RO121629B1

RO121629B1 - Utilizarea compuşilor carbazolici pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul insuficienţei cardiace congestive

Info

Publication number: RO121629B1
Application number: RO97-01454A
Authority: RO
Inventors: Mary Ann Lukas-Laskey; Robert Ruffolo Jr.; Neil Shusterman; Gisbert Sponer; Klaus Strein
Original assignee: Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation
Priority date: 1995-02-08
Filing date: 1996-02-07
Publication date: 2008-01-30
Also published as: US5760069A; AU702106B2; AU702106C; USRE40000E1; SI0808162T1; CZ246397A3; BR9607111A; CZ292002B6; PL321737A1; USRE40707E1; NZ301692A; GR3030966T3; US5902821A; WO1996024348A2; MX9706042A; DK0808162T3; AU4718196A; CN1093760C; NO973667D0; FI973255A0

Abstract

Invenţia se referă la utilizarea unui compus cuacţiune dublă, de antagonist atât al receptorilor beta andrenergici, cât ?i al receptorilor alfa1 andrenergici, pentru fabricarea unui medicament pentru scăderea mortaţităţii cauzate de insuficienţa cardiacă congestivă la mamifere, singur sau în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici.

Description

Prezenta invenție se referă la utilizarea unui compus cu acțiune dublă, de antagonist atât al receptorilor β adrenergici, cât și al receptorilor a^adrenergici, pentru fabricarea unui medicament pentru scăderea mortalității cauzate de insuficiența cardiacă congestivă, la mamifere.

Este cunoscut faptul că atacul de cord de tip congestiv se produce ca urmare a capacității de pompare defectuoasă a inimii și este asociat cu o retenție anormală de apă și sodiu. Tratamentul clasic al atacurilor cronice de intensitate medie prevedea o limitarea activității fizice, regim în care se excludea sarea și utilizarea diureticelor. Dacă aceste măsuri se dovedeau a fi insuficiente, tratamentul mai presupunea administrarea de glicozide cardiace, acestea fiind agenți ce cresc contracția miocardică. De asemenea, pentru tratamentul cronic al atacurilor de cord de tip congestiv se mai prescriu, în asociere cu un diuretic, un glicozid cardiac și inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, aceștia fiind substanțe ce împiedică transformarea angiotensinei I în compusul activ, angiotensina II.

De asemenea, este cunoscut faptul că atacul de cord de natură congestivă este o maladie având o mortalitate foarte mare. Applefeld, M.M. (1986) Am. J. Med., 80, Suppl. 2B, 73-77. Ca urmare a acestui fapt, agenții terapeutici ce ar diminua mortalitatea pacienților suferind de ACC sunt extrem de importanți.

Problema pe care o rezolvă invenția constă în utilizarea unui compus cu acțiune dublă, de antagonist atât al receptorilor β adrenergici, cât și al receptorilor o^-adrenergici pentru scăderea mortalității cauzate de insuficiența cardiacă congestivă la mamifere.

Obiectul invenției constă în utilizarea unui compus cu acțiune dublă, de antagonist atât al receptorilor β adrenergic.i cât și al receptorilor a^adrenergici, pentru fabricarea unui medicament pentru scăderea mortalității cauzate de insuficiența cardiacă congestivă la mamifere, singur sau în combinație cu unul sau mai mulți agenți terapeutici, respectivii agenți fiind selectați dintr-un grup care constă din inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, diuretice și glicozide cardiace.

Prin aplicarea invenției se obține avantajul utilizării compușilor cu acțiune dublă, de antagoniști ai receptorilor β- și a₁-adrenergici.

