RO120068B1 - Forma cristalină iii a hidratului de atorvastatin - Google Patents
Forma cristalină iii a hidratului de atorvastatin Download PDFInfo
- Publication number
- RO120068B1 RO120068B1 RO98-00059A RO9800059A RO120068B1 RO 120068 B1 RO120068 B1 RO 120068B1 RO 9800059 A RO9800059 A RO 9800059A RO 120068 B1 RO120068 B1 RO 120068B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- crystalline form
- atorvastatin
- form iii
- atorvastatin hydrate
- hydrate
- Prior art date
Links
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 70
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims abstract description 69
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 13
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 12
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 10
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 claims description 4
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 claims 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 [R- (R * Chemical compound 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001104043 Syringa Species 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 3
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical compound C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- AKWIAIDKXNKXDI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=CNC=1 AKWIAIDKXNKXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIPRKYKMVQPYPG-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2H-pyran-2-one Chemical compound OC1=CC=COC1=O LIPRKYKMVQPYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102400001190 Vastatin Human genes 0.000 description 1
- 101800000422 Vastatin Proteins 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N tetrakis(trimethylsilyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la o formă cristalină a hidratului de atorvastatin, cunoscut sub denumirea chimică de sare semicalcică a acidului (R-(R*, R*)-2-(4-fluorofenil)-beta-delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirol-1-heptanoic, utilizat ca produs farmaceutic. Atorvastatinul conform invenţiei este definit prin modelul de defracţie cu raze X a pulberii, prin determinarea valorilor 2fi, d şi intensităţilor relative, având o intensitate relativă, mai mare de 25%, folosind radiaţia CuKalfa, precum şi prin măsurători de rezonanţă magnetică nucleară. ŕ
Description
Prezenta invenție se referă la Forma cristalină III, a hidratului de atorvastatin, sarea semicalcică a acidului [R-(R*, R*)]-2-(4-fluorofenil)-P,0-dihidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-[(fenilamino)]carbonil-1H-pirol-1-heptanoic (Atorvastatin, Forma III), folosită ca produs farmaceutic, la metodele de preparare și izolare a sa, la compozițiile farmaceutice care conțin acest produs și la utilizarea sa în medicină, ca inhibitor pentru enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductază (HMG-CoA reductază), fiind astfel folositor ca agent hipolipidemic și hipocolesterolemic.
Brevetul US 4681893 descrie anumite produse trans-6-[2-(3-sau 4-carboxamido-substituit-pi rol-1 -il)alchi l]-4-h idroxi-piran-2-one, incluzând trans (±) - 5 - (4-fluorofenil) -2-(1- metiletil)-N, 4-difenif-1 - [(2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1H-pirol-3-carboxamida.
Brevetul US 5273995 descrie enantiomerul R, având forma de acid cu ciclul deschis al trans-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-1-[(2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]1 H-pirol-3-carboxamidei, adică, acidul [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-3,0-dihidroxi-5-(1 -metiletil)-3fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirol-1-heptanoic.
Brevetele US 5003080; 5097045; 5103024; 5124482; 5149837; 5155251; 5216174; 5245047; 5248793; 5280126; 5397792 și 5342952 descriu procedee și produse intermediare cheie, pentru prepararea atorvastatinului.
Atorvastatinul este preparat ca o sare de calciu a sa, adică sarea de calciu (2:1), a acidului [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-P,5-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1Hpirol-1 -heptanoic. Sarea de calciu este preferată, deoarece permite atorvastatinului să fie formulat în formele convenționale, ca de exemplu, tablete, capsule, comprimate, pulbere și alte asemenea forme de administrare orală. Mai mult, există cerința de a produce atorvastatin sub formă cristalină și pură, pentru ca formulările să corespundă cerințelor și specificațiilor formulate de domeniul farmaceutic.
în plus, procedeul prin care se prepară atorvastatin trebuie să fie unul care să permită producerea sa pe scară largă, industrială. în plus, este de dorit ca produsul să se prezinte într-o formă ușor filtrabilă și care se usucă ușor. în sfârșit, din punct de vedere economic, este de dorit ca produsul să fie stabil în timp, fără a cere condiții speciale de depozitare.
Procedeele descrise în brevetele US menționate dezvăluie un atorvastatin în stare amorfă, care creează probleme la filtrare și uscare, în cazul producerii la scară industrială, și care trebuie protejat de căldură, lumină, oxigen și umiditate.
De asemenea, este cunoscută o compoziție farmaceutică, pentru uz oral, pentru tratarea hipercolesterolemiei sau hiperlipidemiei, care conține o formulare avantajoasă pentru stabilizarea inhibitorului coenzimei A HMG-CoA, produsul CI-981, sare semicalcică cu formula IA, în asociere cu cantități eficiente de carbonat de calciu (WO 94/16693):
F (IA)
RO 120068 Β1
Cererea de brevet EP-A-409281 descrie acidul (R-(R*, R*)-2-(4-fluorofenil)-P,0-dihidroxi- 1
5-(1-metil-etil)-3-fenil-4-(fenilamino)carbonil-1 H-pirol-1-heptanoic sau (2R- trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1 -metiletil)-N,4-difenil-1 -[(2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-1 H-pirol-3- 3 carboxamidă, procedeul pentru prepararea lor și sărurile acceptabile farmaceutic, ale acestora.
