RS100104A - 1,3-diaza-dibenzoazuleni kao inhibitori stvaranja faktora tumorske nekroze i međuproizvodi za njihovo pripremanje - Google Patents

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na derivate 1,3-diaza-dibenzoazuletna, na njihove farmakološki prihvatljive soli i solvate, na procese i međuproizvode za njihovo dobijanje, kao i na njihova antiinflamatorna dejstva, a naročito na inhibiciju stvaranja faktora - α tumorske nekroze (TNF - α) i inhibiciju stvaranja interleukina - 1 (IL -1), te na njihovo analgetsko dejstvo.

Description

1,3 - DIAZA - DIBENZOAZULENI KAO INHIBITORI STVARANJA FAKTORA TUMORSKE

NEKROZE I MEĐUPROIZVODI ZA NJIHOVO DOBIJANJE

Oblast tehnike

Predmetni pronalazak se odnosi na derivate 1, 3 - diaza - dibenzoazulena, na njihove farmakološki prihvatljive soli i solvate, na procese i međuproizvode za njihovo dobijanje, kao i na njihova antiinflamatorna dejstva, a naročito na inhibiciju stvaranja faktora - a tumorske nekroze (TNF - a) i inhibiciju stvaranja interleukina - 1 (IL - 1), te na njihovo analgetsko dejstvo.

Stanje tehnike

Postoji veliki broj podataka iz literature koji se odnosi na različite derivate 1, 3 - diaza - dibenzoazulena, kao i na njihovo dobijanje. Dobro je poznato da derivati 1, 3 - diaza-dibenzoazulena i njihove soli imaju antiinflamatorno dejstvo i da predstavljaju novu klasu jedinjenja koja imaju takvo dejstvo. Tako je u nizu patenata (US 3,711,489, US 3,781, 294 i CA 967,573) opisano dobijanje dibenzoazulena iz klase imidazola sa različitim supstituentima kao što su trifluorometil, piridil, naftil, fenil i fenil supstituisan na poziciji 2. Isto tako i odgovarajući imidazoli sa alkiltio supstituentima na poziciji 2 poseduju slično dejstvo (US 4,198,421; EP 372,445 i WO 9,118,885).

Takođe su poznati i 1 - tia - dibenzoazuleni koji imaju aminoalkiloksi supstituente na tiofenskom prstenu koji poseduju antiinflamatorno dejstvo (WO 01/878990).

Prema našem saznanju i raspoloživim podacima iz literature dibenzoazuleni iz klase imidazola sa hidroksialkil, alkiloksi, aminoalkiloksi, karboksi, acetil ili amino grupom na imidazolskom prstenu, koji predstavljaju predmet ovog pronalaska, do sada nisu bili dobijeni ili opisani. Takođe nije bilo poznato da takva jedinjenja mogu posedovati antiinflamatorno i/ili analgetsko dejstvo, što takođe predstavlja predmet ovog pronalaska.

TNF -aje definisan kao serumski faktor indukovan endotoksinom koji izaziva tumorsku nekrozuin vitro i in vivo(Carswell EA et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. U. SA.,1975,72.3666 - 3670). Osim antitumorskog dejstva, TNF - a takođe poseduje i druga brojna biološka dejstva bitna u homeostazi organizama i u patofiziološkim uslovima. Glavni izvor TNF - a su monociti - makrofagi, T- limfociti i mastociti.

Otkriće da anti - TNF - a antitela (cA2) imaju dejstvo pri lečenju pacijenata sa reumatskim artritisom (RA) (Elliott M et al,Lancet,1994,344:1105 - 1110) je dovelo do povećanog interesovanja za pronalaženje novih inhibitora TNF - a kao mogućih delotvornih lekova za RA. Reumatoidni artritis je hronična autoimuna inflamatorna bolest karakterisana ireverzibilnim patološkim promenama u zglobovima. Osim RA, TNF - a antagonisti se mogu takođe koristiti za različita patološka stanja i bolesti kao što su spondilitis, osteoartritis, giht i druga artritična stanja, sepsa, septični šok, sindrom toksičnog šoka, atopični dermatitis, kontaktni dermatitis, psorijaza, glomerulonefritis, lupus eritematozus, skleroderma, astma, kaheksija, hronična opstruktivna plućna bolest, kongestivni srčani udar, insulinska zavisnost, plućna fibroza, multipla skleroza, Kronova bolest, ulcerativni kolitis, virusne infekcije i SIDA.

Neki dokazi o biološkoj važnosti TNF - a su dobijeni uin vivoeksperimentima na miševima, tokom kojih su miševima inaktivirani geni za TNF - a ili njegovi receptori. Takve životinje su rezistentne na artritis izazvan kolagenom (Mori L et al.,/. Immunol.,1996,157:3178 - 3182), kao i na šok izazvan endotoksinom (Pfeffer K et al.,Cell,1993,73:457 - 467). U ogledima na životinjama kod kojih je bio povećan nivo TNF - a, pojavio se hronični inflamatorni poliartritis (Georgopoulos S et al.,/. Inflamm.,1996,4&.86 - 97; Keffer J et al.,EMBO J., 1991, 10.4025 - 4031) koji nalikuje na RA, a njihove patološke slike su bile ublažene inhibitorima stvaranja TNF - a. Lečenje takvih inflamatornih patoloških stanja obično obuhvata primenu nesteroidnih antiinflamatornih lekova, a u težim slučajevima se primenjuju soli zlata, D - penicilinamin ili metotreksati. Pomenuti lekovi deluju simptomatski, ali ne zaustavljaju patološki proces. Savremeni pristupi u lečenju reumatoidnog artritisa se zasnivaju na lekovima kao što su tenidap, leflunomid, ciklosporin, FK - 506, kao i na biomolekulima koji neutrališu dejstvo TNF - a. U ovom trenutku su komercijalno raspoloživi etanercept (Enbrel, Immunex/Wyeth), fuzioni protein receptora rastvorljivog TNF - a, kao i infliksimab (Remicade, Centocor), himerična monoklonalna humana i mišija antitela. Osim za lečenje RA, etanercept i infliksimab su takođe registrovani i za lečenje Kronove bolesti( Exp. Opin. Invest Drugs,2000,9.103).

U lečenju RA, osim inhibicije lučenja TNF - a , takođe je vrlo bitna i inhibicija lučenja IL - 1, pošto je IL - 1 bitan citokin u ćelijskoj regulaciji i imunoregulaciji, kao i u patofiziološkim stanjima kao što su zapaljenja (Dinarello CA et al.,Rev. Infect. Disease,1984,6.51). Dobro poznata biološka dejstva IL - 1 su: aktivacija T - ćelija, izazivanje povišene temperature, stimulacija lučenja prostaglandina ili kolagenaze, hemotaksija neutrofila i smanjenje nivoa gvožđa u plazmi (Dinarello CA,/. Clinical Immunology,1985, 5: 287). Dobro su poznata dva receptora za koje se može vezati IL -1: IL - 1RI i IL - 1RII. Dok IL - 1RI prenosi signal unutar ćelije, IL - 1RII se nalazi na površini ćelije i ne prenosi signal unutar ćelije. Pošto ILI - RII vezuje IL -1, isto kao i ILI - RI, on može delovati kao negativni regulator dejstva IL -1. Osim ovog mehanizma za regulisanje prenošenja signala, u ćeliji je prisutan drugi prirodni antagonist IL -1 receptora (IL - Ira). Ovaj protein se vezuje sa IL - 1RI, ali ne prenosi nikakav signal. Njegova sposobnost da zaustavi prenos signala stimulisan sa IL -1 nije velika i njegova koncentracija treba da bude 500 puta veća od koncentracije IL - 1 da bi se postigao prekid prenosa signala. Rekombinantni humani IL - Ira (Amgen) je bio klinički testiran (Bresnihan B et al.,Arthrit. Rheum.,1996,39.73) i dobijeni rezultati su pokazali poboljšanje kliničkog stanja kod RA pacijenata u odnosu na placebo. Ovi rezultati pokazuju značaj inhibicije dejstva IL - 1 pri lečenju bolesti poput RA, kada je poremećeno stvaranje IL - 1. Pošto postoji sinergijsko dejstvo TNF - a i IL - 1, dvojni TNF - a i IL - 1 inhibitori mogu se koristiti u lečenju stanja i bolesti vezanih za pojačano lučenje TNF - a i IL -1.

Suština pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na 1, 3 - diaza - dibenzoazulenska jedinjenja formule I:

pri čemu

X može biti CH2ili hetero atom kao što su 0, S, S(=0), S(=0)2, ili NR<a>, pri čemu R<a>jeste vodonik ili zaštitna grupa koja je izabrana iz grupe koja se sastoji od alkila, alkanoila, alkoksikarbonila, arilmetoksikarbonila, aroila, arilalkila, alkilsilila ili

alkilsililalkoksialkila;

Y i Z nezavisno jedan od drugog označavaju jedan ili više identičnih ili različitih supstituenata vezanih za bilo koji raspoloživi atom ugljenika, a mogu biti vodonik, halogen, Ci - C4alkil, C2- C4alkenil, C2- C4alkinil, halo - Ci- C4alkil, hidroksi, Ci- C4alkoksi, trifluorometoksi, Ci- C4alkanoil, amino, amino - Ci- C4- alkil,N -(Ci- C4- alkil) amino,N, N-di(Ci - C4alkil) amino, tiol, Ci- C4alkiltio, sulfonil, Ci- C4alkilsulfonil,

sulfinil, Ci - C4alkilsulfinil, karboksi, Ci- C4alkoksikarbonil, cijano, nitro;

R<1>može biti CHO, CH30C0H=CH, (CH2)m0H, pri čemu je m definisano kao što sledi u nastavku,

ili predstavlja supstituent formule II:

pri čemu

R<3>i R<4>istovremeno ili nezavisno jedan od drugog mogu biti vodonik, Ci - C4- alkil, aril ili zajedno sa N označavaju eventualno supstituisani heterocikl ili heteroaril;

m predstavlja ceo broj od 1 do 3;

n predstavlja ceo broj od 0 do 3;

Qii Q_2 predstavljaju, nezavisno jedan od drugog, kiseonik, sumpor ili grupe:

pri čemu supstituenti

yii y2nezavisno jedan od drugog mogu biti vodonik, halogen, eventualno supstituisani Ci-

C4alkil ili aril, hidroksi, Ci- C4alkoksi, Ci- C4alkanoil, tiol, Ci- C4alkiltio, sulfonil, Ci- C4alkilsulfonil, sulfinil, Ci- C4alkilsulfinil, cijano, nitro ili zajedno obrazuju

karbonil ili imino grupu;

R<2>označava vodonik, eventualno supstituisani Ci - C7alkil ili aril ili zaštitnu grupu: formil, Ci- C7alkanoil, Ci- C7alkoksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, aroil, arilalkil, Ci- C7alkilsilil, C6H5CH2CH2 ili (CH3)3SiCH2CH2OCH2;

kao i njihove farmakološki prihvatljive soli i solvate.

Pojmovi "halo", "hal" ili "halogen" se odnose na atome halogena koji mogu biti fluor, hlor, brom ili jod.

Pojam "alkil" se odnosi na alkil grupe sa značenjem alkana od kojih potiču radikali, pri čemu ti radikali mogu biti linearni, razgranati ili ciklični ili kombinacija linearnih i cikličnih ili razgranatih i cikličnih. Poželjni linearni ili razgranati alkili su npr. metil, etil, propil,izo -propil, butil,sekbutil iterc.butil. Poželjni ciklični alkili su npr. ciklopentil ili cikloheksil.

