PT99745A - Processo para a preparacao de derivados amidicos biciclicos e policiclicos do acido glutamico do acido aspartico e do acido 2-amino-adipico com actividade antigastrina - Google Patents
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Description
BQTͧ=g|||Mg|=MgRATORIUM_S^e^A^
"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS AMIdICOS BICÍCLICOS E POLICÍCLICOS DO ÃCIDO GIiUTÃMICO, DO ÃCIDO ASPÃRTICO E DO
Acido 2-amino-adípico com actividade antigastrina"
A presente invenção diz respeito a compostos com activi^ dade antagonista para a gastrina ou outros espectros com ela relacionados que podem ser representados pela fórmula geral I
CO OH
I ÍCVr
I (*) (I) CH-NH-CO-Rt i 1 co-r2 na qual r representa um número inteiro de 1 a 3; R1 representa um grupo fenilo contendo mono- ou di-substituintes escolhidos entre átomos ou grupos de cloro, alquilo C^_4 linear ou ramificado, ciano, nitro, metoxi e trifluorometilo, 2(beta)-nafti lo, grupos heterocíclicos, monocíclicos ou bicíclicos completando um heteroátomo tal como o azoto, o oxigénio ou enxofre escolhidos entre furilo, tiofenilo, pirrolilo, piridinilo, e piridinil-N-óxido comportando, eventualmente, como substituin-tes um ou dois átomos ou grupos de cloro, metilo, indolilo (2-ou 3- ilo), tionaftilo (2- ou 3- ilo), benzofuranilo (2- ou 3-ilo), quinolinilo (2- ou 3- ilo), ou isoquinolinilo (3- ilo) ; e R2 representa um grupo escolhido, independentemente entre: 1) um grupo spiro heterocíclico de fórmula geral -2-
Λ / -κ
na qual ra e η representam, independentemente, um número compre endido entre 1 e 3 com a condição do núcleo formado conter pelo menos 5 átomos, x e y representam cada um, independentemente, um grupo de fórmula geral (CH-R^íz, (CH-CH), de fórmula ge ral TCI^ e CE^T em que T representa um átomo de oxigénio ou en xofre, um grupo NH-C(O) ou C(0)-NH e representa um grupo es colhido entre um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, metoxi, etoxi, metílico ou hidroxi e z representa zero ou um nú mero inteiro de 1 a 3 com a condição do núcleo formado conter pelo menos 3 átomos. 2) um grupo spiro amino biciclíco de fórmula geral
na qual m, n, x, y e R^ têm os significados definidos antes , na alínea anterior, e Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. 3) um grupo amino biciclíco (condensado) de fórmula geral
-N
(CH2) x
CHR
2' n '3 9 .¾ -3 / na qual m e n representam, cada umf independentemente, um núme ro inteiro de 1 a 3 e x, y e têm os significados definidos na alínea 1, citada antes. 4) um grupo amino bicicllco (condensado) de fórmula geral
Q ((¾ X
C -N-CH CHR3 c
(CH2>n Y na qual m e n representam, cada um, independentemente, um núme ro inteiro dela3ex, Y, R^eQ têm os significados definidos na alínea 1, citada antes. 5) um grupo alquilamino adamantilo de fórmula geral
L CH) -Ad w - NH - CH2 na qual w representa um valor compreendido entre 0 e 2, L representa um átomo de hidrogénio , um grupo metilo ou metoxilo e Ad representa um grupo adamantilo (1- ou 2- ilo). A estereoquímica dos compostos reivindicados no centro quiral assinalado com asterisco na fórmula geral 1 podem apre sentar a fórmula racémica (R, s) ou, de preferência, rectus (R); r de preferência representa 2, R^ um grupo escolhido entre 3-cloro-fenilo e 3,5-diclorofenilo e R2 representa, de preferên cia, um grupo escolhido entre 8-azaspiro [4,5] decan-8-ilo e l-adamantilo-2-aminoetano.
Os compostos da presente invenção exibem grande activida de antagonista da gastrina ("Pequena gastrina" ou G-17) e contra pentagastrina, que é a sequência peptídica terminal com ac tividade biológica. A gastrina é uma hormona po-lipeptídica segregada pelas células da mucosa antral e duodenal, sendo a sua secreção indu zida, em particular, por um mecanismo nervoso devido a excitação vagai.
Uma vez segregada, a gastrina alcança as células parietais que são situadas principalmente na mucosa fúndica, através da corrente sanguínea e activa os receptores das membranas celulares por ligação com estes. Esta activaçao inicia o processo de formação de ácido clorídrico e a sua secreção na cavi dade gástrica. A hiperactividade desse sistema resulta na hipersecre-ção de ácido gástrico que pode ter consequências nocivas para o organismo mas que pode eliminar-se com o uso de antagonistas específicos.
Os compostos da presente invenção mostram uma grande ac tividade contra a secreção do ácido in vivo nas várias espécies animais comprovadas, bloqueando o estímulo secretor indu zido pela pentagastrina de uma forma dose-dependente. A acti vidade é específica uma vez que não bloqueia secreções que são induzidas pelo carbachol ou pela histamina.
Como já estabelecido, os compostos podem, portanto, ser utilizados para favorecer o tratamento e a prevenção de diversas doenças humanas, por exemplo, úlceras ou gastroduodenites que resultam da secreção excessiva gástrica induzida por uma condição hipergastrinémica, na síndrome de Zollinger-Ellison ou no tratamento de alguns tipos de tumores que são activados pela hipergastrinémia em que é vantajoso bloquear a actividade -5 da gastrina para estimular a secreção de ácido.
