RO127721B1

RO127721B1 - Preparate farmaceutice de tip creme, pe bază de complecşi metalici ai clorhexidinei şi procedeu de obţinere a acestora

Info

Publication number: RO127721B1
Application number: ROA201001224A
Authority: RO
Inventors: Ticuţa Negreanu-Pîrjol; Bogdan-Ştefan Negreanu-Pîrjol; Cornelia Guran; Mirela Călinescu; Anca Oancea; Elena Gorun; Florentina-Nicoleta Roncea; Florina Dumitru; Aurelia Meghea; Nicoleta Badea; Gheorghe Ţarălungă; Rodica Sîrbu; Lucia Moldovan; Marioara Mirea
Original assignee: Universitatea "Ovidius" Din Constanţa; Universitatea Politehnica Din Bucureşti; Universitatea Din Bucureşti; Institutul Naţional De Cercetare-Dezvoltare Pentru Ştiinţe Biologice; Prodiagnostic S.R.L.
Priority date: 2010-11-29
Filing date: 2010-11-29
Publication date: 2013-11-29
Also published as: RO127721A2

Description

Invenția se referă la preparate farmaceutice de tip creme pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei și la un procedeu de obținere a acestora. Preparatele farmaceutice topice pentru uz extern de tip creme, sunt destinate domeniului sănătății umane și veterinare după caz, privind acțiunea dezinfectantă și antimicotică, putând fi utilizate pentru tratamentul tegumentelor ca germostop dermatologic.

în ultimii ani există o preocupare și o cerere crescută de realizare de agenți antimicrobieni frecvent comercializați, ca principali ingredienti activi alături de alcooli, iod, iodoform, hexaclorofen fiind și clorhexidină (CHX). CHX este activă împotriva bacteriilor Gram pozitive și mai puțin activă împotriva bacteriilor Gram negative, fungi, și specii de Proteus; are activitate numai împotriva unor tipuri de virusuri (hepatită, herpes simplex, HIV, citomegalovirus și virus respirator). CHX - activitate redusă împotriva micobacteriilorși nulă pentru endospori și chisturi ale protozoarelor. CHX acționează asupra: membranei celulare provocând distrugerea acesteia și pierderea materialului intracelular, inhibiția respiratorie și coag ul area ci topi as matică.

Clorhexidină (DCI) este o bază tare cu solubilitate redusă în apă. Pentru creșterea solubilitatii în apă, CHX formează săruri cu acizi: gluconic (CHX-digluconat 20 g/100 ml_, CHX-acetat 1,9 g/100 mL) [US 2006/0051385 A1].

în ceea ce privește natura ionilor metalici utilizați drept centre de coordinare, un număr important de studii vizează complecși ai metalelor cu relevanță biologică semnificativă, cum sunt zincul, cuprul și argintul. Dintre acțiunile biologice specifice acestor ioni metalici, interesul maxim a fost suscitat de activitatea antimicrobiană și cicatrizantă a acestora [Bryan Greener, Antimicrobial biguanide metal complexes, J. Pharmaceutical Sciences, 69(2), 215-217, 2006], [Farrigton, K. L., Morrow, L.E., Antimicrobial Metals: A Nonantibiotic Approach to Nosocomial Infections - Silver and copper may prove key în preventing a problem that kills nearly 88.000 per year, 2005, www.rxmed.com/monographs]. Este cunoscută combinația complexă a Ag(l) cu sulfodiazina, polimer de coordinatie în care ionul Ag⁺ este pentacoordinat, un agent antibacterian mult mai eficient comparativ cu ligandul liber, împotriva unor tulpini bacteriene, cum ar Pseudomonas aeruginosa și Staphylococcusaureus [US 20030035848 A1/2003], [US 2002/0072480 A1J.

Preparatele farmaceutice de tip creme cu activitate antimicrobiană, propuse în cadrul brevetului, destinate exercitării acțiunii dezinfectante a complecșilor metalici printr-un efect sinergie datorat reunirii acțiunii antibacteriene și antifungice a clorhexidinei și a derivațilorsai cu cea a ionilor metalici Zn, Cu și Ag, concomitent cu creșterea eficacității terapeutice, se pot utiliza pentru tratamentul tegumentelor ca germostop dermatologic de uz veterinar.

