RO115123B1 - Compozitie farmaceutica solida pentru administrare orala - Google Patents
Compozitie farmaceutica solida pentru administrare orala Download PDFInfo
- Publication number
- RO115123B1 RO115123B1 RO96-01820A RO9601820A RO115123B1 RO 115123 B1 RO115123 B1 RO 115123B1 RO 9601820 A RO9601820 A RO 9601820A RO 115123 B1 RO115123 B1 RO 115123B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- oral administration
- pharmaceutical composition
- oxytocin
- solid pharmaceutical
- polymers
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims abstract description 18
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims abstract description 15
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims abstract description 15
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 20
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 20
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 claims description 17
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 claims description 17
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 claims description 17
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 9
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 4
- NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N carbetocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSCCCC(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(OC)C=C1 NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001118 carbetocin Drugs 0.000 claims description 4
- 108700021293 carbetocin Proteins 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- VWXRQYYUEIYXCZ-OBIMUBPZSA-N atosiban Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)NCC(N)=O)CSSCCC(=O)N1 VWXRQYYUEIYXCZ-OBIMUBPZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002403 atosiban Drugs 0.000 claims description 3
- 108700007535 atosiban Proteins 0.000 claims description 3
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;phthalic acid Chemical class CC(=O)OC=C.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O LUJQXGBDWAGQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 claims description 3
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 claims 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 abstract description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SLZHLQUFNFXTHB-UHFFFAOYSA-M sodium;5-butan-2-yl-5-ethyl-2-sulfanylidenepyrimidin-3-ide-4,6-dione Chemical compound [Na+].CCC(C)C1(CC)C([O-])=NC(=S)NC1=O SLZHLQUFNFXTHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N Arginine hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014435 Mentha Nutrition 0.000 description 1
- 241001072983 Mentha Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- GNASTRMPURYAFJ-VCCVNBJCSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2r)-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]-1-[(4r,7s,10s,13s,16s)-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-benzyl-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,1 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 GNASTRMPURYAFJ-VCCVNBJCSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124538 antidiuretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003160 antidiuretic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003403 betaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N carboxymethyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(O)=O HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003707 glutamic acid hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 235000014569 mints Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035628 oxytocin and analogues Drugs 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N sulfamethizole Chemical compound S1C(C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică solidă, pentru administrare orală, care conține, în particular, vasopresină, oxitocină sau analogi ai acestora.
Un număr de produse medicamentoase pentru tratarea unei diversități de boli conțin, drept principiu activ, peptide apărute pe cale naturală sau analogii lor sintetici.
Din cauza instabilității peptidelor de dimensiuni mici sau medii, în particular a vasopresinei, oxitocinei și a analogilor lor, în mediul tractului gastrointestinal absorbția lor, atunci când sunt date ca medicamente sau pentru rațiuni similare, este încă foarte nesatisfăcătoare. Astfel, sunt de dorit sisteme mai bune pentru administrare neparenterală, în particular pentru administrarea orală a peptidelor și a analogilor lor (conf.Davies S.: Dezvoltarea sistemelor de eliberare pentru peptide și proteine, Scrip Magazine 1992, pp. 34...38).
