RO131092A0 - Procedeu de obţinere a unor noi lipide pegilate "omogene" - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu de obţinere a unor lipide structurate, respectiv, triacilgliceroli, utilizate în industria alimentară, cosmetică şi farmaceutică. Procedeul conform invenţiei constă în esterificarea dirijată a glicerinei protejate prin mono- şi/sau diacetilare cu un amestec de acizi superiori C-Cizolat prin extracţii solid/lichid repetate, şi purificat din fracţiunea saponificabilă a uleiurilor de coriandru, struguri, măceş şi castan sălbatic, succesiv controlat cu acizi β -alchil (C-C)polietilenoxi (n=3-18) propionici omogeni liniari şi/sau ramificaţi.

Description

Prezenta invenție se referă la obținerea de noi lipide structurate (LS) respectiv triacilgliceroli (TAG) și la un nou procedeu de obținere a acestor structuri PEGilate „omogene” cu una din formulele generale (I):

CH₂-O-CO-(R'eo.R's.R'm.R'a)

CH—0-C0-CH₂CH₂^OCH₂CH₂)_n-0-R

CH₂-O-CO-(R'_eo,R'_miR'_S)R'_ca) ’cHz-O-CO-țR'co.R's.R^.R’ca)

CH—O-CO-țR'co.R’s.R'm.R’oa)

CH₂—o-CO-CH₂CH₂-țOCH₂CH₂)_n-O-R ’i CH₂-O-CO-(R’_co.R'_s,R'_m,R^,ca)

CH—o-co-ch₂ch₂4och₂ch₂), î ch₂-o-co- ch₂ch₂4och₂ch₂) ch₂—o—co—ch₂ch₂-(och₂ch₂)₁

CH—O—CO—(R'oo.R's.R'^.R'ca) ch₂—o—co-ch₂ch₂-(och₂ch₂)_[

CH₂-O-CO-CH₂CH₂4OCH₂CH2)_n-O-R CH—O-CO-CH₂CH₂-(OCH₂CH2)_n-O-R CH₂—o-CO-CH₂CH₂{OCH₂CH2)_n-O-R cu catene hidrocarbonate de proveniență mixtă, naturală, acizi superiori din semințe de coriandru (Coriandrum sativum) (R’co); struguri (Vitis vinifera) (R’s); măceș (Roșa canina) (R’m) și castan sălbatic (Captanea vesca) (R’ca)] și sintetică acizi β-R-polietilenoxi (n=O-18) propionici (formula II)

R- O - (CH₂CH2O)_n - CH₂CH₂COOH (II) în care simbolul R reprezintă un fragment alehil cu 8 - 18 atomi de carbon, alehil arii cu 8 12 atomi de carbon grefați pe o hidrocarbură aromatică mononucleară iar n gradul de oligomerizare al catenei polioxietilenice „omogene” cu 3-18 unități oxid de etenă (fragmentul de PEG-ilare).

Principalul domeniu de aplicare al invenției îl constituie industria alimentară, cosmetică și farmaceutică.

Lipidele naturale și/sau sintetice PEGilate prezintă pentru produsele alimentare, cosmetice, farmaceutice, medicamentoase proprietăți fizice, fizico-chimice, fiziologice, nutriționale și chimice unice. Funcționalitatea acestora în alimente și în general în produsele „gazdă” este influențată prioritar de:

•λ 2 Ο 1 5 - - 0 0 8 6 3 1 9 -11- 2015 • compoziția și distribuția acizilor superiori;

• modul de cristalizare;

• aroma proprie și stabilitatea acesteia;

• modul de asociere cu alte molecule de natură nelipidică (apă, antioxidanți, antispumanți, agenți de chelare, coloranți, arome, inhibitori de cristalizare, conservanți, emulgatori etc.), și rezistența la procesare alimentară, farmaceutică și/sau medicamentoasă. Ulterior, pe durata prelucrării și depozitării produselor alimentare, cosmetice, farmaceutice, medicamentoase, lipidele participă la transformări chimice complexe cu alte componente ale acestora, ceea ce poate genera apariția multor compuși, cu efect final pozitiv sau negativ;

• considerente nutriționale.

Literatura semnalează o diversitate considerabilă de lipide, care prin amestecare controlată conduc la produse cu noi caracteristici. S-au impus noi variante tehnologice care să ofere competențe coloidale, fiziologice, alimentare, etc. inexistente la sortimentele cunoscute și care nu s-au putut obține exclusiv prin simplă amestecare. A apărut problema modificării structurale a lipidelor existente (sau uneori a surselor din care acestea sunt obținute) spre a răspunde cât mai bine la anumite cerințe ale producătorilor de alimente, medicamente, preparate cosmetice și/sau farmaceutice, minimizând în același timp caracteristici nedorite. Tehnicile modeme de sinteză și procesare permit modificarea uneia sau mai multor proprietăți ale lipidelor (în continuare se va folosi termenul de lipide pentru a desemna exclusiv uleiurile și grăsimile), astfel că pornind de la variantele naturale să se ajungă la structuri de diferite, fără echivalent în natură, dar mai bine adaptate cerințelor unui anumit produs sau proces (lipide modificate, traducere destul de aproximativă a termenului tailor-made lipids „designer lipids” existent în literatura de specialitate). Scopul modificării structurale poate include:

• obținerea unor lipide cu competențe fizico - chimice, coloidale, fiziologice, funcționale noi;

• utilizarea unor materii prime accesibile, produsul finit având caracteristicile unui produs natural, mai scump;

• optimizarea stabilității produsului;

Alcoolii superiori (Ca - Cu) polietoxilați pot fi considerați polietilenglicoli monoderivatizați (fragmentul de PEGilare primară). Obținuți industrial prin reacția alcoolilor superiori liniari și/sau ramificați cu oxid de etenă în atmosferă inertă, cataliză bazică la 90 (\- 2 Ο 1 5 - - 0 0 8 6 3 1 9 -11- 2015

150°C se caracterizează ca amestec de omologi de catenă polioxietilenică cu greutate moleculară distribuiți statistic alături de alcooli superiori liberi (1-40%) polietilenglicoli liberi (1-12%) și apă (urme).

Creșterea gradului mediu de polietoxilare, n, determină lărgirea spectrului omologilor de sinteză. Separarea în structuri unitare prin metode fizico - chimice (distilare moleculară, extracții lichid-lichid, cromatografie pe coloană, etc.) este dificilă, dar sinteza catenei polioxietilenice „pas cu pas” devine posibilă prin mai multe varinte: condensări cu monohalogen - glicoli; reducerea catalitică a esterilor; sinteza Williamson a eterilor; eterificarea tosilaților superiori de n-alchil (Cg - Cig).

Schema Williamson de sinteză a alcoolilor superiori (Cg-Cig) înalt polietoxilați „omogeni”, cunoscută sub două variante, cu toate dificultățile de sinteză, purificare, separare, rămâne metoda cu cea mai largă utilizare:

a) construirea catenei polioxietilenice „omogene” prin atașarea succesivă a unor unități polioxietilenice inferioare (n=2-3) la o catenă hidrocarbonată „omogenă”;

b) construirea catenei polioxietilenice „omogene” de lungime dorită, purificarea și atașarea eu ulterioară la catena hidrocarbonată „omogenă”.