Capacitatea antibacteriană a ionilor de argint este corelata cu starea de oxidare și este dovedit faptul ca ionii de argint în stări de oxidare II și III au o acțiune antibacteriană mai bună/mai eficientă și mai puternică decât Ag(l). Totuși, AgNO₃ și alti complecși, cum ar fi Ag(l)-sulfadiazina sunt agenți antibacterieni eficienți cu Ag(l). Un complex Ag(lll)-CHXsub formă nanocristalină - sintetizat prin tehnica microemulsiei inverse - a prezentat activitate antibacteriană puternică pe bacterii Gram-pozitive (Enterococcus faecalis (ATCC 29212), Staphylococcus aureus (ATCC 25923), Staphylococcus epidermidis (ATCC 12228), Propionibacterium acnes (ATCC 6919)) și Gram-negative (Acinetobacter calcoaceticus (ATCC 23055), Citrobacter freundii (ATCC 6750), Klebsiella pneumonia (ATCC 10031), și Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853)) și pe tulpini rezistente la meticilinăde Staphylococcus aureus. Concentrațiile inhibitorii minime (MIC) ale complexului Ag(lll)-CHX au fost mult mai mici decât cele ale ligandului liber, (clorhexidină bază, AgNO₃ și Ag(l) 2

RO 127721 Β1 sulfadiazina [Synthesis of Highly Antibacterial Nanocrystalline Trivalent Silver 1

Polydiguanide, Sukdeb Pal, Eun Jeong Yoon, Yu Kyung Tak, Eung Chil Choi, and Jooa

MimngSong. J, AM. CHEM. SOC. 2009,131,16147-16155], 3

Complecși ai clorhexidinei cu Ag(lll) au fost obținuți sub forma de compoziții stabile la temperatura ambiantă compatibile cu materialele utilizate ca substrat în dispozitivele 5 medicale, și au fost utilizate în tratamentul sau profilaxia infecțiilor microbiene (bacteriene) [US WO 2007/000590 A1 ], [US 2006/0051385 A1 ]. 7

Acțiunea antimicrobiană a unor astfel de complecși CHX-Ag(lll) este superioară celei a Iigandului liber sau a ionului Ag(l) în compușii AgNO₃ sau Ag(l)-sulfadiazina, utilizați deja 9 în tratamentul clinic al infecțiilor bacteriene. Articole destinate uzului medical (instrumentar cu peliculă antiseptică, e.g. sonde de inhibare - evitarea infecțiilor nosocomiale, pansamente 11 antimicrobienebioadezive) produse prin impregnarea cu CHX-Ag(lll) (prin imersareîn soluția de complex) sau prin acoperirea cu CHX-Ag(l II) pulbere pot fi păstrate perioade îndelungate 13 (cativaanl) la presiunea și temperatura ambiantă în ambalaje sterile tradiționale. CHX-Ag(lll) dispersat prin amestecare mecanica în IntraSite Gel (Smith&Nephew Medical Ltd.) conduce 15 la obținerea unui hidrogel stabil chimic cu acțiune antimicrobiană față de Staphylococcus aureus (zona de inhibiție = 6,4 mm), Pseudomonas aeruginosa (zona de inhibiție = 5,4 mm) 17 [US 2002/0072480 A1, US WO 2007/000590 A1].

Complecși ai CHX cu Ag(l) și Ag(ll): [Ag(CHX)]⁺și [Ag(CHX)]²⁺au prezentat activitate 19 antibacteriană superioară și viteze letale mai mari în comparație cu clorhexidină și AgNO₃și pot reprezenta o nouă generație/clasă de agenți antibacterieni în tratamentul rănilor. Acești 21 complecși [Ag(CHX)](NO₃) și [Ag(CHX)](NO₃)₂ au fost sintetizați prin precipitare din soluții apoase neutre sau slab acide (H₂SO₄, 2N) de clorhexidina (CHX) și AgNO₃. Complexul 23 [Ag(CHX)](NO₃)₂ cu Ag(ll) a fost obținut în 2 etape: oxidarea Ag(l) din soluția CHX:AgNO₃cu sodiu persulfat (Na₂S₂O₈), formarea complexului CHX:Ag(ll) [Metallopharmaceuticals 25 based on silverțl) and silver(ll) polydiguanide complexes: activity against burn wound pathogens, Pal S, Yoon EJ, Park SH, Choi EC, Song JM, J Antimicrob Chemother. 27 2010;65(10):2134-40], Activitatea antibacteriană a acestor complecși a fost stabilită prin determinarea concentrațiilor MIC și MBC pe 4 bacterii Gram-pozitive și pe 4 bacterii Gram- 29 negative: Acinetobacter calcoaceticus, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter freundii, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella 31 pneumoniae. Concentrațiile MIC pentru complecșii [Ag(CHX)]⁺ și [Ag(CHX)]²⁺ au fost mult mai scăzute decât cele ale clorhexidinei, AgNO3 și complexului Ag-sulfadiazină. Vitezele 33 letale ale complecșilor |Ag(CHX)]⁺ și ÎAg(CHX)]²⁺ pe bacteriile testate au fost de 2-8 ori mai mari decât cele corespunzătoare clorhexidinei sau AgNO3 la concentrații egale cu MIC sau 35 de 4 ori mai mari decât aceasta.