Com base na considerável actividade eles apresentam-se in vitro como inibidores da ligação da gastrina ao nível do sistema nervoso central, os compostos desta invenção podem tam bém demonstrar eficácia em alguns tipos de perturbações mentais atribuídas a um desiquilíbrio ao nível dos neurónios fisiológicos da gastrina ou de outros péptidos bioactivos relacionados com esta, tal como, por exemplo, a colecistoguinina (CCK). A notável actividade anti-colecistoquinina de alguns dos compostos desta invenção, que depende em particular de substituições apropriadas no radical representado pelo símbo lo R^, combinado com a sua actividade antigastrina podem também torná-los particularmente adequados para o tratamento de doenças humanas, tais como, a disqinésia biliar, a colite, a pancreatite, ou para tratamento e profilaxia de algumas doenças oculares tais como, por exemplo, a miose induzida no curso do tratamento cirúrgico de cataratas ou por inflamação ocu lar crónica. O processo para a preparação dos compostos da presente invenção que tem o seu centro quiral em R, forma (rectus) é caracterizado pelas fases que se podem representar como segue: a) em se fazer reagir o éster gama-benzílico do ácido N-carbo benzoxi-O-glutâmico com uma amina de formula geral H-R2, na qual R2 tem o significado definido antes pelo método do anidrd. do misto num dissolvente anidro inerte a uma temperatura compreendida entre -15° e +15°C para se obter um composto de fórmula geral (III), (ver o diagrama em seguida). b) desbenzilação e descarbobenzoxilação do composto de fõrmu- -6 / // .r la geral (III) , dissolvido num dissolvente inerte, numa única fase, mediante a reacção com hidrogénio ã temperatura ambiente e à pressão atmosférica normal na presença de uma quantida de com eficácia catalítica de um catalisador de hidrogenação para se produzir um composto de fórmula geral (II), (ver o dia grama seguinte). c) reacção de derivados de fórmula geral (II) sob as condições de Schotten-Bauman com uma quantidade equivalente de um cloreto de acilo de fórmula geral R^-CoCl na qual R^ tem o significado definido antes, a uma temperatura compreendida entre 0° e 15°C e recuperar-se depois as amidas de fórmula geral (I) na massa reaccional. A série de fases do método de acordo com a presente invenção ê representada como um total pelo esquema seguinte: (1) COOCH2- CHo)_ i ^ r
O COOCH, .-o CH-NH-C0-0-CH„-/ \ ! 2 v v
AMIDAÇÃO
CH 2’ r
I COOH (fase a) (1) CH-NH-C0-0-CH„- ! 2 CO-R„
O 2 r
I (III) ACILAÇÃO COOH | R1-C0-C1 (CH9) t z CH-NH 1 (1) (fase c) CO-R2
HIDROGENAÇÃO COOH ---------> | (CH0) (1) ch-nh9 I ^ (fase b) C0-R2 (II) (I) 1
Centro quiral na forma R (rectus) A fase de amidação (a) realiza-se a uma temperatura de -7 ff
preferência entre -15° e -10°C durante um período entre 1 e 24 horas, de preferência, em 6 horas com uma relação estequiomé-trica entre os reagentes. O dissolvente preferido para se efectuar a reacção é clorofórmio, dioxano ou tetra-hidrofurano. A fase de hidrogenação (b) realiza-se, de preferência, na presença de 0,02 e 0,001 átomos de paládio por molde do composto de fórmula geral (III), sobre carvão, numa solução metano lica ã temperatura em pressões ambientais numa corrente de hidro génio durante um período compreendido entre 1 e 12 horas, de pre ferência, em 6 horas. A fase de acilação (c) realiza-se de preferência a uma temperatura de cerca de 5°C num período compreendido entre 1 e 24 horas, de preferencia, em 12 horas. Os exemplos seguintes são dados para melhor ilustrar a presente inven ção.
Exemplo 1
Preparação do éster gama-benzílico do ácido (R) 4-carbo-benzoxi-amino-5-(8-azaspiro[4.5]decan-8-il)-5-oxopentanóico , (composto A no Quadro A).
Dissolveram-se 37,1 g (0,1 mole) de éster gama-benzílico do ácido N-carbobenzoxi-D-glutâmico em 250 ml de tetra-hidrofurano anidro, arrefeceu-se a solução para -10°C e adicionaram-se sob agitação 10,1 g (0,1 mole) de trietilamina; ainda à tempera tura de -10°C adicionaram-se 10,8 g (0,1 mole) de cloroformato de etilo. Manteve-se essa temperatura durante 20 minutos e adicionaram-se 13,9 g (0,1 mole) de 8-azaspiro(4.5]. Agitou-se a mistura durante mais 6 horas enquanto a temperatura alcançava a temperatura ambiente; evaporou-se em seguida a mistura até ã secura e retomou-se o resíduo com acetato de etilo.
Lavou-se o resíduo com ácido clorídrico 2N, carbonato de hidrogénio e sódio e, finalmente, com água e em seguida secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A concentração para um volume pequeno produziu um resíduo oleoso. 0 produto impuro obtido era suficientemente puro para se utilizar directamente na fase subsequente sem mais purificação. CCF: Rf 0,59 (benzeno-acetato de etilo 7/3, v/v).
