RS107504A - Benzospojeni heteroaril amid derivati tienopiridina korisni kao terapeutska sredstva, farmaceutske kompozicije koje ih obuhvataju i postupci za njihovu upotrebu - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su predstavljena formulom I i njihove prolekove ili metabolite, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate navedenih jedinjenja, navedenih prolekova i navedenih metabolita, gde su Z, Y, R11, R14, R15, R16 i R17 kako je ovde definisano. Pronalazak se takođe odnosi na farmacetuske kompozicije koje sadrže jedinjenja formule I i na postupke za lečenje hiperproliferativnih oboljenja kod sisara, primenom jedinjenja formule I.

Description

BENZOSPOJENI HETEROARIL AMID DERIVATI TIENOPIRIDINA KORISNI KAO TERAPEUTSKA SREDSTVA, FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE KOJE IH

OBUHVATAJU I POSTUPCI ZA NJIHOVU UPOTREBU

Ova patentna prijava traži prioritet u odnosu na prijavu United States, serijski

broj 60/389,110, koja je objavljena 14. juna 2002. godine i koja je ovde u celini uključena u referencama za sve namene.

Polje pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na novi tienopiridin i derivate tienopiridina koji su

korisni u tretmanu hiperproliferativnih bolesti, kao što su kanceri, kod sisara. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za upotrebu ovih jedinjenja u tretmanu hiperproliferativnih bolesti kod sisara, posebno ljudi i na farmaceutske kompozicije koje sadrže ova jedinjenja.

Poreklo pronalaska

Poznato je da ćelija može da postane kancerogena transformacijom dela njene

DNA u onkogen (to jest, gen koji nakon aktiviranja dovodi do formiranja malignih tumornih ćelija). Mnogi onkogeni obeležavaju proteine koji su aberantne tirozin kinaze sposobne da dovedu do transformacije ćelije. Alternativno, pojavljivanje veće vrednosti normalne proto-onkogenične tirozin kinaze može takođe da dovede do proliferativnih oboljenja, što ponekad za rezultat ima maligni fenotip.

Receptori tirozin kinaza su veliki enzimi koji su upleteni u ćelijsku membranu i ekstracelularno deluju na vezivanje faktora rasta, kao što je epidermalni faktor rasta,

deluju na transmembranu i intracelularni deo koji funkcioniše kao kinaza na fosforilaciju specifičnog tirozin dela u proteinima i pojačavaju uticaj na proliferaciju ćelije. Pomenute tirozin kinaze mogu da se klasifikuju kao kinaze receptora faktora rasta (na primer, EGFR, PDGFR, FGFR i erbB2) ili ne-kinaze receptora (na primer, c-

src i bcr-abl). Poznato je da se ove kinaze često pojavljuju u aberantnom obliku u najčešćim kancerima kod ljudi, kao što su kancer dojke, gastrointestinalni kancer, kao

stoje kancer kolona, rektuma ili želuca, leukemija i kancer ovarijuma, bronhija ili pankreasa. Delovanje aberantnog erbB2 je implicirano kod kancera dojke, ovarijuma, srednjih ćelija pluća, pankreasa, želuca i kolona. Pokazano je daje epidermalni reccptor faktora rasta (EGFR) izmenjen ili se prekomerno pojavljuje kod velikog broja kancera kod ljudi, kao što su kanceri mozga, pluća, ljuspastih ćelija, bešike, želuca, dojke, glave i vrata, ezofagusa, ginikoloških organa i tiroidee. Prema tome, veruje se da su inhibitori receptora tirozin kinaza, kao što su jedinjenja iz ovog pronalaska, korisni kao selektivni inhibitori rasta kancerogenih ćelija kod sisara.

Takođe je pokazano da inhibitori EGFR mogu da budu korisni u tretmanu pankreatitisa i bolesti bubrega (kao što su proliferativni glomerulonefritis i bolest bubrega izazvana dijabetesom) i mogu uspešno da smanje inplantaciju blastocita i na taj način mogu da budu korisni kao kontraceptivi. Videti, PCT međunarodnu prijavu objavljenu pod brojem WO 95/19970 (objavljena 27. jula 1995.) koja je ovde u celini inkorporirana u referencama.

