UA55382C2 - Активне начало лікарського засобу для зниження смертності через застійну серцеву недостатність та спосіб лікування із застосуванням сполук карбазолу - Google Patents
Активне начало лікарського засобу для зниження смертності через застійну серцеву недостатність та спосіб лікування із застосуванням сполук карбазолу Download PDFInfo
- Publication number
- UA55382C2 UA55382C2 UA97094498A UA97094498A UA55382C2 UA 55382 C2 UA55382 C2 UA 55382C2 UA 97094498 A UA97094498 A UA 97094498A UA 97094498 A UA97094498 A UA 97094498A UA 55382 C2 UA55382 C2 UA 55382C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- carbon atoms
- dose
- carvedilol
- group
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 55
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 4
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 23
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 9
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 claims description 6
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 claims description 6
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 claims description 6
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 5
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical group SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 4
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 claims description 4
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 claims description 3
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 claims description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003746 metildigoxin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 claims description 3
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 claims description 2
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 2
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 claims description 2
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 2
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims description 2
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims 3
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 3
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 claims 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 claims 2
- IYJMSDVSVHDVGT-PEQKVOOWSA-N metildigoxin Chemical compound O1[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](O)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O IYJMSDVSVHDVGT-PEQKVOOWSA-N 0.000 claims 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 6
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037998 chronic venous disease Diseases 0.000 description 4
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 101150015964 Strn gene Proteins 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001848 cardiodepressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 208000019267 mild heart failure Diseases 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 235000015598 salt intake Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Спосіб лікування із застосуванням сполуки формули (I), де R1 являє собою водень, нижчий алканоїл, що містить аж до 6 атомів вуглецю, або ароїл, вибраний з бензоїлу та нафтоїлу; R2 являє собою водень, нижчий алкіл, що містить аж до 6 атомів вуглецю, або арилалкіл, вибраний з бензилу, фенілетилу та фенилпропілу; R3 являє собою водень або нижчий алкіл, що містить аж до 6 атомів вуглецю; R4 являє собою водень, нижчий алкіл, що містить аж до 6 атомів вуглецю, або, коли Х є киснем, R4 разом з R5 можуть являти собою -СН2-О; Х являє собою валентний зв'язок, -СН2-, кисень, або сірку; Аr вибирають з фенилу, нафтилу, інданілу та тетрагідронафтилу; R5 та R6 окремо один від одного вибрані з водню, фтору, хлору, брому, гідроксилу, нижчого алкілу, що містить аж до 6 атомів вуглецю, -СОNН2-групи, нижчої алкоксигрупи, що містить аж до 6 атомів вуглецю, бензилоксилу, нижчої алкілтіогрупи, що містить аж до 6 атомів вуглецю, або R5 та R6 разом являють собою метилендіоксигрупу; або її фармацевтичнo прийнятної солі, переважно карведилолу, узятого окремо або у сполученні з одним або декількома терапевтичними засобами, причому ці засоби вибрані з групи, що складається з інгібіторів фермента, що перетворює ангіотензин (ФПА), діуретиків та серцевих глікозидів, для зниження смертності, що є результатом застійної серцевої недостатності (ЗСН) у ссавців, наприклад у людей.
Description
Даний винахід стосується нового способу лікування із застосуванням сполук, які є подвійними неселективними антагоністами р-адренорецептору та оз--адренорецептору, наприклад, сполук карбазоліл-(4)- оксипропаноламіну формули І, переважно карведілолу, для зниження смертності пацієнтів, що потерпають на застійну серцеву недостатність (ЗСН). Винахід стосується також способу лікування з використанням сполук, які є подвійними неселективними антагоністами р-адренорецептору та о-адренорецептору, наприклад, сполук карбазоліл-(4)-оксипропаноламіну формули І переважно карведілолу, у сполученні з одним або декількома іншими терапевтичними засобами, причому такі засоби вибирають з групи, що складаються з інгібіторів ферменту, перетворюючого ангіотензин (ФПА), діуретиків та серцевих глікозидів, для зниження смертності пацієнтів, що потерпають на застійну серцеву недостатність (ЗСН). Винахід далі стосується схеми застосування з підвищенням дози для введення сполук, які є антагоністами р-адренорецептору та оч- адренорецептору.
Застійна серцева недостатність є результатом послаблення нагнітальної здатності серця та пов'язана з аномальною ретенцією води та натрію. Традиційно, лікування хронічної послабленої недостатності включало обмеження фізичної діяльності, обмеження споживання солі та застосування діуретиків. Коли ці засоби недостатні, до схеми лікування звичайно додають серцевий глікозид, який є засобом, що підвищує силу скорочення серцевого м'язу.
Для хронічного лікування застійної серцевої недостатності призначають інгібітори ферменту, що перетворює ангіотензин, які є сполуками, що запобігають перетворенню ангіотензину | у вазопресорно- активний ангіотензин ІІ, у сполученні з діуретиком, серцевим глікозидом або тим та іншим.
Крім того, застійна серцева недостатність є добре відомим серцевим порушенням, яке призводить до надлишкової смертності (див. Аррі еїє!ід, М.М., (1986) Ат. 9. Меа., 80, Зи,иррі. 28, 73-77). Таким чином, існує необхідність у створенні терапевтичних засобів, які можуть знижувати смертність, що є результатом ЗСН у пацієнтів, які потерпають на неї.
Даний винахід представляє нове застосування сполук, які є подвійними неселективними антагоністами р- адренорецептору та оз-адренорецептору, з метою отримання лікарських препаратів для лікування застійної серцевої недостатності. Наприклад, переважно сполуками карбазоліл-(4)-оксипропаноламіну формули І, що узяті окремо або у сполученні з одним або декількома іншими терапевтичними засобами, причому такі засоби вибирають з групи, що складається з інгібіторів ФПА, діуретиків та серцевих глікозидів, для використання у якості терапевтичних засобів для зниження смертності, що є результатом застійної серцевої недостатності у ссавців, наприклад, у людей. Наприклад, даний винахід переважно представляє спосіб лікування із застосуванням взятої окремо або у сполученні з одним або декількома іншими терапевтичними засобами, причому ці засоби вибирають з групи, що складаються з інгібіторів ФПА, діуретиків та серцевих глікозидів, сполуки формули І, де Ві становить -Н, Н2 становить -Н, Аз становить -Н, Ва становить -Н, Х становить 0, Аг становить фенил, Нь становить орто-ОСНз та Н5 становить -Н, причому ця сполука більш відома як карведілол, який є (1-карбозол-4-ілокси-3 |2-(2-метоксифенокси)етил|Іаміно)(2-пропанолом) або його фармацевтичне прийнятною сіллю.