A doua variantă, caracterizată prin randamente ce nu depășesc 60%, separare laborioasă și ineficientă a alcoolilor superiori este mai puțin recomandată.

în literatură se descrie obținerea de alcooli superiori (Cg - Cig) polietoxilați „omogeni” (n=6-14) după procedeul Williamson (varianta a), folosind trietilenglicol „omogen”.

Urmând modelul Williamson modificat (iară detalii publicate) (figura 5) se semnalează sinteza alcoolului lauric polietoxilat „omogen” (n-ri-15; 20; 25; 30; 50). Produsele au fost caracterizate prin conținutul în oxid de etilenă, indice de hidroxil și analiză elementară.

Literatura relatează puține date fizico - chimice suplimentare pentru alcoolii superiori (Cg-Cig)polietoxilați „omogeni” (n>12).

Principala problemă tehnică pe care o rezolvă prezenta invenție constă în lărgirea gamei lipidelor structurate PEGilate „omogene” cu formula generală I, având catene hidrocarbonate mixte: naturale, acizi superiori din material semincer de coriandru (Coriandrum sativum) (R’co); struguri (Vitis vinifera) (R’s); măceș (Roșa canina) (R’m) și castan (Captanea vesca) (R’ca) și sintetice, acizi β-R-polietilenoxi (n-0-18) propionici cu formula II:

R - O - (CH₂CH₂O)„ - CH₂CH₂COOH (II)

X 2 Ο 1 5 - - 0 0 8 6 3 1 9 -11- 2015

în care simbolul R reprezintă un fragment alch.il cu 8 - 18 atomi de carbon liniar și/sau ramificat, fragment alchil arii cu 8-12 atomi de carbon grefați pe o hidrocarbură aromatică mononucleară, iar n reprezintă gradul de oligomerizare al catenei polioxietilenice „omogene” cu 3-18 unități de oxid de etenă (fragmentul de PEGilare secundară). PEGilarea (PEGylation) este un proces de grefare covalentă succesivă la cele două terminale (grupe funcționale hidroxil libere) ale catenei polietilenglicolilor a unor noi structuri inițial proteine. Legătura covalentă nou formată prin atașarea la un medicament, agent terapeutic, etc. poate „masca” acest „vector activ” în sistemul imunitar al „gazdei” (pacientului consumatorului) reduce imunogenitatea și antigenitatea, potențează dimensiunea hidrodinamică a agentului, prelungește durata de vehiculare în sistemul imunitar implicit eliminarea renală. Suplimentar PEGilarea poate optimiza solubilitatea „vectorului activ” cu reducerea caracterului hidrofob, modifică competențe fizico - chimice existente (conformație, interacțiuni electrostatice, afinitate față de celule receptoare, absorbția și distribuția în sistemul „gazdă” beneficiar, etc.).

Procedeul pentru obținerea acestor lipide PEGilate constă (figura 1) în tratarea (esterificarea dirijată) a glicerinei protejate (mono- și/sau diacetilate) pe de o parte cu amestecul de acizi superiori Ci6 (0Δ); Cis (1Δ) (ω-9); Cir (2Δ) (ω-6); Cir (3Δ) (ω-3); izolat prin extracții solid/lichid repetate în sistemul de soivenți adecvat și purificați din fracțiunea saponifîcabilă a uleiurilor de coriandru (Coriandrum sativum), struguri (Vitis vinifera), măceș (Roșa canina) și castan sălbatic (Captanea vesca) pe de altă parte succesiv controlat cu acizii β - alchil (Cr-Cir) polietilenoxi (n=3-18) propionici „omogeni” (figurile 2,3).

Anterior acizii β - alchil (Cr-Cir) polietilenoxi (n=3-l8) propionici „omogeni” liniari și/sau ramificați (ce reprezintă polietilenglicolii PEGilați primar) au fost obținuți printr-o schemă de reacții clasice adaptate (figura 4) succesiv din seria omologă a alcoolilor superiori (Cr-Cir) polietoxilați (n=3-18) „omogeni” prin cianoetilare, hidroliză acidă exhaustivă și purificare.

Alcoolii superiori liniari și/sau ramificați (Cr-Cir) polietoxilați (n=3-18) „omogeni” au fost obținuți de asemenea printr-o schemă de reacții clasice (tip Williamson) adaptate (figura

5) inițial prin structurarea dirijată a catenei polioxietilenice „omogene” „pas cu pas” din unități oxietilenice tip dietilenglicol și/sau trietilenglicol până la lungimea propusă final grefarea catenei hidrocarbonate liniare și/sau ramificate (Cr-C|r).

Prezenta invenție prezintă avantaje prin aceea că:

1. asigură posibilitatea extinderii lipidelor structurate în general, accesând noi structuri și trasee ecologice accesibile, de personalizare al unor noi arhitecturi moleculare PEGilate „omogene” cu „ținte” (obiective) previzibile bine definite;

Oc 2 Ο 1 5 - - 008631 9 -11- 2015

2. procedeul poate fi utilizat în sinteza (structurarea) controlată a unor noi intermediari utilizați în clasa agenților activi de suprafață, a principiilor medicamentoase, cosmetice și/sau alimentare;

3. procedeul prin intermediarii obținuți este accesibil, ușor de realizat poate „masca” un „vector activ” în sistemul imunitar al „gazdei” (pacientului, consumatorului) reduce imunogenitatea și antigenitatea, potențează dimensiunea hidrodinamică a agentului, prelungește durata de vehiculare în sistemul imunitar implicit eliminarea renală. Suplimentar PEGilarea poate optimiza solubilitatea „vectorului activ” cu reducerea caracterului hidrofob, modifică competențe fizico - chimice existente (conformație, interacțiuni electrostatice, afinitate față de celule receptoare, absorbția și distribuția în sistemul „gazdă” beneficiar, etc.).

4. lipidele PEGilate sintetizate prezintă pentru produsele alimentare, cosmetice, farmaceutice, medicamentoase proprietăți fizice, fizico-chimice, fiziologice, nutriționale și chimice unice conferite de:

• compoziția și distribuția acizilor superiori superiori prin gradul de nesaț urare, poziția dublelor legături dar și de poziția acestora în molecula de gliceridă care vor marca domeniul și viteza de topire, consistența, plasticitatea, proprietățile de emulsionare.

• modul de cristalizare: deoarece noile lipide PEGilate rămân sisteme polimorfe care pe durata refrigerării parcurg o serie de stări de tranziție, cu tipuri de cristale care influențează textura, palatabilitatea și eliberarea aromelor.

• aroma proprie și stabilitatea acesteia: care nu vizează o aromă specifică, pentru a nu afecta aroma produsului finit dar trebuie să fie stabilă pe toată durata de viață a produsului beneficiar de lipide PEGilate în care uleiul sau grăsimea este utilizată, ceea ce presupune rezintența la degradări oxidative sau lipolitice.

