RO113463B1 - Benzopirani substituiti avand activitate curativa si profilactica, si agenti terapeutici pe baza acestor compusi - Google Patents
Benzopirani substituiti avand activitate curativa si profilactica, si agenti terapeutici pe baza acestor compusi Download PDFInfo
- Publication number
- RO113463B1 RO113463B1 RO96-02326A RO9602326A RO113463B1 RO 113463 B1 RO113463 B1 RO 113463B1 RO 9602326 A RO9602326 A RO 9602326A RO 113463 B1 RO113463 B1 RO 113463B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- benzopyran
- dihydro
- acetyl
- dimethyl
- trans
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 53
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 17
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 8
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 6
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims abstract description 6
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- -1 2,3-dichlorobenzoylamino Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 206010058119 Neurogenic shock Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 5
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 abstract description 5
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 abstract description 4
- GQFPOKZKVWOPGW-MSOLQXFVSA-N n-[(3s,4r)-7-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-4-fluorobenzamide Chemical compound N([C@@H]1C2=CC=C(C=C2OC(C)(C)[C@H]1O)C(=O)C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GQFPOKZKVWOPGW-MSOLQXFVSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 9
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 7
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 6
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 5
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- 210000001587 telencephalon Anatomy 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 3
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000007428 craniotomy Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- KPFXMYOQAANDKH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(Cl)=C1Cl KPFXMYOQAANDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699684 Meriones unguiculatus Species 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 2
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 2
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001841 basilar artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- WTEVQBCEXWBHNA-YFHOEESVSA-N neral Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C/C=O WTEVQBCEXWBHNA-YFHOEESVSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 210000000966 temporal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- PVPBBTJXIKFICP-UHFFFAOYSA-N (7-aminophenothiazin-3-ylidene)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(=[NH2+])C=C2SC3=CC(N)=CC=C3N=C21 PVPBBTJXIKFICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-M (R)-mandelate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NPXCSDPOOVOVDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1Cl NPXCSDPOOVOVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrano[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2C=CCOC2=C1 FEAVXMPFTQROEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C=1C=C2N(C)CCOC2=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N Citral Natural products CC(C)=CCCC(C)=CC=O WTEVQBCEXWBHNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920004934 Dacron® Polymers 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004298 cerebral vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N citral A Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C\C=O WTEVQBCEXWBHNA-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000000613 ear canal Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009297 electrocoagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004868 gas analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000035863 hyperlocomotion Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000002698 mandibular nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- ZCNKTYWOCJDKHP-CVEARBPZSA-N n-[(3s,4r)-6-acetyl-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound N([C@H]1[C@H](O)C(C)(C)OC2=CC=C(C=C21)C(=O)C)C(=O)C1=CC=CS1 ZCNKTYWOCJDKHP-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 210000002475 olfactory pathway Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 210000003455 parietal bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000216 proconvulsive effect Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O tubocurarine Chemical compound C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CCN3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O 0.000 description 1
- 229960001844 tubocurarine Drugs 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000010865 video microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Invenția de față se referă la benzopirani substituiți, care prezintă o activitate curativă și profilactică față de o serie de afecțiuni, fiind folosiți la prepararea unor agenți terapeutici.
In Cererea de Brevet European, publicată sub nr. 0126311, sunt descriși compuși de benzopiran substituiți care au o activitate de scădere a presiunii sanguine, în care se include 6-acetiltrans-4-(4-fluorbenzoilamino)-3,4-dihidro2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3-ol.
De asemenea, EP-A-0376524, EP-A-0205292, EP-A-0250077 EP-A0093535, EP-A-0150202, EP-A0076075 și W0/89/05808 [Beecham Group pic) descriu derivați de benzopiran care posedă activitate anti-hipertensivă.
EP-A-0350805 (Bierdorf), EP-A0277611, EP-A-0277612, EP-A-0
337179 și EP-A-0355565 (Hoechst Aktiengesellschaft); EP-A-0466131 (Nissan Chemical Industries Ltd), EP-A0415065 (E.Merck), EP-A-0450415 (Squibb), EP-A-0482 934, EP-A0296975, J0-2004-791 și WO/89/ 07103, de asemenea descriu anumiți derivați de benzopiran care sunt considerați a poseda o activitate anti-hipertensivă.
In EP-A-0430621 și EP-A0385584 (Beecham Group pic) se descrie separarea unor intermediari utili în prepararea compușilor din cererile de brevet menținate mai sus.
EP-A-0139992 (Beecham Group pic) descrie unii derivați de benzopiran cu izomerism cis la poziția 3 și 4 și care prezintă de asemenea activitate antihipertensivă.
PCT/GB92/01045 (SmithKline Beecham pic) descrie fluorbenzoiloamino, benzopirani, piranopiridine și tetrahidronaftalene, în care substituenții pozițiilor 3 și 4 sunt reciproc trans. Acești compuși sunt descriși că posedă printre altele activitate anxiolitică și anticonvulsivă.
PCT/GB 93/02512 și PCT/ GB/93/025513 descriu grupări suplimentare care au, printre altele, activita2 te anticonvulsivă. Aceste cereri de brevet sunt însă nepublice la data priorității prezentei.
In mod surprinzător noi am găsit că unii dintre compușii cu structură chimică corespunzătoare formulei generale I posedă activitate anticonvulsivă.
Aceștia sunt benzopirani substituiți, radicalii având semnificațiile menționate mai jos.
în care: unul dintre Rt și Ra este hidrogen iar celălalt este acetil.
R3 și R4 împreună sunt metil
R5 este hidroxi
R6 este hidrogen
R7 este un heteroaril cu 5 sau 6 membri sau fenil substituiți opțional o dată sau de mai multe ori cu halogeni aleși dintre fluor, clor și iod și/sau cu radicali aleși dintre metil, metoxi, și fenoxi
Re este hidrogen
Rg este hidrogen.
Conform prezentei invenții, compușii care au structură chimică corespunzătoare formulei generale I sunt cei menționați mai jos, precum și sărurile lor acceptabile farmaceutic:
- c/'s-6-Acetil-4S-(2,3-diclorbenzoilamino)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3Sol,
- trans-6-Acetil-4S-(2,3-dicloro-4fluorbenzoilamino)-3,4-dihidiro-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-3R-ol,
- trans-6-Acetil-4S-(3,5-d ici orbe nzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2Hbenzopiran-3R-ol,
- trans-6-Acetil-4S-(3,5-difluorbenzoilamino]-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1benzopiran-3R-ol,
- trans-6-Acetil-4-(2-tiofencarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-î benzopiran-3-ol,
- trans-6-Aceti l-4S-( 3-tiofenca rbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1benzopiran-3R-ol,
RO 113463 Bl
- trans-6-Acetil-4S-(2,5-dicloro-3tiofencarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2 dimetil-2H-1-benzopiran-3R-ol,
- c/s-6-Acetil-4S-(2,5-dicloro-3-tiofencarbonilamino]-3,4-dihidro-2,2-dimetil2H-1 -benzopiran-3S-ol,
- trans-6-Acetil-4S-(2,3,5-triclorbenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H1-benzopiran-3R-ol,
- trans-6-Acetil-4S-(2,3,4-trifluorbenzoilamino)-3,4-d i h i d r o-2,2-d i meti I-2 H1 -benzopiran-3R-ol,
- trans-6-Acetil-4S-benzoilamino-3,
4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3Rol,
- trans-6-Acetil-4S-(3-iodbenzoilamino]-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1 benzopiran-3R-ol,
- trans-6-Acetil-4S-(5-fluoro-2-me- tilbenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil2H-1 -benzopiran-3R-ol,
- tra/7s-6-Acetil-4S-(5-clor-2-metoxibenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil2H-1 -benzopiran-3R-ol,
- trans-6-Aceti 1-4-(2,3-dimetilbenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1benzopiran-3R-ol,
- c/s-6-Acetil-4S-(2,3-dicloro-4-fluorbenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil2H-1 -benzopiran-3S-ol,
- c/s-6-Aceti l-4S-( 3-cl or-4-f I u or obenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H1-benzopiran-3S-ol,
- trans-6-Aceti l-4S-( 2-fI u o r ο-5-pi r idincarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil2H-1 -benzopiran-3R-ol,
- trans-6-Acetil-4-(2-fenoxibenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1 benzopiran-3-ol,
- trans-7-Acetil-4-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1 benzopiran-3-ol,
- trans-6-Aceti I-4S-[ 2-c I oro-5-fI u oro-2-tiofencarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2dimetil-2H-1 -benzopiran-3R-ol,
-c/s-6-Acetil-4S-(2-cloro-5-fluoro-2tiofencarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2dimetil-2H-1 -benzopiran-3S-ol, și
- c/s-6-Ac eti l-4S-( 2,3,4-trifI u orb enzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1 benzopiran-3S-ol.