Poznato je da su polipeptidi faktora rasta, kao što je endotelijalni faktor rasta krvnih sudova (VEGF), koji imaju veliki afinitet za receptor koji dodatno sadrži kinazu (KDR) kod ljudi ili receptor kinaze 1 (FLK-1) jetre mišjeg fetusa, povezani sa proliferacijom endotelijalnih ćelija, još preciznije, sa vaskulogenezom i angiogenezom. Videti PCT međunarodnu prijavu objavljenu pod brojem WO

95/21613 (objavljena 17. avgusta 1995.), koja je ovde u celini inkorporirana u referencama. Sredstva, kao što su jedinjenja iz ovog pronalaska, koja su sposobna da se vežu za ili da moduliraju KDR/FLK-1 receptor mogu da se koriste za lečenje oboljenja koja su u vezi sa vaskulogenezom ili angiogenezom, kao što su dijabetes, dijabetična retinopatija, makularna degeneracija povezana sa godinama, hemoangiom, glioma, melanom, Kapošijev sarkom i kanceri dojke, pluća, pankreasa, prostate,

kolona i epidermisa.

Jedinjenja koja su korisna u tretmanu hiperproliferativnih bolesti su takođe otkrivena u sledećim patentima i prijavama: PCT međunarodna patentna prijava objavljena pod brojem WO 00/38665 (objavljena 6. jula 2001.), PCT međunarodna patentna prijava objavljena pod brojem WO 97/49688 (objavljena 31. decembra 1997.), PCT međunarodna patentna prijava objavljena pod brojem WO 98/23613 (objavljena 4. juna 1998.), United States patentna prijava broj 60/360,952 (objavljena 1. marta 2002.), United States patentna prijava broj 09/502,129 (objavljena

10.februara 2000.), United States patentna prijava broj 60/209,686 (objavljena 6. juna 2000.), United States patentna prijava broj 60/214,373 (objavljena 28. juna 2000.), United States patentna prijava broj 08/953,078 (objavljena 17. oktobra 1997.), United States Patent broj 6,071,935 (objavljena 6. juna 2000.), PCT međunarodna patentna prijava objavljena pod brojem WO 96/30347 (objavljena 3. oktobra 1996.), PCT međunarodna patentna prijava objavljena pod brojem WO 96/40142 (objavljena 19. decembra 1996.), PCT međunarodna patentna prijava objavljena pod brojem WO 97/13771 (objavljena 17. aprila 1997.) i PCT međunarodna patentna prijava objavljena pod brojem WO 95/23141 (objavljena 31. avgusta 1995.). Prethodno navedeni patenti i prijave su svi ovde inkorporirani u celini u referencama.

Kratak sadržaj pronalaska

U jednom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje predstavljeno formulom I:

gdeje:

Y je -NH-, -O-, -S- ili -CH2-grupa; Zje-O-, -S- ili-N-; R14 je Ct-C6alkil, C]-C6alkilamino, Ci-C6alkilhidroksi, C3-Ci0cikloalkilamino ili metilureido grupa; R15 i R17 su nezavisno H, halo ili Ci-C6alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više R5 grupa; R16 je H ili Ci-C6alkil grupa, preferirano metil grupa, kada je Z N, a R<15>nema kada je Z-O- ili-S-; R11 je H, C,-C6alkil, C3-C10cikloalkil, -C(0)NR<l2>R<13>, -C(O)(C6-C10aril), -(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus), -(CH2)tNR<12>R13, -S02NR<l2>R<13>ili -C02NR<12>grupa, pri čemu su navedeni CrC6 alkil, -C(O)(C6-C,0aril), -(CH2)t(C6-Cioaril) i -(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus) delovi navedenih R11 grupa nesupstituisani ili supstituisani sa jednom ili više R<5>grupa; svaka R<5>grupa je nezavisno izabrana od halo, cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, -C(0)R<8>, -C(0)OR<8>, -OC(0)R<8>, -OC(0)OR<8>, -NR<6>C(0)R<7>, -C(0)NR<6>R7,-NR<6>R<7>, -OR<9>, -S02NR<6>R<7>, C,-C6alkil, C3-Ci0cikloalkil, C,-C6alkilamino, -(CH2)jO(CH2)qNR<6>R<7>, -(CH2)tO(CH2)qOR<9>, -(CH2)tOR<9>, -S(0)j(C,-C6alkil), -CH2)t(C6-C,0aril), -(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus), -(CH^OtCH^Ce-C^ aril), -(CH2)tO(CH2)q(5 do 10 člani heterociklus), -C(0)(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus), -(CH2)jNR<7>(CH2)qNR<6>R<7>, -(CH2)jNR<7>CH2C(0)NR<6>R7, -(CH2)JNR7(CH2)qNR9C(0)R8,-(CH2)JNR7(CH2)tO(CH2)qOR9, -(CH2)JNR7(CH2)qS(0)J(C,-C6 alkil), -(CH2)jNR7(CH2)tR\ -SO2(CH2)t(C6-C10 aril) i -S02(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus) grupe, -(CH2)q- i -(CH2)t- delovi navedenih R5 grupa opciono uključuju ugljenik-ugljenik dvostruku ili trostruku vezu, gdeje t ceo broj između 2 i 6, a alkil, aril i heterociklični delovi navedenih R<5>grupa su nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani od halo, cijano, nitro, trifluorometil, azido, -OH, -C(0)R<8>, -C(0)OR<8>,

-OC(0)R<8>, -OC(0)OR<8>, -NR<6>C(0)R<7>, -C(0)NR<6>R<7>, -(CH2)tNR<6>R<7>,

C,-C6alkil, C3-C10cikloalkil, -(CH2),(C6-C10aril), -(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus),

-(CH2)tO(CH2) OR9 i -(CH2)tOR<9>grupe; svaka R i R<7>grupa je nezavisno izabrana od H, OH, CrC6alkil, C3-C]0cikloalkil, -(CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2),(5 do 10 člani heterociklus), -(CH2)tO(CH2)qOR<9>, -(CH2)tCN(CH2)tOR<9>, -(CH2)tCN(CH2)tR9 i -(CH2)tOR<9>grupe, a alkil, aril i heterociklični delovi navedenih R i R grupa su nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani od hidroksi, halo, cijano, nitro, trifluorometil, azido, -C(0)R<8>, -C(0)OR<8>, -CO(0)R<8>, -OC(0)OR<8>, -NR<9>C(0)R<10>, -C(Q)NR9R<10>, -NR9R10, C,-C6 alkil, -(CH2)t(C6-C,0aril), -(CH2),(5 do 10 člani heterociklus), -(CH2)tO(CH2)qOR<9>i -(CH2)tOR<9>grupe, pri čemu kada su R<6>i R 7 zajedno vezane za i• sti azot, tada R o i R 7 nisu obe vezane za azot direktno preko kiseonika; svaka R8 grupa je nezavisno izabrana od H, Ci-CI0alkil, C3-Ci0cikloalkil, - (CH2)t(C6-C]0aril i -(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus) grupe; svaka R<9>i R<10>grupa je nezavisno izabrana od H, -OR<6>, CrC6alkil i C3-C10cikloalkil grupe; gde jej ceo broj od 0 do 2, t je ceo broj od 0 do 6, q je ceo broj od 2 do 6; i svaka R<12>i R<13>grupa je nezavisno izabrana od H, C|-C6alkil, C3-C|0cikloalkil, -(CH2)t(C3-C10cikloalkil), -(CH2)t(C6-C,0aril), -(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus), -(CH2)tO(CH2)qOR<9>i -(CH2)tOR<9>grupe, a alkil, aril i heterocikl ični delovi navedenih R 12 i R 13 grupa su nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani od R<5>, ili suR12i R<13>uzete zajedno sa atomom azota za koji su vezane da formiraju C5-C9azabicikličnu, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, izokvinolinil ili dihidroizokvinolinil prsten, gde su navedeni C5-C9azabicikličnu, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, izokvinolinil ili dihidroizokvinolinil prstenovi nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više R<5>supstituenata, gde R<12>i R<13>nis<u>obe vezane za azot direktno preko kiseonika;

ili njihovi prolekovi ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati navedenih jedinjenja ili navedenih prolekova.

