RO120922B1 - PROCEDEU PENTRU OBŢINEREA INHIBITORILOR DE REDUCTAZĂ HMG-CoA - Google Patents
PROCEDEU PENTRU OBŢINEREA INHIBITORILOR DE REDUCTAZĂ HMG-CoA Download PDFInfo
- Publication number
- RO120922B1 RO120922B1 ROA200000828A RO200000828A RO120922B1 RO 120922 B1 RO120922 B1 RO 120922B1 RO A200000828 A ROA200000828 A RO A200000828A RO 200000828 A RO200000828 A RO 200000828A RO 120922 B1 RO120922 B1 RO 120922B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- hmg
- coa reductase
- water
- process according
- reductase inhibitor
- Prior art date
Links
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 72
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 72
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 title claims abstract description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 105
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 36
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 35
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 20
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical group C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 20
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 claims description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 6
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 claims description 4
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 3
- 238000005352 clarification Methods 0.000 claims description 2
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 claims description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 7
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 5
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 5
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 5
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexan-1-ol Chemical compound CCCCC(CC)CO YIWUKEYIRIRTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187643 Amycolatopsis Species 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 241000228347 Monascus <ascomycete fungus> Species 0.000 description 2
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 2
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- -1 alkyl ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N propyl acetate Chemical compound CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethanol Chemical compound CCCOCCO YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000813221 Aspergillus terreus ATCC 20542 Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055207 HMGB1 Human genes 0.000 description 1
- 101710168537 High mobility group protein B1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPLYNRPOIZEADP-UHFFFAOYSA-N octylsilane Chemical compound CCCCCCCC[SiH3] FPLYNRPOIZEADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- LCHWKMAWSZDQRD-UHFFFAOYSA-N silylformonitrile Chemical compound [SiH3]C#N LCHWKMAWSZDQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
- C12P7/42—Hydroxy-carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la un procedeu pentru obţinerea inhibitorilor de reductază HMG-CoA, utilizaţi caagenţi antihipercolesterolemici, cu puritate mai mare de 99,6% şi preferabil mai mare de 99,7%, dintr-un bulion de fermentaţie. Procedeul conform invenţiei cuprinde următoarele etape: - limpezirea bulionului micelar şi concentrarea bulionului limpezit la un volum mai mic, - acidularea concentratului la o valoare a pH-ului în domeniul de la 4,5 până la 7,5, urmată de extracţia inhibitorului de reductază HMG-CoA cu acetat de etil, - opţional, efectuarea lactonizării, - cristalizarea inhibitoruluide reductază HMG-CoA, dintr-un solvent organic miscibil cu apa sau solubil în apă, - cristalizarea inhibitorului de reductază HMG-CoA, dintr-un solvent organic ce are miscibilitate sau solubilitate limitată cu apa.
Description
Invenția se referă la un procedeu pentru obținerea inhibitorilor de reductază HMGCoA, utilizați ca agenți antihipercolesterolemici.
Lovastatin, pravastatin, mevastatin, simvastatin, derivații și analogii lor sunt cunoscuți ca inhibitori de reductază HMG-CoA și sunt utilizați ca agenți antihipercolesterolemici. Aceștia sunt produși prin fermentație, utilizând microorganisme de diferite specii, identificate ca specii aparținând genului Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor sau Penicillium.
Puritatea ingredientului activ este un factor important pentru fabricarea unui produs farmaceutic eficient și sigur. Cea mai mare puritate posibilă a unui produs este importantă în special dacă produsul farmaceutic trebuie să fie luat pentru o perioadă lungă, așa cum este cazul în tratamentul sau prevenirea unui colesterol plasmatic crescut. Acumularea impurităților din produsele farmaceutice de puritate inferioară poate cauza multe efecte secundare, în timpul tratamentului medical.
Procedeele pentru izolarea și purificarea agenților antihipercolesterolemici, expuse în cererile de brevet anterioare, cuprind combinații diferite ale metodelor de extracție, cromatografie, lactonizare și cristalizare. Puritatea produsului final, obținut prin aceste procedee, este mai mică de 99,6%. Obținerea produsului de puritate mai mare, prin utilizarea acestor metode, este posibilă, însă randamentul produsului dorit este, în acest caz, inacceptabil de mic pentru utilizarea acestor metode la scară industrială.
Procedeul de izolare expus în cererea de brevet WO 92/16276 furnizează soluția pentru obținerea inhibitorilor de reductază HMG-CoA de puritate mai mare de 99,5%, însă este necesară utilizarea echipamentului industrial de cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC), extrem de sofisticat. Conform cu WO 92/16276, inhibitorul de reductază HMG-CoA brut, de puritate aproximativ 85% sau mai mare, este dizolvat într-un solvent organic sau într-o soluție de solvent organic și apă. Amestecul este apoi tamponat la un pH între 2 și 9 și trecut pe o coloană HPLC. După ce este colectat peak-ul de interes al inhibitorului de reductază HMG-CoA, o parte de solvent este îndepărtată și apoi este adăugată apă sau, în mod alternativ, sunt îndepărtate două treimi de amestec de solvent, pentru a cristaliza inhibitorul de reductază HMG-CoA. în final, puritatea produsului, atinsă prin acest procedeu, este într-adevăr cel puțin 99,5%, cu randament de aproximativ 90%.
Este cunoscută dificultatea obținerii inhibitorilor de reductază HMG-CoA cu înaltă puritate, din cauza prezenței produșilor secundari nedoriți, care au structuri foarte asemănătoare cu inhibitorii ce se doresc a fi obținuți.
Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în obținerea inhibitorilor de reductază HMG-CoA cu puritate mai mare de 99,6%.