în studiile clinice, produsele de îngrijire orală (pasta de dinți, ape de gura) ce conțin 37 amestecuri clorhexidină: Zn(ll) s-au dovedit mult mai eficiente în controlul formării plăcii dentare, gingivitei și a Compușilor cu sulf volatili din cavitatea bucală (i.e. respirație 39 mirositoare, halenă) decât produsele care au în componență doar clorhexidină.

Apa de gură cu CHX este extensiv utilizată ca adjuvant în tratamentul periodontitei 41 și există studii preliminare care arată că CHX inhibă numeroase activități glicozidice și proteolitice ale bacteriilor orale, e.g. P. gingivalis [Inhibition of Porphyromonas gingivalis 43 proteinases (gingipains) by chlorhexidine: synergistic effectof Zn(ll), C A. Cronan, J. Potempa, J. Travis, J. A. Mayo, Oral Microbiology Immunology 2006: 21: 212-217], 45

Activitățile enzimelor răspunzătoare de durerea gingivală lys (Kgp) și arg (2 forme, RgpB și HrgpA) au fost măsurate în prezența unor concentrații variabile de CHX și în prezența 47

RO 127721 Β1 amestecului CHXrZn. Constantele de inhibiție (Kj) au fost determinate în ambele cazuri.

RgpB, HrgpA și Kgp au fost inhibate de clorhexidina cu Kj cu valori în domeniul micromolar.

Pentru RgpB și HrgpA, efectele inhibitorii ale CHX au fost potentate de 30 de ori la adăugarea Zn(ll). Interactia CHX-Zn(ll) determină un efect sinergie în inhibarea HrgpA și

RgpB. Pentru Kgp, efectele Zn(ll)și CHX în activitatea de inhibiție au fost antagonice.

Ionii de zinc și clorhexidina prezintă un efect inhibitoriu sinergie asupra creșterii in vitro a S. sobrinusși S. sanguis. Efectele asupra plăcii bacteriene au fost determinate pentru 8,0 mM, 0,44 mM CHX și a combinării celor două, mai eficientă combinația [E. Gierstein, A. A. Schele, G. Rolla, Scandinavian Journal of Dental Research, 1988, 96(6), 541-550],

Ionii de zinc, clorhexidina (CHX) și clorura de cetilpiridiniu sunt compuși cunoscuți pentru inhibarea compușilor volatili pe bază de S (VCS). Ionii de zinc la concentrația de 1% au un gust neplăcut, este de dorit să fie eficienți la concentrații mai mici.

CHX are gust neplăcut la 0,2%, Zn are cel mai bun efect anti-VCS în concentrația de 1%, 1 h, CHX are același efect la 0,2%, în 3 h [A. Young, G. Jonski, G. Rolla, European Journal Of Oral Sciences, 2003,111(5), 400].

Cuprul esteun metal de interes clinic, metal esențial în nutriția umană și are toxicitate redusă.

Clorhexidina și Cu²⁺, soluții de 1,1 mM au fost folosite în experimente vizând reducerea plăcii bacteriene. Clorhexidina, în concentrația 1,1 mM, este mai eficientă decât Cu²⁺[S. M. Waler, G. Rolla, Scandinavian Journal of Dental Research, 1982,90(2), 131-133].