У патенті США Ме4 503 067 описуються сполучення карбазоліл-(4)-оксипропаноламіну формули І:
В р Ко ра Х ях -К ів) Ок, В; т т 5 ек А хи р ще
М
Н (о де
Аі являє собою водень, нижчий алканоїл, що містить аж до 6 атомів, або ароїл, обраний з бензоїлу та нафтоїлу;
Аг являє собою водень, нижчий алкіл, що містить аж до 6 атомів вуглецю, або арілалкіл, обраний з бензилу, фенілетилу та фенілпропілу;
Аз являє собою водень або нижчий алкіл, що містить аж до 6 атомів вуглецю;
Ах являє собою водень або нижчий алкіл, що містить аж до 6 атомів вуглецю, або, коли Х є киснем, В/ разом з Н5 можуть являти собою - СІНе-О;
Х являє собою валентний зв'язок, -СНог-, кисень або сірку;
Аг вибираний з фенілу, нафтилу, інданілу та тетрагідронафтилу;
А5 та Ав обрані з водню, фтору, хлору, брому, гідроксилу, нижчого алкілу, що містить аж до 6 атомів вуглецю, -СОКН»-групи, нижчої алкоксигрупи, що містить аж до б атомів вуглецю, бензилоксилу, нижчої алкілтіогрупи, що містить аж до 6 атомів вуглецю, або Н5 та Нє разом становлять метилендіоксигрупу; та їх фармацевтично прийнятні солі.
Цей патент далі стосується сполуки формули І, найбільш відомої як карведілол, який являє собою (1- карбозол-4-ілокси-З|(2-(2-метоксифенокси) етил|аміно|(2-пропанол), із структурною формулою І:
Осн» оби у? он Н бр
Ц ря ре
Н ()
Сполуки формули І, серед яких карведілол є найбільш розповсюдженим, є новими та мають численні лікарські властивості, які використовують для лікування гіпертензії, від слабкої до помірної. Відомо, що карведілол є як конкурентним неселективним антагоністом р-адренорецептору, так і судиннорозширюючим фактором, а також антагоністом кальцієвих каналів при високих концентраціях. Судиннорозширююча дія карведілолу є в основному результатом блокади оз-адренорецептора, тоді як блокуюча р-адренорецептор активність цього лікарського засобу попереджає рефлекторну тахікардію, коли його застосовують для лікування гіпертензії. Ця комплексна дія карведілолу зумовлює гіпотензивну ефективність даного лікарського засобу у ссавців, наприклад, у людей. Див. У/іПеце, А.М. Зайептеїсн, С.Р. апа Вийоіо, А.В., Ог. (1990) Єиг. 9.
Рпагтасої, 176, 237-240; Міспоїв, А.)., (зеПаї, М. апа Вийою, В.В., Іг (1991) Бипдат. Сійп, Рпетасої. 5, 25-38;
Винос, В.В., Іг., Сеїаї, М., Ніабріє, .Р., УЛіІеце, А.М. апа Міспої!в, А.У. (1990) Єиг. Сіїп. Рпаппасої!., 38, 532-588;
Вийою, ВА.Н., Іг., Воуїе О.А., Мепиїї, А.Р. апа І иКаз, М.А. (1991) ЮОгпидв ої Тодау, 27,465-492 апа Хие, Т. - М,
Спепо, Н., Гузко, Р.О., МеКеппа, Р..)., Рецегвівїп, В., си, І, Гувко, К.А., Юамів, І. апа Репегвзієїп, С, (1992) ..
РПпаппасої. Ехр. Тег., 263,92-98.
Гіпотензивна дія карведілолу проявляється головним чином у зниженні загального периферійного опору судин без викликання супутніх рефлекторних змін у частоті серцевих скорочень, звичайно пов'язаних з іншими гіпотензивними засобами. У/іІПейке, В.М. єї. а!І,, див. вище; Міспоїв, А.., еї. аІ., див. вище, Нийо!о, В.В., Іг., СепПаї,
М., Ніаріє, О.Р., УМіеце, А.М. апа Міспоїв, А. (-1990) Єишг. СіІїп. Рпаптасої!., 38, 582-588, Карведілол відчутно знижує також величину інфаркту у моделях гострого інфаркту міокарда на пацюках, собаках та свинях (НийоЇо,
А.В., Іг., еї. аі., Огидз ої Тодау, див. вище), можливо внаслідок його антиокислювальної дії у послабленні ініційованого кисневими вільними радикалами ліпідного перокислення. Уиеє, Т. - І, єї. аЇ., див. вище.
Нещодавно у клінічних дослідженнях було виявлено, що фармацевтичні сполуки, які є подвійними неселективними антагоністами р-адренорецептору та олз-адренорецептору, наприклад, сполуки карбазоліл-(4)- оксипропаноламіну формули І, переважно карведілол, узяті окремо або у поєднанні із звичайними засобами, причому такі засоби являються інгібіторами ФПА, діуретиками та серцевими глікозидами, становлять собою ефективні терапевтичні засоби для лікування ЗСН. Таке застосування засобів, наприклад, карведілолу, під час лікування ЗСН неочікуване, так як, в цілому, Д-блокатори протипоказані пацієнтам, що потерпають від серцевої недостатності, бо відомо, що р-блокатори мають небажану кардіопригноблюючу дію. Найбільш неочікуваним спостереженням у дослідженнях, в ході яких дані сполуки застосовували для лікування ЗСН, є те, що ці сполуки, наприклад, карведілол, здатні на 67 відсотків знижувати смертність, до якої ЗСН призводить у пацієнтів. Крім того, цей результат спостерігали у випадках всіх видів ЗСН обох етіологій (ішемічної та неішемічної). Цей результат є неочікуваним, оскільки обидва останніх дослідження смертності з використанням у якості р-блокаторів метопролола (У/ааозієїп, еї. аЇ., (1993) Іапсеї, 342, 1441-1446) та бісопролола (СІВІ5 іпмевіїдайог5 апа соттійеев5, (1994) Сігсшайоп, 90, 1765-1773) при лікуванні ЗСН не показали різниць у смертності між пацієнтами, що отримували лікарськи препарати, та пацієнтами, що отримували плацебо.