Problema tehnică menționată este rezolvată printr-un procedeu pentru purificarea inhibitorilor de reductază HMG-CoA, care prevede supunerea inhibitorilor de reductază HMG-CoA la etape de cristalizare combinată, cuprinzând cristalizarea inhibitorului de reductază HMG-CoA dintr-un solvent organic miscibil cu apa sau solubil în apă și cristalizarea inhibitorului de reductază HMG-CoA dintr-un solvent organic care are miscibilitate sau solubilitate cu apa limitată, unde, înaintea acestor etape de cristalizare combinată, inhibitorii de reductază HMG-CoA pot fi izolați și purificați dintr-o biomasă micelară, prin etape care cuprind: limpezirea bulionului micelar și concentrarea bulionului limpezit la un volum mai mic, acidularea concentratului la o valoare pH în domeniul de la 4,5 până la 7,5, urmată de extracția inhibitorului de reductază HMG-CoA cu acetat de etil și, opțional, efectuarea lactonizării.
Astfel, prezenta invenție se referă la un nou procedeu industrial pentru izolarea și purificarea inhibitorilor de reductază HMG-CoA de puritate mai mare de 99,6% și, de preferință, mai mare de 99,7% dintr-un bulion de fermentație.
RO 120922 Β1
Pentru realizarea acestui scop, a fost făcut un studiu extensiv al compușilor chimici 1 produși în timpul fermentației, utilizând specii diferite de microorganisme aparținând genului Aspergillus, Monascus, Nocardia, Amycolatopsis, Mucor sau Penicillium, al proprietăților lor 3 chimice și al comportării lor în solvenți diferiți, la pH-uri diferite.
Procedeul prezentei invenții cuprinde următoarele etape:5
- limpezirea bulionului micelar și concentrarea bulionului limpezit la un volum mai mic,
- acidularea concentratului la o valoare pH în domeniul de la 4,5 la 7,5, urmată de 7 extracția inhibitorului de reductază HMG-CoA cu acetat de etil,
- opțional, efectuarea lactonizării,9
-efectuarea cristalizării inhibitorului de reductază HMG-CoA dintr-un solvent organic miscibil cu apa sau solubil în apă, și11
- efectuarea cristalizării inhibitorului de reductază HMG-CoA dintr-un solvent organic care are miscibilitate sau solubilitate cu apa, limitată.13
Deoarece inhibitorii de reductază HMG-CoA sunt, tipic, produse atât intracelulare, cât și extracelulare, nu este obligatoriu, dar este preferabil ca aceștia să se dizolve eficient din 15 miceliu în soluția de fermentație. Metoda pentru dizolvare este expusă în cererea de brevet WO/20834 și cuprinde tratamentul bulionului de fermentație cu o bază alcalină la pH 11,5 17 și agitare timp de trei ore. WO 97/06128 arată că dizolvarea poate fi făcută prin alcalinizarea bulionului de fermentație, la pH între 10 și 13. De asemenea, este utilizată o temperatură 19 între 60 și 95’C. Inhibitorii de reductază HMG-CoA pot fi foarte eficient dizolvați din miceliu, la un pH mai mare de 9, însă expunerea prea lungă la condiții așa severe determină degra- 21 darea legăturii ester dintre gruparea hidroxil de pe scheletul naftalenic și acidul carboxilic. Echilibrul între inhibitorii de reductază HMG-CoA și inhibitorii de reductază HMG-CoA 23 neacilați se deplasează, în condiții mai severe, spre produși neacilați. în mod surprinzător, s-a dovedit prin prezenta invenție că eficiența de dizolvare efectuată într-un domeniu de tem- 25 peratură de la 10 până la 40°C, de preferință, în domeniul de la 18 până la 25’C, cum ar fi temperatura camerei, pentru mai puțin de o oră, de preferință, pentru mai puțin de o jumătate 27 de oră, de exemplu, pentru aproximativ 10 min, la un pH între 9,5 și 13, cel mai preferabil între 9,5 și 11,5, este egală cu eficiența realizată prin metode mai puțin economice și mai 29 consumatoare de timp, efectuate la temperaturi mai mari, descrise în cererile de brevet anterioare. Dizolvarea poate fi efectuată, de asemenea, la un pH mai mic de 9,5 și, în 31 special, mai mic de 6, însă, în acest caz, este necesară utilizarea unei cantități imense de solvenți organici. 33
După această realizare preferată a invenției, anume de dizolvare a inhibitorilor de reductază HMG-CoA, bulionul de fermentație este ulterior tratat cu un agent de acidulare, în 35 mod adecvat, cu acid mineral, pentru a ajusta valoarea pH-ului între 7,5 și 8,5.
Acizii minerali adecvați sunt acidul fosforic, sulfuric și clorhidric. Inhibitorii de 37 reductază HMG-CoA sunt stabili în acest domeniu de pH și bulionul de fermentație poate fi depozitat pentru un timp, după această etapă, dacă acest lucru este necesar sau dorit. 39
Miceliul este îndepărtat din bulionul de fermentație cu ajutorul etapelor de separare corespunzătoare, cum ar fi filtrarea și/sau centrifugarea. Filtrarea este preferată și, ca o teh- 41 nică de filtrare, alături de filtrarea clasică, poate fi utilizată, în mod adecvat, de asemenea, micro-, ultra- și diafiltrarea. Bulionul limpezit este apoi concentrat la un volum, cel mai prefe- 43 rabil de cinci până la zece ori mai mic, cu ajutorul osmozei inverse sau al oricărei alte metode pentru micșorarea volumului. 45
Acidularea și etapa extracției cu acetat de etil, descrise în cele ce urmează, constituie punctul semnificativ al procesului de purificare. 47
RO 120922 Β1
Numitul concentrat este acidulat cu un agent de acidulare, în mod adecvat cu acid mineral, la o valoare a pH-ului între 4,5 și 7,5. Pot fi utilizați acizii minerali deja menționați mai sus ca exemple. Apoi, inhibitorul de reductază HMG-CoA este extras cu acetat de etil, din numitul concentrat cu pH ajustat. Extracția este făcută în mod adecvat, prin utilizarea unei coloane de extracție în contracurent. Raportul între coeficienții de distribuție ai inhibitorilor de reductază HMG-CoA și ai impurităților solubile în acetat de etil este cel mai mare la o valoare pH de 5,5 până la 7,5 și, în mod special, la o valoare pH de la 6,0 până la 7,0, și o parte a impurităților polare este deja îndepărtată în această etapă. Extracția efectuată la o valoare pH mai mică de 5,0, în mod special, mai mică de 4, este mai eficientă, datorită coeficientului de distribuție mai mare al inhibitorilor de reductază HMG-CoA, însă aceasta are ca rezultat un nivel mai ridicat al impurităților polare. Coeficienții de distribuție ai impurităților solubile în acetat de etil sunt, de asemenea, mai mari la acea valoare de pH, cum este arătat în fig. 1. Extracția în acetat de etil, efectuată la o valoare pH între 4,5 și 7,5, în mod special, peste 5,0 și în special peste 5,5, are drept rezultat un nivel inferior al impurităților polare, datorită coeficienților lor de distribuție mici. Distribuția mai proastă a inhibitorilor de reductază HMG-CoA din concentrat în acetat de etil, la acea valoare a pH-ului poate fi compensată cu o coloană de extracție în contracurent, mai lungă.