Am descoperit, în mod neașteptat și surprinzător că atorvastatinul se poate produce și 5 sub formă cristalină.
Prezenta invenție se referă la: 7
- Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin, care are în diagrama de difracție cu raze X, a pulberii, cel puțin una dintre următoarele valori 2Θ, măsurate folosind radiația CuKa: 9 16,6 sau 20,0;
- Forma cristalină lila hidratului de atorvastatin, care are în diagrama de difracție a pul- 11 berii cu raze X următoarele valori, măsurate folosind radiația CuKa: 16,6; 20,0 și 20,3;
- Forma cristalină lila hidratului de atorvastatin, care are în diagrama de difracție a pul- 13 berii cu raze X următoarele valori, măsurate folosind radiația CuKa: 8,5; 16,6 și 24,4;
- Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin, care are în diagrama de difracție a pul- 15 berii cu raze X următoarele valori, măsurate folosind radiația CuK^: 4,1; 5,0; 5,8; 7,7; 8,5; 16,0; 16,6; 17,7; 18,3; 18,9; 19,5; 20,0; 20,3; 21,1; 21,7; 23,3; 24,4; 25,0; 25,4; 17
- Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin, care are în diagrama de difracție a pul- berii cu raze X următoarele valori, măsurate folosind radiația Cul^: 4,123; 4,993; 5,768; 7,670; 19 8,451; 15,962; 16,619; 17,731; 18,267; 18,870; 19,480; 19,984; 20,294; 21,105;21,670; 23,318; 24,405:24,967 și 25,397; 21
- Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin, care prezintă în rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, o diferență de deplasare chimică, exprimată în ppm, între rezonanța 23 cea mai joasă și o altă rezonanță, de: 7,1 sau 165,0;
- Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin, care prezintă în rezonanța magnetică 25 nucleară 13C, în fază solidă, următoarele diferențe de deplasare chimică, exprimată în ppm, între rezonanța cea mai joasă și alte rezonanțe, de; 2,2; 4,2; 7,1; 45,7; 47,4 și 165,0. 27
- Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin, care prezintă în rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, următoarele diferențe de deplasare chimică, exprimată în ppm, între 29 rezonanța cea mai joasă și alte rezonanțe, de: 2,2; 4,2; 7,1; 15,5; 20,5; 24,2; 45,7; 47,4; 49,9; 95,0; 97,3; 102,3; 104,4; 109,0; 111,9; 115,3; 120,2; 141,1; 146,8; și 165,0; 31
- Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin, care prezintă în rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, următoarele deplasări chimice, exprimate în ppm: 19,9; 22,1; 24,1; 33 27,0; 35,4; 40,4; 44,1; 65,6; 67,3; 69,8; 114,9; 117,2; 122,2; 124,3; 128,9; 131,8; 135,2; 140,1; 161,0; 166,7 și 184,9. 35
Astfel, invenția prezintă producerea atorvastatinului într-o formă cristalină nouă, denumită Forma III. Forma III a atorvastatinului, are caracteristice fizice comparabile cu cele ale pro- 37 dusului anterior amorf.
Astfel, prezenta invenție se referă la Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin, 39 caracterizată prin difracția cu raze X a pulberii, prin valorile 20, distanțele d și având intensități relative cu intensitate relativă > 25%, măsurate pe un difractometru Siemens D-500 cu radiație 41 de CuKa, după cum urmează:
RO 120068 Β1
| 20 | d | Intensitate relativă (>25&) |
| 4,123 | 21,4140 | 49,20 |
| 4,993 | 17,6832 | 30,82 |
| 5,768 | 15,3099 | 28,69 |
| 7,670 | 11,5173 | 25,49 |
| 8,451 | 10,4538 | 100,00 |
| 15,962 | 5,5478 | 32,59 |
| 16,619 | 5,3298 | 62,34 |
| 17,731 | 4,9981 | 49,29 |
| 18,267 | 4,8526 | 45,12 |
| 18,870 | 4,6989 | 39,52 |
| 19,480 | 4,5531 | 36,59 |
| 19,984 | 4,4393 | 70,34 |
| 20,294 | 4,3722 | 69,54 |
| 21,105 | 4,2061 | 37,39 |
| 21,670 | 4,0976 | 36,50 |
| 23,318 | 3,81117 | 38,63 |
| 24,405 | 3,6442 | 65,54 |
| 24,967 | 3,5635 | 27,20 |
| 25,397 | 3,5041 | 33,75 |
în continuare, prezenta invenție se referă la Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin, caracterizat prin spectrul de rezonanță magnetică nucleară 13C, în fază solidă, a acestei forme, în care deplasarea chimică este exprimată în părți pe milion, măsurătorile fiind făcute pe un spectrometru Bruker AX-250:
Tabel
| Repartiție | Deplasarea chimică |
| Banda laterală de rotație | 214,8 |
| 209,3 | |
| 202,3 | |
| C12 sau C25 | 184,9 |
| C12 sau C25 | 166,7 |
| c16 | 161,0 (larg) |
RO 120068 Β1
Tabel (continuare)
| Repartiție | Deplasarea chimică |
| Carbon aromatic C2 -C5, C13 - C18, C19 - C24, C27 - C32 | |
| 140,1 | |
| 135,2 | |
| 131,8 | |
| 128,9 | |
| 124,3 | |
| 122,2 | |
| 117,2 | |
| 114,9 | |
| C8, C10 | 69,8 |
| 67,3 | |
| 65,6 | |
| Carbon metilen ic Ce, C7, C9, C11 | 44,1 |
| 40,4 | |
| 35,4 | |
| c33 | 27,0 |
| 24,1 | |
| c34 | 22,1 |
| 19,9 |
Ca un inhibitor al HMG-CoA, noua formă cristalină de atorvastatin este folosită ca agent hipolipidemic și hipocolesterolemic.
