PT999841E - Composicoes farmaceuticas contendo hemissulfato de eletriptano - Google Patents
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Description
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I
DESCRICÃO "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO HEMISSULFATO DE ELETRIPTANO" A presente invenção diz respeito a composições farmacêuticas contendo hemissulfato de eletriptano. Mais particularmente, diz refeito a formulações farmacêuticas aquosas contendo hemissulfato de eletriptano que estão estabilizadas pela cafeína. O eletriptano (UK-116 044), 3-([l-metilpirrolidin-2(R)-il]metil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-lH-indole, é um agonista selectivo do tipo 5-HTi que está a ser desenvolvido para o tratamento de enxaqueca. OH,
O eletriptano está descrito em WO-A-92/06973. O hemissulfato de eletriptano (peso molecular = 431,6) tem uma maior solubilidade em água (>100 mg/ml @ 4 °C) que o próprio eletriptano e as formas alfa- e beta-polimórficas são especificamente divulgadas em WO-A-96/06842. No entanto, o hemissulfato de eletriptano é hidroliticamente instável e -2-
é degradado por hidrólise e oxidação em soluções aquosas. Na realidade, uma solução deste sal num tampão aquoso de pH 8 é degradada, obtendo-se menos que 85% (relativamente ao peso original) de eletriptano após deixar 12 semanas a 50 °C. Foram detectados pelo menos cinco produtos de degradação por técnicas deHPLC.
Este nível de estabilidade é altamente inadequado para formulações farmacêuticas aquosas de eletriptano, as quais devem ter um tempo de vida em armazém elevado. Preferencialmente, a degradação de tais formulações não deve originar menos que 95% (relativamente ao peso original) de eletriptano, após se deixar numa solução de tampão aquosa de pH 8 durante 12 semanas a 50 °C, e, adicionalmente, as impurezas totais detectáveis não ser superiores a 2% em peso, ao fim deste tempo. O objectivo desta invenção é fornecer uma formulação farmacêutica aquosa estável contendo hemissulfato de eletriptano.
Um objectivo adicional desta invenção é fornecer uma formulação farmacêutica aquosa estável contendo hemissulfato de eletriptano que seja adequada para administração intra-nasal e subcutânea, e que possibilite ao fármaco apresentar uma boa biodisponibilidade e rápida absorção e início de acção, quando administrado por essas vias.
Higuchi et al., J. Am. Pharm. Association, XLIV (9), 521 (1955) mostraram que a cafeína reduz substancialmente a degradação hidrolítica da benzocaína em solução aquosa. -3- β\ ¢. , / /' * ? i-- ---,-/:--¾ * i , ^ ^-¾ ν ϋ ϊ ’ ^.««^««wfíseíw^ |
Samie et al., Pharm. Acta Helv., J<?(1), 28 (1983) mostraram que a cafeína pode melhorar a estabilidade fotoquímica de determinadas fenotiazinas. No entanto, este não é um efeito geral para esta classe de compostos. Foi igualmente verificado que a cafeína também tinha um efeito variável na degradação não-fotoquímica das fenotiazinas examinadas.
Foi agora surpreendentemente descoberto que a cafeína estabiliza as formulações farmacêuticas aquosas contendo hemissulfato de eletriptano, aumentando também a sua solubilidade.
Em adição, o hemissulfato de eletriptano apresenta uma boa biodisponibilidade e rápida absorção e início de acção quando administrado como formulações estabilizadas pela cafeína por vias intra-nasal e subcutânea.
Foi também surpreendentemente descoberto que a estabilidade dessas formulações é ainda mais aumentada pela presença adicional de um anti-oxidante (preferivelmente ácido cítrico ou ácido ascórbico) e/ou um co-solvente (preferivelmente etanol). A presente invenção fornece uma composição farmacêutica aquosa compreendendo desde 5 a 200 mg/ml de hemissulfato de eletriptano e desde 0,5 a 2,0% peso/volume de cafeína.