У відповідності до способу лікування, що заявляється, бажана терапевтична дія сполуки формули І, наприклад, карведілолу, може бути підвищена шляхом застосування любої з цих сполук або любої фармацевтично прийнятної солі цих сполук у поєднанні з інгібіторами ФПА, діуретиками та серцевими глікозидами, які є ефективними терапевтичними засобами для лікування ЗСН. Зокрема, переважні інгібітори
ФПА відповідно до винаходу вибирають з групи, що складається з каптопрілу, лізинопрілу, фозинопрілу та еналапрілу або їх фармацевтично прийнятних солей, а переважними діуретиками даного винаходу є гідрохлортіазид, фуросемід або торасемід або їх фармацевтично прийнятні солі. Переважними серцевими глікозидами даного винаходу є дігоксин, р-метилдігоксин або дігітоксин. До бажаних терапевтичних ефектів сполук формули І, наприклад, карведілолу, додаються терапевтичні властивості інгібіторів ФПА або діуретиків, або серцевих глікозидів, у разі введення у сполученні з ними. Каптопріл комерційно постачається фірмою Е.В. зЗацшрр апа 5опв, Іпс. І івіпоргії, еналапріл та гідрозлортіазид - фірмою МегсК апа Со. Фуросемід надається
Ноесиві-Коив55е! РПаптасешіса!в, Іпс., дігоксин - Вигпоцолї МУейсоте Со і Воепгіпдег Мапппейт Стрн, дігітоксин, Д-мєтилдігоксин, фозинопріл та торасемід - Воєпгіпдег Мапппеїт Стрн.
Сполуки формули І можуть бути отримані, як описується у патенті США Мо4503067. Карведілол надається
ЗтіїйКіїпе Веесптап Согрогайоп і Воеєпгіпдег Мапппеїт СтрьнН (Німеччина).
Фармацевтичні композиції сполук формули І, включаючи карведілол, взяті окремо або у сполученні з інгібіторами ФПА або діуретиками, або серцевими глікозидами, можливо вводити пацієнтам у відповідності з даним винаходом будь-яким необхідним для лікування способом, переважно перорально. При парентеральному введенні фармацевтична композиція становить собою стерильну, пристосовану для ін'єкцій рідину, яку зберігають у належному контейнері, наприклад, ампулі, або водну або неводну рідинну суспензію.
Середовище та склад фармацевтичного носія, розбавника або наповнювача, зрозуміло, буде залежати від обраного шляху введення, наприклад, від того, внутрішньовенний або внутрішньом'язовий шлях введення буде рекомендований.
Фармацевтичні композиції сполук формули | для застосування у відповідності з даним винаходом можливо готовити у вигляді розчинів або ліофілізованих порошків для парентального введення. Порошки до вживання можливо розводити за допомогою додавання належного розчинника або іншого фармацевтичне прийнятного носія. Рідинна готова препаративна форма звичайно являє собою ізотонічний водний розчин з буфером. Прикладами належних розчинників є звичайний ізотонічний водний розчин, стандартна 595 декстроза у воді або забуферений ацетатом натрію або амонію розчин. Така готова препаративна форма особливо прийнятна для парентерального введення, але її можливо також застосовувати для перорального введення, або для інсуфляції виміреної дози через інгалятор або розсіювач. Можливо додавання наповнювачів, наприклад, етанолу, полівінілпірролідону, желатину, гідроксицелюлози, аравійської камеді, поліетиленгліколю, манніту, хлоріду натрія або цитрату натрія.
Альтернативно, ці сполуки можливо капсулювати, таблетувати або виготовляти у вигляді емульсії або сиропу для перорального введення. Для посилення дії, стабілізації композиції або для полегшення виготовлення композиції можливо додавати фармацевтичне прийнятні тверді або рідинні носії. Рідинні носії складаються з сиропу, арахісової олії, оливкової олії, гліцерину, сольового розчину, етанолу та води. Тверді носії складаються з крохмалю, лактози, дігідрату сульфату кальція, білої глини, стеарату магнія або стеаринової кислоти, тальку, пектину, аравійської камеді, агару або желатину. Носій може також містити матеріал для тривалого вивільнення активного |інгредієнту, наприклад, гліцерилмоностеарат або гліцерилдістеарат, взятий окремо або з воском. Кількість твердого носія змінюється, але переважно вона знаходиться у діапазоні від приблизно 20мг до 1г на уніфіковану дозу. Фармацевтичні композиції готовлять, дотримуючись звичайних спосібів фармації, що складаються з розмелювання, змішування, гранулювання та пресування, коли необхідно, для отримання таблетированих форм, або розмелювання, змішування та наповнення для отримання твердих желатинових капсульованих форм. Коли застосовують рідинний носій, препарат буде у формі сиропу, еліксиру, емульсії або водної чи неводної суспензії. Таку рідинну готову препаративну форму можливо вводити безпосередньо перорально або заповнювати м'які желатинові капсули.
Сполуки, що мають вищезгадані подвійні властивості, переважно вводять у три етапи. Ця схема обумовлена тим фактом, що пацієнтам протягом визначеного періоду часу вводять поступово все більші дози активного інгредієнту до переведення їх на регулярні підтримуючі дози. Якщо величину цієї підтримуючої дози прийняти за 10095, то було встановлено, що перша фаза (етап) схеми застосування повинна продовжуватись протягом 7-28 днів, під час якої вводять тільки 10-3095 призначеної дози. Потім йде другий етап схеми застосування, під час якого пацієнту протягом періоду 7-28 днів вводять 20-7095 призначеної дози. Після закінчення цієї фази іде третій етап, де вводять повну призначену добову дозу (підтримуюча доза). Добова підтримуюча доза може змінюватись у межах від 10 до 100мг цього активного інгредієнту.