Compoziția, conform invenției, conține vasopresină, oxitocină, sau un analog de vasopresină sau oxitocină, o acoperire enterică ușor solubilă în sucul gastric la, și peste un pH de circa 6,5 sau mai mic, preferabil la un pH de circa 5,5 dar fără a fi solubilă cu ușurință la un pH substanțial mai scăzut decât 5,0, acoperirea fiind selectată dintre polimerii având grupări carboxil disociabile și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic conținând un agent de tamponare care tamponează la un pH de la 2 la 6, raportul de asociere fiind de la 0,01 la 5% în greutate vasopresină, oxitocină sau un analog al vasopresinei sau oxitocinei, de la 0,1 la 2% în greutate acoperire enterică selectată din polimerii având grupări carboxil disociabile, de la 1 la 90% în greutate agent de tamponare; peptida este aleasă din grupa constând din desmopresin, oxitocin, CAP atosiban și carbetocină; peptida este desmopresin; purtătorul acceptabil din punct de vedere farmaceutic mai cuprinde unul sau mai mulți agenți selectați din grupa constând din carbohidrați și carbohidrați modificați și derivați ai acestora, polietilen și/sau polipropilen glicol și derivați ai acestora, materiale de umplutură anorganice sau agenți de lubrifiere, acizi grași și esteri și săruri ai acestora, agenți de conservare și de acoperire; cuprinde o acoperire enterică pentru eliberarea conținutului său în partea superioară a intestinului subțire; acoperirea enterică este selectată dintre derivați de celuloză, incluzând ftalat de hidroxipropil metil celuloză, ftalat de acetat de celuloză, trimetlitat de acetat de celuloză și derivați similari de celuloză și alți carbohidrați polimeri, ftalați de acetat de vinii și esteri parțiali similari ai acizilor dibazici și tribazici cu acetat de polivinil și polimeri similari purtând grupări hidroxil alcoolice sau un amestec al unor astfel de polimeri.
Obiectul prezentei invenții este de a oferi o compoziție farmaceutică de tipul cunoscut în tehnica de specialitate și menționați mai sus care asigură o absorbție mai bună a peptidelor respective de dimensiune mică sau medie, în particular a vasopresinei, oxitocinei și a analogilor lor.
Obiectul invenției asigură o compoziție farmaceutică de tipul celei descrise mai sus, respectiva cuprinzând o peptidă de dimensiuni mici și medii, în particular vasopresină, oxitocină sau un analog de vasopresină sau oxitocină, o acoperire enterică și un purtător acceptlabil din punct de vedere farmaceutic conținând un agent de tamponare care tamponează la un pH de la 2 la 6, preferabil de la 4 la 5,5, mai ales la circa 5. Este preferabil ca peptida să fie aleasă dintre DDAVP (desmopresină), oxitocină, CAP [atosiban) și carbetocină. Este preferată în mod deosebit DDAVP. Pentru secvențele întregi ale acestor peptide vezi tabelul de la sfârșitul descrierii detaliate. Un alt grup de peptide preferate pentru administrarea aorală prin încorporare în compoziția conform invenției cuprinde analogi - GnRH ( analogi ai
RO 115123 Bl hormonului care eliberează gonadotropină] cum ar fi gonadorelină și triptorelină. 50
Este preferat ca purtătorul acceptabil din punct de vedere farmaceutic să cuprindă unul sau mai mulți agenți selectați din grupul constând din carbohidrați și carbohidrați modificați și derivați ai acestora, polietilen și/sau poliprolilen glicol și derivați ai acestora, agenți de umplutură anorganici sau agenți de lubrifiere, acizi grași, esterii sau sărurile lor, agenți de conservare și agenți de acoperire. Purtătorii 55 acceptabili din punct de vedere farmaceutic, adecvați cuprind o diversitate mare de purtători pentru producerea formulărilor farmaceutice în formă de tabletă sau capsulă, de exemplu, purtătorul compoziției antidiuretice conținând DDAVP, descrisă în brevetul EP 163723. Sunt preferate în mod special sistemele multiparticule, cum ar fi sistemele pentru administrare în capsule moi sau dure, dimensiunile preferate ale 60 particulelor pentru sferele conținând peptide și/sau inhibitor de protează sunt sub circa 2 mm.
Conform unui aspect preferat al invenției, acoperirea enterică este proiectat pentru a elibera conținuturile sale în intestinul subțire. Este preferat, în particular, ca particulele conținute în tablete sau capsule să fie acoperite cu o acoperire enterică, 65 pentru eliberarea întârziată a conținuturilor lor în partea superioară a intestinului subțuire. Preferată în mod special este eliberarea întârziată a peptidei și a inhibitorului de protează în duoden și jejun, în particular în duoden și partea superioară a jejunului. Sferele acoperite enteric pot fi conținute, de asemenea, într-o tabletă care se dezintegrează rapid în stomac sau pot fi administrate într-o formă suspendată în 70 mediu care nu va dizolva cu ușurință acoperirea enterică. De asemenea, este posibil ca peptida și inhibitorul de proptează să fie conținute în sfere separate având același tip de acoperire enterică.
