RO115802B1 - Derivaţi ai acidului pirazol dihidrobenzofuranil propenoic, intermediar pentru prepararea acestora, compoziţii farmaceutice ale acestora şi metodă de tratament - Google Patents

Derivaţi ai acidului pirazol dihidrobenzofuranil propenoic, intermediar pentru prepararea acestora, compoziţii farmaceutice ale acestora şi metodă de tratament

Info

Publication number
RO115802B1
RO115802B1 RO98-00135A RO9800135A RO115802B1 RO 115802 B1 RO115802 B1 RO 115802B1 RO 9800135 A RO9800135 A RO 9800135A RO 115802 B1 RO115802 B1 RO 115802B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
methoxy
formula
butyl
methyl
dihydrobenzofuran
Prior art date
Application number
RO98-00135A
Other languages
English (en)
Inventor
Juan Ignacio Luengo
John Duncan Elliot
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of RO115802B1 publication Critical patent/RO115802B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi de acid pirazol dihidrobenzofuranil propenoic, antagonişti ai receptorului endotelină, care prezintă formula generală (I) : în care Z este pirazol; P este COOH sau COOR; Reste hidrogen; Reste hidrogen; Reste dihidrobenzofuranil, eventual substituit cu alcoxi inferior; Rşi Rsunt, indepenent, hidrogen, ester, OH, alcoxi, halogen; Reste independent hidrogen, OH, alcoxi, halogen; Reste alchil inferior; Reste hidrogen sau alchil, ales dintre etil, izopropil, n-butil, ciclopropilmetil sau ciclopropiletil şi sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora, la intermediar pentru prepararea acestora, la o compoziţie farmaceutică pentru tratamentul bolilor cauzate de excesul de endotelină şi la o metodă de tratament cu asemenea compoziţie.

Description

Prezenta invenție se referă la derivați ai acidului pirazol dihidrobenzofuranil propenoic, la un intermediar pentru prepararea acestora, la compoziții farmaceutice care îi conțin și la o metodă de tratament a bolilor cauzate de excesul de endotelină.
Endotelina (ET) este o peptidă potențial vasoconstrictoare puternică, sintetizată și eliberată de endoteliul vascular. Endotelina există ca trei izoforme , ET-1, ET-2 și ET3. [Cu excepția unei altei indicații, endotelină va însemna oricare sau toate formele de endotelină], Endotelina are efecte profunde asupra sistemului cardiovascular și, în particular, asupra circulației coronariene, renale sau cerebrale. Eliberarea mărită sau anormală a endotelinei este asociată cu contracția musculaturii netede, care este implicată în patogeneza patofiziologiei cardiovasculare, cerebrovasculare, respiratorii și renale. Niveluri ridicate ale endotelinei au fost raportate în plasmă de la pacienți cu. hipertensiune esențială, infarct miocardic acut, hemoragie subarahnoidiană, ateroscleroză și la pacienți cu uremie, supuși dializei.
Endotelina are efecte pronunțate, in vivo, asupra presiunii sanguine și cardiace. Un bol de ET injectat intravenos (□, 1 până la 3 nmoli/kg] la șobolani, determină un răspuns depresor trecător, în funcție de doză (durează 0,5 până la 2 min) urmat de o creștere susținută, dependentă de doză, în presiunea arterială care rămâne ridicată timp de 2 până la 3 h după dozare. Doze peste 3 nmol/kg la șobolan s-au dovedit adesea fatale.
Endotelina pare să producă un efect preferențial în stratul vascular renal. Se produce descreștere marcantă, de lungă durată în fluxul sanguin renal, însoțită de o descreștere semnificativă în GFR, volumul urinii, excreția urinară a sodiului și potasiului. Endotelina produce un efect antinatriuretic susținut, în ciuda creșterilor semnificative în peptida natriuretică atrială. De asemenea, endotelina stimulează activitatea reninei plasmatice. Aceste descoperiri sugerează că ET este implicată în reglarea funcției renale și este implicată într-o varietate de tulburări renale, incluzând o insuficiență renală acută, nefrotoxicitate a ciclosporinei, insuficiență renală indusă de substanțe de radiocontrast și insuficiență renală cronică.
Prin diferite studii s-a arătat că in vivo, vasculatura cerebrală este foarte sensibilă la ambele efecte, vasodilatator și vasoconstrictor, ale endotelinei. Prin urmare, ET poate fi un mediator important al vasospasmului cerebral, o consecință frecventă și adesea fatală a hemoragiei subarahnoidiene.
De asemenea, ET prezintă efecte directe asupra sistemului nervos central, cum ar fi apnee și leziuni ischemice, care sugerează că ET poate contribui la dezvoltarea infarcturilor cerebrale și la moartea neuronală.
De asemenea, ET a fost implicată în ischemia miocardică [Nichols ș.a., Br. J. Pharm. 99:597-601 și Clozel, Circ. Res., 65:1193-1200, 1989], vasospasmul coronarian (Fukuda ș.a., Eur. J. Pharm. 165:301-304, 1989 și Lîischer, Circ. 83:701, 1991), insuficiență cardiacă, proliferarea musculaturii netede (Takagi, Biochem & Biophys. Pes, Commun., 168: 537-543, 1990, Bobek ș.a., Am. J. Physiol., 25B: 408-C415, 1990) și ateroscleroză (Nakaki ș.a., Biochem. & Biophys. res. Commun. 158 : 880-881; 1989 și Lerman ș.a New Eng. J. of Med. 325 : 997-1001, 1991). Niveluri crescute ale endotelinei au fost observate după angioplastie coronariană cu balon [Kadel ș.a., Nr. 2491 Circ. 82 : 627, 1990].
In plus, endotelina s-a dovedit a fi un constrictor potențial al țesutului izolat din căile aeriene ale mamiferelor, iclusiv bronhii umane (Uchida ș.a., Eur. J. of Pharm. , 154 : 227-228, 1988, LaGente, Clin. Exp. AllergyZQ: 343-348, 1990 și Springall ș.a., Lancet, 337 : 697-701, 1991). Endotelin poate juca un rol în patogeneza fibrozei pulmonare interstițiale și hipertensiunii pulmonare asociate, Glard ș.a., Third
RO 115802 Β
International Conference on Endothelin, 1993, p. 34 și ARDS (Sindromul de 50 insuficiență respiratorie la adult], Sanai ș.a., Supra, p, 112.
Endotelina s-a asociat cu distrugerea hemoragică și necrotică în mucoasa gastrică [Whittle ș.a., Br. J. Pharm. 95 : 1011-1013, 1988]; fenomenul lui Raynaud; Cinniniello ș.a., Lancet 337 : 114-115, 1991]; boala lui Chron și colita ulcerativă, Munch ș.a., Lancet, voi. 339, p. 381; migrenă [Elmeads, Headache, feb. 55 1991, p. 127]; sepsie [Weitzberg ș.a ., Circ. ShockBB : 222-227, 1991; Pittet ș.a., Ann. Surg. 213: 262-264, 1991], insuficiență renală indusă de ciclosporină și hipertensiune (Eur. J. PharmacoL, 180: 191-192, 1990, Kidney Int., 37: 14871491, 1990] și șoc endotoxic și alte boli induse de endotoxină (Biochem. Biophys.
Res. Commun., 161 : 1220-1227, 1989, Acta Physiol. Scand. 137: 317-318, 60
1989] și boli inflamatorii ale pielii [Clin. Res. 41: 451, 1993],
Endotelina a fost implicată, de asemenea, în preclamsia gravidității. Clark ș.a., Am. J. Obstet. Gynecol. martie 1992, p. 962-968; Kamor ș.a,, N. Eng. J. of Med., nov. 22, 1990, p. 1486-1487; Dekkerș.a., Eur. J. Ob. and Gyn. and Rep. Bio., 40 (1991) 215-220; Schiff ș.a.. Am. J. Obstet. Gynecol. febr. 1992, p. 624-628; diabet 65 mellitus, Takahashi ș.a., Diabetologia [1990] 33 : 306-310; și respingere vasculară acută după transplant de rinichi; Watschinger ș.a., Transplantation voi. 52, nr. 4, p. 743-746.
Endotelina stimulează atât resorpția osului, cât și anabolismul, și poate avea un rol în cuplarea remodelării osului. Tatrai ș.a., Endocrinology, voi. 131, p. 603-607. 70
Endotelina a fost raportată ca stimulând transportul spermei în cavitatea uterină, Casey ș.a., J. Clin. Endo and Metabolism, voi. 74, nr. 1, p. 223-225, prin urmare antagoniști ai endotelinei pot fi utili drept contraceptive masculine. Endotelina modulează ciclul ovarian/menstrual, Kenegsberg, J. of Clin. Endo. and Met., voi. 74, nr. 1, p. 12 și poate juca, de asemenea, un rol în reglarea tonusului vascular penian 75 la bărbat, Lau ș.a., Asia Pacific J. of Pharm., 1991, 6:287-292 și Tejada ș.a., J. Amer. Physio. Soc. 1991, Η1078Ή1085. De asemenea, endotelina mediază o contracție potențială a mușchiului neted prostatic, Langenstroer ș.a., J. Urology, voi. 149, p. 495-499.
Astfel, antagoniștii receptorului ar oferi o abordare unică pentru farmacoterapia 8D hipertensiunii, insuficienței renale acute și cronice, ischemiei induse de insuficiența renală, insuficiență renală sepsie-endotoxină, profilaxia și/sau tratamentul insuficienței renale induse de substanțe de radiocontrast, insuficiență renală cronică și acută indusă de ciclosporină, blocaj cerebrovascular, hemoragie subarahnoidă, ischemie miocardică, angină, insuficiență congestivă a inimii, sindrom coronarian acut, salvare 85 miocardică, angină intstabilă, astm, hipertensiune pulmonară primară, hipertensiune pulmonară secundară până la boală pulmonară intrinsecă, ateroscleroză, boala lui Raynaud, ulcere, sepsie, glaucom, șoc endotoxină, insuficiență a mai multor organe, indusă de endotoxină sau coagulare intravasculară diseminată, insuficiență renală indusă de ciclosporină și, ca un adjuvantîn angioplastie, pentru prevenirea restenozei, 90 diabetului, retinopatiei diabetice, retinopatiei, nefropatiei diabetice, boli macrovasculare diabetice, aterosclerozei, preclamsiei gravidității, remodelării osoase, transplantului de rinichi, contraceptive masculine, infertilitate, priaprism și hipertrofie prostatică benignă.
Sunt cunoscuți derivați antagoniști de endotelina, pe bază de peptide sau 95 derivați de indan, prepararea acestora și compoziții ale acestora utilizate în diferite afecțiuni [WO 9308799, EP, A, 0460679; 0496452).