Un alt obiect al prezentei invenții este o compoziție farmaceutică pentru administrarea unui anumit nivel de hidrat de atorvastatin sub formă cristalină, în dozele folosite în metodele de tratament menționate. în sfârșit, prezenta invenție se referă la metode de preparare a atorvastatinului de Formă III.
Invenția este prezentată, în continuare, prin următoarele exemple nelimitative, corelate cu fig. 1 și 2, pentru care explicațiile se dau în continuare. 35
- fig. 1, difractograma pentru Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin (axa Y= 0, pentru intensitatea maximă de 2815 impulsuri pe secundă (cps); 37
-fig. 2, spectrul de rezonanță magnetică nucleară 13C, în fază solidă, pentru Forma cristalină III, a hidratului de atorvastatin, cu banda de rotație laterală identificată printr-un asterisc. 39 Forma cristalină III a atorvastatinului poate fi caracterizată prin modelul de difracție cu raze X, a pulberii și/sau prin spectrul său de rezonanță magnetică nucleară (NMR), în fază 41 solidă.
RO 120068 Β1
Difracția cu raze X a pulberii
Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin
Forma cristalină lila hidratului de atorvastatin a fost caracterizată prin modelul de difracție cu raze X a pulberii. Astfel, difracția cu raze X a probei de atorvastatin, Forma III, a fost măsurată pe un difractometru Siemens D-500 cu Radiație de CuKa.
Echipament
Difractometru-Kristalloflex Siemens D-500, echipat cu o interfață IBM-compatibilă, program DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).
Radiație CuK„ (20 mA, 40 KV, λ = 1,5406 A°) fantele I și II la Γ) filtrate electronic prin detectorul Kevex Psi Peltier Cooled Silicon [Si(Li)] (Fantele: III la Γ și IV la 0,15°).
Metodologie
Siliciul standard este folosit zilnic, pentru a verifica reglarea razelor X ale tubului.
Scanarea continuă cuplată 0/20: 4,00° la 40,00° în 2Θ, rata de scanare de 6°/min: etapa 0,4 s/0,040°.
Probele extrase din flacoane sunt presate pe o platformă de bază, din cuarț, a unui suport de aluminiu. Lățimea probelor 13...15 mm.
Probele sunt depozitate și menținute la temperatura camerei.
Tabelul 1 prezintă valorile pentru 26, distanțele d și intensitățile relative ale tuturor liniilor probelor nemăcinate, cu o intensitate relativă > 25%, pentru Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin. Trebuie, de asemenea, să se precizeze că computerul generează valori nerotunjite.
Intensitățile șl maximele tuturor liniilor de difracție cu intensitatea relativă mai mare de 25%, pentru Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin
Tabelul 1
| 20 | d | Intensitate relativă (>25%) |
| 4,123 | 21,4140 | 49,20 |
| 4,993 | 17,6832 | 30,82 |
| 5,768 | 15,3099 | 28,69 |
| 7,670 | 11,5173 | 25,49 |
| 8,451 | 10,4138 | 100,00 |
| 15,962 | 5,5478 | 32,59 |
| 16,619 | 5,3298 | 62,34 |
| 17,731 | 4,9981 | 49,29 |
| 18,267 | 4,8526 | 45,12 |
| 18,870 | 4,6989 | 39,52 |
| 19,480 | 4,5531 | 36,59 |
| 19,984 | 4,4393 | 70,34 |
| 20,294 | 4,3722 | 69,54 |
RO 120068 Β1
Tabelul 1 (continuare) 1
| 2Θ | d | Intensitate relativă (>25%) |
| 21,105 | 4,2061 | 37,39 |
| 21,670 | 4,0976 | 36,50 |
| 23,318 | 3,8117 | 38,63 |
| 24,405 | 3,6442 | 65,54 |
| 24,967 | 3,5635 | 27,20 |
| 25,397 | 3,5041 | 33,75 |
Rezonanța magnetică nucleară în fază solidă (NMR) 11
Metodologie
Toate măsurătorile pentru faza solidă, cu 13C - NMR, au fost făcute cu un spectrometru 13 NMR de 250 MHz, BrukerAX-250. Spectrul de înaltă rezoluție a fost obținut folosind protoni de energie înaltă și polarizare încrucișată (CP), cu unghiul magic de rotație (MAS) la aproximativ 15 5 KHz. Unghiul magic a fost reglat folosind semnalul Br din KB, prin detectarea benzii laterale, așa cum a fost descris de Frye și Maciel (Frye J.S. și Maciel G.E., J. Mag. Res., 1982;48:125). 17 S-a folosit, pentru fiecare experiment, o probă de aproximativ 300 la 450 mg, ambalată într-un container rotor. Deplasarea chimică se referă la un standard extern, tetrakis (trimetilsilil)silan 19 (semnal metil la 3,50 ppm) (Muntean J.V. si Stock L.M., J. Mag. Res., 1988;76:54).