Produto 39,4 g. Rendimento 80%
Todos os compostos de fórmula geral III foram sintetizados por este mesmo método (ver o Esquema citado anteriormente). O Quadro A seguinte mostra alguns dos compostos obtidos com algumas das suas características de identificação. QUADRO A; derivados de fórmula geral
0 í i i CM o K u O CM 1 1 '—' id CM o CN S Pá | ffi 1 1 O U K o o— '-'“U”— o o +> td 0 +J d (1) CD 4-1 υ N Pá rd tí W (D σο oo ϊ—1 CO co co co Λ m uo 00 «tf co CM >tf co 1¾ > t» ·*. s u I—1 O o o o o O o o u > H +> CD 00 M CD Td H θ' Q r- o 1 O trij ,—s i—1 1—1 iH I—1 i—1 i—1 I—1 co B 03 u ri •ri •rí •H •ri •ri •ri f>- 3 3 0 0 0 0 0 0 0 0 O (d dl lo ln uo uo uo r-' uo uo <1 o o o o <3 o o o d! CM CM CM CM CM CM CM CM D 13 13 3 3 3 3 3 3 S vp 00 VQ O CN O K 00 oo 00 00 00 00 'tf o ta id m ω w id id id Pr σ> o 00 σι i—l r- σ> CN CM 00 CM CM 00 CM CM 00 O U O υ υ O O O 0 i-H <D | 0 Η 0 0 0 Td 0 l—1 1 i—! ι—1 Pi 1......Ί U O “H 00 •H Ή td UO Td tí I 1 1 υ t •ri td 00 d CM CM CD 'tf •d 1 <d 1 1 Td UI td (D d υ Pi Pi Pi 0 υ <d (D (d td d M CD 0 υ Td d υ i—“t •H Td d Φ d 0 CD LO a 1 •H Td d d Td • m iH g CM i—1 Γ—1 i—1 r—i uo td H td Pá uo uo uo i-* N 1 1 • • • • 0 td CM CM M* uo M* sr n 1 1 1 L_l LJ I_1 •H co d rH 0 0 0 0 a 1 •H •H M U d h 01 td 0 i—1 +> •H Ή «H -H 1 X! pH o d a a a a 0 0 •ri d td tn cn tn ΙΛ Pi •H 1 Ή £ cd cti td td "r| Td co d td N N N N S 1 1 d1 Td c C < < <3 «tf d 0 C 1 1 1 1 1 td ω 1 co 00 CM CM oo r*H Ό H rH cn O B i—! CN ro uo t*-* CO co o <! c < c < < < < cu a o u f -9-’ •7
L lfr—
Exemplo 2
Preparação de ácido (R) 4-amino-5-8-azaspiro[4f5]decan-8-il-5--oxopentanóico, (composto do Quadro B)
Dissolveram-se 49,2 g (0,1 mole) do éster benzilico do ácido (R) 4-carbobenzoxi-amino-5-8-azaspiro[4,5]decan-8-il-5--oxopentanóico (composto A^) em 500 ml de metanol a que se adi_ cionaram 1 g de paládio sobre carvão a 10% e hidrogenou-se com uma corrente de hidrogénio ã temperatura ambiente por um perío do de 6 horas. Filtrou-se o catalisador e destilou-se o metanol sob vácuo. Obteve-se um resíduo oleoso (peso molecular 286,4) que cristalizou quando retomado com acetona e filtrou--se para se obter um composto com maior pureza cromatográfica do que 95% . CCF: Rf 0,54 [n-butanol-ácido acético-água 5/2/2 (v/v)].
Ponto de fusão: 174-175°C
Poder rotatório: (alfa) 20D= -10° (C=3% em metanol).
Produto: 23,6 g. Rendimento 88%.
Todos os compostos da fórmula geral II foram sintetizados pelo método descrito (ver esquema). 0 quadro B seguinte apresenta os compostos obtidos deste modo com algumas das suas características de identificação.
QUADRO B; derivados de fórmula geral to CN CN to CN o CN B Pí 1 to 1 1 o u td O u- o— u
0 > CO •H O o o o o o o +> +1 CN ro CD r CD 00 td P 0) 0 *. K 0 * +j 1-1 a o rH 00 σ\ t-H tf CO 0 Pí S 0 —1 1 rH 1 1 1 rH 1 rH 1 1 1 I—J (U G o\o Q) oo Ti s—* 0 P to o - -P »«™í< G > m \ > o o CM H N tf tf CO CD in rH CN Eh CM in VO vo ID m r*- 00 4-ΙΉ N s. *· ·» **. K Pí U m o o o O O o o o < ·· P O υ O CN u Q to H U vcd w ID oo rH Γ·~ 00 o rH o P r- ro ro uo LO Γ-* O rH rH rH pH rH rH rH rH o w3 ϋ! 1 1 1 1 1 1 1 1 Eh cn o tf CN O VO CN cr» O (?) B D Γ' tf 00 00 tf tf CD CD O P r-1 rH rH rH rH rH rH rH P oo 00 00 CO 00 m 00 00 o O O O o O O O rtj CN CN CN CN CN CN CN CN P B B B B B B B B D tf vo CN 00 O tf CO g CM CN CN CN CN CN CN CN s to a B B B a B a o tf LD 00 'tf CD CN tf r-' Ph rH rH H rH rH rH rH rH o o o u u u o o o cul H 0 0 •H 0 0 G Ti 0 —1 1 1—1 I-1 cd i-» 5-4 0 r| CO •r| •r| υ LO Ti G 1 | 1 1 <D • •rH cd 00 G CN CN Ti tf & 4-1 | cd 1 1 G l—l cd (D g υ G G G o υ 1 td a) cd cd π—n g ω 0 0 Ti G 0 m •H Ti G CD G o CD • a 1 •rH Ti G G T3 cn cn H e —1 t—1 1—1 r—n 1-1 cd H <d m LD tf cn 0 N 1 1 CN • • • « g cd CN CN Pí LO «Η 1 1 1 U 1—1 1—1 1—1 a 00 G rH 0 0 0 0 cn 1 0 H •H u G g G ω cd 1—1 1—1 -G -H -rH •H •H 1 X! •H 0 G a a a a 0 0 1 G td cn cn cn cn G H 00 •H S cd cd cd cd Ti | G cd N N N N g 1 0 σ Ti < C < < (¾ tf G 0 C 1 1 1 1 1 cd cn 1 00 ro CN CN ro 1—1 υ H rH - cn O Eh cn O rH CN 00 «tf LD CO r 00 P PP PP pq pq PP pq pq pq a o O
Exemplo 3
Preparação de ácido 4-[3-(clorobenzoíl)-amino]-5-(8-azaspiro [4,5]decan-8-il)-5-oxopentanóico (R = rectus). (composto C-l do Quadro C).
