PT99899A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo novos derivados 2-acil-amidas de 3,4-di-hidro-3-oxo-quinoxalina - Google Patents

Description

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Descrição referente ã patente âe invenção de WAítíSíER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Mor ris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da America,(in ventores: Sheryl Jeanne Hays, Thomas Charles Malone, Graham Johnson, Perry Michael Novak e Leonard Joseph Lescosky, re sidentes nos Estados Unidos da América), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO NOVOS DERIVADOS 2-ACIL-AMIDAS PE 3,4-DI—HXDRO-3—OXQ-QUXNO-XALINA".

DESCRIÇÃO

Antecedentes da invenção A presente invenção refere-se a novas 2-acil-amidas de 3,4-di-hidro-3-oxo-quinoxalina úteis como agentes far macêuticos, a processos para a sua produção, a composições farmacêuticas e a métodos para a sua utilização.

Os compostos da presente invenção são activos como mediadores de receptores aminoãcidos excitadores.

Tal actividade ê útil para o tratamento de dis

túrbios neurodegenerativos incluindo distúrbios cerebrovascula-res assim como no tratamento de esquizofrenia, doença de Parkin son ou epilepsia e como analgésico e ansiolítico. A excitação excessiva por neurotransmissores pode provocar a degeneração e morte de neurõnios. Acredita-se que esta degeneração ê, em parte, mediada pelas acções exicotóxi as de glutamato e aspartato no receptor N-metil-D-aspartato (NMDA)« Esta acção excitotóxica é responsável pela perda de neu rõnios em distúrbios cerebrovasculares tais como esquémia cerebral ou enfarte cerebral conhecidos como, pelo menos, parte de uma gama de estados tais como choque trorabo-embôlico ou hemorrã gico, vasoespasmo cerebral, hipoglicémia, paragem cardíaca, estados epiléticos, asfixia perinatal, anoxia tal como a de afogamento, cirurgia pulmonar e trauma cerebral· Não existem terapias específicas para estes distúrbios neurodegenerativos, contudo, compostos que actuam es pecificamente como antagonistas do complexo receptor NMDA, competitiva ou não competitivamente, oferecem uma nova hipótese te rapeutica para estes distúrbios: R. Schawrcz and B· Meldrum, The Lancet 140 (1985)f B. Meldrum em "Neurotoxins and their Pharmacological Implicati- ons" etidato por P« Jenner, Raven Press Nova York (1987); 0. W. Choi, Neuron 1:623 (1988)· A confirmação dos efeitos protectores de antagonistas não competitivos de NMDA em vários modelos farmacolõgi cos de distúrbios neurodegenerativos tem aparecido na literatura: J. W. McDonald, F.S. Silverstein, and Μ. V. Johnston, Eur» J. Pharraacol. 140:359 (1987); R. Gill, A· C* Foster, and G,N· Woodruff, J. Neurosci, 7:3343 (1987); S.M.Rothman, J.B. Thurs-ton, R.E. Hauhart, G.D. Clarck, and J.S. Soloman, Neurosci. 21: :673 (1987); M.P. Goldbert, P-C· Pham, and D.W. Choi, Neurosci. Lett. 80:11 (1987); I». F« Copeland, P. A. Boxer, and F. W· Mar-coux, Soc. Neurosci. Ãbstr. 14 (parte 1):420 (1988); J· A. Kemp A.C.Foster, R. Gill, and G.N.Woodruff, TIPS (:414 (1987); - 2 -

R. Gill, A. C. Foster, and G, N. Woodruff J. Neurosci. 25:847 (1988); C. K. Park, D. G. Nehls, D. X. Graham, G. M. Teasdale, and J. M. McCilloch, Ann. Neurol. 24s543 (1988): G. K. Stein-burg, C.P. George, R. DeLaPaz, D. K. Shibata, and Ϊ. Gross, Sfcroke 19:1112 (1988); J. F. Church, S* Zeman, and Lodge, Anes-thesiologry, 69:702 (1988), A patente Norte Americana nQ 4181724 descreve determinados ácidos e esteres de compostos de quinoxalina úteis para o tratamento da asma, eczema ou urtícária nos animais. As patentes Norte Americanas nQs, 4210647 e 4262600 e a patente Eu ropeia publicação nQ 010426 descrevem mais especificamente subs tituições em ácidos e éteres de compostos de quinoxalinona que são úteis como agentes antivirais, especialmente contra o vírus da influenza. Uma outra preparação destes compostos é como descrita no pedido japonês 1075-474-A descrito em Derwent Abstra-cts nQ 89-132587/18. Os sais de amónio quaternário de determina dos ácidos de compostos de quinoxalinona são também descritos como agentes antivirais na patente Norte Americana nQ 4252954. Os derivados amido de quinoxalinonas são substituintes de alquil -aril-sulfonil-ureias para utilização na hiploglicémia na paten te belga nQ 764988 e também são substituintes de cefalosporinas para utilização como agentes antibacterianos no pedido Europeu nQ 304158. Cada uma destas referências difere da presente inven ção nos derivados hidroxamato, amida, acilo, ureia, acil-carba-mato, imida, acil-sulfonamida, ou hidrazina da quinoxalinona co mo aqui descrito.

Sumário da invenção A presente invenção proporciona compostos da fórmula

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ou seus tautõraeros; ou um seu sal de adição de base ou de ácido farmaceutieamente aceitável em que (1) Y representa oxigénio ou enxofre; (2) os radicais R^, R2, R^ e R12 representam, independentemente, hidrogénio, alquilo inferior, halogêneo, trifluorometi-lo, ciano, nitro, metil-tio, alquenilo inferior, alquinilo inferior, S02NH2, S (0) em 3ue ° radical R representa hi drogênio ou alquilo inferior, OCF^, ou em que dois dos radi cais R^, R2, R.^ e R^2 podem em conjunto formar um anel car bocíclico de 6 átomos de carbono ou podem em conjunto formar um anel heterocíclico ou heteroarilo em que o heteroãto mo é um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto e em que o átomo de carbono no anel carbociclico é facultativamente substituído por um dos radicais R^, R2, ou R^2; (3) X representa (a) NR6SO,R3, (b) NR R com a condição de que um dos radicais Rg e tem de ser diferente de hidrogénio ao mesmo tempo que um dos hi- , R^ e R12 tem de ser diferente de radicais R^, R2 drogênio, (c) nr6or3, 6 3 4 ~ 3 4

(d) NR CONR R com a condição de que um dos radicais R eR tem que ser diferente de hidrogénio, (e) NR6C0R5, (f) NR6C02R3,

R,H ,6|

Cg) K-N-C02R3,

R^H

l6I (h) n-n-so2r3, (i) um radical aminoãcido que representa fenilglicina, fe-nilalanina, alanina, leucina, isoleucina, prolina ou va lina, (j) ésteres de alquilo inferior do radical aminoãcido como 3 4 i) os radicais R e R representam, independentemente, anteriormente definido em que 3 os radicais R 1) hidrogénio; 4 Ϋ f

2) alquilo possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono, de preferência entre 1 e 12 átomos de carbono; 3) alquenilo com 3 a 20 átomos de carbono, deprefe-rência entre 3 e 12 átomos de carbono; 4) alquinilo contendo entre 3 e 20 átomos de carbono, de preferência entre 3 e 12 átomos de carbono; 5) arilo que é fenilo, indenilo ou naftilo em que o radical fenilo ê aa) não substituido ou

bb) substituído com 1 a 5 de alquilo inferior ou halogéneo, ou cc) substituído por 1 a 3 de xxi) trifluorometilo, xxii) nitro, xxiii) amino, xxiv) mono- ou dialquil(inferior)-alquil-ami-no, xxv) hidroxi, xx vi) alcoxi inferior, xxvii) carboxi, ou

xxviii) NHCOR em que R ê independentemente como definido adiante, xxix) NHCOAlk^_g em que Alk^_^ representa alquilo inferior, xxx) HHS02R em que R é independentemente como aqui definido, xxxi) CN, c g 5 6 xxxii) CONR R eia que R e R são independentemente como aqui definidos, xxxiii) S(0)q_2& em que R ê independentemen te definido aqui, 0 II 5 xxxrv) -CR3, 6) aril-alquilo(inferior); 7) aril-alquenilo{inferior); 8) heterociclo; 3) heteroarilo: 5 -

10) (CE-) R , em que q representa um número inteiro A q η compreendido entre 1 e 4 e R representa A) heterociclo, B) heteroarilo, S 8 C) S02R em que R representa hidrogénio ou alqui lo inferior e R i como aqui definido,

Q Q D) P0,R em que R ê como anteriormente definido, E) CO^R em que R ê como anteriormente definido, ou o ia g in F) nr R em que os radicais R e R representam, m 9

independentemente, hidrogénio ou alquilo ou R R10 em conjunto formam um anel heteroarilo; ou 11) um radical aminoãcido como anteriormente definido; 5 ii) R representa 1) hidrogénio; 2) alquilo inferior; 3) alquenilo inferior; 4) arilo; 5) aril-alquilo inferior; 6) aril-alquenilo inferior; 7) heteroarilo; ou 8) heteroarilo-alquilo inferior; iii) R representa 1) hidrogénio ou 2) alquilo inferior, de preferência hidrogénio.

Os compostos preferidos da presente invenção incluem, mas não se limitam, aos compostos da fórmula 1 em que os radicais R2 e representam cloro, Y representa oxigénio e X representa NHS(0)2CH3, NHS(0)2fenilo ou NHS(0)2(CH2)4H.

Os compostos mais preferidos da presente inven ção são 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-N-[fenil-sulfonil]-2-qui noxalilo-carboxamida e 6,?-dicloro-3,4-di-hidro-lí- (metil-sulfo-nil)-3-oxo-2-quinoxalina-carboxamida. A presente invenção inclui também uma composi- - 6 -

ção farmacêutica para utilização no tratamento de distúrbios ce rebrovasculares, tratamento de distúrbios de resposta ao blo-queamento de receptores de ácido glutâmico e aspãrtico ou trata mento de isguénda cerebral, enfarte cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglicémia, paragem cardíaca, estados epiléticos, trauma cerebral, esquizofrenia, epilepsia, perturbações neurodegene rativas, doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou doença de Huntington incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula .1 em conjunto com um veiculo farmaceuti-camente aceitável. A presenta invenção inclui também um método pa ra o tratamento de distúrbios cerebrovasculares que consiste na administração a um paciente que necessite da composição farmacêutica anterior em formas unitárias de dosagem. & presente invenção inclui também um método pa ra o tratamento de distúrbios de resposta ao bloqueamento de re ceptores de ácido glutâmico e aspãrtico que consiste na adminis tração a um paciente que necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição anterior em formas unitárias de do sagera.

Esta invenção inclui também um método para o tratamento de isquémia cerebral, enfarte cerebral, vasoespasmo cerebral, hipoglicémia, paragem cardíaca, estados epiléticos, trauma cerebral, esquizofrenia, epilepsia, distúrbios neurodege nerativos, doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou doença de Huntington que consiste na administração a um apciente que necessite de uma quantidade eficaz da composição anterior em formas unitárias de dosagem.

Esta invenção inclui também um método para o tratamento de choque em pacientes que necessitem, que consiste na administração a um paciente que o necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição anterior em formas uni tãrias de dosagem. Esta invenção inclui também a utilização de um anestésico ou utilização em conjunto com um anestésico da - 7 -

composição anterior em operações cirúrgicas onde existe o risco de danos cerebrovasculares.

Esta invenção inclui ainda processos para a preparação de compostos de fórmula I no qual um dos novos intermediários de fórmula II1 em que o radical R6 representa hidrogénio são tra tados para se obterem os correspondentes compostos de fórmula 1 seleccionados. Além disso, os compostos da fórmula IV são trata dos para se obterem os compostos de fórmula I.

Esta invenção inclui ainda novos intermediários úteis no processo» O novo intermediário da presente invenção ê um composto puro de fórmula (II')

II1 em que os radicais R, e R,, possuem as significações dadas ante j. xx 21 ίο* ” riormente com a condição de que R e R representem, indepen dentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, com a condi 2* 12* " ção de que pelo menos um dos radicais R e R representem ha logêneo e o radical R possui a significação dada aqui.

Um novo intermediário da presente invenção é também um composto da fórmula V

O

em representa alquilo inferior, - 8 "

Um novo intermediário adicional da presente in venção é um composto da fórmula IV

C02Alk1_g

IV em que R^, R2, R^, R^2 e Alk^_g possuem as significações dadas anteriormente.

Além disso, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (L)

L em que R^, R2* Rjj, teriormente. &12 e x Possuem as significações dadas an- A presente invenção refere-se a um processo que consiste em:

1) tratamento de um composto da fórmula VI

com nitrito de sódio para se obter um composto da fórmula V 9 - ϊR,

ϊ ^Ύ° 'VV' ΝΟΗ C02Alkl-4

V

no2 depois

2) tratamento do composto da fórmula V do passo 1) cora hidrogénio sobre níquel de Raney e, em seguida, com TiCl^ para se obter ura composto da fórmula IV

3) tratamento do composto da fórmula IV do passo 2) com n-bromo -succinimida, bromo, NaOCl ou 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4--benzoquinona (DOQ) num solvente inerte para se obter um com posto da fórmula (II*)

II* 1 4) hidrolisação do composto da fórmula II*^ com um hidróxido tal como hidróxido de sódio ou potássio para se obter o composto da fórmula (II* - 10 -

em que R^, R2# R-q e R^ possuem as significações dadas anteri-onaente e Alk.j_g representa alquilo inferior.

Este processo é apresentado no esquema E adian te.

Descrição pormenorizada

Alquilo inferior significa uma cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono incluindo, mas não se limitando, a metilo, etilo, propilo, butilc.

Alquenilo inferior significa um grupo com 2 a 4 átomos de carbono, por exemplo, mas não se limitando a, etile no, 1,2- ou 2,3-propileno, 1,2- 2,3-, ou 3,4-butileno.

Alquinilo inferior significa um grupo com 2 a 4 átomos de carbono, por exemplo, mas não se limitando a, etile no, 2,3-propinilo, 2,3- ou 3,4-butinilo? propinilo é o grupo preferido.