Opțional, extractul în acetat de etil rezultat este apoi concentrat și inhibitorul de reductază HMG-CoA este lactonizat în această etapă a procedeului.
La un pH între 5,5 și 7,5, partea majoră a inhibitorului de reductază HMG-CoA este sub formă de acid liber. Prin urmare, concentrarea și lactonizarea pot fi omise dacă inhibitorul de reductază HMG-CoA nu este utilizat în produse farmaceutice, ca o lactonă. Lactonizarea este făcută, în mod adecvat, prin contactarea inhibitorului de reductază HMGCoA cu cantitate catalitică de acid organic sau mineral, cel mai preferabil acid trifluoracetic (ATF). Inhibitorul de reductază HMG-CoA, care este opțional lactonizat, poate apoi fi cristalizat direct din acetat de etil, acetatul de etil, așa cum va fi descris mai jos. în mod alternativ, acetatul de etil este îndepărtat, în mod adecvat, prin vaporizare și este obținut un produs inhibitor de reductază HMG-CoA brut, care este opțional lactonizat.
Inhibitorul de reductază HMG-CoA brut, astfel obținut, poate fi apoi opțional supus cromatografiei de adsorbție, de preferință cromatografiei cu fază inversă. Ca fază mobilă pentru cromatografia de adsorbție, pot fi utilizați, în mod adecvat, acetonitril sau alcooli inferiori cum ar fi metanol, etanol, sau propanol, sau un amestec de acești solvenți cu apa. De preferință, inhibitorul de reductază HMG-CoA brut este dizolvat în acetonitril pur sau amestec acetonitril/apă cu cel puțin 30% volum/volum (v/v) de acetonitril și soluția care rezultă este trecută printr-o coloană de cromatografie de adsorbție. Umplutura coloanei include, dar nu se limitează la faze staționare pe bază de octilsilan, dimetilsilan, octadecilsilan, cianosilan, copolimer polistiren divinilbenzen sau polimer acrilic. Pot fi utilizate, de asemenea, alte materiale tipice, ca fază staționară, de exemplu, silice, alumină sau altele asemănătoare. Compușii adsorbiți sunt eluați cu o fază mobilă corespunzătoare, cum ar fi gradient acetonitril/apă. Peak-ul de interes al inhibitorului de reductază HMG-CoA este colectat și solventul de fază mobilă este îndepărtat pentru a cristaliza inhibitorul de reductază HMGCoA. Puritatea inhibitorilor de reductază HMG-CoA bruți cristalizați este între 80 și 92% și depinde de profilul impurităților în bulionul de fermentație. Cromatografia de adsorbție opțională poate fi înlocuită, de asemenea, cu cromatografie normală, cromatografie rapidă, HPLC industrială sau cu metode de extracție sau cristalizare.
Procedeul de cristalizare combinată, care este caracteristic prezentei invenții, va fi descris mai detaliat în cele ce urmează.
RO 120922 Β1 în mod specific, acesta cuprinde cristalizarea inhibitorului de reductază HMG-CoA 1 dintr-un solvent organic care este miscibil cu apa sau solubil în apă și cristalizarea inhibitorului de reductază HMG-CoA dintr-un solvent organic care are o miscibilitate cu apa 3 limitată. Ordinea ambelor cristalizări poate fi inversată, de asemenea. Proprietatea solventului organic de a fi miscibil cu apa, sau solubil cu apa, sau de a avea o miscibilitate 5 sau solubilitate cu apa limitată este cunoscută în sine unui specialist în domeniu și este, de exemplu, descrisă în Enciclopedia Ullmann de Chimie Industrială, ediția a cincea, voi. A24, 7 (1993), p. 437-505 (Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry). în înțelesul prezentei invenții, exprimarea „miscibil cu apa sau solubil cu apa se va referi la solvenți organici care 9 prezintă miscibilitate sau solubilitate în apă esențial nelimitată, de preferință 100%, iar „miscibilitate sau solubilitate cu apa limitată” va include, de asemenea, solvenți organici 11 nemiscibili cu apa sau insolubili în apă. în plus, conceptul de cristalizare al prezentei invenții, în special, include și precipitarea. 13
Exemple de solvenți organici, esențial miscibili cu apa sau solubili în apă, includ:
alchil alcooli inferiori cum ar fi metanol, etanol, propanol și alcool izopropilic, alchil cetone 15 inferioare cum ar fi acetona sau metiletilcetona, alchil glicoleteri inferiori cum arfi metilglicol, etilglicol, propilglicol și etildiglicol, și solvenți aprotici dipolari, cum ar fi N,N-dimetil- 17 formaldehidă (DMF), Ν,Ν-dimetilacetamidă (DMA) și dimetilsulfoxid (DMSO), incluzând și amestecurile de acești solvenți. Ca exemple preferate, în mod special, pentru un solvent 19 organic miscibil cu apa sunt menționate acetona și alchil alcooli inferiori. Exemple pentru un solvent organic, care are miscibilitate sau solubilitate cu apa limitată, includ: alchil alcooli 21 superiori, cum arfi butanol, izobutanol, alcool amilic, hexanol, 2-etilhexanol, alcool benzilic și metilbutilcetona, metilizobutilcetona și ciclohexanona, esteri cum ar fi acetat de metil, 23 acetat de etil, acetat de n-propil (și izopropil), acetat de n-butil (și izobutil sau sec-butil), și acetat de amil, eteri cum ar fi dietileter și diizopropileter, hidrocarburi clorurate, cum ar fi 25 clorură de metilen și cloroform, acetonitril și altele asemănătoare, incluzând și amestecurile de acești solvenți. Preferat în mod special ca un solvent care are miscibilitate sau solubilitate 27 cu apa limitată este acetatul de etil.