Astfel de compuși pot avea atomi de carbon chiral la pozițiile 2, 3 și 4, prin urmare, pot exista ca enantiomeri. Prezenta invenție se referă și la fiecare enantiomer și la amestecuri ale acestora, inclusiv racemați. Este de apreciat suplimentar că unele forme enantiomerice particulare sunt preferate pentru diferite utilizări: astfel, pentru utilizări altele decât hemoragie sub-arahnoidă sau șoc neurogen sunt preferați enantiomerii 3R, 4R și 3S, 4S, deși, pentru hemoragie sub-arahnoidă sau șoc neurogen sunt preferați enantiomerii 3S, 4R și 3R, 4R.
Un compus de formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia include, de asemenea, solvați ai unor astfel de compuși cum ar fi, de exemplu - hidratul.
Prezenta invenție asigură în plus, un compus de formula (I), sau o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic, cum sa definit mai sus care există predominant în forma enantiomerică 3S, 4S sau 3R, 4S depinzând dacă compușii sunt cis sau trans.
De exemplu, se va considera că termenul “există predominant în forma enantiomerică 3S, 4S” înseamnă că enantiomerul 3S, 4S este prezent mai mult de 50% comparativ cu enantimerul 3R, 4R.
Același lucru se va lua în considerație și pentru cazul 3R, 4S.
Preferată este prezența mai mult de 60% a enantiomerului 3S, 4S, încă mai preferată este prezența a mai mult de 70% enantiomer 3S, 4S, chiar mai preferat este enantiomerul 3S, 4S prezent mai mult de 80% și încă mai preferat fiind prezent mai mult de 90% este enantiomerul 3S, 4S. Cel mai preferat există compusul enentiomer 3S, 4S mai mult decât 95% față de enantiomerul 3R, 4R.
Benzopiranii substituenți conform invenției prezintă o activitate curativă și profilactică față de stările de anxietate, manii, stări depresive, tulburări asociate cu hemoragie subarahnoidă sau șoc neurogen, efecte asociate cu renunțarea la abuzul de substațe cum ar fi cocaină, nicotină alcooli benzodiazepine, tuburări
RO 113463 Bl care pot fi tratate cu agenți anticonvulsivi, precum epilepsia, maladia lui
Parkinson, psihoze, migrene, ischemie cerebrală, maladia lui Alzheimer schizofrenie și/sau agresie.
Acești compuși și sărurile lor acceptabile farmaceutic formează un aspect preferat al prezentei invenții prin faptul că în cantități de până la 90% intră în compoziții farmaceutice împreună cu adjuvanți acceptabili farmaceutic.
Administrarea la mamifere a compozițiilor conform invenției se face pe cale orală parenterală sublinguală sau transdermală.
□ cantitate efectivă pentru tratarea afecțiunilor descrise mai sus, depinde de factorii uzuali, respectiv natura și gravitatea afecțiunii care trebuie tratată și de greutatea mamiferului.
Cu toate acestea, o doză unitară va conține în mod normal 1 până la 1 □□□ mg compus activ în mod adecvat 1 până la 500 mg, de exemplu o cantitate în domeniul de 2 până la 400 mg, cum ar fi 2, 5, 10, 20 30, 40, 50, 100, 200, 300 și 400 mg de compus activ. Dozele unitare se vor administra în mod normal o dată sau de mai multe ori pe zi, de exemplu 1,2, 3, 4, 5 sau 6 ori într-o zi, mai obișnuit 1 până la 4 ori întro zi, astfel că doza zilnică totală să fie în domeniul, pentru un adult de 70 kg, a 1 până 1000 mg, de exemplu 1 până la 500 mg, ceea ce este în domeniul de aproximativ 0,01 până la 15 mg/kg/zi, mai obișnuit 0,1 până la 6 mg/kg/zi, de exemplu 1 până la 6 mg/kg/zi.
Este de preferat în mare măsură ca, compusul de formula (I) să fie administrat sub forma unei doze unitare, cum ar fi o doză orală, inclusiv compoziție sublinguală, o doză rectală, topică, sau parenterală (în special, intravenoasă].
Astfel de compoziții sunt preparate prin amestecare și sunt adaptate corespunzător pentru administrare orală, sau parenterală, și de asemenea, pot fi sub formă de tablete, capsule, preparate lichide orale, pudre, granule, pilule, pudre reconstituibile ale soluțiilor injectabile sau pentru infuzare sau suspensii sau supozitoare. Sunt preferate compozițiile care se pot administra oral, în special, compoziții special formate pentru administrare orală deoarece acestea sunt mai convenabile pentru uz general.
Tablete și capsule pentru administrare orală sunt prezentate de obicei în doze unitare și conțin excipienți ca: agenți de umplutură, diluanți, agenți de tabletare, lubrefianți agenți pentru dezintegrare, coloranți, aromatizanți și agenți de umectare. Tabletele pot fi acoperite conform metodelor binecunoscute în domeniu.
Agenții de umplere corespunzători cuprind celuloză, manitol, lactoză, și alți produși similari. Agenți pentru dezintegrare corespunzători sunt amidon, polivinilpirolidonă și derivați de amidon, precum amidon glicolat de sodiu. Lubrefiant adecvat este de exemplu, stearatul de magneziu. Agenți de umectare corespunzători, acceptabili farmaceutic, includ laurii sulfatul de magneziu.
Aceste compoziții orale solide se pot prepara prin metode convenționale de amestecare solvire, tabletare și altele de același fel. Se pot aplica operații repetate de amestecare pentru distribuirea omogenă a agentului activ la acele compoziții în care se folosesc cantități mari de umplutură. Astfel de operații sunt desigur cunoscute în domeniu.
Preparate orale lichide sub formă, de exemplu, de suspensii apoase sau uleioase, soluții, emulsii, siropuri, sau elixire, sau pot fi prezentate ca un produs uscat pentru reconstituire cu apă sau alt vehicul adecvat înainte de folosire. Astfel de preparate lichide pot să conțină aditivi convenționali ca agenți de suspendare, de exemplu sorbitol, metil celuloză, gelatină, hidroxietilceluloză, carboximetilceluloză, stearat de aluminiu gel sau grăsimi comestibile hidrogenate, agenți de emulsionare, de exemplu, lecitină, sorbitan, monooleat, sau acacia; vehicule neapoase (care pot include uleiuri comestibile], de exemplu, ulei de migdale, ulei de cocos fracționat, esteri uleioși ca esteri ai glicerinei, propilenglicol, sau alcool etilic;
RO 113463 Bl conservând, de exmeplu metil sau propil p-hidroxibenzoat sau acid sorbic, și, dacă se dorește, agenți convenționali de aromatizare sau colorare.
Formulările orale includ, de asemenea, formulări cu eliberare prelungită, cum ar fi tablete sau granule care au o acoperire enterică.
Pentru administrarea parenterală, se prepară forme unitare de doze fluide care conțin compusul activ și un vehicul steril. Compusul activ, în funcție de vehicul și concentrație poate fi suspendat sau dizolvat.
Soluțiile parenterale sunt preparate în mod obișnuit prin dizolvarea compusului activ într-un vehicul și sterilizarea prin filtrare înainte de umplere într-un flacon sau fiolă adecvate și sigilate. De asemenea, în vehicul sunt dizolvați în mod avantajos, adjuvanți cum ar fi un anestezic local, canservanți și agenți de tamponare. Pentru sporirea stabilității, compoziția poate fi înghețată după umplere în flacon și apa îndepărtată sub vid.
Suspensiile parenterale se prepară în principal în același mod cu excepția că se suspendă compusul în vehicul în loc să fie dizolvat și este sterilizat prin expunere la oxid de etilenă anterior suspendării în vehiculul steril. In mod avantajos se include în compoziție un agent tensioactiv sau un agent de umectare pentru facilitarea distribuirii uniforme a compusului activ.