Pojam "haloalkil" se odnosi na alkil grupe koje moraju biti supstituisane sa bar jednim atomom halogena. Najčešći haloalkili su npr. hlorometil, dihlorometil, trifluorometil ili 1, 2 - dihloropropil.

Pojam "alkenil" se odnosi na alkenil grupe i označava ugljovodonične radikale koji mogu biti linearni, razgranati ili ciklični ili su kombinacija linearnih i cikličnih ili razgranatih i cikličnih, ali koji imaju bar jednu dvostruku vezu ugljenik - ugljenik. Najčešći alkenili su etenil, propenil, butenil ili cikloheksenil.

Pojam "alkinil" se odnosi na alkinil grupe i označava ugljovodonične radikale koji su linearni ili razgranati i sadrže bar jednu, a najviše dve trostruke veze ugljenik - ugljenik. Najčešći alkinili su npr. etinil, propinil ili butinil.

Pojam "alkoksi" se odnosi na linearne ili razgranate lance alkoksi grupa. Primeri takvih grupa su metoksi, propoksi, prop - 2 - oksi, butoksi, but - 2 - oksi ili metilprop - 2 - oksi. Pojam "aril" se odnosi na grupe koje predstavljaju aromatične prstenove, npr. fenil, kao i na kondenzovane aromatične prstenove. Aril sadrži jedan prsten sa bar 6 atoma ugljenika ili dva prstena sa ukupno 10 atoma ugljenika i sa naizmeničnom dvostrukom (rezonantnom) vezom između atoma ugljenika. Najčešće korišćeni arili su npr. fenil ili naftil. Generalno, aril grupe mogu biti povezane sa ostalim delom molekula pomoću bilo kog raspoloživog atoma ugljenika bilo preko direktne veze ili preko Ci - C4alkilen grupe kao što su metilen ili etilen.

Pojam "heteroaril" se odnosi na grupe koje predstavljaju aromatične i delimično aromatične grupe sa monocikličnim ili bicikličnim prstenom sa 4 do 12 atoma ugljenika, sa jednim hetero atomom kao što su 0, S ili N, i raspoloživi atom azota ili atom ugljenika je mesto vezivanja grupe za ostatak molekula, bilo preko direktne veze ili preko prethodno definisane Ci- C4alkilen grupe. Primeri ovog tipa su tiofenil, pirolil, imidazolil, piridinil, oksazolil, tiazolil, pirazolil, tetrazolil, pirimidinil, pirazinil, hinolinil ili triazinil.

Pojam "heterocikl" se odnosi na petočlane ili šestočlane, potpuno zasićene ili delimično nezasićene heterociklične grupe koje sadrže bar jedan hetero atom, kao što su 0, S ili N, a raspoloživi atom azota ili atom ugljenika je mesto vezivanja za ostatak molekula, bilo preko direktne veze ili preko ranije definisane Ci- C4alkilen grupe. Najčešći primeri su morfolinil, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, pirazinil ili imidazolil.

Pojam "alkanoil" grupa se odnosi na linearne lance acil grupa kao što su formil, acetil ili propanoil.

Pojam "aroil" grupa se odnosi na aromatične alkil grupe kao što je benzoil.

Pojam "eventualno supstituisani alkil" se odnosi na alkil grupe koje mogu biti eventualno dodatno supstituisane sa jednim, dva ili više supstituenata. Takvi supstituenti mogu biti atom halogena (poželjno fluor ili hlor), hidroksi, Ci- C4alkoksi (poželjno metoksi ili etoksi), tiol, Ci- C4alkiltio (poželjno metiltio ili etiltio), amino,N-(Ci- C4)alkilamino (poželjnoN-metilamino iliN-etilamino),N, N -di (Ci- C4- alkil) - amino (poželjno dimetilamino ili dietilamino), sulfonil, Ci- C4alkilsulfonil (poželjno metilsulfonil ili etilsulfonil), sulfinil, Ci- C4 alkilsulfinil (poželjno metilsulfinil).

Pojam "eventualno supstituisani alkenil" se odnosi na alkenil grupe eventualno dodatno supstituisane sa jednim, dva ili tri atoma halogena. Takvi supstituenti mogu biti npr. 2 - hloroetenil, 1,2- dihloroetenil ili 2 - bromo - propen -1 - il.

Pojam "eventualno supstituisani aril, heteroaril ili heterocikl" se odnosi na aril, heteroaril ili heterociklične grupe koje mogu biti eventualno dodatno supstituisane sa jednim ili dva supstituenta. Supstituenti mogu biti halogen (poželjno hlor ili fluor), Ci- C4alkil (poželjno metil, etil ili izopropil), cijano, nitro, hidroksi, Ci - C4alkoksi (poželjno metoksi ili etoksi), tiol, Ci- C4alkiltio (poželjno metiltio ili etiltio), amino,N-(Ci- C4)alkilamino (poželjnoN-metilamino iliA^-etilamino),A^V-di (Ci- C4- alkil) - amino (poželjnoN, N-dimetilamino iliN, N-dietilamino), sulfonil, Ci - C4alkilsulfonil (poželjno metilsulfonil ili etilsulfonil), sulfinil, Ci - C4alkilsulfinil (poželjno metilsulfinil).

Kada X označava NR<a>i R<a>označava zaštitnu grupu, onda se R<a>odnosi na grupe kao što su alkil (poželjno metil ili etil), alkanoil (poželjno acetil), alkoksikarbonil (poželjno metoksikarbonil iliterc.butoksikarbonil), arilmetoksikarbonil (poželjno benziloksikarbonil), aroil (poželjno benzoil), arilalkil (poželjno benzil), alkilsilil (poželjno trimetilsilil) ili alkilsililalkoksialkil (poželjno trimetilsililetoksimetil).

Kada R<3>i R<4>zajedno sa N označavaju heteroaril ili heterocikl, to znači da takvi heteroarili ili heterocikli imaju bar jedan atom ugljenika supstituisan atomom azota preko koga su te grupe povezane sa ostatkom molekula. Primeri takvih grupa su morfolin - 4 - il, piperidin - 1 - il, pirolidin -1 - il, imidazol -1 - il ili piperazin -1 - il.

Pojam "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na soli jedinjenja formule I i obuhvata npr. soli sa Ci - C4alkilhalidima (poželjno metilbromid, metilhlorid) (kvaternarne amonijumske soli), sa neorganskim kiselinama (hlorovodonična, bromovodonična, fosforna, metafosforna, azotna ili sumporna kiselina) ili sa organskim kiselinama (vinska, sirćetna, limunska, maleinska, mlečna, fumarna, benzojeva, ćilibama, metansulfo ilip-toluol sulfo kiselina).

Neka jedinjenja formule I mogu biti soli sa organskim ili neorganskim kiselinama ili bazama i ona su takođe uključena u predmetni pronalazak.

Solvati (najčešće hidrati) koje mogu obrazovati jedinjenja formule I ili njihove soli su takođe predmet predmetnog pronalaska.

U zavisnosti od prirode pojedinih supstituenata, jedinjenja formule I mogu imati geometrijske izomere i jedan ili više hiralnih centara, tako da mogu postojati enantiomeri i dijastereoizomeri. Predmetni pronalazak se takođe odnosi i na takve izomere i njihove smeše, uključujući i racemate.

Predmetni pronalazak se takođe odnosi i na sve moguće tautomerske forme pojedinačnih jedinjenja formule I.

Sledeći cilj predmetnog pronalaska se odnosi na dobijanje jedinjenja formule I procesima koji obuhvataju:

a) jedinjenja formule I, pri čemu R<1>označava CHO, formilaciju jedinjenja formule III

b) za jedinjenja formule I, pri čemu Qioznačava - 0 -, reakciju alkohola formule IV sa jedinjenjima formule V

pri čemu L<1>označava odvojivu grupu,

c) za jedinjenja formule I, pri čemu Qioznačava - 0 -, - NH -, - S - ili - C=C -, reakciju jedinjenja formule IVa

pri čemu L označava odvojivu grupu, sa jedinjenjima formule Va d) za jedinjenja, pri čemu Qioznačava - 0 -, - NH - ili - S -, reakciju jedinjenja formule IVb:

sa jedinjenjima formule V, pri čemu L<1>označava odvojivu grupu;

e) za jedinjenja formule I, pri čemu O.1 označava - C=C -,

reakciju jedinjenja formule IVb, pri čemu O.1 označava karbonil, sa fosfornim ilidima.

Postupci dobijanja:

a) Jedinjenja formule I, pri čemu R<1>označava CHO mogu se dobiti formilacijom jedinjenja formule III, pri čemu R<2>označava zaštitnu grupu, dejstvomn- butil - litijuma na sniženoj

temperaturi (prvenstveno - 80°C) tokom 0.5 sata, praćenim dodavanjemN, N -dimetilformamida i izvođenjem reakcije na sobnoj temperaturi. Proizvodi se mogu izolovati i prečistiti kristalizacijom ili hromatografijom na stubu sa silika gelom.

Polazne supstance za dobijanje jedinjenja formule III, odgovarajući dibenzo - azuleni formule lila:

su već poznati ili se dobijaju metodama koje su opisane za dobijanje analognih jedinjenja.

Tako se npr. jedinjenja formule III mogu dobiti polazeći od a - diketona, dibenzo - oksepina ili dibenzo - tiepina. Dejstvom aldehida i amonijum acetata na a - diketon vrši se ciklizacija i obrazovanje kondenzovanog imidazolskog prstena. Reakcijom paraformaldehida se obrazuje supstituisani imidazolski prsten. Slična sekvenca reakcija je već opisana u literaturi (Lombardino JG et al.,/. Heterocyclic Chem.,1974, 11: 17 - 21). Zaštitom slobodne NH - grupe (W0 98/47892) jedinjenja formuleliladejstvom jedinjenja formule Illb:

pri čemu L<2>označava odvojivu grupu kao što je halogen (najčešće hlor ili brom), obrazuju se jedinjenja III kao smeša 1 - i 3 - supstituisanih izomera. Reakcija se izvodi u organskim rastvaračima kao što su dimetilsulfoksid, tetrahidrofuran, benzol ili toluol, uz dodatak jake baze kao što je natrijum hidroksid na povišenoj temperaturi od 50°C do 150°C tokom 1 do 5 sati. Sirovi proizvod može se izolovati i prečistiti rekristalizacijom ili hromatografijom na stubu sa silika gelom.

b) Jedinjenja formule I prema predmetnom pronalasku mogu se dobiti reakcijom alkohola formule IV i jedinjenja formule V, pri čemu L<1>označava odvojivu grupu, koja može biti atom

halogena (najčešće brom, jod ili hlor) ili sulfoniloksi grupa (najčešće trifluorometilsulfoniloksi ilip- toluolsulfoniloksi). Reakcija kondenzacije se može izvršiti metodama koje su opisane za dobijanje analognih jedinjenja (Menozzi G etal., /. Heterocyclic Chem.,1997, 34: 963 - 968 ili WO 01/87890). Reakcija se odvija na temperaturi od 20°C do 100°C tokom 1 do 24 sata u dvofaznom sistemu (prvenstveno sa 50% NaOH/toluolom) u prisustvu katalizatora za fazni prenos (prvenstveno benzil trietil amonijum hlorid, benzil trietil amonijum bromid, cetil trimetil bromid). Posle obrade reakcione smeše dobijeni proizvodi se izoluju rekristalizacijom ili hromatografijom na stubu sa silika gelom.

Polazne supstance za dobijanje alkohola formule IV su jedinjenja formule I, pri čemu R<1>označava podesnu funkcionalnu grupu. Tako se npr. alkoholi formule IV mogu dobiti redukcijom aldehidne, karboksilne ili alkiloksikarbonilne grupe (metiloksikarbonil ili etiloksikarbonil) primenom metal hidrida kao što su litijum aluminijum hidrid ili natrijum borohidrid. Dalje, alkoholi formule IV se mogu dobiti hidrolizom odgovarajućih estara u alkalnoj ili kiseloj sredini.