Cicloalquilo inferior significa cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono e alquilo inferior como anteriormen te, significa por exemplo ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo; ciclopropilmetilo e o grupo preferido.

Alcoxi inferior significa um grupo com 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, mas não se limitando a, metoxi, etoxi, propoxij metoxi é o grupo preferido,

Halogêneo representa um átomo de flúor, cloro. - 11 -

bromo ou iodo; o flúor, cloro e bromo são os grupos preferidos.

Aril-alquilo inferior significa arilo como definido anteriormente e alquilo como definido anteriormente, por exemplo benzilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo; os grupos preferidos são benzilo e o benzilo ou fenilo ê substituído como anteriormente.

Aril-alquenilo inferior significa arilo como anteriormente definido e alquenilo como definido anteriormente, por exemplo 2-feniletenilenilo, 3-fenilpropenileniloj os grupos preferidos são 2-feniletenilenilo e fenilo é como substituído anteriormente.

Mono-alquilo (inferior)-amino significa um gru po contendo entre 1 e 4 átomos de carbono, por exemplo, mas não se limitando a, meti lamino, etil-amino, n- ou i-(propilamino ou butil-araino).

Dialquilo(inferior)-amino significa um grupo contendo entre 1 e 4 átomos de carbono em cada grupo alquilo in ferior, por exemplo, mas não se limitando a, representa dimetil -amino, dietil-amino, di-(n-propil)-amino, di-(n-butil)-amino ou pode representar um anel ligado, por exemplo, piperidina.

Heteroarilo significa um heteroarilo de 5 ou 6 elementos monocxclico, bicxclico ou bicxclico ligado. O anel aromático monocíclico ou bicxclico ligado contêm pelo menos entre 1 e 4 heteroátomos em pelo menos um anel, tais como azoto, oxigénio ou enxofre ou uma sua combinação. Um tal grupo heteroarilo inclui, por exemplo, tienilo, benzotienilo, furanilo, ben zofuranilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, iso-xazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, indolilo, quinolilo, isoquinolinilo ou M-õxidos de heteroalilo contendo um átomo de azoto.

Mais especificamente, um heteroalilo pode ser - 12 -

um 2- ou 3-tienilo que pode ainda ser substituído por, por exem pio, um anel 2- ou 3-furanilo; 2-, ou 3-, ou 4-piridilo ou N--õxido de 2-, 4-, ou 5-pirimidinilo; 3- ou 4-piridazinilo; 2--pirazinilo; N-õxido de 2-pirazinilo; 2- ou 3-pirrolilo; 3-, 4-, ou 5-pirazolilo; 2-, 4-, 5-oxazolilo? 2-, 4-, ou 5-tiazoliloj 3- , 4», ou 5-isoxazolilOí 3-, 4-, ou 5-isotiazolilo? 5-tetrazo-lilo; 3- ou 5-(l,2,4-)triazolilo? 4-, 5-(1,2,3-}triazolilo; 2-, 4- , ou 5-imidazolilo? 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indoliloj 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolinilo; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinilo? 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazoliloj 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-arilo, 7-benzotienilo, 1,2-benzoisoxazol--3-ilo*

Heterociclo significa piperidina, piperazina, tetra-hidropiridina, tetra-hidropiranilof pirrolidinilo, pira-zolidinilo, oxazolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidroti-enilo e análogos. Partieularaente incluidos estão N-piperidina e N-piperazina que podem ser ainda substituídos por fenilo.

Grupos de protecção bem conhecidos e a sua introdução e remoção podem utilizar-se de acordo com os especialistas e estão descritas, por exmeplo, em J. F. W. McOmie, Pro-tective Groups ia Orçranic Chemistry, Plenum Press, Londres, Nova York (1973) e T, W. Greene, Froteetive Groups in Organic Synthesis. Wiley, Nova York (1981)·

Os compostos da presente invenção contêm átomos de carbono assimétricos. A presente invenção inclui diaste-reo-isõmeros e enantiómeros individuais que se podem preparar ou isolar por métodos conhecidos dos especialistas·

Os compostos seleccionados da presente invenção podem também existir como formas sin e anti e pertencem tam bém à presente invenção.

Qualquer racemato resultante pode ser resolvi-* do nas antípodas õpticas por métodos conhecidos, por exemplo, - 13 - ί

por separação dos seus sais diastero-isoméricos, com um ãcido òpticamente activo e libertação do composto amina òpticamente activo por tratamento com uma base· Os compostos racêmicos da presente invenção podem assim ser resolvidos nas suas antípodas ópticas, por exemplo, por cristalização fraccionãria de sais d-ou 1-(tartaratos, mandelatos, ou conforsulfonato). Os compostos da presente invenção podem também ser resolvidos pela formação de amidas diastereoisoméricas ou amidas por reacção dos compostos da presente invenção com um ãcido carboxílico activado ôpti camente activo tal como o derivado de (+) ou {-) fenilalanina, (+) ou (-) fenilglicina, ãcido (+) ou (-)-canfãnico ou pela for mação de carbamatos diastereoisomêricos por reacgão dos compostos da presente invenção com um clorofórmio òpticamente activo ou anãlogos.

Podem utilizar-se métodos adicionais para a re solução de isõmeros õpticos conhecidos dos especialistas, por exemplo, os discutidos por J· Jacques, A· Collet, and S. Wilen in Enantiomersr Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, Nova York (1981).

Os sais dos compostos desta invenção sãodepre ferência sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos desta invenção são aminas básicas a partir das quais se podem preparar sais de adição de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceu-ticamente aceitáveis tais como ácidos minerais fortes, por exem pio, halogenetos de hidrogénio por exemplo, ãcido clorídrico ou bromídrico, ãcido sulfúrico, fosfórico ou nítrico; ácidos car-boxílicos ou sulfõnicos alifáticos ou aromáticos, por exemplo, ãcido acético, propiõnico, succínico, glicôlico, láctico, mãli-co, tartãrico, glucõnico, cítrico, ascõrbico, maleico, fumárico, pirúvico, pamoico, nicotínico, metano-sulfónico, etano-sulfóni-co, benzeno-sulfonico, p-tolueno-sulfónico ou naftaleno-sulfó-nico*

Os compostos seleccionados desta invenção são . também ácidos a partir dos quais se podem preparar sais de ba-* ses. 14 -

Do mesmo modo, os hidratos dos compostos desta invenção para os quais os hidratos possam existir fazem parte também da presente invenção.

Os compostos da presente invenção apresentam propriedades farmacológicas importantes pelo bloqueamento selec tivo dos receptores aminoãcidos excitadores sensíveis de N-me-til-D-aspartarao em mamíferos. Os compostos são assim úteis para o tratamento de distúrbios na resposta ao bloqueamento de amino ácidos excitadores em mamíferos. Tais distúrbios incluem, mas não se limitam a, isquêmia cerebral ou enfarfe cerebral resul-tante de uma gama de estados tais como choque tromboembõlico ou hemorrágico, vasoespasmo cerebral, hipoglicémia, paragem cardía ca, estados epiléticos, asfixia perinatal, anoxia tal como a de afogamento, cirurgia pulmonar e trauma cerebral. Outros tratamentos são para esquizofrenia, epilepsia, espasticidade, distúr bios neurodegenerativos, tais como doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou doença de Huntington, atrofia Olivo-pontocere-bral, danos da espinal medula e envenenamento por venenos NMDA exógenos (por exemplo, algumas formas de latirismo). Outras uti lizaçóes são como analgésicos e anestésicos, particularmente pa ra utilização em procedimentos cirúrgicos e anestésicos, parti-cularmente para utilização em procedimentos cirúrgicos em que exista um risco de dano cerebrovascular.

Os efeitos são demonstráveis em ensaios in vi-tro ou em ensaios em animais in vivo utilizando mamíferos ou te eidos ou suas preparações de enzima, por exemplo, ratos, rataza nas ou macacos. Os compostos são administrados aos pacientes en térica ou parenterieamente, por exemplo, por via oral, transder mal, subcutânea, intravenosa ou intraperitonial. As formas incluem, mas não se limitam a capsulas de gelatina ou suspensões ou soluções aquosas. A dose aplicada in vivo pode variar aproxi madamente entre 0,01 e 100 mg/kg, de preferência, entre 0,01 e 100 mg/kg, de preferência entre 0,05 e 50 mg/kg, mais preferivelmente entre 0,1 e 10 mg/kg.

Os processos de síntese dos compostos da pre- - 15 -

sente invenção são ilustrados nos esquemas A, B e C. A prepara-ção de compostos da formula I* em que X representa NR S02r , nr6r3, nr6qr3, nr6cor5 , NR6KHSG2R3, IíR6HHC02R3 ou HR6NHC02R3 e Rn, R^2 e ^2' ^^ e ^ são como anteriormente definidos são ilustrados nos esquemas A e B.

Esquema A

COX

R R1 Ϊ *· H ;# "N· 11 I R12 II

1) Δ /carbonil-di-iiiddazol --,--—* (a) NR°H * (b) NRjTHOR'5- Fi (c) NR HCOR·3 em que R = tieteroarilo — ãXXXOψλ OU (d) Ν^ΗδΟ^-

(e) NROTSO^RÍ Cf) KR°KHC02R

Além disso a preparação de compostos da fórmula I ea que X representa NHC0NR3R^ e R3 representa H e R^, r2, Rn, R12 e R* são como anteriormente definidos está ilustrada no esquema B.

Esquema B

*12 O processo preferido para o fabrico de compostos de fórmula I" apresenta-se no esquema C. - 16 —

Esquema C

IVa D 2) 00iiii CXCCC1 DMF CH2C12

Z representa KHR4, R4, 0R4 Via

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O esquema D consiste no tratamento de compostos de fórmula 1 com malonato de cloroetilo, malonato de cloro-metilo ou análogos num solvente tal como benzeno ou tolueno ou análogos para proporcionar os compostos da fórmula B. Os compos tos de fórmula B são depois tratados com etóxido de sódio em etanol ou metõxido de sódio em metanol para proporcionar os com postos da fórmula C. Os compostos de fórmula C reagem ainda com tricloreto de fósforo ou tribrometo de fósforo num solvente tal como tetrahidrof urano, dioxano ou análogos para proporcionar os compostos da fórmula D.

Esquema D

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O esquema Ε mostra uma preparação para compostos ãe fórmula 1 que consiste no tratamento âe compostos da fõr mula VI com nitrito de sódio, nitrito de potássio ou análogos numa mistura de solventes ácido acético/tetrahidrofurano/água para proporcionar os compostos da fórmula V, Os compostos da fórmula V são depois hidrogenados sobre níquel Kaney num solven te tal como tetra-hidrofurano ou dioxano ou análogos, seguido do tratamento com tricloreto de titanio aquoso para proporcionar os compostos da fórmula IV. Os compostos de fórmula IV fazem-se ainda reagir com bromo, n-bromo-succinimida, NaOCl ou 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (DDQ) para proporcionar os compostos da fórmula II'^. Os compostos da fórmula II*^ são submetidos a saponificação utilizando KOH em água/iPrOH ou análogos para proporcionar os compostos de fórmula II*2·

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Esquema E

tolueno,Δ 0 0 C1AJU OAlk1_6

NaK02, AeOH, H20

IV 0 0

Br2, THF ou

NaOCl, THF OU DDQ, THF

COOAlk 1-6

co2h - 20

A preparação do esquema £ proporciona o proces so preferido de preparação para os compostos IX *2 definidos an-teriormente.

Em geral, os compostos da fórmula I anterior em que X representa NHSO„R3, NR6OR3, NR6CONR3R4 , NR6COR5, NR6CO,R3, NR6NHS02R3, NR®NHC02R3r em que R2, Ru, R12, R3, R4, R e R® possuem as significações dadas anteriormente, são preparados pelo método dos esquemas A e E anteriores. 0 esquema A consiste no tratamento de um ácido carboxilico de estrutura geral (XI) com um reagente de acoplamento num solvente inerte para produzir um derivado de ácido car boxilico activado. Faz-se reagir o derivado de ácido carboxilico activado resultante com uma variedade de nucleófilos de azo- 1 2 to para produzir amidas de estrutura geral I*, em que X, R , R , 3 4 5 6 - R , R , R e R possuem as significações dadas anteriormente. Os agentes de acoplamento adequados para este objectivo incluem, por exemplo, reagentes tais como cloreto de tionilo, anidrido acético, cloreto de oxalilo/DMF, carbonildi-imidazol, DCC e di-fenilfosforilazida, de preferência carbonildi-imidazol. Por "de rivado de ácido carboxilico activado" pretende-se significar um derivado de ácido que ê susceptivel de acilaçâo de uma azoina. Tais derivados de ãciso incluem, por exemplo, cloretos ácidos, brometos ácidos, anidridos e anidridos mistos. Por "solvente inerte" pretende-se significar um solvente não aprõtico tal como, por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, acetato de etilo, tetra-hidrofurano e dimetilforma-mida.

Os compostos da fórmula IXa no esquema C podem ainda fazer-se reagir para proteger o carbonilo do anel quinoxa lina com uma funcionalidade metoxi ou aliloxi para proporcionar um composto da fórmula IVa. Converte-se o ácido IVa e o cloreto ácido e, em seguida, trata-se com amónia para produzir a amida Va. Os compostos da fórmula Va são ainda elaborados por tratamento com um isocianato, anidrido simétrico ou um pirocarbonato simétrico para gerar derivados de fórmula estrutural Via. A fór 21 -

mula Via ê desprotegida com iodeto de trimetilsililo ou uma com binação de cloreto de trimetilsililo e iodeto de sódio se o éter de protecção é um grupo metoxi. O grupo aliloxi i removido utilizando o catalisador de Hilkinson para proporcionar compostos de fórmula Vila.

Todos os compostos preparados nos esquemas A a E podem facultativamente ser ainda tratados por processos convencionais para se obterem compostos da fórmula I em que Y representa S*

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I são também incluidos como uma parte da presente invenção.