Invenția asigură deci suplimentar o compoziție farmaceutică care cuprinde un compus de formula (I) sau o sare a lui acceptabilă farmaceutic în proporție de până la 90% și un purtător acceptabil farmaceutic, pentru tratamentul și/sau profilaxia anxietății, maniei, depresiei, tulburărilor asociate cu o hemoragie subarahnoidă sau șoc neurogen, efectele asociate cu renunțarea la abuzul de substanțecare creează dependența cum ar fi cocaina și alte stupefiante, nicotină, alcoolul și benzodiazepinele, tulburări care se pot trata sau preveni cu agenți anticonvulsivi, cum ar fi epilepsia, maladia lui Parkinson, psihoze, migrene, ischemie cerebrală, maladia lui Alzheimer, schizo frenie și/sau agresie.
Invenția asigură așadar o metodă de tratament și/sau de profilaxie a anxietății, maniei, depresiei, tulburărilor asociate cu hemoragie subarahnoidă sau șoc neurogen, tratamentul efectelor asociate la renunțarea la abuzul de substanțe care creează dependența, cum ar fi cocaina, și alte stupefiante, nicotină, alcoolul și benzodiazepinele, tratamentul și/sau profilaxia tulburărilor la care se utilizează agenți anti-convulsivi, cum ar fi epilepsia, maladia lui Parkinson, psihoze, migrene, ischemie cerebrală, maladia lui Alzheimer, schizofrenie și/sau agresie, tratamente care cuprind administrarea la suferinzi care au nevoie de acestea, a unei cantități eficiente sau profilactice dintr-un compus de formula (I) sau dintro sare a acestuia acceptabilă farmaceutic.
Invenția asigură utilizarea unui compus de formula (I), inclusiv o sare a acestuia acceptabilă farmaceutic, pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul și/sau profilexia anxietății, maniei, depresiei, tulburărilor asociate cu hemoragie subarahnoidă sau șoc neurogen, efectelor asociate la renunțarea la abuzul de substanțe care creează dependența cum ar fi cocaina, și alte stupefiante nicotină, alcoolul și benzodiazepinele, tulburărilor care se pot trata sau preveni cu agenți anti-convulsivi, cum ar fi epilepsia, maladia lui Parkinson, psihoze, migrene, ischemie cerebrală, maladia lui Alzheimer, schizofrenie și/sau agresiei.
In general, compușii c/s de formula (I) pot fi preparați de la compușii corespunzători trans, proceduri a căror preparare este descrisă în EP-0126311, EP-0376524 EP-205292, EP0250077, EP-0093535, EP-0I50202, EP-0076075 și WO/89/05808, EP0350805, EP-0277611, EP-0277612 EP-0337179 EP-0339562, EP0355565, EP-A-415065 (E.Merck), EPA-450415, (Squibb), EP-0466131 EPA-0482934, EP-A-0296975, JO-2004791 și W0/89/07103
Compușii c/s de formula (I) pot fi preparați prin proceduri descrise în geRO 113463 Bl neral, sau analoage celor descrise în EPA-0139992.
Compușii cis de formual (I) pot fi preparați, de asemenea, conform procedeelor descrise de G.Burrell și alții, Tet. Letters, 31, 3649-3652 (1990) sau prin cele descrise de U.Quast și E. Villhauer, Eur. J.Pharmacol, Molecular Pharmacology Section 245, 165-171 (1993).
Racemați pentru formula (I) se pot separa, sau compuși de formula (I) purificați enantiomeric se pot prepara prin proceduri convenționale în domeniu și în particular procedurile evidențiate în EP-0430631 și EP-0355584.
De asemenea, se va aprecia că este de preferat ca, compușii de formula (I) să poată fi preparați în forma enantiomerică cerută, prin formarea unui epoxid chiralic pur, folosind catalizatorii și condițiile generale evidențiate în WO 91/ 14694 sau WO 93/17026 și apoi transformarea epoxizilor la compusul de formula (I) cerut, folosind procedurile menționate aici.
Avantajele invenției constau în faptul că respectivii compuși posedă o activitate eficientă anticonvulsivă ridicată, fiind utilizați în special la tratarea unor maladii cu tratamente dificile.
Compușii exemplificați s-au preparat prin metode analoage celor descrise în publicațiile sau brevetele menționate mai sus.
Descrierile care urmează, exemplele și rezultatele testului farmacologic ilustrează prezenta invenție.
Descriere 1
Acid 2,3-diclor-4-fluor-benzoic
S-au încălzit 2,3-diclorfluorbenzen (5 g], triclorură de aluminiu (6, 91 g] și clorură de acetil (3,85 ml) la 130°C, timp de 20 ore sub argon. Reziduul negru s-a turnat peste un amestec HCI concentrat-gheață și s-a adăugat eter. Sau separat straturile, și faza organică s-a spălat cu soluție de bicarbonat de sodiu și saramură și s-a uscat pe sulfat de magneziu anhidru. Filtrarea și evaporarea au dat un reziduu negru care s-a tratat cu n-hexan. Soluția n-hexan s-a filtrat și s-a evaporat solventul pentru a da 2,3diclor-4-fluoracetofenonă (1,04 g).
Acest material brut (0,69 g], cu soluție 5% de hipoclorit de sodiu (23 ml) și dioxan (20 ml) s-au refluxat timp de 16 ore. Soluția s-a răcit și s-a evaporat, s-a adăugat apă (20 ml) împreună cu HCI concentrat la pH 1 și solidul ca precipitat s-a filtrat și s-a recristalizat din acetonă-apă pentru a da acid 2,3-diclor-
4-fluorbenzoic (0,36 g).
Descrierea 2
- c/s-8-acetil-2-(3-clor-4-fluorfenil]3a,9b-dihidro-4,4-dimetil-4H-benzo[b]pirano[4,3-d]oxazol
S-a menținut o soluție de trans 6acetil-4S-(3-clor-4-fluorbenzoilamino]-3,4dihidro-2,2-dimetil-2H-benzo[b]piran-3R-ol (Exemplul 62 din WO 94/13656] (3,37 g; 8,6 mmol) în diclormetan uscat (90 ml) și DAST (1,40 ml; 10,59 mmol] la temperatura camerei timp de 2 zile. Evaporare în vacuum, urmată de cromatografia reziduului pe Kieselgel 60 în 25% etilat/n-hexan, a dat oxazolina din titlu ca o gumă slab colorată (2,50 g; 78%).
1H rmn (CDCI3): δ: 1,35 (3H, s), 1,59 (3H, s), 2,60 (3H, s], 4,80 (1H, d), 5,35 (1H, d), 6,90 (1H, d), 7,15 (1H, t), 7,81 (1H, m), 8,00 (1H, dd], 8,10 (1H, d).
Exemplul 1. cis-6-acetil-4S-[2,3diclorbenzoilamino ]-3,4-dihidro-2H-1 Benzopiran-3S-ol
S-a dizolvat în diclormetan (50 ml) trans-6-acetil-4S-(2,3-diclorbenzoilamino]-
3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-3R-ol (0,84 g). S-a adăugat trifluorură de sulf dietilamino (DAST) (0,325 ml) și soluția s-a agitat peste noapte. Amestecul s-a evaporat la sec și s-a cromatografiat pe Kieselgel 60. Eluția cu CH2CI2-EtOAc într-un gradient de eluție a dat o gumă galben-pal (0,71 g) care s-a păstrat în dioxan (20 ml) și apă (6 ml) care conține H2S045N (3ml) timp de 2 zile. Amestecul s-a alcalinizat cu bicarbonat de sodiu solid, s-a agitat timp de 2 ore și s-a evaporat la sec. Amestecul s-a repartizat între acetat de etil și apă iar stratul organic s-a spălat cu saramură. Stratul orga
RO 113463 Bl nic s-a uscat pe sulfat de sodiu anhidru, s-a filtrat și s-a evaporat pentru a da o gumă galben-pal (0,639 g]. Produsele de la această reacție și unul anterior (3 g) s-au combinat, și s-au cromatografiat pe Kieselgel 60. Eluția cu diclormetan-1% metanol a dat un solid alb (0,47 g] și recristalizarea din acetat de etil-hexan și apoi acetonă-hexan a dat compusul din titlu cu p.t. 104... 107°C.