Tabelul 2 prezintă spectrul NMR al stării solide, pentru Forma cristalină III a hidratului 21 de atorvastatin.
RO 120068 Β1
Repartiția atomilor de carbon și deplasarea chimică pentru Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin
Tabelul 2
| Repartiție | Deplasarea chimică |
| Banda laterală de rotație | 214,8 |
| 209,3 | |
| 202,3 | |
| C12 sau C25 | 184,9 |
| C12sau C25 | 166,7 |
| c16 | 161,0 (slab, nelimitat) |
| Carbon aromatic C2 - C5, C13 - C18, C19 - C24, C27 - c32 | 140,1 |
| 135,2 | |
| 131,8 | |
| 128,9 | |
| 124,3 | |
| 122,2 | |
| 117,2 | |
| 114,9 | |
| c8, c10 | 69,8 |
| 67,3 | |
| 65,6 | |
| Carbon metilenic c6 c7 c9 c11 | 44,1 |
| 40,4 | |
| 35,4 | |
| c33 | 27,0 |
| 24,1 | |
| c34 | 22,1 |
| 19,9 |
Forma cristalină III de atorvastatin, potrivit prezentei invenții, poate exista sub formă anhidră, precum și sub formă hidratată. în general, formele hidratate sunt echivalente cu formele anhidre și sunt incluse în obiectul prezentei invenții.
Prezenta invenție se referă, de asemenea, la un procedeu de preparare a Formei cristaline III de atorvastatin, care constă în expunerea atorvastatinului la o umiditate relativă înaltă, condiții în care se dezvoltă cristalele de hidrat de atorvastatin.
RO 120068 Β1
Condițiile exacte în care se formează Forma cristalină III de atorvastatin pot fi determi- 1 nate empiric și este singura posibilitate de a se obține un procedeu care poate fi folosit în practică. Astfel, de exemplu, când se pornește de la Forma cristalină II, a atorvastatinului, Forma 3 cristalină III de atorvastatin, dorită, poate fi obținută prin expunerea materialului solid la o umiditate relativă de 95%, timp de 11 zile. 5
Forma cristalină II de atorvastatin poate fi preparată din forma amorfă, de la o combinație a formelor de atorvastatin amorfă și Forma cristalină I sau de la Forma cristalină I de atorvas- 7 tatin. Astfel, de exemplu, când materia primă este amorfă, o combinație de formă amorfă și Formă cristalină I sau de Formă cristalină I de atorvastatin poate fi obținută Forma cristalină II 9 de atorvastatin, dorită, prin suspendarea solidului în metanol, conținând circa 40 până la circa 50% apă, până când conversia dorită este totală, urmată de filtrare. 11
Forma cristalină I de atorvastatin poate fi preparată prin cristalizare în condiții controlate, în particular, aceasta poate fi preparată fie dintr-o soluție apoasă a unei sări bazice corespunză- 13 toare, ca de exemplu, o sare a unui metal alcalin, de exemplu, litiu, potasiu, sodiu, amoniu sau o amină, de preferință, o sare de sodiu, prin adăugarea unei sări de calciu, de exemplu, acetat 15 de calciu, și altele asemenea, sau din suspensia în apă a atorvastatinului.
în general, se preferă folosirea unui cosolvent hidroxilic, cum ar fi, de exemplu, alcooli 17 inferiori, cum ar fi metanolul și alții asemenea.
Compusul conform prezentei invenții poate fi preparat sub o largă varietate de dozare 19 pentru administrare orală și parenterală. Astfel, compusul potrivit prezentei invenții poate fi administrat prin injectare, intravenos sau intramuscular, intracutanat, subcutanat, intraduodenal 21 sau intraperitoneal. De asemenea, compusul conform prezentei invenții poate fi administrat prin inhalare, de exemplu, nazal. în plus, compusul conform prezentei invenții poate fi administrat 23 și transdermal. Este evident, pentru specialiștii în acest domeniu, ca următoarele forme de dozare să cuprindă componenta activă, fie sub forma produsului fie a unei sări a produsului con- 25 form invenției, acceptată farmaceutic.
Pentru prepararea compoziției farmaceutice din produsul conform invenției, produsele 27 purtător acceptate farmaceutic pot fi sub formă solidă sau lichidă.
Preparatele sub formă solidă includ pulberi, tablete, pilule, capsule, comprimate, cașete, 29 supozitoare și granule. Un purtător solid poate fi, una sau mai multe substanțe, care pot de asemenea avea rol de diluanși, agenți de aromatizare, lubrifianti, agenți de stabilizare a suspensiei, 31 lianți, agenți de protecție, agenți de dezintegrare a tabletei sau a capsulei.
Pentru pulberi, substanța purtătoare este un solid mărunțit fin, care se amestecă cu 33 componenta activă cu granulație fină.
Pentru tablete, componenta activă este amestecată cu purtătorul, care are și proprietăți 35 de liant, în proporția dorită, și compactate sub forma și la dimensiunile dorite.