Este preferat ca acoperirea enterică să fei solubilă în sucul gastric la pH de circa 5,0 sau mai mare, este preferat în particular un pH de circa 5,5 sau mai mare. 75 Acoperirile enterice nu se dizolvă cu ușurință în astfel de fluide la un pH de circa 6,5, totuși, nu vor permite eliberarea substanțială a ingredientelor compoziției conform invenției în partea superioară a intestinului subțire și, prin urmare nu sunt preferate, pe de altă parte, acoperirile care se dizolvă în fluidele gastrice la un pH substanțial mai scăzut decât 5,0 sunt mai puțin preferate, deoarece acestea vor elibera ingredientele 80 în stomac. Acoperirile enterice utile conform invenției cuprind polimer având grupări carboxilice disociabile, cum ar fi derivați de celuloză, incluzând ftalat de hidroxipropilmetil celuloză, ftalat de acetat de celuloză și trimetilat de acetat de celuloză și derivați similari de celuloză sau alți carbohidrați polimerici, ca și ftalați de polivinilacetat și esteri parțiali similari ai acizilor dibazici sau tribazici cu polivinilacetat și polimeri simi- 85 lari purtând grupări hidroxil alcoolice. Acoperirea enterică poate fi preparată, de asemenea, în mod avantajos, din amestecuri ale unor astfel de polimeri.
Peptida și/sau inhibitorul de protează sunt preferate în amestec cu un purtător cuprinzând un agent de tamponare și unul sau mai mulți agenți selectați din grupa constând din carbohidrați și carbohidrați modificați și derivați ai acestora, polietilen 90 și/sau polipropilen glicol și derivați ai acestora, miez organic sau anorganic, materiale de umplutură sau lubrifiante, acizi grași, esterii și sărurile lor, conservanți, antioxidanți și agenți de acoperire. Agentul de tamponare trebuie să fie capabil să tamponeze la un pH de la circa 2 la circa 6, preferabil de la circa 4 la circa 5,5, mai ales la un pH de circa 5, adică să exercite o capacitate substanțială de tamponare în acest interval 95 și preferabil la pH de circa 5. Se poate utiliza de asemenea un pH mai mic de circa 2, dar nu este preferat din cauza riscului de a afecta peretele intestinal la utilizarea pe termen lung. Intervalul preferat de pH conform invenției este un compromis între,
RO 115123 Bl pe de o parte, un efect stabilizat maxim și, pe de altă parte, protecția peretelui intestinal contra potențialei vătămări la un pH scăzut. Deoarece compoziția conform invenției este destinată pentru eliberare preferată în partea superioară a intestinului subțire unde, în timpul trecerii sale, conținuturile acide ale stomacului sunt neutralizate prin influxul de Na, tamponarea inhibă sau amână o creștere a pH-ului care depășesc intervalul preferat sau, cu alte cuvinte, către limita superioară și depășind acea limită superioară Agentul de tamponare formează astfel o barieră pentru neutralizarea naturală a conținutului stomacului la golirea în intestinul subțire prin pilor. Agenții preferațli de tamponare sunt fosfații acizi și diacizi, cum ar fi fosfat monosodic și amestecuri de fosfat monosodic cu fosfat disodic, fosfat triacid de calciu, acid citric și amestecuri de acid citric și sarea sa monosodică, acid fumărie și sarea sa monosodică, acid adipic și sarea sa monosodică, acid tartric și sarea sa de sodiu, acid ascorbic și sarea sa monosodică, acid glutamic, acid aspartic, clorhidrat de betaină, clorhidrați de amino acizi, cum ar fi monoclorhidrat de arginină și clorhidrat de acid glutamic și acid zaharic. Este preferat ca agentul de tamponare să cuprindă cel puțin 10% în greutate, preferabil cel puțin 25% în greutate, mai ales 40% în greutate din compoziția conform invenției. Se poate utiliza un amestec a doi sau mai mulți constituenți de tamponare.