Polazna jedinjenja formule V su već poznata ili se dobijaju procesima opisanim za dobijanje analognih jedinjenja.

c) Jedinjenja formule I se procesom prema predmetnom pronalasku mogu dobiti reakcijom jedinjenja formule IVa, pri čemu L predstavlja odvojivu grupu definisanu prethodno za L<1>, i

jedinjenja formule Va, pri čemu Qipredstavlja kiseonik, azot, sumpor ili -C=C-. Najpogodnije reakcije kondenzacije su reakcije nukleofilne supstitucije na zasićenom atomu ugljenika kao što je opisano u literaturi.

Polazna jedinjenja formule IVa (najčešće halidi) se mogu dobiti halogenizacijom (npr. bromizacijom ili hlorizacijom) alkohola formule rV sa uobičajenim halogenujućim agensima (npr. bromovodonična kiselina, PBr3, SOCI2ili PCI5) procesima opisanim u literaturi. Dobijena jedinjenja se mogu izolovati ili se mogu koristiti bez izolovanja kao pogodni međuproizvodi za dobijanje jedinjenja formule I.

Polazna jedinjenja formule Va su već poznata ili se dobijaju procesima opisanim za dobijanje analognih jedinjenja.

d) Jedinjenja formule I, pri čemu Qipredstavlja - 0 -, - NH - ili - S -, mogu se dobiti kondenzacijom jedinjenja formule IVb i jedinjenja formule V, pri čemu L<1>predstavlja

prethodno definisanu odvojivu grupu. Reakcija se može vršiti pod reakcionim uslovima opisanim za proces b) ili reakcijom nukleofilne supstitucije opisanom u literaturi. Polazni alkoholi, amini i tdoli se mogu dobiti reakcijom vode, amonijaka ili vodonik sulfida sa jedinjenjima formule F/a procesima opisanim u literaturi.

e) Alkoholi sa strukturom IV se mogu oksidovati do odgovarajućih jedinjenja formule IVb, pri čemu Qipredstavlja karbonil, i dalje mogu, reakcijom sa odgovarajućim ilidnim

reagensima, rezultovati produžavanjem lanca i formiranjem alkenil supstituenta sa karbonil ili estarskom grupom, kao što je opisano u HR prijavi patenta Br. 20000310.

Osim gore opisanih reakcija jedinjenja formule I se mogu dobiti transformacijom drugih jedinjenja formule I i treba shvatiti da predmetni pronalazak takođe obuhvata i takva jedinjenja i procese. Poseban primer promene funkcionalne grupe je reakcija aldehidne grupe sa odabranim fosfornim ilidima što rezultira produžavanjem lanca i formiranjem alkenil supstituenta sa karbonilnim ili estarskim grupama, kao što je opisano u HR prijavi patenta Br. 20000310. Ove reakcije se vrše u rastvaračima kao što su benzol, tolueol ili heksan na povišenoj temperaturi (najčešće na temperaturi ključanja).

Reakcijom jedinjenja formule IVa sa 1 - alkinom u alkalnoj sredini (kao što je natrijum amid u amonijaku) dobijaju se jedinjenja formule I, pri čemu Qijeste - C=C -. Uslovi pod kojima se odvija ova reakcija su opisani u literaturi. Pod sličnim reakcionim uslovima (nukleofilna supstitucija) dobijaju se različiti derivati etra, tioetra ili amina.

Formilacija jedinjenja formule I procesima kao što su npr. Vilsmeierova acilacija ili reakcijan- BuLi iN, N-dimetilformamida je sledeći opšti primer transformacije. Reakcioni uslovi za ove procese su dobro poznati iz literature.

Hidrolizom jedinjenja formule I koja sadrže nitril, amid ili estarske grupe mogu se dobiti jedinjenja sa karboksilnom grupom, koja su pogodni međuproizvodi za dobijanje ostalih jedinjenja sa novim funkcionalnim grupama kao što su npr. estri, amidi, halidi, anhidridi, alkoholi ili amini.

Reakcije oksidacije ili redukcije su sledeća mogućnost za promenu supstituenata u jedinjenjima formule I. Najčešće korišćeni oksidacioni agensi su peroksidi (vodonik peroksid,m-hloroperbenzojeva kiselina ili benzoil peroksid) ili joni permanganata, hromata ili perhlorata. Tako se npr. oksidacijom alkoholne grupe pomoću piridinil dihromata ili piridinil hlorohromata obrazuje aldehidna grupa, koja se daljom oksidacijom može konvertovati u karboksilnu grupu. Oksidacijom jedinjenja formule I, pri čemu R<1>predstavlja alkil, sa olovo tetraacetatom u sirćetnoj kiselini ili pomoćuN- bromosukcinimida uz korišćenje katalitičke količine benzoil peroksida se dobija odgovarajući karbonil derivat.

Selektivnom oksidacijom alkiltio grupe mogu se dobiti alkilsulfinil ili alkilsulfonil grupe.

Redukcijom jedinjenja sa nitro grupom moguće je dobijanje amino jedinjenja. Reakcija se vrši pod normalnim uslovima katalitičke hidrogenacije ili elektrohemijski. Katalitičkom hidrogenacijom uz korišćenje paladijuma na uglju, alkenil supstituenti se mogu konvertovati u alkilen ili se nitril grupa može konvertovati u aminoalkil.

Različiti supstituenti sa aromatičnom strukturom mogu se uvesti u jedinjenja formule I standardnom reakcijom supstitucije ili uobičajenim promenama pojedinačnih funkcionalnih grupa. Primeri takvih reakcija su aromatične supstitucije, alkilacije, halogenovanje, hidroksilacija kao i oksidacija ili redukcija supstituenata. Reagensi i reakcioni uslovi su poznati iz literature. Tako se npr. aromatičnom supstitucijom uvodi nitro grupa u prisustvu koncentrovane azotne kiseline i sumporne kiseline. Primenom acil halida ili alkil halida, omogućeno je uvođenje acil grupe ili alkil grupe. Reakcija se odvija u prisustvu Luisove kiseline kao što su aluminijum - ili gvožđe - trihlorid u uslovima Fridel - Kraftove reakcije. Redukcijom nitro grupe dobija se amino grupa, koja se reakcijom diazotovanja konvertuje u odgovarajuću polaznu grupu, koja može biti supstituisana jednom od sledećih grupa: H, CN, OH, Hal.

U cilju sprečavanja neželjenih interakcija u hemijskim reakcijama, često je neophodno zaštititi određene grupe kao što su npr. hidroksi, amino, tio ili karboksi. U tu svrhu se može koristili veliki broj zaštitnih grupa (Green TW, Wuts PGH, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley and Sons, 1999) a izbor, primena i njihovo uklanjanje su standardni postupci u hemijskoj sintezi.

Konvencionalna zaštita za amino ili alkilamino grupe su grupe kao što su npr. alkanoil (acetil), alkoksikarbonil (metoksikarbonil, etoksikarbonil iliterc.butoksikarbonil); arilmetoksikarbonil (benziloksikarbonil), aroil (benzoil) ili alkilsilil (trimetilsilil ili trimetilsililetoksimetil) grupe. Uslovi za uklanjanje zaštitne grupe zavise od izbora i karakteristika te grupe. Tako npr. acil grupe kao što su alkanoil, alkoksikarbonil ili aroil mogu biti uklonjene hidrolizom u prisustvu baze (natrijum hidroksid ili kalijum hidroksid), aterc.butoksikarbonil ili alkilsilil (trimetilsilil) može biti odstranjen primenom odgovarajuće kiseline (hlorovodonične, sumporne, fosforne ili trifluorosirćetne kiseline), dok se arilmetoksikarbonil grupa (benziloksikarbonil) može ukloniti hidrogenacijom korišćenjem katalizatora kao što je paladijum na uglju.

Soli jedinjenja formule I se mogu dobiti opšte poznatim postupcima kao što su npr. reakcija jedinjenja formule I sa odgovarajućim bazama ili kiselinama u odgovarajućem rastvaraču ili smeši rastvarača npr. etara (dietiletar) ili alkohola (etanol, propanol ili izopropanol).

Sledeći cilj predmetnog pronalaska se odnosi na primenu jedinjenja prema pronalasku za lečenje inflamatornih bolesti i stanja, a naročito svih bolesti i stanja izazvanih prekomernim lučenjem TNF - a i IL -1.

Inhibitori stvaranja citokina ili inflamatornih medijatora (posrednika u zapaljenskim procesima) koji su predmet ovog pronalaska, ili njihove farmakološki prihvatljive soli mogu se koristiti za dobijanje lekova za lečenje i preventivu bilo kog patološkog stanja ili bolesti izazvane prekomernim neregulisanim stvaranjem citokina ili inflamatornih medijatora, pri čemu ti lekovi treba da sadrže delotvornu dozu pomenutih inhibitora.

Predmetni pronalazak se posebno odnosi na delotvornu dozu inhibitora TNF - a koja može biti određena uobičajenim postupcima.

Predmetni pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske formulacije koje sadrže delotvornu netoksičnu dozu jedinjenja prema predmetnom pronalasku, kao i farmaceutski prihvatljive nosače ili rastvarače.

Dobijanje farmaceutskih formulacija može obuhvatiti mešanje, granulisanje, tabletiranje i rastvaranje sastojaka. Hemijski nosači mogu biti čvrsti ili tečni. Čvrsti nosači mogu biti laktoza, saharoza, talk, želatin, agar, pektin, magnezijum stearat, masne kiseline itd. Tečni nosači mogu biti sirupi, ulja poput maslinovog ulja, suncokretovog ulja ili sojinog ulja, voda itd. Slično tome, nosači mogu takođe sadržati komponentu za odloženo oslobađanje aktivne komponente, kao što su npr. gliceril monostearat ili gliceril distearat. Mogu se koristiti različite forme farmaceutskih formulacija. Tako, ako se koristi čvrsti nosač, ove forme mogu biti tablete, kapsule od čvrstog želatina, prašak ili granule, koje se mogu davati oralno u kapsulama. Količina čvrstog nosača može varirati, ali je uglavnom od 25 mg do 1 g. Ako se koristi tečni nosač, formulacija može biti u obliku sirupa, emulzije, mekih želatinskih kapsula, sterilnih tečnosti za injekcije, kao što su tečne suspenzije za ampule ili nevodene

tečne suspenzije.

Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se davati oralno, parenteralno, lokalno, intranazalno, intrarektalno i intravaginalno. Pod parenteralnim načinom ovde se podrazumeva intravenozno, intramuskularno i subkutano davanje. Odgovarajuće formulacije predmetnih jedinjenja se mogu koristiti kako za preventivu, tako i za lečenje različitih bolesti izazvanim prekomernim neregulisanim stvaranjem citokina ili inflamatornih medijatora, a prvenstveno TNF - a. Ona obuhvataju reumatoidni artritis, reumatoidnu spondilozu, osteoartritis i druga artritična patološka stanja i bolesti, ekceme, psorijazu i ostala inflamatorna stanja kože, inflamatorne bolesti očiju, Kronovu bolest, ulcerativni kolitis i astmu.