U jednom aspektu jedinjenja formule I, Ru je -(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus), -C(0)NR<12>R<13>, -S02NR<12>R<13>i -C02R<12>, pri čemu je navedena R11 grupa —(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus) nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više R<5>grupa i pri čemu je svaka R12iR<13>grupa nezavisno izabrana od H, C]-Q alkil, C3-C,0cikloalkil, -(CH2)t(C3-C10cikloalkil), -(CH2)t(C5-C]0aril), -(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus), -(CH2)tO(CH2)qOR<9>, -(CH2)tOR<9>grupa, a alkil, aril i heterociklični delovi navedenih R 12 i R 13 grupa su nesupstituisani i supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani od R<5>, ili su R12iRljuzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju C5-C9azabicikličnu, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, izokvinolinil ili dihidroizokvinolinil prsten, gde su navedeni C5-C9azabiciklični, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, izokvinolinil ili dihidroizokvinolinil prstenovi nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više R 5 supstituenata, gde R 12 i R 13 nisu obe vezane za azot direktno preko kiseonika.

U narednom aspektu jedinjenja formule I, Ru je -(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus) i -C(0)NR<12>R<13>grupa.

U još jednom aspektu jedinjenja formule I, R<11>je -C(0)NR<12>R<13>, pri čemu suR12i R<13>nezavisno izabrane od H, C\- C^ alkil, C3-C10cikloalkil, —(CH2)t(C3-C]0cikloalkil), -(CH2)t(C6-C10aril), -<CH2)t(5 do 10 člani heterociklus), -(CH2)tO(CH2)qOR<9>, -(CH2)tOR<9>grupe, pri čemu je t ceo broj od 6 do 10, q je ceo broj od 2 do 6, a alkilk, aril i heterociklični delovi navedenih R 12 i R 13 grupa su nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani od R<5>, ili su R<12>i R<13>uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju C5-C9azabiciklični, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, izokvinolinil ili dihidroizokvinolinil prsten, gde su navedeni C5-C9azabiciklični, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, izokvinolinil ili dihidroizokvinolinil prstenovi nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više R<5>supstituenata, gde R<12>i R<13>nisu obe vezane za azot direktno preko kiseonika.

U narednom aspektu jedinjenja formule I, R<11>je -C(0)NR<12>R<13>, pri čemu su R 12 i R 13 uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju C5-C9azabiciklični, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, izokvinolinil ili dihidroizokvinolinil prsten, gde su navedeni C5-C9azabiciklični, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, izokvinolinil ili dihidroizokvinolinil prstenovi nesupstituisani ili supstituisani sa 1 do 5 R<5>supstituenata.

U još jednom aspektu jedinjenja formule I, R11 je -C(0)NR<12>R<13>, pri čemu suR12i R<13>uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, izokvinolinil ili dihidroizokvinolinil prsten, pri čemu su navedeni pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, izokvinolinil ili dihidroizokvinolinil prstenovi nesupstituisani ili supstituisani sa 1 do 5 R<5>supstituenata.

U još jednom aspektu jedinjenja formule I, R<11>je -C(0)NR<12>R<13>, pri čemu su R<12>i R13 uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili tiomorfolinil prsten, pri čemu su navedeni pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili tiomorfolinil prstenovi nesupstituisani ili supstituisani sa 1 do 5 R<5>supstituenata.