Os sais de base podem formar-se a partir de com postos de fórmula 1 por reacção destes com um equivalente de uma base adequada não tóxica, farmaceuticamente aceitável seguida da evaporação do solvente utilizado para a reacção e recristali zagão no sal, se necessária. Os compostos de fórmula I podem re cuperar-se a partir do sal de base por reacção do sal com uma solução aquosa de um ácido adequado tal como ácido bromidrico, clorídrico ou acético.

As bases adequadas para a formação de sais de base dos compostos desta invenção incluem amina tais como tri-etilamina ou diburilamina ou bases de metais alcalinos e bases de metais alcalino-terrosos. Os hidróxidos de metais alcalinos e os hidróxidos de metais alcalino-terrosos preferidos como for madores de sais são os hidróxidos de lítio, sódio, potássio, ma gnêsio ou cálcio. A classe de bases adequada para a formação de sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis ê bem conhecida dos especialistas em formulações farmacêuticas. Ver, por exempLcv Stephen N. Berge, et al, J. Phatm. Sei. 1977; 66:1-19.

Os ácidos adequados para a formação de sais ãci . dos dos compostos desta invenção contendo um grupo básico in- * cluem, mas não se limitam necessariamente a, ácidos acético, ben • ** - 22 -

zoico, benzeno-sulfónico, tartarico, bromídricQ, clorídrico, cí trico, fumarico, glucónieo, glucurónico, glutâmico, láctico, má lico, maleico, metano-sulfônico, pamoico, salicílico, esteárico, succínico, sulfúrico e tartarico. Os sais de adição de ácido são formados por procedimentos bem conhecidos na especialidade.

Alem disso, os compostos desta invenção podem existir na forma não solvatada assim como na forma solvatadacom solventes farraaceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e análogos. Hm geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes âs formas não solvatadas para os objectivos desta invenção.

Os materiais de partida para os processos descritos anteriormente são conhecidos ou podem preparar-se por processos conhecidos.

Os produtos de reacgões aqui descritos são iso lados por meios convencionais tais como extracgão, cristalização, destilação, cromatografia e análogos.

Composições farmacêuticas

Os compostos da presente invenção podem ser administrados numa vasta variedade de dosagem oral e parentéri-ca. Ê evidente para os especialistas que as formas de dosagem seguintes podem incluir como o componente activo, ura composto da fórmula 1 ou um correspondente sal farraaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I.

Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção os veículos farma-ceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As prepa rações na forma sólida incluem põs, pastilhas, pílulas, cápsulas comprimidos, supositórios e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser constituído por uma ou várias substâncias que • pode também funcionar como diluente, agente aromatizante, solu- - 23 -

bilizador, lubrificante, agente de suspensão, ligante, conservante, agente de desintegração de pastilhas ou um material en-capsulante.

Ha forma de pó, o veículo é um solido finamente dividido que estâ numa mistura com o componente activo finamente dividido.

Em pastilhas, o componente activo está incorpo rado com um veículo possuindo as necessárias propriedades ligan tes em proporções adequadas e compactado na forma e dimensão de sejadas.

Os pôs e pastilhas contêm, de preferência, entre 5 ou 10 até aproxiaadamente 70% do composto activo. Os veículos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, alcantira, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo teor de fusão, manteiga de cacau e análogos. O termo "preparação*' ê entendido como incluindo a formulação do composto actico com material eneapsulante como um veiculo proporcionando uma cápsula em que o componante aç tivo, com ou sem veículo, é envolto por um veículo, que fica assim em associação com ele. Da mesma maneira, são incluídos comprimidos e lozengos. As pastilhas, põs, capsulas, pílulas, comprimidos e lozengos podem utilizar-se como formas de dosagem sõ lidas adequadas para administração oral.

Para a preparação de supositórios funde-se pri meiro uma cera de baixo ponto de fusão tal como uma mistura de glicêridos de ácidos gordos ou manteiga de cacau e dispersa-se o componente activo homogeneamente, aí, por agitação. A mistura homogénea fundida é depois vertida em moldes de tamanho conveniente e permite-se que arrefeça e assim solidifique. . As preparações na forma líquida incluem solu- * ções, suspensões e emulsões, por exemplo água ou soluções de pro 24

pileno glicol em água. Por exemplo, as preparações liquidas para injecçoes parentéricas podem ser formuladas em solução aquosa de polietileno glicol.

As soluções aquosas adequadas para utilização oral podem preparar-se por dissolução do componente activo em água e adição de corantes, aromatizantes, agentes estabilizan-tes e espessantes adequados conforme o desejado.

As suspensões aquosas adequadas para utiliza- ção oral podem £azer-se por dispersão do componente activo fina mente dividido em água com um material viscoso tal como gomas sintéticas ou naturais, resinas, metilcelulose, carboci-metil--celulose de sõdio e outros agentes de suspensão bem conhecidos.

Também incluidas estão as preparações na forma solida que são pretendidas para serem convertidas imediatamente antes da utilização em preparações na forma líquida para administração oral. Tais formas liquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Esta preparações podem conter, em adição ao com ponente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizadores, agen tes tampão, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, solubilizantes e análogos. A preparação farmacêutica estã, de preferência, numa forma unitária de dosagem. Em tais formas, a preparação ê subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do composto activo. A forma unitária de dosagem pode serumapre paração embalada, contendo a embalagem quantidades discretas de preparação, tais como pastilhas, cápsulas e pôs embalados em frascos ou ampolas. A forma unitária de dosagem pode também ser uma cápsula, pastilha, comprimido ou lozengo ou pode ser um numero apropriado de qualquer destas formas e embalagens»

A quantidade de componente activo numa prepara

ção de dose unitária pode variar ou ajustar-se entre 1 mg e 1000 mg, de preferência çntre 10 mg e 100 mg de acordo com a aplica - 25

cão particular e a potência do componente activo. A composição pode, se se desejar, conter também outros agentes terapêuticos compatíveis. Método de tratamento

Os compostos desta invenção são extremamente úteis no tratamento de distúrbios do.sistema nervoso central re lacionados com a sua actividade biológica. Os compostos desta invenção podem assim ser administrados a um indivíduo, incluin do o homem, gue necessite de tratamento, alívio ou eliminação de um estado associado com a actividade biológica dos compostos. Estes incluem especialmente psicoses dependentes de aminoãcidos excitantes, anorexia dependente de aminoãcidos excitantes, is-quêmia dependente de aminoãcidos excitantes, convulsões dependentes de aminoãcidos excitantes e dores de cabeça dependentes de aminoãcidos excitantes. A posologia adequada varia entre 0,1 e 1000 mg por dia, 10 e 40 mg por dia e, especialmente, entre 30 e 100 mg por dia dependendo, como habitualmente, do modo exacto de administração, forma pela qual ê administrada, a indicação para que a administração se dirige, o indivíduo envolvido e o peso do cor po do indivíduo e ainda a preferência e experiência do médico ou veterinário.

Os seguintes exemplos não limitantes ilustram a presente invenção.

Preparação geral 1

Preparação de acil-sulfonamidas seleccionadas

Solução A: Dissolveram-se 14,1 g; 0,087 moles de carbonil-di- -iraidazol em 250 ml de DMF seco. A esta solução adicionaram-se 0,029 moles de um 2-oxo-quinoxolina-3-car boxilato adequadamente substituido. Aqueceu-se esta 26 -

solução a 80°C durante 2 horas sob atmosfera de azoto e depois adicionou-se DMF seco atê ajustar a solu ção a 300 ml e arrefeceu-se a solução a 25°C.

Solução B: A uma suspensão de 0,38 g; 0,0116 moles de hidreto de sódio em 30 ml de DMF seco adicionou-se uma porção de 0,0116 moles da sulfonamida seleccionada· Agi tou-se esta solução a 25°C durante 2 horas· A solução B adicionaram-se 60 ml da solução A de uma vez, Formou-se um sólido nesta altura.

Nos casos em que o sólido se forma rapidamente na solução, agita-se a reacção a 25°C durante 1 a 5 dias. Quando permanece sólido depois da mistura das soluções, faz-se o re fluxo da reacção durante 1 a 8 horas atê se completar.

Em qualquer caso, processa-se a reacção verten do-a numa mistura de 300 g de gelo e 300 g de HC1 concentrado. Lavou-se o precipitado sólido com água. Dissolveu-se o produto impuro em DMF quente e precipitou-se com adição de água. Depois de arrefecimento filtrou-se o sólido, lavou-se com DMF frio, água, heptano e depois secou-se durante 24 horas a 140°C sob vã cuo para proporcionar o produto com um pó amarelo. Nalguns casos, o acetonitrilo, êter dietxlico ou metanol substitui o DMF como o solvente de lavagem.

Preparação geral 2

Preparação de 3,4-di-hidro-]n-alcoxi-3-oxo-2-quinoxalina-carbo-xamida

Solução B: A uma suspensão de 0,38 g, 0,0116 moles de hidreto de sódio em 30 ml de DMF anidro adicionaram-se, numa porção, 0,0116 moles de cloridrato de O-alquíl-hidro xilamina ou cloridrato de O-alquil-aril-hidroxilami-na seleccionados. Agitou-se esta solução a 25°C durante 1 hora. Â solução B adicionaram-se 60 ml de so - 27 -

lução λ como descrito para o método A. Agitou-se a reacção a 25°C durante 1 a 5 dias. Verteu-se a reac-ção numa mistura de 300 g de gelo e 300 g de HC1 3N. Lavou-se o solido com 50 ml de NaHCO^ a 5%, 50 ml de água, 50 ml de acetonitrilo e 50 ml de éter dietxli-co. Secou-se o produto a 140 C no vácua. Nalguns casos recristalizou-se o produto a partir de DMF/água ou triturou-se por lavagem com acetonitrilo ou eta-nol quente.

Preparação geral 3

Preparação de 3,4-di-hidro-N-alquil-3-oxo-2-quinoxalina carba- xamidas

Solução B: A uma suspensão de 0,38 g; 0,0116 moles de hidreto de sódio em 20 ml de DMF anidro adicionaram-se, numa porção, 0,116 moles do cloridrato de amina seleccio-nado ou, alternativamente, a base livre da amina uti lizada directamente sem utilização de hidreto de sódio. Ã solução B adicionaram-se 60 ml de solução A como descrito para o método A. Agitou-se a reacção a 25°C duran te 1 a 5 dias ou agitou-se a 25°C durante 18 horas e depois aque ceu-se a 80°C durante 1 a 4 horas. Verteu-se a reacção numa mis tura de 300 g de gelo e 300 g de SCI 3N. Lavou-se o sólido com 50 ml de NaHCO a 5%, 50 ml de água, 50 ml de acetonitrilo e 50 ml de éter dietílico. Secou-se o produto a 140°C no vácuo. Nalguns casos recristalizou-se o produto a partir de DMF/ãgua obti do por lavagem com acetonitrilo ou etanol quente*

Preparação geral 4

Preparação de 3,4-di-hidro-3-oxo-N-í í(alquil)aminol-carbonil]--2-qttinoxalina-carboxamida A 60 ml da solução A no método A adicionaram- - 28 -

-se 1,49 g; 0,023 moles de cianato de sódio. Agitou-se a reacção a 25°C durante 18 horas. Removeu-se o solvente por vácuo a 60°C. Adicionou-se clorofórmio e filtrou-se o sólido impuro de cor beje. Fez-se uma pasta fluida do sólido em 140 ml deDMFani dro e adicionaram-se pelo menos 0,046 moles de uma alquil- ou alquilaril-amina e aqueceu-se a reacção a 60°C durante 18 horas Verteu-se a reacção numa mistura de 300 g de gelo e 300 g de HC1 3N. Lavou-se o sólido com 50 ml de HaHCOg a 5%, 50 ml de água, 50 ml de acetonitrilo e 50 ml de éter dietilico. Purificou-se o produto numa coluna de gel de sílica eiuída inicialmente com cio reto de metileno e depois com metanol/cloreto dexnetileno até 30% de metanol. Lavou-se o produto cromatografado com acetonitrilo quente e filtrou-se. Secou-se o produto a 140°C sob vácuo.

Preparação geral 5

Preparação de 3,4-di-hidro~3-Γ(alcoxi)carbonill-2-quinoxalina- -carboxamidas A 60 ml da solução A descrita no método adi-cionaram-se 1,49 g; 0,023 moles de cianato de sódio. Agitou-se a reacção a 25°C durante 18 horas. Removeu-se o solvente por vá cuo a 60°C. Adicionou-se clorofórmio e filtrou-se o sólido de cor beje impuro. Fez-se uma pasta fluida do sólido em 140 ml de DMF anidro e adicionaram-se pelo menos 0,46 moles de um álcool e aqueceu-se a reacção a 60°C durante 18 horas. Verteu-se a reacção numa mistura de 300 g de gelo e 300 g de HC1 3N. Lavou-se o sólido com 50 ml de NaHCO^ a 5%, 50 ml de água, 50 ml de acetonitrilo e 50 ml de éter dietilico. Purificou-se o produto numa coluna de gel de sílica eiuída inicialmente com cloreto de metileno e, em seguida, com metanol/cloreto de metileno até 30% de metanol. Lavou-se o produto cromatografado com acetonitrilo quente e filtrou-se. Secou-se o produto a 140°C sob vácuo.

Exmeplo 1 * 6,7-dicielo-3,4 -di-hidro-3-oxo-N- [ (fenil) sulfonil] -2-guinoxali-. no-carboxamida *» 29 —

Aqueceu-se uma solução contendo benzeno-sulfo-namida (0r91 g; 5,8 mmoles) e hidreto de sódio (0,24 g; 5,79mmo les) em DtlF seco (10 ml), a 60°C durante 2 horas e arrefeceu-se Adicionou-se uma solução contendo 3,9 mmoles do reagente preparado como descrito na preparação geral 1, solução Ar â mistura de benzeno-sulfonamida. Agitou-se a reacção a 25°C durante 18 horas, verteu-se em gelo/HCl e recolheu-se o precipitado e secou-se para produzir a amida como um sólido amarelo (0,7 g; 90% de rendimento)| p.f. 325-330°C.