[cc]n = - 7,50° (MeOH, c=1,0)
Exemplul 2. trans-6-acetil-4S-(2,
3-diclor-4-fluorbenzoilamino )-3,4-dihidro-
2.2- dimetil-2H-1 -benzopiran-3R-ol
Compusul din exemplu s-a preparat prin cuplarea acidului 2,3-diclor-4fluorbenzoic (Descriere 1 ] cu sare trans-
6-acetil-4S-amino-3,4-dihidro-2,2-dimetil2H-1 -benzopiran-3R-ol D-(-]-mandelat, conform metodei folosite la exemplul 1. Compusul din titlu s-a recristalizat din acetonă-hexan sub formă de cristale cu p.t. 205-206°C; [a]ao n = + 17,6°C (MeOH, c = 0,44)
Exemplul 3. trans-6-acetil-4S-(3, 5-diclorbenzoilamino ]-3,4-dihidro-2,2dimetil-2H-benzopiran-3R-ol p. t. 220°C; [af°n + 22,2° (MeOH, c= 1,18)
Exemplul 4. trans-6-acetil-4S-(3, 5-difluorbenzoilamino]-3,4-dihidro-2,2dimetil-2H-1 -benzopiran-3R-ol p. t.
203°C; [af°n + 28,9°(MeOH, c = 1,0)
Exemplul 5. trans-6-acetil-4-(2tiofencarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2dimetil-2H-1 -benzopiran-3-ol p.t. 175,5177°C
Exemplul 6. trans-6-acetil-4S-(3tiofencarbonilamino )-3,4-dihidro-2,2dimetil-2H-1 -benzopiran-3R-ol p.t. 211213°C
Exemplul 7. trans-6-acetil-4S[2, 5-diclor-3-tiofencarbonilamino)-3,4dihidro-2,2 dimetil-2H-1 -benzopiran-3-ol p.t. 194°C; [af°n = - 1,0°[Me0H, c = 1,03)
Exemplul 8. cis-6-acetil-4S-(2,5diclor-3-tiofencarbonilamino)-3,4-dihidro-
2.2- dimetil-2H- 1-benzopiran-3S-ol
O spumă brună RMN (CDCI3]0:
1,40 (3H), 2,06, (1H, d), 3,84 (1H, dd], 5,60 (1H, dd], 6,92 (1H, brd], 7,30 (1H, 7,85 (1H, dd], 7,96 (1H).
Exemplul 9. trans-6-acetil-4S-(2,
3,5-triclorbenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2dimetil-2H-1 -benzopiran-3R-ol p.t.219223°C
Exemplul 10. trans-6-acetil-4S(2,
3,4-trifluorbenzoilamino]-3,4-dihidro-2,2dimetil-2H-1 -benzopiran-3R-ol p. t. 167°C; [af°n = 3,0°° (MeOH, c=O,945)
Exemplul 11. trans-6-acetil-4Sbenzoilamino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H1 -benzopiran-3R-ol p.t. 188-191 °C
Exemplul 12. trans-6-acetil-4S(3-iodbenzoilamino]-3,4-dihidro-2,2dimetil-2H-1 -benzopiran-3R-ol p.t. 171173°C; [af°n = 15,5°(MeOH, c=1 ,OO)
Exemplul 13. trans-6-acetil-4S(5-fluor-2-metilbenzoilamino)-3,4-dihidro-
2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-3R-ol p. t. 171-173°C
Exemplul 14. trans-6-acetil-4S[5-clor-2-metoxibenzoilamino)-3,4-dihidro-
2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-3R-ol p. t. 191-194°C
Exemplul 15. trans-6-acetil-4-(2,
3-dimetilbenzoilamino )-3,4-dihidro-2,2dimetil-2H-1 -benzopiran-3-ol p.t. 188189°C
Exemplul 16. cis-6-acetil-4S-(2,3diclor-4-fluorbenzoilamino ]-3,4-dihidro-
2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-3S-olp. t. 130°C
Exemplul 17. cis-6-acetil-4S-(3clor-4-fluorbenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2dimetil-2H-1 -benzopiran-3S-ol.
O soluție de oxazolină (D2) (2,5 g; 6,68 mmol) în 1,4-dioxan (45 ml), apă (15 ml) și acid sulfuric 5N (6 ml] s-a menținut la temperatura camerei o zi. S-a adăugat un exces de NaHC03 și suspensia rezultată s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a concentrat în vid și apoi s-a repartizat între acetat de etil și apă. Stratul organic s-a spălat cu apă, cu saramură și s-a uscat pe (Na2S04).
Evaporarea în vid a dat o gumă galben-pal, care s-a cromatografiat pe Kieselgel 60 în 25% acetat de etil/nhexan. Combinarea fracțiunilor adecvate urmată de recristalizare din acetonă/nhexan a dat compusul din titlu sub formă de cristale albe (1,20 g; 46%]. P.t.
RO 113463 Bl
151-153°C.
Găsit: C, 61,04; H, 4,91; N, 3,
86, C2OHigCIFN04 necesită: C, 61,31;
H, 4,89 și N, 3,57%.
Vmax(KBr): 3360, 3310, 2950, 1680, 1640, 1260 și 840 cm1.
Ή rmn (CDCL3)0;1,40 (3H, s),
I, 56 (3H, s), 2,12 (1H, d, ex. D20),
2,50 (3H, s), 3,84(1H, dd], 5,62 (1H, dd], 6,91 (1H, d), 6,95 (1H, br, d),
7,23 (1H, t), 7,75 (1H, m], 7,83 (1H, dd], 7,92 (1H, d), 7,96 (1H, dd], m/z; 391 (M+, 1%), 373 (4), 358(88), 203(50), 157(100).
Exemplul 18. c/'s-6-acetil-4-(2,3,
4-trifluorbenzoilamino]-3,4-dihidro-2,2dimetil-2H-1 -benzopiran-3-ol RMN (CDCI3): δ 1,41 (3H, s), 1,55 (3H, s),
2,50 (3H, s), 3,85 (1H, dd), 5,67 (1H, dd), 6,92 (1H, d), 7,03 - 7,20 (1H, m),
7,78 - 7,90 (2H, m), 7,95 (1H, s).
Exemplul 19. trans-7-acetll-4-[4fluorbenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil2H-1 -benzopiran-3-ol p.t. 189-793°C
Exemplul 20. trans-6-acetil-4S[ 2-fluor-5-piridincarbonilamino )-3,4dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3R-ol p.t. 84°C
Exemplul 21. trans-6-acetil-4-[2 fenoxibenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2dimetil-2H-1-benzopiran-3-ol p.t. 208°C
Exemplele următoare s-au preparat folosind proceduri analoage celor descrise mai sus.
Exemplul 22. trans-6-acetil-4-[2clor-5-fluor-2-tiofencarbonilamino ]-3,4dihidro-2,2-dimetil-2H- 7 -benzopiran-3-ol
Exemplul 23. cis-6-acetil-4-[2clor-5-fluor-2-tiofencarbonilamino )-3,4dihidro-2,2-dimetil-2H- 1-benzopiran-3-ol
DATE FARMACOLOGICE
1. Test de interacțiune socială la șobolan
Compușii de formula (I) sau sărurile lor acceptabile farmaceutic se pot testa pentru utilitate terapeutică folosind procedura care urmează;
Potențialul proprietăților anxiolitice se evaluează folosind procedura de interacțiune socială la șobolan bazată pe cea originală descrisă de File (1980, J. Neurosci.Methods, 2,219-238). In acest model selectivitatea agenților anxiolilici mărește interacțiunea socială independent de orice efect asupra activității locomotoare.
Metodă
Șobolani masculi Sprague-Dawley (Charles River, Marea Britanie, 250 300 g) s-au închis câte unul singur timp de 3 zile înainte de testare. In ziua testului s-au repartizat la întâmplare pe grupuri de 8 - 16 și li s-a dozat oral un volum de 1 ml/kg din diferite doze ale compusului (1-300 mg/kg] sau vehicul. La 60 min. după primirea dozei șobolanii au fost plasați cu un mascul potrivit ca greutate și tratament (întâlnit pentru prima oară) în boxa de interacțiune socială în condiții nefamiliare de lumină puternică. Boxa este făcută din perspex alb și are dimensiunile de 54 x 37 x 26 cm având partea din față de perspex transparent. Podeaua este împărțită în 24 pătrate egale și este luminată slab (115 lux). Timpul petrecut (secunde) în interacțiune socială (adulmecare, îngrijire, urmărire, urmare, cățărare pe sau dedesubt, împingere, mușcare) se evidențiază “în orb” prin urmărire de la distanță ca număr de pătrate traversate (ca un index al mișcării).
Se calculează apoi media și eroarea standard pentru timpul petrecut în interacțiune socială și numărul de pătrate traversate pentru fiecare grup particular de tratament și schimbările induse de medicament sunt exprimate ca un procent de creștere sau descreștere de la valorile controlului. Comparațiile statistice au fost făcute între grupurile tratatevehicul- și medicament folosind procedura comparațiilor multiple a lui Dunnet care urmează în mod semnificativ calea de analiză a variației.
