RO125300A2 - Derivat de chinolonă cu activitate antimicrobiană şi procedeu de preparare a acestuia - Google Patents
Derivat de chinolonă cu activitate antimicrobiană şi procedeu de preparare a acestuia Download PDFInfo
- Publication number
- RO125300A2 RO125300A2 ROA200800663A RO200800663A RO125300A2 RO 125300 A2 RO125300 A2 RO 125300A2 RO A200800663 A ROA200800663 A RO A200800663A RO 200800663 A RO200800663 A RO 200800663A RO 125300 A2 RO125300 A2 RO 125300A2
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- dihydro
- oxo
- methyl
- quinoline
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 3
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 title claims description 21
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title abstract description 4
- -1 3-methyl-piperidinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 claims abstract 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- GXSSURZJRUKQBQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-(4-methylpiperidin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical group C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCC(C)CC1 GXSSURZJRUKQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WVBLHWYECTWFRF-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CCOCC1)F)=O)C(=O)O Chemical group C(C)(C)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CCOCC1)F)=O)C(=O)O WVBLHWYECTWFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DWURLBSXYDAREX-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=C(C=C2C(C(=CN(C=12)CC)C(=O)O)=O)F)N1CCC(CC1)C Chemical group ClC=1C(=C(C=C2C(C(=CN(C=12)CC)C(=O)O)=O)F)N1CCC(CC1)C DWURLBSXYDAREX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- WEXNFOHGXNBYNL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical group CCn1cc(C(O)=O)c(=O)c2ccc(cc12)N1CCNC(C)C1 WEXNFOHGXNBYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RSSAOYGNGJHIPY-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound O1C(=O)CC(=O)OC1NC1=CC=CC=C1 RSSAOYGNGJHIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXSOUCSDRLVNRQ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-1-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 KXSOUCSDRLVNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KOOFIWNKWSWUGO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-ethyl-7-morpholin-4-yl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(Cl)=C1N1CCOCC1 KOOFIWNKWSWUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWPCCGBKLJCXME-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-ethyl-6-fluoro-7-morpholin-4-yl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical group ClC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCOCC1 XWPCCGBKLJCXME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXUISWKRPFLZRT-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)N1C=C(C(C2=CC=C(C=C12)N1CCN(CC1)C)=O)C(=O)O Chemical group C(C)(C)N1C=C(C(C2=CC=C(C=C12)N1CCN(CC1)C)=O)C(=O)O UXUISWKRPFLZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHCDIGWGRKRCNF-UHFFFAOYSA-N C(C)(CC)N1C=C(C(C2=CC=C(C=C12)N1CCC(CC1)C)=O)C(=O)O Chemical group C(C)(CC)N1C=C(C(C2=CC=C(C=C12)N1CCC(CC1)C)=O)C(=O)O PHCDIGWGRKRCNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RNCPOIHOCBMPLF-UHFFFAOYSA-N C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC=C1N1CCOCC1 Chemical group C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC=C1N1CCOCC1 RNCPOIHOCBMPLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UAKFQBVFFYOZQG-UHFFFAOYSA-N CCCC(C)N1C=C(C(=O)C2=C1C=C(C=C2)N3CCC(CC3)C)C(=O)O Chemical group CCCC(C)N1C=C(C(=O)C2=C1C=C(C=C2)N3CCC(CC3)C)C(=O)O UAKFQBVFFYOZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BGOUCOCTXAZSKS-UHFFFAOYSA-N CCN1C=C(C(=O)C2=CC(=C(C=C21)N3CCNC(C3)C)Cl)C(=O)O Chemical group CCN1C=C(C(=O)C2=CC(=C(C=C21)N3CCNC(C3)C)Cl)C(=O)O BGOUCOCTXAZSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 2
- VKHLGPFBZGZMEJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-(3-methylpiperidin-1-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical group C(C)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CC(CCC1)C)F)=O)C(=O)O VKHLGPFBZGZMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WXIRGZXYHGQYSS-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-7-(3-methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-1-propan-2-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical group C1=C2N(C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 WXIRGZXYHGQYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SACLIBNEKWTDEG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 SACLIBNEKWTDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VISPYPOEJQKQHX-UHFFFAOYSA-N C(C)N1C=C(C(C2=CC=C(C=C12)N1CCC(CC1)C)=O)C(=O)O Chemical group C(C)N1C=C(C(C2=CC=C(C=C12)N1CCC(CC1)C)=O)C(=O)O VISPYPOEJQKQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JEAHVPRTPQMBPN-UHFFFAOYSA-N CC(CC)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CCC(CC1)C)F)=O)C(=O)O Chemical group CC(CC)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CCC(CC1)C)F)=O)C(=O)O JEAHVPRTPQMBPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LASOPUSKGDXRSR-UHFFFAOYSA-N CC1CCCN(C1)C2=C(C=C3C(=C2)N(C=C(C3=O)C(=O)O)C(C)C)F Chemical group CC1CCCN(C1)C2=C(C=C3C(=C2)N(C=C(C3=O)C(=O)O)C(C)C)F LASOPUSKGDXRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 abstract 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- BCBQHGSVVUUSEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-1-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1 BCBQHGSVVUUSEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- QZUCTUIUIAGUSQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 QZUCTUIUIAGUSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWMCHSWUDMFGSW-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1 XWMCHSWUDMFGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DERAACKMMNJAFU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound CCOC1OC(=O)CC(=O)O1 DERAACKMMNJAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STANBDQRKHYMKL-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-oxo-1-propan-2-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 STANBDQRKHYMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTZIWXDPCAHQU-UHFFFAOYSA-N 1-butan-2-yl-7-chloro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(C(C)CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 LFTZIWXDPCAHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAVXCGZKODXRA-UHFFFAOYSA-N 1-butan-2-yl-7-chloro-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CCC(C)N1C=C(C(=O)C2=CC(=C(C=C21)Cl)F)C(=O)O SNAVXCGZKODXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFOBHXTYHMKPJA-UHFFFAOYSA-N 1-butan-2-yl-7-chloro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=C2N(C(C)CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 BFOBHXTYHMKPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWGUZPQPISQBPV-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-morpholin-4-yl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCOCC1 CWGUZPQPISQBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOOGYAWBAUJOBA-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-4-oxo-1-propan-2-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2N(C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 HOOGYAWBAUJOBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRBUYIUXZJLGFW-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-1-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 RRBUYIUXZJLGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNNSMMJBBOPPOT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 WNNSMMJBBOPPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQFMTYTAAFYDN-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-ethyl-6-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 FGQFMTYTAAFYDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPPOUWYTRJMQBO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-ethyl-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 RPPOUWYTRJMQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBRHQMDODCICAI-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1-propan-2-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2N(C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 GBRHQMDODCICAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSSWJIXKJXSLEG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-methyl-4-oxo-1-propan-2-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=C2N(C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 NSSWJIXKJXSLEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- MTQQJVQOAYRAOU-UHFFFAOYSA-N C(C)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CC(CCC1)C)Cl)=O)C(=O)O Chemical compound C(C)N1C=C(C(C2=CC(=C(C=C12)N1CC(CCC1)C)Cl)=O)C(=O)O MTQQJVQOAYRAOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPCAWENOSJYSTB-UHFFFAOYSA-N CC1=CC2=C(C=C1Cl)N(C=C(C2=O)C(=O)O)C(C)C Chemical compound CC1=CC2=C(C=C1Cl)N(C=C(C2=O)C(=O)O)C(C)C JPCAWENOSJYSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDEGXVLKMAWEJO-UHFFFAOYSA-N CCC(C)N1C=C(C(=O)C2=C1C=C(C(=C2)C)Cl)C(=O)O Chemical compound CCC(C)N1C=C(C(=O)C2=C1C=C(C(=C2)C)Cl)C(=O)O XDEGXVLKMAWEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URRUXSZMJPIGOX-UHFFFAOYSA-N CCCC(C)N1C=C(C(=O)C2=C1C=C(C=C2)Cl)C(=O)O Chemical compound CCCC(C)N1C=C(C(=O)C2=C1C=C(C=C2)Cl)C(=O)O URRUXSZMJPIGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTQIPVDTNDSXRI-UHFFFAOYSA-N CCN1C=C(C(=O)C2=C1C(=C(C=C2)Cl)C)C(=O)OCC Chemical compound CCN1C=C(C(=O)C2=C1C(=C(C=C2)Cl)C)C(=O)OCC JTQIPVDTNDSXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQSJPSSJPJQXPE-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=CN(C2=C(C1=O)C=CC(=C2)Cl)C(C)C Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(C2=C(C1=O)C=CC(=C2)Cl)C(C)C YQSJPSSJPJQXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- RBKOXNOVYUFESR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dichloro-1-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1 RBKOXNOVYUFESR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMGNGTDFPXCYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dichloro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical group ClC1=C(Cl)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1 PMGNGTDFPXCYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCECQRWKFQSYRS-UHFFFAOYSA-N ethyl 7,8-dichloro-1-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1Cl KCECQRWKFQSYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAEKTUDLKDVPSY-UHFFFAOYSA-N ethyl 7,8-dichloro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1Cl FAEKTUDLKDVPSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLOYRWBXBBOLJW-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1 VLOYRWBXBBOLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHMKLCVKDCEBRZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-6-methyl-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1 BHMKLCVKDCEBRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKMOQAMIGSWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-8-methyl-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1C HOKMOQAMIGSWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la derivaţi chinolinici şi la un procedeu de obţinere a acestora. Derivaţii chinolinici, conform invenţiei, sunt definiţi de formula generalăîn care R= etil, izopropil, R= hidrogen, clor, fluor, metil, R= 3-metil-piperidinil, 4-metil-piperidinil, 3-metil-piperazinil, 4-metil-piperazinil, morfolinil, R= hidrogen, clor, metil, şi prezintă activitate antimicrobiană, fiind utilizaţi în tratamentul infecţiilor cauzate de germeni patogeni gram-pozitivi şi gram-negativi.
Description
Prezenta invenție se refera la derivati chinolonici cu activitate antimicrobiana si la procedee de preparare al lor.
Se cunosc dervatii substituiti ai acizilor chinolin-3-carboxilici definiti prin structura generala:
co2h
R1 in care substituentii au diferite semnificatii, care prezintă activitate antibacteriana atat împotriva bacteriilor gram-pozitive cat si a celor gram-negative. [ US 4544747].
Se cunosc, de asemenea, derivati substituiti ai acizilor chinolin-3-carboxilici cu formula generala de structura :
co2h ’N I Ri in care substituentii au semnificatii bine definite si prezintă activitate antibacteriana. [DE 2840910, DE 3433924, US 2003/0216568].
Prezenta invenție lărgește gama derivatilor cu activitate antimicrobiana cu noi compuși care corespund formulei generale I:
in care : R, este un rest alchil, Rs este un atom de hidrogen, clor, fluor sau o grupa metil, R7 este 3-metil-piperidinil, 4-metil-piperidinil, 3-metil-piperaziniI, 4-metil-metil-piperazinil sau morfolinil iar Rg este un atom de hidrogen, clor sau o grupa metil.
Acești derivati se prepara prin metoda Gould-Jacobs - schema de Reacții Nr.l. Aceasta metoda consta in reacția de condensare a unei aniline N-nesubstituite (1) cu etoximetilenmalonatul de etil la temperatura de 130°C, timp de 1-1,5 ore si ciclizarea anilinometilenmalonatului obtinut in acid polifosforic, timp de 1-2 ore, sau in acid polifosforic la 80-100°C, timp de 1-2 ore. De asemenea se va utiliza si Metoda Gould-Jacobs modificata, in care, reacția etoximetilenmalonatului de etil are loc cu o anilina N-monosubstituita (5). Anilină (5) se obține prin reacții de aminare reductiva a unor cetone cu triacetoxiborohidrura de sodiu. Anilina (5) este supusa in continuare reacției de condensare cu etoximetilenmalonatul de etil la temperatura de 150-160°C, timp de 1-2 ore. Pentru a induce ciclizarea cu formarea directa a Nalchil-4-oxo-chinolin-3-carboxilatului de etil (4), este necesara prezenta unui acid puternic (de exemplu acidul polifosforic).(reactia de ciclizare a compusului (6) se desfasoara Ia o ^-2008-0066311 -08- 2008
temperatura de 80-100°C, timp del-2,5 ore). Intermediarul cheie obtinut (3) este supus in continuare unor reacții de alchilare pentru introducerea substituentului in poziția 1 a nucleului chinolonic. Reacția de alchilare se desfasoara in mediu de Ν,Ν-dimetilformamida, in prezenta de carbonat de potasiu si utilizând drept agenti de alchilare dietil sulfat, bromura de etil, bromura de isopropil, clorura de alil, clorura de benzii. Esterul etilic (4) este supus unei reacții de hidroliza , iar acidul chinolin-3carboxilic (7) in urma unor reacții de substituție regiospecifica a clorului din poziția 7 conduce la compușii finali (8)
Schema De Reacții Nr.l
Exemplul 1: Sinteza estetului etilic al acidului 7-cloro-4-hidroxi chinolin-3-carboxilic
Soluția formata din 0,5 moli 3-cloro-anilina (64,43 g) si 0,5 moli etoximetilenmalonatul de etil (110,32 g) se încălzește timp de 1,5 ore, sub agitare, la temperatura de 130°C, cu îndepărtarea concomitenta a alcoolului etilic rezultat in urma reacției de condensare. [(3cloro—anilino)-metilen]-malonatul de dietil rezultat, fara a fi separat din masa de reacție, se toama peste acid polifosforic (650 g).Se încălzește amestecul de reacție, sub agitare intensa, timp de 1 ora, la 80-100°C. Masa de reacție se toama peste un amestec apa-gheata.. Se filtrează precipitatul format, care se spala cuapa si se usucă .Se obțin 77 g ester etilic al acidului 7-cloro4-hidroxi-chinolin-3-carboxilic(p.t.0>300°C; randamentul global = 60,58%).
Prin același procedeu au fost preparati următorii compuși:
Exemplul la: esterul etilic al acidului 7-cloro-8-metil-4-hidroxi-chinolin-3-carboxilic (p.t.°>300°C, randamentul global = 92 %).
Exemplul 1b: esterul etilic al acidului 6-metil-7-cloro-4-hidroxi-chinolin-3-carboxilic (p.t.°>300°C; randamentul global = 76 %).