Analise elementar calculada para C 13H14 C, 45,24; H, 2,28; N, 10,55; EncontradosC, 44,90; H, 1,94; N, 10,46; c12n4°2s Cl, 17,80; Cl, 17,90; S, 8,05· S, 8,24.

Exemplo 2 6,7-dicloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-3,4-di-hidro-3-oxo-quino-xalina-carboxamida A tuna- solução contendo Κ,Ν'-dimetil-etileno--diamina (1,02 g; 11,6 moles) em DMF seco (20 ml) adicionou-se uma solução contendo 5,8 mmoles do reagente preparado como descrito na preparação geral I, solução A. Pormou-se um precipitado amarelo dentro de 5 minutos e agitou-se a reacção durante mais 16 horas a 25°C. Verteu-se a reacção em gelo e recolheu-se o precipitado para produzir a amida como um sólido amarelo (1,38 g; 72% de rendimento); p.f. 272-274°C.

Análise elementar calculada para ci Ά AC19N4°5 * 13, 17,10 N, 17,02. C, 47,41; H, 4,20;

Encontrado: C, 47,43; H, 4,29;

Exmeplo 3 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-N- (fenilmetoxi) -2-cruinoxalino--carboxamida

Fez-se uma suspensão de hidreto de sódio (2,49 g; - 30 -

15,6 mmoles) em DMF anidro (20 ml) e adicionou-se cloridrato de 0-benzil-hidroxi-amina (2,49 g; 15,6 mmoles) em uma porção. Agi tou-se a reacção durante 1 hora e adicionou-se uma solução contendo 7,7 mmoles do reagente preparado como descrito na prepara ção geral 1, solução A. Agitou-se a reacção a 25°C durante 4 dias. Verteu-se a reacção em gelo contendo HC1 6N e precipitou um sólido amarelo. Filtrou-se o sólido, lavou-se com agua e,em seguida, com acetonitrilo quente para proporcionar o hidroxaraa-to (2,23 g; 79% de rendimento)? p.f. 279-280°C.

Analise elementar calculada para: C, 52,77? H, 3,04? N, 11,54 Encontrado: C, 52,51? H, 2,97? H, 11,73.

Exemplo 4 N-(aminocarbonil)-6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-guinoxalino--carboxamida

Dissolveu-se 4,5-dicloro-l,2-£enilenodiamina (8,0 g? 45,2 mmoles) em etanol (300 ml) e água (30 ml). Dissolveu-se aloxano mono-hidratado (7,24 g? 45,2 mmoles) em etanol/água (30 ml:70 ml) e adicionou-se, gota a gota, â solução de diamina.Agi tou-se a reacção durante 20 horas e recolheu—se o precipitado por filtração. Fez-se uma pasta fluida deste produto impuro em DMF quente (banho de vapor) e filtrou-se. Lavou-se o sólido com água, acetonitrilo e éter dietílico para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (10,5 g? 77% de rendimento); p.f. <300°C.

Análise elementar calculada para C, 39,89? H, 2,01? N, 18,61? Cl, 23,55 Encontrado: C, 39,75? H, 1,87? N, 18,52? Cl, 23,64.

Exemplo 5 * 6,7-diclogo-3,4-di-hidro-3-oxo-E-[[fenilmetil)-amino]carbonil]-! -carboxamida - 31 -

Adicionou-se cianato de sódio (1,0 g; 15,3 mmo les) a uma solução contendo 3,35 nimoles do reagente preparado como descrito na preparação geral 1, solução A. Agitou-se a re-acgão a 25°C durante 18 horas. Removeu-se o solvente por vácuo a 60°C e fez-se uma pasta fluida do resíduo sólido em clorofórmio e filtrou-se para proporcionar uma preparação impura conten do o isocianato de acilo. Secou-se o sólido ao ar durante a noi te, fez-se uma suspenção em DMF seco e adicionou-se benzilamina (2,06 ml, 18,9 mmoles). Agitou-se a reacção a 65°C durante 18 horas e depois verteu-se em água e ajustou-se o pil a 7, Filtrou -se o produto impuro para proporcionar um produto impuro (0,71 g) contendo a benzilamida como o componente principal. Acidificou-se ainda o licor mãe « pH 2 e filtrou-se o sólido amarelo para proporcionar um produto impuro (0,70 g) contendo o composto em epígrafe como o componente principal. Cristalizou-se este segundo sólido a partir de DMF/ãgua para proporcionar o produto como um sólido esbranquiçado (0,67 g; 44% de rendimento); p.f. 292-295°C. ,_EL 0Cl0Bí „0-: 17 12 243 14,32; Cl, 18,32 14,14; Cl, 18,03

Análise elementar calculada para C C, 52,19; H, 3,09; N, Encontrado: C, 52,12; H, 3,27; N,

Exemplo 6 6,7-dicloro-3,4-hidro-3-oxo-K- [ (f enil-amino) -carbonil] -2-quino-xalino-carboxamida

Passo 1 3,6,7-tricloro-2-quinoxalilo-carboxalito de etilo

Fez-se uma suspensão de 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3--oxo-2-quinoxalilo-carboxilato de etilo (36,0 g; 0,125 mmoles) em tolueno (50 ml) e adicionou-se DMF (12,5 ml) e cloreto de tio nilo (12,5 ml; 0,17 moles). Aqueceu-se a reacção ao refluxo durante 2 horas e a solução tornou-se de cor púrpura escura. Arre £eceu-se a reacção e removeu-se o tolueno sob pressão reduzida. - 32 -

Submeteu-se o material impuro a cromatografia em gel de sílica eluída com cloreto de metileno. Isolou-se o composto em epígrafe como um solido cor de rosa (35,5 gj rendimento de 93%)* Preparou-se uma amostra analítica por recristalização a partir de hexano; p.£. 102-104°C.

Analise elementar calculada para CHH7C13N2°2: C, 43,24; H, 2,31; K, 9,17. Encontrado: C, 43,23; H, 2,23; N, 8,89.

Passo 2

Carboxilato de 6,7-dicloro-3-metoxi-2-quinoxalino

Adicionou-se sodio metálico em pequenas unidades a MeOH anidro (1500 ml) e arrefeceu-se a solução de metóxido de só dio resultante a 25°C. Adicionou-se carboxilato de etil-3,6,7--tricloro-2-quinoxalino (36,4 g; 0,119 moles) e agitou-se a re-acção durante 18 horas. Adicionou-se água (50 ml) e agitou-se a reacção durante 3 horas a 25°C. Concentrou-se o solvente sobre pressão reduzida até um terço do seu volume original e adicifi-cou-se a pasta fluida a pH 2 com ácido clorídrico a 25°C. Agi-tou-se a mistura durante 30 minutos e filtrou-se o sólido para proporcionar o qcido como um sólido cinzento (30,8 g; 95%deren dimento); p.f* 181-182°C. 10H6Cl2H2O3 , 10,26. , 10,24.

Análise elementar calculada para C

C, 43,98; H, 2,21; N Encontrados C, 43,92; H, 2,02; N

Passo 3 6,7-dicloro-3-metoxi-2-quinoxalino-carboxamida

Fez-se uma suspensão de carboxilato de 6,7-di-cloro-3-metoxi-2-quinoxalino (16,38 g; 0,06 moles) em cloreto de metileno e adicionou-se cloreto de oxalilo (6,24 ml; 0,072 . moles) e DI-1F (2 gotas). Agitou-se a reacção durante 18 horas e * removeu-se o cloreto de metileno sob pressão reduzida. Dissol- - 33 -

veu-se o cloreto ácido impuro em TMF anidro (500 ml) e fez-se borbulhar amónia gasosa através da reacção durante 1 hora. Agitou-se depois a reacção durante 18 horas a 25°C. Verteu-se a re acção em água e recolheu-se o precipitado por filtração parapro porcionar a amida como um sólido esbranquiçado (14,41 g; 88% de rendimento); p.f. 236-241°C.

Análise elementar calculada para : C, 44,14; H, 2,59; N, 15,44.

Encontrado: C, 44,07; H 2,60; N, 15,33.

Passo 4 6,7-dicloro-3-metoxi-N-£(fenilamino)carbonil]-2-quinoxalino--carboxamida

Dissolveu-se 6,7-dicloro-3-metoxi-2-quinoxali-no-carboxamida (1,75 g; 0,0064 moles) em tolueno (500 ml) e adi cionou-se isocianato de fenilo (1,19 g; 0,01 moles). Fez-se o refluxo da reacção durante 24 horas e extraiu-se a camada de to lueno com água, secou-se (MgSO^), filtrou-se e concentrou-se. Submeteu-se o produto impuro a cromatografia em gel de sílica eluída com CH2Cl2/MeOH (95,5) para produzir a acil-ureia (1,44 g; 58% de rendimento). Recristalizou-se uma amostra a aprtir de CH2C12/TMF para proporcionar uma amostra analítica. 17H12C12N4°3s , 14,32. , 14,16.

Análise elementar calculada para C C, 52,19; H, 3,09; N Encontrado: C, 52,10; H, 2,79; N

Passo 5 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-N-£(fenilamino)-carbonil]-2-crai noxalino-carboxamida

Dissolveu-se 6,7-dicloro-3-metoxi-N-£(fenilami no)carbonil]-2-quinoxalino-carboxamida (1,25 g; 0,0032 moles) em cloreto de metileno (200 ml) e adicionou-se iodeto de trime-• tilsililo. Agitou-se a reacção a 25°C durante 18 horas. Verteu-! -se a mistura de reacção em bissulfito de sódio a 5% e agitou- - 34 -

-se durante 10 minutos. Filtraram-se as duas camadas para produzir um solido impuro. Dissolveu-se o sólido num mínimo de DMF, agitou-se sobre carvão e filtrou-se através de um enchimento de Celite. Diluiu-se a solução amarelo-brilhante com EtOH de modo a que a composição da solução fosse aproximadamente EtOH/DMF (2:1). Adicionou-se água até à turvação, arrefeceu-se a solução a 5°C e filtrou-se para produzir o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,21 g; rendimento de 17%)j p.f. < 300°C.

Analise elementar calculada para C*η01οΝ^0,: H, 14,85. N, 14,83. C, 50,95; H, 2,67;

Encontrados C, 50,73; H, 2,56;

Exemplo 7 N-acetil-6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxa-mida

Passo 1

Acido 6,7-dicloro-3-(2-propeniloxi)-2-cru inoxalino-carboxílico

Adicionou-se sódio metálico (2,28 g; 0,122 moles) em pequenas unidades em álcool alilico (150 ml) durante um período de 20 minutos. Arrefeceu-se a solução de aliloxi a 25°C e adicionou-se 3,6,7-tricloro-2-quinoxalino-carboxilato de etilo numa porção. Dissolveu-se o sólido na solução, rapidamente, e depois formou-se um precipitado. Agitou-se a reacção a 25°C durante 18 horas e adicionou-se água (60 ml) e agitou-se a reacção durante mais quatro horas. Removeu-se o álcool alilico sob pressão reduzida e adicionou-se água (100 ml). Acidificou-se a reacção a pH 2 com ácido clorídrico 6N. Formou-se um precipitado que se filtrou e lavou com água para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido cor de púrpura pálido (6,58 g; 85% de rendimento); p.f. 160-161°C.

Análise elementar calculada para C12HgCl2N2O3*0,15H2O: C, 47,76; H, 2,77; N, 2,98.

Encontrados C, 45,57; H, 2,77; N, 9,11. - 35 -

Passo 2 6,7-dicloro-3- (2-propeniloxi) -2-quinoxalina-carboxamida

Fez-se uma suspensão de carboxilato de 6,7-dicloro--3-[(1-propil—2-eno)oxiJ—2—quinoxalina (5,0 G; 0,0167 moles) em cloreto de metileno e adicionou-se cloreto de oxalilo (1,75 ml; 0,02 moles) e DMF (2 gotas). Ãgitou-se a reacção durante 4 horas e removeu-se o cloreto de metileno sob pressão reduzida. Bis solveu-se o cloreto ácido impuro em TMF anidro (150 ml) e fez--se borbulhar amónia gasosa através da reacção durante 30 minutos. Agitou-se depois a reacção durante 18 a 25°C. Verteu-se a reacção em ãgua e recolheu-se o precipitado por filtração para proporcionar a amida como um sólido esbranquiçado (4,57 g; 95% de rendimento): p.f. 185-186°C.

Análise elementar calculada para C^H^Cl^O^ C, 52,96; H, 4,44) N, 12,35.

Encontrado: 0, 51,53, H, 4,26; N, 12,04*

Passo 3 [16,7-dicloro-3-(2-propeniloxi)-2-cuinoxalinil]carbonillcarba-mato de etilo

Aqueceu-se dicloro-3-(2-propeniloxi)-2-quinoxalino--carboxamida (0,5 g; 1,68 mmoles) e pirocarbonato de dietilo (20 ml) a 140°C durante 18 horas. Removeu-se o carbonato sob pressão reduzida e submeteu-se o produto impuro a cromatografia em coluna de gel de sílica eluída com cloreto de metileno. 0 pro duto eluído como um óleo claro solidificou-se depois de repouso (0,32 g; 51% de rendimento).

Passo 4 [ [ 6,7-dicloro~3,4-di-hidro-3-oxo-2-cpiinoxalinil] carbonil] carba-mato de etilo

Bissolveu-se 6,7-dicloro-3-£(l-propil-2-eno)oxi]-N- - 36 -

-(etoxi-carbonil)-2-quinoxalino-carboxamida (0,32 g; 0,97 amoles) em THF (18 ml) e água (2 ml) e cloreto de tris-(trifenil-fosfina)rôdio (30 mg). Fez-se o refluxo da reacção durante 30 minutos, arrefeceu-se e filtrou-se através do enchimento da Ce-lite. Removeu-se o THF sob pressão reduzida e recristalizou-se o produto impuro a partir de acetato de etilo para proporcionar o composto em epígrafe como um sélido amarelo (80 mg).