Desenele explicative au următoarele semnificații:

Figura 1: Schema bloc de operații în esterificarea/transesterificarea glicerinei protejate (mono- și/sau diacetilate) (G.M.; G.D.) cu acizii superiori R’COOH și/sau R(EO)n - COOH

Figura 2: Schema bloc de operații în procesarea prin extracție lichid - lichid la rece a unor fracțiuni lipidice vegetale din material semincer horticol triturat (struguri, măceș, coriandru, castan sălbatic)

Figura 3: Schema bloc de operații în procesul de hidroliza acidă totală cu acid clorhidric a tracțiunilor lipidice brute obținute prin extracție din materialul vegetal triturat (horticol) (castan sălbatic, coriandru, măceșe, struguri)

C\~ 2 O 1 5 - - 008631 9 -11- 2015

Figura 4: Schema bloc de operații în procesarea acizilor β - alchil - (R) - polietilenoxi (n=0-18) propionici „omogeni”

Figura 5: Schema de obținere a alcoolilor laurici (dodecilici) polietoxilați „omogeni” (n=3,6,9,12,18)

Figura 6: Reprezentarea schematizată a unor structuri conformaționale de catene polioxietilenice (PEO) „omogene” (n=3-18) derivatizate (R(EO)nPC și R(NF;EH) modificate dirijat în conjugate PEGn-L(R’;2R) (a,d) (2R’;1R) (b,c)

Figura 7; Reprezentarea structurală schematizată a unei lipide monoPEGilate (a) respectiv diPEGilate (b)

PEGilarea (PEGylation) este un proces de grefare covalentă succesivă la cele două terminale (grupe funcționale hidroxil libere) ale catenei polietilenglicolilor a unor noi structuri. Prezenta invenție accesează această variantă pentru obținerea alcoolilor superiori (Cg-Cig) liniari și ramificați polietoxilați „omogeni” (PEGilarea primară a polietilenglicolilor „omogeni”) care după purificare și caracterizare fizico - chimică specifică se cianoetilează (figura 4) iar β - alchil (Cg - Cig) respectiv alchil (Cg-C^) arii polietilenoxi (n = 0, 3, 6,9,12, 16, 18) propionitrilii se hidrolizează exhaustiv în cataliză acidă, micelară sau de transfer interfazic la acizii β-alchil (Cg - Cig) respectiv acizii β-alchil (Cg - C12) arii polietilenoxi (n = 0, 3, 6,9,12,16,18) propionici (formula II).

Se prezintă în continuare câteva exemple de realizare a polietilenglicolilor „omogeni” (PEG-n) (figura 5) valabile și pentru întreaga serie omologă (n=6,9,12,16,l 8).

Procesarea hexaoxaetiienglicolului „omogen”, (PEG-6) într-un vas de reacție, prevăzut cu agitare mecanică, termometru, pâlnie de picurare, refrigerent ascendent atmosferă inertă, se introduc 508 g (4 moli) dietilenglicol monosodic (PEG₂ - Na), apoi precaut 3,4-6 g (2,2 moli) l,8-diclor-3,6-dioxa-octan (PEG₂ - 2C1), se încălzește la 90-95°C (cca.72 ore), amestecul de procesare se neutralizează cu 27 mL soluție alcoolică NaOH 30%. Produsul de reacție brut ce conține hexaoxaetilenglicolul „omogen” se purifică prin extracții lichid/lichid repetate în sistemul eter etilic/apă. Randamentele de procesare față de dietilenglicolul introdus sunt cuprinse între 50 - 60%.

Procesarea nonaoxaetilenglicolului „omogen”, (PEG-9) într-un vas de reacție, prevăzut cu agitare mecanică, termometru, pâlnie de picurare, refrigerent ascendent, atmosferă inertă, se introduc precaut la 110 - 130°C, în decurs de 2 ore, 107,3g (0,62 moli) sare monosodică a trietilenglicolului (PEG3-Na), 43,7g (0,306 moli) 1,8 diclor - 3,6 - dioxa-octan (PEG2-2C1), se încălzesc cca. 5 ore la 150°C până la reacția negativă față de fenolftaleină. Nonaoxaetileglicolul „omogen” se purifică prin extracții $“2015- - 00863- £0

I 9 -11- 2015 lichid/lichid repetate în sistemul eter etilic/apă. Randamentele față de trietilenglicolul introdus în procesare sunt cuprinse între 50 - 55 %.

Procesarea dodecaoxaetilenglicolului „omogen”, (PEG-12) într-un vas de reacție, prevăzut cu agitare mecanică, termometru, pâlnie de picurarea, refrigerent ascendent, atmosferă inertă, se introduc 107,88 g (0,62 moli) sare monosodică a trietilenglicolului (PEG3- Na), se adaugă precaut la 130 - 135°C, 73,13 g (0,23 moli) 1, 17 diclor - 3, 6, 9, 12, 15 -pentaoxaheptadecan, PEG6-2C1, amestecul de reacție se încălzește la 170-180°C, timp de 5 - 6 ore, până la reacție negativă față de fenolftaleină. Produsul brut care conține dodecaoxaetilenglicolul „omogen” se purifică prin extracții lichid/lichid repetate în sistemul eter etilic / apă. Randamentele față de trietilenglicolul introdus sunt cuprinse între 55-63%.

Procesarea octadecaoxaetilenglicolului „omogen”, (PEG-18) într-un vas de reacție, prevăzut cu agitare mecanică, termometru, pâlnie de picurare, refrigerent ascendent, atmosferă inertă, se introduc 197,78 g (0,62 moli) sare monosodică a hexaoxaetilenglicolului omogen (PEG6 - Na), apoi precaut (circa 2 ore) la 130 - 145°C,

97,6 g (0,306 moli) 1,17—di clor -3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecan (PEG6-2C1). Amestecul se încălzește la 175-180°C, timp de 5-6 ore până la reacția neutră față de fenolftaleină. Produsul de reacție care conține octadecaoxaetilenglicolul omogen” (PEGix) se purifică prin extracții lichid/lichid repetate în sistemul eter etilic/apă. Randamentul față de hexaoxaetilenglicolul „omogen” este cuprins între 50 - 54 %.

Procesarea derivatului diclorurat al hexaoxaetilenglicolului „omogen” (1,17 diclor - 3,6,9,12,15 - pentaoxa-heptadecan), (PEGe - 2C1) într-un vas de reacție, prevăzut cu agitare mecanică, termometru, pâlnie de picurare, se dizolvă 35 g (0,124 moli) hexaoxaetilenglicol omogen” (PEGft) în cca 300 mL piridină anhidră, se adaugă precaut sub agitare la 40-50°C (pe durata a 15 minute) 31,78 g (2,67 moli) clorură de tionil. Temperatura se menține la 75-80°C, 30 minute, apoi se răcește la 20-25°C.

Produsul de reacție de culoare galben-brună se purifică prin extracții lichid/lichid repetate (2 3 ori) în sistemul eter etilic/soluție saturată de clorură de sodiu, apoi prin distilare în vid înaintat (IO^-4 - 10^-6 mm col. Hg). Fracțiunea colectată la 100°C/10 mm col. Hg se caracterizează prin conținut în oxid de etilenă (determinat 66,88 %) (calculat 68,96%), temperatură de fierbere 169-170°C / 0,1 mm (literatură 168-169°C / 0,1 mm) și temperatură de solidificare (-12,4°C), (literatură -12,4°C). Randamentul față de hexaoxaetilenglicol „omogen” (PEGî) este cuprins de 60-65 %.