Pulberile și tabletele conțin de preferință de la 2 sau 10 la circa 70% componentă activă. 37 Purtătorii adecvați sunt carbonat de magneziu, stearat de magneziu, talc, zahăr, lactoză, pectină, dextrină, amidon, gelatină, metilceluloză, sarea de sodiu a carboximetilcelulozei, ceară cu 39 punct de topire scăzut, unt de cacao și altele asemenea. Termenul de preparat își propune să cuprindă formularea componentei active cu materialul de încapsulare, ca material purtător, 41 din care se obține o capsulă, în care componenta activă, cu sau fără adaos de alți purtători, este acoperită de un purtător, care este astfel asociat cu aceasta. în mod similar, se procedează în 43 cazul cașetelor și comprimatelor. Tabletele, pulberile, capsulele, comprimatele, pastilele și cașetele pot fi folosite sub forme de dozaj solide, adecvate pentru administrare pe cale orală. 45
Pentru prepararea supozitoarelor, se topește mai întâi o ceară cu punct de topire scăzut, cum ar fi un amestec de gliceride ale unor acizi grași sau unt de cacao, în care apoi compo- 47 nenta activă se dispersează în mod omogen, cum ar fi de exemplu, prin agitare mecanică. Amestecul topit, omogenizat, este apoi turnat în forme de dimensiuni corespunzătoare, lăsat 49 să se răcească și astfel să se solidifice.
RO 120068 Β1
Preparatele sub formă lichidă includ soluții, suspensii și emulsii, ca de exemplu, în apă, sau soluții de apă și propilenglicol. Pentru injecții parenterale, preparatele sub formă lichidă pot fi utilizate în soluții apoase de propilenglicol.
Soluțiile apoase, convenabile pentru utilizare orală, pot fi preparate prin dizolvarea componentei active în apă și adăugare de substanțe colorante, aromatizante, stabilizatori și agenți de îngroșare, adecvați, după cum se dorește.
Suspensiile apoase, pentru utilizare orală, pot fi obținute prin dispersarea în apă a componentei active fin mărunțită, împreună cu materiale vâscoase, cum ar fi gumele naturale sau sintetice, rășini, metilceluloze, sarea de sodiu a carboximetilcelulozei, și alți agenți cunoscuți de stabilizare a suspensiilor.
De asemenea, sunt incluse preparatele farmaceutice sub formă solidă, care vor fi administrate pe cale orală, pentru care conversia se face cu puțin timp înainte de folosire. Astfel de forme lichide includ soluții, suspensii și emulsii. Aceste preparate pot să conțină, în plus față de componenta activă, coloranți, arome, stabilizatori, substanțe tampon, îndulcitori naturali sau artificiali, agenți de îngroșare, agenți de solubilizare și alții asemenea.
Preparatul farmaceutic este, de preferință, sub formă de unități de dozaj. în această formă, preparatul este subdivizat în doze unice, doză care conține o cantitate corespunzătoare de componentă activă. Forma de unitate de dozaj poate fi un preparat ambalat, ambalajul conținând cantități individuale de preparat, cum ar fi tablete ambalate, capsule și pulberi ambalate în flacoane sau fiole. De asemenea, forma de unitate de dozaj poate fi o capsulă, o tabletă, o cașetă sau tableta propriu-zisă, sau poate să fie un număr corespunzător, din oricare dintre aceste forme ambalate.
Cantitatea de componentă activă, într-un preparat sub formă de unitate de dozaj, poate varia sau poate fi ajustată, de la 0,5 la 100 mg; preferabile, sunt dozele de 2,5 până la 80 mg, în funcție de utilizarea particulară și de eficacitatea componentei active. Compoziția poate să conțină, dacă se dorește, și alți agenți terapeutici compatibili.
în utilizarea terapeutică ca un agent hipolipidemic și/sau hipocolesterolemic, Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin, în conformitate cu metoda farmaceutică din prezenta invenție, se administrează la dozaj inițial de 2,5 până la circa 80 mg, zilnic. Este preferată o doză zilnică de la circa 2,5 până la circa 20 mg. Dozajul poate să varieze în funcție de cerințele pacientului, de severitatea afecțiunilor ce trebuie tratate și de compusul ce se utilizează. Stabilirea dozajului corespunzător, pentru o situație particulară, este determinată de medic. în general, tratamentul începe cu dozaje mici, care sunt mai mici decât dozajele optime ale compusului. După aceea, dozajul este mărit prin creșteri mici, până se atinge efectul optim dorit, în funcție de circumstanțe. Pentru administrarea dozei zilnice, în mod convenabil, aceasta poate fi împărțită și administrată în porții, pe durata întregii zile, dacă se dorește.
Se dau, în continuare, următoarele exemple nelimitative, de realizare a invenției, care ilustrează procedeul pentru prepararea compușilor invenției.
Exemplul 1. Sarea semicalcică a acidului[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-fl, <5-dihidroxi-5-(1metiletil)-3-fenil-4-(fenilamino)carbonill-1H-pirol-1-heptanoic (atorvastatin, Forma I).