RO 115802 B
Invenția lărgește gama derivaților antagoniști de endotelină, cu derivați ai acidului pirazol dihidrobenzofuranil propenoic, care prezintă formula generală I :
P este COOH sau COORB, Ra este hidrogen, R., este hidrogen, R2 este dihidrobenzofuranil, eventual substituit cu alcoxi inferior, R3 și Rs sunt independent hidrogen, ester, OH, alcoxi, halogen; R4 este independent hidrogen, OH, alcoxi, halogen; Ra este alchil inferior; R15 este hidrogen sau alchil ales dintre etil, izopropil, n-butil, ciclopropilmetil sau ciclopropiletil și sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora.
Invenția constă și într-un intermediar pentru sinteza derivaților cu formula 1, care prezintă generală II:
în care Ra , R3 , R4 , R5 , R15 au semnificațiile definite mai sus.
Invenția constă și într-o compoziție farmaceutică pentru tratamentul bolilor cauzate de excesul de endotelină, care conține o cantitate eficientă de derivat cu formula generală I, împreună cu un purtător acceptabil farmaceutic al acestuia.
Invenția constă și într-o metodă pentru tratamentul bolilor cauzate de excesul de endotelină, care cuprinde administrarea, la un subiect care necesită aceasta, a
RO 115802 B unei compoziții farmaceutice cu unitate de dozare care conține de la 0,1 mg la 500 mg/kg și, de preferință, de la 1 mg la 100 mg/kg pentru administrare orală sau de la 0,1 mg la 100 mg pentru administrare parenterală dintr-un compus cu formula I sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, calculată ca acid liber sau de la 150 1 la 400 mg și, de preferință, de la 10 la 200 mg per persoană, de compus cu formula I, pentru administrare intranazală, de la 1 la 6 ori pe zi.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că se obțin compuși noi, cu proprietăți farmaceutice superioare.
Astfel, compozițiile farmaceutice care conțin acești compuși, ca antagoniști ai 155 receptorului endotelină se utilizează în prevenirea sau în tratamentul diverselor boli cardiovasculare și renale incluzând, dar nefiind limitate la ; hipertensiune, insuficiență renală acută și cronică, nefrotoxicitate indusă de ciclosporină, hipertrofie prostatică benignă, hipertensiune pulmonară, migrenă, apoplexie, hemoragie subarahnoidă, vasoplasm cerebrovascular, ischemie miocardică, angină, insuficiență congestivă a 160 inimii, angină instabilă, vasoplasm coronarian și salvarea inimii, sechele ale diabetului inclusiv, dar fără să fie limitat la: ateroscleroză, nefropatie diabetică, retinopatie diabetică, retinopatie, boală diabetică macrovasculară; ca adjuvant în angioplastie pentru prevenirea restenozei.
Compușii prezentei invenții sunt reprezentați prin formula structurală I : 165
RO 115802 B
P poate fi tetrazol-5-il, COaRe sau C(O)N[R6]S[O]qR1o;
Ra poate fi independent hidrogen sau alchil C^g;
Rq este independent hidrogen, Ar, alchil C1O sau alcoxi C1O;
Ra poate fi:
R3 și R5 pot fi independent R130H, alcoxi C1O , S(O)qR11 , N[R6]2, NOa , Br, F, I, CI, CF3^ NHCORg , R13C0aR7 , -X-Rg -Y, -X(C(RB)a]0RB , -(CHa)mX' Re sau -X(CHa)nRB , 13 care fiecare grupare metilen poate fi substituită sau nesubstituită cu una sau două grupări
-(CH2)nAr;
R4 poate fi independent R11f OH, alcoxi C1S ; S(O)qR14, Br, F, I, CI sau NHCOF^, în care alcoxi Cq_5 poate fi nesubstituit sau substituit cu OH, metoxi sau halogen;
Rs poate fi independent hidrogen sau alchil C1.B;
R7 poate fi independent hidrogen, alchil C1-10, alchenil C2.10 sau alchinil C2.8, dintre care toate pot fi nesubstituite sau substituite cu una sau mai multe grupări OH, N[RB)a , C02R12, halogen sau Xalchil C140 sau R7 este(CHs)nAr;
R8 este independent R^, C02R7, C02C(R11)a0(C0)XR7, P03[R7)2, SOgNR^qq, NR7S02R11( C0NR7S02Rw SO3R7, SO2R7, P(0][0R7)R7, CN, C02[CH2]mC(0)N[RB)2, C(R11)2N(R7)2, C(0]N[R6]2, NR7C[0)NR7S02R11, 0R6 sau tetrazol care este substituit sau nesubstituit cu alchil CVg;
R3 este independent o legătură, alchilen 0^, alchenilen C140, alchiliden C140, alchinilen C140, dintre care toate pot fi lineare sau ramificate, sau fenilen, dintre care toate pot fi nesubstituite sau substituite cu una sau mai multe grupări OH, N(R6]a, COOH sau halogen;
R10 este independent alchil C.^, N(Re)a sau Ar;
R^ este independent hidrogen, Ar, alchil C^g, alchenil C2.B , alchinil Ca.a, dintre care toate pot fi nesubstituite sau substituite cu una sau mai multe grupări OH, CH20H, N(R6)2 sau halogen;
Ria este independent hidrogen, alchil C^, alchenil C2.B sau alchinil C2.7;
R13 este independent Ar divalent, alchilen C140, alchiliden C140, alchenilen C1.10, dintre care toate pot fi nesubstituite sau substituite cu una sau mai multe grupări OH, CH20H, N(Rb)2 sau halogen;
R14 este independent hidrogen, alchil 0140, Xalchil C140, Ar sau XAr;
R15 este independent hidrogen, Ar, alchil Cq.B sau XAr;
R16 este independent alchil C143 sau fenil substituit cu una sau mai multe grupări alchil C^g, OH, alcoxi C^, S(O)qRB, N(RB]2, Br, F, I, CI, CF3 sau NHC0R6;
X este independent (CHa)n, O, NRB sau S[0)q;
X' este independent O, NR6 sau S(0)q;
Y este independent CH3 sau X[CH2)nAr;
Ar poate fi:
RO 115802 B naftil, indolil, piridil, tienil, oxazolidinil, tiazolil, izotiazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, 245 imidazolil, imidazolidinil, tiazolidinil, izoxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, morfolinil, piperidinil, piperazinil, pirolil sau pirimidil; dintre care toate pot fi nesubstituite sau substituite cu una sau mai multe grupări Z1 sau Z2;
A este independent C=O sau (C(R6]2]m;
B este independent -GH2- sau -0-; 250
Z., și Z2 sunt independent hidrogen, XRB, alchil C^, (CH2)qC02RB, C[0)N[RB)2, CN, (CHs]n0H, N02, F, CI, Br, I, N(R6]S, NHC(0]R6, 0[CH2)mC(0)NRaS0aR1B, (CH2]rn0C(0)NRaS02R16, O(CH2)mNRaSO2R1Btetrazolil care poate fi substituit sau nesubstituit cu alchil CVG, CF3 sau C(0)R6;
m este independent 1 la 3; n este independent O la 6; q este independent 0,1 sau 255 2; cu condiția ca R3, R4 și R5 să nu fie O-OfCH^Ar sau 0-0¾; sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestora.
Toate grupările alchil, alchenil, alchinil și alcoxi pot fi lineare sau ramificate.
Halogen poate fi Br, CI, F sau I.
Compușii prezentei invenții pot conține unul sau mai mulți atomi de carbon 260 asimetrici și pot exista în forme racemice și optic active și sunt astfel cuprinși în cadrul invenției.
Compușii preferați sunt cei în care:
P este C02Re; mai preferat P este COOH.
R1 este hidrogen. 265
Z1 și Z2 sunt independent hidrogen, CO2R6, (CH2)n0H, alchil C^ sau alcoxi C^, de exemplu, metoxi.
R3 și R5 pot fi independent hidrogen, C0aR6, OH, alcoxi C^, alchil C^g, N(RB]2, N02, Br, F, CI, I, R13C02R7, X[CH2]nR8, (CH^X'Re sau C(C(R6)2)m0R6.
In contextul grupării, R3 și R5, de preferință, nu reprezintă hidrogen. In special, 270 gruparea R3 reprezintă de preferință, Br, CI, alcoxi C18, de exemplu, metoxi;
X(CH2]nRa, Tn care X, de preferință, reprezintă O, n este 0,1 sau 2 și R8 este ales, de preferință, de la: C02RB, în care RB este, de preferință, hidrogen; ORg în care 1¾ este H; tetrazolil, eventual substituit cu alchil C^, de exemplu etil; CONR^OgR^ în care R7 este H sau alchil 0^, de exemplu, metil, R„ este, de preferință, alchil Cva, de 275 exemplu, metil, izopropil sau terț-butil sau fenil opțional substituit cu Br, CI, F, alchil C^g, de exemplu, metil; sau R8 este fenil sau piridil substituit cu una sau mai multe grupări sau atomi Br, CI, COaH, CH20H și R5 este alcoxi C^g, de exemplu, metoxi sau N(R6)2în care RB este, de preferință, H sau metil;
R4 este hidrogen, OH, alcoxi C15, N(RB)2, Br, F, CI, I, NHC0CH3 sau S(O)qalchil CrG în 280 care alchil C^ poate fi nesubstituit sau substituit cu OH, metoxi sau halogen. R4 este mai preferat hidrogen.
Rb este hidrogen sau alchil C^, de exemplu, metil sau etil.
R7 este hidrogen, alchil C1.10, alchenil Ca_10 sau alchinil C2a, dintre care toți substituenții pot fi nesubstituiți sau substituiți cu unul sau mai mulți OH, N[RB)a, 285 C02R12, halogen sau R7 este (CH2)nAr, n este, de preferință, O sau 1 și Ar este, de preferință, fenil nesubstituit sau substituit cu halogen sau alcoxi C^.
R„ este hidrogen, fenil, piridil, în care fenil și piridil pot fi nesubstituite sau substituite cu una sau două grupări alchil CM, alchil C^, alchenil C.^, alchinil C^g, dintre care toți substituenții pot fi nesubstituiți sau substituiți cu unul sau mai mulți OH, CH2OH, N(RB)2 290 sau halogen;
R12 este hidrogen sau alchil C^g.
RO 115802 B
R13 este fenil, piridil sau alchilen CS.1O1 dintre care toți substituenții pot fi nesubstituiți sau substituiți cu unul sau mai mulți C0eR6, 0H,CHa0H, N(R6)a sau halogen.