Під час лікування людини доза у відповідності з даним винаходом не повинна перевищувати від приблизно 3,125 до близько 50мг сполуки формули І, наприклад, карведілолу, переважно при введенні два рази на день. Спеціалісту даної області є очевидним те, що лікування пацієнта згідно схеми повинно починатись з низьких доз обраної сполуки формули І, наприклад, карведілолу, та повинно супроводжуватись перевіркою на реакцію до таких сполук, яка, наприклад, може призвести до непритомності. Було виявлено, що у тому випадку, коли пацієнт переносить таке сполуку, її необхідно вводити повільно та потроху, підвищуючи дозу до досягнення підтримуючої дози. Переважний курс лікування пацієнта повинен починатись зі стадії прийому готових препаративних форм, що вміщують 3,125 або 6,25мг активної сполуки на одну уніфіковану дозу, переважно при введенні два рази на день протягом 7-28 днів. Вибір початкової дози, найбільш оптимальної для окремого пацієнту, визначається практикуючим лікарем, що використовує добре відомі медичні правила (принципи), що передбачають, але не обмежуються, врахуванням маси тіла. У випадку, коли пацієнт проявляє терапевтичну пристосованість до сполуки протягом двох тижнів, дозу збільшують удвічі в конці другого тижня та пацієнту вводять нову, більш високу дозу, протягом додаткового періоду, переважно до двох додаткових тижнів, та спостерігають за симптомами переносимості. Цей курс продовжують до досягнення пацієнтом підтримуючої дози. Переважна підтримуюча доза складається з 25,0мг активної сполуки на одну уніфіковану дозу, переважно при введенні два рази на день, для пацієнтів, що мають масу тіла до 85Ккг. Для пацієнтів, що мають масу тіла понад 85кг, підтримуюча доза складається від 25,0мг до 50,0мг, при введенні два рази на день, переважно приблизно 50,0мг активної сполуки на одну уніфіковану дозу, при введенні два рази на день.
Даний винахід стосується способу лікування застійної серцевої недостатності у ссавців, що передбачає введення ссавцю, який це потребує, ефективної кількості карведілолу у відповідності до наступної схеми застосування: (а) фармацевтичне готової препаративної форми, що вміщує 3,125 або 6,25мг карведілолу на одну уніфіковану дозу, протягом періоду 7-28 днів, один або два рази на день; (б) потім, фармацевтичне готової препаративної форми, що вміщує 12,5мг карведілолу на одну уніфіковану дозу, протягом періоду додаткових 7-28 днів, один або два рази на день; (в) та, нарешті, фармацевтичне готової препаративної форми, що вміщує 25,0 або 50,0мг карведілолу на одну уніфіковану дозу, один або два рази на день у якості підтримуючої дози.
Дозування людей під час лікування хвороби у відповідності 3 даним винаходом складається з поєднання сполуки формули 1 із звичайними засобами. Наприклад, звичайна добова доза гідрохлортіизіду для дорослих складається з 25-100мг у вигляді разової дози або розділеної дози. Рекомендована початкова доза для еналапрілу становить 2,5мг, причому цю дозу вводять один або два рази на день. Звичайний терапевтичний діапазон доз для еналапрілу складає 5-20мг на добу, причому цю дозу вводять у вигляді одної дози або двох розділених доз. Для більшості пацієнтів звичайна початкова доза каптопрілу становить 25мг, причому цю дозу вводять три рази на день; більшість пацієнтів мають задовільну позитивну динаміку за умови введення 50 або 100 мг три рази на день. Слід враховувати, що реальні переважні дози сполук, які застосовують у композиціях цього винаходу, будуть змінюватись у залежності від готової препаративної форми, способу введення, конкретного місця введення та пацієнту.
У випадку застосування сполуки формули І включаючи сполуки формули Ії, відповідно до даного винаходу не очікується ніяких токсикологічних ефектів. Приклад, поданий нижче, не обмежує обсяг даного винаходу, а наведений для його ілюстрації.
Приклади
Дослідження смертності пацієнтів з ЗСН
Короткий виклад. Для визначення того, чи може р-адренергічна блокада інгібіювати руйнівну дію симпатичної нервової системи, слідкували за тривалістю життя пацієнтів з застійною серцевою недостатністю (ЗСН), з яких 1052 входили у дослідницьку програму, в ході якої пацієнтам вільно призначали (подвійний сліпий відбір) лікування протягом 6-12 місяців плацебо (ПБО) або карведілолом (КРВ). Після звичайного періоду скринінгу, пацієнтів з ЗСН класу 1ІІ-ІМ (див. наступний параграф для визначення класифікації СН (серцева недостатність)) та фракцією вигнання (систолічна) «0,35 призначали до одного з чотирьох протоколів на основі проведення тесту на б-хвилинну ходьбу. ПБО та КРВ додавали до існуючої терапії дігоксином, діуретиками та інгібіторами ФПА. Загальна смертність реєструвалася спеціально створеною радою (0О5МВ), що наглядала за безпекою і даними. Через 25 місяців спостережень ОБМВ рекомендував закінчити програму через встановлення позитивного впливу КРВ на виживання.
Специфічна смертність була 8,295 у ПБО-групі і тільки 2,995 у КРВ-групі (Р. - 0,0001, аналіз Соспгап-Мапів!-
Наеєпзвеї). Ці дані доводили зниження ризику смертності під час лікування КРВ на 6795 (9595 СН: від 4295 до 8195). Ефект від лікування пацієнтів з симптомами класу ІІ та класу П-ІМ був однаковим. Смертність знижувалась у пацієнтів класу ІІ з 5,995 до 1,9 95, 6895 зниження (9595 СН: від 2095 до 9790) |Р - 0,015І| та у пацієнтів класу ПІ-ІМ з 11,095 до 4,2 95, 6795 зниження (9595 СН: від 3095 до 84 905) (Р «- 0,004, Іод-ранг). Важливо, що вплив КРВ був однаковим при ішемічній хворобі серця (ризик знижувався на 67 95, Р - 0,003) та неішемічній ділатируваній кардіомиопатії (ризик знижувався на 67905, Р-0,014). На завершення: додавання КРВ до звичайної терапії асоціюється з суттєвим (6795) зниженням смертності пацієнтів з хронічною ЗСН. Вплив лікування спостерігається в усьому діапазоні важкості та етіології хвороби.