Suspenderam-se 26,8 g (0,1 mole) de (R) ácido 4-amino--5-(8-azaspiro[4,5]decan-8-il)-5-oxopentanõico (composto B1) em 300 ml de água e em seguida dissolveram-se sob agitação por adi ção de 10,6 g (0,1 mole) de carbonato de sõdio. Adicionaram-se 17,5 g (0,1 mole) de cloreto de 3-clorobenzoílo durante um perío do de 1 hora à temperatura de 0°C com agitação.
Manteve-se a temperatura a reagir durante 12 horas. Em seguida acidificou-se a mistura para Vermelho Congo com ácido clorídrico diluído e o precipitado formado deste modo filtrou-se e crij; talizou-se com acetonitrilo. P. F.: 145°-146°C. CCF : [cloreto de metileno-metanol a 1:1 (v/v)]: Rf 0,81. Produto 33,4 g Fórmula: C2 (pn 406,9)
Rendimento : 8 2 %
Poder rotatório: [alfa]^ = -15°C (c = 3,0% em metanol) .
Todos os compostos de fórmula geral I (ver esquema) fo ram sintetizados por este mesmo método. O Quadro C seguinte apresenta os compostos obtidos deste modo e algumas das suas características de identificação assim como os rendimentos ob tidos (calculados para o método no seu conjunto).
Utilizou-se análise HPLC para verificar a pureza õpti ca dos compostos obtidos pela síntese estereo-conservativa dej5 crita pelo processo de síntese estereo-conservativa descrita ./ -/13-
anteriormente com o uso de uma coluna ODS-C-18 para a fase estacionária, e para a fase móvel tampão de fosfato 0,025M (pH 6,5)--acetonitrilo e L-fenilalaninamida como dissolvente de diferen ciação.
Os compostos apresentados no Quadro C, verificou-se, em todos os casos, terem maior pureza óptica do que 95%. 0 com posto Cl, por exemplo tem um tempo cb retenção de 11,45 minutos e uma pureza óptica de 96,6%, sobre as condições descritas. Para comparação, o composto C-32, que é um derivado da série S (sinister) e o antípoda óptico do composto Cl', apresenta um tem po de retenção de 10,8 minutos, sobre as condições da experiência. 14
14 ιη ο β cd > Η β Φ Q
ο—υ Η cd Μ Φ
tP cti
rH
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Continuação
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0 método para a preparação dos derivados da presente invenção que têm centros quirais na forma racémica (R,s) é caracte-rizado pelas fases seguintes: a) reacção do anidrido interno de fórmula geral CO------ i s ò
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I co------ na qual r e R1 têm os significados definidos antes, preparados por métodos convencionais como descritos na bibliografia [Mako vec et al., Eur. J. Med. Chem. 21, 9-20, (1986)] com uma amina de fórmula geral na qual R£ tem o significado definido antes, numa relação molar de 1 para 5 num dissolvente tal como a água, acetato de etilo, dioxano, acetonitrilo, tetra-hidrofura no ou na sua mistura a uma temperatura entre -20°C e 30°C e re cuperação dos compostos de fórmula geral I da massa reaccional por cristalização fraccionada ou por outro método convencional.
Os exemplos seguintes, apresentados em seguida, servem para ilustrar ainda a presente invenção.
Preparação de (R,S) ácido (í)-4-[(3-clorobenzoíl)-amino]-5--(1,4-diatia-8-azaspiro [4,5] decan-8-il)-5-oxopentanóico. (Composto do Quadro D).
Introduziram-se no reactor 26,8 g (0,1 mole) de anidri do (D, L) 3-clorobenzoílo glutâmico e suspenderam-se em 100 ml de água. .f
Arrefeceu-se a suspensão para uma temperatura de cerca de 5°C e adicionaram-se, gota a gota, durante um período de cer ca de 15 minutos, 35 g (0,2 mole) de l,4-ditia-8-azaspiro[4,5] decan-8-ilo. Manteve-se a mistura a reagir durante 3 horas àquela temperatura e acidificou-se com ácido acético glacial.
Em seguida filtrou-se, lavou-se com água até à obtenção da neu tralidade e secou-se. O produto não purificado obtido deste modo foi cristalizado com acetonitrilo. Obtiveram-se 32,3 g. Fórmula: Ci9H23('^N2°4S2 ^42,8) .
Rendimento 73% P.F.: 169°-170°C. CCF (álcool isoamílico-acetona-água, 5/2/1— -v/v): Rf = 0,79.
No quadro D alguns dos compostos sintetizados por este processo são apresentados como exemplo com algumas das suas caracteristicas de identificação, assim como os rendimentos ob tidos. QUADRO D; Derivados' da Série R, S de formula geral
Uma análise da actividade farmacológica dos compostos da presente invenção, no que se refre, em especial ã sua acti vidade sobre a secreção ácida formada por mecanismo de anti-gastrina, foi realizada através de uma série de testes farmaco lógicos quer in vivo quer in vitro e documentados em seguida.