Lucrarea de față furnizează un nou mod de utilizare a compușilor care prezintă dubla acțiune în prepararea medicamentelor pentru tratamentul atacurilor de cord de tip congestiv. Mai precis, sunt recomandați compușii carbazolil-(4)-oxipropanolaminici, corespunzători formulei I, singuri sau în asociere cu unul sau mai mulți alți agenți terapeutici, aceștia fiind reprezentați de inhibitori ai ECA, diuretice și glicozide cardiace, ca medicamente pentru scăderea mortalității cauzate de atacurile de cord de tip congestiv de la mamifere și, mai ales, la om. Mai precis, în lucrarea de față este propusă o metodă de tratament, ce poate fi aplicată singură sau în asociere cu unul sau mai mulți alți agenți terapeutici, aceștia fiind reprezentanți ai inhibitorilor ECA, diureticelor sau glicozidelor cardiace, pentru compusul având formula I, caracterizat prin aceea că R₄ este -H, R₂ este -H, R₃ este -H, R₄ este -Η, X este 0, Ar este fenil, R₅ este orto-OCEb, iar R₆ este -H, acest compus fiind cunoscut sub numele de carvedilol, care este 1 -(carbazol-4-iloxi-3-[[2-(metoxifenoxi)etil]amino]-2-propanol) sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.

Brevetul US 4 503 067 descrie compușii carbazolil-(4)-oxipropanolaminici având formula I:

RO 121629 Β1 în care:1

R, este reprezentat de hidrogen, un alcanoil inferior având până la 6 atomi de carbon, sau un aroil care poate fi benzoil sau naftoil;3

R₂ este reprezentat de hidrogen, un alchil inferior având până la 6 atomi de carbon, sau un arilalchil ce poate fi benzii, feniletil sau fenilpropil;5

R₃ este reprezentat de hidrogen sau un alchil inferior având până la 6 atomi de carbon;7

R₄ este reprezentat de hidrogen, un alchil inferior având până la 6 atomi de carbon, sau, atunci când X este oxigen,9

R₄ împreună cu R₅ pot reprezenta -CH₂-O-;

X este o legătură de valență, -CH₂, oxigen sau sulf;11

Ar este reprezentat de fenil, naftil, indanil sau tetrahidronaftil;

R₅ și R₆ sunt reprezentați fiecare, în mod independent, de hidrogen, fiuor, clor, brom, 13 hidroxil, alchil inferioravând până la 6 atomi de carbon, o grupare -CONH₂-, un alcoxi inferior având până la 6 atomi de carbon, benziloxi, tioalchil inferior având până la 6 atomi de 15 carbon, alchisulfonil inferior având până la 6 atomi de carbon, și alchilsulfonil inferior având până la 6 atomi de carbon sau 17

R₅ și R_e reprezintă împreună metilendioxi și săruri ale acestuia, acceptabile farmaceutic. 19

Acest brevet descrie în continuare un compus având formula I, mai cunoscut sub denumirea de carvedilol care este (1-(carbazol-4-noxi-3-[[2-(2-metoxifenoxi)-etil]amino](2- 21 propanol) având structura arătată în formula II:

Compușii având formula I, dintre care carvedilolul este un exemplu, sunt medicamente noi, cu acțiuni multiple utile în tratamentul stărilor hipertensive medii și moderate. 33 Carvedilolul este cunoscut atât ca antagonist competitiv neselectiv al receptorilor β-adrenergici, cât și ca și compus vasodilatator și, în concentrații mari, mai are acțiune de antagonist 35 al canalului de calciu. Acțiunea vasodilatatoare a carvedilolului este în primul rând rezultatul blocării receptorului ai adrenergic, în timp ce, activitatea de blocare a receptorului β-adrener- 37 gic, pe care o manifestă medicamentul atunci când este utilizat în tratarea hipertensiunii, previne tahicardia reflexă. Aceste acțiuni multiple ale carvedilolului sunt responsabile de 39 eficiența antihipextensivă a acestui medicament la animale și, în particular, la oameni. Vezi Willette, R. N., Sauermelch, C.F. & Ruffolo, R. R. Jr. (1990) Eur. J. Pharmacol., 176, 237- 41

240; Nichols, A. J., Gellai, M. & Ruffolo, R.R.Jr. (1991) Fundam. Clin. Pharmacol., 5,25-38; Ruffolo, R. R. Jr., Gellai, M., Hieble, J. P„ Willette, R. N„ & Nichols, A. J. (1990) Eur. J. Clin. 43 Pharmacol., 38, S82-S88; Ruffolo, R. R. Jr. Boyle, D.A., Venuti, R. P., & Lukas, M.A. (1991) Drags of Today, 27, 465-492; și Yue, T. L., Cheng, EL, Lysko, P. G., Mckenna, P. J., 45

Feuerstein, R., Gu, I., Lysko, K. A., Davis, L. L. & Feuerstein, G. (1992) J. Pharmacol. Exp.