U još jednom aspektu jedinjenja formule I, Rn je -C(0)NR<12>R<13>, pri čemu su R12 i R13 uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju pirolidinil ili piperidinil prsten, pri čemu su navedeni pirolidinil ili piperidinil prstenovi nesupstituisani ili supstituisani sa 1 do 5 R<5>supstituenata.

U još jednom aspektu jedinjenja formule I, R<11>je -C(0)NR<l2>R<13>, pri čemu suR12i R<lj>uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju pirolidinil prsten, pri čemu je navedeni pirolidinil prsten nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 5 R<5>supstituenata.

U još jednom aspektu jedinjenja formule I, R11 je -C(0)NR<12>R<13>, pri čemu su R 12 i R 13 uzeti zajedno sa atomom azota za koji su vezani da formiraju pirolidin-l-il prsten, pri čemu je navedeni pirolidin-l-il prsten nesupstituisan ili supstituisan sa 1 do 5 R<5>supstituenata.

U još jednom aspektu jedinjenja formule I, R11 je -(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus) grupa, pri čemu je -(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus) grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 do 5 R<5>grupa.

U još jednom aspektu jedinjenja formule I, R11 je -(CH2)t(5 - 8 člani heterociklus) grupa, pri čemu je -(CH2),(5 - 8 člani heterociklus) grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 do 5 R<5>grupa.

U još jednom aspektu jedinjenja formule I, R11 je -(CH2)t(5 ili 6 člani heterociklus) grupa, pri čemu je -(CH2)t(5 ili 6 člani heterociklus) grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 do 5 R5 grupa.

U još jednom aspektu jedinjenja formule I, R!1 je -(CH2)t(5- člani heterociklus) grupa, pri čemu je -(CH2)t(5- člani heterociklus) grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 do 5 R<5>grupa.

U još jednom aspektu jedinjenja formule I, R<u>je -(CH2)ttiazolil grupa, gdeje t ceo broj od 0 do 6, a navedena -(CH2)ttiazolil grupa je nesupstituisana ili supstituisana sa 1 do 5 R<5>grupa.

U još jedom aspektu jedinjenja formule I, R<11>je tiazolil grupa, a navedena tiazolil grupa je nesupstituisana ili supstituisana sa 1 do 5 R<5>grupa.

U još jedom aspektu jedinjenja formule I, R11 je imidazolil grupa, a navedena imidazolil grupa je nesupstituisana ili supstituisana sa 1 do 5 R<5>grupa.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja predstavljena formulom II:

gdeje:

Zje-O-, -S-ili-N-;

R14 je CrC6 alkil, CrC6 alkilamino, CrC6 alkilhidroksi, C3-C10

cikloalkilamino ili metilureido grupa;

R 15 i R 17 su nezavisno H, halo ili CrC6 alkil grupa;

R<16>je H ili CrQ alkil grupa kada je Z N; a R16 nema kada je Z -O- ili -S-; a pri čemu su R<11>kako je definisano za navedena jedinjenja, prolekove, metabolite, soli ili solvate formule I ili prolekove ili njihove metabolite, farmaceutski prihvatljive soli ili solvate navedenih jedinjenja, navedenih prolekova i navedenih metabolita.

U jednom aspektu, Ri6 je metil grupa.

U narednom aspektu, R14 je metil grupa.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja predstavljena formulom III:

pri čemu je:

R14 je C,-C6alkil, C,-C6alkilamino, C,-C6alkilhidroksi, C3-C,0

cikloalkilamino ili metilureido grupa;

15*17

R iR su nezavisno H ili Ci-C6alkil grupa; i

R<11>je heterociklična ili heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa koje su izabrane od -C(0)OR 8 , CrC6alkil i -(CH2)tOR 9 grupa, pri čemu je t ceo broj od 0 do 6;

svaka R Q grupa nezavisno izabrana od H, Cj-Cioalkil. C3-Ci0cikloalkil, -(CH2)t(C6-Cio aril) i -(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus) grupe, pri čemu je t ceo broj od 0 do 6;

svaka R<9>grupa je nezavisno izabrana od II, CrC6alkil i C3-C10cikloalkil grupe; ili njihovi prolekovi, farmaceutski prihvatljive soli ili solvati navedenih jedinjenja i navedenih prolekova.