Complecși pe bază de CHX-I, se regăsesc în următoarele formulări: [GB 1128833/1966] și [PEP1340490 B1 /2003], colutoriu pe bază de clorhexidină, sub formă de soluție pentru igiena orală bazată pe clorhexidină și acid ascorbic, care nu are ca efect secundar pigmentarea dinților. La soluția de clorhexidină și acid ascorbic (cu rol de reducere a Fe³* la Fe²*, împiedicarea reacțiilor Maillard) se adaugă sodiu metabisulfit care are rolul de a stabiliza acidul ascorbic (împiedicarea oxidării acestuia) în soluție apoasă. Cu citrat de sodiu pH-ul colutoriului este păstrat la valori: 5,7-6,3, domeniu în care activitatea clorhexidinei este maximă.

Alte patente ce conțin compuși pe bază de clorhexidină [WO 03/096999 A1], Formulări pentru mascarea gustului neplăcut (compoziția 1,4% wt. NaF, 4,3% wt. clorhexidină acetat, 14,3% aspartam, 74,0-74,3% celuloză microcristalină, 5,7% polioxietilenglicol 4000, 0,0-0,3% ulei de mentă; [WO 03/084461 A2], Formulări orale ce conțin clorhexidină sau săruri (digluconat, diacetat, diclorhidrat), sare de zinc, gluconat de zinc și agent de mascare/aromatizare - zaharină sau sare a zaharinei; [US 2005/0191247 Al], complecși ai clorhexidinei cu săruri de Cu²* și Zn²*, sunt prezente în concentrații 1%, 0,5%, 0,1%, cel puțin 0,01%.

în prezent se produc și se comercializează un număr însemnat de medicamente antiseptice care conțin ca substanță activă clorhexidina, administrate sub formă de soluții, ape de gură sau geluri, pentru uz extern, ca OTC [1], Agenda Medicală, Editura Medica, București, 2009, Memomed, Ediția 15, Editura Minesan și Editura Universitară, 2009, în:

1. Afecțiuni oro-dentare, protetică-ortodonție (Corsodyl Mint Mouthwash soluție SmithKline Beecham/Anglia; Corsodyl gel - SmithKline Beecham/Anglia; Klorhexidin Dental soluție - ACO; Plack out soluție - Santa/Grecia; Plack out gel - Santa/Grecia; Peridex Procter & Gambie Comp.; Dentosmin-P - Arzneimittelwerk/Germania; TrachisanEngelhard/Germania)

2. Afecțiuni cutanate, ginecologice și antisepsia suprafețelor (Betagin - Biofarm

S.A./Romania; Chlorhexidine-Gifrer Barbezat/Franta; Chlorhexidine gluconat - Ferrosan;

RO 127721 Β1

Clorhexidin - Biofarm S.A./Romania; Clohexin-A, -B, -C- Phărrna Labor/Romănia; Desmanol - 1

Schulke Mayr/Germania; Hibiscrub - Zeneca LtdVAnglia; Hibitane - ICI-Zerieca/Anglia;

Septofort - Pharmavit) 3

Dezavantajele sau limitele clorhexidinei prezente ca principiu activ în actualele preparate farmaceutice comercializate: 5

Transformarea ligandului într-o formă hidrosolubilă. CHX (baza liberă) esteinsolubilă în apă și există doar la pH>12. CHX este folosita ca sare a unor acizi organici : CHX diacetat, 7 CHX diclorhidrat, CHX digluconat. Totuși, posibilitatea unor interacții nedorite a ionului metalic cu alte specii organice sau anorganice sau coprecipitarea face din aceste specii - 9 surse nu foarte potrivite de ligand CHX. întrucât valorile pKa pentru CHX (2,2 și 10,3) arată că CHX este diprotonată pe întreg domeniul de valori corespunzătoare pH-ului fiziologic, 11 solubilizarea acesteia se poate ușor realiza prin tratarea cu H₂SO₄ diluat și transformarea în CHX²⁺-2(HSO₄). 13

Limitările clorhexidinei prezente ca principiu activ în actualele forme farmaceutice comercializate, constau în obținerea de forme farmaceutice lichide (ape de gură) care permit 15 o scădere a concentrației clorhexidinei la nivelul cavității orale prin diluare rapidă cu salivă, reacții adverse, limitarea activității antimicrobiene ca și durata efectului terapeutic. 17

Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în prezentarea de preparate farmaceutice de tip creme pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei pentru tratamentul 19 tegumentelor ca germostop dermatologic și un procedeu de obținere a acestora.