R15 este, de preferință, hidrogen sau alchil w, de exemplu, etil, izopropil, n-butil, ciclopropilmetil sau ciclopropiletil.
[Z] este, de preferință, (d).
Compuși preferați sunt:
acid (E]-3-[1-n-butil-5-[2-(2-carboxi-6-clorofenil]metoxi“4Clorofenil]-1H-pirazol-4-il]-2-[(5metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il]metil]-prop-2-enoic;
acid (E)-3-[1-n-butil-5-[2-(2-carboxifenil)metoxi-4-clorofenil]-1H-pirazol-4-il]-2-[[5-metoxi2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]-prop-2-enoic;
acid (E)-3-[1 -n-butil-5-[2-[2-carboxifenil]metoxi-4-metoxifenil]-1 H-pirazol-4-il]-2-[(5-metoxi^ 2,3-dihidrobenzofuran-6-il]metil]-prop-2-enoic;
acid (E)-3-[ 1 -π-butil·5-[2-(2-caΓboxi-6-clαrofenillmetoxi-4-metoxif enil]-1 H-pirazol-4-il]-2-[i5metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il]metil]-prop-2-enoic;
acid[E]“3-[1-n-butil-5-[2-(2-carboxi-5-clorofenil)metoxi-4-metoxifenil]-1 H’pirazol-4-il]-2-[(5metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]-prop-2-enoic;
acid (E)-3-[ 1 -n-butil-5-[2-[3-carboxi-2-piridil]metoxi-4-metoxifenil]-1 H-pirazol-4-il]-2-[(5metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]metil]-prop-2-enoic; sau acid [E]-3-[1-n-butil-5-[2-[2-carboxi-5-clorofenil]metoxi-4-clorofenil]-1H-pirazol-4-il]-2-[(5metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]-prop-2-enoic.
Compușii conform invenției pot fi obținuți prin metode similare celor date mai jos.
Astfel, compușii cu formula (Id):
(Id) în care B este CHa și celălalt este O se pot prepara prin alchilarea unei cetone cu formula (2):
(2)
RO 115802 Β în dimetilcarbonat, în prezență de hidrură de sodiu, obținându-se un β-cetoester cu formula [3):
345
350
Prin condensarea unui β-cetoester cu formula (3) cu formiat de dimetil dimetilacetal, într-un solvent adecvat, ca toluen, la aproximativ 95°C, se obține un compus cu formula (4):
355
360
Prin tratarea unui compus cu formula (4) cu un derivat de hidrazină cu formula (5):
365
R15 - NH - NH2 (5] în care R15 este alchil C.^, într-un solvent adecvat, cum este metanol și apă, în prezență de acetat de sodiu, se obține un pirazol cu formula [6):
370
R
R, *4
CO2CH3
N riî”n
375 (6)
Prin reducerea unui ester cu formula [B] cu un agent reducător cum ar fi hidrură de diizobutilaluminiu, într-un solvent, precum diclormetan, urmată de oxidare cu un oxidant ca reactivul Jonesîn acetonă, se obține o aldehidă cu formula (7]:
380
385
390
RO 115802 B
Prin condensarea Knoevenagei a unei aldehide cu formula (7) cu un semiacid cu formula [8], în care R1B este alchil C^g
(8) într-un solvent cum ar fi benzen, la reflux, în prezență de acetat de piperidinium, cu îndepărtarea azeotropică a apei, folosind o instalație Dean-Stark, se obține un ester cu formula [9]:
urmat, dacă este necesar și se dorește, de :
1) deprotejare și alchilare și hidroliză a grupărilor R3, R4, R5, R15, R1B, Z, și Zg așa cum este necesar și
2) formarea sării.
Condensarea aldehidei poate fi efectuată prin Încălzire, în prezență de piridină și acid acetic.
Conversia unui ester cu formula (9] în acid se poate realiza folosind metode convenționale de deprotecție, adică hidroliză.
Un semiacid cu formula [8):
(8)
RO 115802 B în care R16 este alchil și n este 1, se poate prepara plecând de la 4-metoxifenol 440 (10)
OMe
OH
445 (10) din care la bromurare se obține brombenzen cu formula (11)
450
OMe
OH (11)
455
Alchilarea fenolului cu formula (11) cu 1,2-dicloretan în condițiile reacției de 460 transfer de fază furnizează un compus cu formula (12):
465
470
Prin tratarea brombenzenului cu formula (12) cu un reactiv organolitiu, cum ar fi n-butillitiu sau metal, ca magneziu, într-un solvent ca tetrahidrofuran se obține dihidrobenzofuran cu formula (13]:
475
480
Bromurarea unui compus cu formula (13) cu hexametilentetraamină perbromură bromhidrat, într-un solvent ca diclorometan asigură bromodihidrobenzofuran cu formula (14]:
(14)
RO 115802 B
Schimbul metal-halogen al compusului cu formula (14) folosind un reactiv organolitiu ca n-butillitiu, într-un solvent ca tetrahidrofuran, permite obținerea unei aldehide cu formula (15]:
Condensarea unei aldehide cu formula [15] cu malonat de dialchil cum ar fi malonat de dietil, în prezența piperidinei și acidului acetic într-un solvent ca benzen^ asigură un ester α,β-nesaturat cu formula (16):
Prin tratarea unui ester α,β-nesaturatcu formula [16] cu borohidrură de sodiu, în etanol, urmat de monosaponificare cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu, într-un solvent ca etanol, se obține, după acidulare cu soluție apoasă de acid clorhidric, un acid cu formula (8] în care R16 este etil și n este 1.
Alți compuși cu formula [Id] pot fi obținuți prin metode bine cunoscute în domeniu.
De asemenea, invenția prevede un procedeu pentru prepararea compușilor cu formula (Id] prin:
(a) reacția unui compus cu formula [II]:
sau o formă protejată ca precursor al acestuia cu un compus cu formula (8):
RO 115802 B în care un B este CH2 și celălalt este O și Ζυ Z2 și R1S sunt definiți la formula (Id) de mai sus; urmat, dacă este necesar sau se dorește, de:
(b) conversia unui compus cu formula (Id) într-un compus diferit de formula (Id), de exemplu:
(i) când formula (Id) conține o grupare CO2R6, COf^sau COJR 12sau C02R16în care RB, R7, R12 sau R1B reprezintă alchil, transformarea într-un compus corespunzător în care R6, R7, R12 sau R1B reprezintă hidrogen;
(ii) când formula (Id) conține hidroxi (de exemplu, în R3, R4 sau R5) transformarea la o grupare diferită, de exemplu, o grupare [CH2)Ar, în care Ar este fenil substituit opțional, printr-o metodă bine cunoscută în domeniu și/sau (c) formarea sării.
Substituenții R15, R3, R4 și R5 pot fi introduși la orice stadiu corespunzător al sintezei, de preferință, la un stadiu timpuriu, foiosind metode bine cunoscute în domeniu. In unele dintre reacțiile descrise mai sus, mai ales cele din stadii timpurii ale sintezei generale, unul sau mai mulți dintre substituenții R1S, R3, R4 și R5 pot reprezenta totuși, un precursor pentru eventualul substituent. Un precursor pentru oricare dintre substituenții R15, R3, R4 și R5 reprezintă o grupare care poate fi derivată sau transformată în gruparea dorită R15, R3, R4 și R6 . Suplimentar, se va aprecia că poate fi necesar sau de dorit să se protejeze unii dintre acești substituenți (sau precursorii lor) la diferite stadii, în secvența de reacție. Precursorii corespunzători și grupările protectoare sunt bine cunoscute în domeniu, ca și metodele pentru transformarea lor, respectiv îndepărtarea.
Compușii cu formula (li):
540
545
550
555
560
565
570
575 în care un B este CHa și celălalt este 0; pot fi preparați plecând de la cetone disponibile comercial cu formula (17):
580
585
RO 115802 B prin reacția cu exalat de dietil de formula [18]:
O
O (18) în prezența unei baze ca etoxid de sodiu, într-un solvent ca etanol, pentru a produce o dicetonă cu formula [19):
(19)
Reacția unei dicetone cu formula [19] cu derivat de hidrazină de formula [20);
R,. XNH n (20) într-un solvent corespunzător ca etanol, la reflux, asigură un pirazol de formula [21]
Saponificarea unui ester de formula [21] folosind hidroxid de litiu, într-un solvent ca metanol în apă, dă, după acidulare, un acid cu formula [22]:
(22)
RO 115802 B care poate fi transformat succesiv în N-metoxi-N-metilamida corespunzătoare cu formula (23):
640
645 prin tratarea cu ctoroformiat de metil, urmată de clorhidrat de N,D-dimetilhidroxilamina, în prezența unei baze ca N-metilpiperidina. Compusul cu formula (23) poate fi tratat cu reactiv organometalic RaM, în care Ra este alchil C^g și M este Li sau MgCI; pentru a asigura un compus cu formula [24], în care Ra este alchil C^:
650
655
660
Alternativ, reacția compusului (24) în Lawesson, într-un solvent corespunzător, formula (25):
care în care Ra este alchil C1O, cu reactiv ca tetrahidrofuran, a dat o tionină cu
665
670
675 care poate fi tratată cu diazoesterul (26):
680 (26)
RO 115802 B în tetrahidrofuran, la reflux, pentru a asigura un tiiran cu formula [27]:
(27)
Tratarea unui tiiran cu formula [27] cu trimetilfosfit, la reflux, într-un solvent, ca cloroform, asigură compuși cu formula [28], în care Ra este alchil C^
Saponificarea unui ester cu formula [28] folosind hidroxid de litiu, într-un solvent ca metanol apos dă, după acidulare, un acid de formula (li), în care P este C02H. Compuși cu formula [le]:
RO 115802 B în care un B este CH2 și celălalt este 0;
pot fi preparați urmând etapele subliniate în schema următoare:
735
plecând de la un arilester de formula [29], în care R1B este alchil C^, pentru a asigura un pirol de formula [30). Compusul cu formula [30] poate fi transformat în continuare în compuși cu formula [le] urmând aceeași secvență de etape, precum cea descrisă mai sus, pentru transformările compusului [6] și compusului (21) respectiv, la compușii (ld) și compus (li). 760
Compuși cu formula (Ih) pot fi preparați plecând de la un acid boric de formula (31):
B(OH)2 (31)
765
770 cu un triazol cu formula (32), în care X este CI sau Br;
775
780 (32)
RO 115802 B în condiții de cuplare Suzuki standard, pentru a asigura un ester cu formula [33):
(33)
Un compus cu formula [31] poate fi preparat prin reacția unui derivat organometalic corespunzător [de exemplu, litiu sau Grignard] cu un trialchilborat, urmat de hidro liză.