Ther., 263, 92-98. 47

RO 121629 Β1

Acțiunea antihipertensivă a carvedilolului este mediată în primul rând de creșterea rezistenței totale a vaselor periferice, care, spre deosebire de alți agenți antoihipextensivi, nu este însoțită de schimbări reflexe în viteza inimii. Willette, R. N., și colab. de mai sus; Nichols, A. J și colab., de mai sus; Ruffolo, R. R. Jr., Gellai, M., Hieble, J. P., Willette, R. N. & Nichols A. J. (1990) Eur. J. Clin. Pharmacol., 38, S82-S88. De asemenea, administrat la modele de infarct miocardic acut reprezentate de șobolani, câini și porci, carvedilolul reduce cu mult rata infarctelor, Ruffolo, R. R. Jr. și colab., Drags ofToday, de mai sus, probabil ca o consecință a acțiunii sale antioxidante concretizată în diminuarea peroxidarii lipidice inițiată de radicali liberi de oxigen Yue., T.L. și colab, de mai sus.

Recent s-aobsevatîn studii clinice, faptul că preparate farmaceutice având activitate de antagonist neselectiv atât pentru receptorii β-, cât și pentru cei α-adrenergici, mai precis compușii corespunzători formulei I și dintre aceștia de preferat carvedilolul, administrați singuri sau în asociere cu agenți convenționali, reprezentați de inhibitori ai ECA, de diuretice, și de glicozide cardiace, sunt agenți terapeutici eficienți în tratamentul ACC. Utilizarea acestor agenți, cum ar fi carvedilolul în tratamentul ACC este surprinzătoare, având în vedere faptul ca substanțele β-blocante sunt în general contraindicate la pacienții suferind de atacuri de cord, deoarece se știe faptul ca β- blocanții au efecte cardiodepresive nedorite. Din aceste studii în care compușii respectivi sunt utilizați în tratarea ACC, cel mai surprinzător lucru este faptul că acești compuși, în particular carvedilolul, sunt capabili de a scădea mortalitatea cauzată de ACC la oameni, în procent de 67%. în plus, acest rezultat s-a obținut în toate clasificările ale ACC în ambele etiologii (ischemică și ne-ischemică). Acest rezultat este surprinzător având în vedere faptul că două studii recente asupra mortalității, în care s-au utilizat agenții β-blocanți metoprolol (Waagenstein, și colab., (1993) Lancet, 342,14411446) și biosprolol (investigatori și comitete CI BIS, (1994) Circulation, 90,1765-1773) pentru tratarea ACC au arătat că nu este nici o diferență de mortalitate la pacienții tratați cu medicamete și cei tratați cu compuși placebo.

Conform utilizării descrise în lucrare, efectul terapeutic dorit pe care îi prezintă compușii corespunzători formulei I, în particular carvedilolul, poate fi amplificat prin utilizarea oricăruia dintre acești agenți, sau a unei săruri acceptabilă din punct de vedere farmaceutic al acestora, în asociere cu inhibitori ai ECA, diuretice și glicozide cardiace, toate acestea fiind eficiente în tratarea ACC. în particular, inhibitorii ECA recomandați în această lucrare sunt reprezentanți ai grupului compușilor captopril, lisinopril, fosinopril și enalapril sau a oricărei săruri ale acestora acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, iar diureticele recomandate în lucrare sunt hidroclorotiazidă furosemidă sau torasemidă, sau oricare sare a acestora acceptabilă din punct de vedere farmaceutic. Glicozidele cardiace recomandate în lucrare sunt digoxina, β-metildigoxinașidigitoxina. Efectele terapeutice dorite ale compușilor corespunzători formulei I, în particular ale carvedilolului, se adaugă celor ale inhibitorilor ACE sau diureticelor, sau glicozidelor cardiace atunci când sunt administrați împreună. Captoprilul este comercializat de la E.R. Squibb & Sons, Inc. Lisinoprilul, enalaprilul și hidroclorotiazidă sunt comercializate de firma Merck & Co. Furosemidă este comercializată de la firma Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Digoxina este comercializată de la firma Burroughs Wellcome Co., și Boehringer Mannheim GmbH. P-Metildigoxina, fosinoprilul și torasemida sunt comercializate de firma Boehringer Mannheim GmbH.