Opcionalmente, pode estar presente um anti-oxidante. Anti-oxidantes adequados incluem ácido cítrico e ácido ascórbico. Preferencialmente, pode estar presente até 1,0% peso/volume, inclusive, de ácido cítrico ou ácido ascórbico.
Opcionalmente, pode estar presente um co-solvente tal como etanol. Preferencialmente, pode estar presente até 20,0% peso/volumc, inclusive, de etanol.
Preferencialmente, a composição é tamponada a um pH de 4,0 a 9,0. Preferencialmente, a composição é tamponada a um pH de 7,0 a 9,0. Preferencialmente, a composição é tamponada a um pH de 7,5 a 8,5. Preferencialmente, a composição é tamponada a um pH de cerca de 8. Preferencialmente, a composição é tamponada a um pH de 4,0 a 5,0.
Preferencialmente, estão presentes de 5 a 150 mg/ml de hemissul-fato de eletriptano.
Preferencialmente, estão presentes de 10 a 100 mg/ml de hemissul-fato de eletriptano.
Preferencialmente, estão presentes de 40 a 160 mg/ml de hemissul-fato de eletriptano.
Preferencialmente, estão presentes de 40 a 140 mg/ml de hemissul-fato de eletriptano.
Preferencialmente, estão presentes de 60 a 120 mg/ml de hemissul-fato de eletriptano.
Preferencialmente, está presente de 1,0 a 2,0% peso/volume de cafeína.
Preferencialmente, está presente de 0,1 a 1,0% peso/volume de ácido cítrico.
Preferencialmente, está presente de 0,2 a 1,0% peso/volume de ácido cítrico. -5-
Preferencialmenle, está presente de 0,3 a 1,0% pcso/volumc dc ácido cítrico.
Preferencialmente, está presente de 0,2 a 0,4% peso/volume de ácido cítrico.
Preferencialmente, está presente até 1,0% peso/volume, inclusive, de ácido ascórbico.
Preferencialmente, está presente de 0,3 a 0,6% peso/volume de ácido ascórbico.
Para administração intra-nasal está presente preferivelmente de 1,0 a 20,0% peso/volume de etanol, mais preferivelmente está presente de 2,0 a 10,0% peso/volume de etanol e, o mais preferivelmente está presente de 2,0 a 6,0% peso/volume de etanol.
Para administração subcutânea, está presente, o mais preferivelmente, até 10% peso/volume, inclusive, de etanol.
As composições da presente invenção podem ser preparadas por métodos convencionais, por exemplo, como descrito nos Exemplos adiante. As composições são tamponadas ao pH pretendido.
Para um pH da composição de 7,0 a 9,0, pode ser utilizado um tampão adequado, tal como tris(hidroximetil)metilamina. Quando se utiliza tris(hidroximetil)metilamina, a sua concentração é preferivelmente mantida a cerca de 0,05M ou cerca de 0,02M e usa-se uma base adequada, e.g. solução aquosa de hidróxido de sódio, para alcançar o nível de pH desejado.
Para um pH da composição de 4,0 a 6,0, um tampão adequado tal -6- como ácido cítrico pode ser utilizado.
Deverá ser tido em consideração que, para os propósitos da presente invenção, pode ser utilizada qualquer forma polimórfica ou de solvato (e.g. hidrato) do hemissulfato de eletriptano. A oxidação é uma das principais vias de degradação do
hemissulfato de eletriptano em soluções aquosas. O ácido cítrico e o ácido ascórbico são anti-oxidantes bem conhecidos. No entanto, os resultados demonstraram que a presença adicional de um anti-oxidante tal como o ácido cítrico ou o ácido ascórbico com cafeína, melhora ainda mais a estabilidade do hemissulfato de eletriptano em soluções aquosas, sendo este efeito superior ao atribuível unicamente ás propriedades do anti-oxidante. O etanol está presente principalmente como um co-solvente. No
entanto, foi verificado que presença adicional de etanol com cafeína provoca uma inesperada melhoria adicional na estabilidade do hemissulfato de eletriptano em soluções aquosas.