Un compus cu formula [32] poate fi preparat plecând de la malonat de dimetil cu azidă de />acetaminobenzensulfonil într-un solvent ca acetonitril, în prezența unei baze, precum trietilamină, pentru a se obține diazamalonat de dimetil [34]:
n2 (34)
Tratarea diazomalonatului cu formula [34] cu o amină cu formula 35: R15 - ΝΗξ [35] urmat de prelucrare acidă, asigură un triazol cu formula [36): OH
R15—N C02Me
N=N (36)
Reacția unui compus cu formula (36) cu PXg, în care X este Br sau CI, în prezența carbonatului de potasiu, în dimetilformamidă, duce la obținerea unui compus cu formula [32].
Compușii cu formula (Ij) pot fi preparați plecând de la o anilină cu formula [37]:
NH2 (37) cu o dicetonă cu formula [38]:
CO2R16 (38)
RO 115802 B într-un solvent corespunzător ca alcool etilic, la reflux, pentru a asigura un pirol cu formula (39).
(39)
835
840 dicetonă cu formula (38) poate fi preparată prin reacția unei cetone α,β- 845 nesaturată cu formula (40):
O (40) cu un eter sililenol cu formula (41]:
Me3SÎO x__/ OSiMe3 EtO /^OEt
850
855 (41) în prezența unui acid Lewis, precum clorură de zinc, într-un solvent corespunzător ca 860 diclormetan, urmat de hidroliză acidă.
Compușii cu formula (33) și compușii cu formula (39) pot fi transformați, în continuare, la compuși cu formula (Ih) și și respectiv, în compuși cu formula (Ij), urmând aceeași secvență de etape, cum s-a descris mai sus pentru transformările compusului (6), compusului (21) și compusului (30) la compușii (Id), compusul (li) și 865 respectiv, compusul (le].
Se dau în continuare mai multe exemple de obținere a compușilor conform invenției.
Exemplul 1. Acid (E)-3-[ 1-n-butil-5-[2-(2-carboxi-6-clorofenil]metoxi-4-clorofenil]7 H-pirazol-4-il]'2-[[5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]-prop-2-enoic 870
a) 2-bromo-4-metoxifenol
La o soluție de 13,00 g (104,84 mmoli) de 4-metoxifenol în 50 ml dimetilformamidă se adaugă 5,40 ml (104,84 mmoli] brom, la 0°C. Masa de reacție se lasă să se încălzească la temperatura camerei. După agitare timp de 2 h, reacția se stopează cu apă și se extrage cu 3x200 ml acetat de etil. Extractele organice reunite 875 se spală cu saramură și se usucă peste Na2S04. Prin îndepărtarea solventului sub presiune redusă se obțin 21,28 g din compusul din titlu, brut, sub formă de ulei închis la culoare;
1H RMN (250 MHz, CDCI3] δ : 7,49 (d, 1H], 6,96 (d, 1H), 6,72-6,62 (m, 2H), 3,71 (s, 3H). 880
RO 115802 Β
b] 2-bromo- 1-(2-cioroetoxi]-4-metoxibenzen
La o soluție de 20,00 g (98,04 mmoli) 2-bromo-4-metoxifenol în 50,00 ml (0,63 moli] 1,2-dicloroetan se adaugă 12,00 g (0,29 moli] hidroxid de sodiu și 3,00 g clorură de benziltrietilamoniu în 150 ml apă. Amestecul se agită la reflux timp de 24 h și se extrage cu 3 x 150 ml acetat de etil. Extractele organice reunite se spală cu saramură și se usucă peste NaaS04. Prin îndepărtarea solventului sub presiune redusă, cromatografia flash a reziduului (dietileter/hexan 1 :1] se obțin 14,20 g (66% pe două etape] din compusul din titlu, sub formă de ulei galben;
1H RMN (250 MHz, CDCI3] δ : 7,09 (d, 1H), 6,82-6,72 (m, 2H], 4,27 (t, 2H), 3,75 (t, 3H], 3,71 (s, 3H].
c) 5-metoxi-2,2-dihidrobenzofuran
La o soluție de 1,38 g (5,22 mmoli] 2-bromo-1-(2-cloroetoxi]-4-metoxibenzen în terahidrofuran se adaugă 190 mg [7,82 mmoli] de Mg și 3 ml Mei. Amestecul se supune sonificării timp de 2 h și se agită la temperatura camerei timp de 20 h. Reacția se stopează cu 150 ml soluție 3N de HCI și se extrage cu 3 x 50 ml amestec hexan/acetat de etil 1:1.
Extractele organice reunite se spală cu saramură și se usucă peste Na2S04. Prin îndepărtarea solventului sub presiune redusă, cromatografia flash a reziduului (hexan/acetat de etil 3 :1] se obțin 0,66 g (85%] din campusul din titlu, sub formă de lichid incolor;
1H RMN (400 MHz, CDCI3] δ : 6,80 (d, 1H], 6,70 (d, 1H], 6,65 (dd, 1H], 4,53 [t, 2H), 3,75 [s, 3H], 3,18 (t, 3H).
d] 6-bromo-5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran
La o soluție de 1,00 g (6,66 mmoli) 5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran în 10 ml diclormetan se adaugă 2,79 g [7,32 mmoli) bromhidrat de perbromură hexametilentetraamină, la -78°C. Masa de reacție se lasă să se încălzească la temperatura camerei. După agitare timp de 3 h, reacția se stopează cu apă și se extrage cu 3 x 50 ml acetat de etil.
Extractele organice reunite se spală cu saramură și se usucă peste Na2S04 . Prin îndepărtarea solventului sub presiune redusă, se obțin 1,45 g (96%) din compusul din titlu, sub formă de solid de culoare închisă;
dH RMN (250 MHz, CDCI3) δ : 7,00 (s, 1H], 6,82 (s, 1H], 4,57 [t, 2H), 3,81 (s, 3H], 3,15 (t, 2H).
e] 5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-al
La o soluție de 9,20 g [40,35 mmoli] 6-bromo-5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran în 50 ml tetrahidrofuran se adaugă, prin picurare, 24,00 ml (38,40 mmoli] o-butillitiu, la -78°C. După agitare timp de 30 min, se adaugă 5,00 ml (60,53 mmoli) dimetilformamidă și amestecul se lasă sub agitare, la temperatura camerei, timp de 2 h. Reacția se stopează cu apă și se extrage cu 3 x 50 ml acetat de etil. Extractele organice reunite se spală cu Na2S04. Prin îndepărtarea solventului sub presiune redusă, cromatografia flash a reziduului [hexan/ eter 1 :1) se obțin 5,42 g [76%] din compusul din titlu, sub formă de solid galben;
Ή RMN (250 MHz, CDCI3) δ : 10,32 [s, 1H), 6,90 (s, 1H], 6,82 (s, 1H), 4,57 (t, 2H), 3,91 (s, (s, 3H), 3,25 [t, 3H],
f) 2-(5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran~B-iliden)-malonat de dieti!
La o soluție de 295 mg [1,66 mmoli) 5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-al în benzen se adaugă 265 mg (1,66 mmoli] malonat de dietil, 20 ml [0,35 mmoli] acid acetic și 30 ml (0,30 mmoli) piperidină. Amestecul se încălzește la reflux timp de 3 h și apoi se toarnă în 100 ml de apă.
RO 115802 B
Acest amestec se extrage cu 3 porțiuni de 50 ml acetat de etil. Extractele organice 930 reunite se spală cu saramură și se usucă peste Na2804. Prin îndepărtarea solventului sub presiune redusă, se obține cantitativ compusul din titlu, sub formă de ulei gălbui; 1H RMN (400 MHz, CDCI3] δ : 8,02 [s, 1H), 6,79 [s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,52 [t, 2H), 4,30 (m, 4H], 3,80 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 1,28 (m, 6H).
g] 2-[5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuranil]metilmalonat de dietil 935
La e soluție de 1,80 g (5,62 mmoli) 2-(5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6iliden]malonat de dietil în 25 ml etanol se adaugă 0,22 g (5,66 mmoli] borohidrură de sodiu, la temperatura camerei. După agitare timp de 2 h, reacția se stopează cu apă și se extrage cu 3 x 50 ml acetat de etil. Extractele organice reunite se spală cu saramură și se usucă peste Na2S04. Prin îndepărtarea solventului sub presiune 940 redusă, cromatografia flash a reziduului de culoare închisă (dietileter/hexan 1 :1) se obțin 1,47 g [82%] din compusul din titlu, sub formă de ulei galben;
RMN (250 MHz, CDCI3) δ : 6,70 (d, 1H], 6,54 (s, 1H], 4,44 (t, 2H], 4,12 (q, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,11 [m, 4H), 1,18 (t, 6H).
h] 2-(5mnetoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il]metÎlmalonat acid de etil 945
La o soluție de 6,55 g (20,34 mmoli) 2-(5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuranil)metilmalonat de dietil în 50 ml apă se adaugă soluție de 1,35 g (24,40 mmoli) hidroxid de potasiu în 10 ml apă. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 5 h. După concentrare, stratul apos se spală cu eter și se acidulează cu soluție concentrată de HCI la pH 1 și se extrage cu 3 x 100 ml acetat de etil. 950 Extractele organice reunite se spală cu saramură și se usucă peste Na2S04. Prin îndepărtarea solventului sub presiune redusă, se obține compusul din titlu, sub formă desolid alb;
M RMN (250 MHz, CDCI3) δ : 11,43 (b, 1H), 6,72 [s, 1H), 6,58 (s, 1H], 4,48 (t, 3H], 4,16 [q, 2H], 3,82 (t, 1H], 3,75 (s, 3H), 3,14 (t, 3H), 1,20 [t, 3H); MS (ESI) 955 m/e 295,2 [M+H]+; punct topire : 114...116°C.