Compușii corespunzători formulei I pot fi preparați conform descrierii din brevetul US 4 503 067. Carvedilolul este comercializat de SmithKline Beecham Corporation și Boehringer Mannheim GmbH (Germania).

RO 121629 Β1

Compușii farmaceutici corespunzători formulei I, inclusiv carvedilolul, singuri sau în 1 combinație cu inhibitori ai ECA, diureticelor sau glicozidelor cardiace pot fi administrate pacienților pe orice cale medicală, preferabil însă pe cale orală. Pentru administrarea pe cale 3 parenterală, preparatele farmaceutice vor fi concepute sub forma unui lichid steril injectabil, conținut într-un recipient adecvat, de exemplu o fiolă, sau sub formă de suspensie apoasă 5 sau neapoasă. Natura și compoziția vectorului farmaceutic, diluantului sau excipientului vor fi, evident, dependente de calea pe care va fi administrat medicamentul, de exemplu prin 7 injectare intravenoasă sau intramusculară.

Preparatele farmaceutice corespunzătoare formulei I, ce urmează a fi utilizate con- 9 form descrierii din această lucrare, care urmează să fie administrate pe cale parenterală, pot fi concepute sub formă de soluții sau de pulberi liofilizate. Pulberile se pot reconstitui înainte 11 de administrare prin adăugarea unui diluant adecvat sau a altui vector acceptabil din punct de vedere farmaceutic. Preparatele lichide sunt, în general, soluții tamponate, izotonice, 13 apoase. Exemple de diluanți adecvați sunt soluții izotonice saline standard, dextroză 5% în apă sau soluții de acetat de sodiu sau de amoniu tamponate. Astfel de preparate sunt potri- 15 vite mai ales pentru a fi administrate pe cale parenterală, dar pot fi administrate și pe cale orală sau prin inhalare, sau cu ajutorul unui atomizor. Este recomandabil ca la compusul 17 activ să se adauge și excipienți cum ar fi etanol, polivinilpirolidona, gelatina, hidoxiceluloza, acacia, polietilenglicol, manitol, clorură de sodiu sau citrat de sodiu. 19 în mod alternativ, acești compuși pot fi conținuți în capsule, tablete, emulsii sau siropuri pentru administrare pe cale orală. Vectori sub formă solidă sau lichidă, acceptabili 21 din punct de vedere farmaceutic pot fi adăugați pentru stabilizarea compoziției sau pentru facilitarea sintezei acestora. Exemple de astfel de vectori sunt siropuri, ulei de alune, ulei de 23 măsline, glicerină, soluție salină, etanol și apă. Ca vectori solizi pot fi utilizați amidonul, lactoza, sulfat de calciu dihidratat, terra alba, stearat de magneziu, sau acid stearic, talc, 25 pectină, acacia, agar sau gelatina. Vectorul mai poate conține un component care permite eliberarea continuă, de exemplu gliceril monostearat sau gliceril distearat, singursau în aso- 27 ciere cu o ceară. O doză va conține o cantitate variabilă de vector, cuprinsă între 20 mg și 1 g. Preparatele farmaceutice sub formă de tablete sunt obținute prin tehnici clasice de 29 exemplu măcinare, amestecare, granulare și comprimare; sau prin măcinare, amestecare și umplere în cazul capsulelor de gelatină. Atunci când este utilizat un vector sub formă 31 lichidă, preparatul va fi sub formă de sirop, elixir, emulsie sau suspensie apoasă sau neapoasă. Astfel de preparate lichide pot fi administrate direct pe cale orală sau pot fi conținute 33 în capsule de gelatină.