Inhibitorno dejstvo predmetnih jedinjenja na lučenje TNF - a IL - 1 je utvrđeno sledećimin vitroiin vivoeksperimentima: Određivanje lučenja TNF - a i IL -1 u humanim perifernim mononuMearnim krvnim ćelijama

in vitro

Humane periferne mononuklearne krvne ćelije (Human peripheral blood mononuclear cells - PBMC) su pripremljene iz heparinizirane krvi nakon izdvajanja PBMC na Ficoll - Paque™Plus (Amersham - Pharmacia). Za određivanje nivoa TNF - a, kultivisano je 3.5 - 5 x IO<4>ćelija u ukupnoj zapremini od 200 ui tokom 18 do 24 časa na mikrotitarskim pločama sa ravnim dnom (96 udubljenja, Falcon) u RPMI 1640 medijumu, u koju je potom dodato 10% FBS (fetusnog goveđeg seruma - Fetal Bovine Serum, Biowhittaker) predhodno inaktiviranog na 56° C/30 min sa 100 jedinica/ml penicilina, 100 mg/ml streptomicina i 20 mM HEPES (GIBCO). Ćelije su inkubirane na 37°C u atmosferi sa 5% C02i vlažnosti od 90%. Ćelije za negativnu kontrolu su kultivisane samo u medijumu (NC), dok je u pozitivnoj kontroli lučenje TNF - a bilo izazvano dodavanjem 1 ng/ml lipopolisaharida (LPS,E. coliserotip 0111: B4, SIGMA) (PC). Efekat testiranih supstanci na lučenje TNF - a je proveravan posle njihovog dodavanja u kulture ćelija stimulisane sa LPS - om (TS). Nivo TNF - a u izbistrenoj ćelijskoj tečnosti je određivan ELISA procedurom prema uputstvima proizvođača (R & D Svstems). Osetljivost testa je bila < 3pg/ml TNF - a. Nivo IL - 1 je određivan testom pod istim uslovima i sa istim brojem ćelija i istom koncentracijom stimulansa po ELISA proceduri (R & D Svstems). Procenat inhibicije produkcije TNF - a ili IL -1 je računat prema jednačini:

IC50vrednost je definisana kao koncentracija supstance kojom se inhibira 50% produkcije TNF-a.

Aktivna su jedinjenja koja pokazuju IC50za koncentraciju od 20 uM ili nižu.

Određivanje izlučivanja TNF - a i IL -1 u makrofazima mišje trbušne maramicein vitro

U cilju dobijanja makrofaga trbušne maramice, mužjacima miševa Balb/C linije, starim od 8 do 12 nedelja, ubrizgano je i.p. po 300 ug zimosana (SIGMA) rastvorenog u fosfatnom puferu (PBS) u ukupnoj količini od 0,1 ml/mišu. Posle 24 sata izvršena je eutanazija miševa u skladu sa Propisom0postupanju sa laboratorijskim životinjama. Trbušna duplja je isprana sterilnim fiziološkim rastvorom (5 ml). Dobijeni makrofagi trbušne maramice su dvaput isprani sterilnim fiziološkim rastvorom i posle zadnjeg centrifugiranja (350 g/10 min) su ponovo suspendovani u RPMI1640, u koji je dodato 10% FBS. U cilju određivanja izlučivanja TNF - a, 5 x IO<4>ćelija/udubljenju je kultivisano u ukupnoj zapremini od 200 ul tokom 18 do 24 časa na mikrotitarskim pločama sa ravnim dnom (96 udubljenja, Falcon) u RPMI 1640 medijumu, u koji su dodati 10% fetusnog goveđeg seruma (FBS, Biowhittaker) inaktiviranog toplotom, 100 jedinica/ml penicilina, 100 mg/ml streptomicina, 20 mM HEPES i 50 uM 2 - merkaptoetanola (svi GIBCO). Ćelije su inkubirane na 37°C u atmosferi sa 5% CO2i vlažnosti od 90%. U negativnoj kontroli ćelije su kultivisane samo u medijumu (NC), dok je u pozitivnoj kontroli izlučivanje TNF - a bilo indukovano dodavanjem 10 ng/ml lipopolisaharida (LPS,E. coliserotip 0111: B4, SIGMA) (PC). Dejstvo supstanci na izlučivanje TNF - a je ispitivano posle njihovog dodavanja u ćelijske kulture stimulisane pomoću LPS (TS) - Nivoi TNF - a i IL

-1 u izbistrenoj ćelijskoj tečnosti su određivani ELISA procedurom specifičnom za TNF - a i IL - 1 (R & D Svstems, Biosource). Nivo IL -1 je određivan testom identičnim za ispitivanje TNF - a po ELISA proceduri (R & D Svstems). Procenat inhibicije produkcije TNF - a ili IL - 1 je računat prema jednačini:

Vrednost IC50je definisana kao koncentracija supstance kojom se inhibira 50% produkcije TNF - a.

Aktivna su jedinjenja koja pokazuju IC50za koncentraciju od 10 uM ili nižu.

In vivomodel prekomernog izlučivanjaTNF- a iliIL-1 indukovanogLPS- om kod miševa

Izlučivanje TNF - a ili IL - 1 kod miševa je bilo indukovano u skladu sa već opisanim metodom (Badger AM et al.,/. Pharmac. Env. Therap.,1996, 279. 1453 - 1461). Korišćeni su Balb/C mužjaci, stari od 8 do 12 nedelja, u grupama od 6 do 10 životinja. Životinje su tretirane p.o. ili samo sa rastvaračem (u negativnim i u pozitivnim kontrolama), ili sa rastvorima supstanci 30 minuta pre i.p. tretiranja LPS - om( E. coli serotip0111: B4, Sigma) u dozi od 1 - 25 ug/životinji. Dva časa kasnije životinje su eutanazovane pomoću i.p. Roumpun (Bayer) i Ketanest (Parke - Daviš) injekcije. Uzorak krvi svake životinje je stavljen u Vacutainer tube (Becton Dickinson) i plazma je izdvojena u skladu sa uputstvom proizvođača. Nivo TNF - a u plazmi je određen ELISA procedurom (Biosource, R & D Svstems) u skladu sa uputstvom proizvođača. Osetljivost testa je bila < 3pg/ml TNF - a. Nivo IL -1 je određen ELISA procedurom (R & D Svstems). Procenat inhibicije produkcije TNF - a ili IL -1 je računat prema jednačini:

Aktivna jedinjenja su ona koja pokazuju 30% ili veću inhibiciju produkcije TNF - a za doze od 10 mg/kg.

Test grčenja za analgetsku aktivnost

U ovom ogledu bol je izazivan ubrizgavanjem iritanta, najčešće sirćetne kiseline, u trbušnu duplju miševa. Životinje reaguju karakterističnim grčenjem, što je dalo ime ovom ogledu (Collier HOJ et al.,Pharmac. Chemother.,1968,32.295 - 310; Fukawa K et al.,/. Pharmacol. Meth.,1980,4:251 - 259; Schweizer A. et al.,Agents Actions,1988,23:29 - 31). Ogled je pogodan za utvrđivanje analgetskog dejstva jedinjenja. Postupak: korišćeni su mužjaci Balb/C miševa (Charles River, Italy), stari od 8 do 12 nedelja. Kontrolna grupa je primila metilcelulozu p.o. 30 minuta pre i.p. davanje sirćetne kiseline u koncentraciji od 0.6%, dok je testirana grupa primila standardne (acetilsalicilnu kiselinu) ili testirane supstance u metil celulozi p.o. 30 minuta pre i.p. primene 0.6% sirćetne kiseline (količina 0.1 ml/10 g). Miševi su individualno stavljeni pod staklene levkove i registrovan je broj grčenja tokom 20 minuta kod svake životinje. Procenat inhibicije grčenja je računat prema jednačini: % inhibicije = (srednja vrednost broja grčenja u kontrolnoj grupi - broj grčenja u testiranoj grupi)/broj grčenja u kontrolnoj grupi<*>100.

Aktivna su ona jedinjenja koja pokazuju isto analgetsko dejstvo kao acetilsalicilna kiselina ili bolje.

In vivo modelšoka izazvanog sa LPS - om kod miševa

Korišćeni su mužjaci Balb/C miševa (Charles River, Italy), stari od 8 do 12 nedelja. LPS izolovan izSerratie marcessans(Sigma, L - 6136) je razblažen u sterilnom fiziološkom rastvoru. Prva LPS injekcija je data potkožno u dozi od 4 ug/mišu. 18 do 24 časa kasnije dat je LPS i.v. u dozi od 200 ug/mišu. Kontrolna grupa je primila dve LPS injekcije kao što je prethodno opisano. Testirana grupa je primila supstance p.o. pola sata pre svakog davanja LPS. Praćeno je preživljavanje nakon 24 sata.

Aktivne su supstance kod kojih je procenat preživljavanja za doze od 30 mg/kg bio 40% ili više.

Jedinjenja iz primera 8 i 9 pokazuju dejstvo bar u dva izvršena ogleda, iako ovi rezultati predstavljaju samo ilustraciju biološke aktivnosti jedinjenja i ni na koji način ne ograničavaju pronalazak.

PROCESI DOBUANJA SA PRIMERIMA

Predmetni pronalazak je ilustrovan sledećim primerima koji ni na koji način nisu limitirajući.

Primer 1

1 - metil- IH - 8 - oksa - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - karbaldehid (15; Tabela I)

Rastvoru jedinjenja 5 (1.8 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (10.0 ml) dodato je 1.6 M rastvoran- butil litijuma u heksanu (5.4 mmol) uz mešanje na - 78 °C. Reakciona smeša je mešana 15 minuta na - 78 °C, pa je onda dodat suviN, N-dimetilformamid (4.5 mmol) i reakciona smeša je mešana još 1 sat na sobnoj temperaturi, a onda je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski ekstrakt je ispran sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen je preko anhidrovanog Na2S04i uparen je pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja uparenog ostatka hromatografijom na stubu sa silika gelom izolovan je uljani proizvod.

Napred navedenim procesom polazeći od jedinjenja 6 -14 dobijena su jedinjenja:

1 - metil - IH - 81 - tia - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - karbaldehid; 1 - fenetil- IH - 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2- karbaldehid; 1 - fenetil - IH - 8 - tia - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - karbaldehid; 1 - ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH.- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo]^.,h]azulen - 2 - karbaldehid; 1 - ( 2- trimetilsilil- etoksimetil) - IH - 8- tia - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2-karbaldehid; 5 - hloro - 1- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - karbaldehid;11 - hloro - 1- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - karbaldehid;

5 - hloro - 1 - ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH- 8- tia - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 -

karbaldehid;

11 - hloro - 1- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH- 8- tia- 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 -

karbaldehid

(Tabela I, jedinjenja 16 - 24).

Primer 2

Metil estar 3- ( 1 - fenetil - IH - 8- tia - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2- il) - akrilne kiseline

(25; Tabela I)

Rastvoru jedinjenja 18 (0.82 mmol) u toluolu (25.0 ml) je dodat uz mešanje metil(trifenilfosforaniliden) - acetat (0.82 mmol). Reakciona smeša je zagrevana uz mešanje i refluks 3 sata, onda je ohlađena na sobnu temperaturu, pa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen je preko anhidrovanog Na2S04i uparen je pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja uparenog ostatka hromatografijom na stubu sa silika gelom izolovan je kristalni proizvod.

Primer 3

( 1 - metil - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2- il) - metanol(26; Tabela II)

Rastvoru aldehida 15 (0.6 mmol) u metanolu (20.0 ml) dodat je uz mešanje natrijum borohidrid (0.9 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana jedan sat na 0 °C, pa je onda zagrejana na sobnu temperaturu i neutralizovana sa sirćetnom kiselinom. Metanol je uparen pod sniženim pritiskom. Posle uparavanja ostatku je dodata voda, pa je onda ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen je preko anhidrovanog Na2S04i uparen je pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja uparenog ostatka hromatografijom na stubu sa silika gelom izolovan je kristalni proizvod.