Surprinzător, s-a constatat că, cristalizarea inhibitorilor de reductază HMG-CoA dintr- 29 un solvent organic miscibil cu apa, cum ar fi acetonă sau alchil alcool inferior, urmată de recristalizări suplimentare cu același solvent, poate îndepărta numai o parte minoră de 31 impurități nepolare și o parte majoră de impurități polare, și cristalizarea dintr-un solvent organic, care are o miscibilitate limitată cu apa, cum ar fi acetatul de etil, urmată de 33 recristalizări suplimentare cu același solvent, a îndepărtat numai impurități nepolare majore. Acest ultim fapt este în mod clar evident din diagramele HPLC ale inhibitorului de reductază 35 HMG-CoA brut (fig. 2), inhibitorului de reductază HMG-CoA după cristalizare din acetonă (fig.
3) și inhibitorului de reductază HMG-CoA obținut prin cristalizare din acetonă și recristalizat 37 din suplimentar din acetat de etil (fig. 4). Conform cu această constatare neașteptată, ultima etapă a prezentei invenții, cuprinzând cristalizarea combinată dintr-un solvent organic 39 miscibil cu apa sau solubil în apă și dintr-un solvent organic care are miscibilitate sau solubilitate cu apa limitată, nu poate fi omisă în procedeul pentru obținerea inhibitorilor de 41 reductază HMG-CoA de înaltă puritate.
Tratamentul de cristalizare combinată, conform prezentei invenții, poate fi efectuat 43 după cum urmează. Inițial, cristalele de inhibitor de reductază HMG-CoA brut sunt dizolvate în solventul organic, substanțial miscibil cu apa sau solubil în apă (de preferință 100%), sus- 45 menționat, în special acetonă sau alcool inferior, și apoi este adăugată apă, pentru a lăsa inhibitorul de reductază HMG-CoA să cristalizeze sau să precipite. 47
RO 120922 Β1 în mod alternativ, inhibitorul de reductază HMG-CoA brut, care este dizolvat în solventul organic substanțial miscibil cu apa sau solubil în apă, este adăugat în apă pentru a fi cristalizat sau precipitat. Aceste proceduri pot fi repetate din nou, cu același sau cu alt solvent organic miscibil cu apa sau solubil în apă, dacă este necesar, de exemplu, de una până la patru ori, depinzând de puritatea materiei prime brute.
Cristalele obținute astfel sunt apoi dizolvate în solventul sus-menționat, care are miscibilitate sau solubilitate cu apa limitată, cum ar fi acetatul de etil, la o concentrație corespunzătoare care, de preferință, este cuprinsă în domeniul de la 10 până la 35 g/l, cel mai preferabil în domeniul de la 15 până la 25 g/l. După îndepărtarea unei treimi până la trei pătrimi de solvent, inhibitorul de reductază HMG-CoA cristalizează. Cristalizarea din același sau din alt solvent organic, care are miscibilitate sau solubilitate cu apa limitată, poate fi repetată, dacă este necesar, de exemplu, de una până la trei ori, depinzând de puritatea produsului obținut prin cristalizare din solventul organic miscibil cu apa sau solubil în apă. Inhibitorul de reductază HMG-CoA cristalizat este apoi filtrat și uscat pentru a da un produs de puritate cel puțin de 99,6%.
Așa cum s-a menționat deja, ordinea cristalizărilor poate fi inversată, adică, inițial, realizarea cristalizării din solventul organic care are miscibilitate sau solubilitate cu apa limitată și, apoi, realizarea cristalizării din solventul organic miscibil cu apa sau solubil în apă.
într-o realizare preferată a prezentei invenții, inițial realizarea cristalizării din acetat de etil, ca solventul organic care are miscibilitate sau solubilitate cu apa limitată, poate fi efectuată adecvat, în mod direct, după etapa de extracție cu acetat de etil sau, opțional, după etapa de lactonizare descrisă mai sus.
Cu procedeul conform prezentei invenții, sunt realizabile produse care au o puritate de cel puțin 99,6% și chiar de cel puțin 99,7%.
Procedeul conform prezentei invenții este foarte indicat în mod special pentru lovastatin selectat ca inhibitor de reductază HMG-CoA. în consecință, procedeul descris mai sus este utilizat pentru izolarea și/sau purificarea lovastatinului.
Inhibitorii de reductază HMG-CoA esențiali puri, obținuți prin procedeul conform prezentei invenții, cum ar fi lovastatin, mevastatin, pravastatin și simvastatin, precum și derivații și analogii lor, pot fi în mod benefic utilizați pentru prepararea produselor farmaceutice destinate prevenirii și/sau tratamentului bolilor. Inhibitorii și produsele farmaceutice obținute sunt, în mod special, folositoare ca medicamente sau agenți de prevenire pentru reducerea riscului de accidente vasculare cerebrale, accident ischiemic tranzitor, ateroscleroză și infarct miocardic.