U narednom aspektu, ovaj pronalazak je jedinjenje predstavljeno formulom IV:

gdeje:

R14 je CrC6 alkil, C(-C6alkilamino, CrC6 alkilhidroksi, C3-C10cikloalkilamino ili metilureido grupa;

R 15 i R 17 su nezavisno H ili C]-C6alkil grupa; i

R11 je heterociklična ili heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa koje su izabrane od -C(0)OR , CrC6 alkil i -(CH2)tOR grupe, pri čemu je t ceo broj od 0 do 6;

svaka R grupa nezavisno izabrana od H, CpCjoalkil, C3-C10cikloalkil, -(CH2)t(C6-C10aril) i -(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus) grupe, pri čemu je t ceo broj od 0 do 6;

svaka R<9>grupa je nezavisno izabrana od H, CrC6alkil i C3-C10 cikloalkil grupe; ili njihovi prolekovi ili metaboliti, farmaceutski prihvatljive soli ili solvati navedenih jedinjenja, navedenih prolekova i navedenih metabolita.

Prethodno navedena jedinjenja formula II, III i IV mogu da se koriste za izradu prethodnih jedinjenja koja su predstavljena formulom I.

U narednom aspektu, ovaj pronalazak uključuje jedinjenja izabrana iz grupe koja sadrži:

njihove prolekove ili metabolite, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate navedenih jedinjenja, navedenih prolekova i navedenih metabolita.

Pacijenti koji mogu da se leče sa jedinjenjima formule I i njihovim prolekovima, farmaceutski prihvatljivim solima ili solvatima navedenih jedinjenja i navedenih prolekova, u skladu sa postupcima iz ovog pronalaska, su, na primer, oni pacijenti koji imaju dijagnozu da imaju psorijazu, BPH, kancer pluća, kancer oka, kancer kostiju, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave i vrata, kutenozni ili intraokularni melanom, kancer materice, kancer ovarijuma, kancer rektuma, kancer analnog regiona, kancer želuca, kancer kolona, kancer dojke, ginekološke tumore (na primer, sarkome materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, kancer cerviksa, kancer vagine ili kancer vulve), Hočkinsovu bolest, kancer ezofagusa, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema (na primer, kancer tiroidne, paratiroidne ili nadbubrežnih žlezda), sarkome mekog tkiva, kancer uretera, kancer penisa, kancer prostate, hroničnu ili akutnu leukemiju, čvrste tumore kod dece, limfocitne limfome, kancer bešike, kancer bubrega ili uretera (na primer, karcinom renalnih ćelija, karcinom renalnih pelvisa) ili neoplazme centralnog nervnog sistema (na primer, primarni CNS limfomi, tumori kičmene moždine, gliomi kore mozga ili pituitarni adenomi).

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja formule I i postupke za lečenje abnormalnog rasta ćelija primenom prolekova jedinjenja formule I. Jedinjenja formule I koja imaju slobodne amino, amido, hidroksi ili karboksilne grupe mogu da se konvertuju u prolekove.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za tretman hiperproliferativnih oboljenja kod sisara koja uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule I, ili njegovog proleka, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata navedenih jedinjenja ili navedenih prolekova i farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednom aspektu, navedena farmaceutska kompozicija je za tretman kancera kao što su kancer mozga, pluća, očiju, Ijuspastih ćelija, bešike, želuca, pankreasa, dojke, glave, vrata, bubrega, jajnika, prostate, kolorektuma, ezofagusa, ginekoloških organa ili tiroidee. U narednom aspektu, navedena farmaceutska kompozicija je za tretman ne-kancerogenih hiperproliferativnih oboljenja, kao što su benigna hiperplazija kože (na primer, psorijaza) ili benigna hiperplazija prostate (na primer, benigna hipertrofija prostate) (BPH)).

Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za tretman pankreatitisa ili oboljenja bubrega (uključujući proliferativni glomerulonefritis i bubrežne bolesti izazvane dijabetesom) kod sisara, pri čemu kompozicija uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule I, ili njegovih prolekova, farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata navedenih jedinjenja i navedenih prolekova i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za prevenciju implantacije blastocita kod sisara, koja uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule I, ili njegovih prolekova, farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata navedenih jedinjenja i navedenih prolekova i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lečenje bolesti povezanih sa vaskulogenezom ili angiogenezom kod sisara, koja uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule I, ili njegovih prolekova, farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata navedenih jedinjenja i navedenih prolekova i farmaceutski prihvatljiv nosač. U jednom aspektu, navedena farmaceutska kompozicija je za lečenje bolesti izabrane iz grupe koja obuhvata angiogenezu tumora, hronične inflamatorne bolesti, kao što su reumatoidni artritis, ateroskleroza, bolesti kože, kao što su psorijaza, ekcem i skleroderma, dijabetes, dijabetična retinopatija, retinopatija premature, maskularna degeneracija povezana sa godinama, hemangiom, gliom, melanom, Kapošijev sarkom i kancer ovarijuma, dojke, pluća, pankreasa, prostate, kolona i epidermisa.

Pronalazak se takođe odnosi na postupak za lečenje hiperproliferativnih oboljenja kod sisara koji uključuje primenu na navedenim sisarima terapeutski efektivne količine jedinjenja formule I, ili njegovog proleka, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata navedenih jedinjenja ili navedenih prolekova. U jednom aspektu, navedeni postupak se odnosi na tretman kancera kao što su kancer mozga, pluća, očiju, Ijuspastih ćelija, bešike, želuca, pankreasa, dojke, glave, vrata, bubrega, jajnika, prostate, kolorektuma, ezofagusa, ginekoloških organa ili tiroidee. U narednom aspektu, navedeni postupak se odnosi na tretman ne-kancerogenih hiperproliferativnih oboljenja, kao što su benigna hiperplazija kože (na primer, psorijaza) ili benigna hiperplazija prostate (na primer, benigna hipertrofija prostate) (BPH)).

Pronalazak se takođe odnosi na postupak za tretman hiperproliferativnog

oboljenja kod sisara koji uključuje primenu na navedenom sisaru terapeutski efektivne količine jedinjenja formule I, ili njegovih prolekova, farmaceutski prihvatljivih soli ili solvata navedenih jedinjenja ili navedenih prolekova, u kombinaciji sa anti-tumornim sredstvom izabranim iz grupe koja obuhvata inhibitore mitoze, alkilirajuća sredstva,

anti-metabolite, umetnute antibiotike, inhibitore faktore rasta, inhibitore ćelijskog ciklusa, enzime^inhibitore topoizomeraze, modifikatore biološkog odgovora, antihormone i anti-androgene.