Exemplo 8 N-acetil-6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxa-mida

Passo 1 N-acetil-6,7-dicloro-3-(2-propeniloxi)-2-quinoxalilo-carboxa-mida

Fez-se uma suspensão de 6,7-dicloro-3-(2-propenilo-xi)-2-quinoxaliao-carbaxamida (1,2 g; 0,004 moles) em anidrido acético e aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas. Arrefeceu-se a reacção e removeu-se o anidrido acético sob pressão reduzida a 60°C. Recristalizou-se o sólido impuro a partir de tolueno para proporcionar a imida como um sólido de cor beje (0,58 g; 43% de rendimento),

Análise elementar calculada para C14H10Cl2N3O3: C, 49,58* H, 2,97f N, 12,39.

Encontraso; C, 49,32* H, 3,19; N, 12,29.

Passo 2 N-acetil-6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxa-mida

Dissolveu-se N-acetil-6,7-dicloro-3- (2-propeniloxi)--2-quinoxalilo-carboxamida (0,50 g; 1,47 mmoles) era EtOH (18 ml) e água (2 ml) e cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio (50 mg). • Fez-se o refluxo da reacção durante 30 minutos e precipitou ura sólido amarelo que se filtrou a partir da reacção enquanto se - 37 -

aquecia. Cristalizou-se o sólido a partir de DMF/água para produzir o composto em epígrafe como um sólido amarelo brilhante (0,22 g; 39% de rendimento); p.f. 297-300°C. análise elementar Calculada para C^Cl^Oji C, 44,03; H, 2,35; N, 14,00.

Encontrado: C, 43/76; H, 2f32; M, 13,85.

Exemplo 9

Acido 6/7-dicloro-3 , 4-di-hidro-3-oxo-2-(metoxicarbonil)-hidrazi-da-2-quinoxalino-carboxílico à uma solução de metilcarbazato (3,5 g, 38/6 rnmoies) em DMF seco (50 ml) adicionou-se uma solução contendo 7,72 moles do reagente preparado como descrito na preparação gç ral 1, solução A. Agitou-se a reacção a 25°C durante 4 dias e verteu-se em ãgua (50 ml)· Tornou-se a solução ácida com HC1 6N a pH 2. Recolheu-se o precipitado e absorveu-se DMF quente. Tra tou-se a solução de DMF com carvão e filtrou-se. Arrefeceu-se a solução e diluiu-se com um volume igual de água. Recolheu-se o sólido amarelo por filtração e lavou-se com acetonitrilo segui do por éter dietílico para proporcionar o composto era epígrafe (2,56 g; 100% de rendimento); p.f. 333-340°C (decompóe-se).

Análise elementar calculada para cnHgK4°4C12s C, 39,9; H, 2,44; N, 16,92; Cl, 21,41.

Encontrado: C, 39,52; H, 2,29; H, 16,86; Cl, 21,94.

Exemplo 10

Acido 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2- (fenil-sulfonil) -hidrazi-da-2-guinoxalina-carboxilico

Solução B: a uma suspensão de hidreto de sódio (1,5 g; 38,6 mmo les) (dispersão a 60% em óleo mineral) em DMF seco (20 ml) adicionou-se benzeno-sulfonil-hidrazida (6,65 g; 38,6 mmoles). Agitou-se a reacção a 25°C durante - 38 -

1 hora e adicionou-se uma solução contendo 7,72 mmoles do reagen te preparado como descrito na preparação geral 1, solução & ã solução B, Agitou-se esta solução a 90°G durante 24 horas e depois verteu-se em água (500 ml). Tornou-se a solução ácida a pH 2 com HC1 6ΙΊ. Recolheu-se o sólido e recristalizou-se duas vezes a partir de DMF quente/água, lavou-se com acetonitrilo e, em seguida, com éter dietílico e depois secou-se a 137 C sob vácuo para proporcionar o composto em epígrafe (1,44 g; 45% de rendimento) como um sólido amarelo; p.f. 283°C.

Análise elementar calculada para C, ^EL _?! = .C1~S: “ 15 10 4 4 2 C, 43,6; H, 2,44; N, 13,56; Cl, 17,16.

Encontrado: C, 43,23; B, 2,26; N, 13,80; Cl, 17,69.

Exemplo 11 N-benzoil-6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxa-mida

Solução B: a uma suspensão de hidreto de sódio (0,93 g; 23,2 mmoles) (dispersão a 60% em óleo mineral) em DMF seco (20 ml) adicionou-se benzamida (2,81 g; 23,2 irrnio-les). Agitou-se a solução a 25°C durante 1 hora. Adi cionou-se uma solução contendo 7,72 mmoles do reagen te preparado como descrito na preparação geral 1, so lução A â solução B. Agitou-se a reacgão a 25°C durante 24 horas e verteu-se a solução em ãgua (500 ml). Tornou-se a solução ácida a pH 2 com HC1 6». Reco-lheu-se o sólido e absorveu-se em DMF quente. Tratou -se a solução de DMF com carvão e filtrou-se. Arrefe ceu-se.a solução e diluiu-se com um volume igual de ãgua. Recolheu-se o sólido amarelo, lavou-se com ace tonitrilo e, em seguida, com éter dietílico para pro porcionar o composto em epígrafe (1,09 g; 39% de ren dimento) como um sólido amarelo? p.f. 302°C (decompõe-se) . . Análise elementar calculada para ClgHgH303Cl2; - 39 -

C, 53,06; Η, 2,5; N, 11,6; Cl, 19,58. BncontradoíC, 52,65; H, 2,28; N, 11,79; Cl, 19,78.

Exemplo 12 6,7-dicloro-3-hidroxi-N-(1-piperidinilcarbonil)-2-guinoxaliRO· -carboxamida

Solução B: A uma suspensão de hidreto de sódio (0,39 g; 23,2 mraoles) (dispersão a 60% era óleo minera!) em DMF seco (20 ml) adicionou-se l-piperidino-carboxamida (2,97 g; 23,2 ramoles). Agitou-se a solução a 60°C du rante 0,5 horas. Adicionou-se uma solução contendo 0,00772 moles do reagente preparado como descrito na preparação geral 1, solução A, â solução B. Agitou--se esta a 60°C durante 3 dias. Verteu-se a solução era ãgua (500 ra-1) a tornou-se a solução ácida cora HC1 6N a pH 2..Recolheu-se o sólido e absorveu-se em DMF quente. Tratou-se a solução DMF com carvão e filtrou -se. Arrefeceu-se a solução e diluiu-se com um volume igual de ãgua. Recolheu-se o sólido amarelo, lavou-se com acetonitrilo e em seguida cora éter dietí-lico para proporcionar o composto em epígrafe (0,95 g; 33% de rendimento) como um sólido amarelo; p.f. 277-278°C.

Análise elementar calculada para C15H14N4° «Cl„: 3 2 C, 48,80; Hf 3,82; W, 15,17? O H 19,2 Encontrado: C, 48,59; H, 3,76; M, 14,92; Cl, 19,4.

Exemplo 13 6,7-dicloro-N-(dimetilamino)catbonil-3-hidroxi-2-quinoxalino--carboxamida

Solução B: A uma suspensão de hidreto de sódio (0,93 g; 23,2 ramoles) (dispersão a 60% em óleo mineral) em DMF se- — 40 —

co <20 ml) adicionou-se 1,1-dimetilureia (2,04 g; 23,2 mmoles). Agitou-se a solução a 50°C durante 0,5 horas* Adicionou-se uma solução contendo 7,72 mmoles do reagente preparado, como descrito na preparação geral 1, solução A à solução B« Agitou-se esta a 60°C durante 3 dias. Verteu-se a solução em água (500 ml).Tor nou-se a solução acida a pH 2 cora HCl 6N. Recolheu-se o sólido e absorveu-se em DMF quente. Tratou-se a solução DMF com carvão e filtrou-se. Arrefeceu-se a solução e diluiu-se com um volume igual de água. Recolheu-se o solido amarelo, lavou-se com aceto nitrilo e em seguida com ãter dietílico para proporcionar o com posto era epígrafe (1,5 g; 50,8% de rendimento) como um sólido amarelo; p.f. 289-29Q°C.

Analise elementar'calculada para C12H10N4° 3C12 c, 43,79; H, 3,06; W, 17,02; Cl Encontrado; C, 43,76; H, 3,03; N, 16,95; Cl 21,54. 21,60.

Da mesma forma e de uma maneira anãlóga aos procedimentos das preparações gerais 1 a 3, mas utilizando os materiais de partida correspondentes apropriados, prepararam-se os compostos seguintes.

Exemplo 14

Acido [E(6,7-dicloro-3,4-di-hiõro~3-oxo-2-guinoxalinil]-car bonil]amino- i±i -benzeno-acitico; rendimento de 9,8%, p.f. 244· -252°C (dec.).

Calculado; C, 52,06; H, 2,83; K, 10,71.

Encontrados C, 51,98; H, 2,89; N, 10,85.

Exemplo 15 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-N- (metil-sulfonil) -3-oxo-2-cruinoxali' no-carboxamida; 32% de rendimento; p.f. >355°C.

Calculado: C, 35,73; H, 2,10; N, 12,50. * Encontrado; C, 35,74; E, 2,02; SJ, 12,27. - 41

Exemplo 16 6,7-dicloro-3,4"âi*-hiáro"N«*hiároxi"t3“Qxo»2-cniinoxalilo-carboxa· xnida; 44% de rendimento; p.f. ,)3O0OC.

Calculado: C, 39,44; XI, 1,84; 33, 15,33.

Encontrado: C, 39,22; H, 1,59; 8, 14,95.

Exeiaplo 17 H- (butilsulfonll) -G, 7-dieloro-3,4~di~!iidro-3-oxo~2-quinoxalino~ -carboxamida; p.f. >295°C.

Calculado: C, 41,28; H, 3,45; N, 11,11.

Encontrado: C, 41,22; H, 3,22; 8, 11,22*

Exemplo 18 6.7- dicloro-3,4“-di-hidro-3>I-met.il-3‘-oxo-2-quinaxalino-carboxami- da; 95% de rendimento; p.f, >30Q°C.

Calculado: C, 44,14; H, 2,59; N, 14,44.

Encontrado; C, 43,83; Η, 2,δ7; N, 15,10.

Exemplo 19 6.7- aicloro-3,4~di“hidro~N~metoxi-3~oxo-2--quinoxalino~carbaxa~ mida; 67% de rendimento; p.f. 298-300°C.

Calculado: C, 41,69; H, 2,45; 8, 14,59.

Encontrado:C, 41,66; H, 2,37; H, 14,22.

Exemplo 20 6.7- dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxartiida; 94% de rendimento; p.f. >320°C.

Calculado; C, 41,89; H, 1,95; 8, 16,28. . Encontrado; C, 41,62; H, 1,63; 8, 16,06. - 42 -

Exemplo 21 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3~oxo--N- (f&ni 1 ma-hlll -2-quinoxalino- -carboxamida; 86% de rendimento; p. £«>320°C Calculado: C, 55, 19? If, 3,13; Έ, 12,07. Encontrados C, 54, 97? H, 3,18? ΪΪ, 11,96.

Exemplo 22

Monocloridrato de 1-[(6,7-dicloro-3 , 4-di-hidro-3-oxa--2-quinoxa-linil)-carbonilj-4-(fenilmetil-piperazina; p.£. > 29G°C. (dec.).

Calculados C, 52,94? H, 4,22; N, 12,35*

Encontrados C, 52,59? H, 4,40; IS, 12,45.

Exemplo 23

Acido [ [ (6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalinil) "carbo--nil3 araino-acético, éster 1,1-dimetilico; 74% de rendimento; p. f. > 300°C.

Calculado (com 0,25 H20): C, 47,83? E, 4,15? U, 11,16? Cl, 18,82.

Encontrados C, 47,65? H, 4,05; Έ, 11,18; Cl, 18,04,

Exemplo 24 N- £ (6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo~2-quinoxalinil) -carbonil] -glicina; 98% de rendimento? p.£. 285-306°C (dec.).

Calculados C, 41,80? E, 2,23? IS, 13,29.

Encontrado; C, 41,52; E, 2,04; IS, 13,14.

Exemplo 25

Acido [ [ Π6,7-dicloro-3,4-di--hidro-»3--oxo~2~quinoxalinil) -carbonil] amino]acético; 62% de rendimento? p.£. 248-268°C (dec.)· . Calculados C, 39,78? H, 2,12; N, 12,65. ] Encontrados C, 39,71? H, 2,17? W, 13,09. - 43

Exemplo 26 6.7- dicloro-3,4-di-hidro-N-[(4-roetilfenil)sulfonil]-3-oxo-2--quinoxalilo-carboxamida; 43% de rendimento, p.f. 320°C.

Calculados C, 46,62; H, 2,69; N, 10,19; Cl, 17,20; S, 7,78

Encontrado: C, 46,47; H, 2,61; N, 10,08; Cl, 17,33; S, 7,66.

Exemplo 27 6.7- dicloro-3,4-di-hidro-N- [ (2-cloro-5-nitrofenil) -sulfonil] -3--oxo-2-quinoxalino-carboxamida; 81% de rendimento; p.f. 340°C.

Calculado; C, 37,72; H, 1,48; B, 11,73; Cl, 22,27; S, 6,71.

Encontrados C, 38,10; H, 1,52; H, 11,66; Cl, 22,01; S, 7,01.

Exemplo 28 6.7- dicloro-N-[(4-cloro-2-nitrofenil)sulfonil]-3,4-di-hidro-3--oxo-2-quinoxalino-carboxamida; 93% de rendimento; p.f. 330°C.

Calculados C, 37,72; H, 1,48; N, 11,73; Cl, 22,27; S, 6,71.

Encontrado: C, 37,61; H, 1,28; N, 11,53; Cl, 22,27; S, 7,19.

Preparação 1 Ácido 3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxílico

Dissolveu-se ácido 3-hidroxi-2-quinoxalino-car boxílico (10,0 g; 52,6 mmoles) em E^SO^ concentrado (150 ml) e arrefeceu-se num banho de gelo. Adicionou-se nitrato de potássio em pó (16,0 g; 178 mmoles), em porções, com agitação e permitiu-se que a reacção aquecesse durante a noite. De manhã verteu-se a reacção em 600 g de gelo e depois do gelo derreter fil trou-se o precipitado. Dissolveu-se o sólido em água em ebulição (1600 ml), filtrou-se a quente e depois arrefeceu-se e fil-trou-se o precipitado para proporcionar (7,5 g; 64%) do composto em epígrafe. A recristalização a partir de etanol/ãgua pro-• porcionou ácido 3,4-di-hidro-7-nitro-3-oxo-2-quinoxalino-carbo- - 44 -

xílico como um solido amarelo.