Compușilor care prezintă proprietățile duale descrise mai sus sunt administrați con- 35 form unei scheme care presupune trei etape. Această schemă este caracterizată prin faptul că doza finală este împărțită în cantități crescânde de component activ, administrate pacien- 37 ților la anumite perioade de timp, până când se ajunge la doza finală. Dacă această doză finală este definită ca fiind 100%, s-a observat că prima etapă durează 7...28 de zile, timp 39 în care este administrată doar 10...30% din doză. Acestei etape îi urmează o a doua, care durează între 7 și 28 de zile și în care se administrează între 20 și 70% din doza finală. în 41 cea de-a treia etapa a regimului, se administrează restul dozei. Doza zilnică poate varia între 10 și 100 mg de compus activ. 43 în cazul în care se administrează oamenilor, doza trebuie să fie între 3,125 și aproximativ 50 mg de compuși corespunzători formulei I, în particular caivedilolul, adminis- 45 trându-se de două ori pe zi. După cum este evident pentru specialiști, pacientului trebuie să i se administreze la început doze mici de compuși corespunzători formulei I, în particular car- 47 vedilolul și trebuie urmăriți pentru a se depista eventualele efecte nedorite cum ar fi intoleranța la acești compuși. Odată ce s-a văzut că pacientul tolerează compusul, doza care i se 49 administrează trebuie să crească lent, până se ajunge la doza finală. Este recomandat ca

RO 121629 Β1 tratamentul să înceapă cu preparate conținând fie între 3,125 și 6,25 mg de compus activ per unitate, administrate de două ori pe zi, timp de 7...28 de zile. Alegerea dozei inițiale de compus activ trebuie făcută de medic și depinde de principii medicale bine cunoscute, printre acestea numărându-se greutatea corporală. Dacă pacientul manifestă o bună toleranță pentru compus timp de două săptămâni, doza este dublată la sfârșitul acestei perioade și menținută așa timp de încă două săptămâni; în această perioadă trebuie să se urmărească și apariția eventualelor efecte negative. Se continuă în același mod până când se ajunge la doza finală. Această doză finală se recomandă a fi de 25,0 mg de compus activ per unitate, administrate de două ori pe zi, în cazul pacienților cu o greutate corporală de până la 85 kg. în cazul pacienților a căror greutate depășește 85 kg, doza finală este cuprinsă între 25,0 și 50,0 mg, administrate de două ori pe zi; este mai indicat ca o unitate să conțină 50,0 mg de compus activ și să fie administrată de două ori pe zi.

Lucrarea de față se mai referă și la o metodă de tratament prin care să scadă mortalitatea cauzată de atacurile de cord de tip congestiv la mamifere, presupunând administrarea la aceste mamifere a unei cantități de carvedilol conform următoarei scheme:

(a) un preparat farmaceutic conținând fie 3,125 fie 6,25 mg carvedilol per unitate de dozare, timp de 7...28 de zile, administrate de două ori pe zi;

(b) în continuare un preparat farmaceutic conținând 12,5 mg carvedilol per unitate de dozare timp de încă 7...28 de zile, administrate odată sau de două ori pe zi și (c) în sfârșit, un preparat farmaceutic conținând fie 25,0 mg fie 50,0 mg carvedilol per unitate de dozare, administrată o dată sau de două ori pe zi ca doză finală.

în cazul oamenilor, unitățile de dozare necesare tratamentului bolilor descrise în lucrare includ combinarea compușilor având formula I cu agenți convenționali. De exemplu, doza normală de adult de hidroclorotiazidă este de 25...100 mg, zilnic, fie ca doză unică, fie administrată pe porțiuni. Se recomandă ca doza inițială de enalapril să fie de 2,5 mg administrată o dată sau de două ori pe zi. Doza uzuală terapeutică de enalapril este de 5...20 mg zilnic, administrată o singură dată în două porțiuni. Pentru cei mai mulți pacienți doza inițială zilnică de captopril este de 25 mg de trei ori pe zi (tid), cei mai mulți dintre pacienți prezentând o îmbunătățire clinică la 50 sau 100 mg, de trei ori pe zi.

