RO108559B1 - Compusi iodbenzenici, procedeu de obtinere a acestora si produs de contrast,continand acesti produsi - Google Patents
Compusi iodbenzenici, procedeu de obtinere a acestora si produs de contrast,continand acesti produsi Download PDFInfo
- Publication number
- RO108559B1 RO108559B1 RO148263A RO14826390A RO108559B1 RO 108559 B1 RO108559 B1 RO 108559B1 RO 148263 A RO148263 A RO 148263A RO 14826390 A RO14826390 A RO 14826390A RO 108559 B1 RO108559 B1 RO 108559B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- ppm
- hydroxy
- compound
- compounds
- general formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- -1 2,3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- YMFOWIJFFPALOW-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)propane-1,3-diol Chemical compound CNC(CO)CO YMFOWIJFFPALOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 3-methylamino-1,2-propanediol Chemical compound CNCC(O)CO WOMTYMDHLQTCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JNFRGDFVMVQALQ-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(CO)C=1C(=C(C(=C(C(=O)N)C1I)I)C(=O)N)I JNFRGDFVMVQALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZSDZIUZNIOTQR-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)propane-1,3-diol Chemical compound CNC(O)CCO YZSDZIUZNIOTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUAENYRFMQOJN-UHFFFAOYSA-N 1-N,3-N-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-5-methylbenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound Cc1c(I)c(C(=O)NCC(O)CO)c(I)c(C(=O)NCC(O)CO)c1I GLUAENYRFMQOJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMXRYULKKLMYGH-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodo-5-[(2-propan-2-yl-1,3-dioxane-5-carbonyl)amino]benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound C1OC(C(C)C)OCC1C(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I XMXRYULKKLMYGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N Metrizamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)OC2O)O)=C1I BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N methyl ethyl ketone Substances CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Invenția de față se referră la compuși iodbenzenici, la un procedeu de obținere a acestora, precum și la un produs de contrast, care se utilizează în radiografii.
Este cunoscută utilizarea, ca produși de contrasta compușilor iodbenzenici, conținând în nucleul benzenic mai mulți atomi de iod, în general trei atomi de iod, și alți substituenți. Acești alți substituenți sunt grupe acceptabile din punct de vedere farmacologic care permit administrarea atât la om cât și la animale.
Acești substituenți sunt astfel aleși încât să confere, pe de o parte, compusului o solubilitate în apă care să permită administrarea acestuia sub formă de soluție apoasă și de pe de altă parte să-i confere o bună toleranță de către organismul uman. în acest scop s-au propus structuri neionice, adică derivați de iodbenzen având substituenți neionici.
Astfel, în brevetul FR nr. 2053037, s-au propus compuși ai carbamoil iodbenzenului, având cel puțin o grupă N-hidroxi alchil și cel puțin două grupe hidroxi. Un reprezentant al acestei clase este metrizamida, care s-a dovedit a avea o stabilitate limitată.
în cererea de brevet european nr. 894015098 s-au propus compuși neionici care sunt bine tolerați de organismul uman și care prezintă o stabilitate bună în soluție apoasă.
Acești compuși au formula:
- N - C0 - R5
I
R, reprezintă o grupă alchil cu C, - C4, o grupă hidroxialchil cu C, - C4 sau o grupă polihidroxialchil cu C, - C4;
R6 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil cu Cj - C4 sau o grupă hidroxialchil cu C, - C4 sau o grupă polihidroxialchil cu C, - C4, sau o grupă cu formula:
rb
I
- C0 - N - R;
R7 reprezintă o grupă hidroxialchil cu C, - C4 sau o grupă polihidroxialchil cu C, c4;
Rs reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu Cj - C4;
R-, reprezintă un atom de hidrogen, o grupă hidroxialchil cu C, - C4 sau o grupă polihidroxialchil cu C, - C4;
R, reprezintă un atom de hidrogen sau o grupă alchil cu C, - C4;
R4 reprezintă un atom de hidrogen, o grupă alchil cu C, - C4, o grupă hidroxialchil cu C, - C4 sau o grupă polihidroxialchil cu C, - C4.