As presentes composições são úteis no tratamento de um estado médico para o qual é indicado um agonista selectivo dos receptores 5-HTi, e particularmente para o tratamento de enxaqueca, hipertensão, depressão, emese, ansiedade, perturbações do apetite, obesidade, abuso de drogas, cefaleia vasvular de Horton, dor, hemicrania paroxística crónica e cefalalgia associada com distúrbios vasculares.
As presentes composições são particularmente adequadas para -7- administraçâo intra-nasal, A via nasal oferece uma série de vantagens tais como a facilidade de administração, evitação do metabolismo hepático de primeira passagem, e particularmente uma rápida absorção e rapidez de acção. O pH normal das secreções nasais em adultos saudáveis varia de
5,5 a 6,5. Para que uma formulação intra-nasal tenha um efeito mínimo na integridade epitelial, o pH, a osmolaridade e o tipo e concentração de tampão têm de ser optimizados. Um H de 4,0 a 9,0 é fisiologicamente aceitável e parece que soluções hipertónicas e isotónicas produzem danos mínimos na mucosa nasal. O epitélio nasal é um tecido altamente vascular, coberto por um epitélio colunar pseudo-estratificado ciliado. A eliminação mucociliária devida ao movimento coordenado dos cílios é uma das maiores barreiras a uma administração intra-nasal eficaz. A eliminação nasal ocorre a uma velocidade média de cerca de 5-6 mm/min. e, como resultado, o tempo de residência dentro
da cavidade nasal é apenas de 20-30 minutos. Deste modo, a deposição nasal assim como a concentração, volume, viscosidade e tamanho das partículas das formulações têm de ser considerados, uma vez que podem afectar o tempo de contacto das formulações na cavidade nasal. Adicionalmente, as concentrações de cafeína, anti-oxidante (e.g. ácido cítrico) e co-solvente (e.g. etanol) utilizadas estão restringidas pelo nível de gravidade de irritação ou danos que podem causar à mucosa nasal. Preferencialmente, a concentração necessária de hemissulfato de eletriptano para as composições intra-nasais é de cerca de 120 mg/ml. É também desejável um tempo de vida em armazém de pelo menos 2 anos à temperatura ambiente.
Uma composição intra-nasal ilustrativa é uma composição aquosa compreendendo: 60 mg/ml de hemissulfato de eletriptano, 1,5% peso/volume de cafeína, 0,3% peso/volume de ácido cítrico e 15% peso/volume de etanol,
sendo a composição tamponada a pH de 7,5 a 8,5, preferivelmente cerca de pH 8.0, preferivelmente usando tris(hidroximetil)metilamina (com uma concentração de 0,02M) e hidróxido de sódio.
Uma composição intra-nasal preferida é uma composição aquosa compreendendo: 120 mg/ml de hemissulfato de eletriptano, 1,5% peso/volume de cafeína, 0,3% peso/volume de ácido cítrico e 5% peso/volume de etanol,
sendo a composição tamponada a pH de 7,5 a 8,5, preferivelmente cerca de pH 8.0, preferivelmente usando tris(hidroximetil)metilamina (com uma concentração de 0,05M) e hidróxido de sódio.
As proporções dos excipientes na anterior composição intra-nasal preferida podem variar, e.g., a concentração de cafeína pode ser de 1,0 a 2,0% peso/volume, a concentração de ácido cítrico pode ser de 0,1 a 1,0% peso/volume e a concentração de etanol de 0 a 20% peso/volume.
As composições intra-nasais podem ser administradas através de dispositivos pulverizadores de administração nasal. Esses dispositivos podem ter a forma de pulverizadores de aerossol de dose medida ou pulverizadores de bomba mecânica que não contêm qualquer propulsor. -9-
O dispositivo utilizado influencia direclauieiite a deposição e o tempo de residência da composição na cavidade nasal. O tamanho da gota gerada pelo dispositivo pulverizante deve, preferencialmente, ser de 60 a 80 mícrones de modo a optimizar o tempo de residência da composição na cavidade nasal. Os dispositivos de pulverização medida (quer monodose quer multidose) são preferidos, uma vez que permitem uma administração precisa e reprodutível das doses.