Medicamentele sunt suspendate în metil celuloză 1%.
2. Testul mes
Testul electroșocului maxim pentru producerea unui atac brusc (MES) la rozătoare este deosebit de sensibil pentru detectarea proprietăților anticonvulsive potențiale1. In acest model, agenții anticonvulsivi ridică punctul de stimul la
RO 113463 Bl atacuri bruște induse electric, în timp ce agenții proconvulsivi scad punctul de stimul pentru atac.
Metodă
S-au repartizat aleator șoareci (masculi, Charles river, Marea Britanie, tulpina CD-1, 25-30 g) pe grupuri de
10...20 și au primit oral sau intraperitoneal la un volum dozat de 10 ml/kg din diferite doze ale compusului (0,3...300 mg/kg) sau vehicul. Apoi, șoarecii au fost supuși la 30 sau 60 min. după primirea dozei, la un singur electroșoc (0,1 sec., 50 Hz, sub formă de undă sinusoidală) administrat prin intermediul unor electrozi corneeni. Curentul mediu și eroarea standard necesară inducerii unui stimul tonic la 50% (CC5Q) din șoareci la un grup particular de tratament se determină prin metoda “sus și jos” a lui Dixon și Mood (1948)2. Comparațiile statistice dintre grupurile tratate, vehicul și medicament se fac folosind metoda lui Litchfield și Wilcoxon (1949)3.
La controlul animalelor CC50 este de obiecei 14...18 mA, Prin urmare, primul animal din grupul de control este supus la un curent de 16 mA. Dacă nu se asigură un stimul tonic curentul se crește pentru șoarecele următor. Dacă se întâlnește o convulsie puternică, atunci curentul se descrește, și se continuă până ce toate animalele din grup au fost testate.
Se calculează procentul creșterii sau descreșterii din CC50 pentru fiecare grup comparat la control.
Studiile s-au realizat folosind un generator tip Hungo Sachs Electronik Constant Current Shock Generator cu un control total al variației nivelului de șoc de la □ la 300 mA și s-au folosit de obicei trepte de 2 mA.
Medicamentele sunt suspendate în metilceluloză 1%..
Referințe
1. Loscher, W. Și Schmidt, D. (1988). Epilepsy Res., 2,' 145 - 181.
2. Dixon. W.J. și Mood, A.M. (1948). J.Amer. Stat. Assn., 43, 109 126 Litchfield, J.T. și Wilcoxon, F. (1949). J.Pharmacol. Exp. Ther., 96,
99-113.
Rezultate
Compusul din exemplul 17a sporit stimulul de șoc la 105 cu 10 mg/kg p.o.
3. Labirint-X
Compușii de formula (I) sau sărurile lor acceptabile farmaceutic se pot testa pentru utilizare terapeutică folosind procedura care urmează:
Introducere
Testul de anxietate labirint-X (Handley și Mithani, 1984) studiază răspunsul explorator al șobolanilor neinițiați într-un mediu care oferă zone atât anxiogene (ramuri deschise], cât și relativ neanxiogene (ramuri închise). O creștere selectivă în explorarea ramurilor deschise care urmează pretratamentului medicamentos este considerată prin urmare a indica efecte anxiolitice.
Metodă
S-a provocat labirintul-X la 70 cm mai sus de podea și a constat din două ramuri închise de 45 cm (lungime) x 15 cm (lățime) x 10 cm (înălțime] și două ramuri deschise de 45 x 10 x 1 cm .aranjate astfel încât cele două ramuri de fiecare tip și fie opuse unele față de altele. Ambele tipuri de ramuri sau marcat în două secțiuni egale. S-au plasat șobolani pe centrul labirintului-X și s-au observat pentru o perioadă de 10 min, perioadă de timp în care s-au înregistrat următorii parametrii: 1] numărul de intrări în, și timpul petrecut pe, (a] ramurile deschise, [b] ramurile închise, (c) capătul ramurilor deschise și (d) capătul ramurilor închise 2] numărul de secțiuni traversate. Manifestarea neliniștii în ramurile deschise o depășește pe cea din ramurile închise și șobolanii prezintă o preferință clară pentru ramurile închise. Medicamentele anxiolitice cresc numărul de intrări în, și timpul petrecut pe, jumătatea exterioară a ramurilor deschise, și de asemenea, procentul de intrări în, și timpul petrecut pe, ansamblul ramurilor deschise. Aceste patru măsurători ale anxietății, și de asemenea, numărul total de secțiuni traversate s-au calculat pentru fiecare animal.
RO 113463 Bl
Medicamentele s-au administrat intraperitoneal sau oral la grupuri de 6 la 12 șobolani, 30 la 60 min Înainte de testare. Comparațiile statistice dintre grupurile tratate vehicul i medicament se fac folosind un test Mann-Ehitney “U” (dublu etalonat).
S.L. Handlex și s.Mithani, Arch. Pharmacol., 1984, 327, 1-5.
4. Vasospasm cerebral întârziat la câini corciți
Compușii de formula (I) sau sărurile lor acceptabile farmaceutic se pot testa pentru utilitate terapeutică folosind procedura care urmează:
In aceste studii s-au folosit 25 câini corciți, masculi, cu greutatea de
9...12 kg. Animalele s-au adăposit și îngrijit conform cu Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (DHEW (DHHS) publication Nr. (NIH] 85-23, revizuită 1985). Toate procedurile care folosesc animale de laborator sunt aprobate de Institutinal Animal Care and Use Committee of SmithKline Beecham Pharmaceutical. Fiecare animal se anesteziază cu pentobarbital (35 mg/kg, i.v.) și se plasează pe o masă de operație în poziție supin. Apoi, toate animalele sunt traheotomizate, paralizate (tubocurarină; 0,1 mg/kg, i.v.) și s-au ventilat pulmonar artificial cu aer din cameră. Fluxul final de C02 (et C02] este monitorizat continuu și s-a realizat periodic analiza de gaz a sângelui arterial pentru a asigura ventilația pulmonară stabilită și adecvată în fiecare experiment. S-au plasat canule de polietilenă în vena jugulară externă stângă și artera femurală dreaptă și venă pentru administrarea medicamentului, urmărirea presiunii sanguine arteriale și respectiv, prelevarea de probe sanguine. Cateterizarea transfemurală a arterei vertebrale stângi se realizează apoi prin intermediul arterei femurale stângi folosind un cateter 5 Lehman din dacron, de fabricație franceză (Bard, Tewksbury MA). La nevoie anestezia se suplimentează cu pentabarbital (5 mg/kg, i.v.). Anterior perioadei experimentale.
Efectele compușilor acestei inven ții asupra vasospasmului cerebral acut s-au evaluat la 15 câini. La toate animalele se obține prin reducere digitală o angiogramă de control a arterei spinale anterioare și a arterei basilare după injectarea intravertebrală de material radiocontrastant (Omnipaque 300). Apoi de la fiecare câine se recuperează 4 ml de fluid cerebrospinal din cisterna dorală prin intermediul puncției membranei atlantooccipitale și se injectează 4 ml de sânge venos autolog. Apoi, se repetă o angiogramă la fiecare câine la 30 min, după administrarea intracisternală a sângelui și se identifică și se cuantifică un vasospasm acut al arterelor basilare și spinale anterioare. Infuzarea de vehicul (10% polietilenglicol 200) timp de 30 min nu are nici un efect asupra vasospasmului acut. Efectul unei infuzări de 30 min a compușilor de testat asupra inversării vasospasmului acut se observă în arterele basilare și spinale anterioare.
Efectele compușilor acestei invenții sunt examinate de asemenea în modelul canin cronic de vasospasm cerebral întârziat (model doi hemoragie de vasospasm cerebral]. In acest model, se obține o angiogramă vertebrală de control și se administrează intracisternal, sânge autolog în ziua 1 (ca mai sus]. In ziua 3 se repetă administrarea intracisternală de sânge și se cuantifică angiografic în ziua 7 vasospasmul întârziat sever la toate animalele. Infuzarea de vehicul (10% polietilenglicol 200] timp de 60 min nu are nici un efect asupra vasospasmului întârziat observat în arterele basilare și spinale anterioare (n=5). Efectul unei infuzări compușilor de testat auspra inversării semnificative a vasospasmului cerebral întârziat arată că este activ compusul.