Prezenta invenție furnizează noi compuși aparținând familiei compușilor cu formula I, caracterizați printr-o buna stabilitate și o bună solubilitate în mediu apos.
Compușii, conform invenției, au formula generală I:
CH3
I
\ch2oh în care: R, reprezintă o grupă:
în care R reprezintă o grupă 2,3 - dihidroxipropil sau o grupă 1,3-dihidroxi-2propil.
Unul din compușii conform invenției este
5-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-propionamido]-N,N’-dimetil-N,N’ -A>is-(2,3-dihidroxi propil)-2,4,6-triiodoizoftalamidă, compusul cu formula A:
(A)
Un alt compus, conform invenției, este 5-[3-hidroxi-2-(hidroxi metil-propionamido]-N,N’-dimetil-N,N’ -bi s-( 1,3-dihidro xi-2-propil)-2,4,6-triiodoizoftalamidă cu formula B:
(B)
Aceste formule nu se referă numai la izomerii racemici, ci și la stereoizomerii datorați prezenței carbonului asimetric și a împiedicării rotației anumitor legături ca urmare a împiedicării sterice cu atomii de iod. în mod neașteptat, compușii cu formula A se caracterizează printr-o solubilitate mai bună în mediu apos decât compușii din exemplul I, din cererea de brevet european citată mai înainte, adică compusul 5-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-N(2,3-dihidroxipropil)propionamido]-N’N”-bzs-(2-hidroxi-eti 1)-2,4,8-triiodoizoftalamidă.
Mai mult, compușii conform invenției prezintă, față de compușii obținuți conform exemplului I, din cererea de brevet mai sus amintită, avantajul de a fi mai accesibili, deoarece nu necesită N-alchilarea finală care ridică problema de purificare la scară industrială.
Compușii, conform invenției, pot fi obținuți după un procedeu constând din:
a), reacția unei cloruri acide cu formula II:
(Π)
R’ reprezintă o grupă - CH - (CH,OH). în care grupele hidroxi sunt protejate, cu o amină aleasă dintre l-(N-metilamino)propan-2,3-diol și 2-(N-metilamino)propan-1,3diol, cu formula unui compus cu formula III:
b). eliminarea grupei protectoare a grupei R’.
Compușii cu formula 11 sunt descriși în brevet FR nr. 2632304.
Prezenta invenție are ca obiect și produșii de contrast care cuprind cel puțin compușii conform invenției. Acești produși de contrast sunt utilizați la radiologiile pentru om și animal. Forma farmaceutică preferată a produșilor de contrast, conform invenției, este soluția apoasă a compusului. Soluțiile apoase conțin, în general, o cantitate de 5... 100 g, compus conform invenției, la 100 ml și cantitatea injectabilă dintr-o astfel de soluție poate varia între 1 și 1000 ml.
Soluțiile apoase a compușilor, conform invenției, pot conține și aditivi ca:
- clorură de sodiu de concentrație cuprinsă între 0,1 și 10 mM sarea disodică a acidului etilendiaminotetraacetic (EDTA), în concentrații cuprinse între 0,1 și 2 mM; citrat de sodiu în concentrație cuprinsă între 0,1 și 10 mM; heparină în doze cuprinse între 10 și 100 unități per 100 ml soluție.
Aceste compoziții pot fi administrate pe toate căile clasice utilizate pentru produșii de contrast neionici iodați. Astfel, ele pot fi administrate pe cale enterală sau parenterală (intravenos, intraarterial, opacificarea cavităților) și în particular în zona sub-arahnoidiană.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unui produs de contrast cu o stabilitate îmbunătățită în mediu apos și solubilitate mărită în mediu apos.