Os dispositivos de bomba mecânica sem ventilação são preferidos, uma vez que são projectadas de modo a proteger a formulação da oxidação, pó e/ou contaminação bacteriana. Também evitam as preocupações ambientais associadas com os propulsores de clorofluorcarbonetos (CFC). Essas bombas previnem a entrada de ar na câmara onde se encontra o fármaco e criam vácuo após dispensar cada dose. O vácuo pode produzir uma deformação no recipiente, a qual iria reduzir o volume da embalagem após cada actuação.
Estes dispositivos podem também ser adaptados de modo a manterem o fármaco e a restante solução em câmaras separadas até a bomba ser activada, ocorrendo neste momento a mistura, sendo a composição administrada. A dose individual preferida de hemissulfato de eletriptano, quando administrada por via intra-nasal, é de 1 a 50, mais preferivelmente de 1 a 20 e o mais preferivelmente de 4 a 16 mg por sujeito. Assim, os dispositivos pulverizantes anteriores são normalmente adaptados para efectuarem a administração de 25 μΐ a 100 μΐ de hemissulfato de eletriptano em cada dose medida ou "puff'.
As presentes composições são também apropriadas para administração subcutânea, a qual tem vantagens tais como o início rápido da
/< ’X -10- acção do fármaco e a evitação do metabolismo hepático de primeira passagem. São administrados por dispositivos de seringa/agulha sob a pele ou em qualquer outro lugar adequado do corpo, por exemplo, a região da coxa. O médico irá determinar a dose real que é mais adequado ao paciente individual e irá variar com a idade, peso e resposta do paciente particular. As doses anteriores servem de exemplo para o caso mediano. Podem obviamente existir circunstâncias específicas onde são necessárias dosagens superiores ou inferiores.
Deverá ser tido em consideração que as referências ao tratamento incluem os tratamentos curativo, paliativo e profilático. A invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos.
EXEMPLOS
As composições na Tabela 1 que se segue foram preparadas por adição de tris(hidroximetil)metilamina (quantidade suficiente para se obter uma concentração de 0,02M na composição pretendida), cafeína (se requerido) e ácido cítrico (se requerido) a água (quantidade suficiente para representar 80% do volume total da composição pretendida). Agitou-se a mistura de modo a dissolver os sólidos e a solução resultante foi ajustada ao pH pretendido, usando solução aquosa dc hidróxido dc sódio 1M. Adicionou-se o hemissulfato de eletriptano e manteve-se a agitação até se conseguir a sua dissolução. O pH foi então reajustado ao pH pretendido, se necessário, usando solução aquosa de hidróxido de sódio 1M. Foi então adicionado etanol (se requerido) e a solução foi ajustada ao volume final com água.
Tabela 1
Exemplo n° pH hemissulfato de eletriptano (mg/ml) Cafeína (% p/v) Ácido cítrico (% p/v) Etanol (% p/v) 1 8,0 60 1,5 0,3 15 2 8,0 10 1,5 0,3 15 3 8,0 10 1,0 4 8,0 10 1,0 0,3 5 8,0 10 1,0 0,3 10 Referência A1 8,0 10 - - - Referência B2 8,0 10 - 0,3 - Referência C 8,0 10 - - 10 Referência D 8,0 10 - 0,3 10
Notas 1,2 Ocorreu precipitação de solutos nestas composições durante o armazenamento (ver Tabela 2) EXEMPLO 6
Uma composição aquosa de pH 8, contendo 120 mg/ml de hemissulfato de eletriptano, 1,5% p/v de cafeína, 0,3% p/v de ácido cítrico e 5% p/v de etanol foi preparada da seguinte maneira.