5. Compușii de formula (I] sau sărurile lor acceptabile farmaceutic se pot testa pentru utilizate terapeutică folosind procedura care urmează:
] Activitate anti-parkinsoniană Modelul șobolan lezat 6-hidroxidopamină
Testul de mai sus așa cum s-a descris de Ungerstendt, U, 1971, Acta
RO 113463 Bl
Physiol. Scand 367, 49-68, și/sau Ungerstendt, U, 1971, Acta Physio, Scand 367, 69-93, se poate folosi pentru a determina activitatea anti-parkinsoniană a compușilor de formula [I] sau a sărurilor lor acceptabile farmaceutic.
2) Activitatea anti-psihotică
Modelul hiperlocomoției induse amfetamina la șobolan
Testul de mai sus așa cum s-a descris de Kokkindis L., și Anisman, M., 1980, Psychological Bulletin, 88, 551579, se poate folosi pentru a determina activitatea anti-psihotică a compușilor de formula (i) sau a săruilor lor acceptabile farmaceutic.
Pregătirea animalului
Experimentele s-au realizat la pisici femele sau masculi (2,5...3,0 kg), care au fost lipsite de hrană, dar au avut acces liber la apă. Anestezia s-a indus cu 4 - 5% halotan și s-a menținut prin administrare intravenoasă de a-cloraloză (90 110 mg/kg). Temperatura rectală și starea acid bază s-a menținut în domeniul fiziologic. S-au canulat vene și artera femurală dreaptă pentru măsurarea presiunii sanguine, prelevarea de sânge arterial și, respectiv, administrarea de medicamente. De asemenea, s-a determinat raportul inimii din semnalul presiunii sanguine și s-a înregistrat. S-a format o craniotomie a osului parietal din partea stângă și în durectomie și creierul s-a acoperit cu un strat de ulei mineral preîncălzit la 37°C. S-au investigat schimbările în diametrul vasului cu videomicroscopie intravitală și s-au înregistrat pe bandă video.
Inducerea Propagării Depresiei Corticale-PDCS-a indus Propagarea Dispersiei Corticale prin administrarea unei cantități mici (30 mg cristale) de KCI la o regiune a girusului suprasilvian depărtată de electorzii pentru înregistrare, vasele sub observație, și alte vase sanguine. Deoarece creierul este acoperit cu un strat de ulei mineral cald, KCI se dizolvă încet în creier pentru o perioadă de 5 min. de la aplicare. După acest timp KCI rămasă s-a spălat de la suprafața creierului cu un tampon salin. Apoi, s-a înregistrat schimbările în potențialul extracelular și în diametrul arterei și venei pentru o perioadă de până la 120 min.
Tratament medicamentos
Compusul exemplului 17, suspensie (10 mg/kg, i.p.) sau vehicul (1% labrasol, i.p.) S-au administrat cu 9D min. înainte de inducerea Propagării Dispersiei Corticale.
Evenimentele Propagării Dispersiei Corticale reproductibile induse KCI sau monitorizat la animalele de control (n=4) pe durata perioadei de observație. Spre deosebire la animalele tratate cu compusul din exemplul 17 (o = 3) s-au detectat numai inițial eventimente ale Propagării Dispersiei Corticale ca răspuns la aplicarea KCI. Numărul total mediu (min-max.) al evenimentelor PDC la grupurile tratate și de control a fost
5,5 (4 - 9) și, respectiv, 2(1 - 2). Durata totală a evenimentelor de tip DSC a fost 60,3 ± 6 min (n = 4) la control și a fost semnificativ redus (p < 0,05) la
13,7 ± 0,3 min la animalele tratate exemplul 17 (n = 3).
4) Ischemie cerebrală
a) Testul Gerbili mongolieni
Experimentele in vivo s-au realizat pe rozătoare Gerbili mongolieni adulți (Tumblebrook Farm (MA), cu greutatea de 60...80 g. Se produce ischemie trazitorie a telencefalului prin ligarea arterei carotide bilaterale sub anestezie 2,5% izofluranîn 100% 02, animalele fiind plasate pe o suprafață încălzită pentru menținerea temperaturii corpului la 37°C. S-au expus arterele carotide comune și s-au plasat agrafe de anevrism pe ambele artere pentru o anumită perioadă de timp indicată în legendele figurii. S-a administrat intraperitoneal PBN dizolvat în soluție salină ca un bol cu 30 min. înaintea ocluziei (pretratamente) sau imediat după și din nou la 6 ore de reperfuzare, urmat de aceiași doză b.i.d. timp de 2 zile (post-tratament). Pentru cuantificarea neuronilor CA1, animalele s-au sacrificat la 7 zile postischemie și sau perfuzat cu formalină tamponată. Sau recuperat creierele, s-au depozitat în
RO 113463 Bl formalină timp de 3 zile, s-au îmbibat în parafină s-au tăiat secțiuni coronale de 7 pm grosime (1,5...1,9) mm posterior față de bregma15) și s-au colorat cu tionină. Se numără pentru fiecare animal numărul neuronilor intacți pe o lungime de 750 pm a stratului CA1 pe ambele laturi hipocampale a 3 secțiuni.
b) Metoda MCAO
S-au obținut trei tulpini de șobolani masculi maturi (SHR) din surse comerciale (Taconic Farms, Germantown, NY; Charles River, Danvers, MA; și respectiv Charles River] la vârsta de 18 săptămâni (250...300 g în greutate) și s-au adăpostit 2 până la 4 săptămâni înaintea utilizării la aceste studii. In scopul verificării dacă tulpinile de animale studiate sunt într-adevăr hipertensive și normotensive, grupuri de animale din fiecare tulpină sunt anesteziate cu 2% izofluran (Anaquest, Madison, W1] și sau preparat cronic în condiții aseptice pentru înregistrarea presiunii sanguine. Se canulează artera femurală cu tub de polietilenă (PE 60; clay Adams. Parsippany. NJ) extins chiar în aorta descendentă. Tubajul este condus subdermal din arteră și exteriorizează între scapulă chiar sub spatele gâtului și se clarifică/ umple cu soluție salină sterilă izotonică. Inciziile s-au închis folosind mătase de sutură 2 - O și s-au tratat cu unguent lidocaină 5% (Astra Pharmaceuticals. Westboroungh, M.A.). Animalele se recuperează din chirurgie/anestezie. In 5 min s-au înregistrat presiunile arteriale medii la 4 până la 5 ore după chirurgie timp de 5 min/șobolan prin conectarea tuburilor exteriorizate de la fiecare șobolan la un traducător de presiune Statham (P2.3Db; Statham Medical Instruments. Los Angeles, CA) cu ieșire la un poligraf (Model R711: Beckman Instruments, Inc., Fullerton. CA).
Procedura atacului focalizat
Se realizează la șobolani SHR, SD sub anestezie cu pentobarbital de sodiu (65 mg/kg, i.p. și suplimentată la nevoie) MCAO sau intervenție chirurgicală simulată. Toate animalele au avut acces liber la hrană și apă înainte și după inter vențai chirurgicală. In timpul procedurii chirurgicale temperatura corpului se menține la 37°C folosind o suprafață încălzită. Intervenția chirurgicală se dirijează în mod similar celui descris anterior (2.4.). Suprafața dorsală dreaptă a capului a fost rasă și s-a preparat cu iodură de providonă și șobolanul s-a plasat într-un dispozitiv stereotaxic (David Kpaf Instruments, Tujunga, CA) cu partea (dreaptă) supusă intervenției chirurgicale a părții superioare. S-a făcut o incizie de 1 - 2 cm între orbită și canalul auditiv extern. Se disecă mușchiul temporal de la craniu și se retractă fără distrugerea legăturii zigomatice sau a nervului mandibular. In condiții de operare sub microscop și de irigare cu soluție salină se face o craniotomie de 2 3 mm exact rostral față de sutura zigomatico-squamozală a craniului. Se deschide dura peste arteră folosind vârful modificat al unui ac de dimensiuni 30. Pentru MCAO permanentă dreaptă, folosind electrocoagularea (Force 2 Electrosurgical Generator, Valley Lab Inc., Boulder, CO), artera a fost ocluzionată simultan și tăiată dorsal până la tractul olfactiv lateral la nivelul venei cerebrale inferioare. Apoi se plasează o piesă mică Gelfoam îmbibată în soluție salină sterilă (Upjohn, Kalamazoo, M1) deasupra craniotomiei și se închid în două straturi mușchiul temporal și pielea. Animalele se lasă să se recupereze din anestezie sub o lampă de încălzire și apoi se returnează la cuștile lor. Animalele sunt sacrificate la 24 ore după MCAO iar creierii se pregătesc pentru examinare histologică reactivă.