Dozele recomandate de compuși utilizați în preparatele descrise în această lucrare vor varia funcție de fiecare preparat, de modul de administrare, de locul de administrare și de gazdă de tratat.

Utilizarea compușilor corespunzători formulei I, inclusiv a celor corespunzători formulei II nu duce la efecte toxicologice nedorite. Exemplul următor este de natură să ilustreze scopul acestei lucrări, deși aplicabilitatea acestei lucrări nu se reduce la el.

Studii de mortalitate la pacienții suferind de ACC

Pentru a se determina dacă blocarea receptorilor β-adrenergici poate inhiba efectele nedorite ale sistemului nervos simpatic în cazul supraviețuirii în urma ACC, dintr-un număr de 1052 de pacienți având ACC unii au fost supuși unui tratament timp de 6...12 luni, cu placebo (TP) și alții unui tratament cu carvedilol (TC). După o perioadă de observație, pacienții suferind de ACC din clasele ll-IV (vezi paragraful următor pentru definițiile clasificării Cl) și un număr reprezentând mai puțin de 0,35 au fost supuși unui test constând într-o plimbare de 6 minute. TP și TC au fost asociate tratmentelor preexistente cu digoxină, diuretice și un inhibitor ECA. Toate cazurile de mortalitate au fost monitorizate de o comisie de date și monitorizare a siguranței (Data and Safety Monitoring Board (DSMB)). După o perioadă 25 de luni, această comisie a dispus încetarea programului ca urmare a efectului favorabil al TC asupra supraviețuitorilor. Considerându-se apetitul, mortalitatea a fost de 8,2% în grupul TP și doar de 2,9% în grupul TC (P=0,0001, analiza Cochran - Mantei-Haensel).

RO 121629 Β1

Aceasta reprezenta o reducere a riscului de moartalitate de 67% (95% CI: 42...81 %) în cazul 1 TC. Efectul tratamentului a fost similar în cazul pacienților prezentând simptomele caracteristice claselor II și lll-IV. în cazul pacienților având clasa II, mortalitatea a scăzut de la 5,9% 3 la 1,9%, o reducere de 68% (95%CI: 20% la 97%) [P=0,015] iar în cazul pacienților cu clasele lll-IV de la 11,0% la 4,2%, o reducere de 67% (95%C1: 30% la 84%) [P=0,004, log- 5 rank]. Este important de menționat faptul ca efectul TC a fost similar în maladia ischemică (riscul redus cu 67%, P=0,014). în concluzie, asocierea TC tratamentelor convenționale este 7 corelată cu o reducere substanțială (67%) a mortalității pacienților cu ACC cronică. Efectul tratamentului este vizibil într-un domeniu larg al gradului de severitate și de etiologic. 9 în lucrare, termenul “ACC clasa II” se referă la pacienți cu boli cardiace care au ca rezultat limitări slabe sau moderate ale activității fizice. Aceștia, în condiții de repaus, sunt 11 în stare de confort. în mod obișnuit, activitatea fizică duce la oboseală, palpitații, dispnee și dureri anginale. Termenul “ACC clasa III” se referă la pacienți cu boli cardiace care au ca 13 rezultat limitări mari ale activităților fizice. Aceștia, în condiții de repaus, sunt în stare de confort. Activități fizice foarte puțin solicitante duc la oboseală, palpitații, dispnee sau dureri 15 anginale. Termenul “clasa IV ACC” se referă la pacienți cu boli cardiace care au ca rezultat un disconfort la orice activitate fizică sau chiar în mașină, simptome de insuficiență cardiacă, 17 și sindromul anginei. Prin “activități fizice foarte puțin solicitante” se înțeleg activități cum ar fi urcatul pe scări, sau plimbarea pe jos pe distante de 200 yarzi. 19

Pacienți la care se aplică un tratament cu diuretice, inhibitori ECA și/sau digoxină au fost clasificați pe baza performanțelor fizice în patru clase:21

- studiul 220, studiul răspunsului la doza în cazul ACC moderate (NYHAII-IV) având ca punct final primar o testare a capacității fizice;23

