） - 【請求項４】Ｒ１ がＣ１−４ アルキルであり、Ｚが
酸素である請求項２に記載の化合物。 - 【請求項５】Ｒ１ がＮＨ２ であり、Ｚが酸素である
請求項２に記載の化合物。 - 【請求項６】Ｒ１ がＣ１−４ アルキルであり、Ｚが
酸素である請求項３に記載の化合物。 - 【請求項７】Ｒ１ がＮＨ２ であり、Ｚが酸素である
請求項３に記載の化合物。 - 【請求項８】ｎが１であり、Ｙがアリールである請求項
６に記載の化合物。 - 【請求項９】ｎが１であり、Ｙがアリールである請求項
７に記載の化合物。 - 【請求項１０】Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニルテ
トラヒドロフラン−２−イル）メチル尿素である請求項
１の化合物。 - 【請求項１１】Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔５−（３−フェ
ノキシ）フェニルテトラヒドロフラン−２−イル〕メチ
ル尿素である請求項１の化合物。 - 【請求項１２】Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔５−（２−フェ
ニルエチル）テトラヒドロフラン−２−イル〕メチル尿
素である請求項１の化合物。 - 【請求項１３】トランス−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（５−
フェニルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル尿素で
ある請求項１の化合物。 - 【請求項１４】請求項１に記載の化合物の治療有効量、
または該化合物の薬剤学的に許容される塩の治療有効量
と、薬剤学的に許容される担体とからなるアレルギー性
または炎症性疾患の治療用薬剤組成物。
Priority Applications (21)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3016325A JPH0730061B2 (ja) | 1991-02-07 | 1991-02-07 | ヒドロキサム酸誘導体および組成物 |
| FI933492A FI933492A0 (fi) | 1991-02-07 | 1992-01-08 | Lipoxigenas inhiberande hydroxaminsyra- och n-hydroxiureaderivat |
| DK92903377.7T DK0570401T3 (da) | 1991-02-07 | 1992-01-08 | Lipoxygenase-inhiberende hydroxamsyre- og N-hydroxyurinstof-derivater |
| PCT/US1992/000027 WO1992013848A1 (en) | 1991-02-07 | 1992-01-08 | Lipoxygenase-inhibiting hydroxamic acid and n-hydroxyurea derivatives |
| DE69200665T DE69200665T2 (de) | 1991-02-07 | 1992-01-08 | Lipoxygenase inhibierende Hydroxamsäure und N-Hydroxyharnstoff-Derivate. |
| HU9302283A HUT65539A (en) | 1991-02-07 | 1992-01-08 | Process for producing hydroxamic acid and n-hydroxiurea derivatives and pharmateutical derivatives containing them |
| CA002101539A CA2101539A1 (en) | 1991-02-07 | 1992-01-08 | Lipoxygenase-inhibiting hydroxamic acid and n-hydroxyurea derivatives |
| AU11736/92A AU648872B2 (en) | 1991-02-07 | 1992-01-08 | Lipoxygenase-inhibiting hydroxamic acid and N-hydroxyurea derivatives |
| EP92903377A EP0570401B1 (en) | 1991-02-07 | 1992-01-08 | Lipoxygenase-inhibiting hydroxamic acid and n-hydroxyurea derivatives |
| ES92903377T ES2063578T3 (es) | 1991-02-07 | 1992-01-08 | Derivados del acido hidroxamico y de n-hidroxiurea inhibidores de la lipoxigenasa. |
| AT92903377T ATE113942T1 (de) | 1991-02-07 | 1992-01-08 | Lipoxygenase inhibierende hydroxamsäure und n- hydroxyharnstoff-derivate. |
| KR1019930702342A KR930703279A (ko) | 1991-02-07 | 1992-01-08 | 리폭시게나제-저해 하이드록삼산 및 n-하이드록시우레아 유도체 |
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