Măsurătorile distrugerii ischemice.
După evaluarea neurologică (24 ore după chirurgie) șobolanii se eutanizează cu o supradoză de pentobarbital de sodiu. Se îndepărtează creierii în
2...3 min și se fac 6 felii circulare din telencefal (2 mm grosime] de la nivelul bulbilor olfactili până la joncțiunea cortical-cerebrală folosind un separator de creiere pentru șobolan [(59); Zivic-Miller Laboratories Inc., Allison Park. PA).
RO 113463 Bl
Aceste felii din creierul anterior sunt apoi imersate imediat într-o soluție 1% de clorură de trifeniltetrazoliu (TTC) în tampon fosfat la 37°C timp de 20 ... 30 min (6.78). Apoi, țesuturile colorate sunt 5 fixate prin filtrare în formalină tamponată 1 □% fosfat. Cele două părți ale fiecărei secțiuni colorate TTC sunt fotografiate în culori folosind o cameră polaroid. Aceste fotografii sunt analizate pentru cuanti- io ficarea distrugerii ischemice folosind un sistem de analiză a imaginii (Amersham RAS 3000; Loats Associates, Inc.). Schimbările morfologice care urmează intervenției chirurgicale sunt evaluate în 15 întregul telencefal (totalul a 11 suprafețe plane) pentru fiecare animal. Cele 11 imagini plane s-au obținut din fiecare parte a celor 6 secțiuni de 2 mm grosime și corespunde aproximativ la suprafețele secțiunii de 1 mm de la + 5 mm până la - 5 mm de la bregma (97) și include creierul anterior complet. Aceste suprafețe de imagine plană (din fotografii) sunt digitizate și folosite în Image Analysis System pentru determinarea planimetriei mărimii infarctului și extinderii. Sunt determinați pentru fiecare felie așa cum s-a descris anterior (2, 4, 98, 122) doi parametrii ai distrugerii ischemice datorate MCAO. “Extinderea emisferică” este exprimată ca procentul creșterii în mărime a emisferei ipsilatrale (adică partea intervenției chirurgicale) pe emisfera contralaterale (normală) și se calculează ca:
Procent extindere emisferică
Zonă emisferică ipsilaterală
Zonă emisferică contralaterală
Zonă emisferică contralaterală x 100 “Mărimea infarcului” care s-a ex- farctului referitor la emisfera contralaprimat ca procentul țesutului supus in- terală (normală) și s-a calculat ca:
Zonă infarct ------------------------ x 100 Zonă emisferică contralaterală
Procentul mărimii infarct emisferic
Extinderea și mărimea infarctului 35 sunt exprimate cu referire la emisfera controlaterală (cu alte cuvinte, distrugerea ischemică ipsilaterală este normalizată la emisfera contralaterală normală). Acești parametri sunt determinați pentru 4 o fiecare felie pentru evaluarea profilului distrugerii în creierul anterior (cu alte cuvinte “profilul creierului anterior”) și pentru schimbările “totale” ale creierului anterior folosind suma tuturor datelor 45 feliilor individuale din aceste formule.
Apariția edemului creierului asociat cu extinderea emisferică care urmează MCAO s-a determinat prin comparația greutății umedă/uscată cum s-a 50 descris anterior (45, 118). Șobolanii s-au sacrificat printr-o supradoză de pentobarbital de sodiu la 24 de ore după MCAO sau chirurgie simulată. Creierii sau îndepărtat repede, s-au izolat telencefalul la joncțiunea corticală cerebrală și s-a tăiat în două emisfere și fiecare emisferă a telencefatului s-a măsurat pe o balanță de laborator chimic Mettler Types H5 (Mettler Instruments Corp. Hightstown, NJ) în 2 min. după decapitare. Greutatea uscată s-a măsurat pe aceiași scală după uscarea emisferei la peste 80°C timp de 48 - 72 ore. Conținutul de 48 - 72 ore. Conținutul de apă al fiecărei emisfere s-a calculat ca diferența dintre greutatea umedă și greutatea uscată ca o fracție procentuală din greutatea umedă:
RO 113463 Bl
Greutate umedă - Greutate uscată
------------------------------------------- x ILJtJ
Greutate umedă
Procent conținut apă =
Claims (5)
- Revendicări1. Benzopirani substituiți, având o activitate curativă și profilactică, carac terizați prin aceea că prezintă structu- io ra chimică corespunzătoare formulei generale I, precum și sărurile acceptabile
farmaceutic ale acestora r8- -N —cor7 Rix >5 15 π V~R6 II L· r3 '0 r2 Z R4 (1) în care: unul dintre R-, si Rp este hidro- 20 gen, iar celălalt este acetilR3 și R4 împreună sunt metilR5 este hidroxiR6 este hidrogenR7 este un heteroaril cu 5 sau 6 25 membri sau fenil substituiți opțional, o dată sau de mai multe ori, cu halogeni aleși dintre fluor, clor și iod și/sau cu radicali aleși dintre metil, metoxi, și fenoxiR8 este hidrogen 3 oRg este hidrogen. - 2. Benzopirani substituiți, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt selectați din grupul care constă din: 35- c/s-6-Acetil-4S-(2,3-diclorbenzoilamino)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3Sol,- trans-6-Acetil-4S-(2,3-dicloro-4fluorbenzoilamino)-3,4-dihidiro-2,2-dime- 4 o til-2 H-1 -benzopiran-3R-ol,- trans-6-Acetil-4S-(3,5-diclorbenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2Hbenzopiran-3R-ol,- trans-6-Acetil-4S-(3,5-difluorben- 45 zoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1benzopiran-3R-ol,- trans-6-AcetiW-(2-tiofencarbonil- amino]-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3-ol, 50- trans-6-Acetil-4S-(3-tiofencarbonilaminoj-S^-dihidro-R.B-dimetil-BH-l- benzopiran-3R-ol,- trans-6-Acetil-4S-(2,5-dicloro-3tiofencarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2 dimetil-2H-1 -benzopiran-3R-ol,- c/'s-6-Acetil-4S-(2,5-dicloro-3-tiofencarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil2H-1 -benzopiran-3S-ol,- trans-6-Acetil-4S-(2,3,5-triclorbenzoilamino)-3.4-dihidro-2,2-dimetil-2H1-benzopiran-3R-ol,- trans-6-Acetil-4S-(2,3,4-trifluorbenzoilamino]-3.4-dihidro-2,2-dimetil-2H1-benzopiran-3R-ol,- trans-6-Acetil-4S-benzoilamino-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-3Rol,- trar7S-6-Acetil-4S-(3-iodbenzoilamino]-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1 benzopiran-3R-ol,- trans-6-Acetil-4S-(5-fluoro-2-metilbenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil2H-1-benzopiran-3R-ol,- tra/7S-6-Acetil-4S-(5-clor-2-metoxibenzoilamino]-3,4-dihidro-2,2-dimetil2H-1 -benzopiran-3R-ol,- trans-6-Acetil-4-(2,3-dimetilbenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1 benzopiran-3R-ol,- c/’s-6-Aceti l-4S-( 2,3-d icIorο-4-fI uorbenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil2H-1 -benzopiran-3S-ol,- c/s-6-Aceti l-4S-(3-cl or-4-f I uorobenzoilamino]-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H1-benzopiran-3S-ol,- trans-6-Acetil-4S-(2-fluoro-5-piridincarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil2H-1 -benzopiran-3R-ol,- trans-6-AcetiI-4-[2-fenoxibenzoilamino]-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1 benzopiran-3-ol,- tra/is-7-Acetil-4-(4-fluorobenzoilamino]-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1 benzopiran-3-ol,- trans-6-Ac eti l-4S-( 2-c I o rο-5-fI u oro-2-tiofencarbonilamino)-3,4-dihidro-2,2dimetil-2H-1 -benzopiran-3R-ol, c/s-6-Aceti l-4S-( 2-c I or ο-5-f I u oro-2RO 113463 Bl tiofencarbonilamino]-3,4-dihidro-2,2dimetil-2H-1-benzopiran-3S-ol, și- c/s-6-Acetil-4S-(2,3,4-trifluorbenzoilamino]-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1 benzopiran-3S-ol, sau sarea acceptabilă 5 farmaceutic a acestora.