- studiul 221, studiul asupra cantității titrimetrice în ACC moderate (NYHA 11-1Y) având ca punct final primar o testare a capacității fizice;25

- studiul 239, studiul asupra cantității titrimetrice în ACC severe (NYHA lll-IY) având ca punct final primar o testare a calității vieții;27

- studiul 240, studiul asupra cantității titrimetrice în ACC slabe (NYHA TL-JJ1) având ca punct final primar o testare a evoluției ACC.29 de centre din Statele Unite au participat la acest program de clasificare. în toate centrele s-au aplicat protocoalele 239 și 240, în timp ce 33 au aplicat protocolul 220 și 3131 protocolul 221.

Deși fiecare clasificare a avut obiectivele sale particulare, obiectivul general al progra-33 mului, a constat în evaluarea mortalității. Bazându-se pe participarea a 1100 de pacienți, programul avea 90% șanse de determinare a unei scăderi cu 50% a mortalității în cazul trata- 35 menului cu placebo comparativ cu cel cu carvedilol, considerându-se o rată de mortalitate în grupul tratat cu placebo de 12% în timpul experimentului a=0,05. 37

Randomizarea a fost precedată de o perioadă de selecție și de o stimulare comună tuturor protocoalelor. Scopul perioadei de selecție a constat în alegerea pacienților care să 39 participe la program, în obținerea de rezultate reproductibile și de a clasifica pacienții în grupa cea mai potrivită, pe baza testării capacității fixice. în timpul perioadei de stimulare, 41 pacienții au primit carvedilol în doze joase (6,25 mg b.i.d) timp de două săptămâni. Pacienții la care s-a observat o intoleranță la acest medicament nu au fost supuși procesului de rando- 43 mizare. Pacienților toleranți la doze joase de carvedilol li s-a administrat tratamentul cu placebo sau calvedilol într-o doză de titrare, după mai multe săptămâni, cuprinsă între 6,25 45 și 50 mg (b.id.) (sau cu placebo). Doza finală a fiecărui studiu s-a înscris între 6 și 12 luni, după care pacienții au avut de ales dacă vor sau nu să participe la studiul extins primind 47 carvedilol.

RO 121629 Β1

Analiza care este prezentată în continuare corespunde datelor la care DSMB a dispus încetarea clasificării. Pacienții care au participat la experiment au fost selectați pe baza apetitului, în 20 Ianuarie 1995; la 624 de pacienți li s-a administrat carvedilol și la 356 placebo. Analiza rezultatelor (tabelul 1) obținute indică o diferență clară între cele două grupuri.

Tabelul 1

Caracteristici generale ale pacienților care sufereau de atacuri de cord cărora li s-a administrat carvedilol

Caracteristici	Placebo (n = 356)	Carvedilol (n = 624)
Vârsta medie + SD (ani)	59,9 + 11,7	58,8 + 11,8
Sex (%barbati)	62%	62%
Etiologie (% ischemică)	43%	40%
Severitatea ACC
Clasa II	41%	41%
Clasa lll-IV	40%	39%
Necunoscută	19%	20%
Fracțiunea LV, medie + SD	0,22 + 0,07	0,23 + 0,08
Plimbare 6 minute (m + SD)	373 + 88	379 + 81
Presiune arterială (mmHg)	115/73	115/73
Viteza inimii (bpm + SD)	85 ±13	86 ±13

Rezultatele finale ale programului referitoare la mortalitate sunt arătate în tabelul 2. Sunt incluse toate morțile care au survenit în timpul perioadei de tratament. Tratamentul cu carvedilol a avut ca efect scăderea cu 67% a riscului de mortalitate. Prin analiza mortalității pe baza anumitor caracteristici generale s-a evidențiat faptul că această scădere a mortalității este un efect care se produce indiferent de severitatea sau etiologia CI. Efectul a fost uniform la pacienții cu atacuri cardiace intensitate slabă sau moderată până la severă. în mod analog, scăderea mortalității a fost echivalentă la pacienții cu atacuri cardiace de natură ischemică sau non-ischemică.