i) 4-cloro-2-hidroxiacetofenonă
Intr-un balon cu fund rotund, de 500 ml, purjat cu argon, se introduc 26,00 g [0,153 moli) de 3-acetoxiclorbenzen, răcit cu baie cu gheață. Se adaugă apoi în porțiuni 30,00 g [0,225 moli] de AICI3. Amestecul rezultat se încălzește la 140DC 960 timp de 2 h (atenție : degajare viguroasă de gaz] și apoi, răcit la 0°C, se tratează cu 15 ml soluție concentrată de HCI în 100 ml de apă, se extrage cu 3 x 300 ml EtOAc. Extractele organice reunite se spală cu saramură și se usucă peste NaaS04. Prin îndepărtarea solventului se obțin 24,00 (92%) din compusul din titlu, sub formă de lichid galben deschis; 965
Ή RMN [250 MHz, CDCI3) 6 : 10,7 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,6Hz, 1H), 6,98 [d, J=1,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J=1,8; 8,6 Hz, 1H], 2,61 [s, 3H]. j] 4-cloro-2-metoximetoxiacetofenonă
La o soluție de 22,00 g (0,129 moli) de 4-cloro-2-hidroxiacetofenonă în 200 ml dimetilformamidă se adaugă 72,00 g [0,516 moli] K2C03 și 0,134 moli 970 bromometilmetileter. După agitare la 55°C timp de 1 h, amestecul se toarnă în apă și se extrage cu 3 x 300 ml EtOAc. Extractele organice reunite se spală cu saramură și se usucă peste NasS04, Prin îndepărtarea solventului sub presiune redusă se obțin 25,00g (90%) din compusul din titlu, sub formă de ulei;
1H RMN (250 MHz, COCI3) δ : 7,68 [d, J=8,3Hz, 1H), 7,22 [d, J=1,8 Hz, 1H), 7,00 975 (dd, J=1,8; 8,3 Hz, 1H], 5,28 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
RO 115802 B
k) 2-[4-cloro-2-metoximetoxi]benzoilacetat de metil
La o soluție de 25,00 g (0,116 moli] de 4-cloro-2-metoximetoxiacetofenonă Tn 150 ml dimetilcarbonat se adaugă 7,5 g (0,257 moli) NaH 80%. După agitare timp 980 de 10 min, la temperatura camerei, amestecul se încălzește la 70°0, timp de 45 min. Amestecul rezultat se lasă să se răcească la temperatura camerei și se repartizează între apă și acetat de etil. Stratul organic se separă și se spală cu saramură și se usucă peste Na2S04. Prin îndepărtarea solventului sub presiune redusă se obțin 29,00g (92%] din compusul din titlu, sub formă de ulei; MS (ESI) m/z 273 (M+H)+; 985 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ : 7,82 (d, J=8,4Hz, 1H), 7,25 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J=1,8; 8,4 Hz, 1H], 5,25 (s, 2H], 3,97 (s, 2H), 3,72 (s, 3H], 3,51 (s, 3H). I) [Z]-2-(4-cloro-2-metoximetoxi]benzoil-3-(dimetilamino)propenoat de metil
Un amestec de 24,00 g (0,107 moli] 2-(4-cloro-2-metoximetoxi]benzoilacetat de metil și 25,51 g (0,214 moli] Ν,Ν-dimetilformamid dimetilacetal se încălzește la 990 90°C peste noapte. Prin concentrare sub presiune redusă se obțin 34,84 g (100%) din compusul din titlu, sub formă de ulei; MS (ESI) m/z 328 (M+H]+;
qH RMN (400 MHz, CDCI3] δ : 7,71 (s, 1H], 7,25 [d, 1H], 7,13 [s, 1H], 7,00 (d, 1H], 5,12 (s, 2H), 3,46 (s, 6H], 3,44 [s, 6H).
m) 1-n-butil-5-[4-cloro-2-metoximetoxifenil]-1H-pirazol-4-il carboxilat de metil 995 La un amestec de 34,00 g [0,104 moli] (Z]-2-[4-cloro-2-metoximetoxi]benzoil-3(dimetilamino)propenoat de metil și 37,00 g (0,208 moli) n-butilhidrazină în 600 ml de Me0H/H20 9 ;1 se adaugă 84,86 g (0,624 moli] NaOAc. Amestecul rezultat se agită la temperatura camerei peste noapte și apoi se repartizează între apă și CHaCI2 Stratul organic se separă și se spală cu saramură și se usucă peste Na2S04. Prin 1000 îndepărtarea solventului sub presiune redusă se obțin 35,50g [97%] din compusul din titlu, sub formă de ulei; MS (ESI) m/z 353 (M+H]+;
Ή RMN (400 MHz, CDCI3) δ : 7,93 (s, 1H), 7,04-7,22 (m, 3H), 5,01 [dd, J=6,8; 9,5 Hz, 2H],3,72-3,92 [m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 1,65 (m, 2H], 1,12 (m, 2H), 0,74 (t, 3H).
1005 n] 1-n-butil-5-(4-cloro-2-metoximetoxifenil]-4-hidroximetilpirazol
La o soluție de 10,00 g (0,028 moli) 1-n-butil-5-(4-cloro-2-metoximetoxifenil)1 H-pirazol-4-il carboxilat de metil în 200 ml de CHsCla la 0°C se adaugă 85,2 ml soluției ,5 M Dibal-H în toluen. După agitare timp de 1 h, reacția se stopează cu 100 ml MeDH, urmat de adiția a 35 ml soluție concentrată de HCI în 200 ml apă. 1010 Amestecul rezultat se agită 15 min și se extrage cu 3 x 200 ml CH2CI2 . Extractele organice reunite se spală cu saramură și se usucă peste Na2SD4. Prin îndepărtarea solventului sub presiune redusă se obțin 9,50g [97%] din compusul din titlu, sub formă de ulei; MS (ESI) m/z 325 [M+H)+;
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ : 7,63 (s, 1H], 7,13-7,29 (m, 3H], 5,09 (s, 2H),4.36 1015 (dd 2H). 3,80-3,98 (m, 2H], 3,35 (s, 3H], 1,70 (m, 2H), 1,18 (m, 2H], 0,81 (t, 3H).
o] 1-n-butil-5~i4-cloro-2-metoximetox/fenil)-1H-p!razol-4-il carboxaldehidă
La o soluție de 10,00 g (30,86 mmoli) 1-n-butil-5-(4-cloro-2-metoximetoxifenil]4-hidroximetilpirazol în 150 ml acetonă, la 0°C, se adaugă reactiv Jones până când 1020 persistă culoarea roz (30 ml]. Apoi, se adaugă 60 ml alcool izopropilic și amestecul rezultat se agită la temperatura camerei, timp de 15 min, se diluează cu 300 ml apă rece și se extrage cu 3 x 200 ml CH2CI2. Extractele organice reunite se spală cu saramură și se usucă peste Na2S04. Prin Îndepărtarea solventului sub presiune redusă, cromatografia flash pe coloană a reziduului cu 25% EtOAc în hexan, se obțin 5,50g 1025 (56%) din compusul din titlu, sub formă de ulei; MS (ESI) m/z 323 (M+H)+;
RO 115802 B 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ : 9,54 (s, 1H], 8,07 (s, 1H], 7,35 [d, 1H), 7,18 (m, 2H),5,13 [s, 2H), 3,904,05 [m, 2H), 3,38 (s, 3HJ, 1,75 (m, 2H], 1,20 (m, 2H), 0,83 (t, 3H).
p) [E)-3-[ 1-n-butil-5-(4-cloro-2-metoximetoxifenil]-1H-pirazol-4-il]-2-[[5-metoxi-2,3dihidrobenzofuran-6-il-metil]2-propenoat de etil 1030
La un amestec de 5,50 g (17,08 mmoli) 1-n-butil-5-(4-cloro-2-metoximetoxifenil]-1 H-pirazol-4-il carboxaldehidă și 7,28 g (24,70 mmoli] 2-[5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il]metilmalonat acid de etil în 50 ml benzen se adaugă 2,16 g (25,41 mmoli] piperidină și respectiv 0,51 g (8,50 mmoli) AcOH. După încălzire la reflux timp de 3 h, amestecul se toarnă în apă, se extrage cu 3 x 100 ml EtOAc. Extractele orga- 1035 nice reunite se spală cu saramură și se usucă peste Na2S04. Prin îndepărtarea solventului sub presiune redusă, cromatografia flash pe coloană a reziduului cu 25% EtOĂc în hexan, se obțin 4,50g (48%) din compusul din titlu, sub formă de ulei; MS [ESI] m/z 555 (M+H]+;
1H RMN [400 MHz, C0CI3) δ : 7,53 [s, 1H], 7,37 (s, 1H), 7,32 (s, 1H], 7,13 (m, 1040 2H),6,78 [s, 1H), 6,45 (s, 1H], 5,11 (s, 2H), 4,47 (t, 2H], 4,14 (m, 2H), 3,89 (m, 3H), 3,85 (s, 3H], 3,38 [s, 3H], 3,16 [t, 2H], 1,65 (m, 2H), 1,20 (t, 3H), 1,17 (m, 2H], 0,79 (t, 3H).
q ) (E]-3-[ 1-n-butil-5-(4-cloro-2-hidroxifenil]-ΊH-piΓazol-4-il]-2-[(5-metoxl·2,3dihidrobenzofuran-6-il-metil]-2-propenoat de etil 1045
La o soluție de 4,50 g (8,10 mmoli] (E)-3-[1-n-butil-5-(4-cloro-2-metoximetoxifenil]-1H-pirazol-4-il]-2-[(5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il-metil]2-propenoat de etil în 60 ml EtOH se adaugă 0,6 ml soluție concentrată de HCI. După încălzire la reflux timp de 3 h, amestecul se concentrează și apoi se diluează cu EtOAc. Amestecul rezultat se spală cu soluție 5% de NaHCD3, saramură și se usucă peste NaaS04. Prin îndepăr- 1050 tarea solventului sub presiune redusă și cromatografia flash pe coloană a reziduului cu 25% EtOAc în hexan, se obțin 2,65g (64%) din compusul din titlu, sub formă de solid; punct topire 158...160°C; MS (ESI) m/z 511 [M+H]+;
1H RMN (400 MHz, CDCI3] δ : 7,58 (s, 1H], 7,47 (s, 1H], 7,02 (d, 1H), 6,78 (s, 1H], 6,62 (dd, 1H],6,59 [d, 1H], 6,48 (s. 2H], 5,50 (bs, 1H), 4,48 (t, 2H], 4,12 1055 (m, 2H], 3,85-3,95 [m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (s, 3H], 3,16 [t, 2H), 1,67 (m, 2H], 1,20 (t, 3H], 1,17 (m, 2H], 0,80 [t, 3H).