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. Se realizează o compoziție din următorii componenți:
- compus A, conform invenției 65 g,
- apă pentru preparate injectabile
QSP 100 ml.
Exemplul 2. Prepararea 5-[3-hidroxi2-(hidroxirnetil)-propionamido]-N,N’-dime6 metil-N,N’-bis-(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6triiodoizoftalamidă
a) . Prepararea [2-izopropil-l,3-dioxan-5carboxamido]-N,N'-dimetil-N,N’-bis-(2,3dihidroxipropil)-2,4,8-triiodoizoftalamidă. 64 g (99 mmoli) diclorură de 5-[2-izopropil-1,3-dioxan-5-carboxamidă]-2,4,6-triiodoizonaftaloil s-au suspendat în 300 ml izopropanol conținând 41 ml (294 mmoli) trietilamină, se adaugă, în picături, 31 g (295 mmoli) M-metil-aminopropan-2,3-diol. Se agită 12 h, la temepratura camerei. Clorhidratul de trietilamină se separă prin filtrare. Filtratul se evaporă la sec, se preia cu apă și se eluează pe rășină OH IRA 67.
După evaporare, produsul este purificat prin trecere pe silice silanizată (Kieselgel 60 Merck) folosind ca eluent apa. După evaporare la sec, se obțin 60 g pudră albă cu un randament de 68,5%. Iodul dozat: 96,4%.
Puritate HPLC: Hypersil CB 25 cm 5 μιτι; NaH2PO4 0,01 M 60; Metanol 40;
C M SiO2 Rf 0,12;
0,25;
0,30 0,36
Eluent CHCl, 55, MeOH 30, ΝΗ,Η,Ο 10
RMN (DMSO) Ή 200 MHz
0,9 ppm (dublat) CH,(6M): 2,8 ppm (singlet)N-CH,(3H); 3PPM (singlet) N-CH,; 3,3 ppm (multiplet)-N-CH2 și CH (5H); 3,5-3,9 ppm (umăr) CH2 și CH(8H); 4,3 ppm (cuadruplet)CH (3H); 4,6 ppm (triplet) OH (2H); 4,7 ppm (dublet) OH: 10,2 ppm (umăr larg NM (IM).
b) . Prepararea 5-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-propionamidă]-N,N’-dimetil-N,N’bis-(2,3-dihidroxipropil )-2,4,6-triiodoizoftalamidei. 45 g (50,6 mmoli) compus descris la punctul a), se dizolvă în 101 ml (10 echival.) acid clorhidric 5N. Se agită 12 h, la temperatura camerei. Soluția se filtrează și se evaporă la sec. Solidul obținut este preluat în 100 cm’ eter etilic, după care se filtrează și se eluează pe silice silanizată (Kieselgel 60 Meck) cu apă. S-au obținut, după evaporare la sec, 38 g pudră albă. Randament 90%. Con-
| ținut de iod 98,3%. Puritate HPLC | ||
| 98% Hypersil | C8 25 cm | 5μ |
| NaH2PO4 | 0,01 M | 95 |
| MeOH | 5 | |
| COM SiO2 Rf | 0,56 0.63 0,67 |
Eluent CHC1. 55, MeOH 30, NH., H,O 10 RMN (DMSO) Ή 2OOMHz
2,7 ppm (umăr) CM (IH); 2,85 ppm (singlet larg) N-CH. (3H);
3,08 ppm (dublet slab rezolvat)N-CH. (3H): 3,10-3.35 ppm (multiplet) N-CH2;
3,45 ppm (cuadruplet)CH2(4H); 3,6-4 ppm (umăr) OH(6H); 9.9 ppm (umăr)NH( 1H).