Napred navedenim procesom polazeći od jedinjenja 6 -14 dobijena su jedinjenja:

( 1 - metil - IH - 8- tia- 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2- il) - metanol; ( 1 - fenetil - 1H- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2- il) - metanol; ( 1 - fenetil - IH - 8 - tia - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2- il) - metanol; [ 1 - ( 2 - trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8 - oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2- il] - metanol; [ 1 - ( 2 - trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8 - tia - 1, 3 - diaza - diebenzo[ e, h] azulen - 2- il] - metanol; [ 5 - hloro - 1 - ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8 - oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - il] - metanol;

[ 11 - hloro - 1 - ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen -

2- il] - metanol;

[ 5 - hloro - 1 - ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8 - tia - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 -

il] - metanol;

[ 11 - hloro - 1 - ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - iH - 8 - tia - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 -

il] - metanol

(Tabela II, jedinjenja 27 - 35).

Primer 4

3- ( 1- fenetil - IH - 8- tia - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2- il) - propan - l- ol(36; Tabela

II)

Suspenziji litijum - aluminijum - hidrida (2.9 mmol) u suvom dietil - etru (20.0 ml) dodat je rastvor estra 25 (0.65 mmol) u suvom dietil - etru (5.0 ml) ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi, pa je onda višak litijum - aluminijum - hidrida razložen dodavanjem dietiletra i vode. Dobijeni beli talog je isfiltriran, pa je posle sušenja preko anhidrovanog Na2S04filtrat uparen pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja uparenog ostatka hromatografijom na stubu sa silika gelom izolovan je uljani proizvod.

Primer 5

a)Dimetil - [ 2- ( 1- metil - IH - 8 - oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - ilmetoksi)

- etil] - amin ( I;X=0, Y=Z- H, m = l, R1 = ( CHJtfKCHJ& CHa R2=CH3)

Rastvoru 2 - dimeulaminoetilhlorid - hlorovodonika (2.9 mmol) u 50 % natrijum hidroksidu (2.5 ml) su dodati kataliticka količina benziltrieulamonijum hlorida i rastvor alkohola 26 (0.2 mmol) u toluolu (10.0 ml). Reakciona smeša je zagrevana 3 sata uz energično mešanje i refluks, onda je ohlađena na sobnu temperaturu, pa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodom, osušen je preko anhidrovanog Na2S04i uparen je pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja uparenog ostatka hromatografijom na stubu sa silika gelom izolovan je uljani proizvod.

<*>H NMR (ppm, CDCI3): 7.83 - 7.23 (m, 8H), 4.81 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.17 (t, 2H),2.77 (s, 6H);

MS( m/ z) :350.2 [MH<+>].

b)Dimetil -[ 3- ( 1- metil - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi) -

propil] - amin ( I;X= 0, Y = Z = H, m = 1, R<1>=( CH3) 2N( CH2) 3OCH2, R2 = CH^

Reakcijom alkohola 26 (0.2 mmol) i 3 - dimetilaminopropilhlorid - hlorovodonika (2.8 mmol) dobijen je uljani proizvod;

<l>HNMR (ppm, CDCI3): 7.84 - 7.20 (m, 8H), 4.75 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (t, 2H), 2.99 (t,

2H), 2.68 (s, 6H), 2.13 (qn, 2H);

MS ( m/ ž) :364.3 [MH<+>].

Primer 6

a)Dimetil - ( 2- ( 1 - metil - IH-8 - tia - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi) -

etil]- amin ( I;X=S, Y=Z=H, m = l, R1 = ( CH3) 2N( CH2) 2OCH2, R2 = CH^

Rastvoru 2 - dimetilaminoetilhlorid - hlorovodonika (4.9 mmol) u 50 % natrijum hidroksidu (3.8 ml) su dodati katalitička količina benziltrietilamonijum hlorida i rastvor alkohola 27 (0.35 mmol) u toluolu (10.0 ml). Reakciona smeša je zagrevana 3 sata uz energično mešanje i refluks, onda je ohlađena na sobnu temperaturu, pa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodom, osušen je preko anhidrovanog Na2S04i uparen je pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja uparenog ostatka hromatografijom na stubu sa silika gelom izolovan je uljani proizvod.

<J>H NMR (ppm, CDC13): 7.89 - 7.32 (m, 8H), 4.86 - 4.83 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.90 (s,

3H),3.01 (t, 2H),2.64 (s, 6H);

MS ( m/ z) :366.3 [MH<+>].

b)Dimetil -[ 3- ( 1 - metil - IH - 8- tia- 1, 3- diaza - dibenzo[ t,h]azulen - 2 - ilmetoksi) - propil] - amin(I; X- S, Y= Z = H, m = 1, R<1>= (CH3)2N(CH2)30CH2, R<2>=CH3)

Reakcijom alkohola 27 (0.35 mmol) i 3 - dimetilaminopropilhlorid - hlorovodonika (4.9 mmol) dobijen je uljani proizvod;

<*>H NMR (ppm, CDCI3): 7.89 - 7.28 (m, 8H), 4.82 - 4.70 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.45 (s, 6H), 1.98 (qn, 2H);

MS (/77/^:380. 3 [MH+].

Primer 7

a)Dimetil - 2- ( 1- fenetil - IH - 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - ilmetoksi)

- etil]- amin ( I;X=0, Y=Z=H, m =1, R1 = ( CH^ NfCH^^ CH^ R2 = C^ CH^ CH^

Rastvoru 2 - dimetilaminoetilhlorid - hlorovodonika (3.1 mmol) u 50 % natrijum hidroksidu (2.6 ml) su dodati katalitička količina benziltrietilamonijum hlorida i rastvor alkohola 28 (0.22 mmol) u toluolu (10.0 ml). Reakciona smeša je zagrevana 3 sata uz energično mešanje i refluks, a onda je ohlađena na sobnu temperaturu, pa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodom, osušen je preko anhidrovanog Na2S04i uparen je pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja uparenog ostatka hromatografijom na stubu sa silika gelom izolovan je uljani proizvod;

<!>H NMR (ppm, CDCI3): 7.82 - 6.99 (m, 13H), 4.61 (t, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.23 (t,

2H),2.97(t, 2H),2. 84 (s,6H);

MS ( m/ ž) :440.3 [MH<+>].

b)Dimetil -[ 3- ( 1- fenetil - IH - 8 - oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - ilmetoksi)

- propil] - amin ( I;X= 0, Y=Z=H, m = 1, R1 = ( CH^ NCCH^ jOCH^ R2 = CgHsCH^ H^

Reakcijom alkohola 28 (0.21 mmol) i 3 - dimetilaminopropilhlorid - hlorovodonika (2.9 mmol) dobijen je uljani proizvod;

<!>H NMR (ppm, CDCI3): 7.84 - 7.02 (m, 13H), 4.57 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.09 (t,

2H), 2.98 (t, 2H), 2.75 (s, 6H) ,2.21-2.16 (m, 2H);

MS (samo): 454.3 [MH<+>].

Primer 8

a)Dimetil -[ 2- ( 1- fenetil - IH- 8- tia- 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - ilmetoksi) -

etil]- amin ( I;X=S, V^ Z-^ m^ lR1 = ( CH^ 2^( CH2) 20CH2, R<2>= CgHsCH^ H^

Rastvoru 2 - dimetilaminoetilhlorid - hlorovodonika (4.2 mmol) u 50 % natrijum hidroksidu (3.3 ml) su dodati katalitička količina benziltrietilamonijum hlorida i rastvor alkohola 29 (0.3 mmol) u toluolu (10.0 ml). Reakciona smeša je zagrevana 3 sata uz energično mešanje i refluks, a onda je ohlađena na sobnu temperaturu, pa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodom, osušen je preko anhidrovanog Na2S04i uparen je pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja uparenog ostatka hromatografijom na stubu sa silika gelom izolovan je uljani proizvod.

<*>H NMR (ppm, CDCI3): 7.86 - 6.95 (m, 13H), 4.75 - 4. 22 (m, 4H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 2.92 - 2.67 (m, 4H),2.55 (s, 6H);

MS ( m/ ž) : 456.3[MH<+>].

b)Dimetil -[ 3- ( 1- fenetil - TA - 8- tia- 1, 3 - diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - ilmetoksi) -

propil]- amin ( I;X=S, Y=Z=H, m = l, 7?? ( CH3) 2N( CH^ 3OCH2, R<2>= CgHsCH^ Hs)

Reakcijom alkohola 29 (0.5 mmol) i 3 - dimetilaminopropilhlorid - hlorovodonika (7.2 mmol) dobijen je uljani proizvod;

<*>H NMR (ppm, CDCI3): 7.87 - 6.98 (m, 13H), 4.64 - 4.18 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.77 - 2.74 (m, 4H),2.49 (s, 6H),1.99 (m,2H);

MS ( m/ ž) :470. 2 [MH<+>].

Primer 9

a)Dimetil - { 2 - [ 1 - ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,

\ y\ azulen - 2 - ilmetoksi] - eitl]- amin ( I;X=0, Y'= Z = H, m = 1, R1 - ( CH^ CCHJzOCHa R2

=( CHj3Si( CH2) 20CH2)

Dimetil - [ 2 - ( IH - 8 - oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi) - etil] -

amin ( I; X= 0, Y = Z' =H, m = 1, R<1>= ( CH3) 2N( CH2>2OCH2, R<2>= H)

Rastvoru 2 - dimetilaminoetilhlorid - hlorovodonika (7.5 mmol) u 50 % natrijum hidroksidu (5.9 ml) su dodati katalitička količina benziltrieitlamonijum hlorida i rastvor alkohola 30 (0.53 mmol) u toluolu (8 ml). Reakciona smeša je zagrevana 3 sata uz energično mešanje i refluks, onda je ohlađena na sobnu temperaturu, pa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodom, osušen je preko anhidrovanog Na2S04i uparen je pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja uparenog ostatka hromatografijom na stubu sa silika gelom izolovan jedimetil - { 2 - [ 1 - ( 2 - trimetilsilil -

etoksimetil) - IH - 8- oksa - 1, 3-diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi] - etil} - aminu

obliku uljanog proizvoda;

<!>H NMR (ppm, CDC13): 7.84 - 7.23 (m,8H), 5.52 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.70 (t,

2H), 3.01 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 0.99 (t, 2H), 0.03 (s, 9H);MS (/n/4:466.3[MH<+>].

Rastvorudimetil - ( 2-[ l - ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8 - oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2- ilmetoksi] - etil] - amina(0.34 mmol) u metanolu (9.0ml) je polako dodato 0.5 M hlorovodonične kiseline u metanolu (3.3 ml). Reakciona smeša je zagrevana uz refluks 3 sata, onda je ohlađena na sobnu temperaturu, neutralisana je sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, pa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen je preko anhidrovanog Na2S04i uparen je pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja hromatografijom na stubu sa silika gelom izolovan jedimetil - [ 2 - ( IH - 8 - oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2- ilmetoksi) - etil] - aminu obliku uljanog proizvoda;

<l>H NMR (ppm, CDCI3): 8.15 - 7.17 (m, 8H), 4.86 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.75 (s,

6H);

MS (/77/4:336.0[MH<+>]. b)Dimetil -{ 3- fl- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,

h]azulen - ilmetoksi] - propil} - amin ( I; X' = 0, Y- Z' - H, m = 1, R1 = ( CH3) 2N( CH2) 30CH2, R2

= ( CHJsSKCH^ OCHJ

Dimetil - [ 3 - ( M - 8 - oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - ilmetoksi) - propil] -

amin ( l;X= O, Y=Z= H, m = l, R1 = ( CH3) 2N( CH2) 3OCH2, R<2>=H)

Reakcijom alkohola 30 (0.49 mmol) i 3 - dimetilaminopropilhlorid - hidrohlorida (6.9 mmol) dobijen jedimetil -{ 3-[ l- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8 - oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h] azulen - ilmetoksi] - propil] - aminu obliku uljanog proizvoda;

<*>HNMR (ppm, CDCI3): 7.84-7.23 (m,8H),5.49 (s, 2H),4.80 (s, 2H), 3.72 - 3.67 (m,4H),2.81 (t, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.03 (qn, 2H), 0.99 (t, 2H), 0.03 (s, 9H);

MS (/7?/4:480. 3[MH+].