Preparatele farmaceutice de tip cremă de complecși metalici ai clorhexidinei înlătură 21 dezavantajele de mai sus, prin aceea că sunt constituite din 0,01...0,1 % complecși metalici ai clorhexidinei, 10...20% alcool cetostearilic, 10...20% vaselină, 5...20% ulei de parafină, 23

10...18% lanolină; 1...- 3% ceară, 10...- 20 cetaceum, 1...2,5% colesterol, 1...10% polioxietilen-20 sorbitan monooleat, 15...75% soluție p-hidroxibenzoat de propil-p- 25 hidroxibenzoat de metil în raport de 1: 3, procentele fiind în greutate.

Procedeul de obținere a preparatelor farmaceutice de tip creme pe bază de 27 complecși metalici ai clorhexidinei înlătură dezavantajele de mai sus prin aceea că se fluidifică alcoolul cetilstearilic, uleiul de parafină, vaselina pe baia de apă care reprezintă faza 29 lipofilă, separat se încălzește pe sită o soluție de p-hidroxibenzoat de propil - phidroxibenzoat de metil în raport de 1:3, la aceasta se adaugă polioxietilen-20 sorbitan 31 monooleat și complecșii metalici ai clorhexidinei care formează faza hidrofilă iar peste amestecul lipofil se adaugă, în fir subțire, faza hidrofilă încălzită la aceeași temperatură se 33 triturează până la răcire pentru omogenizare, apoi se condiționează în cutii de aminoplast și se depozitează la loc răcoros, ferit de lumină. 35

Prin aplicarea invenției se obțin următoarele avantaje:

- formularea de unguente emulsii U/A sau A/U folosind ca ligand complexul diacetat 37 de clorhexidină cu săruri de Cu (II) și Ag (I) permite utilizarea preparatelor pentru acțiune topică locală; 39

- forma farmaceutică se încadrează în parametrii de calitate oficinaii;

- activitatea antimicrobiană evaluată in vitro a evidențiat potențarea activității față de 41 clorhexidină și sărurile metalice.

Prin asocierea clorhexidinei și a sărurilor acesteia, cu ioni metalici cu activitate 43 farmacologică proprie (antibacteriană, antifungică, cicatrizantă, antiinflamatoare) în compuși cu proprietăți dezinfectante și antimicotice, se pot elimina problemele generate de utilizarea 45 CHX libere. Complecși metalici ai clorhexidinei ca agenți antimicrobieni au structura

RO 127721 Β1 corespunzătoare formulei generale:

și formula chimică [Μ³Μ^0ΗΧχΚ¹)2(β²)2]·Χ, în care

M^a și M^b sunt identici sau diferiți, și sunt aleși dintr-un grup constând dintre Cu, Zn și Ag; R¹ sunt fiecare CI sau împreună CH₃COO

R² este ales dintr-un grup constând dintre CH₃COO și CI sau absent.

într-un prim aspect al invenției, preparatele farmaceutice de tip creme de complecși metalici ai clorhexidinei cresc contactul preparatului cu tegumentul, respectiv cale topică, de uz extern, respectiv prelungirea acțiunii terapeutice, precum și posibilitatea folosirii de noi compuși neutilizați în terapeutică, activi in vitro la concentrații mai mici comparativ cu sărurile de clorhexidină folosite;

într-un alt aspect al invenției, preparatele farmaceutice de tip creme de complecși metalici ai clorhexidinei elimină reacțiile adverse (dermatite iritante de contact-CHX liberă);

într-un alt aspect al invenției, sunt descrise formulări/compoziții farmaceutice care să aibă o solubilitate în medii apoase superioară concentrației minime inhibitorii (MIC) a organismului tratat;

într-un alt aspect al invenției, este descrisă alegerea excipientilor astfel încât să se evite formarea complecșilor insolubili CHX-excipient anionic-preparate farmaceutice stabile chimic în domeniul de pH - 5,5 - 7, domeniul de eficacitate maximă al CHX;

într-un alt aspect al invenției, este descrisă evitarea contaminării produsului în procesul de sinteză - pentru păstrarea activității biologice nealterate.

Pentru obținerea preparatelor farmaceutice de tip creme conform invenției, s-au folosit ca substanțe active, complecși metalici pe bază de clorhexidină folosind bază unguent emulsie U/A cu două faze, o fază externă reprezentată de apă sau de o soluție apoasă și o fază internă care este alcătuită din excipienți lipofili, componenți cu proprietăți emulsive necesari pentru stabilizarea sistemului.