Actividade antisecretora em ratos anestesiados
Determinou-se a actividade antisecretora em animais ma chos com o peso individual de cerca de 200 g, anestesiados com uretano. Estimulou-se a secreção gástrica com pentagastrina. Utilizou-se o método de K. S. Lai (Gut 5, 327-341, 1964) com uma ligeira modificação.
Após a traqueotomia, inseriu-se uma cânula no esófago e no duodeno. Perfundiu-se uma solução tépida (37°C) de hidró xido de sódio 0,25 mM e passou-se através do estômago por meio de uma bomba peristáltica com um débito constante de 1 ml/minu to. Após a estabilização durante 20 minutos, perfundiu-se o agente estimulação dissolvido em solução fisiológica, durante 20 minutos com uma dose de 30 mcg/kg/h num volume de 0,95 ml/ /hora. Após a perfusão durante 60 minutos (estimulação basal) administrou-se o produto em ensaio, sob a forma endovenosa em bolus (I. V.) e continuou-se a perfusão do estimulante durante mais 60 minutos. Registou-se continuadamente a secreção ácida em função do tempo.
Avaliou-se a actividade do produto sob a forma da redu gão em percentagem da acidez segregada após a administração do produto comparada com a acidez de base medida durante os primeiros 60 minutos de recolha durante os quais apenas estava presente a pentagastrina. /-22- i .¾
Administraram-se diferentes doses dos compostos anta gonistas ensaiados de forma a que uma DI5Q, isto ê, a dose (em mg/kg I.V.) capaz de inibir o efeito da pentagastrina em 50%, pudesse ser calculada.
Os resultados obtidos deste modo estão representados no Quadro seguinte (Quadro 1) em que as actividades dos compostos estão expressas sob a forma de DI,-q sob o estimulo de 30 mg/kg/h de pentagastrina.
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Actividade antisecretora em cães em vigília A fim de confirmar a actividade antigastrina no rato, -25- alguns dos compostos mais activos foram testados numa segunda espécie animal, o cão, para excluir fenómenos específicos da espécie.
Utilizaram-se machos beagles com o peso de 10 kg e fez--se uma fistula gástrica ao nível da curvatura maior ligada cer ca da região antral, inserindo-se uma cânula de aço com 5 cm de comprimento e 2 cm de largura para recolha exterior do suco gástrico. Após um período de recuperação de um mês, aproxima-damente, decorrida a operação, e após condicionamento apropria do, os animais foram tratados com pentagastrina na dose de 3 mg/kg/h. Dissolveu-se o agente estimulante em solução fisio lógica e perfundiu-se na veia femural durante 180 minutos com um débito de 1,9 ml/h. Após uma perfusão de 60 minutos (estimulação basal) o produto em ensaio foi dissolvido numa solução fisiológica (1 ml/kg) e administrado em bolus na veia contra-lateral e simultaneamente, continuou-se a perfusão do agente estimulante por mais 120 minutos. Registou-se a secreção ãci-da continuamente em função do tempo. A actividade do produto foi avaliada sobre a forma da redução em percentagem na acidez segregada após a administração do produto comparada com a acidez de base medida durante os pri_ meiros 60 minutos de recolha durante os quais apenas estava pre sente pentagastrina, para cada um dos períodos 0-60 e 60-120 mi. nutos após a administração do produto, em bõlus.
Administraram-se doses diferentes dos compostos testados (C-l e C—5) de modo a que a DI5Q, que ê a dose (em mg/kg I.V.) capaz de inibir o efeito da pentagastrina em 50%, pudesse ser calculada.
No quadro seguinte apresentam-se os resultados obtidos -26- / (Quadro 2) em que as variações em percentagens da base (a média + o desvio padrão calculado sobre os valores obtidos em 4 animais) são apresentados para as várias doses administradas sob um estimulo de 3 mcg/kg/h de pentagastrina, assim como as actividades dos compostos calculadas de acordo com as DIgQ correspondentes e coeficientes de correlação e linhas de regressão calculadas com base do resultado da experiência.
Quadro 2: Actividade antagonista (DI,-q mg/kg IV) sobre a secreção ácida gástrica induzida pela pentagastrina (30 mg/kg/h) em cão consciente com fístula gástrica COMPOSTO DOSE Variação % (média +SD) de (mg/kg) base (0-60 min) (período 60-120 min) (período 120-180 min) Cl 5 -18.2 + 0.3 -38,9 + 7.9 -22,8 + 16,7 10 -14,3 + 8,5 20 -49,5 + 4,2- -26,1 + 6,4 30 -61,1 + '12.5 -56,7 + 19,5 40 -63,4 + 11.5 -43,4 ± 10T3 + 1,6 60 -74,2 + 5.6 -79,9 DI50 mg/Kg =19,7 DI50 mg/kg =31,5 (n= 6; r= 0,995 ) (n= 6; CO 00 o 11 M C5 5 -36,0 + 16,3 -20.5 / + 13,1 10 -59,5 + 5,0 -31,9 + 1,3 ± hi 30 -67,8 + 4,8 -48,1 DI,-0 mg/Kg= 8,9 DI50 m g/Kg= 32,5 (n= 3; r= 0,916) (n=3; r= 0,998) [ r= coeficiente de correlação de regressão calculado sobre os valores de n] -27-/
Os compostos Cl e C5, ensaiados em cães, demonstraram também grande poder inibidor da secreção ácida gástrica induzida pela pentagastrina. De facto bloquearam a produção de ácido durante a primeira hora após a administração em bólus , de forma dose-dependente com DI5Q cerca de 20 e 10 mg/kg para os compostos Cl e C5, respectivamente. A actividade permaneceu notável mesmo durante a segunda hora após a administração endovenosa em bólus, durante um período de 120 a 180 minutos, com uma DIj-q cerca de 30 mg/Kg para ambos os compostos.