Se prezintă în continuare un exemplu complet de realizare a alcoolului lauric oc 2 Ο 1 5 - - 0 0 8 6 3 1 3 -11- 2015 polietoxilat „omogen” (n=3) D(EO)jH în condițiile catalizei de transfer interfazic (figurile 5,6,7).

Procesarea tosilatului de laurii, prin cataliză de transfer interfazic, D-TS într-un vas de reacție, prevăzut cu agitare mecanică, termometru, pâlnie de picurare, refrigerent ascendent, atmosferă inertă, se introduc în cca. 50 mL toluen, la temperatura camerei, 18,6 mL (0,1 moli) alcool lauric pur, 15 mL soluție toluenică 0,33 m a LM-O-EC1.1.1., [clorură de N,N,N-trimetil-N-p-lauril/miristil (7/3) oxi - etilamoniu], 18,66 mL soluție apoasă NaOH 30 %, apoi precaut 70 g soluție toluenică 38% clorură de tosil (TS-C1). Amestecul de reacție se menține sub agitare la 30-35°C, timp de 5 - 6 ore. Reacția se consideră terminată când mirosul de clorură de tosil dispare. Tosilatul de laurii purificat, prin extracții lichid/lichid repetate, în sistemul toluen / apă respectiv cloroform / eter de petrol (p.f. = 30-60°C) s-a caracterizat prin indicele de esterificare 165 mg KOH/g (calculat 164,7 mg KOH/g) și banda de absorbție în infraroșu, de la 1140-1150 cm'¹ (SO2OR). Valorile obținute corespund datelor din literatură.

Procesarea alcoolului lauric polietoxilat „omogen”, D-(EO)j-H într-un vas de reacție, prevăzut cu agitare mecanică, termometru, atmosferă inertă, se dizolvă 37,4 g (0,11 moli) tosilat de laurii (L-TS), în cca. 100 mL toluen anhidru, se adaugă precaut soluția a 17,4 g (0,1 moli) sare monosodică a trietileglicolului „omogen” (PECL-Na) în 50 mL toluen anhidru, se încălzește la reflux timp de 5-6 ore (până la reacție neutră față de fenolftaleină) și se îndepărtează pe baie de ulei toluenul (18 - 25°C/10-20 mm col. Hg). Rezultă un produs consistent, fluid, de culoare slab gălbuie, din care se distilă în vid (IO'² IO’³ mm col. Hg) alcoolul lauric polietoxilat (n=3) „omogen”. Randamentul față de alcoolul lauric este cuprins între 52 - 58 %. Procedând similar s-au preparat alcoolii laurici polietoxilați „omogeni” (n = 6, 9,12,18).

Prepararea alcoxizilor alcalini superiori (C12) [C,₂H₂5-O-(CH₂CH2O)_I1.i^CH2CH2O'Me⁺], R-O'Me⁺; R-O-(EO)_n._rCH₂CH₂O Me⁺ într-un vas de reacție de capacitate adecvată, se introduc sub atmosferă inertă (cca. 5L N₂ (fără urme de oxigen, dioxid de carbon, apă), 200 mL soluție toluenică anhidră 0,1 m a alcoolului lauric sau alcoolului lauric polietoxilat „omogen”, iar în macela extractorului se cântăresc 0,25 atg metal alcalin liber de oxizi. Se închide sifonul cu un dop „afanat” de vată de sticlă, se montează restul instalației și se încălzește precaut timp de 2-3 ore la reflux, când se obține soluția toluenică a alcoxidului alcalin superior, a cărei concentrație se determină prin titrare acid - bază cu H2SO4 0,01n.

Soluția toluenică se păstrează sub atmosferă inertă la 30-90°C, deoarece solubilitatea

Ο 1 5 - - 0 0 8 6 3 1 9 -11- 2015 alcoxizilor alcalini superiori în toluen este redusă (soluția devine opalescentă sub 20°C). înaintea fiecărei prelevări de catalizator bazic se agită, la nevoie sub încălzire ușoară.

Prepararea Ș-alchil-R-polietilenoxi (n=3,6,9,12,18) propionitrililor „omogeni”, RO-PN, simbol R-(EO)_n-PN într-un reactor pentru sinteză, termostatat la temperatură convenabilă (1O-6O°C funcție de substratul hidroxilic folosit și de parametrii cinetico - termodinamici determinați anterior), se introduc sub atmosferă inertă, purificată de oxigen, apă, dioxid de carbon (debit cca. 5L N₂/oră), 200 mL soluție toluenică anhidră 0,1 m alcool superior (Cs - Cjg) sau alcool lauric polietoxilat „omogen” se adaugă cantitatea necesară de catalizator bazic (alcalinitatea mediului, cuprinsă în intervalul 5-6x10 mol/L), ulterior cantitatea necesară de monomer acrilic (raportul molar AN/R-(EO)n-H este cuprins între 1/10 - 10/1), se termostatează 20-30 minute, se verifică alcalinitatea mediului de reacție prin prelevarea de probe de cca. 10 mL soluție toluenică.

Probe de 5-10 mL soluție toluenică se prelevează la intervale de timp necesare (prima probă după 30 secunde, apoi la intervale de 30-60 secunde la început, și la intervale de 1-5 minute către sfârșit), până ce cantitatea de monomer determinată analitic scade cu mai puțin de 5% din valoarea precedentă.

Se prezintă în continuare un exemplu de realizare a extracției solid/lichid a fracțiunilor lipidice naturale din materiale semincere specifice (figura 2).

Extracția la cald a fracțiunilor lipidice din materiale semincere (semințe, fructe, bace) de Coriandrum sativum, Vitis vinifera, Roșa canina respectiv Castanea vesca într-un mojar de porțelan se cântăresc (prin diferență), cu precizie de 0,01 g, 10 - 15g material vegetal semincer, grosier divizat, se adaugă 15g nisip cuarțos purificat, prin spălări acide repetate ulterior, uscat, se triturează energic cca. 15-30 minute după care se transferă cantitativ cu ajutorul unei spatule într-un cartuș de extracție (aparat Soxhlet). Se curăță mojarul, pistilul și spatula cu un tampon de vată îmbibat în solvent, introducând ulterior și materialul celulozic de curățire în cartuș. Se acoperă cu vată curată, se montează instalația de extracție în sistemul de încălzire.

Se introduce solventul (benzină de extracție, eter de petrol cu p.f. = 30 - 60°C, sau hexan) până când se amorsează sifonarea completă, când se mai adaugă 50 mL solvent. La temperatura de reflux se efectuează 8...10 sifonări/oră, timp de 6 ore, după care se îndepărtează cartușul și se recuperează solventul.

Miscela limpede, fără impurități, se filtrează suplimentar cantitativ într-un vas tarat.

Fracțiunea lipidică vegetală purificată, se deshidratează exhaustiv 30 minute la 105°C,

(Κ’ 2 0 1 5 -- 0 0 8 6 31 9 -11- 2015 în etuvă, se răcește în exicator și se cântărește. Se repetă la nevoie operațiile de uscare și cântărire până la greutate constantă.

Pentru a facilita îndepărtarea urmelor de solvent în operația de recuperare a acestuia, se barbotează menajant (fără spumare) prin fracțiunea lipidică un curent de azot (8-10 mL/minut).