Posle uklanjanja N - zaštitne grupe i prečišćavanja proizvoda hromatografijom na stubu sa silika gelom dobijen jedimetil - [ 3 - ( IH - 8 - oksa - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi) - propil] - aminu obliku uljanog proizvoda;

<J>H NMR (ppm, CDCI3): 12.32 (s, IH), 8.17 - 7.29 (m, 8H), 5.20 (s, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.29 (m,

2H),2.92 (s, 6H),2.16(m,2H);

MS (777/4:350.1 [MH+].

c)3- [ 1 - ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen -

2- ilmetoksi] - propilamin (I;X= O, Y=Z=H, m = 1, R<1>= H2N( CH2) 30CH2, R2 =

( CHJsSifCHJsOCHJ

3 - ( IH - 8 - oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - ilmetoksi) - propilamin ( I;X=

0, Y=Z=H, m = l, R] = H2N( CH2) 30CH2, R2' = H)

Reakcijom alkohola 30 (0.94 mmol) i 3 - aminopropilhlorid - hlorovodonika (10.0 mmol) dobijen je3 - [ 1 - ( 2 - trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8 - oksa - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e,h] -azulen-2- ilmetoksi] - propilaminu obliku uljanog proizvoda.

MS (777/4:452.2[MH<+>].

Posle uklanjanja N - zaštitne grupe i prečišćavanja proizvoda hromatografijom na stubu sa silika gelom dobijen je3 - ( IH- 8-oksa - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi) - propilaminu obliku uljanog proizvoda;

MS (777/4:322.1[MH<+>].

Primer 10

a)Dimetil - ( 2-[ l- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH- 8'- tia- 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]

azulen - 2 - ilmetoksi] - etil] - amin ( I;X=S, Y=Z=H, m = l, R1 = ( CHJ^ CHJ 2OCH2, R2 =

( CHJsSiCCHJsOCHJ

Dimetil -[ 2- ( M - 8- tia- 1, 3- diaza - dibenzo^,h]azulen - 2 - ilmetoksi) - etil] - amin

( I;X= S, Y- Z= H, m =1, R<1>= ( CH3) 2N( CH2) 20CH2, R2 =H)

Rastvoru 2 - dimetilaminoetilhlorid - hlorovodonika (7.6 mmol) u 50 % natrijum hidroksidu (6.0 ml) su dodati katalitička količina benziltrietilamonijum hlorida i rastvor alkohola 31 (0.55 mmol) u toluolu (8. 0 ml). Reakciona smeša je zagrevana uz energično mešanje i refluks 3 sata, a onda je ohlađena na sobnu temperaturu, pa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen je preko anhidrovanog Na2S04i uparen je pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja uparenog ostatka hromatografijom na stubu sa silika gelom izolovan jedimetil - { 2 - [ 1 - ( 2 -

trimetilsilil - etoksimetil)-IH - 8 - tia - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - ilmetoksi] - etil} -

aminu obliku uljanog proizvoda;

<l>UNMR (ppm, CDCI3): 8.15-7.31 (ra, 8H), 5.98- 5.84 (m, 2H), 5.57 - 5.35 (m,2H),4.41-4.32 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 4H), 2.97 (s, 6H), 0.88 (t, 2H), 0.03 (s,

9H);

MS ( m/ ž):482.2 [MH<+>].

Rastvorudimetil - { 2 - [ 1 - ( 2 - trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8 - tia - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi] - etil} - amina(0.32 mmol) u metanolu (7.0 ml) je polako dodato 0.5 M hlorovodonične kiseline u metanolu (3.2 ml). Reakciona smeša je zagrevana pod refluksom 3 sata, a onda je ohlađena na sobnu temperaturu, neutralizovana je sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, pa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, pa je osušen preko anhidrovanog Na2S04i uparen je pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja hromatografijom na stubu sa silika gelom izolovan jedimetil - [ 2 - ( IH - 8 - tia - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2- ilmetoksi) - etil] - aminu obliku uljanog proizvoda;

<*>H NMR (ppm, CDC13): 8.01 - 7.37 (m, 8H), 5.34 - 5.30 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.94 (m, 6H);

MS (/7?/4:352.3 [MH<+>].

b)Dimetil -{ 3-[ l- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8- tia- 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]

azulen - 2 - ilmetoksi] - propil}- amin Q;X- S, Y=Z=H, m = l, R1 = ( CH3) 2N( CH2>30CH2, R2

= ( CHJsSiCCHJsOCHJ

Dimetil -[ 3- ( IH- 8- tia- 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi) - propil] -

amin ( I;X=S, Y=Z = H, m - 1, R1 = ( CH3) 2N( CH2) 30CH2, R2 - H)

Reakcijom alkohola 31 (0.58 mmol) i 3 - dimetilaminopropilhlorid - hlorovodonika (8.1 mmol) je dobijendimetil -{ 3-[ l - ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8 - tia - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2- ilmetoksi] - propil} - aminu obliku uljanog proizvoda;

<!>H NMR (ppm, CDCI3): 7.95 - 7.29 (m, 8H), 5.60 - 5.49 (m, 2H), 4.98 - 4.87 (m, 2H), 3.83 - 3.82

(m, 2H), 3.68 - 3.39 (m, 2H), 3.21 - 3.18 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.26

(m, 2H),0.91 (t, 2H),0.03 (s, 9H)

MS (777/4:496.4 [MH<+>].

Posle uklanjanja N - zaštitne grupe i prečišćavanja proizvoda hromatografijom na stubu sa silika gelom dobijen jedimetil - [ 3 - ( IH - 8 - tia - 1, 3 - diaza - dibenzo^, h] azulen - 2 - ilmetoksi) - propil]- aminu obliku uljanog proizvoda;

<J>H NMR (ppm, CDCI3): 12.00 (bs, IH), 7.97 - 7.39 (m, 8H), 5.10 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.22

(m, 2H), 2.88 (m, 6H), 2.13 (m, 2H)

MS (777/4:366.1[MH<+>].

Primer 11

a){ 3-[ 5- hloro - 1- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,

b] azulen - 2'- ilmetoksi] - propil} - dimetil - amin ( I;X=0, Y= 5- Cl, Z=H, m = 1, R1 =

( CH3) 2N( CH2) 30CH2, R<2>=( CH^( CH^^ OCH^

[ 3- ( 5- hloro - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzof e, h] azulen - 2 - ilmetoksi) - propil] -

dimetil - amin ( I;X=0, Y=5- Cl, Z=H, m = l, R1 = ( CH^ CCH^ aOCH^ R<2>= H)

Rastvoru 3 - dimetilaminopropilhlorid - hlorovodonika (2.1 mmol) u 50 % natrijum hidroksidu (1.7 ml) su dodati katalitička količina benziltrietilamonijum hlorida i rastvor alkohola 32 (0.15 mmol) u toluolu (5.0 ml). Reakciona smeša je zagrevana uz energično mešanje i refluks 3 sata, a onda je ohlađena na sobnu temperaturu, pa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen je preko anhidrovanog Na2S04i uparen je pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja uparenog ostatka hromatografijom na stubu sa silika gelom izolovan je{ 3 - [ 5 - hloro - 1 - ( 2-trimetilsilil - etoksimetil) ■ IH - 8 - oksa - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi] -

propil] - dimetil- aminu obliku uljanog proizvoda;

MS ( m/ ž) :514.0 [MH<+>].

Posle uklanjanja N - zaštitne grupe i prečišćavanja proizvoda hromatografijom na stubu sa silika gelom dobijen je[ 3 - ( 5 - hloro - IH - 8 - oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi) - propil] - dimetil- aminu obliku uljanog proizvoda;

!H NMR (ppm,CDCl3): 8.17 - 7.16 (m, 7H), 4.76 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.76 (s,

6H),2.06 (qn,2H);

MS ( m/ ž) : 384.1 [MH+].

b)3-[ 5- hloro - 1- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,

h] azulen- 2- ilmetoksi] - propilamin ( I;X= O, Y=5- Cl, Z=H, m =1, R1- H2N( CH2) 30CH2,

R2 = ( CH3) 3SHCH2) 20CH)

3- ( 5- hloro - IH - 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - ilmetoksi) -

propilamin ( I;X= O, Y~ 5- Cl, Z=H, m = 1, R<1>- HjNiCHdfiCHz R2 = H)

Reakcijom alkohola 32 (0.46 mmol) i 3 - aminopropilhlorid - hlorovodonika (6.4 mmol) je dobijen3 - [ 5- hloro - 1 - ( 2 - trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8 - oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2- ilmetoksi] - propilaminu obliku uljanog proizvoda;

MS ( m/ ž) : 486.1 [MH+].

Posle uklanjanja N - zaštitne grupe i prečišćavanja proizvoda hromatografijom na stubu sa silika gelom dobijen je3 - ( 5 - hloro - IH - 8 - oksa - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi) - propilaminu obliku uljanog proizvoda;

MS ( m/ ž) :356.2 [MH<+>].

Primer 12

a)( 2-[ 11- hloro - 1- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,

h] azulen - 2 - ilmetoksi] - etil} ■ dimetil - amin ( I;X=0, Y=H, Z=ll- Cl, m = l, R1 = ( CH3) 2N

( CH2) 2OCH2, R<2=>( CHJaSHCHJnOCHz)

[ 2- ( 11- hloro - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi) - etil] -

dimetil- amin ( I;X= O, Y- H, Z- ll - Cl, m = 1, R<1>= ( CH^ 2N ( CHz) 20CH2, R2 =H)

Rastvoru 2 - dimetilaminoetilhlorid - hlorovodonika (3.6 mmol) u 50 % natrijum hidroksidu (2.9 ml) su dodati katalitička količina benziltrietilamonijum hlorida i rastvor alkohola 33 (0.26 mmol) u toluolu (6 ml). Reakciona smeša je zagrevana uz energično mešanje i refluks 3 sata, a onda je ohlađena na sobnu temperaturu, pa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodom, osušen je preko anhidrovanog Na2S04i uparen je pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja uparenog ostatka hromatografijom na stubu sa silika gelom izolovan je[ 2 - [ 11 - hloro - 1 - ( 2 - trimetilsilil -

etoksimetil) - IH - 8 - oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi] - etil} - dimetil -

aminu obliku uljanog proizvoda;

MS (/77/4:499.9[MH<+>].

Rastvoru{ 2 - [ 11 - hloro - 1 - ( 2 - trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8 - oksa - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi] - etil} - dimetil - amina(0.13 mmol) u metanolu (3.0 ml) je polako dodato 0.5 M hlorovodonične kiseline u metanolu (1.3 ml). Reakciona smeša je zagrevana pod refluksom 3 sata, a onda je ohlađena na sobnu temperaturu, neutralizovana je sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, pa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen je preko anhidrovanog Na2S04i uparen je pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja hromatografijom na stubu sa silika gelom izolovan je[ 2- ( 11 - hloro - IH - 8 - oksa - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi) - etil] - dimetil - aminu obliku uljanog proizvoda;

<l>HNMR (ppm, CDC13): 8.12 - 7.15 (m, 7H), 4.86 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.06 (t, 2H),

2.70 (s, 6H);

MS (777/4:370.1 [MH+].

b){ 3-[ 11- hloro - l-( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza -

dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi] - propil} - dimetil - amin ( I;X=0, Y= H, Z= 11 - Cl, m = 1,

R<1->( CH3) 2N( CH2) 3OCH2, R2= ( CHJsSKCH^ CHJ

[ 3 - ( 11 - hloro - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi) - propil]

- dimetil- amin, ( I; X= O, Y= H, Z = 11 - Cl, m = l, R]=( CH3) 2N( CH2) 3OCH2, R2 = H)

Reakcijom alkohola 33 (0.15 mmol) i 3 - dimetilaminopropilhlorid - hlorovodonika (2.1 mmol) je dobijen{ 3-[ 11- hloro - 1- ( 2- trimetilsilil- etoksimetil) - IH - 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi] - propil} - dimetil- aminu obliku uljanog proizvoda; MS (777/4:514.2 [MH<+>].