Prepararea compoziției, conform invenției, cuprinde următoarele etape:
- amestecarea peptidei cu un purtător adecvagt incluzând un agent de tamponare în intervalul de la pH 2 la pH 6, preferabil de la pH 4 la pH 5,5, mai ales la pH de circa 5;
- sferonizarea amestecului pentru a forma sfere cu un diametru mai mic de circa 2 mm;
- acoperirea sferelor cu o acoperire enterică care este ușor solubilă în sucul gastric cu un pH de 5,0 sau mai mult dar nu este ușor solubilă la pH-uri substanțial mai scăzute;
- încărcarea sferelor acoperite în capsule sau încorporarea lor în tablete, respectivele sau tablete dezintegrându-se cu ușurință în stomac.
Invenția se referă și la administrarea unei unice doze unice dintr-o peptidă de dimensiune mică sau medie, în particular vasopresină, oxitocină și analogi ai acestora, la un pacient, care cuprinde administrarea pacientului oral a unei tablete sau capsule conținând o cantitate eficientță din punct de vedere farmaceutic dintr-o peptidă de dimensiune mică sau medie sub forma compoziții conform invenției, respectiva tabletă sau capsulă fiind dezintegrabilă în stomac.
Se dau mai jos exemple de realizare ale invenției.
Exemplul 1. Tabletele conform invenției conținând cantitățile selectate de DDAVP și de agent de tamponare a pH-ului (25% în greutate fosfat tetracid de calciu și 3% în greutate fosfat disodic) pot fi fabricate prin modificarea ușoară (adăugarea de aprotinină) a metodei descrise în brevetul EP-A-0163723. Aceste tablete pot fi acoperite prin pulverizare cu acoperiri enterice cum ar fi cele descrise de Agyilirach G.A. și Banker G.S. în Polimeri pentru eliberarea controlată a eliberării,, Tarcha P.J., Ed.Ed.CRC Press Boca Raton 1991, pp.39...66.
Exemplul 2. Capsulele dure din gelatină conținând o formulare sub formă de particule cu acoperire enterică cu DDAVP conform invenției pot fi obținute în următorul mod. Particulele cu miez solid (100 g) preparate conform EP-A2-0366722 (exemplul 3) sunt acoperite cu 760 ml de soluție apoasă conținând 20,0 mg acetat de DDAVP și aceste particule acoperite susnt acoperite prin pulverizare într-un dispozitiv de acoperire cu pat fluid SpHeronizer1™ cu o soluție de metanol-clorură de metilen
RO 115123 Bl
1:1 conținând în greutate (în greutate) 10% ftalat de acetat de polivinil (PVAP; TD-17, Colorcon Inc. West Point, PA), 0,7% triacetat de gliceril și 1% acid stearic și se usucă. Capsulele dure sunt umplute cu aceste particule cu acoperire enterică (250 mg/capsulă).
150
| Peptidă sau analog de peptidă | Secvență |
| CAP (Arosiban) | Mpa-D-Tyr(Et)-lle-Thr-Asn-Cys-Pro-0rn-GlyNH2 |
| Carbetocină | B u a-Ty r( Me)-I I e-GI n-Asn-Cys-Pro-Le u-Gly N H 2 |
| DDAVP (Desmopresină) | Mpa-Tyr-pHe-Gln-Asn-Cys-Pro-D-Arg-Gly-GlyNH2 |
| Oxitocină | Cys-Ty r-l le-Asn-Cys-Pr o-Le u-Gly N H 2 |
155
160
Au fost făcute teste de degradare a DDAVP în sucul gastric.
Sucul gastrointestinal uman se obține de la voluntari masculi sănătoși, care au fost ținuți nemâncați timp de 8 h. Intranazal, se introduce un tub, după anestezie locală cu xilocaină, și se colectează sucul gastric. După aceasta, se dă o masță standardizată la 1 h înainte de luarea probelor de suc din duoden și jejunul distal și din nou în dimineața următoare înaintea colectării sucului distal ileal. După centrifugarea sucurilor gastrice și intestinale sunt congelate în alicoturi de 1 ml și se depozitează la - 205 C.