Conținutul de fracțiune lipidică vegetală (seminceră) se caracterizează ulterior, chimic și/sau fizico - chimic.

Extracția solid - lichid și/sau lichid la rece a fracțiunilor lipidice din materialul vegetal (horticol) (Coriandrum sativum, Vitis vinifera, Roșa canina, Castanea vesca)

Materialul horticol semincer menționat, recoltat adecvat se separă de corpuri străine și alte impurități, se spală, se deshidratează menajant în curent de aer cald (25 - 40°C), (pe durată variabilă funcție de cantitate), până când umiditatea scade sub 1%, se separă de marc (măceș, struguri), se divizează manual, sau automat într-o moară (râșniță) (coriandru, castan sălbatic), se triturează cu nisip cuarțos (SiCfi) până la obținerea unei mase „omogene” care se suspendă sub agitare energică într-un vas Berzelius de 500 mL (sau capacitate adecvată masei de material horticol procesate) în volum similar de solvent pe durata a 15-20 minute. După decantare nisipul se spală repetat (2-3 ori) cu cantități minime de solvent (recuperarea integrală separată a materialului vegetal și a extractelor organice).

Fazele apoase reunite se introduc într-o pâlnie de separare adecvată, prevăzută cu sistem de închidere etanș, se adaugă volumul corespunzător de eter de petrol (p.f. = 30 60°C), benzină de extracție (neofalină) (p.f. = 40 - 60°C) sau eter etilic (raport 1/1) se agită energic prin rotirea cu 180° și depresurizarea precaută repetată (2-3 ori) a sistemului. Se separă fazele și se repetă operația de 2 - 3 ori cu volume similare de solvent.

Fazele organice reunite, se filtrează peste NaîCCh anhidru pentru eliminarea completă a urmelor de apă, se distilă inițial la presiune atmosferică, ulterior la vid IO'² - 10'³ mm col. Hg pentru eliminarea și recuperarea exhaustivă a solventului de extracție. Fracțiunea lipidică vegetală brută obținută se caracterizează calitativ și cantitativ prin tehnici experimentale chimice și instrumentale specifice.

Se prezintă în continuare un exemplu complet de realizare a acizilor superiori din fracțiunile lipidice saponifîcabile izolate din materialul semincer prin hidroliză acidă exhaustivă (cu HCI) (figura 3).

Procesarea prin hidroliză acidă totală (HCI) a fracțiunilor lipidice brute extrase din materialul vegetal (horticol) (Coriandrum sativum, Vitis vinifera, Roșa canina, Castanea vesca)

CV 2 Ο 7 5 - - 0 0 8 6 3 1 3 -11- 2015 într-un vas de procesare, prevăzut cu agitare mecanică, refrigerent ascendent (reflux), sistem de încălzire termostatată, termometru și pâlnie de picurare se introduc 0,5 moli fracțiune lipidică saponificabilă (după evaluarea cantitativă gazcromatografică a distribuției catenelor hidrocarbonate a acizilor superiori), ulterior sub agitare pe durata a 30 minute, 0,6 moli HCI concentrat (35%). După o oră de refluxare la 100 - 110°C, masa heterogenă rezultată se răcește la 40°C, se neutralizează sub agitare energică cu hidroxid de sodiu fin divizat până la slab roz față de fenolftaleină. (se va evita neutralizarea excesivă pentru a nu saponifica acizii superiori).

Sărurile anorganice formate, eventuale suspensii, se filtrează la vid (10‘² - IO'³ mm col. Hg) pe o pâlnie Biichner, iar masa de procesare brută se extrage lichid/lichid repetat cu eter etilic anhidru (2-3 ori).

Fazele organice reunite se filtrează peste carbonat de sodiu anhidru (Na^CCh) și se distilă inițial la presiune atmosferică, ulterior în vid (IO'² - IO'³ mm col. Hg). Acizii superiori izolați au fost caracterizați chimic, fizico - chimic și instrumental prin metode specifice.

Procesarea acizilor superiori din lipide naturale și de sinteză (uleiuri vegetale)

Se cântăresc cca. 5 g trigliceride (fracțiune lipidică) într-un pahar Berzelius de 200 mL, se adaugă 6-8 mL soluție apoasă KOH 40%, 5 mL alcool etilic 96% și se încălzește pe placă de azbest sub agitare continuă până când integral produsul devine omogen, fără miros de alcool.

Se adaugă suplimentar 5 mL alcool etilic sub continuă agitare și se încălzește până la evaporarea integrală a acestuia. Se dizolvă săpunul format în apă (cca. 100 mL) se încălzește în baia de apă pentru îndepărtarea urmelor de alcool și dizolvarea completă a săpunului.

După răcire se adaugă H2SO4 diluat în exces (1:4), apoi se menține pe baie de apă la fierbere până la separarea netă a acizilor superiori (pH<l) (față de hârtie indicatoare). După eliminarea suspensilor se răcește se extrage inițial cu 50 mL eter etilic anhidru, ulterior se repetă operația încă de 2 ori cu câte 25mL eter etilic anhidru.

Fazele eterice reunite se filtrează prin NaiSCL / NaiCOj anhidru și se evaporă pe baie de apă.

Procesarea esterilor metilici a acizilor superiori din fracțiuni lipidice vegetale.

într-un balon de 500mL se cântăresc 2-3 g produs lipidic, se dizolvă în 150-200 mL CH3OH, se adaugă 10 mL HCI concentrat (36 %) și se refluxează 4 ore. Se adaugă 50 mL apă, după care se evaporă metanolul pe baie de apă. Când soluția s-a concentrat la aproximativ 50 mL, esterii metilici ai acizilor superiori se extrag repetat cu eter de petrol (p.f. = 30-60°C).

Λ- 2 Ο 1 5 - - 0 0 8 6 3 1 9 -11- 2015

Extractele de eter de petrol reunite filtrate prin Na₂SO4/Na₂CO3 anhidru evaporate la sec sunt evaluate gazcromatografic.

Se prezintă în continuare un exemplu complet de realizare a lipidelor PEGilate „omogene” (conjugate PEGn — L) prin esterificare și/sau transesterificare dirijată a mono respective diacilglicerinei (figura 1).

Procesarea glicerinei mono- (G.M.) și/sau diacetilate (D.G.) într-un vas de procesare, prevăzut cu refrigerent ascendent (reflux), agitare mecanică eficace, sistem de încălzire termostatată și pâlnie de picurare se introduc la 5O°C, 0,5 moli giicerină anhidră (G.) (caracteristică riguros verificată anterior prin titrare Karl Fischer) și se dozează pe durata a 30 minute, 0,5 moli anhidridă acetică pentru (G.M.) respectiv 1 mol anhidridă acetică pentru (G.D.). Sistemul se agită cca. 30 minute pentru perfectarea procesului, după care se neutralizează stoechiometrie cu 0,5 moli hidroxid de sodiu fin divizat sub agitare energică pentru îndepărtarea excesului de aciditate organică (CH3COOH) din mediul de procesare.

Produsul brut se filtrează sub vid IO'² - IO'³ mm col. Hg, cantitativ pe o pâlnie Biichner adecvată pentru îndepărtarea sărurilor (CHaCOONa). ulterior se evaluează analitic.