Un amestec de 75 kg (2R-trans) - 5 - (4-fluorofenil) - 2 - (1 -metiletil) - N,4 - difenil -1-[2(tetrahidro - 4 - hidroxi - 6 - oxo - 2H - piran - 2 - il)etil] -1H - pirol - 3 - carboxamidă (atorvastatin lactonă, US 5273995), 308 kg eter metil terțiar-butilic (MTBE), 190 I metanol reacționează cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu (5,72 kg în 950 I), la temperatura de 48...58°C, timp de 40 până la 60 min, pentru a forma sarea de sodiu cu ciclu deschis. După răcire la 25...35°C, stratul organic este îndepărtat și stratul apos este din nou extras cu MTBE (230 kg). Stratul organic este îndepărtat și soluția apoasă saturată, a sării de sodiu, în MTBE, este încălzită la 47...52°C. La această soluție, se adaugă o soluție de semihidratat de acetat de calciu (11,94 kg)
RO 120068 Β1 dizolvat în apă (410 I), timp de cel puțin 30 min. Amestecul este însămânțat cu o suspensie de 1 Formă cristalină I de atorvastatin (1,1 kg în 11 I apă și 5 I metanol), la puțin timp după adăugarea soluției de acetat de calciu. Amestecul este apoi încălzit la 51... 57°C, timp de cel puțin 10 3 min și apoi răcit la 15... 40°C. Amestecul este filtrat, spălat cu o soluție de apă (3001) și metanol (150 I) și apoi cu apă (450 I). Solidul este uscat la 60... 70°C sub vid, timp de 3 până la 4 zile, 5 pentru a se obține Forma cristalină I de atorvastatin (72,2 kg).
Exemplul 2. Sarea semicalcică a acidului[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-fi <5-dihidroxi-5-(1- 7 metiletil)-3-fenil-4-(fenilamino)carbonil-1H-pirol-1-heptanoic (atorvastatin, Forma II).
Un amestec deforma amorfă și Formă cristalină I de atorvastatin (100 g) este suspendat 9 într-un amestec de metanol (1200 ml) și apă (800 ml) și apoi amestecat, timp de 3 zile. Amestecul este filtrat, uscat la 70°C, la presiune redusă, pentru a obține Forma cristalină II de ator- 11 vastatin.
Exemplul 3. Sarea de calciu a aciduluihemi[R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-fi, d-dihidroxi-5- 13 (1-metiletil)-3-fenil-4-(fenilamino)carbonilJ- 1H-pirol-1-heptanoic (Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin). 15
Atorvastatin, Forma II (vezi exemplul 2) este trecut dintr-o sită cu 50 de ochiuri într-o sită cu 100 de ochiuri și expus într-un recipient, la o umiditate relativă de 95%, timp de 11 zile, 17 pentru a produce Forma cristalină III a hidratului de atorvastatin.
Claims (9)
1. Formă cristalină lila hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că diagrama de difracție cu raze X a pulberii are cel puțin una dintre următoarele valori 20, măsurate, folosind 23 radiația CuKa: 16,6 sau 20,0.
2. Formă cristalină III a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că diagra- 25 ma de difracție a pulberii cu raze X are următoarele valori, măsurate folosind radiația CuKa: 16,6; 20,0 și 20,3. 27
3. Formă cristalină III a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că diagrama de difracție a pulberii cu raze X are următoarele valori, măsurate folosind radiația CuKa: 8,5; 29 16,6 și 24,4.
4. Formă cristalină III a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că diagrama de difracție a pulberii cu raze X are următoarele valori, măsurate folosind radiația CuKa: 4,1; 5,0;
5. Formă cristalină III a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că diagrama de difracție a pulberii cu raze X are următoarele valori, măsurate folosind radiația CuKa: 4,123; 35 4,993; 5,768; 7,670; 8,451; 15,962; 16,619; 17,731; 18,267; 18,870; 19,480; 19,984; 20,294; 21,105; 21,670; 23,318; 24,405;24,967 și 25,397. 37
6. Formă cristalină III a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, prezintă o diferență de deplasare chimică, expri- 39 mată în ppm, între rezonanța cea mai joasă și o altă rezonanță, de: 7,1 7. sau 165,0.
7. Formă cristalină III a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că rezo- 41 nanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, prezintă următoarele diferențe de deplasare chimică, exprimate în ppm, între rezonanța cea maijoasășialte rezonanțe, de: 2,2; 4,2; 7,1; 45,7; 43
47,4 și 165,0.
RO 120068 Β1
1
8. Formă cristalină III a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că rezonanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, prezintă următoarele diferențe de deplasare chi3 mică, exprimate în ppm, între rezonanța cea mai joasă și alte rezonanțe, de: 2,2; 4,2; 7,1; 15,5; 20,5; 24,2; 45,7; 47,4; 49,9; 95,0; 97,3; 102,3; 104,4; 109,0; 111,9; 115,3; 120,2; 141,1; 146,8;
5 și 165,0.