Tris(hidroximetil)metilamina (quantidade suficiente para se obter uma concentração de 0,05M na composição requerida), ácido cítrico, etanol e -12- Αβ ι Z<S.S :· cafeína foram adicionados a água (quantidade suficiente para representar 80% do volume total da composição pretendida). A mistura foi agitada de modo a dissolver os sólidos e a solução resultante foi ajustada a pH 8 usando uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5M. Foi adicionado hemissulfato de eletriptano e manteve-se a agitação até se conseguir a dissolução. O pH foi então reajustado ao pH pretendido, se necessário, usando solução aquosa de hidróxido de sódio 5M. A solução foi ajustada ao volume final pretendido com água. PREPARAÇÃO 1
Hemissulfato de Eletriptano
Uma solução em agitação de eletriptano (90,0 g, 0,235 mol) em acetona (3195 ml) foi arrefecida a 0-4 °C e foi adicionado, gota a gota, ácido sulfurico concentrado (11,77 g, 0,118 mol) ao longo de 30 minutos sob atmosfera de azoto, mantendo a temperatura entre 0-4 °C ao longo da adição. A pasta resultante foi granulada a 0-4 °C durante 2 horas, filtrada e o sólido lavado com acetona (2 x 90 ml). O produto foi seco sob pressão reduzida a 40 °C durante a noite (93,7 g). O hemissulfato de eletriptano obtido pelo procedimento anterior pode ser cristalizado do seguinte modo.
Dissolveu-se hemissulfato de eletriptano (104,3 g) em água desmineralizada (188 ml) com agitação e adição de acetona (1043 ml). A solução foi aquecida à temperatura de refluxo, mantendo-se o refluxo durante a adição de acetona (1564 ml) ao longo de um período de 40 minutos. A solução foi arrefecida à temperatura ambiente e "semeada". Manteve-se a agitação por 30 minutos, adicionando-se então mais acetona (2085 ml) à pasta, ao longo de 30 minutos,. A mistura foi arrefecida a 0-4 °C e granulada durante 1,5 horas. O -13-
I Sólido foi filtrado, lavado com acetona (2 x 130 ml) e seco sob pressão reduzida a 40 °C (93,12 g).
ESTUDOS DE ESTABILIDADE
Foram armazenadas amostras das composições apresentadas na Tabela 1, durante 12 semanas a 50 °C.
Após este período, cada amostra foi analisada por HPLC utilizando as condições abaixo indicadas e cujos resultados são apresentados na Tabela 2.
Condições cromatográficas:
Coluna: aço inoxidável 15 cmx0,46 d.i. contendo Hypersil BDS C8 (marca registada), 5 mícrones, ou equivalente
Fase móvel: solução aquosa acetato de amónio 0,02M:metanol (65:35, em volume). O pH da mistura foi ajustado a 6,0 com ácido acético glacial.
Temperatura: 30 °C
Velocidade de fluxo: 1,0 ml/min
Detecção:
Tamanho da amostra:
Detector espectrofotométrico ultravioleta operando a 225 nm. 10 microlitros. Uma solução adequada para a lavagem do injector é metanol/água (50:50, em volume)
Tempo de retenção:
Sob as condições descritas, o clctriptano elui aproximadamente 12,5-14,5 minutos após a injecção.
Tempo Total: 30 minutos para uma avaliação típica da estabilidade.
Tabela 2
Exemplo n°. Eletriptano remanescente (% peso) Impureza total detectável4 (% peso) 1 96,7 1,7 2 97,0 2,0 3 90,7 2,5 4 91,8 3,0 5 95,1 2,4 Referência A1,3 _ _ Referência B2 _ . Referência C 90,2 2,4 Referência D 52,9 1,4
Notas 1,2 Não puderam ser efectuadas medições de estabilidade com significado, uma vez que ocorreu a precipitação de solutos antes de expirar o período de armazenamento. 3 Num estudo paralelo, foi conseguida uma solução estável preparando uma composição correspondendo exactamente à Referência A da Tabela 1 pelo mesmo método especificado. Após armazenamento durante 12 semanas a 50 °C, a utilização do método analítico acima referido mostrou 80,49 %peso de eletriptano remanescente e impurezas totais detectáveis de 3,0 %peso. 4 Nem todas as impurezas que se formaram foram detectadas pelo método analítico utilizado.