Acești emulgatori nu sunt suficienți pentru a asigura stabilitatea unguentelor și se asociază de regulă cu emulgatori lipofili care stabilizează filmul interfacial și cresc viscozitatea fazei interne, rezultând emulgatori compuși (ceruri Lanette).

Pe balade apă se fluidifică alcoolul cetilstearilic, uleiul de parafină, vaselina; separat se încălzește pe sită soluția p-hidroxibenzoat de propil - p-hidroxibenzoat de metil (1:3) și în această soluție se adaugă polioxietilen-20 sorbitan monooleat și substanța activă, complecși metalici ai clorhexidinei. Peste amestecul lipofil se adaugă în fir subțire, faza hidrofilăîncălzită la aceeași temperatură, apoi se triturează până la răcire pentru omogenizare.

Bazele de unguent emulsie A/U se prepară prin dispersarea fazei apoase în faza grasă topită în care a fost încorporat emulgatorul și se amestecă până la răcire; ambele faze trebuie să aibă aproximativ aceeași temperatură. Aceste baze de unguent conțin excipienți lipofili ca fază externă și apă sau o soluție apoasă ca fază internă; au componente cu proprietăți emulsive, de exemplu lanolina, alcoolii de lână, colesterolul, ceara, span-uri, cetaceu (care au proprietăți emulsive mai slabe).

RO 127721 Β1

La aplicare pe piele lasă o urmă grasă care nu se îndepărtează cu apă. După 1 preparare cremele obținute se supun controlului calitativ, în care se determină proprietățile organoleptice, omogenitatea masei, uniformitatea masei, pH-ul, consistența, capacitatea de 3 etalare, duritatea și densitatea relativă, conform F.R.X și se condiționează în cutii de aminoplast, la loc răcoros, ferite de lumină. 5 în continuare se prezintă 2 exemple nelimitative de realizare a invenției, în legătură cu tabelul 1 și cu figura care reprezintă schema tehnologică a procedeului de obținere a 7 preparatelor farmaceutice de tip creme pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei.

Exemplul 1. Se fluidifică 10 g alcool cetilsteariiic cu 5 g ulei de parafină și 10 g 9 vaselină pe baia de apă care formează faza lipofilă, separat se încălzește pe sită o soluție formată din 10 g p-hidroxibenzoat de propil și 30 g ρ-hidroxibenzoat de metil în raport de 1:3, 11 la aceasta se adaugă 1 g polioxietilen-20 sorbitan monooleat și 0,01 g complecși metalici ai clorhexidinei care formează faza hidrofilă iar peste amestecul lipofil se adaugă, în fir subțire, 13 faza hidrofilă încălzită la aceeași temperatură, apoi se triturează până la răcire pentru omogenizare, apoi se condiționează în cutii de aminoplast și se depozitează la loc răcoros, 15 ferit de lumină.

Exemplul 2. Se fîuidifică 20 g alcool cetilsteariiic cu 15 g ulei de parafină și 20 g 17 vaselină pe baia de apă care formează faza lipofilă, separat se încălzește pe sită o soluție formată din 15 g p-hidroxibenzoat de propil și 45 g p-hidroxibenzoat de metil în raport de 1:3, 19 la aceasta se adaugă 10 g polioxietilen-20 sorbitan monooleat și 0,1 g complecși metalici ai clorhexidinei care formează faza hidrofilă iar peste amestecul lipofil se adaugă, în fir subțire, 21 faza hidrofilă încălzită la aceeași temperatură, apoi se triturează până la răcire pentru omogenizare, apoi se condiționează în cutii de aminoplast și se depozitează la loc răcoros, 23 ferit de lumină.

Tabelul 1

Exemple nelimitative de realizare a invenției 27

Denumirea substanței	Cantitate g (%)
Exemplul 1	Exemplul 2
Diacetat de 1,T- hexametilen-bis-[5-(4-clorfenil)- biguanido]cupru și argint	0,01-0,1	0,05-0,1
Alcool cetosteariîic	10-20	-
Polioxietilen-20 sorbitan monooleat	1 -10	-
Vaselină	10-20	10-20
Ulei de parafină	5-15	15-20
Lan ol in ă	-	10-18
Ceară	-	1 -3
Cetaceum	-	10-20
Colesterol	-	1 -2,5
Soluție p-hidroxibenzoat de propil-p-hidroxibenzoat de metil (1:3)	35 - 75	15 - 53

RO 127721 Β1

Se obțin preparate farmaceutice de tip creme conform invenției, cu caracteristicile fizico-chimice din tabelul 2.