Exemplul le esterul etilic al acidului 6,7-dicloro-4-hidroxi-chinolin-3-carboxilic (p.t.°>300°C; randamentul global = 74 %)
Exemplul Id: esterul etilic al acidului 7,8-dicloro-4-hidroxi-chinolin-3carboxilic(p.t.°>300°C; randamentul global = 96 %)
Exemplul le: esterul etilic al acidului 6-fluoro-7-cloro-4-hidroxi-chinolin-3carboxilic(p.t.0>300°C; randamentul global = 74 %)
Exemplul 2: Sinteza esterului etilic al acidului l-etil-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic
Un amestec format din Ν,Ν-dimetilformamida - 110 ml, 0,025 moli ester etilic al acidului 7-cloro-4-hidroxi-chinolin-3-carboxilic (6,48 g), si 0,1125 moli carbonat de potasiu (15,86 g) se încălzește sub agitare timp de 1 ora la 100°C, după care se răcește la 80°C. Se adauga apoi 0,1125 moli dietil sulfat (17,7 g) si se încălzește masa de reacție sub agitare la 100°C, timp de 2,5 ore.La sfârșitul regimului, masa de reacție se răcește sub agitare la 20°C. Soluția de dimetilformamida care conține esterul etilic al acidului l-etil-7-cloro-l,4-dihidro4oxo-chinolin-3-carboxilic se toarna, sub agitare, peste 300 ml de apa si se răcește timp de 8 ore la 0-5°C. Produsul brut obtinut după filtrare si uscare se purifica prin recristalizare din Ν,Νdimetilformamida. Se obțin 3,52 g produs pur (p.t. 145-148°C; randament global reacție + purificare 49,35 %).
Prin același procedeu au fost preparati următorii compuși:
Exemplul 2a : esterul etilic al acidului l-etil-7-cloro-8-metil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin3-carboxilic (recristalizare DMF,p.t. 155-156°C; randament global reacție + purificare 58 %),
Exemplul 2b: esterul etilic al acidului l-etil-6-metil-7-cloro-l,4-dîhidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (recristalizare alcool isopropilic-apa, p.t. 136-138°C; randament global reacție + purificare 70%),
Exemplul 2c: esterul etilic al acidului l-etil-6,7-dicloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (recristalizare alcool isopropilic-apa, p.t. 157-160°C; randament global reacție + purificare 77,4 %),
Exemplul 2d: esterul etilic al acidului l-etil-7,8-dicloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (recristalizare alcool isopropilic, p.t. 139,5-139,6°C; randament global reacție + purificare 68,78%),
Exemplul 2e: esterul etilic al aciduluil-etil-6-fluoro-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (recristalizare alcool isopropilic-apa, p.t. 145°C; randament global reacție + purificare 57 %)
Exemplul 3: Sinteza acidului l-etil-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic
Se încălzește la reflux, sub agitare timp de 2 ore amestecul de reacție format din 0,0075 moli ester etilic al acidului l-etil-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (2,13 g) si o soluție apa (50 ml)-etanol (20 ml) de 0,01875 moli hidroxid de sodiu (0,76 g). Se adauga cărbune activ, se agita inca 30 de minute la aceeași temperatura, se filtrează, se mai adauga 45 ml apa si se precipita acidul l-etil-7-cloro-l,4-dihidro-4oxo-chinolin-3-carboxilic prin picurare de acid acetic glacial, pana la pH 4,5.Se filtrează produsul brut, se spala cu apa pana la pH neutru, si se usucă. După recristalizarea din dimetilformamida se obțin 1,43 g (p.t. 274°C, randament reacție +purificare 74,54%).
Prin același procedeu au fost preparati următorii compuși:
Exemplul 3a: acidul l-etil-7-cloro-8-metil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic(p.t. 212-214°C, randament reacție +purificare 62%).
0--1 Ο Ο 8 - Ο Ο 6 6 3 - - £|
-08“ 2008
Exemplul 3b :acidul l-etil-6-metil-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic(p.t. 263-264°C, randament reacție +purificare 68%).
Exemplul 3c:acidul l-etil-6,7-dicloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (p.t. 293-295°C, randament reacție + purificare 62%).
Exemplul 3d : acidul l-etil-7,8-dicloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (p.t. 202-205°C, randament reacție +purificare 52%).
Exemplul 3e: acidul l-etil-6-fluoro-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chînolin-3carboxilic (p.t. 277-279°C, randament reacție +purificare 85%).
Exemplul 4: Sinteza acidului l-isopropil-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic
Se suspenda 0,28 moli borohidrura de sodiu in 250 ml dicloretan apoi se picura in decurs de 5 minute 48 ml de acid acetic glacial, sub răcire cu gheata. Se agita in continuare suspensia 30 de minute.Se adauga 0,1 moli de 3-cloro-anilina (12,8 g) 0,1 moli acetona (5,8 g). Se agita la o temperatura de 20°C timp de 24 ore.La finalul regimului de reacție, se stinge reacția prin picurare de soluție IN de NaOH. Se separa stratul organic, care după ce se spala cu soluție saturata de clorură de sodiu se usucă pe sulfat de sodiu anhidru si apoi se concentrează la rotavapor. Produsul brut obtinut, sub forma unui ulei, se utilizează ca atare in faza următoare, de condensare cu 0,1 moli dietil etoximetilenmalonat (21,62 g). Reacția de condensare se desfasoara la 150-160°C timp de 2 ore, Produsul de condensare obtinut se toarna peste 250 g acid polifosforic si se încălzește in continuare la 100°C timp de 1,5 ore. Masa de reacție se toarna peste apa. Esterul chinolinic format se extrage cu cloroform, se conentreaza apoi soluția cloroformica la rotavapor, după care se supune reacției de hidroloza in mediu bazic. Se încălzește la reflux, sub agitare timp de 2,5 ore amestecul de reacție format din esterul etilic al acidului l-isopropil-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic si o soluție apa (200 ml)etanol (20 ml) de 0,1 moli hidroxid de sodiu (40 g). Se adauga cărbune activ, se agita inca 30 de minute la aceeași temperatura, se filtrează, se mai adauga 200 ml apa si se precipita acidul 1isopropil-7-cloro-l,4-dihidro-4oxo-chinolin-3-carboxilic prin picurare de acid acetic glacial, pana la pH 4,5. Se filtrează produsul brut, se spala cu apa pana la pH neutru, si se usucă. După recristalizarea din dimetilformamida se obțin 5,8 g (p.t. 207,8-209,6°C, randament reacție +purificare 21,8%).
Prin același procedeu au fost preparati următorii compuși:
Exemplul 4a: acidul 1 -isopropil-7-cloro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3 -carboxilic (p.t. 225,6-226,8°C, randament reacție +purificare 32,7%).
Exemplul 4b: acidul l-(2-butil)-7-cloro-8-metil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (p.t. 177,3-178,5°C, randament reacție +purificare 20%).
Exemplul 4c: acidul l-isopropil-6-metil-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (p.t. 264,7-266,7°C, randament reacție +purificare 45%).
Exemplul 4d: acidul l-(2-butil)-6-metil-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (p.t. 238-239,3°C, randament reacție +purificare 32,2%).
Exemplul 4e: acidul l-isopropil-6,7-dicloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (p.t. 248-250°C, randament reacție +purificare 30%).
Exemplul 4f: acidul 1-isopropil -6-fluoro-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (p.t. 243-244°C, randament reacție +purificare 27%).
oc-2 008-00 6 6 32 7 -08- 2008
Exemplul 4g: acidul l-(2-butil)-6-fluoro-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (p.t. 183,7-186,8°C, randament reacție -l-purificare 22%).
Exemplul 4h: acidul l-(2-butiI)-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (p.t. 179,5-180,3 C, randament reacție -l-purificare 43%).
Exemplul 4i: acidul l-(2-pentil)-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (p.t. 158,2-159,6 C, randament reacție -l-purificare 19%).
Exemplul 5: Sinteza acidului l-etil-7-(4-metil-piperidin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (HPQ-24)
Un amestec format din 0,0044 moli acid l-etil-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (1,13 g), 0,044 moli 4-metil-piperidina (4,45 g) si N,N-dimetilformamida (10 ml) se încălzește sub agitare energica timp de 8 ore la temperatura de 100-110°C.Masa de reacție se toama peste 70 ml apa si se aduce la pH 7 prin picurare, sub agitare, de acid acetic. Se filtrează precipitatul format, se spala cu apa si se usucă. După recristalizare din dimetilformamida se obțin 0,633 g produs pur (p.t. = 190,1-192,1 °C; randament reacție + purificare 45 %).