Застосований тут термін "ЗСН класу ІІ" означає пацієнтів із обмеженням серцевої хворобою, що призводить до незначного або помірного обмеження фізичної активності. Вони почувають себе комфортно під час відпочинку. Нормальна фізична активність призводить до втоми, збільшення серцебиття, задишки або стенокардичної болі. Терміном "ЗСН класу ІІІ" позначають пацієнтів з серцевою хворобою, що призводить до суттєвих обмежень фізичної активності. Вони почувають себе комфортно під час відпочинку. Менша, ніж звичайна фізична активність, призводить до втоми, підвищеного серцебиття, задишки або стенокардичної болі. Терміном "ЗСН класу ІМ" позначають пацієнтів з серцевою хворобою, що призводить до нездатності до будь-якої фізичної активності без відчуття дискомфорту, симптомів серцевої недостатності або стенокардичного синдрому. Терміном "менш ніж звичайна фізична активність" позначають підняття на один марш сходів або ходьба на 180м.
План дослідження. На основі виконання базової субмаксимальної вправи, пацієнтів, на фоні терапії діуретиками, інгібіторами ФПА та/або дігоксином, відбирали для одного з чотирьох варіантів досліджень:
Дослідження 220, вивчення сприйнятливості до дози при помірній (ММУНАЇП-ІМ) ЗСН з дослідженням на вправу у якості першої кінцевої крапки.
Дослідження 221, вивчення для послідовного визначення дози при помірній (ММНА 1І-ІМ) СН з дослідженням на вправу у якості першої кінцевої крапки
Дослідження 239, вивчення для послідовного вивчення дози під час серйозної (МУНА 11-ІМ) ЗСН з оцінкою якості життя у якості першої кінцевої крапки
Дослідження 240, вивчення для послідовного визначення дози під час середньої (МУНА 1І-П) ЗСН з прогресуванням ЗСН у якості першої кінцевої крапки.
Шістдесят чотири центри у США приймали участь у дослідницькій програмі. Всі участки вели протоколи 239 та 240, тоді як 33 виконували протокол 220 та 31 виконували протокол 221.
Не зважаючи на те, що кожне дослідження мало свою власну мету, загальною програмною метою, що була визначена раніше, була оцінка загальної смертності. На основі запроектованого дослідження 1100 пацієнтів, програма мала 9095 здастість для виявлення 5090 зниження щодо смертності (подвійної) між карведілолом та плацебо, що припускає ступінь смертності у групі плацебо 1295 протягом всього дослідження, (а - 0,05).
До рандомізації мали місце періоди скринінгу та симптоматики, однакові для всіх чотирьох протоколів.
Метою періоду скринінгу була кваліфікація пацієнтів для вступу у дослідження, отримання відтворюваних базових вимірювань та відбору пацієнтів у належне дослідження на основі тесту на субмаксимальні вправи,
Під час періоду симптоматики пацієнти отримували низьку дозу ореп-Іаре! карведілолу (6,25мг у день, двічі на день) протягом двох тижнів. Пацієнти, що нездатні переносити цю дозу, не приймали участі у подальшій рандомізації. Пацієнтів, що переносять низьку дозу карведілолу, потім рандомізували для "сліпої" лікарської терапії (карведілолом або плацебо) дозою, східчасте визначеною, протягом декількох тижнів, в межах від 6,25 до 5О0мг, двічі на день (або еквивалентної кількості плацебо). Фаза підтримування кожного дослідження становила від б до 12 місяців, після якої пацієнти мали право отримувати ореп-Іаре! карведілол в необмеженому періоді.
Результати. Аналіз, наведений нижче, відповідає даним, на основі яких ЮО5МВ дав рекомендацію припинити дослідження. У цей аналіз іпіепі-о-єаї включались всі пацієнти, зареєстровані у дослідженнях США по стану на 20 січня 1995; при цьому 624 пацієнти отримували карведілол та 356 - плацебо. Аналіз базових характеристик пацієнтів (таблиця 1) свідчить про хороший баланс між рандомізованими групами.
Таблиця 1
Дослідження лікування карведілолом серцевої недостатності у США - Базові характеристики пишеш 000000 ями | тв ж стандартне відхилення (роки 59,9--11,7 58,8--11,8 оВажістьЗзС./////111111 сце | си | в середнє значення ж станд. відхилення 0,22--0,07 0,23-0,08
Вес снНМННМ НН НН ЧНО НОЯ скорочень (брт «- станд. відхилен. 85513 86213
Результати загальної смертності для програми наведені у таблиці 2. Включені усі смертні випадки під час періоду від наміру до лікування. Лікування карведілолом призвело зниженню ризику всіх смертних випадків на 67905. Аналіз смертності згідно звичайних базових характеристик показує, що лікування має широку дію поза залежністю від важкості та етіології СН. Ця дія була однаковою у пацієнтів із слабкою серцевою недостатністю або від помірної до важкої серцевої недостатності. Подібним чином однакове зниження смертності спостерігали у пацієнтів з ішемічною або неішемічною серцевою недостатністю.
Таблиця 2
Оцінка смертності під час вивчення лікування ЗСН карведілолом у США
ПНЯ ВИН НЕ СНО іон ані СЯ х боснгап-Мапіє!-Наєпзеї Апа/їувзів
Поданий вище опис ілюструє застосування сполук цього винаходу. Втім, цей винахід не обмежується описаним тут прикладом реалізації а включає в себе всі модифікації у межах формули винаходу, що наведена нижче.