r] 3-cloro-2-metilbenzoat de metil
La o soluție de 1,00 g (5,86 mmoli] de acid 3-cloro-2-metilbenzoic în 25 ml metanol se adaugă 3 picături de acid sulfuric. Amestecul se agită la reflux timp de 18 1060 h. După concentrare reziduul se dizolvă în eter, se spală cu soluție 10% de hidroxid de sodiu, saramură și se usucă peste Na2S04. Prin îndepărtarea solventului sub presiune redusă, se obțin 0,95g (88%) din compusul din titlu, sub formă de solid alb; 4H RMN (250 MHz^ CDCI3) δ : 7,62 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). 1065
s) 2-cloro-6-metilcarboxilat benzilbromură
La o soluție de 1,30 g (7,04 mmoli) 3-cloro-2-metilbenzoat de metil în 20 ml benzen se adaugă 1,50 g (,45 mmoli) NBS și 0,20 g (0,83 mmoli) peroxid de benzoil. După agitare la reflux timp de 18 h, amestecul se toarnă în apă și amestecul rezultat se extrage cu 3 x 50 ml acetat de etil. Extractele organice reunite se spală cu sara- 1070 mură și se usucă peste Na2S04. Prin îndepărtarea solventului sub presiune redusă, cromatografia flash pe coloană a reziduului cu eter/ hexan 1:1, se obțin 1,87 g (82%) din compusul din titlu, sub formă de ulei închis la culoare;
ηΗ RMN (250 MHz, CDCI3] δ : 7,72 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,55 (d, 1H). 7,21 [t, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,92 (s, 3H). 1075
RO 115802 B
t] (E)-[ 7 -n-butil-5-[2-[2-metoxicarbonil]fenilmetoxi-4-clorofenil]- 7 H-pirazol-4-il]-2-[[5- metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]-2-propenoat de etil
La o soluție de 0,20 g (0,39 mmoli] (E]-[1-n-butil-5-(2-hidroxi-4-clorofenil)-1Hpirazol-4-il]-2-[(5-metoxi-2I3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]-2-prQpenoat de etil și 0,13 g 1080 (0,47 mmoli] 2-bromometil-3-clorobenzoat de metil în 5 ml dimetilformamidă se adaugă 0,02 g (0,59 mmoli] hidrură de sodiu, la 0°C. Amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 4 h. După preluare sub formă apoasă, se extrage cu 3 x 15 ml acetat de etil și extractele organice reunite se spală cu saramură și se usucă peste Na2S04. Prin îndepărtarea solventului sub presiune redusă și cromatografia flash pe 1085 coloană a reziduului cu aceat de etil/ hexan 1:1, se obțin 0,22 g (80%] din compusul din titlu, sub formă de ulei;
ήΗ RMN (250 MHz, CDCIJ δ : 7,78 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,48 (s, 1H], 7,32 (m/ 2H], 7,12 (d, 2H), 6,75 (s, 1H], 6,45 (s. 1H), 5,55 (dd, J=10; 25,5 Hz, 2H], 4.49 (t, 2H), 4,10 [q, 2H), 3,83 (s, 3H], 3,77 (t, 2H], 3,65 (s, 3H), 3,15 [t, 2H), 1,52 1090 (cvintet, 2H], 1,20 (t, 3H], 1,05 (sextet, 2H], 0,75 (t, 3H).
u) Acid [E}-[1-n-butil-5-[2-[2-carboxi-6-clorofenil]metoxi-4-clorofeniI]- 7 H-pirazol-4-il]-2~[(5metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]-propen-2-oic
La o soluție de 0,20 g [0,29 mmoli] (E]-[1-r^butil·5-[2-(2-metoxicarbonil]-6clorof enilmetoxi]-4-clorofenil]-1 H-pirazol-4-il]-2-[(5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-61095 il]metil]-2-propenoat de etil în 5 ml metanol se adaugă o soluție de 0,04 g (0,87 mmoli] hidroxid de sodiu în 2 ml apă. Amestecul se agită la reflux timp de 18 h. Metanolul se îndepărtează sub presiune redusă și stratul apos se spală cu eter. Apoi, stratul apos se acidulează cu soluție concentrată de HCI, la pH 1 și se extrage cu 3 x 50 ml acetat de etil. Extractele organice reunite se spală cu apă, saramură și se 1100 usucă peste Na2S04. Prin îndepărtarea solventului se obține un produs solid. Prin recristalizare din metanol se obțin 0,17 g (91%) compus din titlu, sub formă de solid galben deschis;
1H RMN (400 MHz, CDC!3] δ : 7,75 (d, 1H), 7,80 [s, 1H], 7,48 (m, 2H), 7,33 (s, 1H], 7,25 [t, 1H), 7,10 [s, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,35 [s, 1H), 5,49 (dd, 1105 J=10; 25,5 Hz, 2H), 4,40 (t, 2H), 3,794[m, 5H), 3,63 (t, 2H), 3,05 [t, 2H], 1,50 (cvintet, 1H], 1,30 (cvintet, 1H],0,94 (cvintet, 2H), 0,60 (t, 3H); MS(ESI) m/e 652,2 [M+H]+;
punct topire; 155-157°C (metanol);
Analiză (C34H32CI2Ns07) calculat; 0, 62,62; H, 4,96; N, 4,30; 1110 Găsit: 0,62,40; H, 5,32; N, 4,19.
Exemplul 2. Acid[E)-[ 1-n-butil-5-[2-(2-carbcxifenil)metoxi-4-clorofeniI]-1H-pirazol4-il]-2-[[5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il]metil]-propen-2-oic
a) [E]-['l-n-butil-5-[2-ț2-metoxicarbonil)fenilmetoxi-4-clorofenil]-1H~pirazol-4-il]-2-[(5metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il]metil]-2-propenoat de etil
1115 în aceleași condiții ca în exemplul (1t), cu excepția substituirii 2-bromometilbenzoatului de metil cu 2-bromometil-3-ciorobenzoatul de metil, se prepară compusul din titlu, cu un randament de 85%.
b) în aceleași condiții ca în exemplul (1 u), cu excepția substituirii compusului (E]-3[1-n-butil-5-[2-[2-metoxicarbonil]fenilmetoxi-4-clorofenil]-1H-pirazol-4-il]-2-[[5-metoxi-2,31120 dihidrobenzofuran-6-il)metil]-2-propenoat de etil cu (E)-3-[1-n-butil-5-[2-[2-metoxicarbonil]-6-clorofenilmetoxi]-4-clorofenil]-1 H-pirazol-4-il]-2-[(5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il]metil]-2-propenoat de etil se prepară compusul din titlu, cu randament 90%, sub formă de solid alb;
Rf 0,58 (EtOAc/hexan 1:1 cu AcOH 1%);
RO 115802 B 1H RMN (400 MHz, C0CI3) δ : 8,19 (d. 1H], 7,58 (s, 1H), 7,53 (m, 2H], 7,49 (t, 1125 1H), 7,30 (m, 2H), 7,13 (m, 3H), 6,77 [s, 1H], 6,48 [s, 1H). 5.52 (bs, 2H], 4,45 (t, 2H], 3,92 [m, 2H], 3,82 (s, 3H], 3,80 [bs, 2H), 3,12 [t, 2H), 1,65 [m, 2H), 1,12 (m, 2H), 0,76 [t, 3H);
MS(ESI) m/e 618 [Μ+ΗΓ;
punct topire: 116...118°C 1130
Analiza pentru (C34H33CIN207. 0,5 H20]
Calculat: C, 65,22; H, 5,47; N, 5,47;
Găsit: C, 65,03; H, 5,33; N, 4,37.
In aceleași condiții ca mai sus se obțin următorii compuși.
Exemplul 3. Acid {E)-3-[1-n-butil-5-[2-[2-carboxifenil)metoxi-4-metoxifenil]-1H- 1135 pirazol-4-il]-2-[dihidrobenzofuran-5-il]metil]-prop-2-enoic
98,..99°C
Exemplul 4. Acid [E]-3-[1-n-butil-5-[2-(2-carboxifenil)metoxi-4-metoxifenil]-1Hpirazol-4-il]-2-[(6-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]metil]-prop-2-enoic
1O4...1O6°C 1140
Exemplul 5. Acid [E]-3-[1-n-butil-5-[2-(2-carboxifenil]metoxi-4-metoxifenil]-1Hpirazol-4-il]-2-[[5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]-prop-2-enoic
198...200°C
Exemplul 6. Acid[E]-3-[ 1-n-butil-5-[2-[2-carboxi-6-clorofenil)metoxi-4-metoxifenil]1H-pirazol-4-il]-2-[[5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il]metil]-prop-2^ 1145
Exemplul 7. Acid[E}-3-[ 1-n-butil-5-[2-(2-carboxi-5-clorofenil]metoxi-4-metoxifenil]1H-pirazol-4-il]-2-[(5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il]metil]-prop-2-enoic
122...124°C
Exemplul 8. Acid[E}-3-[ 1-n-butil-5-[2-(2-carboxi-4-clorofenil]metoxi-4-metoxifenil]1 H-pirazol-4-il]-2-[(5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-8-il)metil]-prop-2-enoic 1150
12O...122°C
Exemplul 9. Acid(E]-3-[1-n-butil-5-[2-(3-carboxi-2-piridil]metoxi-4-metoxifenil]-1Hpirazol-4-il]-2-[(5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il(metil]-prop-2-enoic
98...99°C
Exemplul 10. Acid [E}-3-[1m-butil-5-[2-[2-carboxifenil)m 1155 pirazol-4-il]-2-[dihidrobenzofuran-5-il]metil]-prop-2-enoic
156,..158°C
Exemplul 11. Acîd[E]-3-[ 1-n-butil-5-[2-[N,N-dietilamido)metoxi-4-metoxifenil]-1Hpirazol-4-il]-2-[(5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]-prop-2-enoic
178,..180°C 1160
Exemplul 12. Acid [E]-3-[1-n-butil-5-[2-(5-tetrazoli!]metoxi-4pirazol-4-il]-2-[[5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il]metil]-prcp-2-enoic
128...130°C
Exemplul 13. Acid ÎE]-3-[1-n-butil-5-[2-(2-picoli!)oxi-4-metoxifenil]-1H-pirazol-4-il]2-[[5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il]metil]-prop-2-enoic 1165
132,..135°C
Exemplul 14. Acid(E)-3-[ 1-mbutil-5-[2-[2-carboxh5-clorofen^
1H-pirazol-4-il]-2-[[5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il]metil]-prop-2-enoic
11O...112°C
Exemplul 15. Acid (E]-3-[1-n-butil-5-[2-(4-metoxifenoxi)-4-metoxifenil]-1H-pirazol- 1170 4-il]-2-[(5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-B-il]metil]-prop-2-enoic
91...92°C
RO 115802 B
Exemplul 16. Acid (E)-3-[ 1-n-butil-5-[2-[N-etil-5-tetrazolil^ 1H-pirazol-4-il]-2-[(5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il]metil]-prop-2-enoic
Exemplul 17. Acid (E]-3-[1-n-butil-5-[1-[N-etil-5-tetrazo^ 1H-pirazol-4-il]-2-[(5-metDxi-2,3-dihidrofuran-B-il)metil]-pm^
Compușii cu formula I și sărurile lor acceptabile farmaceutic pot fi administrate în mod convențional, pentru tratamentul bolilor indicate mai înainte, de exemplu, oral, parenteral, sublingual, transdermal, rectal, prin inhalare sau prin administrare bucală.