O
ch3 HPQ - 24 ’H-NMRidmso-dâ, δ ppm, JHz): 8.81(s, 1H, H-2); 8.08(d, 1H, H-5, 9.1); 7.28(dd, 1H, H-6, 2.2, 9.1); 6.87(1H, H-8, 2.2); 4.50(q, 2H, H-17, 6.9); 3.98(tl, 2H, sist. AB, H-12A, H-16B, 10.9); 2.92(m, 1H, sist. AB, H-12B or H-16B); 2.62(dd, 1H, sist. AB, H-12B, 10.9, 12.6); 1.42-1.82(m, 4H, H-14-15); 1,37(t, 3H, H-18, 6.9); 1.16(m, 1H, H-13); 0.92(d, 3H, H-19, 5.6). Protonii H-16 formează un șistem AB, dar nerezolvat suficient, așa că apare ca un triplet lărgit cu o constantă mai mare decât cea așteptată.
13C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 176.20(C-4); 166.51(C-21); 154.17(Cq); 148.22(C-2); 141.28(Cq); 127.13(C-5); 115.70(Cq); 114.53(C-8); 106.53(Cq); 97.59(C-6); 54.45(C-12); 48.39(C-17); 47.36(C-16); 32.43(015); 30.17(013); 24.19(014); 18.94(019); 14.17(018).
FT-IR(solid in ATR, v cm'1): 3090; 2916; 2841; 1705; 1608; 1546; 1508; 1440; 1400; 1301; 1240; 1181; 1120; 1080; 1040; 963; 836; 786; 748;705;648;507;469.
Prin același procedeu au fost preparati următorii compuși:
Exemplul 5a: acidul l-etil-6-fluoro-7-(4-metil-piperidin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (Q 83) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1:3,5, temperatura de reacție 120°C, timp reacție 5 ore, p.t. = 234,7-23 7,1°C, randament reacție + purificare 60%)
^-2008-00063-2 7 08- 2008
'H-NMRÎdmso-d6, δ ppm, JHz): 8.90(s, 1H, H-2); 7.85(d, 1H, H-5,3J(H-F)=13.6 Hz); 7.13(d, 1H, H-8, V(H-F)=7.5 Hz); 4.56(q, 2H, H-17, 6.9); 3.68(m, 2H, H-12 or H-16); 2.91(m, 2H, H12 or H-16); 1.81-1.28(m, 5H, 2H-13, H-14, 2H-15); 1.42(t, 3H, H-18, 6.9); 0.98(d, 3H, H-19, 6.1)
FT-IR(solid in ATR, v cin'^OSSw; 2997w; 2948m; 2926m; 2846w; 1731s; 1613s; 1552w; 1516m; 1474vs; 1440vs; 1375s; 1349m; 1297m; 1266m; 1242m;1210s; 1196m; 1138m; 1120m; llOlm; 1082m; 1039w; 950m; 919w; 888w; 838w; 806w; 749m; 700w; 665w; 643w; 563w; 497w; 452w; 427w.
In mod cu totul remarcabil, în acest caz a fost pus în evidență un cuplaj through bonds între atomul de fluor din poziția 5 și atomul de hidrogen din poziția 8. Prezența acestui cuplaj la distanță cu fluorul explică și multiplicitatea nerezolvată a atomilor de hidrogen din vecinătate, din ciclul piperidinic.
Exemplul 5b: acidul l-etil-6-fluoro-7-(3-metil-piperidin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (FPQ-24) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1:5, temperatura de reacție 100-110°C, timp reacție 8 ore, p.t. = 188,1 -189,4°C, randament reacție + purificare 40%)
’H-NMRidmso-dâ, δ ppm, JHz): 8.90(s, 1H, H-2); 7.82(d, 1H, H-5, 13.4); 7.10(d, 1H, H-8, 7.4); 4.55(q, 2H, H-17, 6.9); 3.57(tl, 2H, sist. AB, H-12A, H-16A, 9.0); 2.50-2.87(m, 2H, sist. . AB, H-12B, H-16B); 1.83-1.56(m, 4H, H-14, H-15); 1.40(t, 3H, H-18, 6.9); 1.1 l(m, 1H, H13); 0.93(d, 3H,H-19, 6.1).
13C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 176.01(C-4); 166.03(C-21); 152.79(d, C-6, J(13C-19F)=247.4 Hz); 148.23(02); 146.01(Cq); 145.87(Cq); 137.20(Cq); 119.51(d, Cq, J(13O19F)=7.6 Hz); 111.00(d, 05, J(13O'9F)=23.0 Hz); 107.03(d, C-10, J(13C-19F)=2.2 Hz); 105.46(d, C-8, J(13C-19F)=3.5 Hz); 57.21(d, 012, J(13C-19F)=4.8 Hz); 50.09(d, 016, J(13C-19F)=4.2); 48.92(017); 32.05(0 15); 30.55(013); 24.59(014); 18.93(019); 14.24(018);
FT-IR(solid in ATR, v cm’1): 3042; 2964; 2931; 2811; 1714; 1623; 1540; 1508; 1443; 1392; 1366;1302; 1251; 1205;1131;1084; 1047; 972;944;892;856;807;748;701;634;550; 498; 458.
In mod cu totul remarcabil, în acest caz a fost pus în evidență un cuplaj through space între atomul de fluor din poziția 5 și atomii de carbon adiacenți azotului din ciclul piperidinic. Prezența acestui cuplaj la distanță cu fluorul explică și multiplicitatea nerezolvată a atomilor de hidrogen din vecinătate.
Exemplul 5c: acidul l-etil-6-cloro-7-(3-metil-piperidin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (6C1PQ-24) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1: 5, temperatura de reacție 110°C, timp reacție 5,5 ore, p.t. = 216,2-218,4°C, randament reacție + purificare 58%)
^-2008-00663-2 7 “08- 2008
| 17 18 ch2ch3 ch3 6C1PQ - 24 'H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 9.00(s, 1H, H-2); 8.22(s, 1H, H-5); 7.30(s, 1H, H-8); 3.42(m, 4H, H-12-16); 2.83(m, 1H, H-15); 1.81(m, 3H, H-14-15); 1.47(t, 3H, H-18, 7.3); 1.17(q, 1H, H13, 6.4); 1.00(d, 3H, H-20, 6.4).
13C-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 175.60(04); 166.11(021); 154.98(Cq); 149.31(02); 139.85(Cq); 127.79(05); 127.16(Cq); 121.20(Cq); 108.51(Cq); 108.40(08); 59.00(012); 51.98(017); 49.36(016); 32.58(0 15); 31.19(013); 25.25(014); 19.30(020); 14.61(018). FT-IR(solid in ATR, v cm'1): 3037; 2958; 2927; 2849; 2807; 2722; 1715; 1609; 1535; 1512; 1449;1385; 1359;1301;1269;1243;1203; 1117; 1086;1022; 976; 924; 897; 852; 806; 753; 714; 680; 620; 553;493;436.
Exemplul 5d :acidul l-isopropil-6-fluoro-7-(3-metil-piperidin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (PQ24) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu = 1:5, temperatura reacție 110-130°C, timp reacție 8 ore, p.t. = 209,1-211,7°C, randament reacție + purificare 41%)
’H-NMRidmso-dâ, δ ppm, J Hz): 8.78(s, H-2); 7.92(d, V(1H-I9F)=13.5, H-5); 7.31(d, XH19F)= 7.3, H-8); 5.28(spt, 1H, H-17, 6.5); 3.60(m, 2H, sist. AB, H-12A, H-16B, 10.8); 2.92(m, 1H, sist. AB, H-12B or H-16B); 2.63(m, 1H, sist. AB, H-12B, 10.8); 1.58(t, 3H, H-18, 6.5); 1.44-+1.83(m, 4H, H-14-15); 1.17(m, 1H, H-13); 0.98(d, 3H, H-19, 6.5).
13ONMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 178.85(04); 167.23(021); 152.24(d, 06,4J(19F13C)=254.3 Hz); 147.01(Cq); 144.47(02); 138.77(Cq); 112.06(d, 05, 2J(19F-13C)=23.7 Hz); 107.23(d, O10, J(13O1T)=2.1 Hz); 106.33(d, 08, ’J(,9F-13C)=3.4 Hz); 105.76(d, 08, J(13O 19F)=3.4 Hz);
58.24(d, 016, 4J(19F-13C)=4.6 Hz); 53.59(017); 51.18(d, 012, 4J(19F-13C)=4.8 Hz); 33.05(0 15); 31.58(013); 25.62(014); 22.40(018-19); 19.95(020).
In mod spectaculos se pune în evidență, through space coupling între atomii de carbon din poziția a a heterocilului saturat și atomul de fluor din poziția 6 a chinolonei.
FT-IR(solid in ATR, v cm'j: 3058; 2927; 2848; 2809; 1707; 1625; 1604; 1497; 1444; 1390; 1369;1343;1301;1249;1192;1132;1112; 1021;967;928;897; 858; 832; 809; 754; 707; 664; 636; 566; 534; 468; 437.
Exemplul 5e: acidul l-(2-butil)-7-(4-metil-piperidin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (HPQ-31) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1: 10, temperatura de reacție 100-120°C, timp reacție 5 ore, p.t. = 181,4-184°C.; randament reacție + purificare 30 %).
HPQ-31
H-NMR(CDC13, δ ppm, JHz): 8.66(s, 1H, H-2); 8.29(d, 9.2, 1H, H-5); 7.1 l(dd, 9.2, 2.0, 1H, H6); 6.79(d, 2.0, 1H, H-8); 4.66(sxt, 6.7, 1H, H-16); 3.93(dl, 12.9, 2H, H-ll, H-15); 2.99(td, 12.9, 2.5, 2H, H-ll’, H-15’); 1.98(hp, 7.0, 1H, H-13); 1.81(dl, 12.0, 2H, H-12, H-14); 1.60(d, 7.0, 3H, H-17); 1.32(ddd, 14.0, 12.2, 4.0, 2H, H-12’, H-14’); 0.99(d, 6.5, 3H, H-21); 0.99(t, 7.5, 3H, H-19);
Prin semnele grafice prim [ ‘ ] se desemnează poziția ecuatorială sau axială a protonilor față de substituent.
13C-NMR(CDC13, δ ppm): 176.81(04); 167.96(C-20); 154.90(09); 143.18(02); 142.46(0 7); 128.23(05); 114.77(06); 117.17(O5a); 107.99(03); 96.92(08); 57.11(016); 48.15(0 11-15); 34.49(012); 30.70(013); 29.06(018); 21.69(021); 20.16(017); 15.58(019).
Exemplul 5f: acidul l-(2-butil)-6-fluoro-7-(4-metil-piperidin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (PQ-31) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1: 5, temperatura de reacție 110°C, timp reacție 3 ore, p.t. = 190-191C.; randament reacție + purificare 47 %).
PQ-31 'H-NMRidmso-dâ, δ ppm, JHz): 8.62(s, H-2); 7.76(d, 13.4, H-5); 7.22(d, 7.4, H-8); 5.03(m, H-17); 3.58-4.02(m, 2H); 2.84(m, 2H); 1.87(qv, 7.2, H-14); 1.86(m, 1H); 1.47(d, 6.7, H-20); 0.90(d, 6.5, H-18); 0.78(t, 7.4, H-20).
13ONMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 176.74(04); 167.41(021); 154.00(d, 251.0, 06);
147.20(d, 9.4, 07); 144.80(09); 139.40(02); 112.13(d, 22.7, O10); 108.10(03); 106.45(0 8); 58.58(017); 51.15(012-16); 34.69(013-15); 29.40(019); 22.77(022); 20.68(018); 11.16(020).
FT-IR(solid in ATR, v cm'1): 3071; 2945; 2922; 2819; 1710; 1628; 1603; 1495; 1478; 1437; 1385; 1361; 1320; 1300; 1267;1248;1236; 1186;1152;1136;1106;1082;1036;1016; 976; 925; 889; 861; 832; 805; 748;705; 666; 636; 552;479;454; 429.
Exemplul 5g: acidul l-(2-pentil)-7-(4-metil-piperidin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin3-carboxilic (HPQ-51) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1: 5, temperatura de reacție 110°C, timp reacție 7 ore, p.t. = 138,5-140,5°C; randament reacție + purificare 30 %).
O
h3c^^^ H3c W ch3
HPQ-51 'H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.58(s, H-2); 8.05(d, 9.3, H-5); 7.21(dd, 2.0, 9.3, H-6), 7.02(d, 2.0, H-8); 5.08(m, H-17); 4.04(m, 2H); 4.00(m, 2H); 2.89(tl, 2H); 1.80-1.62(m, 6H); 1.45(d, 6.5, H-23); 1.18(m, 3H); 0.86(d, 6.3, H-18); 0.80(t, 7.4, H-21).
13C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 176.97(C-4); 167.92(022); 155.54(C-9); 144.61(C-2); 143.50(0 7); 128.41(05); 116.74(03); 115.84(06); 107.82(010); 98.40(08); 55.85(017); 48.43(0 12-16); 38.57(013-15); 34.19(014); 31.34(019-20); 22.76(023); 21.17(018); 14.77(021). FT-IR(solid in ATR, v cm'1): 3066; 2919; 2865; 1710; 1611; 1544; 1508; 1450; 1377; 1358; 1329; 1304; 1237; 1157;1131;1111; 1009; 946;813;794;747;653;577;541;511; 474; 430.
Exemplul 5h: acidul l-isopropil-7-(4-metil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin3-carboxilic (HPQ-21).(raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu = 1:10, temperatura reacție 110-120°C, timp reacție 6 ore, p.t. = 239-240°C, randament reacție + purificare 37%)
O
EPQ-21 !H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.64(s, H-2); 8.08(d, 9.2, H-5); 7.26(dd, 9.2, 2.1, H-6);
7.03(d, 2.1, H-8); 5.18(hp, 6.5, H-17); 3.42(tl, 4.6, H-12-16); 2.41(tl, 4.6, H-13-15); 2.18(s, H2); 1.47(d, 6.5, H-18-19).
13ONMR(dmso-d6, δ ppm): 177.16(04); 167.87(020); 155.73(09); 144.58(02), 142.78(0 7); 128.29(05); 117.44(03); 115.75(06); 107.81(010); 98.96(08); 55.32(012-16);
47.71(013-15); 46.76(021); 22.60(018-19).
FT-IR(solid in ATR, v cm'1): 3071; 2989; 2969; 2934; 2843; 2804; 1705; 1612; 1546; 1510; 1444; 1369; 1345; 1295; 1246; 1211; 1186; 1155; 1137; 1112; 1075; 1057; 1017; 1002; 969; 816;786;
Exemplul 6 : Sinteza acidului l-etil-7-morfolinil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (HPQ-25)
Un amestec format din 0,015 moli acid l-etil-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chmohn-3carboxilic (3,8 g), 0,075 moli morfolina (6,53 g) si dimetilsulfoxid (50 ml) se încălzește sub
-0;
^-2 Ο Ο 8 Ο Ο 6 θ 3 ’ ”
7 -08- 2008
agitare energica timp de 6 ore la temperatura de 110-120°C.Masa de reacție se diluează cu 200 ml apa si se aduce la pH 7 prin picurare, sub agitare, de acid acetic. Se filtrează precipitatul format, se spala cu apa si se usucă. După recristalizare din dimetilformamida se obțin 2,03 g produs pur (p.t. = 267,3-269°C; randament reacție + purificare 45 %).