Claims (12)
1. Застосування сполуки, що є антагоністом як р "адренорецептора, так і антагоністом 91 "адренорецептора, узятої окремо або у сполученні з одним або декількома іншими терапевтичними засобами, причому ці засоби вибрані з групи, що складається з інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту, діуретика та серцевих глікозидів, як активного начала для отримання лікарського засобу для зниження смертності в результаті застійної серцевої недостатності у ссавців.
2. Застосування сполуки за п. 1, де зазначена сполука є сполукою формули І: КЕ, в ув ОВ, В, В. Ям Н 05, ; де Кі являє собою водень, нижчий алканоїл, що містить аж до б атомів вуглецю, або ароїл, вибраний з бензоїлу та нафтоїлу; Ко являє собою водень, нижчий алкіл, що містить аж до б атомів вуглецю, або арилалкіл, вибраний з бензилу та фенілетилу та фенілпропілу; Кз являє собою водень або нижчий алкіл, що містить аж до б атомів вуглецю; Ки являє собою водень або нижчий алкіл, що містить аж до б атомів вуглецю, або, коли Х є киснем, Ка разом з Ко можуть являти собою -СНо-О; Х являє собою валентний зв'язок, -СНо-, кисень або сірку; Аг вибирають з фенілу, нафтилу, інданілу та тетрагідронафтилу; кожний із Ко та Ке вибраний з водню, фтору, хлору, брому, гідроксилу, нижчого алкілу, що містить аж до б атомів вуглецю, -«СОМНо-групи, нижчої алкоксигрупи, що містить аж до 6 атомів вуглецю, бензилоксигрупи, нижчої алкілтіогрупи, що містить аж до б атомів вуглецю, і нижчого алкілсульфонілу, що містить аж до б атомів вуглецю; або К5 та Ке разом являють собою метилендіоксигрупу; і їх фармацевтично прийнятними солями.
3. Застосування сполуки за п.1 або 2, де зазначена сполука є карведилолом.
4. Застосування сполуки за п. 3, де фармацевтичну композицію, що містить 3,125 мг чи 6,25 мг карведилолу на разову дозу вводять один або два рази на день протягом 7-28 днів як початкову дозу.
5. Застосування сполуки за п. 3, де фармацевтичну композицію, що містить 12,5 мг карведилолу на разову дозу, вводять один або два рази на день протягом 7-28 днів.
6. Застосування сполуки за п. 3, де фармацевтичну композицію, що містить 25,0 мг або 50,0 мг карведилолу на разову дозу, вводять один або два рази на день як підтримуючу дозу.
7. Застосування сполуки за п.І, де зазначений інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту вибраний з групи, що складається з каптоприлу, лізиноприлу, фозиноприлу або еналаприлу, або будь-якої їх фармацевтично прийнятної солі.
8. Застосування сполуки за п.1, де зазначений діуретик вибраний з групи, що складається з гідрохлортіазиду, торасеміду або фуросеміду, або будь-якої їх фармацевтично прийнятної солі.
9, Застосування сполуки за п.І, де зазначений серцевий глікозид вибраний з групи, що складається з дигоксину, р 7" метилдигоксину або дигітоксину.
10. Спосіб зниження смертності в результаті застійної серцевої недостатності в ссавців, у відповідності з наступною схемою: (а) введення фармацевтичної композиції, що містить 3,125 мг або 6,25 мг карведилолу на разову дозу один або два рази на день протягом 7-28 днів; (б) введення фармацевтичної композиції, що містить 12,5 мг карведилолу на разову дозу один або два рази на день протягом додаткових 7-28 днів та (в) на закінчення, введення фармацевтичної композиції, що містить 25,0 мг або 50,0 мг карведилолу на разову дозу, один або два рази на день як підтримуючу дозу.
11. Спосіб за п.10, де карведилол вводять у сполученні з одним або декількома Іншими терапевтичними засобами, причому зазначені засоби вибрані з групи, що складається з інгібітора ангіотензинперетворюючого фермента, діуретика та серцевого глікозиду.
12. Застосування сполуки за п.1 для отримання лікарського засобу для лікування застійної серцевої недостатності, який потрібно вводити у вигляді добової підтримуючої дози 10-100 мг, причому зазначений лікарський засіб вводять згідно зі схемами у дозах, що збільшуються, що включають в себе три (постадійних) режими доз, де перший режим передбачає введення 10-309о добової підтримуючої дози сполуки протягом 7-28 днів, другий режим передбачає введення 20-7090 зазначеної добової дози протягом 7-28 днів, і третій режим, що починається після закінчення другого режиму, передбачає введення 10090 зазначеної добової дози.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1995103995 DE19503995C2 (de) | 1995-02-08 | 1995-02-08 | Verwendung von Carvedilol zur Verminderung der Mortalität bei Patienten mit eingeschränkter myocardialer Funktion |
| US08/483,635 US5760069A (en) | 1995-02-08 | 1995-06-07 | Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure |
| PCT/EP1996/000498 WO1996024348A2 (en) | 1995-02-08 | 1996-02-07 | Use of carbazole compounds for the treatment of congestive heart failure |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA55382C2 true UA55382C2 (uk) | 2003-04-15 |
Family
ID=26012210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97094498A UA55382C2 (uk) | 1995-02-08 | 1996-07-02 | Активне начало лікарського засобу для зниження смертності через застійну серцеву недостатність та спосіб лікування із застосуванням сполук карбазолу |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US5760069A (uk) |
| EP (1) | EP0808162B1 (uk) |
| JP (1) | JP3546058B2 (uk) |
| KR (1) | KR100295940B1 (uk) |
| CN (1) | CN1093760C (uk) |
| AT (1) | ATE179891T1 (uk) |
| AU (1) | AU702106C (uk) |
| BR (1) | BR9607111A (uk) |
| CA (1) | CA2212548C (uk) |
| CZ (1) | CZ292002B6 (uk) |
| DE (1) | DE69602424T2 (uk) |
| DK (1) | DK0808162T3 (uk) |
| ES (1) | ES2134588T3 (uk) |
| FI (1) | FI973255A7 (uk) |
| GR (1) | GR3030966T3 (uk) |
| HU (1) | HUP9900773A3 (uk) |
| NO (1) | NO314830B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ301692A (uk) |
| PL (1) | PL321737A1 (uk) |
| RO (1) | RO121629B1 (uk) |
| RU (1) | RU2197242C2 (uk) |
| SI (1) | SI0808162T1 (uk) |
| SK (1) | SK106897A3 (uk) |
| UA (1) | UA55382C2 (uk) |
| WO (1) | WO1996024348A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA96994B (uk) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5760069A (en) * | 1995-02-08 | 1998-06-02 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 | Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure |
| CN1157188C (zh) * | 1996-10-09 | 2004-07-14 | 泊灵格曼海姆药品公司 | 抑制应激活化蛋白激酶的方法 |
| ZA989365B (en) * | 1997-10-15 | 1999-04-15 | Boehringer Mannheim Pharm Corp | Preparation for treating alzheimer's disease |
| TR200001362T2 (tr) * | 1997-11-12 | 2000-09-21 | Boehringer Mannheim Pharm Corp.-Smithkline Beckman | Yeni karvedilol oral dozaj formu |
| US20020054911A1 (en) * | 2000-05-11 | 2002-05-09 | Boehringer Mannheim Pharmaceutical Corporation-Sm Ithkline Beckman Corporation, Limited Partnershi | Novel oral dosage form for carvedilol |
| DE19833119A1 (de) * | 1998-07-23 | 2000-01-27 | Roche Diagnostics Gmbh | Spritzfertige Injektionslösungen enthaltend Carvedilol |
| US6664284B2 (en) | 1998-07-23 | 2003-12-16 | Roche Diagnostics Gmbh | Stabilized carvedilol injection solution |
| PE20001302A1 (es) * | 1998-11-27 | 2000-11-30 | Hoffmann La Roche | Preparaciones de una combinacion farmaceutica que contiene carvedilol e hidroclorotiazida |
| WO2001017528A1 (en) * | 1999-09-08 | 2001-03-15 | Nitromed, Inc. | Methods of treating and preventing congestive heart failure with hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate |
| US6635273B1 (en) * | 1999-10-29 | 2003-10-21 | Trustees Of Boston University | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US7537785B2 (en) * | 1999-10-29 | 2009-05-26 | Nitromed, Inc. | Composition for treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US7708989B2 (en) * | 1999-10-29 | 2010-05-04 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US7235237B2 (en) * | 1999-10-29 | 2007-06-26 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US20010036959A1 (en) * | 2000-04-03 | 2001-11-01 | Gabel Rolf Dieter | Carvedilol-hydrophilic solutions |
| JP2004501191A (ja) | 2000-06-28 | 2004-01-15 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | カルベジロール |
| WO2002078692A1 (en) * | 2001-04-02 | 2002-10-10 | Smithkline Beecham Corporation | Method of treatment |
| WO2003028718A1 (en) * | 2001-10-01 | 2003-04-10 | Smithkline Beecham Corporation | Novel formulations of carvedilol |
| AU2002341924A1 (en) * | 2001-10-02 | 2003-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Novel composition of carvedilol |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| SE0103749D0 (sv) * | 2001-11-08 | 2001-11-08 | Sahltech Ab | Treatment of congestive heart failure |
| MXPA04006909A (es) | 2002-01-15 | 2005-04-19 | Teva Pharma | Solidos cristalinos de carvedilol y procesos para su preparacion. |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| RU2203063C1 (ru) * | 2002-03-12 | 2003-04-27 | Нестерук Владимир Викторович | Способ получения твердой лекарственной формы препарата, обладающего диуретическим действием |
| EP1499310A4 (en) * | 2002-04-30 | 2005-12-07 | Sb Pharmco Inc | MONOCITRATE MONOHYDRATE OF CARVEDILOL |
| US6951880B2 (en) * | 2002-05-16 | 2005-10-04 | Genelabs Technologies, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds as antibacterial and antifungal agents |
| JP2005533822A (ja) * | 2002-06-27 | 2005-11-10 | エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド | 臭化水素酸カルベジロール |
| MXPA04012923A (es) * | 2002-06-27 | 2005-03-31 | Sb Pharmco Inc | Sales de fosfato de carvedilol y/o solvatos de las mismas, composiciones correspondientes y/o metodos de tratamiento. |
| EP1362590B1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-01-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Use of cilobradine or the pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment or prevention of heart failure |
| US6632832B1 (en) | 2002-09-10 | 2003-10-14 | Dabur Research Foundation | Anti-cancer activity of carvedilol and its isomers |
| US20050032879A1 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-10 | Temple Okarter | Formulations and use of a beta-blocker and an ACE-inhibitor for the treatment of cardiovascular diseases |
| JP2007512372A (ja) * | 2003-11-25 | 2007-05-17 | エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド | カルベジロール塩、対応する組成物、送達および／または治療方法 |
| CA2547137A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-09 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol free base, salts, anhydrous forms or solvates thereof, corresponding pharmaceutical compositions, controlled release formulations, and treatment or delivery methods |
| EP1686967A4 (en) * | 2003-11-25 | 2012-08-08 | Smithkline Beecham Cork Ltd | CARVEDILOL-FREE BASE, SALTS, WATER-FREE FORMS OR SOLVATES THEREOF, CORRESPONDING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, CONTROLLED RELEASE FORMULAS AND TREATMENT OR DISPOSAL PROCEDURES |
| EP1778267A4 (en) * | 2004-07-16 | 2010-01-06 | Nitromed Inc | COMPOSITIONS AND METHODS RELATED TO HEART ERROR |
| US20070043099A1 (en) * | 2005-06-09 | 2007-02-22 | Igor Lifshitz | Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation |
| AU2007217980A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Nitromed, Inc. | Methods using hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate |
| US8367112B2 (en) * | 2006-02-28 | 2013-02-05 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate carverdilol formulations |
| US8703804B2 (en) * | 2006-03-26 | 2014-04-22 | Uti Limited Partnership | Ryanodine receptor inhibitors and methods relating thereto |
| EP2024337A4 (en) * | 2006-05-16 | 2011-09-14 | Nitromed Inc | SOLID DOSAGE FORMULATIONS OF HYDRALAZIN COMPOUNDS |
| WO2008002683A2 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphous forms of carvedilol phosphate |
| US20080207726A1 (en) * | 2007-02-26 | 2008-08-28 | Santiago Ini | Process for the purification of carvedilol or its salts thereof |
| US20090076116A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched carvediolo |
| CA2724540C (en) | 2008-05-16 | 2014-07-08 | Corthera, Inc. | Treating dyspnea associated with acute heart failure with relaxin |
| EP2558437B1 (en) * | 2010-04-12 | 2015-08-05 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Methods for producing viloxazine salts and novel polymorphs thereof |