Metoda de degradare. Peptida sau analogul peptidic (10 μ\ de peptidă 10 mM în 0,9% NaCI apos) se adaugă la 190 μΙ de suc nediluat la 37°C. Se retrag alicoturi de 25 μ\ la intervale și se amestecă cu 100 μΙ de acetonă pentru a opri reacția. După centrifugare timp de 10 minute la 10.000 r, 10 μ\ de supernatant se analizează prin HPLC cu fază reversă.
Determinarea degradării peptidei. Analiza se realizează într-un analizor Varian 5000 HPLC echipat cu detector UV (220 nm). Coloană bondpak TM C18 (3,9 x 300 mm), eluasnt MeOH/0,025 M NH4Ac (condiții izocratice), viteza fluxului 1 ml/minut.
Determinarea proteinei și a pH-ului. Proteină: determinare proteină bioRad.pH.Model Orion SA720 hârtie pH Merck (Darmstadt), interval 4,0-7,0.
Rezultate. S-a găsit că DDAVP este degradată (la circa 50% după 35 de mintue) atât de către sucul gastric cât și de cel intestinal la pH 6,5. Atunci când pH-ul se ajustează la 4,0 DDAVP-ul apare a fi stabil în esență. Când ajustarea pH-ului este absentă se găsește că proteoliza DDAVP-ului este mai înceată în sucul jejunal sau duodenal decât în sucul ileal.
Experimente pe șoarece
Șobolani SPD masculi cântărind circa 300 g sunt anesteziați cu 15 mg/kg tiobutabarbital de sodiu (Inactin™, Bulk Gulden, Germania). După deschiderea cavității abdominale se face o tăietură de circa 3 mm în lungime în intestinul subțire, la distanță de 15 mm de pilor. Prin această tăietură se introduce o capsulă de gelatină în intestinul subțire, cașpsula conținând 0,10 ml de soluție de peptidă conținând 2,0 mg peptidă pe ml de soluție tampon apoasă de citrat (pH circa 2,5, preparată prin amestecarea a 22,3 ml de acid citric 1M, 2,7 ml de soluție 2,0 M de fosfat de sodiu și 25 ml de apă). Se pornește înregistrarea timpului, intestinul se suturează și cavitatea abdominală se închide. Se retrag probe de sânge la intervale predeterminate
165
170
175
180
185
190
RO 115123 Bl dintr-un cateter din artera carotidă. Determinarea conținutului de peptidă este prin RIA. Rezultatele arătate în fig. 1 demonstrează efectul stabilizant al compoziției conform invenției, față de preparatul netamponat (fig. 2), care se prepară prin dizolvarea unei cantități corespunzătoare de DDAVPîn 0,9% saramură. Rezultatele pentru patru șoareci utilizați în fiecare experiment sunt arătate în curbe separate.
Claims (6)
1. Compoziție farmaceutică, sub formă solidă, pentru administrare orală, caracterizată prin aceea că conține vasopresină, oxitocină, sau un analog de vasopresină sau oxitocină, o acoperire enterică ușor solubilă în sucul gastric la, și peste un pH de circa 6,5 sau mai mic, preferabil la un pH de circa 5,5 dar fără a fi solubilă cu ușurință la un pH substanțial mai scăzut decât 5,0, acoperirea fiind selectată dintre polimerii având grupări carboxil disociabile și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic conținând un agent de tamponare care tamponează la un pH de la 2 la 6, raportul de asociere fiind de la 0,01 la 5% în greutate vasopresină, oxitocină sau un analog al vasopresinei sau oxitocinei, de la 0,1 la 2% în greutate acoperire enterică selectată din polimerii având grupări carboxil disociabile, de la 1 la 90% în greutate agent de tamponare.
2. Compoziție farmaceutică solidă pentru administrare orală, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că peptida este aleasă din grupa constând din desmopresin, oxitocin, atosiban și carbetocină.
3. Compoziție farmaceutică solidă pentru administrare orală conform revendicării 2, caracterizată prin aceea că peptida este desmopresin.