Análise elementar calculado para 2 moles de h2Oí C, 39,89; H, 3,34; N, 15,51.

Encontrados C, 39,89; H, 3,37; N, 15,30.

As preparações 2 e 3 são análogas âs da Patente Norte Americana 42646ÔG começando com os materiais de partida apropriados correspondentes.

Preparação 2 6-nitro-3,4~ai“hidro-3-oxo--quinoxalino-2-carboxilato de etilo? 52% de rendimento; p.£. 229°C.

Calculados C, 50,16; H, 3,48; N, 15,78.

Encontrados C, 50,20; H, 3,45; N, 15,96.

Preparação 3

Acido 6-nitro-4-di-hidro-3-oxo-quinoxalino-2-carboxílico; 75% de rendimento; p.f. 270°C.

Calculados C, 45,97; H, 2,14; N, 17,87.

Encontrado: C, 45,82; H, 2,10; N, 17,75.

Exemplo 29 6.7- dicloro-3,4-ái-hidro-N-(2-tionil-sul£onil)-3-oxo-2-quinoxa-lino-carboxamida; 22% de rendimento; p.f. 320°C.

Calculados C, 38,63; H, 1,25; N, 10,39; Cl, 17,54.

Encontrados C, 38,75; H, 1,58; N, 10,29; Cl, 1771.

Exemplo 30 6.7- dicloro-3,4-di-hidro-N-(4-metoxifenil)-sulfonil]-3-oxo-2--quinoxalino-carboxamda; 45% de rendimento; p.£. 313°C. * Calculados Ç, 44,37; H, 2,59; N, 9,81; Cl, 16,56; S, 7,49. . Encontrados C, 44,75; H, 2,65; N, 9,74; Cl, 16,46; S, 7,72. - 45 -

Exemplo 31

6.7-aiclQro-3,4-di-hidro-N- f 4-bromofenil) sulfonil] -3-ozo-2-CiCí-noxalino-carboxamida; 25% de rendimento; p.f* 330°C

Calculados C, 37,76; E, 1,69; E, 8,81; Cl, 14,86; Br, 16,75. Encontrados C, 38,93; E, 1,90; E, 8,42; Cl, 14,76; Êr, 17,03.

Exemplo 32

6,7~dicloro-3,4~diHkidro-H-· (2-mettlfenil) sulfonil] -3-oxo-2~çui-noxalino-carboxaiaida; 21% de rendimento; p.f. 322°C.

Calculados C, 46,62; E, 2,69; 11, 10,19; Cl, 17,20; S, 7,78. Encontrados C, 46,66; E, 2,63; li, 10,12; Cl, 17,28; S, 7,72.

Exemplo 33 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-E-[(4-cloro£enil)sulfonil]-3-oxo-2-«qttinoxalino-carboxamiâa; 12% de rendimento; P.f. 335°C.

Calculado: C, 41,64; H, 1,86; H, 9,71. Encontrados C, 41,41; H, 1,96; U, 9,62,

Exemplo 34 6,7”dicloro~3,4-di-nidro-3-oxQ-H-[£5-(2-piridinil)-2-tienil]--sulfonill -2-quinoxalino-carboxamida; 52% de rendimento; p,f, 325°C.

Calculados C, 44,92; H, 2,09; B, 11,64.

Encontrados C, 45,49; H, 2,03; N, 11,21.

Exemplo 35 6,7"dicloro-3,4-di-hidra~3-oxo-N-[[3-(trifluoro-metil)-fenil]-sulfonil]-2-quinoxalino-carboxamida? 25% de rendimento; p.f. 31G-312°C. «··

Calculado: C, 41,22; H, 1,73; B, 9,01; Cl, 15,21; F, 12,22 S, 6,89. - 46

Cl, 15,55? F, 18,82?

Encontrado: C, 41,10? H, 1,43? N, 9,12? S, 6,55.

Exemplo 36 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-K- I (4-£luorof enil) -sulfonil] -2--quinoxalino-carboxamida; 33% de rendimento? p.f. 313-315°C.

Calculado: C, 43,29? H, 1,94? H, 10,10? Cl, 17,04? F, 4,56? S, 7,70, Encontrado: C, 43,07? H, 2,01? N, 3/97? Cl, 17,02? F, 7,40? S, 7,70.

Exemplo 37 6,7-dicloro-N- [ (2,3-di-hidro- (H-inden-5-il) sulfonil] -3,4-di-hi-dro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxamiâa; 22% de rendimento? p.f. 320-322°C.

Calculado: C, 49,33? H, 2,99? N, 9,59? Cl, 16,18? S, 7,32. Encontrado: C, 49,46? H, 2,94? N, 9,68? Cl, 16,95? S, 7,31.

Exemplo 38 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-N-1 (3-clorof enil) sulfonil] -3-oxo-2-qui-noxalino-carboxamida? 64% de rendimento? p.f* 320°C.

Calculado: C, 41,64? H, 1,86? N, 9,71? Cl, 24,58? S, 7,41. Encontrado: C, 41,58? H, 1,87? N, 9,60? Cl, 24,90? S, 6,99.

Exemplo 39 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-H-[(2-clorofenil)sulfonil]-3-oxo-2- -quinoxalino-carboxamida ? 22% de rendimento? p. f. 317-318' °C. Calculado: C, 41,64? H, 1,86? H, 9,71? Cl, 24,58? s, 7,41. Encontrado: C, 41,63? H, 1,17? N, 9,82? Cl, 24,29? s, 7,91.

Exemplo 40 - 47 -

H, 2,47; N, 9,37 H, 2,11; N, 9,39 Cl, 15,82; S, 7,15. Cl, 15,86; S, 7,10.

Calculados C, 50,91; Encontrado; C, 51,03;

Exemplo 41 6,7-dicloro-3,4~di-hidro-3-OXo-H-[(3-nitrofenil)-sulfonil]-2--quinoxalino-carboxaaida; 55% de rendimento; p.f. 325-327°C.

Calculado: C, 40,65; H, 1,82; N, 12,64; Cl, 16,00; S, 7,23. Encontrado: C, 40,42; H, 1,46; N, 12,55; Cl, 16,04; S, 7,56.

Exemplo 42 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-N-Ç(4-nitrofenil)-sulfonil]-2--“quinoxalino-carboxamida; 55% de rendimento; p.f. 316-319°C.

Calculado; C, 40,65; H, 1,82; N, 12,64; Cl, 16,00; S, 7,23. Encontrados C, 40,55; H, 1,66; N, 12,58; Cl, 16,40; S, 7,10.

Exemplo 43 6,7-dicloro-3,4-di~iiidro~3~oxo~N-· [ (2-nitrof enil) -sulfonil] -2--quinoxalino-carboxamida; 77% de rendimento; p.f. 313-317°C.

Calculados C, 40,65; H, 1,82; 3$, 12,64; Cl, 16,00; S, 7,23 Encontrado: C, 40,74; H, 1,85; N, 12,40; Cl, 16,64; S, 6,81.

Exemplo 44 6,7-diclorO"-3,4-di—liidro"3~oxo”N-· [ (2,4,6-tris (l-raetil-ecil) £e-nil] sulfonil] -2-quino:calino-carboxainida; 12% de rendimento; p. £. 289°C.

Calculado: C, 54,96; H, 5,19; H, 8,01; Cl, 13,52; S, 6,11. Encontrado: C, 54,71; a, 5,04; N, 8,00; Cl, 13,21; S, 5,99.

Exemplo 45 0* 7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-M-[(2-fluorofenil)-sulfonil)-2-• -eminoxalino-carhoxamida; 30% de rendimento; P.f. 312-314°C. - 43 -

Calculado: C, s, 43,29; 7,70. H, 1,94; N, 10,10; Cl, 17,o4; 4,56 Encontrado: C, JfH o, 43,09; 7;53. n, 1,63; IS, 10,04; Cl, 17,38; F, 4,90

Bsemplo 46 6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-N- [ (pentametilfenil) -sulfonill --2-quinoxalino-carboxamida; 36% de rendimento; p,f , 270°C.

Calculado: C, 51,29; H, 4,09; K, 8,97; S, 6,85.

Encontrado: C, 51,11; H, 3,81; N, 8,94; S, 6,95.

Exemplo 47 N-t(1,2"bensisoxazol-3-il-metil)sulfonil]-6,7-dicloro-3,4-di- -hidro-3,4-íiidro~3-oxa-2--quinoxalino~carboxamida; 56% de rendi- mento; p.f· 2õ3-285°C. Calculado: C, 45,05; H, 2,22; N, 12,36; Cl, 15 f 64 j S f 7 ξ 07 * Encontrado: C, 44,77; II, 2,25; K, 12,27; Cl, 16,04; S, 6,92;.

As preaprações seguintes dos compostos estão dentro cios procedimentos apresentados na patente Sorte America-ca n& 4264600.

Preparação 4 3.4- di-hidra-3-oxQ-2-Quinoxalino-carboxilato de etilo-6,7-dime-tilo.

Preparação 5 3.4- di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxilato de 6,7-dimetilo; 97% de rendimento; p. f. 304-308°C.

Análise para 2 moles de B^O:

Calculado: C, 59,22; E, 76; N, 12,56. * Encontrado: C, 59,22; H, 4,41; N, 12,62. • 3 - 49 -

Preparação 6 3,4’-di-hidro-3-oxo-benzo (q) -quinoxalino-2-carboxilato de etilo; 79% de rendimento? p.f. 205°C.

Calculado: C, 67,16? H, 4,51? N, 10,44.

Encontrado: C, 67,35? H, 4,51? N, 10,68.

Preparação 7 5,8-dibrorcc-3,4-di-hidro-3-osro-quinoxalino-·2-carboxilato de etilo? 89% de rendimento? p.f. 205°C.

Calculado: C, 35,14? H, 2,14? N, 7,45.

Encontrados C, 35,05? H, 1,94? N, 6,99.

Preparação 8

Acido 5,8-dibromo-3,4"di-hidro~3“02£0~quinoxalipo~2~carboxilico; 74% de rendimento? p.f. 280-283°C.

Calculado: C, 31,07? H, 1,16? H, 8,05? Br, 45,93.

Encontrado: C, 30,97? H, 1,15? tí, 8,10? Br, 48,30.

Preparação 9 6,7-dibromo~3,4-di-hidro-3-oxo-quino::alino-2-carboxilato de eti lo? 78% de rendimento? p.f. 238°C.

Calculado: C, 35,14? H, 2,14? H, 7,45? Br, 42,50.

Encontrado: C, 35,22? E, 2,09? lí, 6,92? Br, 42,76.

Preparação 10 Ãcido 6,7-dibromo-3,4-di-hidro-3~oKO-quinoxalino~2--carboxIlico ? 82% de rendimento? p.f. 300°C.

Calculado: C, 31,07? H, 1,16? N, 8,05. . Encontrado: C, 31,18? H, 1,32? H, 8,32. - 50 -

Preparação 11 6,7-dinitro-3-di-hidro-3-oxo-quinoxalino-2-carboxilato de etilo? 36% de rendimento? p.f. 220°C.

Calculado: C, 42,87? H, 2,62? N, 18,18. Encontrado: C, 42,54; H, 2,52; N, 17,78.

Preparação la

Q

3- [ (2,4-dicloro-6-nitrofenil)aminol-3-oxcpropa.noato de etilo

Aqueceu-se uma solução de 4,6-dicloro-2-nitro-anilina (310,0 g; 0,15 moles) e malonato de cloroetilo (25,0 g; 0,17 moles) em tolueno (500 ml) ao refluxo durante 24 horas.Ar-refeceu-se a mistura de reacção e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em etanol quente, descolorou-se com carvão e filtrou-se. Recolheu-se o s5lido, que se tinha formado por arrefecimento, por filtração de sucção e secou-se para proporcionar o composto em epígrafe como um solido amarelo (13,6 g; 28%).

Preparação 2¾

3-[ (2,4-dibrosio-6-nitrofenil)amino]-3-Q5Copropanoato de etilo . Aqueceu-se ao refluxo uiaa solução de 4, S-dibro [ mo-2-nitroanilina (44,3 g; 0,15 moles) e malonato de cloroetilo - 51 -

De uma forma semelhante â descrita na prepara-* ção 3a, converteu-se o produto de preparação 2a (30,0 g) no com posto em epígrafe como um sólido amarelo (13,3 g? 46%).

Preparação 5a

5,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oss:o-2-cfuiaoxalino-carboxilato de etilo

Aqueceu-se ao refluxo uma solução do produto da preparação 3a (5,00 g; 17,3 mmoles) e tricloreto de fósforo (30 ml ) em tetra-hidrofurano (200 ml) durante 24 horas. Arrefeceu-se a reacção e verteu-se em gelo. Extraiu-se a suspensão resultante em C^C^. Lavou-se a fase orgânica com água, secou--se (Na2S04) e concentrou-se. Fez-se a suspensão do resíduo em EtOH, recolheu-se por filtração de sucção e secou-se para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (l,77g; 34%).

Preparação 6a

5,7-dibromo-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxilato d® etilo

De uma forma semelhante â descrita na preparação 5a converteu-se o produto da preparação 4a (813,4 g; 34,2 - 53 -

mmoles) no composto em epígrafe como um sólido amarelo (3,64 g; 28%).

Preparação 7a

Acido 5,7-àicloro-3,4-di-hidro-3-oxQ-2-quinaxalino-carbQxliico

Aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas uma saiu ção do produto da preparação 5a (2,14 g; 8,26 mmoles) e hxdróxi do de potássio (2,08 g; 37,1 mmoles) em 3:1 de ãgua/iPrOH, (100 ml). Arrefeceu-se a mistura de reacção à temperatura ambiente e acidificou-se a pH 1 com HC1 concentrado. Secolheu-se o sólido que se formou por filtração de sucção e secou-se para proporei© nar o composto em epígrafe como ura sólido amarelo (1,89 g; 37%), p.f. 196-198°C*

Análise elementar calculada para CgHACl0W203: C, 41,73; H, 1,56; N, 10,81. Encontrado; C, 41,43; H, 1,33; ιί, 10,77.