| WO2013024036A1 (en) | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Funny current (if) inhibitors for use in a method of treating and preventing heart failure in feline |
| CN110381929A (zh) * | 2016-06-13 | 2019-10-25 | 阿森迪亚制药有限责任公司 | 卡维地洛分散系统的肠胃外缓释传递 |
| US10772869B1 (en) | 2019-07-24 | 2020-09-15 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Pharmaceutical compositions including carvedilol and methods of using the same |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2815926A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3319027A1 (de) | 1983-05-26 | 1984-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| SE460945B (sv) * | 1987-01-15 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multipel-unit-dos komposition av furosemid |
| RU2058144C1 (ru) * | 1988-12-15 | 1996-04-20 | Центр по химии лекарственных средств | Средство для лечения сердечной недостаточности |
| US5312828A (en) * | 1989-06-14 | 1994-05-17 | Finkelstein Joseph A | Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity |
| US5225401A (en) * | 1991-08-12 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Treatment of congestive heart failure |
| RU2032685C1 (ru) * | 1991-12-16 | 1995-04-10 | Центр по химии лекарственных средств | Производные пиридо (3,2-а)карбазола, обладающие кардиотонической активностью |
| US5308862A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-03 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beecham Corp., Ltd. Partnership No. 1 | Use of, and method of treatment using, carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation |
| US5760069A (en) | 1995-02-08 | 1998-06-02 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 | Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/483,635 patent/US5760069A/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-02-07 WO PCT/EP1996/000498 patent/WO1996024348A2/en not_active Ceased
- 1996-02-07 BR BR9607111A patent/BR9607111A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-02-07 RU RU97114836/14A patent/RU2197242C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 ES ES96902984T patent/ES2134588T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-07 HU HU9900773A patent/HUP9900773A3/hu unknown
- 1996-02-07 SK SK1068-97A patent/SK106897A3/sk unknown
- 1996-02-07 RO RO97-01454A patent/RO121629B1/ro unknown
- 1996-02-07 DE DE69602424T patent/DE69602424T2/de not_active Ceased
- 1996-02-07 NZ NZ301692A patent/NZ301692A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 SI SI9630081T patent/SI0808162T1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 CA CA002212548A patent/CA2212548C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-07 AT AT96902984T patent/ATE179891T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 CZ CZ19972463A patent/CZ292002B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 PL PL96321737A patent/PL321737A1/xx unknown
- 1996-02-07 JP JP52398296A patent/JP3546058B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-07 US US08/875,603 patent/US5902821A/en not_active Ceased
- 1996-02-07 EP EP96902984A patent/EP0808162B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-07 CN CN96192902A patent/CN1093760C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-07 US US10/721,022 patent/USRE40707E1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-07 DK DK96902984T patent/DK0808162T3/da active
- 1996-02-07 KR KR1019970705480A patent/KR100295940B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-07 AU AU47181/96A patent/AU702106C/en not_active Revoked
- 1996-02-08 ZA ZA9600994A patent/ZA96994B/xx unknown
- 1996-07-02 UA UA97094498A patent/UA55382C2/uk unknown
-
1997
- 1997-08-07 FI FI973255A patent/FI973255A7/fi unknown
- 1997-08-08 NO NO19973667A patent/NO314830B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-11 GR GR990402047T patent/GR3030966T3/el unknown
-
2001
- 2001-05-23 US US09/863,535 patent/US20010044455A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-12-19 US US10/324,856 patent/US20030105138A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-11-25 US US10/721,020 patent/USRE40000E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA55382C2 (uk) | Активне начало лікарського засобу для зниження смертності через застійну серцеву недостатність та спосіб лікування із застосуванням сполук карбазолу | |
| Vitola et al. | Cisapride‐induced torsades de pointes | |
| RU97114836A (ru) | Применение соединений карбазола для лечения застойной сердечной недостаточности | |
| US20110124724A1 (en) | Use of dronedarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the preparation of a medicament for regulating the potasium level in the blood | |
| Khazan et al. | Probable case of torsades de pointes induced by fluconazole | |
| US20090239844A1 (en) | Ace inhibitor-vasopressin antagonist combinations | |
| US6844361B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a sodium hydrogen exchange inhibitor and an angiotensin converting enzyme inhibitor | |
| Imamura et al. | Hyperkalemia induced by the calcium channel blocker, benidipine | |
| EP1253945B1 (en) | Ace inhibitor-vasopressin antagonist combinations | |
| Yedinak | Use of Calcium Channel Antagonists for cardiovascular disease: This CE program reviews the role of calcium channel antagonists in managing certain diseases and compares agents | |
| MXPA97006042A (en) | Use of carbazol compounds for the treatment of cardiac congest insufficiency | |
| Bleske et al. | Carvedilol: therapeutic application and practice guidelines | |
| Standard et al. | PRMYLAN-VERAPAMIL SR | |
| HK1014861B (en) | Use of carbazole compounds in the manufacture of a medicament for the treatment of congestive heart failure | |
| Pessina et al. | Assessment of the tolerability and efficacy of amlodipine in 9295 patients with mild or moderate essential hypertension | |
| Standard et al. | PRISOPTIN® SR | |
| Agent et al. | Pr VERAPAMIL HYDROCHLORIDE INJECTION USP | |
| INC | NU-VERAP SR | |
| JPH0827029A (ja) | ５ｈｔ１ 作動薬の新規医薬用途 |