4. Compoziție farmaceutică solidă pentru administrare orală, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că purtătorul acceptabil din punct de vedere farmaceutic mai cuprinde unul sau mai mulți agenți selectați din grupa constând din carbohidrați și carbohidrați modificați și derivați ai acestora, polietilen și/sau polipropilen glicol și derivați ai acestora, materiale de umplutură anorganice sau agenți de lubrifiere, acizi grași și esteri și săruri ale acestora, agenți de conservare și de acoperire.
5. Compoziție farmaceutică solidă, pentru administrare orală, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că cuprinde o acoperire enterică pentru eliberarea conținutului său în partea superioară a intestinului subțire.
6. Compoziție farmaceutică solidă, pentru administrare orală, conform oricăreia din revendicările precedente, caracterizată prin aceea că acoperirea enterică este selectată dintre derivați de celuloză, incluzând ftalat de hidroxipropil metil celuloză, ftalat de acetat de celuloză, trimetilat de acetat de celuloză și derivați similari de celuloză și alți carbohidrați polimeri, ftalați de acetat de vinii și esteri parțiali similari ai acizilor dibazici și tribazici cu acetat de polivinil și polimeri similari purtând grupări hidroxi! alcoolice sau un amestec al unor astfel de polimeri.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9400918A SE9400918L (sv) | 1994-03-18 | 1994-03-18 | Stabiliserad komposition för oral administrering av peptider |
| PCT/SE1995/000249 WO1995025534A1 (en) | 1994-03-18 | 1995-03-09 | Stabilized composition for oral administration of peptides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO115123B1 true RO115123B1 (ro) | 1999-11-30 |
Family
ID=20393330
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO96-01820A RO115123B1 (ro) | 1994-03-18 | 1995-03-09 | Compozitie farmaceutica solida pentru administrare orala |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5763405A (ro) |
| EP (1) | EP0752877B1 (ro) |
| JP (1) | JP3249970B2 (ro) |
| CN (1) | CN1143911A (ro) |
| AT (1) | ATE194290T1 (ro) |
| AU (1) | AU679852B2 (ro) |
| BR (1) | BR9506989A (ro) |
| CA (1) | CA2183862C (ro) |
| CZ (1) | CZ285810B6 (ro) |
| DE (1) | DE69517801T2 (ro) |
| DK (1) | DK0752877T3 (ro) |
| ES (1) | ES2149979T3 (ro) |
| FI (1) | FI114688B (ro) |
| GR (1) | GR3034440T3 (ro) |
| HU (1) | HU214826B (ro) |
| NO (1) | NO316055B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ283462A (ro) |
| PL (1) | PL181866B1 (ro) |
| PT (1) | PT752877E (ro) |
| RO (1) | RO115123B1 (ro) |
| RU (1) | RU2140790C1 (ro) |
| SE (1) | SE9400918L (ro) |
| SK (1) | SK281640B6 (ro) |
| WO (1) | WO1995025534A1 (ro) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5922680A (en) * | 1996-10-23 | 1999-07-13 | Ferring, B.V. | Stabilized composition for oral administration of peptides |
| SE9604341D0 (sv) | 1996-11-26 | 1996-11-26 | Ferring Bv | Hepta-peptide oxytocin analogue |
| US7153845B2 (en) * | 1998-08-25 | 2006-12-26 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
| US8765177B2 (en) * | 1997-09-12 | 2014-07-01 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
| GB0210397D0 (en) | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
| US8088734B2 (en) | 2003-01-21 | 2012-01-03 | Unigene Laboratories Inc. | Oral delivery of peptides |
| US7094545B2 (en) | 2003-04-30 | 2006-08-22 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
| EP1473029B1 (en) * | 2003-04-30 | 2005-03-23 | Ferring B.V. | Solid dosage form comprising desmopressin |
| ATE301990T1 (de) | 2003-07-25 | 2005-09-15 | Ferring Bv | Pharmazeutische desmopressin-zubereitung als feste darreichungsform und methode zu ihrer herstellung |
| EP1530967B1 (en) * | 2003-11-13 | 2006-05-03 | Ferring B.V. | Blister pack and solid dosage form comprising desmopressin |