Invenția prezintă următoarele avantaje:
-obținerea inhibitorilor de reductază HMG-CoA, având o puritate mai mare de 99,6%, fiind posibilă obținerea inhibitorilor de reductază HMG-CoA, având o puritate chiar mai mare de 99,7%;
- capacitatea de a furniza inhibitori de reductază HMG-CoA cu puritate mai mare de 99,6%, concomitent cu un randament foarte mare, mai mare decât pentru cei obținuți prin procedeele cunoscute din stadiul tehnicii.
Exemplele care urmează ilustrează procedeul prezentei invenții și nu sunt considerate ca limitând invenția prezentată în revendicările anexate descrierii.
Se dau, în continuare, cinci exemple de realizare a invenției în legătură și cu fig. 1, 2, 3 și 4 care reprezintă:
- fig. 1 arată dependența de pH a coeficientului de distribuție al unui inhibitor de reductază HMG-CoA (lovastatin) și, respectiv, al impurităților în etapa de extracție cu acetat de etil, și
RO 120922 Β1
- fig. 2, 3 și 4 arată diagramele HPLC ale mostrelor de inhibitor de reductază HMG- 1 CoA, după extracție cu acetat de etil, ca o compoziție brută, după cristalizare dintr-un solvent organic, miscibil cu apa sau solubil în apă, și respectiv după cristalizarea suplimentară dintr- 3 un solvent organic, care are miscibilitate sau solubilitate limitată cu apa.
Exemplul 1. Bulionul de fermentație (1601) cu concentrație de lovastatin 1 g/l, obținut 5 prin fermentația cu Aspergillus terreus ATCC 20542, a fost pus într-un vas (4001) și ajustat, la pH 10, cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu 1M. După 10 min de agitare intensivă la 7 temperatura camerei, bulionul a fost ajustat, la pH 9, cu soluție de acid sulfuric 1M și biomasa a fost îndepărtată prin filtrare. Filtratul a fost apoi acidulat cu soluție de acid sulfuric 9 1M, la pH 6,5. S-au adăugat la filtrat 1601 de acetat de etil și amestecul obținut a fost agitat timp de 20 min. Fazele apoasă și de acetat de etil au fost separate cu centrifugă de extracție. 11
Extractul de acetat de etil a fost concentrat într-un evaporator rotativ, până la un volum de 141. Concentrația de lovastatin sub formă de acid liber în concentratul de acetat de etil a fost 13 egală cu 10 g/l.
Concentratul de acetat de etil (141) a fost pus apoi într-un reactor (401) și lactonizat. 15 Lactonizarea a fost inițiată cu o cantitate catalitică de ATF (0,5 ml de ATF/11 de concentrat). Procedura de lactonizare a durat timp de două ore, la temperatura de 40’C. Concentratul a 17 fost spălat după lactonizare, de două ori cu 14 I de soluție apoasă 5% de bicarbonat de amoniu. Faza apoasă a fost descărcată, faza organică a fost concentrată, în plus, într-un 19 evaporator rotativ, pentru a se usca. Produsul uleios rezultat (1,5 I) conține 133 g de lovastatin. 21
Produsul uleios obținut (161 ml) a fost dizolvat în 80 ml de acetonitril și încărcat pe o coloană cromatografică (80 cm, 3,6 cm), umplută cu XAD-16 (XAD-16 este denumirea co- 23 mercială dată de Compania Rhom & Hass, 20...50 mesh). Coloana a fost eluată inițial cu acetonitril/apă 40:60 (pH 3, ajustat cu acid clorhidric), la o viteză de 75 ml/min. Eluția a fost 25 monitorizată cu detector UV (236 nm) și, după prima scădere a absorbției, a fost începută eluția coloanei cu acetonitril/apă 55:45 (pH 3, ajustat cu acid clorhidric). Fracția principală 27 a fost colectată și, după scăderea absorbției, coloana a fost spălată cu acetonitril/apă 80:20 (pH 3, ajustat cu acid clorhidric). Acetonitrilul a fost îndepărtat din fracția principală cu 29 evaporator rotativ (50°C, 150 mbar) și cristalele rezultate au fost îndepărtate prin filtrare.
Masa cristalelor a fost 24,5 g și conținutul de lovastatin a fost 50% greutate/greutate (g/g). 31
Puritatea HPLC a fost 92,5%.
Cristalele rezultate (24 g) au fost dizolvate în 350 ml acetonă și, sub agitare continuă, 33 s-au adăugat 700 ml apă. Amestecul a fost ținut la o temperatură de 4°C, timp de 30 min. Cristalele obținute au fost îndepărtate prin filtrare și uscate la vid, la temperatura camerei. 35 Masa cristalelor a fost 12,7 g, cu conținut 90% g/g de lovastatin. Puritatea HPLC a fost 98,8%. 37
Cristalizarea din acetonă a fost repetată în aceleași condiții și au fost obținute 11,3 g de cristale cu 97% g/g de lovastatin. Puritatea HPLC a fost 99,4%. 39
Cristalele obținute după a doua cristalizare din acetonă (11,3 g) au fost dizolvate în 700 ml de acetat de etil și acetatul de etil a fost evaporat, în vid, la concentrația de lovastatin 41 de 70 g/l. Concentratul a fost ținut la temperatura de 8°C, timp de o oră. Cristalele rezultate de lovastatin au fost îndepărtate prin filtrare și apoi uscate în vid. Masa cristalelor a fost 9,4 g 43 cu conținut 99,6% g/g de lovastatin. Puritatea HPLC a fost 99,7%.
Exemplul 2. Cristalele de lovastatin (3 g), izolate după cromatografia de adsorbție 45 pe XAD, așa cum a fost descrisă în exemplul 1, au fost dizolvate în 170 ml de acetat de etil. Acetatul de etil a fost evaporat în vid (200 mbar), la temperatura de 50°C, până la 3 ml. 47
RO 120922 Β1
Concentratul a fost ținut la temperatura de 10°C, timp de o oră. Cristalele rezultate de lovastatin au fost îndepărtate prin filtrare și apoi uscate la vid. Masa cristalelor a fost 2,1 g, cu conținut 96% g/g de lovastatin. Puritatea HPLC a fost 99,0%.