O
HPQ - 25 1H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.86(s, H-2); 8.18(d, 1H, H-5, 9.1); 7.00(dd, 1H, H-6, 1.8, 9.1); 6.98(d, 1H, H-8, 1.8); 4.54(q, 2H, H-17, 7.0); 3.81(m, 4H, sist. A2B2, H-13-15, 4.5);
3.40(m, 4H, sist. A2B2, H-12-16, 4.5); 1.43(t, 3H, H-18, 7.0).
13ONMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 177.58(C-4); 167.32(021); 155.69(Cq); 149.20(02);
142.24(Cq); 128.18(05); 117.95(Cq); 115.33(06); 109.25(03); 99.30(08);
66.80(013-15); 49.53(0 17); 48.09(012-16); 15.17(018).
FT-IR(solid in ATR, v cm'1): 3051; 2972; 2893; 2840; 1696; 1612; 1521; 1454; 1370; 1342; 1285; 1244; 1122; 1033; 998; 967; 911; 876; 815;788;658; 610;523;477;433.
Prin același procedeu au fost preparati următorii compuși:
Exemplul 6a: acidul l-etil-7-(3-metil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (HPQ-27) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1:5 temperatura de reacție 110°C, timp reacție 5,5 ore, p.t. =191,1 -192,6°C, randament reacție + purificare 32%)
O
CH3 HPQ - 27 'H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.82(s, 1H, H-2); 8.10(d, 1H, H-5, 9.1); 7.29(dd, 1H, H-6, 2.1, 9.1); 6.89(d, 1H, H-8, 2.1); 4.50(q, 2H, H-17, 7.1); 3.90=2.40(m, 7H, 2H-12, H-13, 2H-15, 2H-16); 1.38(t, 3H, H-18, 7.1); 1.05(d, 3H, H-19, 6.3).
13ONMR(dmso-d6, δ ppm): 176.28(04); 166.51(021); 154.55(Cq); 148.27(02); 141.15(Cq); 127.03(05); 116.09(Cq); 114.45(08); 106.82(Cq); 97.80(06); 54.00(012); 50.00(013); 48.42(017); 47.03(016); 44.95(015); 19.26(019); 14.21(018).
FT-IR(solid in ATR, v cm’1): 3464; 2990; 2834; 2766; 1616; 1573; 1517; 1470; 1384; 1344; 1319; 1277; 1230; 1156; 1112; 1083; 1050; 1005;949;919;814;748;672;541.
Exemplul 6b: acidul l-etil-6-cloro-7-(3-metil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (6C1PQ-27) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1:5,
O O 8 O 0 66 3~ 2 7 -08- 2000 temperatura de reacție purificare 58%)
110°O timp reacție 6 ore, p.t. =170,5-171,4°C, randament reacție +
O
CH3 6C1PQ - 27 ’H-NMRidmso-dâ, δ ppm, JHz): 8.99(s, 1H, H-2); 8.23(s, 1H, H-5); 7.28(s, 1H, H-8); 4.61(q, 2H, H-17, 7.3); 3.46(m, 1H, H-15); 3.10-2.80(m, 6H, H-12-13-16); 1.45(t, 3H, H-18, 7.3);
.07(d, 3H, 6.2).
13C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 175.67(C-4); 165.22(021); 153.63(Cq); 148.45(02); 138.93(Cq); 126.97(05); 126.03(Cq); 120.39(Cq); 107.45(08); 57.74(016); 50.90(012); 49.64(015); 48.45(017); 44.67(013); 18.72(020); 13.69(018).
FT-IR(solid in ATR, v cm’1): 3398; 3043; 2982; 2878; 2837; 1667; 1623; 1607; 1573; 1519; 1469; 1447;1359;1330;1284;1251;1207; 1140;1123;1090; 1053;1024;994;913; 863; 836; 822; 787; 752; 723; 682; 660; 626;599; 547; 516;498;450.
Exemplul 6c: acidul l-isopropil-6-fluoro-7-morfolmil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (PQ-23) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1:5, temperatura de reacție 110°C, timp reacție 5,5 ore, p.t. = 266-268°C, randament reacție + purificare 64%)
O
1H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.77(s, H-2); 7.93(d, ^0^)-13.4, H-5); 7.32(d, J( H19F)= 7.1, H-8); 5.28(spt, 6.9, H-17); 3.80(m, 4H, H-13-15); 3.32(m, 4H, H-12-16); 1.55(d, 6.9, 6H, H-18-19). ,, ]Q 13ONMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 175.76(04); 166.04(021); 152.82(d J{ O 9F)=248.1, C6); 145.32(d, J(13O19F)=9.9, 07); 143.76(09); 137.66(02); 119.95(d, 3J(13O19F)=7.4, O10); 111.28(d, 3J(13O19F)=22.0, 05); 105.59(08); 105.58(03); 65.86(013-15); 52.56(017); 49.85(012-16); 21.41(018-19).
FT-IR(solid in ATR, v cm'1): 3075; 2985; 2875; 2852; 1704; 1628; 1607; 1546; 1501; 1466; 1447; 1373;1343; 1298;1244;1214; 1191; 1169;1123;1106; 1072;1039;1017; 957; 937; 889;872;822;804;752; 703; 667;638; 564; 490; 470.
Exemplul 6d: acidul l-isopropil-6-fluoro-7-(3-metil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (PQ-22) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1:5, temperatura de reacție 110-120°C, timp reacție 5 ore, p.t. = 215-218°C, randament reacție + purificare 56%)
«-2 008-00663-- rtȘ
7 -08- 2008
'H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.74(s, H-2); 7.76(d, ^(’H-1 F) 13.4, H-5); 7.85(d, 13.2, H5); 7.25(d, ^11-^)=6.8, H-8); 5.26(spt, 5.7, H-17); 3.52-3.34(m, 7H, H-12-13-15-16);
1.55(m,3H,H-20); l.O3(d, 5.7, 6H, H-18-19). 19^.^^ 13C-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 175.68(C-4); 166.10(C-21); 152.80(d, J( C- F) 247.3, O 6)· 145.78(d, 2J(13O19F)=9.9, 07); 143.53(09); 137.71 (02); 119.15(d, 3J(13C-19F)=7.6, O 10); lll.ll(d,J(13O19F)=23.5,O5); 107.10(03); 105.28(08); 56.85(016); 52.56(017);
52.48(015); 50.05(012); 45.03(013); 40.13(012); 21.39(018-19); 19.27(020). FT-IR(solid in ATR, v cm’1): 3482; 2972; 2833; 1707; 1608; 1571; 1533; 1486; 1462; 1375; 1331; 1258; 1237; 1195; 1134; 1098; 1067; 1048; 1017; 989; 928; 895;857;833;780;735; 711; 663; 621; 590; 556;526;466.
Exemplul 6e : acid l-etil-6-fluoro-7-morfolinil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (FPQ-25) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1:5, temperatura de reacție 120130°C, timp reacție 3 ore, p.t. = 257,4-258,7°C, randament reacție + purificare 76%)
O
’H-NMRtdmso-dâ, δ ppm, JHz): 8.93(s, H-2); 7.90(d, 3J(1H-19F)=13.4, H-5); 7.16(d, 4J(’H19F)= 7.3, H-8); 4.57(q, 2H, H-17, 7.0); 3.80(m, 4H, sist. A2B2, H-13-15,4.5); 3.30(m, 4H, sist. A2B2, H-12-16, 4.5); 1.41(t, 3H, H-18, 7.0).
13ONMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 177.07(04); 166.98(021); 152.55(Cq), 149.51(02), 138.09(Cq); 120.54(Cq); 112.13(06); 112.09(05); 106.68(08); 110.42(03);
66.82(013-15); 50.78(017); 49.98(012-16); 15.30(018).
FT-IR(solid in ATR, v cm'1): 3055; 2978; 2945; 2872; 2836; 1730; 1617; 1519; 1474; 1438; 1363; 1299; 1249; 1201; 1115; 1033; 956; 927; 883; 832; 804; 749;705; 645; 493; 457.
Exemplul 6f : acid l-etil-6-cloro-7-morfolinil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (6C1PQ-25) (raport molar acid chinolin carboxilic-heterociclu 1:5, temperatura de reacție 1 io°C, timp reacție 6 ore, p.t. = 267,1-269,2°C, randament reacție + purificare 80%)
>s^l 1--2 008”006θ3
7 -08- 2008
6C1PQ - 25 ’H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 9.02(s, 1H, H-2); 8.27(s, 1H, H-5); 7.36(s, 1H, H-8); 4.64(q, 2H, H-17, 7.1); 3.85(m, sist. A2B2, 4H, H-13-15); 3.28(m, sist. A2B2, 4H, H-12-16); 1.46(t, 3H, H-18, 7.1).
13C-NMR(dmso-d6, δ ppm): 175.61(C-4); 165.34(C-21); 153.01(Cq); 148.89(CH-2);
138.72(Cq); 126.90(05); 125.91(Cq); 120.66(Cq); 107.86(08); 65.67(0 13-15); 50.53(C-1216); 48.55(017); 13.89(018).
FT-IR(solid in ATR, v cm’1): 3035; 2971; 2947; 2904; 2865; 1724; 1609; 1514; 1466; 1438;
1384; 1337; 1294; 1237; 1191; 1111; 1062; 995;950; 912; 865; 842; 805;750; 713;686; 625;
552;490;453;426.
Exemplul 7 Sinteza acidului l-etil-6-fluoro-7-(4-metil-piperidinil)-8-cloro-l,4dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (Q-85)
Peste o soluție de acid l-etil-6-fluoro-7-(4-metil-piperidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin3-carboxilic (Q-83) (3,32 g; 0,01 moli) in cloroform (210 ml), se picura, sub agitare la temperatura camerei, clorura de sulfuril (4,27 g; 0,03 moli; 2,56 ml), după care, se mai agita masa de reacție inca 30 minute la aceeași temperatura. Soluția cloroformica de acid l-etil-6fluoro-7-(4-metil-piperidinil)-8-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic se spala cu 2x200 ml apa, se usucă pe sulfat de sodiu anhidru, si se concentrează. Peste reziduu se adauga 10 ml metanol pentru precipitarea produsului. După recristalizare din toluen e obțin 1,44 g produs pur (continui 99,5 %; spot cromatografic unitar; p.t.° 201-202,5 cu dese.; randament - 40%).
’H-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 8.90(s, 1H, H-2); 7.98(d, 1H, H-5,3J(H-F) 11.3 Hz); 4.83(q, 2H, H-17, 7.2); 3.20(m, 4H, H-12, H-16); 1.39(t, 3H, H-18, 7.2); 1.75=1.28(m, 5H, 2H-13, H14, 2H-15); 0.98(d, 3H, H-19, 6.1)
FT-IR(solid in ATR, v cm'1): 3056m; 2929m; 2868w; 2841m; 1716vs; 1615s; 1556s; 1530w; 1490s; 1437vs; 1378s; 1345m; 1300m; 1244m; 1207m; 1148w; 1124w; 1084m; 1037m; 976w; 923m; 885m; 837w; 804m; 776w; 736w; 650w; 552w; 526w.
^“2 0 0 8 - 0 0 6 6 3 —
7 08 2008
Exemplul 8 Sinteza acidului l-etil-6-fluoro-7-morfolinil-8-cloro-l,4-dihidro-4-oxochinolin-3-carboxilic (FPQ-28) .
Peste o soluție de acid l-etil-6-fluoro-7-morfolmil-l,4-dihidro-4-oxo-chinohn-3carboxilic (FPQ-25) (3,2 g; 0,01 moli) in cloroform (550 ml), se picura, sub agitare la temperatura camerei, clorura de sulfuril (4,27 g; 0,03 moli; 2,56 ml), după care, se mai agita masa de reacție inca 30 minute la aceesi temperatura. Soluția cloroformica de acid l-etil-6fluoro-7-morfolinil-8-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic se spala cu 2x200 ml apa, se usucă pe sulfat de sodiu anhidru, si se concentrează. Peste reziduu se adauga 50 ml metanol pentru precipitarea produsului .Se obțin 1,43 g produs pur (continui 99,5 %; spot cromatografie unitar; p.t.0 244,6-246°C cu dese.; randament - 40%).
O
FPQ - 28 ’H-NMRtdmso-dâ, δ ppm, JHz): 8.97(s, 1H, H-2); 8.07(d, 1H, H-5, 11.8); 4.89(q, 2H, H-17, 7.2); 3.82(m, 4H, sist. A2B2, H-13-15); 3.37(m, 4H, sist. A2B2, H-12-16); 1.46(t, 3H, H-18, 13C-NMR(dmso-d6, δ ppm, JHz): 175.56(04); 166.12(021); 154.95(d, J(13O19F)=254.8, O rx.
158.37(Cq); 153.04(02); 125.94(Cq); 124.76(Cq); 116.86(Cq); 111.57(d, J(13O F)=23.5, O 5); 98.35(03); 67.23(013-15); 53.64(012-16); 51.58(017); 16.14(018).
FT-IR(solid in ATR, v cm'1): 3056; 2957; 2895; 2849; 1717; 1615; 1558; 1532; 1492; 1435;
1376; 1300; 1253; 1207; 1102; 1033; 980; 920;890; 846; 803; 740;651;528;464.
S-a determinat activitatea antibacteriană in vitro pentru compușii prezentati la exemplele 5,6 si 7. Testarea activității antibacteriene s-a făcut pe o serie de specii bacteriene aflate în spectrul de activitate al chinolonelor utilizate actualmente în practica clinică.
S-a determinat CMI în bulion Mueller-Hinton, utilizandu-se metoda microdiluțnlor. Tulpinile bacteriane față de care s-a făcut testarea sunt E. Coli ATCC25922, S.aureus ATCC29213 si P.aeruginosa ATCC 27813 utilizandu-se ca substanță de referință a fost utilizată ciprofloxacina (Sigma). . . x „
Dintre compușii testați, compușii FPQ-25 si 7- FPQ-28 sunt cei cu cea mai intensa activitate antibacteriană față de E. Coli ATCC 25922 (CMI 0,125 pg/mL), si fata de S.aureus ATCC29213 (CMI 0,06 pg/mL). (comparabil cu CMI-ul celor mai a active substanțe față de E. Coli ATCC 25922 si fata de S.aureus ATCC29213)
| Exemplu | Concentrația minima inhibitorie ---- | ||
| E.coli 25992 | S.aureus ATCC29213__ | P.aeruginosa A TCC 27813 | |
| Q-83 | 3,Î2 | 1,56 | __6,25______________ |
| Q-85 | 3,12 | 0,39 | ____________ 6,25_______________ |
| FPQ-24 | 2 | 0,5 | ______________32_____________ |
| 6C1PQ-24 | 8 | 2 | ___________>128____________ |
| PQ-24 | 8,0 | 2 | 64 |
| HPQ-21 | 8 1 | 64 | >128 |
| HPQ-25 | 16 | 16 | >128 |
| HPQ-27 | >128 | 32 | >128 |
| PQ-22 | 0,5 | 4 | 8 |
| 6C1PQ-25 | 4 | 2 | ______________128_____________ |
| FPQ-25 | 0,125 | 0,06 | _________________8 |
| FPQ-28 | 0,125 | ___________0,06___________ | _______________ 8_______________] |
Ί £
REVENDICĂRI
Claims (21)
1. Derivatii chinolonici, caracterizati prin aceea ca prezintă următoarea structura chimica corespunzătoare formulei generale I
in care : Ri este un rest alchil, Re este un atom de hidrogen, clor, fluor sau o grupa metil, R7 este 3-metil-piperidinil, 4-metil-piperidinil, 3-metil-piperazinil, 4-metil-piperazinil sau morfolinil iar R8 este un atom de hidrogen, clor sau o grupa metil.
2. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1-etil7-(4-metil-piperidin-1 -il)-1,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3 -carboxilic (HPQ-24).
3. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1-etil6-fluoro-7-(4-metil-piperidin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (Q 83).
4. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1-etil6-fluoro-7-(3-metil-piperidin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (FPQ-24).
5. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1-etil6-cloro-7-(3 -metil-piperidin-1 -il)-1,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3 -carboxilic (6C1PQ-24).
6. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1isopropil-6-fluoro-7-(3-metil-piperidin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic(PQ24).
7. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul l-(2butil)-7-(4-metil-piperidin-1 -il)-1,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (HPQ-31).
8. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul l-(2butil)-6-fluoro-7-(4-metil-piperidin-1 -il)-1,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (PQ-31).
9. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul l-(2pentil)-7-(4-metil-piperidin-1 -il)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (HPQ-51).
10. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1isopropil-7-(4-metil-piperazin-1 -il)-1,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (HPQ-21).
11. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1-etil7-morfolinil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (HPQ-25).
6U- 2 Ο Ο 8 ~ Ο Ο 6 θ 3
27 -08- 2008
12. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1-etil7-(3-metil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (HPQ-27).
13. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1-etil6-cloro-7-(3-metil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (6C1PQ-27).
14. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1isopropil-6-fluoro-7-morfolinil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (PQ-23).
15. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este a acidul 1isopropil-6-fluoro-7-(3-metil-piperazin-l-il)-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (PQ-22)
16. Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidului 1etil-6-fluoro-7-(4-metil-piperidinil)-8-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (Q-85)
17 . Derivat chinolonic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, este acidul 1-etil6-fluoro-7-morfolinil-8-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3-carboxilic (FPQ-28)
18 .Procedeul de preparare a derivatilor chinolonici conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca reacția de condensare a anilinometilenmalonatului (compus 2-Schema de reacții Nr.l), in vederea obținerii compușilor prezentati la exemplul 1, (compus 3) are loc in acid polifosforic.
19 .Procedeul de preparare a derivatilor chinolonici conform revendicării 1 caracterizat prin aceea ca obținerea derivatilor chinolinici prezentati la exemplul 4 (in care : Ri= isopropil, 2butil, 2-pentil) are loc printr-o reacție de aminare reductiva a unei cetone in prezenta triacetoxiborohidrurii.
20 . Procedeu de preparare a acidului l-etil-6-fluoro-7-morfelinii-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin3-carboxilic (FPQ-25) caracterizat prin aceea ca reacția de condensare a acidului l-etil-6fluoro-7-cloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3 carboxilic cu morfolina are loc la un raport molar intre reactanti 1:5, la temperatura de 120-130°C, timp reacție 3 ore in DMSO.
21 .Procedeu de preparare a acidului l-etil-6-cloro-7-morfolinil-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3carboxilic (6C1PQ-25) caracterizat prin aceea ca reacția de condensare a acidului l-etil-6,7dicloro-l,4-dihidro-4-oxo-chinolin-3 carboxilic cu morfolina are loc la un raport molar intre reactanti 1:5, la temperatura de 110°C, timp de 6 ore
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA200800663A RO125300B1 (ro) | 2008-08-27 | 2008-08-27 | DERIVAT DE CHINOLONĂ CU ACTIVITATE ANTIMICROBIANĂ Șl PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTUIA |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ROA200800663A RO125300B1 (ro) | 2008-08-27 | 2008-08-27 | DERIVAT DE CHINOLONĂ CU ACTIVITATE ANTIMICROBIANĂ Șl PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTUIA |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO125300A2 true RO125300A2 (ro) | 2010-03-30 |
| RO125300B1 RO125300B1 (ro) | 2012-06-29 |
Family
ID=46319451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200800663A RO125300B1 (ro) | 2008-08-27 | 2008-08-27 | DERIVAT DE CHINOLONĂ CU ACTIVITATE ANTIMICROBIANĂ Șl PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTUIA |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RO (1) | RO125300B1 (ro) |
-
2008
- 2008-08-27 RO ROA200800663A patent/RO125300B1/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO125300B1 (ro) | 2012-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4880806A (en) | 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-piperazinyl-1,4-Dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| EP0688772B1 (en) | Quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation | |
| FI77855C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| HU199821B (en) | Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them | |
| FR2493849A1 (fr) | Composes benzoheterocycliques utiles comme medicaments antimicrobiens et procedes de leur preparation | |
| CZ192892A3 (en) | Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids | |
| TWI331918B (en) | Imino-indeno[1,2-c]quinoline derivatives, their preparation processes, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| NO314304B1 (no) | Isokinoloner og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| NO178149B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer | |
| US5547962A (en) | 5-amino-8-methyl-7-pyrrolidinylquinoline-3-carboxylic acid derivative | |
| NO863790L (no) | Kinolinderivater. | |
| WO2006054912A1 (fr) | Derives d'aryl(hetaryl)-3-aminomethylchinolone-2 utilises en tant qu'inhibiteurs de no-synthetase et de cyclo-oxygenase-2, procedes de leur fabrication et compositions pharmaceutiques sur leur base | |
| CN101870696B (zh) | 具有多巴胺D2和5-HT2a双重活性的N-芳基哌嗪衍生物 | |
| RO125300A2 (ro) | Derivat de chinolonă cu activitate antimicrobiană şi procedeu de preparare a acestuia | |
| US20080058523A1 (en) | Processes for synthesizing piperazine-piperidine compounds | |
| JP2018535934A (ja) | ４Ｈ−ピラゾロ［１，５−α］ベンゾイミダゾール系化合物の塩型、結晶形、並びにその製造方法および中間体 | |
| RU2314295C2 (ru) | 2-гетарилзамещенные 1,3-трополона, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция антимикробного действия | |
| RO137326A2 (ro) | Agenţi antimicrobieni cu structură chinolonică | |
| US20020061895A1 (en) | 6-fluoro-1,4-dihydro-7-[4-(2-hydroxyiminoethyl)-1-piperazinyl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions | |
| RO129982B1 (ro) | Noi 6,8-diclorochinolone cu activitate antimicrobiană şi procedeul de preparare a acestora | |
| Pintilie et al. | Synthesis and antibacterial activity of some novel desfluoroquinolones | |
| EP0311948A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof | |
| JPH0348682A (ja) | ピリドンカルボン酸化合物 | |
| MADAWALI et al. | Synthesis and Evaluation of 2-Chloro-3-[3-(6-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)-4, 5-dihydro-1H-pyrazol-5-yl] quinolines as Potent Antibacterial Agents | |
| RO131025A2 (ro) | Acizi 8-cloro-chinolin-carboxilici cu activitate antimicrobiană şi procedeu de preparare a acestora |