Procesarea structurilor G.M.-L (2R'; lAc) prin esterificarea monitorizată directă a glicerinei monoacetilate (G.M.) cu acizi superiori liberi din fracțiuni lipidice vegetale saponificabile.

Intr-un vas de procesare, prevăzut cu agitare mecanică eficace, sistem de dozare, termostatare, colector de apă, refrigerent ascendent și atmosferă inertă purificată de urme de oxigen, apă și dioxid de carbon (N₂ 3-5 mL/minut) se omogenizează la 120 - 130°C, 2-3 ore, 0,1 moli giicerină monoacetilată anhidră (G.M.), 0,2 moli fracțiune lipidică vegetală saponificată (acizi superiori) anhidră și 0,1 % FESO4 raportat la masa de procesare finală, cu monitorizare atentă a cantități de apă de esterificare (cca. 0,2 moli) formată. Masa de procesare brută, neutralizată precaut (până la reacție neutră față de fenolftaleină) de culoare galben - slab maronie, se răcește, se purifică prin extracții lichid - lichid repetate (2-3 ori) cu eter de petrol (p.f. 30 - 60°C) sau eter etilic anhidru. Extractele eterice reunite, se filtrează

A A peste Na₂CO3/Na₂SO4 anhidru și se evaporă în vid (10' - 10 mm col. Hg).

Produsul fiuid/vâscos (consistent) de culoare galben - slab maronie după purificare prin eluare pe coloană deschisă cu schimbători de ioni se evaluează chimic și/sau fizicochimic.

Randamentele de esterificare (valori medii ponderate) raportate la fracțiune lipidică vegetală saponificată accesată (acizi superiori) sunt cuprinse între 92 - 95 %.

Ζ’ 2 Ο 1 5 - - 0 0 8 6 3 1 9 -11- 2015

Procesarea structurilor G.D.-L (IR'; 2Ac) prin esterificarea monitorizată a glicerinei diacetilate (G.D.) cu acizi superiori liberi din fracțiuni lipidice vegetale saponificabile (struguri, măceșe, coriandru, castan sălbatic) într-un vas de procesare, prevăzut cu agitare mecanică eficace, sistem de dozare reactanți, termostatare, colector de apă, refrigerent ascendent și atmosferă inertă purificată de urme de oxigen, apă și dioxid de carbon (N₂ 3-5 mL/minut) se omogenizează 0,1 moli glicerină diacetilată anhidră (G.D.), 0,1 moli fracțiune lipidică vegetală saponificată (acizi superiori) anhidră și 0,1 % H2SO4 raportat la masa de procesare finală, la 130-140°C, 2-3 ore, cu monitorizare atentă a cantității de apă de esterificare (cca. 0,2 moli) formată. Masa de procesare brută, neutralizată precaut (până la reacție neutră față ele fenolftaleină) de culoare galben - slab maronie, se răcește adecvat, se purifică prin extracții lichid - lichid repetate (2-3 ori) cu eter de petrol (p.f. - 30 - 60°C) sau eter etilic anhidru. Extractele eterice reunite, se filtrează peste Na2CO3/Na2SC>4 anhidru și se evaporă în vid (IO'² - IO³ mm col. Hg).

Produsul fluid/vâscos (consistent) de culoare galben - slab maronie, după purificare prin eluare pe coloană deschisă cu schimbători de ioni, se evaluează chimic și/sau fizicochimic.

Randamentele de esterificare (valori medii ponderate) raportate la fracțiune lipidică vegetală saponificată accesată (acizi superiori) sunt cuprinse între 90-93 %.

Procesarea conjugatelor PEG„ - L (2R’; IR) (lipidelor PEGilate) prin transesterificarea monitorizată a G.M.-L (2R’; lAc) cu catene polioxietilenice (PEO) „omogene” (n=3-18) monoderivatizate modificate [R(EO)„PC].

într-un vas de procesare, prevăzut cu agitare mecanică eficace, sistem de dozare reactanți, termostatare, colector de apă, refrigerent ascendent și atmosferă inertă purificată de urme de oxigen, apă și dioxid de carbon (N2 3 - 5 mL/minut) se omogenizează la 130 140°C, 2-3 ore, 0,1 moli glicerină monoacetilată diesterificată cu acizi superiori liberi din fracțiuni lipidice vegetale (struguri, măceșe, coriandru, castan sălbatic) [G.M.-L (2R'; lAc], 0,1 moli catenă polioxietilenică (PEO) „omogenă (n = 3 - 18) monoderivatizată modificată [R(EO)nPC] purificată și caracterizată chimic și 0,1 % H2SO4 raportat la masa de procesare finală, cu monitorizare atentă a cantității de acid acetic (CH3COOH) de transesterificare (cca. 0,1 moli) format. Masa de procesare brută, neutralizată precaut (până la reacție neutră față de fenolftaleină) de culoare galben - slab maronie, se răcește, se purifică prin extracții lichid lichid repetate (2-3 ori) cu eter de petrol (p.f. = 30- 60 °C) sau eter etilic anhidru. Extractele eterice reunite, se filtrează peste Na2COa/Na2SO4 anhidru și se evaporă în vid (IO'² - 10'³ mm col. Hg).

<Λ- 2 Ο 1 5 - - 0 0 8 6 3 1 9 -11- 2015

Produsul fluid/vâscos (consistent) de culoare galben - slab maronie, după purificare prin etuare pe coloană deschisă cu schimbători de ioni, se evaluează chimic și/sau fizicochimic.

Randamentele de transesterificare (valori medii ponderate) raportate la catena polioxietilenică (PEO) „omogenă” (n = 3 - 18) monoderivatizată R modificată [R(EO)_nPC] sunt cuprinse între 91-94%.

Procesarea conjugatelor PEGn - L (1R';2R) (lipidelor PEGilate) prin transesterificarea monitorizată a G.D. - L (lR';2Ac) cu catene polioxietilenice (PEO) „omogene” (n - 3 -18) monoderivatizate R modificate [R(EO)nPC] într-un vas de procesare, prevăzut cu agitare mecanică eficace, sistem de dozare reactanți, termostatare, colector de apă, refrigerent ascendent și atmosferă inertă purificată de urme de oxigen, apă și dioxid de carbon (N₂ 3-5 mL/minut) se omogenizează la 130 - 140°C, 2-3 ore, 0,1 moli glicerină monoacetilată monoesterificată cu acizi superiori liberi din fracțiuni lipidice vegetale (struguri, măceșe, coriandru, castan sălbatic) [GM - L (lR';2Ac)], 0,2 moli catenă polioxietilenică (PEO) „omogenă (n=3-18) monoderivatizată R(NF;EH) modificată [R(EO)nPC] purificată și caracterizată chimic și 0,1 % H2SO4 raportat la masa de procesare finală, cu monitorizare atentă a cantității de acid acetic (CH3COOH) (cea. 0,2 moli) de transesterificare format. Masa de procesare brută, neutralizată precaut (până la reacție neutră față de fenolftaleină) de culoare galben - slab maronie, se răcește adecvat, se purifică prin extracții lichid - lichid repetate (2-3 ori) cu eter de petrol (p.f. = 30-60°C) sau eter etilic anhidru. Fazele eterice reunite, se filtrează peste Na₂CO3/Na₂SO4 anhidru și se evaporă în vid (10‘² - IO'³ mm col. Hg).