Cristalele obținute (2,1 g) au fost dizolvate în 50 ml de acetonă și s-au adăugat 85 ml apă. Amestecul a fost ținut apoi la temperatura de 10‘C, timp de 30 min, și cristalele au fost îndepărtate prin filtrare și uscate la vid la temperatura de 40°C. Masa cristalelor rezultate a fost 1,9 g cu 99% g/g de lovastatin. Puritatea HPLC a fost 99,8%.
Exemplul 3. Un bulion de fermentație (301 într-un fermentator de 501), care conține pravastatin (690 g per kg de bulion de fermentație; puritatea HPLC a pravastatin a fost 48,7%), a fost filtrat și miceliul care a rezultat a fost spălat cu apă. Filtratul (51 I) a fost acidulat, la pH 5,0, cu soluție apoasă 10% de acid fosforic. Substanța activă (pravastatin) a fost apoi extrasă din filtrat, într-o coloană de extracție, în 70 I de acetat de etil. Faza apoasă (501) cu mai puțin de 2 g de pravastatin și cu partea majoră de impurități a fost descărcată. Faza de acetat de etil a fost evaporată până la 800 ml și utilizată, în continuare, în procedeul de izolare. Puritatea HPLC a pravastatin, în extractul de acetat de etil, a fost 70,3%.
Pentru izolarea ulterioară, produsul uleios a fost supus la cromatografie de adsorbție și la etapele de cristalizare combinată în concordanță cu exemplul 1.
Exemplul 4. Simvastatinul brut (2,3 g), sub formă de lactonă, a fost dizolvat în acetonă (7 ml) și s-au adăugat 15 ml apă. Rezultatul a fost un produs uleios, care a cristalizat după 10 min. Cristalele obținute au fost apoi filtrate, spălate cu apă și uscate la temperatura de 40’C, timp de 60 de min. Cristalele rezultate (2,2 g), cu puritate HPLC de 99,51%, au fost apoi dizolvate în acetat de etil (8 ml). Soluția rezultată a fost concentrată până la 4 ml și simvastatinul a fost lăsat să cristalizeze timp de 60 min, la temperatura de 8*C. Produsul a fost filtrat și spălat cu apă. Cristalele au fost apoi uscate la temperatura de 40’C, timp de 60 min. Puritatea simvastatinului rezultat (1,7 g) a fost 99,73%.
Exemplul 5. Mevastatinul brut (2,0 g), sub formă de lactonă, cu puritate HPLC de 98,5%, a fost dizolvat în acetonă (7 ml) și s-au adăugat 20 ml apă. Rezultatul a fost un produs uleios, care a cristalizat după 10 minute. Cristalele obținute au fost apoi filtrate, spălate cu apă și uscate la temperatura de 40’C, timp de 60 min. Cristalele rezultate (1,8 g) cu puritate HPLC de 99,3% au fost apoi dizolvate în acetat de etil (8 ml). Soluția rezultată a fost concentrată până la 4 ml și mevastatinul a fost lăsat să cristalizeze timp de 60 min, la temperatura de 8’C. Produsul a fost filtrat și spălat cu apă. Cristalele au fost apoi uscate la temperatura de 40°C, timp de 60 min. Puritatea mevastatinului rezultat (1,3 g) a fost 99,72%.
Claims (18)
- Revendicări1. Procedeu pentru purificarea inhibitorilor de reductază HMG-CoA, caracterizat prin aceea că, în vederea obținerii inhibitorilor de reductază HMG-CoA având o puritate mai mare de 99,6%, prevede supunerea inhibitorilor de reductază HMG-CoA la etape de cristalizare combinată, care cuprind cristalizarea inhibitorului de reductază HMG-CoA dintr-un solvent organic miscibil cu apa sau solubil în apă și cristalizarea inhibitorului de reductază HMG-CoA dintr-un solvent organic care are miscibilitate sau solubilitate cu apa limitată.
- 2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că inhibitorii de reductază HMG-CoA obținuți au o puritate mai mare de 99,7%.
- 3. Procedeu conform revendicării 1 sau 2, caracterizat prin aceea că, drept solvent organic miscibil cu apa sau solubil în apă, este utilizat(ă) acetona sau un alchil alcool inferior.RO 120922 Β1
- 4. Procedeu conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că numita cristalizare 1 cuprinde dizolvarea inhibitorului de reductază HMG-CoA în acetonă și apoi adăugarea de apă la aceasta. 3
- 5. Procedeu conform cu oricare dintre revendicările 1 la 4, caracterizat prin aceea că numita cristalizare din numitul solvent organic care are miscibilitate sau solubilitate cu apa 5 limitată cuprinde dizolvarea inhibitorului de reductază HMG-CoA în solventul organic, la o concentrație de 10 până la 35 g/l, și îndepărtarea unei treimi până la trei pătrimi din numitul 7 solvent organic.
- 6. Procedeu conform cu oricare dintre revendicările 1 la 5, caracterizat prin aceea 9 că, drept solvent organic care are miscibilitate sau solubilitate cu apa limitată, este utilizat acetatul de etil.11
- 7. Procedeu pentru izolarea și purificarea inhibitorilor de reductază HMG-CoA dintr-o biomasă micelară, caracterizat prin aceea că prevede:13- limpezirea bulionului micelar și concentrarea bulionului limpezit la un volum mai mic,- acidularea concentratului la o valoare pH în domeniul de la 4,5 până la 7,5, urmată 15 de extracția inhibitorului de reductază HMG-CoA cu acetat de etil,- opțional, efectuarea lactonizării,17- supunerea inhibitorului de reductază HMG-CoA la etapele conform revendicărilor1 până la 6.19
- 8. Procedeu conform revendicării 7, caracterizat prin aceea că mai cuprinde, înaintea limpezirii bulionului de biomasă micelară, etapele de dizolvare a inhibitorului de 21 reductază HMG-CoA dintr-o biomasă micelară la o valoare pH între 9,5 și 13 în soluția de fermentație și ajustarea bulionului la o valoare pH între 7,5 și 8,5. 23
- 9. Procedeu conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că etapa de dizolvare este efectuată la o temperatură în domeniul de la 10 până la 40‘C, în mai puțin de o oră. 25
- 10. Procedeu conform cu oricare dintre revendicările 7 la 9, caracterizat prin aceea că limpezirea bulionului micelar este efectuată prin îndepărtarea miceliului din bulion, cu 27 ajutorul filtrării.