Preparação 8a

Acido 5,7-dibromo-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalilo-carboxxlico

De uma forma semelhante à descrita na preparação 7a converteu-se o produto de preparação 6a (2,41 g? 6,41 mmoles) no composto em epígrafe como um sólido amarelo (2,41 g; 34%), p.f. 202-206°C. — 54 9

Análise elementar calculada para C, 31,07; H, 1,06; N, 8,05. Encontrado: C, 31,26; H, 1,01; N, 8,20.

Preparação 9a

Cl | H 0 Cl . Λ H Ϊ0 Cl·'' vN^VCo2h C02NHS02Ph 5,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-N-(fenil-sulfonil)-2-quinosali no-carboxamida

De uma forma semelhante ã descrita na preparação 10a converteu-se o produto de preparação 7a (0,50 g; 1,93 mmoles) no composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,55 g; 71%), p.f. 286-290°e.

Análise elementar calculada para gHgC^N^G^S: C, 45,24; H, 2,28; N, 10,55; S, 8,05.

Encontrado: C, 44,90; H, 2,16; N, 10,31; B, 7,74.

Preparação 10a

5,7-dibromo-3,4-di-hidro-3-oxo-N-(fenilsulfonil)-2-quinoxalino--carboxamida

Tratou-se uma solução do produto de preparação 8a (0,50 g; 1,44 mmoles) em DMF (12 ml) com carbonil-di-imida-zol (0,70 g) e aqueceu-se a solução resultante a 60°C durante 4 horas. Na mesma altura agitou-se uma suspensão de benzeno-• -sulfonamida (0,67 g; 4,26 mmoles) e NaH (0,17 g; 4,57 mmoles) - 55 -

em DMF (10 ml) durante 4 horas â temperatura ambiente. Combinaram-se as duas misturas de reacção e agitou-se a solução resultante ã temperatura ambiente durante a noite. Verteu-se a mistu ra de reacção em gelo e HC1 IN. Recolheu-se o solido que se for mou por filtração por sucção, lavou-se com ãgua e secou-se sob vácuo (P205) para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (0,44 g? 63%), p*f. 290-293°C.

Análise elementa carculada para C15H19Br2N304S: C, 36,98* H, 1,71? N, 8,43? S, 6,58.

Encontrado; C, 36,80; H, 1,71? N, 8,43? S, 6,57.

Preparação 11a

O

3- [ (3,5-di-cloro-2-nitxofenil) amino] -3-oxopropanoato de etilo

De uma forma semelhante ã descrita na preparação la converteu-se 3,5-dicloro-2-nitroanilina (47,5 g? 0,229 mmoles) no composto em epígrafe como um sólido amarelo (51,7 g? 70%).

Preparação 12a A^C02Et

Cl Cl

N

Cl

Yy»2 N02 3-((2,3-dicloro-6-nitrofenil)amino]-3-oxopropanoato de etilo

De uma forma semelhante a descrita na preparação ia converteu-se 5,6-dicloro-2-nitroanilina co composto em epígrafe - 56

3- [ (3 * 4-dicloro-2-nitrofenil) amino] "-3-oxopropanoato de efcilo

De ama £orma semelhante ã descrita na preparação la converteu-se 3,4-dieloro-2-nitroanilina no composto em epígrafe

Preparação 14a

3- [ (5-cloro-2-n.itrofenil) amino] -3-oxopropanoato de etilo

De uma forma semelhante ã descrita na preparação la converteu-se 5-cloro-2-nitroanilina (26,o g; 0,15 mraoles) no composto em epígrafe como um sólido amarelo (34,5 g; 80%).

Preparação 15a 0

3-[(4-cloro-2-nitrofenil)aminoI-3-oxopropanoato de etilo

De uma forma semelhante ã descrita na prepara-• ção la converteu-se 4-cloro-2-nitroanilina (26,0 g? 0,15 mmoles) . no composto em epígrafe como um sólido amarelo (33,8 g; 78%). - 57 -

3-[(4,5-difluoro-2-nitrofenil)amino]-3-oxopropanoato de etilo

De uma forma semelhante â descrita na preparação la converteu-se 4,5-difluoro-2-nitroanilina (20,0 g; 0,115 mraoles) no composto em epígrafe como um sólido amarelo.

Preparação 17a

3-[ (4-fluoro-2-nitrofenil)aminol-3-oxopropanoato de etilo

De uma forma semelhante ã descrita na preparação la converteu-se 4-fluoro-2-nitroanilina (21#6 g; 0,138 mmoles) no composto em epígrafe como um sólido amarelo (19,4 g;52%.

Preparação 18a

3-[Í2-nitro-4-(trifluorometil)fenillaminol-3-oxopropanoato de etilo

De uma forma semelhante à descrita na preparação la converteu-se 4-amino-3-nitrobenzenotrifluoreto (31,1 g; - 58 intua***-'

0,151 moles) no composto em epígrafe como um sólido amarelo (31,9 g,· 66%).

Preparação 19a

3- [ (3,5-dicloro-2-nitrofenil) amino] -2- (hidroxi-imino) -3-axopro-panoato de etilo

Tratou-se uma solução do produto de preparação 11a (7,00 gj 23,9 mmoles) em 4:2il AcQH/THF/E20 (210 ml) com NaK02 (1,81 g; 26,3 mmoles) numa porção, e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se mais NaN02 (1,81 g? 26,3 mmoles) e continuou-se a agitação durante a noite. Extraiu -se a reacção em CH2C12, secou-se (MgSO^), filtrou-se e concentrou-se para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (4,33 g; 76%).

Preparação 20a

3 [ (2,3-dicloro-2-nitrofenil)amino]-2-(hidroxi-imino)-3-oxopro-panoato de etilo

De uma forma semelhante à descrita na preparação 9a converteu-se o produto do exemplo 12a no composto em epígrafe. ^ Preparação 21a - 59

3-[(3,4-dicloro-2-nitrofenil) aminol -2- (hidroxi-imino) -3-oxopro-panoato de etilo D© uma forma semelhante à desGrita na preparação 19a converteu-se o produto da preparação 13a no composto em epígrafe.

Preparação 22a 0 o

3- [ (5-cloro-2-nitrofenil) aminol -2- (hidroxi-imino) -3-oxopropa-noato de efilo

De uma forma semelhante à descrita na preparação 19a converteu-se o produto da preparação 14a (10,0 g; 36,7 xnmoles) no composto em epígrafe como um sólido amarelo (9,24 g; 80%).

Preparação 23a

60

i

2-{hidroxi-imino)-3-[[2-nitro-4-(trif luoro-tnatil) fenil]aminol--3-oxopropanoato de etilo

De uma forma semelhante â descrita na preparação 19a converteu-se o produto da preparação 18a (10,0 gj 31,2 mmoles) no composto em epígrafe como um solido amarelo (9,49 g; 87%).

Preparação 27a

H

jj C02®t H 6 * 8-dicloro-l, 2,3,4-tetra-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxilato de etilo

Hidrogenou-se uma solução do produto da preparação 19a (80,00 gj 22,8 mmoles) em THF (200 ml) sobre NiRa (1,00 g) durante 3 horas. Filtrou-se a mistura de reacção e con centrou-se e dissolveu-se o resíduo em dioxano (300 ml) e tra-tou-se com TiCl^ (53 ml de uiaa solução 1,33-1 em ãgua). Agitou-se a solução cor de púrpura resultante â temperatura ambiente até desaparecer a cor. Arrefeceu-se a mistura de reacção com solução saturada de IfeHCO^. Extraiu-se a suspensão resultante com 1:1 de EtOAc/THF e concentrou-se. Fez-se a suspensão do resíduo era EtOH e recolheu-se para proporcionar o composto em epígrafe . como um sólido castanho (3,50 g? 53%) p.f. 244-250°C. - 62 -

ânãlise elementar calculado para C11H11C12N2°3! C, 45,70; H, 3,49; Ef, 9,69. Encontrado:C, 45,67; H, 3,20; N, 9,53.

Preparação 28a

5,6-dicloro-l ,2,3,4-tetra-hidro-3-oxa-2-cruinoxalino-carboxilato de etilo

De uma forma semelhante S descrita na preparação 27a converteu-se o produto da preparação 20a no composto em epígrafe.

Preparação 29a 0

7,8-dicloro-l ,2,3,4-tetra-hidro-3-oxo-2-çruinoxalino-carboscilato de etilo

De uma forma semelhante â descrita na preparação 27a converteu-se o produto da preparação 20a no composto em epígrafe.

Preparação 30a - 63 -

6-cloro-l ,2,3,4-tetra-hidro-3-oxo-2-cuinoxalino-carboxilato de etilo.

De uma forma semelhante ã descrita na preparação 27a converteu-se o produto da preparação 22a no composto em epígrafe.

Preparação 31a 0

7-cIoro-l,2.3»4-tetra-hidro-3-OKQ-2-guinos:alino-carboxilato de etilo.

De uma forma semelhante à descrita na preparação 27a converteu-se o produto da preparação 23a (8,00 g; 25,3 mmoles) no composto em epígrafe como um solido amarelo (2,11 g; 33%); p.f. 196-198°e.

Análise elementar calculada para C11H11C1M2°3í c, 51,88; H, 4,35; 25, 11,00; Cl Encontrados C, 52,05; H, 3,76; N, 10,81; Cl, 13,92. 14,24.

Preparação 32a — 64 —

6,7-difluoro-l ,2,3,4-tetra-hidro-3-oxo--2-quinoxalino-carboxila~ to de etilo

De unta forma semelhante à descrita na preparação 27a converteu-se o produto da preparação 24a no composto em epígrafe·

Preparação 33a

7-fluoro-1r 2,3,4-tetra-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxilato de etilo

De uma forma semelhante ã descrita na preparação 27a converteu-se o produto da preparação 25a no composto em epígrafe.

Preparação 34a 0

65

1,2,3,4-tetra-hidro-3-oxo-7-(trifluorometil)-2-quinoxalino-car noxilato de etilo

De uma forma semelhante ã descrita na preparação 27a, converteu-se o produto de preparação 26a (8,00 g; 22,9 mmoles) no composto em epigrafe como um solido amarelo (3r39,g; 52%); p.f. 178-180°C.

Análise elementar calculada para ci2HllF3N2°3: C, 50,01; H, 3,85; N, 9,72. Encontrado; C, 50,29; H, 3,52; N, 9,35.

Preparação 35a

6,8-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxilato de iLo

Tratou-se uma solução do produto da preparação 27a (1,00 g; 3,46 mmoles) em THF (150 ml) com bromo (3,5 ml de uma solução 1M em CH^C^). Agitou-se a mistura de reacção duran te 30 minutos e concentrou-se para proporcionar o composto em epigrafe como um sólido amarelo (0,98 g; 98%).

Preparação 36a

H

. 5'6-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalinQ-carboxilato de • etilo - 66 -

De uma forna semelhante à descrita na preparação 39a converteu-se o produto da preparação 28a no composto em epígrafe.

Preparação 37a

7,8-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxilato de etilo

De uma forma semelhante a descrita na preparação 39a converteu-se o produto da preparação 29a no composto em epígrafe.

Preparação 38a

6-cloro-3,4-di-hidro-3-oxQ-2-quirxoxalino~carboxilato de etilo

De uma forma semelhante â descrita na preparação 39a converteu-se o produto da preparação 39a no composto em epígrafe.

Preparação 39a

C02Et Μ

7-cloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-cfuinoxalino-carboxilato de etiXo

Tratou-se uma solução do produto da preparação 31a (0,50 g; 1,90 mmoles) em dioxano (15 ml) com DDQ (0,47 g; 2,06 mmoles). Agitou-se a reacção â temperatura ambiente durante 15 minutos e filtrou-se· Concentrcu-se o filtrado e cristali zou-se a aprtir de EtOH quente. Recolheu-se o solido, que se formou por arrefecimento, por filtração de sucção para proporcionar o composto era epígrafe como um sólido amarelo (0,43 g? 87%).

Preparação 40a

6,7-difluoro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-carboxilato de etilo

De uma forma semelhante à descrita na preparação 39a converteu-se o produto da preparação 32a no composto em epígrafe.

Preparação 41a

7-fluoro-3#4-di-hidro-3-oxo-2-cfuinoxalino-carboxilato de etilo

De uma forma semelhante â descrita na preparação 39a converteu-se o produto da preparação 33a no composto em . epígrafe. - 68 -

Preparação 42a

3 /4-di hidro-3-oxo~7- (trifluorometilo) -2-quinoxalina-carboi;:ila-to de etilo

De uma forma semelhante à descrita no exemplo 39a converteu-se o produto da preparação 34a (0,50 g; 1,73 mmo-les) no composto em epígrafe como um sólido castanho {0,32 g; 65%).

Acido 6,8-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalino-earboxílico

De uma forma semelhante à descrita na preparação 7a converteu-se o produto da preparação 35a no composto em epígrafe.

Acido 5,6-âicloro-3,4-di-hiara~3-oxo-2-auinoxa.IiriO-carboxilico

De uma forma semelhante à descrita na preparação 7a converteu-se o produto da preparação 36a no composto em - 69

epígrafe.

Preparação 45a

Acido 7,8-dicloro-3,4“di~hidro-3-oxo-2~quinoxalino-carbox£lico

De \ana forma semelhante ã descrita na preparação 7a converteu-se o produto da preparação 37a no composto em epígrafe.

Preparação 46a

Acido 6-cloro-3, 4-di-hidro-3-oxo-2-quino:;;:alino-.carboyT,lico

De unia forma semelhante a descrita na prepara· gão 7a converteu-se o produto da preparação 38a no composto em epígrafe.

Preparação 47a

Acido 7-cloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-CTuinoxalino-carbOXxiico - 70 -

De uma forna semelhante â descrita na preparação 7a converteu-se o produto da preparação 42a no composto em epígrafe.