Tabelul 2

Caracteristici fizico-chimice ale preparatelor farmaceutice de tip creme pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei

Caracteristica	Rezultate
Examen organoleptic	preparate cu aspect cremos, de culoare alb - roz, fără miros
Omogenitate	aspect omogen fără bule de aer, picături sau aglomerări de particule
pH	5,5 - 6,25
Capacitatea de etalare	300 - 1600 mm²
Capacitatea de penetrare	9,50 - 20,00 mm

Procedeul de obținere a preparatelor farmaceutice de tip creme conform invenției constă în următoarea schemă tehnologică prezentată în figură.

în urma studiului efectuat privind activitatea antimicrobiană, s-a observat că preparatele farmaceutice de tip creme pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei prezintă activitate antimicrobiană crescută față de tulpinile microbiene Staphylococcus aureus coli (diametru de inhibiție 1-16 mm), Escherichia coli (diametru de inhibiție 1 - 9 mm) și Candida aibicans coli (diametru de inhibiție 1-8 mm) comparativ cu liganzii organici și combinațiile complexe din care au fost obținute.

Preparatele farmaceutice topice de uz extern pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei, condiționate sub formă de creme au fost testate in vitroîn culturi de fibroblaste. Pentru testarea efectului compușilor studiați asupra celulelor s-au analizat viabilitatea celulară (prin metoda cu MTT) și morfologia celulară. Citotoxicitatea a fost testata prin metoda extractului (în cazul produselor condiționate sub formă solidă), luând în lucru mai multe concentrații ale extractelor și mai multe grade de diluție ale produselor sub formă de soluție. Rezultatele obținute au demonstrat un pronunțat efect citotoxic al produselor în forma în care au fost obținute, comparativ cu proba martorde celule. La concentrații mai mici de 100 pg/mL de produs condiționat sub formă de cremă nu s-au mai observat efecte de modificare a morfologiei fibroblastelor, acestea având o viabilitate de peste 95% după 24 h de cultivare în prezența respectivelor extracte.

Testarea activității antioxidante a preparatelor farmaceutice de tip creme pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei conform invenției, prin metoda chemiluminiscenței, a evidențiat că acestea prezintă valori ale activității antioxidante în domeniul 50-95%, ceea ce le indică drept agenți antioxidanți eficienți.

Claims

Revendicări

1. Preparate farmaceutice de tip creme pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei, 3 caracterizate prin aceea că sunt constituite din 0,01...0,1% complecși metalici ai clorhexidinei, 10...20% alcool cetostearilic, 10...20% vaselină, 5...20% ulei de parafină, 5

10..,18% lanolină; 1..,3%ceară, 10... 20cetaceum, 1...2,5% colesterol, 1...10% polioxietilen-

20 sorbitan monooleat, 15...75% soluție p-hidroxibenzoat de propil-p-hidroxibenzoat de metil 7 în raport de 1: 3, procentele fiind în greutate.
2. Preparate farmaceutice de tip creme pe bază de complecși metalici ai clorhexidinei 9 conform revendicării 1, caracterizate prin aceea că se prezintă sub formă de preparate cu aspect crernos, de culoare alb - roz, fără miros, aspect omogen fără bule de aer, picături sau 11 aglomerări de particule, cu un pH ușor acid, topice de uz extern, prezintă activitate antimicrobiană și antioxidantă, având acțiune dezinfectantă și antimicotică, sunt 13 biocompatibile, au toxicitate redusă sau neglijabilă și nu sunt factori poluanți ai mediului.
3. Procedeu de obținere a preparatelor farmaceutice de tip creme pe bază de 15 complecși metalici ai clorhexidinei, definite în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se fIuidifică alcoolul cetiistearilIc, uleiul de parafină, vaselina pe baia de apă care formează faza 17 lipofilă, separat se încălzește pe sită o soluție p-hidroxibenzoat de propil - p-hidroxibenzoat de metil în raport de 1:3, la aceasta se adaugă polioxietilen-20 sorbitan monooleat și 19 complecșii metalici ai clorhexidinei care formează faza hidrofllă, iar peste amestecul lipofil se adaugă, în fir subțire, faza hidrofilă încălzită la aceeași temperatură, se triturează până la 21 răcire pentru omogenizare, apoi se condiționează în cutii de aminoplastși se depozitează la loc răcoros, ferit de lumină. 23