Exemplul 3. Prepararea 5-[3-hidroxi2-( hidroxi metil-propionamido ]-N,N’-dimetil-N,N’-his-(I,3-dihidroxi-2-propil)-2,4,8triiodoizoftalamidei.
a). Prepararea (2, izopropil-1,3-dioxan6-carboxamido)-N,N’-dimetil-N,N’-bis(1,3-dihidroxi-2-propil )-2,4,6-triiodoizoftalamidei. 1,46 g (13,9 mmoli) N-metilaminopropan-1,3-diol(sintetizat conform cererii de brevet european EP-A-025 083, depusă de EPROVA A.G.) se dizolvă întrun amestec compus din 20 cm3 N-N-dimetilacetamidă și 2 cm’ (14,4 mmoli) trietilamină. Se adaugă, treptat, 3,5 g (4,65 mmol) diclorură de 5-(2-izopropil-l,3dioxan-5-carboxamido)-2,4,6-triiodoizoftaloil. Se menține agitarea 3 h, la 30°C, apoi 12 h, la temperatura camerei. Clorhidratul de trietilamină se elimină prin filtrare. Filtratul se evaporă la sec și reziduul se cristalizează într-un amestec format din 20 cm' izopropanol și 200 cm3 eter etilic. După filtrare și uscare se obțin 3,6 g pulbere albă cu un randament de 87%. CCM SiO, RF 0,16
0,28
Eluent toulen 60-metiletilcetonă 35 - acid formic 25.
RMN (DMSO) Ή : 200 MHZ
0,9 ppm (dublet) CH;(OH): 1,7 ppm (umăr) CH (IH); 2,7 ppm (singlet) N-CH, (3H) izomer Z; 2,99 ppm (singlet) N-CH, (3H) izomer E;
3,4-4 ppm (multiplet) CH. CH2 (15H); 4,8 ppm (umăr) CH,CH (4H);
10.2 ppm (umăr) NH (IH).
b) Prepararea 5-[3-hidroxi-2-(hidroximetil-propionamido]-N,N'-dimetil-N,N’-bis (1,3-dihidroxi-2-propiI )-2,4,5-triiodoizoftalamidei. 3 g (3,4 mmoli) compus decris la punctul a), se dizolvă în 10 cm’ (15 echival.) acid clorhidric 5N. Se agită 3 h, la 45C, apoi 12 h, la temperatura camerei. Soluția se evaporă la sec. Reziduul obținut este preluat cu 50 cm' eter etilic filtrat apoi dizolvat în 50 cm3 apă. înainte de a fi eluat pe rășină H+ (IRN 77) și OH (IRA 68). După evaporare la sec, se obțin 1,7 g pudră albă, cu un randament de 60,7%. Conținut de iod 98,4%.
CCM SiO, RF 0,26
0,33
0,45
Eluant butanol 50, apă 25, acid acetic 11. RMN (DMSO) Ή 200 MHz.
2,7 ppm (singlet larg) N-CH., izomer Z; 3 ppm (singlet larg) N-CH, (3H), izomer S; 3,3-4.05 ppm (umăr slab rezolvat) CH, CH2OH (15H);
4,45 ppm (umăr slab rezolvat) CH2OH (6H); 9,8 ppm (umăr) NH(IH). RMN (DMSO) ,3C 200 MHZ.
170,6 ppm (2 C); 172 ppm (1 C);
O O
149 ppm (CAr-C); 145 ppm (CA,-NH);
II o
100-98-90 ppm (CAr-I); 61-57-52 ppm (CH); 59.1-59,9 ppm (CH2OH);
32,8-30.1 ppm (CH,-N).
Claims (7)
- Revendicări prin aceea că, au formula generală I:1. Compuși iodbenzenici, caracterizațiCH3 (I) în care R este ales între grupele 2,3-dihidroxipropil și 1,3-dihidroxi-2-propil.
- 2. Compus cu formula generală, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, este 5-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-propionamido]-N,N’-dimetil-N,N’his(2.3-di hidroxipropil )-2,4,6-triiodoizoftalamidă.