TESTES IN VITRO
Testes de ligação com as membranas do córtex cerebral do rato
Avaliou-se a capacidade de alguns dos compostos da presente invenção para inibirem a ligação da pentagastrina aos locais dos receptores da gastrina nas membranas do córtex cerebral do rato.
Utilizou-se como ligando a pentagastrina tritiada (|3-alanil-3-3H (N)).
Homogeneizou-se a frio tecido cortical de rato em 20 volumes de tampão tris pH 7,7. Após a lavagem e centrifugação o grânulo final foi ressuspenso em 20 ml de tampão de ligação, contendo, entre outros, tris, Bsa bacitracina. Em seguida in cubaram-se 0,4 ml de membrana obtida deste modo com um marcador radioactivo e os compostos em ensaio por um período de 40 minutos ã temperatura de 37°C.
Após remoção do líquido sobrenadante por centrifugação -28 determinou-se a radioactividade associada com o grânulo num con tador de cintilação de líquido (um contador beta). A ligação especifica foi a diferença entre a ligação obtida na ausência e na presença de 10-5 M de pentagastrina.
No Quadro 3 apresentam-se os resultados obtidos que for necem a CI5Q dos compostos testados, isto é, a concentração (em moles/litro) do antagonista que pode deslocar do receptor 50% de pentagastrina tritiada.
Pode observar-se os dados no Quadro 3 que alguns dos compostos da presente invenção são inibidores potentes da liga ção da gastrina com os receptores das membranas corticais do rato. Os compostos mais activos são de facto cerca de 10 vezes menos potentes que o antagonista específico (a pentagastrina) e cerca de 100 vezes mais potentes que o antagonista da cole-cistoquinina, a lorglumida. Os derivados pertencentes ã série R (por exemplo o composto Cl) foram cerca de 50 vezes mais acti vos do que os enantiémeros S correspondentes (comparar os compostos C-l e C-32).
Em geral, existe alguma correlação entre as activida-des periférica e central antigastrina dos compostos desta invenção e isto conduz ã conclusão de que os dois tipos de rece£ tores são muito idênticos. Contudo, os dois tipos de activida de, que é inibição da secreção gãstrica estimulada pela pentagastrina (ver Quadro 1) e a inibição da ligação da pentagastri na com as membranas corticais (ver Quadro 2) nem sempre corres pondem completamente. Assim, por exemplo, o composto Cl que é cerca de uma vez e meia mais activo que o composto C2 sobre o receptor da gastrina periférica (secreção gãstrica) apresenta apenas um terço da actividade central do composto C2. Identi- -29
camente, o composto C5, que é ligeiramente mais activo que o com posto C-30 como o inibidor da pentagastrina periférico tem três vezes menos actividade do que aquele composto sobre o receptor central. A actividade considerada nalguns dos compostos desta in venção, para deslocar a pentagastrina dos sítios dos receptores centrais, pode ser considerada como de interesse prático possível, uma vez que sugere a possibilidade da utilização dos produ tos desta invenção para o tratamento de doenças cerebrais que são atribuíveis a um desequilíbrio nos níveis dos neurõnios fisiológicos da gastrina. -30-
QUADRO 3 : Inibição da ligação da pentagastrina O p cd U <ΰ Ti m •H Cdυ •H P M O 0 cn cd d cd u1 d) 6 cd k cdd. m m I ΓΟ I H •H tí cd I—I cd i
cd p o
O icti υ> cd U cd&oυ cd cd d CQ O Ti cd P to 0) P S cd Mop to O P tno o* Soυ to 0) P tn H 2
Actividade anticolecistoquinina (anti-CCK) A fim de confirmar a hipótese de que as conformações mo leculares dos compostos desta invenção são apropriados para lhes proporcionarem actividade antagonista para a CCK, assim como, para a gastrina, testaram-se as actividades anticontracções de alguns dos compostos desta invenção em vesículas biliares de cobaias estimuladas por CCK-8, in vitro.
Colocou-se uma tira longitudinal de vesícula biliar de cobaia num banho para órgãos isolados- na presença de Krebs a uma temperatura de 32°C com oxigenação contínua por meio de uma mistura de oxigénio-dióxido de carbono a (95-5 v/v) .
Detectaram-se contracções isométricas por meio de um transformador de força e registaram-se. A contracção da vesícula biliar foi obtida com uma concentração de 10 ng/ml de colecistoquinina -8; a actividade anta gonista dos compostos sobre o efeito de contracção de CCK foi determinada com diferentes concentrações, portanto, determinan-do-se valores de CI50, isto i, a concentração do composto em mcg/ml que pode antagonizar um efeito contracturante de CCK em 50%.
Os resultados obtidos estão apresentados no Quadro seguin te que mostra os compostos testados e as CI,-q encontradas que se calcularam pelo método de regressão num conjunto de pelo menos três testes para cada composto ensaiado.
Quadro 4: Actividade anti-CCK (concentração 10 ng/ml) expres^ sa sob a forma de CI,-q em vesícula de cobaia
COMPOSTO
Actividade Cl^g (mcg/ml)
Cl 20 C2 4.9 C3 43 C5 34.8 C8 1.7 CIO 1.0 C19 1.5 C20 0.5 C21 CN • O C29 234 C30 59 D2 108 D4 36 Lorglumida o o
Pode concluir-se que, através de um exame do quadro, que alguns dos compostos reivindicados tais como, por exemplo, os com postos C-8, C-10, C-19, C-20 e C-21, são antagonistas da activi dade contracturante de CCK-8 com concentrações não maiores do que as apresentadas pela lorglumida que é um antagonista específico de CCK que foi escolhido como termo de comparação.