Exemplo 48

6 / 8-dicloro-3,4-ai-hiáro-3-oxo-H- (fenilsulfonil) -2-cruinoxalino--carhoxamida

De uma forma semelhante à descrita na preparação 10a converteu-se o produto da preparação 10a no composto an terior.

Exemplo 49

5,6-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-M-(fenilsulfonil)-2-cminoxalino--carboxamida

De iima forma semelhante â descrita na preparação 10a converteu-se o produto da preparação 44a no composto an terior.

Exemplo 50

7,8-dicloro»3,4-di-hidro-3-oxo-N- (fenilsulfonil) -2-guinoxalino--carboxamida

De uma forraa semelhante ã descrita na preparação 10a converteu-se o produto da preparação 45a no composto em epígrafe.

Exemplo 51 H H ΎΧΊ ¢0 ,°O 0 ^C02H v COKHS00Ph 6-cloro-3,4-di-hidro-3-oxo-N-(fenilsulfonil)-2-quinoxalino-car-boxamida

De uma forma semelhante â descrita na preparação 10a converteu-se o produto da preparação 46a no composto em epígrafe

Exemplo 52

0 C0IíES02Ph 7-cloro-3,4-di-hidro-3-oxo-N-(fenilsulfonil)-2-quinoxalino-cãr- boxamida

De uma forma semelhante â descrita na preparação 10a converteu-se o produto da preparação 47a no composto em epígrafe.

Exemplo 53 - 73

De uma forma semelhante â descrita na preparação 10a converteu-se o produto da preparação 50a no composto era epígrafe.

Ensaios biológicos

Especificamente os compostos de presente inven ção possuem actividade como antagonistas nos receptores de es-triquinina glicina insensível que estão localizados no complexo receptor de NMDA. Como tal, os compostos da presente invenção são antagonistas de receptores de NMDA. Assim os compostos da presente invenção possuem actividade antagonista de receptores ΑΜΡΆ e kainate.

Por exemplo, os compostos desta invenção apresentam propriedades biológicas importantes uma vez que estas propriedades antagonizam os aminoácidos excitantes. O ensaio de ligação da glicina efectua-se como descrito por W. Frost WHite, et al, Journal of Neurochemistry 1989? 53(2)-503-12.

Os compostos seleccionados possuindo a fórmula I da presente invenção foram ensaiados no ensaio de ligação de glicina e proporcionaram a dados seguintes expressos como percentagem de inibição à dose expressa como concentração molar.

QUADRO I

Exemplo Nfi Cone. molar % de Inibição 1 1.00E-4 89 2 5.Q0E-5 23 3 l.GQE-4 38 4 1.00E-4 71 6 1.00E-4 55 9 1.ÔQE-4 73 - 75 -

Exemplo NQ 10 11 12 13 14 16 17 18 19 21 22 23 24 25 26 27 28 29 31 32 33 34 35 36 37 38 40 41 42 43 44 45 46 QUADRO I (continuação da pág. anterior)

Cone. molar 1.0QE-4 l.ÔÔE-4 5.G0E-6 1.00E-4 l.GQE-4 1.00E-4 1.00E-4 1.00E-4 1.00E-4 5.00E-5 5.00E-5 1.00E-4 1.00E-4 5.0QE-5 5.00E-5 1.00E-4 1.G0E-4 1.00E-4 1.00E-4 1.00E-4 1.00B-5 1.00E-4 1.00E-4 5.00E-4 5.Q0E-5 1.00E-4 5.0GE-5 1.00E-4 1.00E-4 1.00E-4 Ι,ΟΟΕ-4 5.0GE-5 5.00E-4

% de inibição 40 85 53 55 64 91 92 18 94 29 25 36 68 90 75 42 72 88 100 76 76 81 83 100 100 83 90 34 86 36 82 100 100 76

Adicionalmente, os intermediários seleceiona-dos da presente invenção proporcionam também inibição no ensaio de ligação da glicina como se segue*

QUADRO II

Preparação NQ Cone. molar % de inibição 1 1.11E-4 30 2 1.00E-4 6 3 1.008-4 97 5 1.00E-4 88 6 1.00B-4 10 7 1.00E-4 13 8 1.00E-4 0 9 1.00E-4 74 10 1.0QE-4 65 11 1.00E—4 23 0 ensaio de ligação AMPA pode também efectuar--se para proporcionar um perfil de actividade para os compostos da presente invenção* 0 ensaio de ligação a kainate e£ectua~se como descrito por T* Honore et al, Neuroscience Letters 1986? 65:47-52.

Assim, os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis são agentes eficazes na profilaxia e/ou tratamento terapêutico de distúrbios de resposta a agentes que bloqueiam receptores de NMDA formando assim um outro aspecto da presente invenção.

- 77 -

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES - 1§ - Processo para a preparação âe composições farmacêuticas para o tratamento de doenças neurodegenerativas ca-racterizado por se incorporar como ingrediente activo compostos com a fórmula geral I

   ou um seu sal por adição de ácidos ou bases farmaceutieamente aceitáveis, em que (1) o símbolo Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; (2) os radicais R^, R2, R1;L e &12 representara independentemente hidrogénio, alquilo inferior, halogineo, trifluoro-metilo, ciano, nitro, metil-tio, alquenilo inferior, alquinilo infe rior, S02NH2, δ(0)^_2κ em Φ1® ° radical R representa o átomo de hidrogénio ou ma grupo alquilo inferior, OCF3, ou dois dos radicais R^, R2, R.^ e R^2 Poâem ser considerados conjuntamente para formarem um anel carbocíclico possuindo 6 átomos de carbono, ou podem ser considerados conjuntamente para formarem um anel heterocxclico ou um anel heteroarilo em que o heteroãtomo i um átomo de oxigénio, enxofre ou azo to, e em que o átorao de carbono no anel carbocíclico é facultativamente substituído por um dos substituintes R^, R2, RI1 ou r12* (3) o símbolo X representa um grupo: (a) NR6S02R3, - 78 -

   r ο g ο (b) NRR com a condição de um dos radicais R e R ser diferente do átomo de hidrogénio e simultaneamente um dos radicais R„, R drogênio, *1' “2 , ^11 e Ri2 ser diferente do átomo de hi (c) NR6OR3, (d) NR6CONR3R4 com a condição de um dos radicais R3 e R4 ser diferente do átomo de hidrogénio, (e) NR6COR5, (f) NR6C0oR3, R°H (g) N-N-C02R3 r6h (h) n-n-so2r3 (i) um resíduo aminoácido seleccionado entre fenil-glicina, fenil-alanina, alanina, leucina, isoleucina, prolina, ou valina, (j) esteres alquílicos inferiores do resíduo aminoácido definido antes; em que 3 4 i) os radicais R e R representam indeoendemente 1) o átomo de hidrogénio; 2) um grupo alquilo possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono, de preferência entre 1 e 12 átomos de carbono; 3) um grupo alquenilo possuindo entre 3 e 20 átomos de carbono, de preferência entre 3 e 12 átomos de carbono; 4) um grupo alquinilo possuindo entre 3 e 20 átomos de carbono, de preferência entre 3 e 12 átomos de carbono; 5) um grupo arilo seleccionado entre fenilo, indeni-lo ou naftilo em que o grupo fenilo é aa) insubstituido ou bb) substituído por um a cinco grupos alquilo inferior ou por átomos de halogéneo, ou 79 -

   cc) substituído por um a tres grupos seleccionados entres xxi) trifluoro-metilo, xxii) nitro, xxiii) amino, xxiv) mono- ou di(alquiX inferior)-amino, xxv) hidroxi, xxvi) alcoxi inferior, xxvii) carboxi, ou 5 5 xxviii) NHCQR em que o radical R possui independentemente as significações adian te definidas, 0 xxix) HHCOÀlq^_6 em que o símbolo Alq1_6 representa um grupo alquilo inferior, 5 e xxx) HHS02R em que o radical R possui in-dependentemente as significações adian te definidas, xxxi) CN, 5 6 5 6 xxxii) CONR R em que os radicais R e R possuem independentemente as significações diante definidas, c *5 xxxiii) S (0) em ^ue ° ra^i<3a^ ^ possui independentemente as significações adiante definidas, 0 1 5 xxxiv) -CR; 6) ura grupo aril-alquilo inferior; 7) um grupo aril-alquenilo inferior; 8) um grupo heterociclo; 9) um grupo heteroarilo •j 10) (CEL) R em que o símbolo q representa um inteiro * *í *7 compreendido entre 1 e 4 e o radical R representa (A) ma grupo heterociclo, (B) um grupo heteroarilo, — 80 - 8 8 (C) SC^R em que o radical R representa mu átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferia* e o radical R possui independentemente as significações anteriormente definidas, 8 8 (D) PG^E em que o radical R° possui as significações anteriormente definidas, 8 8 (E) C02R em que o radical R possui as significações anteriormente definidas, ou 9 10 (F) RR R representara independentemente ura áto- mo de hidrogénio ou ura grupo alquilo ou os 9 10 radicais R e R considerados em conjunto fornam um anel hefceroarilo; ou 11) um resíduo aminoãcido tal como anteriormente definido; ii) o radical R representa um átomo de hidrogénio ou ura grupo alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, aril-alquenilo inferior, hete roarilo ou heteroaril-alquilo inferior; iii) o radical representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, de preferência o átomo de hi drogénio, numa quantidade, numa dose unitária, entre 1 mg e 1000 mg. - 2B - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterisado pelo facto de os radicais R^ e representarem o átomo de hidrogénio e os radicais R2 e R^^ representarem o átomo de cloro. - 3§ - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca - 81 - V racterizado pelo facto de o símbolo X representar um grupo de fórmula geral NR^SO-R^. - 4a Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de o símbolo X representar um grupo de fórmula geral NR^R^.

   - 53 - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca~ racterizado pelo facto de o símbolo X representar um grupo de fórmula geral NR^OR^. - 63

   Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de o símbolo X representar um grupo de fórmula geral NR^CONR^R^. - 73 - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facto de o símbolo X representar um grupo de fórmula geral NR^COR5. - 83 - Processo de acordo com a reivindicação lr ea- 82

   racterizado pelo facto de o símbolo X representar um grupo de formula geral NR^CC^R3· - 93 - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado pelo facro de o símbolo X representar um grupo de fórmula geral NHNHSC^R3. - 103 Processo de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo facto de o símbolo X representar um grupo de 3 fórmula geral NHNHC02R . - llâ Processo de acordo coei a reivindicação 4, ca-racterizado pelo facto de o ingrediente activo ser o acido 06- [[6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2-quinoxalinil]carbonil]ami-no-(í)-benzeno-acêtico* - 128 - Processo de acordo com a reivindicação 3, ca-racterizado pelo facto de o ingrediente activo ser 6,7-di-clo-ro-3,4-di-hidro-N- (metil-sulf onil) -3-oxo-2-quinoxalina-carboxa-mida. - 83 - 138 - Processo de acordo com a reivindicação 3, ea-racterizado pelo facto de o ingrediente activo ser 6,7-di-cloro -3,4-di-hidro-3-oxo-N-{fenil-sulfonil)-2-quinoxalina-carboxami-da. - 148 - Processo de acordo com a reivindicação 3, ca-racterizado pelo facto de o ingrediente activo ser N-(butil--sulfonil)-6,7-dicloro-3,4-di-hidro-3-oxo-2~quinoxalina-carbo-xamida. 158 - Processo de acordo com a reivindicação 3, ca-racterizado pelo facto de o ingrediente activo ser 6,7-dicloro--3,4-di-hidro-N-[(4-metii-fenil)sulfonil]-3-axo-quinoxalina-car boxamida. - 163 - Processo de acordo com a reivindicação 3, ca-racterizado pelo facto de o ingrediente activo ser 6,7-dicloro--3,4-di-hidro-N-[{2-cloro-5-nitro-fenil)sulfonil]-3-oxo-quinoxa lina-carboxamida. - 173 - Processo de acordo com a reivindicação 3, ca- - 84 racterizado pelo facto de o ingrediente activo ser 6#7-dicloro--N~[(4-cloro-2-nitro-fenil)sulfonil}-3,4-di**hidro-3-oxo-2-quino xalina-carboxamida, - 183 - Processo de acordo com a reivindicação 3, ca-racterizado pelo facto de o ingrediente activo ser 6,7-dicloro--3,4-hidro-N-(2-tionil-sulfonil)-3-oxo-2-quinoxalina-carboxami-da. - 19® - Processo de acordo com a reivindicação 3, ca-racterizado pelo facto de o ingrediente activo ser 6,7-dicloro-“3,4-di-hidro-N-E(4-metoxi-fenil)sulfonil}-3-oxo-2-quinoxalina--carboxaxnida. - 20¾ - Processo de acordo com a reivindicação 3, ca-racterizado pelo facto de o ingrediente activo ser 6,7-dicloro--3 f4-di-hidro-3-oxo-N-{[5-{2-piridinil)-2-tienil]-sulfonil}-2--quinoxalina-carboxan&da. - 213 Processo de acordo com a reivindicação 3, ca-racterizado pelo facto de o ingrediente activo ser 6,7-dicloro--3,4-di-hidro-N-[(3-cloro-fenil)sulfonil}-3-oxo~2-quinoxalina--carboxaiaida. 85 - I íf* ,* - 22â - Processo de acordo com a reivindicação 3, ca-racterizado pelo facto de o ingrediente activo ser 6,7-dicloro--3,4-di-hidro-3-oxo-N-[(3-nitro-fenil)sulfonil]-2-quinoxalina--carboxamida. - 23ê -

   Processo de acordo com a reivindicação 3, ca-racterizado pelo facto de o ingrediente, activo ser 6,8-dicloro--3,4-di-hidro-N-(metil-sulfonil)-3-oxa-2-quinaxalina-carboxami-da - 243

   Processo de acordo com a reivindicação 3, ca-racterizado pelo facto de o ingrediente activo ser 6,8-dicloro--3,4-di-hidro-3~oxo~£í-f enil-sulf onil) -2-quinoxalina-carboxaraida. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 20 de Dezembro de 1990, sob o número de serie 631.139· Lisboa, 20 de Dezembro de 1991

   - 86