Discussão dos resultados da Tabela 2
Estes resultados mostram claramente que a cafeína estabiliza as formulações aquosas contendo hemissulfato eletriptano e também que aumenta a sua solubilidade.
Estes resultados demonstram também que o ácido cítrico e o etanol, quer estando presentes conjuntamente ou separadamente, fornecem uma estabilização adicional a estas formulações. O resultado para a Referência C mostra que o etanol parece ter um efeito estabilizador nas formulações aquosas de hemissulfato de eletriptano.
Lisboa, 21 de Novembro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (22)
- -1 -REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica aquosa compreendendo de 5 a 200 mg/ml de hemissulfato de eletriptano e de 0,5 a 2,0 % peso/volume de cafeína.
- 2. Uma composição como reivindicada na reivindicação 1, compreendendo de 40 a 160 mg/ml de hemissulfato de eletriptano.
- 3. Uma composição como reivindicada na reivindicação 1 ou 2, compreendendo de 60 a 120 mg/ml de hemissulfato de eletriptano.
- 4. Uma composição como reivindicada em qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo de 1,0 a 2,0% peso/volume de cafeína.
- 5. Uma composição como reivindicada em qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo adicionalmente um anti-oxidante.
- 6. Uma composição como reivindicada na reivindicação 5, em que o anti-oxidante é o ácido cítrico.
- 7. Uma composição como reivindicada na reivindicação 6, em que está presente até 1,0% peso/volume, inclusive, de ácido cítrico.
- 8. Uma composição como reivindicada na reivindicação 7, em que está presente de 0,2 a 0,4% peso/volume de ácido cítrico.
- 9. Uma composição como reivindicada na reivindicação 5, em que o anti-oxidante é o ácido ascórbico. -2-f 8
- 10. Uma composição como reivindicada em qualquer uma das reivindicações anteriores, compreendendo adicionalmente etanol.
- 11. Uma composição como reivindicada na reivindicação 10, em que está presente até 20,0% peso/volume, inclusive, de etanol.
- 12. Uma composição como reivindicada na reivindicação 11, em que está presente de 2,0 a 10,0% peso/volume de etanol.
- 13. Uma composição como reivindicada na reivindicação 12, em que está presente de 2,0 a 6,0% peso/volume de etanol.
- 14. Uma composição como reivindicada em qualquer uma das reivindicações anteriores, que é tamponada a um pH de 4,0 a 9,0.
- 15. Uma composição como reivindicada na reivindicação 14, que é tamponada a um pH de 7,5 a 8,5.
- 16. Uma composição como reivindicada na reivindicação 14, que é tamponada a um pH de 4,0 a 5,0.
- 17. Uma composição como reivindicada na reivindicação 1, compreendendo 120 mg/ml de hemissulfato de eletriptano, 1,5% peso/volume de cafeína, 0,3% peso/volume de ácido cítrico e 5% peso/volume de etanol, com a composição tamponada a um pH de 7,5 a 8,5, preferivelmente a cerca de pH 8,0. -3-
- 18. Uma composição como reivindicada na reivindicação 17, que é tamponada usando tris(hidroximetil)metilamina e hidróxido de sódio.
- 19. Uma composição como reivindicada em qualquer uma das reivindicações anteriores, para uso como um medicamento.
- 20. O uso da composição como reivindicada em qualquer uma das reivindicações la 18 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença ou estado para o qual é indicado um agonista selectivo dos receptores 5-HTi.
- 21. O uso da composição como reivindicada em qualquer uma das reivindicações la 18, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença ou estado escolhido a partir de enxaqueca, hipertensão, depressão, emese, ansiedade, perturbações do apetite, obesidade, abuso de drogas, cefaleia vascular de Horton, dor, hemicrania paroxística crónica e cefalalgia associada com distúrbios vasculares.
- 22. O uso como reivindicado na reivindicação 21, para tratar enxaqueca. Lisboa, 21 de Novembro de 2001(N ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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