- 11. Procedeu conform cu oricare dintre revendicările 7 la 10, caracterizat prin aceea 29 că numitul bulion limpezit este concentrat cu ajutorul osmozei inverse.
- 12. Procedeu conform cu oricare dintre revendicările 7 la 11, caracterizat prin aceea 31 că numitul concentrat este acidulat la o valoare pH în domeniul de la 5,5 până la 7,5.
- 13. Procedeu conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că numitul concentrat 33 este acidulat la o valoare pH în domeniul de la 6,0 până la 7,0.
- 14. Procedeu conform cu oricare dintre revendicările 7 la 13, caracterizat prin aceea 35 că inhibitorul de reductază HMG-CoA, care este extras din acetat de etil și opțional lactonizat, este supus unei etape de purificare prin cromatografie de adsorbție.37
- 15. Procedeu conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că un amestec de acetonitril și apă este utilizat, ca fază mobilă, pentru cromatografia de adsorbție.39
- 16. Procedeu conform cu oricare dintre revendicările 7 la 15, caracterizat prin aceea că ordinea etapelor de cristalizare este inversată.41
- 17. Procedeu conform cu oricare dintre revendicările 7 la 16, caracterizat prin aceea că inhibitorul de reductază HMG-CoA este lovastatin.43
- 18. Utilizarea unui procedeu conform cu oricare dintre revendicările 1 la 17 pentru izolarea și/sau purificarea lovastatinului.45
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9800046A SI9800046A (sl) | 1998-02-18 | 1998-02-18 | Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze visoke čistosti |
| PCT/IB1999/000808 WO1999042601A1 (en) | 1998-02-18 | 1999-02-17 | PROCESS FOR THE OBTAINING OF HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS OF HIGH PURITY |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO120922B1 true RO120922B1 (ro) | 2006-09-29 |
Family
ID=20432203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200000828A RO120922B1 (ro) | 1998-02-18 | 1999-02-17 | PROCEDEU PENTRU OBŢINEREA INHIBITORILOR DE REDUCTAZĂ HMG-CoA |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6825015B1 (ro) |
| EP (1) | EP1054993B1 (ro) |
| JP (2) | JP2002504345A (ro) |
| KR (1) | KR100582620B1 (ro) |
| CN (1) | CN1206363C (ro) |
| AT (1) | ATE296357T1 (ro) |
| AU (1) | AU743619B2 (ro) |
| BG (1) | BG64289B1 (ro) |
| CA (1) | CA2321052A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ297093B6 (ro) |
| DE (1) | DE69925459T2 (ro) |
| HR (1) | HRP20000541A2 (ro) |
| HU (1) | HUP0100820A3 (ro) |
| IL (1) | IL137782A0 (ro) |
| PL (1) | PL193510B1 (ro) |
| RO (1) | RO120922B1 (ro) |
| RU (1) | RU2235130C2 (ro) |
| SI (2) | SI9800046A (ro) |
| SK (1) | SK285074B6 (ro) |
| WO (1) | WO1999042601A1 (ro) |
| YU (1) | YU50100A (ro) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3881240B2 (ja) * | 1999-11-30 | 2007-02-14 | テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ | 醗酵ブロスからスタチン化合物を回収するための方法 |
| SK8312002A3 (en) | 1999-12-14 | 2003-05-02 | Biogal Gyogyszergyar | Novel forms of pravastatin sodium |
| HRP20020683A2 (en) * | 2000-02-24 | 2004-12-31 | Biogal Gyogyszergyar | Method of purifying a fermentation broth |
| TR200403001T3 (tr) * | 2000-03-03 | 2005-02-21 | Plus Chemical, S.A. | Lovastatin ve simvastatinin, azaltılmış dimerik katışkı seviyelerine sahip olacak şekilde arıtılması için bir işlem |
| IN192861B (ro) * | 2000-06-30 | 2004-05-22 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US6936731B2 (en) * | 2000-10-05 | 2005-08-30 | TEVA Gyógyszergyár Részvénytársaság | Pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epi-pravastatin, and compositions containing same |
| JP3236282B1 (ja) | 2000-10-16 | 2001-12-10 | 三共株式会社 | プラバスタチンを精製する方法 |
| US6716615B2 (en) | 2002-02-27 | 2004-04-06 | Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Strains of saccharaothrix, process for producing pravastatin using the strains and isolation process of (HMG)-CoA reductase |
| US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
| US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
| RU2261901C2 (ru) * | 2003-10-17 | 2005-10-10 | Буяновский Эдуард Константинович | Штамм гриба aspergillus terreus № 44-62 - продуцент ловастатина, промышленный способ выделения ловастатина и способ лактонизации статинов |
| CA2546377A1 (en) | 2003-11-24 | 2005-06-09 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Method of purifying pravastatin |
| US8158362B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
| ES2239533B1 (es) * | 2004-03-01 | 2006-12-16 | Ercros Industrial, S.A. | Procedimiento para la obtencion de compactina. |
| CN102384955B (zh) * | 2010-09-01 | 2014-04-30 | 北京北大维信生物科技有限公司 | 人体血浆中HMG－CoA还原酶抑制剂的定量分析方法 |
| RU2585234C2 (ru) * | 2013-12-27 | 2016-05-27 | Открытое акционерное общество "Красфарма" | Способ получения компактина |