9. Formă cristalină III a hidratului de atorvastatin, caracterizată prin aceea că rezo7 nanța magnetică nucleară 13C, în fază solidă, prezintă următoarele deplasări chimice, exprimate în ppm: 19,9; 22,1; 24,1; 27,0; 35,4; 40,4; 44,1; 65,6; 67,3; 69,8; 114,9; 117,2; 122,2; 124,3;
9 128,9; 131,8; 135,2; 140,1; 161,0; 166,7 și 184,9.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US145495P | 1995-07-17 | 1995-07-17 | |
| PCT/US1996/011367 WO1997003958A1 (en) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Form iii crystalline (r-(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO120068B1 true RO120068B1 (ro) | 2005-08-30 |
Family
ID=21696105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO98-00059A RO120068B1 (ro) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Forma cristalină iii a hidratului de atorvastatin |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6121461A (ro) |
| JP (1) | JP3296563B2 (ro) |
| KR (1) | KR100431039B1 (ro) |
| CN (1) | CN1081632C (ro) |
| AT (1) | ATE207465T1 (ro) |
| AU (1) | AU725368B2 (ro) |
| BG (1) | BG63629B1 (ro) |
| BR (1) | BR9610567A (ro) |
| CA (1) | CA2220458C (ro) |
| CO (1) | CO4700442A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ294109B6 (ro) |
| DK (1) | DK0848704T3 (ro) |
| EA (1) | EA000505B1 (ro) |
| EE (1) | EE03607B1 (ro) |
| ES (1) | ES2166456T3 (ro) |
| GE (1) | GEP20002028B (ro) |
| HR (1) | HRP960313B1 (ro) |
| HU (1) | HU223598B1 (ro) |
| ID (1) | ID16158A (ro) |
| IL (3) | IL122162A (ro) |
| MX (1) | MX9708857A (ro) |
| MY (1) | MY118398A (ro) |
| NO (1) | NO309899B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ312906A (ro) |
| PE (1) | PE1798A1 (ro) |
| PL (1) | PL192244B1 (ro) |
| RO (1) | RO120068B1 (ro) |
| SK (1) | SK284201B6 (ro) |
| TW (1) | TW401399B (ro) |
| UA (1) | UA44796C2 (ro) |
| WO (1) | WO1997003958A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA966045B (ro) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| KR100431038B1 (ko) | 1995-07-17 | 2004-05-12 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 결정질[ｒ-(ｒ*,ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1ｈ-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘염 (아토르바스타틴) |
| US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| IN191236B (ro) | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| CZ20021642A3 (cs) * | 1999-11-17 | 2003-05-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorfní formy atorvastatinu vápenatého |
| SI20425A (sl) | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| EP1237865B1 (en) | 1999-12-17 | 2005-11-16 | Pfizer Science and Technology Ireland Limited | A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt |
| WO2001044181A1 (en) | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Warner Lambert Research And Development Ireland Limited | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
| CZ20031495A3 (cs) * | 2000-11-03 | 2004-01-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Forma VII hemi-kalcium atorvastatinu |
| LT5196B (lt) | 2000-11-30 | 2005-02-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Naujos atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos ir jų gavimo būdai, taip pat ir nauji kitų formų gavimo būdai |
| RU2344127C2 (ru) * | 2000-11-30 | 2009-01-20 | Тева Фамэситикл Индастрис Лтд. | Новые кристаллические структуры (полиморфные модификации) полукальциевой соли аторвастатина и способы получения этих и других полиморфных модификаций соли аторвастатина |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| AU2002224952B2 (en) * | 2000-12-27 | 2007-04-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of atorvastatin |
| EP1728785A1 (en) | 2001-01-09 | 2006-12-06 | Warner-Lambert Company LLC | 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal |
| US6476235B2 (en) | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) * | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| SK16002003A3 (sk) | 2001-06-29 | 2004-12-01 | Warner-Lambert Company Llc | Kryštalické formy vápenatej soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluóro- fenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptánovej kyseliny (atorvastatín) |
| RU2304139C2 (ru) * | 2001-07-30 | 2007-08-10 | Д-р Редди'с Лабораторис Лтд | Кристаллические формы vi и vii кальциевой соли аторвастатина |
| US7074818B2 (en) | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| PE20030324A1 (es) * | 2001-07-31 | 2003-04-03 | Warner Lambert Co | Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina |
| DE60226044T2 (de) * | 2001-08-03 | 2009-05-14 | Ciba Holding Inc. | Kristalline formen von fluvastatin-natrium |
| US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| CZ296967B6 (cs) | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| MXPA04007939A (es) * | 2002-02-15 | 2004-11-26 | Teva Pharma | Formas cristalinas novedosas de hemi-calcio de atorvastatina y procesos para su preparacion; procesos novedosos para la preparacion de hemi-calcio de atorvastatina en sus formas i, viii i ix. |
| MXPA04007995A (es) * | 2002-02-19 | 2004-11-26 | Teva Pharma | Desolvatacion de solvatos de hemicalcio de atorvastatina. |
| RU2309141C2 (ru) * | 2002-03-18 | 2007-10-27 | Байокон Лимитид | АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| HUP0500074A3 (en) * | 2002-03-18 | 2005-07-28 | Biocon Ltd Bangalore | Amorphous hmg-coa reductase inhibitors of desired particle size and process for producing them |
| ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
| WO2004014896A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| US20060122403A1 (en) * | 2002-09-03 | 2006-06-08 | Sanjay Suri | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| SI21302A (sl) | 2002-10-11 | 2004-04-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
| HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| EP1572643A2 (en) * | 2002-11-28 | 2005-09-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| JP2006523670A (ja) * | 2003-04-14 | 2006-10-19 | ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | ５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドの調製方法 |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| RU2315755C2 (ru) * | 2003-09-17 | 2008-01-27 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс | Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты |
| CA2562844A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-10-27 | Pfizer Products Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin calcium |
| US7875731B2 (en) * | 2004-05-05 | 2011-01-25 | Pfizer Inc. | Salt forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)Carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid |
| AU2005263550C1 (en) * | 2004-07-16 | 2013-01-17 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
| JP2008506764A (ja) * | 2004-07-20 | 2008-03-06 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）の新規形態 |
| CA2578722C (en) | 2004-08-27 | 2010-02-02 | Biocon Limited | Process for atorvastatin calcium amorphous |