Efeito inibidor sobre a taxa de crescimento de células de tumor do cólon induzido pela pentagastrina A gastrina tem um efeito trõfico sobre o epitélio digestivo. A administração crónica de gastrina (ou pentagastrji na, a porção biologicamente activa da hormona fisiológica) nos ratos, provoca hiperplasia da mucosa fúndica e cólica. Recentemente demonstrou-se que a gastrina estimulou desenvolvimento de tumores eólicos de murganho transplantáveis produzidos por indução química [Winsell et al., - Surgical Forum, 33^, 384 (1982)] .
Com base nestas permissas, desejou-se investigar se os antagonistas específicos da gastrina da presente invenção podiam antagonizar o crescimento de tumores gastro-intestinais experimentalmente.
Um dos antagonistas da gastrina da presente invenção, entre os mais activos nos testes descritos anteriormente, que é o composto C-5, foi escolhido para esta finalidade. Inocularam- -se por via subcutânea murganhos machos com o peso de 20 a 25 „ ~ 4 gramas na região interescapular com uma suspensão de 8 x 10 células tumorais de adenocarcinoma eólico de murganho.
Utilizaram-se 4 grupos com 8 animais cada grupo, isto ê: um grupo de control, um grupo de animais que foram tratados com pentagastrina a 250 mg/kg duas vezes ao dia, e dois grupos de animais que foram tratados com o composto C-5 em doses de 34- /
if Q 3 e 10 mg/kg p0r via interperitoneal, respectivamente, duas vezes ao dia em adição à pentagastrina, como descrita anteriormen te.
Após 21 dias, sacrificaram-se os animais e removeram-se os tumores e a mucosa fúndica, pesaram-se e extraíram-se para determinação de DNA. Os resultados obtidos estão apresentados no Quadro 5 seguinte Φ'ϋ -μ * * * * * * β β Η U -μ 03 β tn β -μ β 03 Ρ μ 0 Ρ 0 d Η Ν β β5 β •Η 0 m d 1 μ υ Η \0 0 Ο •μ 01 μ 0 0 Ρ g 6 β 0 μ Ό 0 0 d β 0 β •μ •μ β 03 03 •Η g β •Η 0 > tn «—1 β 0 μ > β β β 03 03 ω (D >d Τ3 β >d 0 •Η > Φ •Η μ •μ Λ υ 0 < ω 1« ΐΛ ο (¾ Ρ σ
-U 0 β •Η 03 β >d 03 β β μ Η ω Ρ Ρ m C ο C + 1 ΟΊ 53 03 55 β «f“s Ρ ο Ρ •Η tn ο μ 'd Β +1 0 »03 ·** Γ0 g g Γ— β κ Εη CN φ d -μ ο •Η οΰ β β Μ Ο Ό Ο β Φ (¾ 0) 'd μ ο •Η β β Π Ρ •μ β 0)τ3 β -μ ω 03«« < β > ο ιη ρ οο 03 Μ C β > 03 Ο+ 1 Μ οο οο * σ οο ··
r» Ο] Ρ ΙΟ 0 Ρ 00 σ μ υ β + 1 + 1 + 1 0 •μ μ tp ο g ι-Η tn Ν. β Ό 103 ^g ο 4J Ο g CM ιη ΙΓ) χο μ β <α β+» ρ < β U < β Ρ Ρ + a μ a -μ Ρ Ρ d & β »β Ρ ιφ g Β d) β -μ -μ 0 β •μ Φ β "d β β β μ Η ω β β "d β υ Ρ β •μ β ρ 0 0 tn -μ + 1 β υ β πβ Φ β 'β ιφ tn Ρ g m g g φ I β μ μ Οι β β a < g β Ο μ ο Γ-~ νο ΓΟ t-4 Ρ οο £0 CQ > << β > Ρ ω > >45 σ ··
00 * ο + 'tf σι οο * w σ\ ιη ΓΜ «, CN ι—1 ·· ·· <1 ρ φ β > > Γ' h. ϊΗ σ\ +1 ιη κ. ϊ-Η Ο ΙΟ
CN ·· ω > οο·· CQβ > ΓΟ m ΓΟ Ο ο ο ο + 1 Γ ο + 1 ο ο + 1 00 ΟΟ 00 ΙΌ CN 00 CN V κ Ο ο ο ιη σ +1Η 00 !—! * χ—1 II <! ω > * σιο 03··ρ C0 > r-' νο + 1 3* LO ιη * i Ό Ο <Η < m > ρω > 00 ο ο +1 CN ιη οο *. ο ««“s •fc * * * * ή * * * •κ ΓΟ ιη CM χ—1 V ΟΟ 00 ιη Οί ο Η h. S ι—1 ΟΟ ο <Τ\ ·· ·· *« ·· ·· RC <! Ρ < PQ ω β β β 01 > > > > > 00 οιη00 + 1 ο οο+1ιηο ιη 03 + Ο σ 00 CN <Χ> ΓΟ 00 Ρ 03 ο 00 ο 00 00 Λ m X V 0 Ρ ' β I Ν % β Η| Μ 1 5^ ·Η U &ι ο( β Ρ 4-1 μ Ρ U Γ*’ Τί 4- g I Γ-ί β -μ + 0 tn d Φ « 0 Β ^ Ρ Ο γΧ Ρ β β Μ 00 Ρ ϊ"Η V X ^^ &1 β Ρ ' 03 κ ·· ·· ·· Ρ Ο Ρ Γ—ι ο * * (***): Ρ < 0,001
Os resultados apresentados no Quadro 5 mostram que a gastrina induz hiperplasia significativa na mucosa fúndica e um aumento significativo no peso dos tumores cõlicos e do con teúdo em DNA . 0 composto C-5 pode inibir os efeitos trôficos mencionados anteriormente provenientes da pentagastrina, de uma forma significativa e dose dependente.