| RU2585233C2 (ru) * | 2013-12-27 | 2016-05-27 | Открытое акционерное общество "Красфарма" | Промышленный способ получения компактина |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4319039A (en) * | 1979-06-15 | 1982-03-09 | Merck & Co., Inc. | Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product |
| US4294846A (en) * | 1979-09-21 | 1981-10-13 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and products of preparation |
| PT85109A (en) * | 1986-06-23 | 1987-07-01 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of hydroxy-tetrahydropyranone derivatives or corresponding ring opened dihydroxy acids which are hmg-coa reductase inhibitors |
| US4965200A (en) | 1989-06-23 | 1990-10-23 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 3-keto, 5-hydroxy simvastatin analogs |
| US5202029A (en) * | 1991-03-13 | 1993-04-13 | Caron Kabushiki Kaisha | Process for purification of hmg-coa reductase inhibitors |
| ATE189804T1 (de) * | 1995-08-03 | 2000-03-15 | Dsm Nv | Selektives verfahren zur deacylierung von acylverbindungen |
| AU7271696A (en) * | 1995-12-06 | 1997-06-27 | Antibiotic Co | Method of production of lovastatin |
| HUP9902352A1 (hu) | 1999-07-12 | 2000-09-28 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Eljárás pravasztatin mikrobiológiai előállítására |
-
1998
- 1998-02-18 SI SI9800046A patent/SI9800046A/sl not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-17 AU AU34384/99A patent/AU743619B2/en not_active Ceased
- 1999-02-17 HU HU0100820A patent/HUP0100820A3/hu unknown
- 1999-02-17 SI SI9930812T patent/SI1054993T1/xx unknown
- 1999-02-17 DE DE69925459T patent/DE69925459T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-17 YU YU50100A patent/YU50100A/sh unknown
- 1999-02-17 HR HR20000541A patent/HRP20000541A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-02-17 RU RU2000124064/13A patent/RU2235130C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-17 CZ CZ20002856A patent/CZ297093B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-17 AT AT99915976T patent/ATE296357T1/de active
- 1999-02-17 SK SK1185-2000A patent/SK285074B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-17 US US09/600,566 patent/US6825015B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-17 JP JP2000532541A patent/JP2002504345A/ja active Pending
- 1999-02-17 CA CA002321052A patent/CA2321052A1/en not_active Abandoned
- 1999-02-17 WO PCT/IB1999/000808 patent/WO1999042601A1/en not_active Ceased
- 1999-02-17 CN CNB998030805A patent/CN1206363C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-17 RO ROA200000828A patent/RO120922B1/ro unknown
- 1999-02-17 IL IL13778299A patent/IL137782A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-17 PL PL99342513A patent/PL193510B1/pl unknown
- 1999-02-17 EP EP99915976A patent/EP1054993B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-17 KR KR1020007009056A patent/KR100582620B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-08-17 BG BG104696A patent/BG64289B1/bg unknown
-
2004
- 2004-12-22 JP JP2004372018A patent/JP2005110693A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69925459T2 (de) | 2006-04-27 |
| CZ20002856A3 (cs) | 2000-11-15 |
| EP1054993A1 (en) | 2000-11-29 |
| PL193510B1 (pl) | 2007-02-28 |
| BG64289B1 (bg) | 2004-08-31 |
| CZ297093B6 (cs) | 2006-09-13 |
| HUP0100820A3 (en) | 2003-07-28 |
| BG104696A (en) | 2001-07-31 |
| AU3438499A (en) | 1999-09-06 |
| KR20010041024A (ko) | 2001-05-15 |
| KR100582620B1 (ko) | 2006-05-23 |
| IL137782A0 (en) | 2001-10-31 |
| DE69925459D1 (de) | 2005-06-30 |
| SK285074B6 (sk) | 2006-05-04 |
| HUP0100820A2 (hu) | 2001-08-28 |
| SK11852000A3 (sk) | 2001-05-10 |
| ATE296357T1 (de) | 2005-06-15 |
| YU50100A (sh) | 2003-07-07 |
| US6825015B1 (en) | 2004-11-30 |
| WO1999042601A1 (en) | 1999-08-26 |
| CA2321052A1 (en) | 1999-08-26 |
| JP2002504345A (ja) | 2002-02-12 |
| SI1054993T1 (en) | 2005-10-31 |
| JP2005110693A (ja) | 2005-04-28 |
| PL342513A1 (en) | 2001-06-18 |
| SI9800046A (sl) | 1999-08-31 |
| AU743619B2 (en) | 2002-01-31 |
| CN1206363C (zh) | 2005-06-15 |
| CN1291238A (zh) | 2001-04-11 |
| HRP20000541A2 (en) | 2001-12-31 |
| RU2235130C2 (ru) | 2004-08-27 |
| EP1054993B1 (en) | 2005-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO120922B1 (ro) | PROCEDEU PENTRU OBŢINEREA INHIBITORILOR DE REDUCTAZĂ HMG-CoA | |
| RU2265665C2 (ru) | Способ очистки ферментационного бульона | |
| CN1433305A (zh) | 从发酵肉汤中回收抑素化合物的方法 | |
| JP3236282B1 (ja) | プラバスタチンを精製する方法 | |
| CA2425882A1 (en) | Method of purifying pravastatin or its pharmacologically acceptable salt | |
| EP1641447A2 (en) | Method of purifying pravastatin | |
| CN117820119A (zh) | 一种高含量的普伐他汀酯晶体及其制备方法 | |
| ES2204285B1 (es) | Procedimiento para el aislamiento y purificacion de lovastatina. | |
| JP2002128739A (ja) | プラバスタチンを精製する方法 | |
| WO2004111255A1 (en) | Ion-exchange filtration of fermentation broth | |
| JP2004002447A (ja) | 工業的に生産されたプラバスタチンナトリウム含有組成物 | |
| HK1053642A (en) | Method of purifying pravastatin or its pharmacologically acceptable salt |