- 3. Benzopirani substituiți, conform revendicărilor 1 si 2, caracterizați prin aceea că prezintă o activitate curativă și profilactică față de stările de an- io xietate, manii, stări depresive, tulburări asociate cu o hemoragie subarahnoidă sau șoc neurogen, efecte asociate cu renunțarea la abuzul de substanțe, cum ar fi cocaină, nicotină, alcool și benzodia- 15 zepine, tulburări care pot fi tratate cu agenți anticonvulsivi, precum și epilepsia, maladia lui Parkinson, psihoze, migrene, ischemie cerebrală, maladia lui Alzheimer, schizofrenie și/sau agresie.
- 4. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că conține un compus cu formula și caracteristicile definite în revendicările 1 și 3 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, în proporție de până la 90% în greutate și restul adjuvanți acceptabili farmaceutic.
- 5. Metodă de tratament și profilaxie, caracterizată prin aceea că, se administrează compoziția definită în revendicarea 4 în doze zilnice de 0,01 până la 15 mg/kilocorp/zi.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9411632A GB9411632D0 (en) | 1994-06-10 | 1994-06-10 | Novel treatment |
| GB9411798A GB9411798D0 (en) | 1994-06-13 | 1994-06-13 | Novel treatment |
| PCT/EP1995/002076 WO1995034545A1 (en) | 1994-06-10 | 1995-05-31 | Benzopyrans and their use as therapeutic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO113463B1 true RO113463B1 (ro) | 1998-07-30 |
Family
ID=26305044
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO96-02326A RO113463B1 (ro) | 1994-06-10 | 1995-05-31 | Benzopirani substituiti avand activitate curativa si profilactica, si agenti terapeutici pe baza acestor compusi |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5760074A (ro) |
| EP (2) | EP0764157B1 (ro) |
| JP (2) | JP3575767B2 (ro) |
| KR (1) | KR100397721B1 (ro) |
| CN (2) | CN1174975C (ro) |
| AP (1) | AP714A (ro) |
| AT (2) | ATE250052T1 (ro) |
| AU (1) | AU701060B2 (ro) |
| BG (1) | BG63339B1 (ro) |
| BR (1) | BR9507980A (ro) |
| CA (1) | CA2192480C (ro) |
| CY (1) | CY2508B1 (ro) |
| CZ (1) | CZ286081B6 (ro) |
| DE (2) | DE69524871T2 (ro) |
| DK (2) | DK0764157T3 (ro) |
| ES (2) | ES2207590T3 (ro) |
| FI (1) | FI120686B (ro) |
| HK (1) | HK1039115B (ro) |
| HU (1) | HUT76136A (ro) |
| NO (1) | NO315651B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ287872A (ro) |
| OA (1) | OA10593A (ro) |
| PL (1) | PL188134B1 (ro) |
| PT (2) | PT1114821E (ro) |
| RO (1) | RO113463B1 (ro) |
| SG (1) | SG67930A1 (ro) |
| SI (2) | SI1114821T1 (ro) |
| SK (1) | SK281456B6 (ro) |
| WO (1) | WO1995034545A1 (ro) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010021780A1 (en) * | 1992-12-11 | 2001-09-13 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds |
| GB9411635D0 (en) * | 1994-06-10 | 1994-08-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| GB9619492D0 (en) * | 1996-09-18 | 1996-10-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US6492415B2 (en) * | 1996-09-18 | 2002-12-10 | Smithkline Beecham P.L.C. | Use of benzopyranols to treat neurological disorders |
| GB9726543D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel compositions |
| GB9813949D0 (en) * | 1998-06-29 | 1998-08-26 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB0028697D0 (en) * | 2000-11-23 | 2001-01-10 | S P A | Novel process |
| RU2413510C2 (ru) * | 2005-04-04 | 2011-03-10 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Профилактический или терапевтический агент против депрессии или тревожного расстройства |
| MX2010013312A (es) * | 2008-06-05 | 2011-05-30 | Minster Res Ltd | Tratamientos novedoos. |
| US20130281524A1 (en) * | 2008-06-05 | 2013-10-24 | Peter Blower | Novel treatments |
| US20130018091A1 (en) | 2009-12-03 | 2013-01-17 | Peter Blower | Treatment of allodynia and hyperalgesia |
| EP2506847A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Proximagen Limited | Treatment of infectious diseases |
| IN2014DN10669A (ro) | 2012-07-03 | 2015-08-28 | Proximagen Ltd | |
| GB201304814D0 (en) * | 2013-03-15 | 2013-05-01 | Proximagen Ltd | Pro-drug compounds |
| GB201322934D0 (en) | 2013-12-23 | 2014-02-12 | Proximagen Ltd | Prodrug compounds |
| GB201322932D0 (en) * | 2013-12-23 | 2014-02-12 | Proximagen Ltd | Pro-drug compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3479726D1 (de) * | 1983-05-18 | 1989-10-19 | Beecham Group Plc | Benzopyran derivatives. |
| GB9112721D0 (en) * | 1991-06-13 | 1991-07-31 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| AU679475B2 (en) * | 1992-12-11 | 1997-07-03 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic compounds with pharmaceutical activity |
| EP0673374B1 (en) * | 1992-12-11 | 2000-03-01 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds |
| US5536718A (en) * | 1995-01-17 | 1996-07-16 | American Cyanamid Company | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
-
1995
- 1995-05-31 CN CNB951944134A patent/CN1174975C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 JP JP50155696A patent/JP3575767B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 NZ NZ287872A patent/NZ287872A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 CZ CZ19963617A patent/CZ286081B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 SI SI9530691T patent/SI1114821T1/xx unknown
- 1995-05-31 CA CA002192480A patent/CA2192480C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 ES ES01200801T patent/ES2207590T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 EP EP95921798A patent/EP0764157B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 AU AU26727/95A patent/AU701060B2/en not_active Expired
- 1995-05-31 DK DK95921798T patent/DK0764157T3/da active
- 1995-05-31 EP EP01200801A patent/EP1114821B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 ES ES95921798T patent/ES2170798T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 PL PL95317579A patent/PL188134B1/pl unknown
- 1995-05-31 AP APAP/P/1996/000889A patent/AP714A/en active
- 1995-05-31 PT PT01200801T patent/PT1114821E/pt unknown
- 1995-05-31 PT PT95921798T patent/PT764157E/pt unknown
- 1995-05-31 KR KR1019960707048A patent/KR100397721B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 DK DK01200801T patent/DK1114821T3/da active
- 1995-05-31 SG SG1996008495A patent/SG67930A1/en unknown
- 1995-05-31 AT AT01200801T patent/ATE250052T1/de active
- 1995-05-31 SI SI9530579T patent/SI0764157T1/xx unknown
- 1995-05-31 SK SK1587-96A patent/SK281456B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 DE DE69524871T patent/DE69524871T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 DE DE69531801T patent/DE69531801T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 AT AT95921798T patent/ATE211469T1/de active
- 1995-05-31 HU HU9603415A patent/HUT76136A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-05-31 RO RO96-02326A patent/RO113463B1/ro unknown
- 1995-05-31 BR BR9507980A patent/BR9507980A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 CN CNB01124366XA patent/CN1234702C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-31 WO PCT/EP1995/002076 patent/WO1995034545A1/en not_active Ceased
- 1995-06-02 US US08/460,151 patent/US5760074A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-09 NO NO19965260A patent/NO315651B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-12-10 OA OA60933A patent/OA10593A/en unknown
- 1996-12-10 FI FI964936A patent/FI120686B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-12-10 BG BG101040A patent/BG63339B1/bg unknown
-
2002
- 2002-01-10 HK HK02100192.4A patent/HK1039115B/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-23 JP JP2003014984A patent/JP2003238554A/ja active Pending
-
2005
- 2005-03-15 CY CY0500017A patent/CY2508B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO113463B1 (ro) | Benzopirani substituiti avand activitate curativa si profilactica, si agenti terapeutici pe baza acestor compusi | |
| KR100305149B1 (ko) | 이환식화합물을함유한제약조성물 | |
| KR100326968B1 (ko) | 약학적 활성을 가진 이환식 화합물 | |
| WO1994013292A1 (en) | Potassium channel activators for use in therapy | |
| US6211211B1 (en) | Benzopyrans and their use as therapeutic agents | |
| RU2147581C1 (ru) | Бензопираны, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| AU739678B2 (en) | Benzopyrans and their use as therapeutic agents | |
| EP0674519A1 (en) | Potassium channel activators and use thereof in therapy | |
| US20020123630A1 (en) | Pharmaceutical composition containing bicyclic type compounds |