Compușii cu formula I și sărurile lor acceptabile farmaceutic care sunt active când se dau oral, pot fi formulate ca siropuri, tablete, capsule sau pastile. □ formulare ca sirop, cu consistența generală a unei suspensii sau soluții a compusului sau sării, într-un purtător lichid, de exemplu, ulei de arahide, ulei de măsline, glicerină sau apă, cu un agent de aromatizare sau colorare. Când compoziția este sub forma unei tablete, se poate folosi orice purtător farmaceutic obișnuit, utilizat pentru prepararea formulărilor solide. Exemple de astfel de purtători includ stearat de magneziu, terra alba, talc, gelatină, agar, pectină, acacia, acid stearic, amidon, lactoză sau sucroză. Când compoziția este sub forma unei capsule, orice încapsulare obișnuită este potrivită, de exemplu, folosind purtători menționați mai sus, într-un înveliș de capsulă de gelatină tare. Când compoziția este sub forma unui înveliș de capsulă gelatină moale, orice purtător farmaceutic obișnuit, folosit pentru prepararea dispersiilor sau suspensiilor, poate fi considerat; de exemplu, gume apoase, celuloze, silicați sau uleiuri și sunt încorporate într-un înveliș de capsulă gelatină moale.
Compozițiile tipice parenterale constau dintr-o soluție sau suspensie a compusului sau sării într-un purtător steril apos sau neapos, conținând opțional un ulei acceptabil parenteral, de exemplu, polietilenglicol, polivinilpirolidonă, lecitină, ulei de arahide sau ulei de susan.
Compozițiile tipice pentru inhalare sunt sub forma unei soluții, suspensii sau emulsii care poate fi administrată ca o pulbere uscată sau sub forma unui aerosol, folosind un propulsor convențional cum ar fi diclorodifluorometan sau triclorofluorometan.
O formulare pentru supozitor, tipică, cuprinde un compus de formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, care este activă când se administrează în acest mod, cu un agent de legare și/sau lubrifiere, de exemplu,.glicoli polimerici, gelatine, unt de cacao sau alte ceruri vegetale sau grăsimi cu punct de topire scăzut sau analogii lor sintetici.
Formulările transdermale tipice cuprind un vehicul apos sau neapos convențional, de exemplu, o cremă, un unguent, o loțiune sau o pastă, sau sunt sub forma unui plasture, pansament sau membrană.
De preferință, compoziția este sub forma unei unități dozate, de exemplu, o tabletă, capsulă sau doză aerosol măsurată, astfel că pacientul își poate administra singur o doză unitară.
Fiecare unitate dozată pentru administrare orală conține în mod adecvat de la 0,1 mg la 500 mg/kg și, de preferință, de la 1 mg la 100 mg/kg și fiecare unitate dozată pentru administrare parenterală conține în mod adecvat de la 0,1 mg la 100 mg, dintr-un compus cu formula [I] sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, calculată ca acid liber.
Fiecare unitate dozată pentru administrare nazală conține în mod adecvat de la 1 la 400 mg și, de preferință, 10 la 200 mg per persoană. O formulare topică conține în mod adecvat 0,01 la 1,0% dintr-un compus cu formula (I],
RO 115802 B
Regimul de dozare zilnic, pentru administrare orală, este în mod adecvat de circa 0,01 mg/kg la 40 mg/kg, dintr-un compus cu formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, calculată ca acid liber. Regimul de dozare zilnic pentru administrare parenterală este în mod adecvat de la circa 0,001 mg/kg la 40 mg/kg, dintr-un compus cu formula (I) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, calcu- 1225 lată ca acid liber. Regimul de dozare zilnic, pentru administrare intranazală și inhalare orală, este în mod adecvat de la circa 10 la circa 5OOmg/persoană. Ingredientul activ poate fi administrat de la 1 la 6 ori într-o zi, suficient ca să prezinte activitatea dorită.
Nu sunt de așteptat nici un fel de efecte toxicologice inacceptabile când compușii invenției sunt administrați în conformitate cu prezenta invenție. 1230
Activitatea biologică a compușilor cu formula I este demonstrată prin următoarele teste:
I. Test de legare
A] prepararea membranei celulei CHO
Celule CHO transfectate stabil cu receptori Eta și ETB umani s-au crescut în plăci 1235 de cultură de țesut de 245 x 245 mm în mediu Dulbecco modificat Eagle suplimentat cu 10% ser fetal bovin. Celulele confluente s-au spălat cu Dulbecco soluție salină tamponată fosfat conținând un amestec inhibitor de protează [5 mM EDTA, 0,5 mM PMSF, 5 pg/ml leupeptină și 0,1 U/ml aprotinină) și s-au raclat în același tampon. După centrifugare la 800 x g, celulele s-au lizat prin înghețare în azot lichid și dez- 1240 ghețare pe gheață, urmată de omogenizare (30 ori folosind un omogenizator de sticlă douncejîn tampon de liză, conținând 20 mM Tris HCI, pH 7,5 și amestecul inhibitor de protează. După o centrifugare inițială la 800 x g pentru 10min pentru îndepărtarea celulelor care nu s-au rupt și a nucleelor, supernatantele s-au centrifugat la 40000 x g pentru 15 min și peleta s-a resuspendat în 50 mM Tris Hcl, pH 7,5 și 10 mM 1245 MgCI2 și s-a depozitat în alicote mici la -70°C, după înghețare în azot lichid. Proteina s-a determinat folosind metoda BCA și BSA ca standard.
B) Studii de legare
Legarea [125I]ET-1 la membrane preparate de la celule CHO s-a realizat folosind metoda lui Elshourbagy ș.a., (1993). Pe scurt, testul s-a inițiatîntr-un volum de 100 1250 pl prin adăugarea a 25 pl de [1Ξ5Ι]ΕΤ-1 (0,2-0,3 nM) în 0,05% BSA la membrane în absența (legare totală) sau prezența [legare nespecifică) a 100 nM ET-1 nemarcat. Concentrațiile proteinelor membranei au fost 0,5 și 0,05 pg per eprubetă de test pentru receptorii ETA și respectiv, ETB. Incubările [30°C, BO min) s-au stopat prin diluare cu tampon rece (20 mM Tris HCI, pH 7,6 și 10 nM MgCI2) și filtrare prin filtre 1255 Whatman GF/C (Clifton, NJ) preîmbibate în 0,1% BSA. Filtrele s-au spălat de 3 ori (5 ml de fiecare dată) cu același tampon folosind o celulă de recoltare Brandel și s-au numărat folosind un contor gamma la eficiență 75%.
Formulări pentru utilizare farmaceutică care încorporează compuși ai prezentei invenții pot fi preparate în forme variate și cu excipienți numeroși.1260
Se dau în continuare astefei de formulări.
Tablete/lngrediente Per tabletă
1. Ingredient activ (compus de formula I]......................................40mg
2. Amidon de porumb................................................................20mg
3. Acid alginic........................................................................... 20 mg 1265
4. Alginat de sodiu...............20 mg
5. Stearat de magneziu............................................................. 1,3 mg
2.3 mg
RO 115802 B
Prepararea tabletelor
Etapa 1. Amestecarea ingredientelor nr. 1, nr. 2, nr. 3 și nr. 4 într-un mixer/ amestecător
Etapa 2. Adăugarea suficientă de apă, în porțiuni, la amestecul de la etapa 1, cu amestecare atentă, după fiecare adăugare. Astfel de adăugări de apă și amestecări au loc până când masa este de o consistență ce permite conversia sa la granule umede.
Etapa 3. Masa umedă se transformă în granule prin trecerea ei printr-un granulator oscilant, folosind o sită nr. 8 (2,38 mm).
Etapa 4. Granulele umede sunt uscate într-un cuptor la 60°C (140°F) până la uscare.
Etapa 5. Granulele uscate sunt lubrifiate cu ingredient nr. 5.
Etapa 6. Granulele lubrifiate sunt comprimate pe o presă de tabletare corespunzătoare.
Formulare parenterală □ compoziție farmaceutică pentru administrare parenterală se prepară prin dizolvarea unei cantități corespunzătoare dintr-un compus cu formula (I) în polietilenglicol cu încălzire. Această soluție este apoi diluată cu apă pentru injecții, la 100 ml. Apoi soluția este sterilizată prin filtrare printr-o membrană filtrantă de 0,22 microni și închisă în containere sterile.

Claims (7)

1. Derivați de acid pirazol dihidrobenzofuranil propenoic, antagoniști ai receptorului endotelină, caracterizați prin aceea că prezintă formula generală (I):
(l) în care Z este pirazol:
RO 115802 B
P este COOH sau C00R6; Ra este hidrogen; R1 este hidrogen; R2 este dihidrobenzofuranii eventual substituit cu alcoxi inferior; R3 și R5 sunt, independent, hidrogen, ester, OH, alcoxi, halogen; R4 este independent hidrogen, OH, alcoxi, halogen; Re este 1320 alchil inferior; R15 este hidrogen sau alchil ales dintre etil, izopropil, n-butii, ciclopropilmetil sau ciclopropiletil și sărurile acceptabile farmaceutic, ale acestora.
2. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este ales dintre:
acid [E]-[1-n-butil-5-[2-[2-carboxi-B-clorofenil]metoxi-4-clorofenil]-1 H-pirazol-4-il]-2-[[5- 1325 metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]-prop-2-enoic;
[E)-3-[1-r7-butil-5-[2-[2-carboxifenil)metoxi-4-clorofenil]-1 H-pirazol-4-il]-2-[[5-metoxi-2,3dihidrobenzofuran-B-il]metil]-prop-2-enoat;
acid (EHI -n-butil-5-[2-(2-carboxifenil]metoxi-4-metoxifenil]-1 H-pirazol-4-il]-2-[[5-metoxi2,3-dihidrobenzofuran-6-il]metil]-prop-2-enoic; 1330 acid [E)-[1-n-butil-5-[2-(2-carboxi-6-clorofenil)metoxi-4-metoxifenil]-1 H-pirazol-4-il]-2-[(5metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il]metil]-prop-2-enoic;
acid (E)-[1-n-butil-5-[2-(2-carboxi-5-clorofenil]metoxi-4-metoxifenil]-1H-pirazol-4-il]-2-[[5metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il]metil]-prop-2-enoic;
acid [E)-[1-n-butil-5-[2-(3-carboxi-2-piridil)metoxi-4-metoxifenil]-1 H-pirazol-4-il]-2-[[5- 1335 metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)metil]-prop-2-enoic;
acid (E]-[1-/7-butil-5-[2-(2-carboxi-5-clorofenil]metoxi-4-clorofenil]-1H-pirazol·4-il]-2-[(5metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il]metil]-prop-2-enoic.
3. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este acid (E)-3[1 -r^butil-5-[2-(2-carboxi-6-clorofenil)metoxi-4-clorofenil]-1 H-pirazol-4-il]-2-[[5-metoxi-2,3- 1340 dihidrobenzofuran-6-il)metil]-prop-2-enoic.
4. Intermediar pentru prepararea derivaților cu formula (I), caracterizat prin aceea că prezintă formula [II]:
(II) în care Ra, R3, R4, R5, R1S au semnificațiile prezentate mai sus.
1355
5. Compoziție farmaceutică pentru tratamentul bolilor cauzate de excesul de endotelină, caracterizată prin aceea că, conține o cantitate eficientă farmaceutic de derivat definit în revendicarea 1, împreună cu un purtător acceptabil farmaceutic al acestuia.
6. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 5, caracterizată prin aceea 1360 că este folosită pentru tratamentul hipertensiunii, insuficienței renale și al bolilor cardiovasculare.
RO 115802 Β
7. Metodă pentru tratamentul bolilor cauzate de excesul de endotelina, caracterizată prin aceea că, cuprinde administrarea, unui subiect care necesită 1365 aceasta, a unei compoziții farmaceutice ca unitate de dozare, care conține de la 0,1 mg la 500 mg/kg și, de preferință, de la 1 mg la 100 mg/kg, pentru administrare orală sau de la 0,1 mg la 100 mg pentru administrare parenterală, dintr-un compus cu formula (I] sau dintr-o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, calculată ca acid liber sau de la 1 la 400 mg și de preferință, de la 10 la 200 mg per persoană de 1370 compus cu formula (I), pentru administrare intranazală, de la 1 la 6 ori pe zi.
RO98-00135A 1995-08-02 1996-08-02 Derivaţi ai acidului pirazol dihidrobenzofuranil propenoic, intermediar pentru prepararea acestora, compoziţii farmaceutice ale acestora şi metodă de tratament RO115802B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US179295P 1995-08-02 1995-08-02
US1098296P 1996-02-01 1996-02-01
PCT/US1996/012581 WO1997004772A1 (en) 1995-08-02 1996-08-02 Endothelin receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO115802B1 true RO115802B1 (ro) 2000-06-30

Family

ID=26669471

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO98-00135A RO115802B1 (ro) 1995-08-02 1996-08-02 Derivaţi ai acidului pirazol dihidrobenzofuranil propenoic, intermediar pentru prepararea acestora, compoziţii farmaceutice ale acestora şi metodă de tratament

Country Status (25)

Country Link
US (5) US5969151A (ro)
EP (2) EP0841925B1 (ro)
JP (2) JP2001517195A (ro)
KR (1) KR19990036032A (ro)
CN (1) CN1196680A (ro)
AP (1) AP9801182A0 (ro)
AT (1) ATE341324T1 (ro)
AU (2) AU717172B2 (ro)
BG (1) BG102229A (ro)
BR (1) BR9609914A (ro)
CA (2) CA2228293A1 (ro)
CZ (1) CZ30498A3 (ro)
DE (2) DE69636597T2 (ro)
EA (1) EA000952B1 (ro)
ES (2) ES2171697T3 (ro)
HU (1) HU220776B1 (ro)
MX (1) MX9800975A (ro)
NO (1) NO980422L (ro)
NZ (1) NZ315846A (ro)
OA (1) OA10755A (ro)
PL (1) PL184272B1 (ro)
RO (1) RO115802B1 (ro)
SK (1) SK282584B6 (ro)
TR (1) TR199800152T1 (ro)
WO (2) WO1997004773A1 (ro)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR017426A1 (es) * 1997-12-08 2001-09-05 Smithkline Beecham Corp Sal de monoargininilo del acido (e)-3-[1-n-butil-5-[2-(2-carboxifenil)metoxi-4-clorofenil]-1h-pirazol-4-il]-2-[(5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metil]-prop-2-enoico, composicion farmaceutica que la contiene, su uso para la manufactura de un medicamento y procedimiento para su preparacion
DE10155076A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen
US7087630B2 (en) * 2002-06-27 2006-08-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
WO2006075955A1 (en) * 2005-01-13 2006-07-20 Astrazeneca Ab Pyrazolyl acylsulfonamide derivatives as endothelin converting enzyme inhibitors and useful in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
US8012038B1 (en) 2008-12-11 2011-09-06 Taylor Made Golf Company, Inc. Golf club head
US10086240B1 (en) 2015-08-14 2018-10-02 Taylor Made Golf Company, Inc. Golf club head
US10626096B2 (en) 2015-11-24 2020-04-21 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Azole derivatives as apelin receptor agonist
US10773135B1 (en) 2019-08-28 2020-09-15 Taylor Made Golf Company, Inc. Golf club head

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1937241A1 (de) * 1968-08-02 1970-02-19 Sumitomo Chemical Co 3,5-Dioxopyrazolidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH01211582A (ja) * 1988-02-16 1989-08-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾジオキソール誘導体
EP0403158A3 (en) * 1989-06-14 1991-12-18 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
JP3214856B2 (ja) * 1990-12-14 2001-10-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション イミダゾリル−アルケン酸
FR2682379B1 (fr) * 1991-10-09 1994-02-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux phenylpyrazoles fongicides.
WO1994022830A1 (en) * 1993-03-31 1994-10-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
DK0714897T3 (da) * 1993-08-18 2001-03-19 Banyu Pharma Co Ltd Ring-kondenseret heteroaromatisk cyclopentenderivat med endothelinantagonist-aktivitet
IL111613A0 (en) * 1993-11-12 1995-01-24 Rhone Poulenc Rorer Ltd Substituted phenyl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69526738T2 (de) * 1994-09-02 2003-02-06 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia Endothelin-rezeptor-antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
EP0843551B1 (en) 2002-02-06
OA10755A (en) 2002-12-13
MX9800975A (es) 1998-04-30
CZ30498A3 (cs) 1998-07-15
EA000952B1 (ru) 2000-08-28
US5958968A (en) 1999-09-28
EA199800185A1 (ru) 1998-10-29
AU6764596A (en) 1997-02-26
US5969151A (en) 1999-10-19
EP0841925A1 (en) 1998-05-20
EP0841925A4 (en) 2001-10-17
PL184272B1 (pl) 2002-09-30
JPH11511133A (ja) 1999-09-28
CA2228296A1 (en) 1997-02-13
DE69636597D1 (de) 2006-11-16
JP2001517195A (ja) 2001-10-02
WO1997004773A1 (en) 1997-02-13
DE69636597T2 (de) 2007-08-16
EP0843551A4 (en) 1998-08-12
AU6646396A (en) 1997-02-26
HU220776B1 (hu) 2002-05-28
AU717172B2 (en) 2000-03-16
NO980422D0 (no) 1998-01-30
CN1196680A (zh) 1998-10-21
BG102229A (en) 1998-09-30
KR19990036032A (ko) 1999-05-25
SK11398A3 (en) 1998-07-08
BR9609914A (pt) 1999-07-06
HUP9902817A2 (hu) 1999-12-28
CA2228293A1 (en) 1997-02-13
PL324745A1 (en) 1998-06-08
AP9801182A0 (en) 1998-01-31
WO1997004772A1 (en) 1997-02-13
EP0843551A1 (en) 1998-05-27
US6353116B1 (en) 2002-03-05
TR199800152T1 (xx) 1998-05-21
SK282584B6 (sk) 2002-10-08
HUP9902817A3 (en) 2001-03-28
NO980422L (no) 1998-03-24
EP0841925B1 (en) 2006-10-04
ES2171697T3 (es) 2002-09-16
US6096897A (en) 2000-08-01
ES2273350T3 (es) 2007-05-01
DE69619116T2 (de) 2002-09-19
US6482956B2 (en) 2002-11-19
ATE341324T1 (de) 2006-10-15
NZ315846A (en) 1999-01-28
US20020072614A1 (en) 2002-06-13
DE69619116D1 (de) 2002-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2337197A (en) Cinnamic acid derivatives and their use as integrin antagonists
GR3036253T3 (en) Cyclopropyl alkanoic acid derivatives
MY121760A (en) Benzothiazin and benzoxazin derivatives;their preparation and uses
AU1120599A (en) New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their reparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2337097A (en) Meta-substituted phenylene derivatives and their use as alphavbeta3 integrin antagonists or inhibitors
GR3031500T3 (en) NOVEL 9-HYDROXY-PYRIDO [1,2-a]PYRIMIDIN-4-ONE ETHER DERIVATIVES
AU7484887A (en) Method for inhibiting aging
DE69332259D1 (de) Kondensierte Thiadiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
NZ236293A (en) 1-(alkyl or alkoxyalkyl)-4-phenyl piperidine-4-carboxylic acid amide derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
PL315059A1 (en) 5-(2-imidazolynynamino) benzimidazole derivatives, method of obtaining them and their application as antagonists of a-2-andrenoceptors
HUT57763A (en) Process for producing 2,9-disubstituted-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-4-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
NZ516100A (en) Streptogramin derivatives, preparation and compositions containing them
YU75101A (sh) Supstituisani biciklični heterocikli, postupak njihove izrade i njihova upotreba kao antigojaznih i hipoholesterolemijskih agenasa
AU4629796A (en) 5-(4-subst.-piperidinyl-1)-3-aryl-pentanoic acid derivatives as tachykinin receptor antagonist
IL110060A (en) 5-Amino-8- methyl-7-pyrrolidinylquinoline 3-carboxylic acid derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ513881A (en) Pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide
EP0186023A3 (en) Biliary acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ331256A (en) Benzo[c]quinolizine derivatives, their preparation and use as 5 alpha-reductases inhibitors
AU5644296A (en) Novel heterocyclic chemistry
HU9401951D0 (en) Serotoninergic ergoline derivatives
AU1572188A (en) Process for the preparation of quinoline carboxylic acids
GR3030506T3 (en) 1-azaadamantane derivatives as 5-ht agonists or antagonists.
UA72883C2 (uk) Біциклічна сполука, способи її одержання, фармацевтичні композиції, що її містять,способи лікування та попередження різних захворювань, проміжні сполуки та способи їх одержання
PT83667A (en) ]]](3-oyridinyl)methylen"amino"oxy"alkanoic acids and esters
AP9801417A0 (en) Piperidine acetic acid derivatives and their use in the treatment of thrombotic disorders.