Claims (3)
- -37'V, REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de- compostos de for mula geral CO OH I [CH2>r (*) CH-NH-CO-R. (I) I 1 co-R2 na qual r representa um número de 1 a 3; representa um grupo fenilo contendo um ou dois substituintes escolhidos entre átomos de cloro ou grupos alquilo de cadeia linear ou rami ficada, ciano, nitro, metoxi e trifluorometilo, um grupo 2- -naftilo, grupos monocíclicos ou bicíclicos heterocíclicos comportando um hete-roátomo tal como um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, escolhidos entre furilo, tiofenilo, pirrolilo, piridinilo e piridinil-N-óxido, contendo, eventualmente, como substituinte(s) um ou dois átomos de cloro ou um ou dois grupos me-tilo; indolil (2- ou 3-ilo), tionaftil (2- ou 3-ilo), benzofuranil (2- ou 3-ilo), quinoli-nil (2- ou 3-ilo) ou isoquinolinil (3-ilo); e 1*2 representa um grupo escolhido, independentemente , entre: a) um grupo espiro-heteroclclico de fórmula geral -N3 na qual m e n representam, cada um, independentemente, um número de 1 a 3, com a condição de o núcleo formado conter pelo menos 5 átomos; X e Y representam, cada um, independentemente, um grupo CH=CH, NH-C(O), C(0)-NH ou um grupo de fór mulas gerais TC^/ CE^T ou (CH-R^^ em que T representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, etilo, metoxi, etoxi, metílico ou hidro-xi; e Z representa zero ou um número de 1 a 3, com a condição de o núcleo formado conter pelo menos 3 átomos; b) um grupo amino-espiro bíciclico de fórmula geral -N-CH Qna qual os símbolos m, n, x, y e R^ têm os significados definidos antes; e Q representa.um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; c) um grupo amino bíciclo (condensado) de fórmula geralna qualnidos antes; e m e n representam, cada um, independentemente, um número de 1 a 3; d) um grupo amino bicíclico (condensado) de fórmula geralna qual os símbolos x, y, e Q têm os significados definidos antes; e m e n representam, cada um, um. número de 1 a 3; e) um grupo amino-alquil-adamántilo de fórmula geralna qual w representa zero, 1 ou 2; L representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou metoxilo; e Ad representa um grupo adamantil (1- ou 2-ilo); e em que os substituintes no centro quirãlico (mar cado com um asterisco na fórmula geral I) apre- -ii- sentam a conformação (R)? caracterizado pelo facto: a) de se fazer reagir um éster gama-benzílico do ácido N-carbobenzoxi-D-glutâmico com uma amina de fórmula geral H-R2/ na qual tem os significados definidos antes, por aplicação do método do anidrido misto, no seio de um dissolvente or gânico inerte, a uma temperatura compreendida entre -15° e · + 15°c, e de se recuperar da massa reaccional um composto de fórmula geral(*) CH-NH-CO-O-CH, - _ . \ /CO-R- (III) b) de se desbenzilar e descarbobenzoxilar o composto de fórmula geral III dissolvido em um dissolvente inerte e mediante reacção com hidrogénio, à temperatura e pressão ambientes, na presença de uma quantidade catalítica eficaz de um cata lisador de hidrogenação, e de se recuperar da massa reaccional um composto de fórmula geral (II) COOH <Ca2> • CH-NH I co-r2 na qual R2 tem os significados definidos antes; e c) de se fazer reagir um derivado de fórmula geral II, sob condições de Shotten-Bauman, com uma quantidade equimolar de um cloreto de acilo de fórmula geral R^-C0-C1, na qual Tj tem os significados definidos na reivindicação 1, a uma temperatura compreendida entre 0 e 15°C e de se recu perar da massa reaccional o derivado de fórmula geral I com a conformação R (rectus); sendo as fases citadas antes conservadoras das formas estéreo-.
- 2-- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um grupo 3-clorofenilo ou 3,5-diclorofenilo, R2 re presenta um grupo 8-azaspiro[4,5]decan-8-ilo ou l-adamantil-2--aminoetano, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos r, R^ e R2 tem os significados 43- 43-0 definidos antes na reivindicação 1 e os substituintes no centro quirálico (assinalado com um asterisco) apresentam a conformação (R,S), caracterizado pelo facto: a) de se fazer reagir um anidrido interno de formula geral CO- I PVr CH-NH-CO-R I CO- na qual r e têm os significados definidos antes, com uma amina secundária de fórmula geral H-R2/ na qual R2 tem os significados definidos antes, em uma relação molar de 1 para 5, a uma temperatura compreendida entre -10° e +10°C e de se recuperar da massa reaccional os compostos de fórmula geral I; que, reagindo com. uma quantidade equimolar de um cloreto de acdL lo de fórmula geral R^-CO-Cl, sob condições de Shotten-Baumann, a uma temperatura compreendida entre zero e 15°C, permite a obtenção de um composto de fórmula geral I, com a conformação R (rectus), sendo todas as fases citadas conservadoras das formas estéreo. t> Agente Oficial da Propriedade Industria»
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19920818 |
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| FC3A | Refusal |
Effective date: 19990222 |