| US7018653B2 (en) | 2003-12-29 | 2006-03-28 | Ferring B.V. | Method for preparing solid dosage form of desmopressin |
| SE528446C2 (sv) * | 2006-03-02 | 2006-11-14 | Ferring Int Ct Sa | Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse |
| AU2008283929B2 (en) | 2007-08-06 | 2013-10-10 | Serenity Pharmaceuticals, Llc | Methods and devices for desmopressin drug delivery |
| ES2319054B1 (es) | 2007-08-06 | 2010-02-12 | Gp Pharm S.A. | Composicion farmaceutica oral de desmopresina. |
| US11963995B2 (en) | 2008-05-21 | 2024-04-23 | Ferring B.V. | Methods comprising desmopressin |
| PL2712622T3 (pl) * | 2008-05-21 | 2017-01-31 | Ferring B.V. | Ulegająca rozpadowi w ustach desmopresyna do zwiększania początkowego okresu snu niezakłócanego przez nokturię |
| US20100286045A1 (en) | 2008-05-21 | 2010-11-11 | Bjarke Mirner Klein | Methods comprising desmopressin |
| EP2161030A1 (en) * | 2008-09-09 | 2010-03-10 | Rijksuniversiteit te Groningen | Oxytocin formulations and uses thereof |
| ES2638815T5 (en) | 2009-06-18 | 2025-06-26 | Acerus Pharmaceuticals Usa Llc | Safe desmopressin administration |
| EP2598553B1 (en) * | 2010-07-26 | 2016-04-27 | Université de Genève | Compositions comprising polymers prepared from 2-hydroxyalkyl acids |
| CN102146122A (zh) * | 2010-11-12 | 2011-08-10 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 一种具有宫缩作用药物的生产工艺 |
| SE536091C2 (sv) * | 2011-04-14 | 2013-04-30 | Pep Tonic Medical Ab | Farmaceutisk komposition innehållande oxytocin eller fragment eller varianter därav och åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter |
| PL3200764T3 (pl) * | 2014-10-01 | 2020-12-28 | Oxytone Bioscience B.V. | Rozpadająca się w jamie ustnej stała farmaceutyczna jednostka dawkowania zawierająca substancję kontrolującą poród |
| WO2019180561A1 (en) * | 2018-03-20 | 2019-09-26 | Mankind Pharma Ltd. | Stable pharmaceutical composition of vasopressin |
| AU2019345313A1 (en) | 2018-09-20 | 2021-03-18 | Levo Therapeutics, Inc. | Carbetocin drug product and process for preparing same |
| KR20210062638A (ko) | 2018-09-20 | 2021-05-31 | 레보 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 카르베토신의 안정한 비강내 제형 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH495957A (de) * | 1966-09-15 | 1970-09-15 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Verfahren zur Herstellung eines antidiuretisch wirksamen Polypeptids |
| US4271068A (en) * | 1968-05-10 | 1981-06-02 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of cystine-containing peptides |
| CH517705A (de) * | 1969-12-16 | 1972-01-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Cystin-haltigen Peptiden |
| US3929758A (en) * | 1974-09-12 | 1975-12-30 | Armour Pharma | Cyclization of cysteine-containing peptides |
| US4033940A (en) * | 1975-11-12 | 1977-07-05 | Armour Pharmaceutical Company | Cyclization of peptides |
| US4093610A (en) * | 1977-01-31 | 1978-06-06 | American Home Products Corporation | Process for producing triglycyl-lysine vasopressin and intermediates therefor |
| US4216141A (en) * | 1978-07-19 | 1980-08-05 | The Salk Institute For Biological Studies | Method for cyclization of peptides |
| DE2923787A1 (de) * | 1979-06-12 | 1980-12-18 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur selektiven bildung von disulfidbruecken in polypeptiden und die dabei erhaltenen produkte als wirkstoffe enthaltende arzneimittel |
| IE56021B1 (en) * | 1982-10-13 | 1991-03-27 | Akzo Nv | Peptides |
| SE8306367L (sv) * | 1983-11-18 | 1985-05-19 | Ferring Ab | Antidiuretiskt verkande farmaceutiskt preparat |
| IL77186A0 (en) * | 1985-11-29 | 1986-04-29 | Touitou Elka | Pharmaceutical insulin composition |