Produsul fluid/vâscos (consistent) de culoare galben - slab maronie, după purificare prin, eluare pe coloană deschisă cu schimbători de ioni, se evaluează chimic și/sau fizicochimic.

Randamentele de transesterificare (valori medii ponderate) raportate la catena polioxietilenică (PEO) „omogenă (n=3-18) monoderivatizată R modificată [R(EO)„PC] sunt cuprinse între 90-94%.

în descrierea invenției au fost utilizate următoarele abrevieri și simboluri:

LS

TAG

PEG n

PEG„ „omogen” lipide structurate;

triacilgliceroli;

polietilenglicol;

grad de oligomerizare al oxidului de etenă (EO) în catena polioxietilenică (PEO) din polietilenglicol (PEG); polietilenglicoli cu grad de oligomerizare, n, strict structurat obținut prin sinteze tip Williamson, din unități oxietilenice primare (n=2;

<Λ- 2 Ο 1 5 - - 0 0 8 6 3 1 9 -11- 2015

PEGilare		sau 3); serie de operații unitare prin care se grefează covalent homo și/sau
lipide PEGilate (conjugate		heterofuncțional diverse structuri (“vectori activi”) la cele două grupări funcționale hidroxil ale polietilenglicolilor PEG„; lipide (triacil gliceroli) structurate cu catena polioxietilenică având
PEG„ - L homo- și/sau		diferite grade de oligomerizare, n, inserată într-un ansamblu
heterofuncționale)		molecular lipidic;
PEG2	-	dietilenglicol (sinonime: 1,2-hidroxietil eter; 2, 2’-oxidietanol)
PEGî-Na		[C AS 111-46-6]; dietilenglicol (CAS 111-46-6) monosodic;
PEGj	-	trietilenglicol [CAS 112-27-6];
(PEGj-2CI)	-	1,8-diclor-3,6-dioxa-octan;
PEGj-Na	-	trietilenglicol (CAS 111-27-6) monosodic;
(PEG6-2C1)	-	1,17-diclor-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecan;
PEG6-Na	-	hexaoxaetilenglicol „omogen” monosodic;
(L-TS)	-	tosilat de laurii (dodecil);
L-(EO)n-H	-	alcool lauric polietoxilat „omogen”;
(LM-O-EC-1.1.1.)	-	clorură de N,N,N,-trimetil-N-p-lauril/miristil (7/3) oxi-etilamoniu;
TS-C1	—	clorură de tosil (CAS 99-59-9) p-toluensulfoclorură;
R-OMe+	-	alcoxid alcalin cu catenă hidrocarbonată R(C8-Ci8);
R-O-ÎEO^rCHiCHî-O	-	alcoxid alcalin al unui alcool superior (Cg - Cig) polietoxilat
Me+		„omogen”;
Me+-cation metalic alcalin AN		monomer acrilic (acrilonitril) [CAS 107-13-1] stabilizat cu cca. 50
Ac		ppm monometilhidrochinonă; fragment acetil;
G	-	glicerină;
G.M.	-	glicerină monoacetilatâ;
G.D.	-	glicerină diacetilată;
G.M.-L(2R’;lAc)	-	glicerină monoacetilatâ diesterificată cu acizi superiori din fracțiuni
GD-L(R’î2Ac)		lipidice saponificabile vegetale; glicerină diacetilată monoesterificată cu acizi superiori din fracțiuni
R’co		lipidice saponificabile vegetale; catene hidrocarbonate saturate și/sau nesaturate din acizii superiori
R’s		prezenți în fracțiunile saponificabile din uleiul de coriandru; catene hidrocarbonate saturate și/sau nesaturate din acizii superiori
R’m		prezenți în fracțiunile saponificabile din uleiul de struguri; catene hidrocarbonate saturate și/sau nesaturate din acizii superiori
R’ca		prezenți în fracțiunile saponificabile din uleiul de măceșe; catene hidrocarbonate saturate și/sau nesaturate din acizii superiori
co		prezenți în fracțiunile saponificabile din uleiul de castan sălbatic; material semincer din coriandru (Coriandrum sativum);
s	-	material semincer din struguri (Vitis vinifera);
m	-	material semincer din măceș (Roșa canina);
ca	-	material semincer din castan sălbatic (Captanea vesca);

REVENDICĂRI

Claims (3)

1. Procedeu de obținere a lipidelor PEGilate „omogene” caracterizat prin aceea că tratează (esterifică dirijat) glicerina protejată prin mono- și/sau diacetilare pe de o parte cu amestecul de acizi superiori Ci6 (ΟΔ), Cig (1Δ) (ω-9), Cig (2Δ) (ω-6), Cig (3Δ) (ω-3), izolat prin extracții solid/lichid repetate în sistemul de solvenți adecvat și purificați din fracțiunea saponificabilă a uleiurilor de coriandru (Coriandrum sativum), struguri (Vitis vinifera), măceș (Roșa canina) și castan sălbatic (Captanea vesca) pe de altă parte succesiv controlat cu acizi β - alchil (Cg-Cig) polietilenoxi (n=3-l 8) propionici „omogeni”, anterior acizii β - alchil (CgCjg) polietilenoxi (n=3-2O) propionici „omogeni” liniari și/sau ramificați (ce reprezintă polietilenglicolii PEGilați primar) au fost obținuți printr-o schemă de reacții clasice adaptate succesiv din seria omologă a alcoolilor superiori (Cg-Ci₈) polietoxilați (n=3-18) „omogeni” și/sau a alchil (Cg-C,g) fenolilor polietoxilați (n=3-18) omogeni” prin cianoetilare, hidroliză acidă exhaustivă și purificare, iar alcoolii superiori liniari și/sau ramificați (Cg-Cjg) polietoxilați (n=3-18) „omogeni” și alchil fenolii polietoxilați omogeni” au fost obținuți deasemenea printr-o schemă de reacții clasice (tip Williamson) adaptate inițial prin structurarea dirijată a catenei polioxietilenice „omogene” „pas cu pas” din unități oxietilenice tip dietilenglicol și/sau trietilenglicol până la lungimea propusă final grefarea catenei hidrocarbonate liniare și/sau ramificate (Cg-Cie).