- 3. Compus cu formula generală I, con- form revendicării I, caracterizat prin5 aceea că, este 5-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-propionamido]-N,N’-dimetil-N,N’-/?z.v(1,3-dihidroxi-2-propil)-2,4.6-triiodoizoftalamidă.
- 4. Produs de contrast, caracterizat prin10 aceea că, este constituit dintr-o soluție apoasă, curpinzând 5...100 g. compus cu formula generală l·.CH 3 (I) la 100 ml soluție și eventual aditivi acceptabili din punct de vedere farmacologic.
- 5. Produs de contrast, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, conține 5-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-propionamido]-N,N’-dimetil-N,N’-b)s(2,3-dihidroxi-propil)-2.4,6-triiodoizoftalamidă.
- 6. Produs de contrast, conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, con-15 ține, 5-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-propionamido]-N,N’-dimetil-N,N’-to( 1,3-dihidroxi2-propil)-2,4,6-triiodoizoftalamidă.
- 7. Procedeu de obținere a unui compus cu formula generală I:(I) în care R este ales dintre grupele 2,3-dihidroxipropil și l,3-dihidroxi-2-propil, caracterizat prin aceea că, se supune reacției o diclorură acidă cu formula generală II: 5 (Π) în care R’ este o grupă -CH-(CH,OH),, ale cărei grupe hidroxi sunt protejate cu o amină aleasă dintre 1 -(N-metilamino)propan-2,3-diol și 2-(N-metilamino)propan-1,3diol astfel, încât să se obțină un compus cu formula III:cn3 (III) urmată de eliminarea grupelor protectoare ale grupei R’, temperatura de reacție pentru cele două faze fiind cea ambiantă.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9000106A FR2656865B1 (fr) | 1990-01-05 | 1990-01-05 | Compose non ionique iode, son procede de preparation et produit de contraste le contenant. |
| PCT/FR1990/000969 WO1991009836A1 (fr) | 1990-01-05 | 1990-12-28 | Composes non ioniques iodes, leur procede de preparation et produits de contraste en contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO108559B1 true RO108559B1 (ro) | 1994-06-30 |
Family
ID=9392557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO148263A RO108559B1 (ro) | 1990-01-05 | 1990-12-28 | Compusi iodbenzenici, procedeu de obtinere a acestora si produs de contrast,continand acesti produsi |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0437144B1 (ro) |
| JP (1) | JP2529032B2 (ro) |
| KR (1) | KR100194506B1 (ro) |
| AT (1) | ATE114639T1 (ro) |
| CA (1) | CA2050334C (ro) |
| CZ (1) | CZ283986B6 (ro) |
| DE (1) | DE69014581T2 (ro) |
| DK (1) | DK0437144T3 (ro) |
| ES (1) | ES2067710T3 (ro) |
| FI (1) | FI102746B (ro) |
| FR (1) | FR2656865B1 (ro) |
| GR (1) | GR3015183T3 (ro) |
| HK (1) | HK1006019A1 (ro) |
| HU (1) | HUT59079A (ro) |
| IE (1) | IE65329B1 (ro) |
| IL (1) | IL96812A (ro) |
| NO (1) | NO180297C (ro) |
| NZ (1) | NZ236675A (ro) |
| PL (1) | PL165683B1 (ro) |
| PT (1) | PT96410B (ro) |
| RO (1) | RO108559B1 (ro) |
| SK (1) | SK279646B6 (ro) |
| TR (1) | TR24944A (ro) |
| WO (1) | WO1991009836A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA9173B (ro) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2687669B1 (fr) * | 1992-02-24 | 1997-12-19 | Guerbet Sa | Composes utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie. |
| IT1256163B (it) * | 1992-10-27 | 1995-11-29 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica |
| IT1283319B1 (it) * | 1996-03-29 | 1998-04-16 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| PT108524B (pt) | 2015-06-02 | 2017-12-15 | Hovione Farmaciência S A | Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos |
| CN108947959B (zh) * | 2017-05-27 | 2022-09-20 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种非离子型碘造影剂中间体的制备方法 |
| CN110903275A (zh) * | 2018-09-14 | 2020-03-24 | 苏州科伦药物研究有限公司 | 制备碘比醇的方法、其中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| DE3429949A1 (de) * | 1984-08-10 | 1986-02-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue nicht -ionische 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-bis-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel |
| IL90326A (en) * | 1988-06-02 | 1993-05-13 | Guerbet Sa | Non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them |
-
1990
- 1990-01-05 FR FR9000106A patent/FR2656865B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 SK SK6482-90A patent/SK279646B6/sk unknown
- 1990-12-20 CZ CS906482A patent/CZ283986B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-26 EP EP90403770A patent/EP0437144B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-26 DE DE69014581T patent/DE69014581T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-26 DK DK90403770.2T patent/DK0437144T3/da active
- 1990-12-26 ES ES90403770T patent/ES2067710T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-26 AT AT90403770T patent/ATE114639T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-27 IL IL9681290A patent/IL96812A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-28 HU HU912860A patent/HUT59079A/hu unknown
- 1990-12-28 RO RO148263A patent/RO108559B1/ro unknown
- 1990-12-28 WO PCT/FR1990/000969 patent/WO1991009836A1/fr not_active Ceased
- 1990-12-28 KR KR1019910701024A patent/KR100194506B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-28 CA CA002050334A patent/CA2050334C/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-01-03 PT PT96410A patent/PT96410B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-04 JP JP3052354A patent/JP2529032B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-04 IE IE3591A patent/IE65329B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-04 ZA ZA9173A patent/ZA9173B/xx unknown
- 1991-01-04 NZ NZ236675A patent/NZ236675A/en unknown
- 1991-01-04 PL PL91288603A patent/PL165683B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-01-18 TR TR91/0009A patent/TR24944A/xx unknown
- 1991-08-30 NO NO913403A patent/NO180297C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-09-02 FI FI914114A patent/FI102746B/fi active
-
1995
- 1995-02-27 GR GR940403887T patent/GR3015183T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-10 HK HK98105100A patent/HK1006019A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3873766T2 (de) | Herstellung von 5-acylamino-2,4,6-trijodo- oder tribromo-benzoesaeure-derivate. | |
| EP0558395B1 (fr) | Composés utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie | |
| RO108559B1 (ro) | Compusi iodbenzenici, procedeu de obtinere a acestora si produs de contrast,continand acesti produsi | |
| IL70560A (en) | Dialkylaminoalkoxybenzyl alcohol derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0642492B1 (en) | 5,5'-/(1,3-propanediyl) bis-/imino(2-oxo-2,1-ethanediyl)acetylimino/bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxyamides), and contrast media containing them | |
| US3937733A (en) | Salts of iodomethanesulfonic acid with organic bases | |
| CZ329189A3 (en) | Novel iodinated non-ionogenic derivatives of triiodobenzene, process of their preparation and contrasting preparations in which said derivatives are comprised | |
| US4794125A (en) | Compounds having an immunizing activity | |
| HK1006019B (en) | Non-ionic iodinated compounds, procedure for their preparation and contrast agents containing them | |
| LT3251B (en) | Process for preparing trijodobenzene compounds | |
| IL87796A0 (en) | Substituted 3-aminosydnonimines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69600780T2 (de) | 15-deoxyspergualin-analoge verbindungen, ihre verwendung als therapeutika und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US3454640A (en) | Alkoxy- or alkylthio-alkyleneaminoalkylguanidines | |
| KR19990081900A (ko) | 조영제 | |
| JPH02275863A (ja) | 新規含フッ素２―ニトロイミダゾールおよびそれを含む放射線増感剤 | |
| IE63861B1 (en) | Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them | |
| FR2643077A1 (fr) | Nouveaux composes non ioniques iodes et produits de contraste les contenant |