Tabelul 2

Evaluarea mortalității în studiile ACC cu carvedilol

	Carvedilol	Placebo	Reducerea riscului (95% CI)	Valoarea p*
Toate cauzele de mortalitate	18/624	29/356	67%	< 0,001
(2,9%)	(8,2%)	(42-81)
ACC clasa II	7/361	12/202	68%	15
(1,9%)	(5,9%)	(20-97)
ACC clasa lll-IV	11/263	17/154	66%	4
(4,2%)	(11,0%)	(30-84)
Etiologie ischemică	10/311	16/178	67%	3
(3,2%)	(8,9%)	(32-85)
Etiologie nonischemică	8/313	13/178	67%	14
(2,5%)	(7,3%)	(20-86)

* analiza Cochran-Mantel-Haensel

RO 121629 Β1

Cele ce urmează sunt de natură să ilustreze utilizarea compușilor descriși în lucrarea 1 de față. Această invenție, totuși, nu se limitează la modurile de aplicare descrise, ci se referă și la toate modificările cuprinse în scopul revendicărilor ce urmează. 3

Claims

1. Utilizarea unui compus cu acțiune dublă, de antagonist atât al receptorilor β adre- 7 nergici, cât și al receptorilor α,-adrenergici, pentru fabricarea unui medicament pentru scăderea mortalității cauzate de insuficiența cardiacă congestivă la mamifere, singur sau în combi- 9 nație cu unul sau mai mulți agenți terapeutici, respectivii agenți fiind selectați dintr-un grup care constă din inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, diuretice și glicozide car- 11 diace.

2. Utilizarea unui compus conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, corn- 13 pusul are structura corespunzătoare formulei generale I:

în care25

Ri este hidrogen, alcanoil inferior având până la 6 atomi de carbon sau aroil care poate fi benzoil sau naftoil;27

R₂ este hidrogen, alchil inferior având până la 6 atomi de carbon sau arilalchil ce poate fi benzii, feniletil sau fenilpropil;29

R₃ este hidrogen sau alchil inferior având până la 6 atomi de carbon;

R₄ este hidrogen sau alchil inferior având până la 6 atomi de carbon sau, atunci când X este 31 oxigen, R₄ împreună cu R₅ poate fi -CH₂-O-;

X este o legătură de valență, -CH₂, oxigen sau sulf;33

Ar este fenil, naftil, indanil sau tetrahidronaftil;

R₅ și R₆ sunt fiecare în mod independent, hidrogen, fluor, clor, brom, hidroxil, alchil inferior 35 având până la 6 atomi de carbon, o grupare -CONH₂-, un alcoxi inferior având până la 6 atomi de carbon, benziloxi, tioalchil inferior având până la 6 atomi de carbon, aichilsulfonil 37 inferior având până la 6 atomi de carbon și aichilsulfonil inferior având până la 6 atomi de carbon sau 39

R₅ și R₆ sunt, împreună metilendioxi; și săruri ale acestuia, acceptabile farmaceutic.

3 7. Utilizarea unui compus conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că inhibitorul de conversie a angiotensinei este ales din grupul constând din captopril, lisinopril,

3. Utilizarea unui compus conform revendicării 1 sau 2, caracterizată prin aceea că, 41 compusul respectiv este carvedilol.

4. Utilizarea unui compus conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că medi- 43 camentul respectiv conține fie 3,125 sau 6,25 mg carvedilol pe doză unitate.

5 fosinopril sau enalapril sau sărurile acestora, acceptabile farmaceutic.

5. Utilizarea unui compus conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că medi- 45 camentul respectiv conține 12,5 mg carvedilol pe doză unitate.

RO 121629 Β1

1

6. Utilizarea unui compus conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că medicamentul respectiv conține fie 25,0 sau 50,0 mg carvedilol pe doză unitate.

7 diureticul este ales din grupul constând din hidroclorotiazidă, torasemidă sau furosemidă sau sărurile acestora, acceptabile farmaceutic.

8. Utilizarea unui compus conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că

9 9. Utilizarea unui compus conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că glicozida cardiacă este aleasă din grupul constând din digoxină, β-metil-digoxină sau 11 digitoxină.