2. Lipide PEGilate „omogene” caracterizate prin aceea că au una din formulele generale 1:

1 CH_Z—o—CO—(R’co.R'e.R'm.R'ca) 1 CH₂-O—CO—(R'co.R'g.R'm.R'ca) 2 CH—O-CO-CH₂CH₂-^OCH₂CH₂)_n-O-R 2 CH—O-CO-CH₂CH₂4OCH₂CH₂),-O-R 3 CHz-O-CO-iR'eo.R^.R's.R'ca) 3 CH₂—o-CO- CH₂CH₂4OCH₂CH₂)_n-O—R CH₂-O-CO-(R'co.R's.R'm.R'ca) CHj-O-CO-CHjCHjȚOCHoCH^-O-R CH—O-CO-(R'₀₀,R’_s,R'_m,R'_ca) CH—O—CO—(R'co.R's.R'm.R'ca) CH₂—0-CO-CH₂CH₂-(-OCH2CH₂)_n-O-R CHj-O-CO-CHjCHaȚoCHzCHjn-O-R

CH₂-o-CO-CH₂CH₂-(OCH₂CH_z)_ri-O-R CH—O-CO~CK₂CH₂-{0CH₂CH2)_n-O-R CH₂-O-CO-CH₂CH₂-(OCH₂CH₂)_n-O-R

C\- 2 Ο 1 5 - - 00863I 9 -11- 2015 în care R’s, R’m, R’ca, R’co reprezintă catene hidrocarbonate de proveniență naturală, coriandru (Coriandrum sativum) (R’co), struguri (Vitis vinifera) (R’s), măceș (Roșa canina) (R’m) și castan (Castanea vesca) (R’ca), simbolul R reprezintă un fragment hidrocarbonat sintetic de tip alchil cu 8-18 atomi de carbon, alchil arii cu 8-12 atomi de carbon grefați pe o hidrocarbură aromatică mononucleară, iar n gradul de oligomerizare al catenei polioxietilenice „omogene” cu 3-18 unități oxid de etenă (suportul de PEGilare).

(χ- 2 Ο 1 5 - - 0 0

I 9 -11- 2015 _Γ ΟΗ

3R’-COOH + ΐ — ΟΗ acizi superiori Kben Ci₆(0); C_te(14); ' OH Ci n(2â); CijQĂ) din fracțiune lipidicS vegetali saponificati I *

_; OAc(H) i OH(Ac)

L OH gWcerinâ monoacetilată (G.M.) r-o-îeovcooh!

(n-3.9.18) ț p- OAc|-CO-(E()k-O-R] | OCOREO^-O-R(Ac)

O-CO-(E())_n-O-R diglicerida acizilor R - (EO)„ - COOH

R'-COOH (

T _r- O-CO-R’[-CO-(t.O)_B-O-R] h O-CO-t.K'in-O-Rț-CO-R') ⁱ-O-CO-tFOvO-R trigltcerida acizilor R-tEOV COOH și R'-COOH (2/l)PEG„-L<IR';2R) (*) fracțiune lipidică saponificabilă a semințelor (fructelor) de măceș, castan sălbatic, struguri, coriandru (R’COOH)

-O-CO-R’ Reo fi RT) I j--O-CO-R’ o-co-r^: trigiceride ^w ! ^0Ac R’_s

OAc(H) ^L- OH(Ac) glicerină diacetSată (G.D.)

R-O-tLO)»-COCtti (n = 3.9 18) ț

Γ ^0Ac R’_n i- O-Ac[-OC-!rO)i-O-R] ⁱ----O-CO-(tO)_fl-O-R(Ac) monoglicerida acizilor

R- (ΕΌ’ΐ,-COOH

2R’-COOH î _r O-CO-R’ i OCO-R’l-COHEOk-O-R] lv Jî ¹— 0-C(HÎO)„-R(-CO-R’) triglicerida acizilor

R-iEOlo- COOH și R’-COOH (2/1) PEG„ - L(2R'; IR)

C₁₆ (ΟΔ) 2,7% C₁₈(1A) 83,00% C_U(2A) 14,3%

100%

C,₆ (0Δ) 10,10% Cig(lA) 24,80% Ci₈(2A) 64,90%

99,80% C₁₆ (ΟΔ) 10,90% C,₈(1A) 57,00% C ig (2Δ) 28,80% C|_g(3A)3,72%

100,42%

C_I6 (0Δ)3,19% C,₈(1A) 15,92% C,₈(2A) 67,50% Ci® (3Δ) 13,72 %

100,33%

Figura 1 °ν- 2 ο 1 5 - - 0 0 8 6 3 1 9 -11- 20β

Nisip cuarțos

Material vegetal ! triturat

Eter de petrol (p.f. = 30 - 6O°C)

Material vegetal epuizat I

Extracție Solid-Ifchid ' fef>ettțt6(2--3 afli * Μ .3βι».ί» «£ .- * .·Λ...........

Material vegetal divizat «pdtart

Spre recuperare ecologică adecvată

Material vegetal (semințe, bace, fără corpuri străine, impurități)

Triturare

Decantare în mediu apos

Nisip cuarțos spre purificare, recuperare și recircutare

L.

Fază apoasă

ZI

Extracție lichid > lichid

Fază OTganică (eter de petrol) — Fază organică 1 (eter de petrol) Fază apoasă

reunite-1 vr

I aăc organice leufidt letal

Filtrare peste i NttjCOj anhidru

Distilare la presiune atmosferică și vid IO^-2 IO^-3 mm col. Hg

Fracțiune lipidică brută

Taxe organice reunite 2-3t«r

Extracție l ichid - lichid repetate (2 -.3 ori)

Na,CO₃(l - 10 IL,O) epuizat spre recuperare (calcinare 500°C)

Spre procesare ulterioară adecvată după evaluare analitică calitativă și cantitativă

Figura 2

Faze apoase j reunite 2-3 orij

Spre recuperare ecologică adecvată

2 Ο 1 5 - - 0 0 8 6 3 ί 9 -11- 2015

HClconc, Fracțiune lipidică vegetală!

(cea. 35%) bru®. i

NaOH fm divizat

Eter etilic anhidru t

Hidroliză acidă totală 100- 11O°C

...............................Răcire masă de procesare (cca. 40°C) li**. Jm >

...........................T......-......................

Filtrare pe pâlnie-BOchner i_______________ __ί______;

Masă brută de procesare | purificată de suspensii j ,_ ♦ ......

_. Extracție lichid - lichid > i repetas(2-3ori) _______________î_______________.

j Faze organice (eterice) j I reunite |

Săruri anorganice, impurități diverse

Ape glicerinoase cu fracțiuni ncsaponificabile spre verificare ecologică adecvată

Biliari peru. > anhidru

Na₂CO,(l - ΙΟΗ,Ο) epuizat spre regenerare recuperare (calcinare 5OO’C) și recirculare ____________

Distilare la presiune atmosferică și î», vid >

, (IO²- KT³ mm cpi, Hg) ;

_r„,.A..............

, Acta superiori Oberi- ;

i *

Spre procesare ulterioară adecvată după evaluare analitică calitativă și cantitativă

Figura 3

2 ο 1 5 - - 0 0 8 6 3 1 9 -11- 2015

R-0-(EO^H alcooli superiori ca atare și/sau polietoxilați „omogen”purificați de urinele de apă, polietileglicoli și/sau alcooli superiori liberi (n=0-18) cianoetilare AN -----BTAH, Fe²⁺ toluen

Legendă:

R - catenă hidrocarbonate saturată

AN - acrilonitril

BTAH - Benzii trimetil amoniu hidroxid (sol. metanolică 40%)

R-O4E0^CH₂-CHrCN [R-0-(EO)-PN] [i-alchil-(R)-polietileneoxi (n=O-18) propionitril „omogeni”

H,0 (H*) hidroliză acidă totală β a

R-CHEO^CHj-CH₂-€OOH [R-CMEOHPC] acizi 3-alchil-(R)-polietiIeneoxi (n=0-18) propionici „omogeni”