Posle uklanjanja N - zaštitne grupe i prečišćavanja proizvoda hromatografijom na stubu sa silika gelom dobijen je[ 3 - ( 11 - hloro - IH - 8 - oksa - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi) - propil] - dimetil- aminu obliku uljanog proizvoda;

MS(777/4:384.1 [MH<+>].

Primer 13

a){ 2-[ 5- hloro - 1- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH- 8- tia- 1, 3- diaza - dibenzo[ e,

h] azulen - 2 - ilmetoksi] - etil] - dimetil - amin ( I; X = S, F= 5 - Cl, Z = H, m =i, R1 = ( CH3) 2N

( CH2) 2OCH2,R2 = ( CHJsSKCHzIsOCHz)

[ 2- ( 5- hloro - IH- 8- tia- 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - ilmetoksi) - etil] -

dimetil- amin ( I;X= S, Y=5- Cl, Z=H, m =1, R<1>= ( CH^)^ ( CH2) 2OCH2, R<2>= H)

Rastvoru 2 - dimetilaminoetilhlorid - hlorovodonika (4.8 mmol) u 50 % natrijum hidroksidu (3.8 ml) su dodati katalitička količina benziltrieitlamonijum hlorida i rastvor alkohola 34 (0.35 mmol) u toluolu (10.0 ml). Reakciona smeša je zagrevana uz energično mešanje i refluks 3 sata, a onda je ohlađena na sobnu temperaturu, pa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodom, osušen je preko anhidrovanog Na2S04i uparen je pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja uparenog ostatka hromatografijom na stubu sa silika gelom izolovan je( 2 - [ 5 - hloro - 1 - ( 2 - trimetilsilil -

etoksimetil) - M- 8- tia- 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - ilmetoksi] - etil] - dimetil - amin

u obliku uljanog proizvoda;

MS{ m/ ž)\516.5 [MH<+>].

Rastvoru{ 2-[ 5- hloro - 1- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH-8 - tia - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi] - etil} - dimetil - amina(0. 21 mmol) u metanolu (6.0 ml) je polako dodato 0.5 M hlorovodonične kiseline u metanolu (2.0 ml). Reakciona smeša je zagrevana pod refluksom 3 sata, a onda je ohlađena na sobnu temperaturu, neutralizovana je sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, pa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, pa je osušen preko anhidrovanog Na2S04i uparen je pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja hromatografijom na stubu sa silika gelom je dobijen[ 2-( 5-

hloro - IH - 8-tia - 1, 3 - diaza-dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi) - etil] - dimetil - aminu

obliku uljanog proizvoda;

MS (/72/4:386.1 [MH+].

b)( 3 - [ 5 - hloro - 1 - ( 2 - trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8 - tia - 1, 3 - diaza -

dibenzo[ e, h] azulen- 2- ilmetoksi] - propil] - dimetil - amin ( I;X=S, Y=5- Cl, Z=H, m = l, R1

= ( CH3) 2N( CH2) 30CH2, R2= ( CHd£i( CHd>flCHd

[ 3 - ( 5- hloro - IH - 8 - tia - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi) - propil] -

dimetil- amin ( T;X = S, Y- 5- Cl, Z' =H, m = 1, R1 = ( CH3) 2N( CH2) 30CH2, R2 =H)

Reakcijom alkohola 34 (0.34 mmol) i 3 - dimetilaminopropilhlorid - hlorovodonika (4.8 mmol) je dobijen( 3 - [ 5-hloro - 1 - ( 2 - trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8 - tia - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi] - propil} - dimetil - amin uobliku uljanog proizvoda;MS (777/4:530.2[MH<+>].

Posle uklanjanja N - zaštitne grupe i prečišćavanja proizvoda hromatografijom na stubu sa silika gelom dobijen je[ 3 - ( 5 - hloro - IH - 8 - tia - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 -ilmetoksi) - propil] - dimetil- aminu obliku uljanog proizvoda;

MS(/77/4: 400.0 [MH<+>].

Primer 14

Dimetil -{ 3-[ 3- ( 1- fenetil - IH- 8- tia- 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2- il) - propoksi] -

propil]- amin ( T;X- S, Y=Z=H, m=3, R1 = ( CH3) 2N( CH2) 30( CH2) 2CH2, R2-C6H5CH2CH2)

Rastvoru 2 - dimetilaminopropilhlorid - hlorovodonika (2.6 mmol) u 50 % natrijum hidroksidu (2.2 ml) su dodati katalitička količina benziltrietilamonijum hlorida i rastvor alkohola 36 (0.19 mmol) u toluolu (5.0 ml). Reakciona smeša je zagrevana uz energično mešanje i refluks 5 sati. Onda je ohlađena na sobnu temperaturu, pa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodom, pa je osušen preko anhidrovanog Na2S04i uparen je pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja uparenog ostatka hromatografijom na stubu sa silika gelom izolovan je uljani proizvod;

MS (/77/4:498.4[MH<+>].

DOBIJANJE POLAZNIH JEDINJENJA

Proces A

iH -8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen(1; Tabela III)

Rastvorudibenzofb, fjoksepin - 10, 11 - diona(9.6 mmol) u sirćetnoj kiselini (30.0 ml) su dodati amonijum acetat (96.0 mmol) i paraformaldehid (11.5 mmol). Reakciona smeša je zagrevana uz mešanje i refluks 4 sata, a onda je ohlađena na sobnu temperaturu, pa je razblažena sa vodom, neutralizovana je sa amonijum hidroksidom i ekstrahovana je sa etil acetatom. Organski ekstrakt je ispran sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, pa je osušen preko anhidrovanog Na2S04i uparen je pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja uparenog ostatka hromatografijom na stubu sa silika gelom izolovan je kristalni proizvod.

Napred navedenim procesom polazeći od jedinjenja:

dibenzofb, fjtiepin - 10, 11 - diona,

2 - hloro - dibenzo[ b, fjoksepin - 10, 11 - diona,

2 - hloro - dibenzof b, fj tiepin - 10, 11 - diona,

dobijeni su:

TA- 8- tia- 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen,

5- hloro - 1H- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen,

5 - hloro - TA- 8- tia- 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen

(Tabela III, jedinjenja 2 - 4).

Proces B

1 - metil- IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen(5; Tabela III)

Rastvoru jedinjenja 1 (2.8 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (20.0 ml) je dodata 60 % suspenzija natrijum hidrida u mineralnom ulju (8.4 mmol) uz mešanje na 0°C. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na 0°C, a onda joj je dodat metil jodid (4.2 mmol), pa je reakciona smeša zagrevana uz mešanje i refluks još narednih 5 sati. Onda je ohlađena na sobnu temperaturu, pa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, pa je osušen preko anhidrovanog Na2S04i uparen je pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja uparenog ostatka hromatografijom na stubu sa silika gelom izolovan je kristalni proizvod.

Napred navedenim procesom polazeći od jedinjenja 2 dobijen je1 - metil - IH-8 - tia - 1, 3-diaza - dibenzo[ e,h]azulen(6; Tabela III).

Proces C

1 - fenetil - IH - 8 - oksa - 1, 3- diaza - dibenzo\ e, h] azulen(7; Tabela III)

Rastvoru jedinjenja 1 (2.6 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (20.0 ml) je dodata 60 % suspenzija natrijum hidrida u mineralnom ulju (8.0 mmol) uz mešanje na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na 0 °C, pa su joj onda dodati 2 - feniletilbromid (5.2 mmol) i katalitička količina tetra -n- butiiamonijum jodida i reakciona smeša je zatim zagrevana uz mešanje i refluks 5 sati. Onda je ohlađena na sobnu temperaturu, pa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, pa je osušen preko anhidrovanog Na2S04i uparen je pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja uparenog ostatka hromatografijom na stubu sa silika gelom izolovan je kristalni proizvod.

Napred navedenim procesom polazeći od jedinjenja 2 dobijen je1 - fenetil - IH - 8 - tia - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e, h] azulen(8; Tabela III).

Proces D

1- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8 - oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen(9; Tabela

UD

Rastvoru jedinjenja 1 (1.1 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (7.0 ml) je dodata 60 % suspenzija natrijum hidrida u mineralnom ulju (3.2 mmol) uz mešanje na 0 °C. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na 0 °C, pa joj je onda dodat 2 - (trimetilsilil) etoksimetil - hlorid (1.1 mmol) i reakciona smeša je mešana naredna 3 sata na sobnoj temperaturi. Zatim je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa dihlorometanom. Organski ekstrakt je ispran sa vodenim rastvorom natrijum hlorida, pa je osušen preko anhidrovanog Na2S04i uparen je pod sniženim pritiskom. Posle prečišćavanja uparenog ostatka hromatografijom na stubu sa silika gelom izolovan je kristalni proizvod.

Napred navedenim procesom polazeći od jedinjenja 2 dobijen je1 - ( 2 - trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8- tia- 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen(10; Tabela III).

Polazeći od jedinjenja 3 dobijeni su izomeri:

5 - hloro - 1 - ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8 - oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen,

11 - hloro - 1- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzc[ e,h]azulen,

a polazeći od jedinjenja 4 dobijeni su izomeri:

5 - hloro - 1- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8- tia - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen,

11 - hloro - 1- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil)-M- 8- tia- 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen(Tabela III, jedinjenja 1-14).

Claims (14)

1. Jedinjenje formule I pri čemu X može biti CH2ili hetero atom kao što su 0, S, S(=0), S(=0)2, ili NR<a>, pri čemu R<a>jeste vodonik ili zaštitna grupa koja je izabrana iz grupe koja se sastoji od alkila, alkanoila, alkoksikarbonila, arilmetoksikarbonila, aroila, arilalkila, alkilsilila ili alkilsililalkoksialkila; Y i Z nezavisno jedan od drugog označavaju jedan ili više identičnih ili različitih supstituenata vezanih za bilo koji raspoloživi atom ugljenika, a mogu biti vodonik, halogen, Ci - C4alkil, C2- C4alkenil, C2- C4alkinil, halo - Ci- C4alkil, hidroksi, Ci- C4alkoksi, trifluorometoksi, Ci- C4alkanoil, amino, amino - Ci- C4- alkil,N -(Ci- C4- alkil) amino,A^TV-di(Ci- C4alkil)amino, tiol, Ci- C4alkiltio, sulfonil, Ci- C4alkilsulfonil, sulfinil, Ci- C4alkilsulfinil, karboksi, Ci- C4alkoksikarbonil, cijano, nitro; R<1>može biti CHO, CH30C0H=CH, (CH2)m0H, pri čemu je m definisano kao što sledi u nastavku, ili predstavlja supstituent formule II: pri čemu R<3>i R<4>istovremeno ili nezavisno jedan od drugog mogu biti vodonik, Ci- C4- alkil, aril ili zajedno sa N označavaju eventualno supstituisani heterocikl ili heteroaril; m predstavlja ceo broj od 1 do 3; n predstavlja ceo broj od 0 do 3; Qii 0-2 predstavljaju nezavisno jedan od drugog kiseonik, sumpor ili grupe: pri čemu supstituenti yii y2nezavisno jedan od drugog mogu biti vodonik, halogen, eventualno supstituisani Ci- C4alkil ili aril, hidroksi, Ci- C4alkoksi, Ci- C4alkanoil, tiol, Ci- C4alkiltio, sulfonil, Ci- C4alkilsulfonil, sulfinil, Ci- C4alkilsulfinil, cijano, nitro ili zajedno obrazuju karbonil ili imino grupu; R<2>označava vodonik, eventualno supstituisani Ci- C7alkil ili aril ili zaštitnu grupu: formil, Ci- C7alkanoil, Ci- C7alkoksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, aroil, arilalkil, Ci- C7 alkilsilil, C6H5CH2CH2 ili (CH3)3SiCH2CH2OCH2; kao i njegove farmakološki prihvatljive soli i solvate.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu X označava S ili 0.