| US7674923B2 (en) * | 2004-09-28 | 2010-03-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities |
| KR20070054730A (ko) | 2004-10-18 | 2007-05-29 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 알콜 및 케톤 및/또는 에스테르의 혼합물인 유기 용매에아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 용해시키고 용매를제거하여 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 제조하는방법 |
| CA2585836A1 (en) | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Warner-Lambert Company Llc | Process for forming amorphous atorvastatin |
| WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
| WO2006054308A2 (en) | 2004-11-22 | 2006-05-26 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable atorvastatin formulations |
| CA2589537A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Stephen Craig Dyar | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
| GB2424880A (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-11 | Generics | Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase |
| CA2547216A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| WO2007057755A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-b,b-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid magnesium |
| CA2633268A1 (en) | 2005-12-13 | 2007-06-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| CA2640573A1 (en) * | 2006-03-01 | 2007-09-13 | Michael Pinchasov | Process for preparing a crystalline form of atorvastatin hemi-calcium |
| US20070265456A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| KR100878140B1 (ko) * | 2007-01-29 | 2009-01-12 | 한미약품 주식회사 | 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물 |
| WO2009007856A2 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel polymorph of atorvastatin calcium and use thereof for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| WO2009013633A2 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-29 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts |
| DE102007052071A1 (de) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes Atorvastatin |
| US20090124817A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University | Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles |
| US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
| KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| CN102424663B (zh) * | 2010-12-03 | 2013-08-14 | 天津滨江药物研发有限公司 | 一种阿托伐他汀氨基酸盐及其制备方法 |
| US9050342B2 (en) | 2011-03-29 | 2015-06-09 | Pfizer Inc. | Beneficial effects of combination therapy on cholesterol |
| US20140335179A1 (en) * | 2011-07-01 | 2014-11-13 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium |
| CN103483238B (zh) * | 2013-08-20 | 2014-12-31 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法 |
| CN106432033B (zh) * | 2016-10-21 | 2018-07-27 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法 |
| KR101723783B1 (ko) | 2017-02-24 | 2017-04-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| WO2025147589A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Osanni Bio, Inc. | Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE409281C (de) * | 1922-04-26 | 1925-01-31 | Farbenfab Vorm Bayer F & Co | Verfahren zur Herstellung von sauren Monoazofarbstoffen fuer Wolle |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5316765A (en) * | 1989-09-07 | 1994-05-31 | Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research | Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies |
| JP3254219B2 (ja) * | 1993-01-19 | 2002-02-04 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 安定な経口用のｃｉ−９８１製剤およびその製法 |
-
1996
- 1996-07-03 HR HR960313A patent/HRP960313B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 CN CN96195632A patent/CN1081632C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 GE GEAP19964148A patent/GEP20002028B/en unknown
- 1996-07-08 WO PCT/US1996/011367 patent/WO1997003958A1/en not_active Ceased
- 1996-07-08 JP JP50670997A patent/JP3296563B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 CA CA002220458A patent/CA2220458C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 AT AT96924367T patent/ATE207465T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 MX MX9708857A patent/MX9708857A/es active IP Right Grant
- 1996-07-08 CZ CZ1998123A patent/CZ294109B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 PL PL324532A patent/PL192244B1/pl unknown
- 1996-07-08 BR BR9610567A patent/BR9610567A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-08 DK DK96924367T patent/DK0848704T3/da active
- 1996-07-08 EE EE9800016A patent/EE03607B1/xx unknown
- 1996-07-08 AU AU64841/96A patent/AU725368B2/en not_active Expired
- 1996-07-08 NZ NZ312906A patent/NZ312906A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 RO RO98-00059A patent/RO120068B1/ro unknown
- 1996-07-08 SK SK59-98A patent/SK284201B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 IL IL12216296A patent/IL122162A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 HU HU9901687A patent/HU223598B1/hu active IP Right Grant
- 1996-07-08 EA EA199800129A patent/EA000505B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 ES ES96924367T patent/ES2166456T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 KR KR10-1998-0700347A patent/KR100431039B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-10 TW TW085108326A patent/TW401399B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 IL IL128863A patent/IL128863A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 ID IDP962021A patent/ID16158A/id unknown
- 1996-07-16 ZA ZA9606045A patent/ZA966045B/xx unknown
- 1996-07-16 MY MYPI96002920A patent/MY118398A/en unknown
- 1996-07-17 CO CO96037513A patent/CO4700442A1/es unknown
- 1996-07-17 PE PE1996000540A patent/PE1798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-08-07 UA UA98020825A patent/UA44796C2/uk unknown
-
1998
- 1998-01-14 BG BG102186A patent/BG63629B1/bg unknown
- 1998-01-16 NO NO980208A patent/NO309899B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-26 US US09/360,778 patent/US6121461A/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-08 IL IL177378A patent/IL177378A0/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO120070B1 (ro) | Forme cristaline ale sării semicalcice a acidului| [(r-(r*, r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta-delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1h-pirol-1-heptanoic (atorvastatin) | |
| JP3296563B2 (ja) | 形態▲ＩＩＩ▼の結晶性の（Ｒ−（Ｒ▲上＊▼，Ｒ▲上＊▼））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| JP2003073353A6 (ja) | 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| MXPA97009099A (en) | Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat | |
| EP0848704B2 (en) | Form iii crystalline ¬r-(r*,r*) -2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-¬(phenylamino)carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) | |
| JP2003073354A (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| JP2003073354A6 (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） |