| US5066716A (en) * | 1988-12-13 | 1991-11-19 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Synthesis of chloroacetyl and bromoacetyl modified peptides for the preparation of synthetic peptide polymers, conjugated peptides, and cyclic peptides |
| SE9300937L (sv) * | 1993-03-19 | 1994-09-20 | Anne Fjellestad Paulsen | Komposition för oral administrering av peptider |
| CN1101701C (zh) * | 1993-06-29 | 2003-02-19 | 凡林有限公司 | 由鼻给药的去氨加压素组合物及其制备方法和用途 |
| US5482931A (en) * | 1993-06-29 | 1996-01-09 | Ferring Ab | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
| US5500413A (en) * | 1993-06-29 | 1996-03-19 | Ferring Ab | Process for manufacture of 1-deamino-8-D-arginine vasopressin |
-
1994
- 1994-03-18 SE SE9400918A patent/SE9400918L/ not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-03-09 US US08/676,400 patent/US5763405A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-09 PL PL95316412A patent/PL181866B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-03-09 AU AU21517/95A patent/AU679852B2/en not_active Ceased
- 1995-03-09 BR BR9506989A patent/BR9506989A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-03-09 SK SK1185-96A patent/SK281640B6/sk unknown
- 1995-03-09 WO PCT/SE1995/000249 patent/WO1995025534A1/en not_active Ceased
- 1995-03-09 EP EP95914605A patent/EP0752877B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-09 ES ES95914605T patent/ES2149979T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-09 RO RO96-01820A patent/RO115123B1/ro unknown
- 1995-03-09 CA CA002183862A patent/CA2183862C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-09 JP JP52457095A patent/JP3249970B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-09 NZ NZ283462A patent/NZ283462A/en unknown
- 1995-03-09 CN CN95192114A patent/CN1143911A/zh active Pending
- 1995-03-09 HU HU9602544A patent/HU214826B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-03-09 DE DE69517801T patent/DE69517801T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-09 DK DK95914605T patent/DK0752877T3/da active
- 1995-03-09 CZ CZ962676A patent/CZ285810B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-09 RU RU96121338A patent/RU2140790C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-03-09 AT AT95914605T patent/ATE194290T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-09 PT PT95914605T patent/PT752877E/pt unknown
-
1996
- 1996-09-17 FI FI963679A patent/FI114688B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-09-17 NO NO19963884A patent/NO316055B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-20 GR GR20000402132T patent/GR3034440T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO115123B1 (ro) | Compozitie farmaceutica solida pentru administrare orala | |
| US5922680A (en) | Stabilized composition for oral administration of peptides | |
| EP0567201B1 (en) | Vehicles for oral administration of a specific pharmaceutically active acid labile substance | |
| FI85439B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett laekemedelspreparat som doseras oralt och moejliggoer en kontrollerad frigoerelse. | |
| AU2176099A (en) | Novel dosage form | |
| EP0202051A2 (en) | Therapeutic compositions for oral administration | |
| US5780434A (en) | Composition for oral administration of peptides | |
| AU6529686A (en) | New drug preparation with controlled release of the active compound, a method for the manufacture thereof and the use of the new preparation | |
| JPH09510478A (ja) | 結腸用薬剤分配組成物 | |
| WO2007083323A2 (en) | Modified release oral dosage form comprising desmopressin | |
| ZA200208310B (en) | Preparations for preventing bile acid diarrhea. | |
| KR100289141B1 (ko) | 펩타이드의 경구 투여를 위한 안정화된 조성물 | |
| MXPA98009708A (en) | Stabilized composition for the oral administration of pepti | |
| SA92120541B1 (ar) | مستحضر صيدلي جديد يحتوي على الاوميبرازول كمكون فعال |