3. Jedinjenje prema zahtevu 2, pri čemu Y i Z označavaju H ili Cl.

4. Jedinjenje prema zahtevu 3, pri čemu R<1>označava CHO ili CH3OCOCH=CH i R<2>označava H, CH3, C6H5CH2CH2ili (CH3)3SiCH2CH2OCH2.

5. Jedinjenje prema zahtevu 3, pri čemu R<1>označava (CH2)mOH i R<2>označava H, CH3) C6H5CH2CH2ili (CH3)3SiCH2CH2OCH2.

6. Jedinjenje prema zahtevu 5, pri čemu simbol m označava 1 ili 3.

7. Jedinjenje prema zahtevu 3, pri čemu R<1>označava formulu II.

8. Jedinjenje prema zahtevu 7, pri čemu simbol m označava 1 ili 3, Ql označava 0, n označava 1 ili 2, Q2označava CH2, R<2>označava H, CH3, C6H5CH2CH2ili (CH3)3SiCH2CH2OCH2,aR<3>i R<4>označavaju H i/ili CH3.

9. Izabrana jedinjenja prema zahtevu 4:1 - metil - 1R- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - karbaldehid;1 - metil - IH - 8- tia- 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - karbaldehid;1 - fenetil - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - karbaldehid;1 - fenetil - IH - 8- tia- 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - karbaldehid;1- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - karbaldehid;1- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8- da- 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - karbaldehid;5 - hloro - 1 - ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - karbaldehid;11 - hloro - 1 - ( 2- trimetilsilil- etoksimetil) - IH - 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2- karbaldehid;5 - hloro - 1 - ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8 - tia - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - karbaldehid;11 - hloro - 1 - ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8 - tia- 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - karbaldehid; metil estar 3- ( 1- fenetil - IH - 8 - tia - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2- il) - akrilne kiseline.

10. Izabrana jedinjenja prema zahtevu 6:( 1 - metil - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2- il) - metanol;( 1 - metil - IH - 8 - tia - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2- il) - metanol;( 1 - fenetil - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h j azulen - 2- il) - metanol;( 1 - fenetil - IH - 8- tia - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2- il) - metanol;[ 1- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8 - oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2- ilJ - metanol;[ 1- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8-tia - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2- il] - metanol;[ 5 - hloro - 1- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen -2- il] - metanol;[ 11 - hloro - 1- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen -2- il] - metanol;[ 5 - hloro - 1- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH- 8- tia- 1, 3- diaza - dibenzof e, h] azulen -2- il] - metanol;[ 11 - hloro - 1- ( 2- trimetilsilil- etoksimetil) - IH - 8- tia - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e, h] azulen -2- il] - metanol;3- ( 1 - fenetil- IH - 8- tia- l, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - il) - propan - l- ol.

11. Izabrana jedinjenja i soli prema zahtevu 8:dimetil -[ 2- ( 1- metil - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi) - etil] - amin;dimetil-[ 3- ( 1 - metil- IH - 8 - oksa - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi) - propil] - amin;dimetil -[ 2- ( 1- metil ■ IH - 8- tia- 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - ilmetoksi) - etil] - amin;dimetil -[ 3- ( 1- metil - IH - 8 - tia - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - ilmetoksi) - propil] - amin;dimetil -[ 2- ( 1- fenetil - IH - 8 - oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - ilmetoksi) - etil] - amin;dimetil -[ 3- ( 1- fenetil - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi) - propil]- amin;dimetil -[ 2- ( 1 - fenetil - IH - 8- tia- 1, 3' - diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - ilmetoksi) - etil] - amin;dimetil -[ 3- ( 1- fenetil - IH - 8- tia- 1, 3 - diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - ilmetoksi) - propil] - amin;dimetil -{ 2- fl - ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzof e, h] azulen - 2 - ilmetoksi] - etil] - amin;dimetil - [ 2- ( IH - 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo\ e,h]azulen - 2 - ilmetoksi) - etil] - amin;dimetil -{ 3-[ l- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen- ilmetoksi] - propil] - amin;dimetil - [ 3 - ( IH - 8 - oksa - 1, 3- diaza - dibenzo\ e,h]azulen - 2 - ilmetoksi) - propil] - amin;3-[ l- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - ilmetoksi] - propilamin;3 - ( IH - 8 - oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - ilmetoksi) - propilamin; dimetil -{ 2-[ l- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8- tia - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2- ilmetoksi] - etil} - amin; dimetil-[ 2- ( IH - 8- tia - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen- 2- ilmetoksi) - etil]- amin; dimetil -{ 3-[ l- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - M - 8 - tia - 1, 3 - diaza - dibenzo]^,h]azulen - 2- ilmetoksi] - propil} - amin; dimetil -[ 3- ( IH- 8 - tia - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi) - propil] - amin;{ 3-[ 5- hloro - 1- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzof e, h] azulen - 2 - ilmetoksi] - propil} - dimetil - amin;[ 3- ( 5- hloro - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - ilmetoksi) - propil] - dimetil- amin;3-[ 5- hloro - 1- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8 - oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen- 2 - ilmetoksi] - propilamin;3- ( 5- hloro - IH - 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi) - propilamin; { 2-[ 11- hloro - l-( 2- trimetilsilil- etoksimetil) - M- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi] - etil] - dimetil - amin; [ 2 - ( 11 - hloro - M- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo^,h]azulen - 2 - ilmetoksi) - etil] - dimetil - amin; { 3-[ 11 - hloro - 1- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[e,h] azulen - 2 - ilmetoksi] - propil] - dimetil - amin; [ 3- ( 11 - hloro - M- 8- oksa - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2 - ilmetoksi) - propil] - dimetil - amin; ( 2- [ 5- hloro - 1 - ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - IH - 8- tia - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e, h] azulen -2 - ilmetoksi] - etil] - dimetil - amin; [ 2- ( 5- hloro - M- 8- tia- 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2 - ilmetoksi) - etil] - dimetil - amin; { 3-[ 5- hloro - 1- ( 2- trimetilsilil - etoksimetil) - M - 8- tia- 1, 3- diaza - dibenzo[ e,h]azulen -2 - ilmetoksi] - propil] - dimetil - amin; [ 3- ( 5- hloro - M- 8- tia - 1, 3- diaza - dibenzo[ e, h] azulen - 2- ilmetoksi) - propil] - dimetil- amin; dimetil - { 3 - [ 3 - ( 1 - fenetil - M - 8 - tia - 1, 3 - diaza - dibenzo[ e,h]azulen - 2- il) - propoksi] - propil] - amin.

12. Proces za dobijanje jedinjenja formule I pri čemu X može biti CH2ili hetero atom kao što su 0, S, S(=0), S(=0)2, ili NR<a>, pri čemu R<a>jeste vodonik ili zaštitna grupa koja je izabrana iz grupe koja se sastoji od alkila, alkanoila, alkoksikarbonila, arilmetoksikarbonila, aroila, arilalkila, alkilsilila ili alkilsililalkoksialkila; Y i Z nezavisno jedan od drugog označavaju jedan ili više identičnih ili različitih supstituenata vezanih za bilo koji raspoloživi atom ugljenika, a mogu biti vodonik, halogen, Ci - C4alkil, C2- C4alkenil, C2- C4alkinil, halo - Q - C4alkil, hidroksi, Ci- C4alkoksi, trifluorometoksi, Ci- C4alkanoil, amino, amino - Ci- C4- alkil,N- (Ci- C4- alkil) amino,N, N-di (Ci - C4alkil)amino, tiol, Ci- C4alkiltio, sulfonil, Ci- C4alkilsulfonil, sulfinil, Ci - C4alkilsulfinil, karboksi, Ci- C4alkoksikarbonil, cijano, nitro; R<1>može biti CHO, CHsOCOH=CH, (CH2)mOH, pri čemu je m definisano kao što sledi u nastavku, ili predstavlja supstituent formule II: pri čemu R<3>i R<4>istovremeno ili nezavisno jedan od drugog mogu biti vodonik, Ci - C4- alkil, aril ili zajedno sa N označavaju eventualno supstituisani heterocikl ili heteroaril; m predstavlja ceo broj od 1 do 3; n predstavlja ceo broj od 0 do 3; Qii Q2predstavljaju nezavisno jedan od drugog kiseonik, sumpor ili grupe: pri čemu supstituenti yii y2nezavisno jedan od drugog mogu biti vodonik, halogen, eventualno supstituisani Ci- C4alkil ili aril, hidroksi, Ci- C4alkoksi, Ci- C4alkanoil, tiol, Ci - C4alkiltio, sulfonil, Ci- C4alkilsulfonil, sulfinil, Ci- C4alkilsulfinil, cijano, nitro ili zajedno obrazuju karbonil ili imino grupu; R<2>označava vodonik, eventualno supstituisani Ci - C7alkil ili aril ili zaštitnu grupu: formil, Ci- C7alkanoil, Ci- C7alkoksikarbonil, arilalkiloksikarbonil, aroil, arilalkil, Ci- C7 alkilsilil, C6H5CH.2CH2 ili (CH^SiCr^CH^OCI^; kao i njegove farmakološki prihvatljive soli i solvate; naznačen time da proces dobijanja uključuje: a) za jedinjenja formule I, pri čemu R<1>označava CHO, formilaciju jedinjenja formule III b) za jedinjenja formule I, pri čemu Qioznačava - 0 -, reakciju alkohola formule IV sa jedinjenjima formule V pri čemu L<1>označava odvojivu grupu, c) za jedinjenja formule I, pri čemu Qioznačava - 0 -, - NH -, - S - ili - OC -, reakciju jedinjenja formule IVa pri čemu L označava odvojivu grupu, sa jedinjenjima formule Va d) za jedinjenja formule I, pri čemu Qioznačava - 0 -, - NH - ili - S -, reakciju jedinjenja formule IVb: sa jedinjenjima formule V, pri čemu L<1>označava odvojivu grupu; e) za jedinjenja formule I, pri čemu O.1 označava - C=C -, reakciju jedinjenja formule IVb, pri čemuQ<1>označava karbonil, sa fosfornim ilidima.

13. Primena jedinjenja formule I prema zahtevima 4 i 5 kao međuproizvoda za dobijanje novih jedinjenja iz klase 1, 3 - diaza - dibenzoazulena koja imaju antiinflamatorno dejstvo.

14. Primena jedinjenja formule I prema zahtevu 7 za proizvodnju leka za lečenje i preventivu bilo kog patološkog stanja ili bolesti izazvanih prekomernim nekontrolisanim lučenjem citokina ili inflamatornih medijatora tako što se netoksične doze odgovarajućih farmaceutskih preparata mogu davati oralno, parenteralno ili lokalno.