Tretman hiperproliferativnog oboljenja kod sisara koji uključuje primenu na navedenom sisaru terapeutski efektivne količine inhibitora VEGF receptora tirozin kinaze može da dovede do značajnog porasta krvnog pritiska. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se koriste zajedno sa anti-hipertenzivima, kao što su NORVASC ili PROCARDIA XL, proizvodi Pfizera koji se nalaze na tržištu, za upotrebu u tretmanu proliferativnog oboljenja kod sisara.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lečenje bolesti povezanih sa vaskulogenezom ili angiogenezom kod sisara, što uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja, proleka, metabolita, soli ili solvata iz patentnog zahteva 1, terapeutski efektivnu količinu jedinjenja, proleka, metabolita, soli ili solvata nekog antihipertenzivnog sredstva i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za inhibiciju abnormalnog rasta ćelija kod sisara, uključujući ljude, što podrazumeva terapeutski efektivnu količinu jedinjenja formule I kako je prethodno definisano, ili njegovog proleka, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata navedenog jedinjenja i navedenog proleka, koja je efikasna u inhibiciji farnesil protein transferaze i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za inhibiciju abnormalnog rasta ćelije kod sisara, što uključuje neku količinu jedinjenja formule I, ili njegovog proleka, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata navedenog jedinjenja i navedenog proleka, u kombinaciji sa određenom količinom hemoterapeutskog sredstva, pri čemu su količine jedinjenja, soli, solvata ili proleka i hemoterapeutskog sredstva zajedno efikasne u inhibiciji abnormalnog rasta ćelije. Do sada je u tehnici prisutan veliki broj hemoterapeutskih sredstava. U jednom aspektu, hemoterapeutsko sredstvo je izabrano iz grupe koja sadrži inhibitore mitoze, alkilirajuća sredstva, anti-metabolite, ugradne antibiotike, inhibitore faktora rasta, inhibitore ćelijskog ciklusa, enzime, inhibitore topoizomeraze, modifikatore biološkog odgovora, antihormone, na primer, anti-androgene.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak za inhibiciju abnormalnog rasta ćelije kod sisara, pri čemu postupak uključuje primenu na sisaru određene količine jedinjenja formule I, njegovog proleka, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata navedenog jedinjenja i navedenog proleka u kombinaciji sa radio terapijom, pri čemu je količina jedinjenja, soli, solvata ili proleka u kombinaciji sa radio terapijom efektivna u inhibiciji abnormalnog rasta ćelije kod sisara. Tehnike za primenu radio terapije su poznate u tehnici i ove tehnike mogu da se koriste u kombinovanoj terapiji koja je ovde opisana. Primena jedinjenja iz pronalaska u ovoj kombinovanoj terapiji može da se odredi na način koji je ovde opisan. _

Veruje se da jedinjenja formule I mogu da učine abnormalne ćelije mnogo osetljivijim na tretman zračenjem u svrhu uništavanja i/ili inhibiranja rasta ovakvih ćelija, U skladu sa tim, ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak za senzibilizaciju abnormalnih ćelija kod sisara za tretman zračenjem koji uključuje primenu na sisaru određene količine jedinjenja formule I ili njegovog proleka, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata navedenog jedinjenja i navedenog proleka, pri čemu je određena količina efikasna u senzibilizaciji abnormalnih ćelija za tretman zračenjem. Količina jedinjenja, soli, solvata ili proleka u ovom postupku može da se odredi u skladu sa načinom za procenu efektivnih količina jedinjenja koja su ovde opisana.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak i na farmaceutsku kompoziciju za inhibiciju abnormalnog rasta ćelija kod sisara koja uključuje određenu količinu jedinjenja formule I, ili njegovog proleka, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata navedenog jedinjenja i navedenog proleka ili nekog njihovog izotopno-obeleženog derivata i određenu količinu jedne ili više supstanci izabranih od anti-angiogenetskih sredstava, inhibitora signala transdukcije i antiproliferativnih sredstava.

Anti-angiogenetska sredstva, kao što su inhibitori MMP-2 (matriks-metaloproteinaza 2), inhibitori MMP-9 (matriks-metaloproteinaza 9) i inhibitori COX-II (ciklooksigenaza II) mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjem formule I i farmaceutskim kompozicijama koje su ovde opisane. U primere uspešnih inhibitora COX-II spadaju CELEBREX™ (alekoksib), valdekoksib i rofekoksib. Primeri uspešnih inhibitora matriks metaloproteinaze su opisani u WO 96/33172 (objavljena 24. oktobra 1996.), WO 96/27583 (objavljena 7. marta 1996.), Evropskoj Patentnoj prijavi broj 97304971.1 (objavljena 8. jula 1997.), Evropskoj Patentnoj prijavi broj 99308617.1 (objavljena 29. oktobra 1999.), WO 98/07697 (objavljena 26. februara 1998. ), WO 98/03516 (objavljena 29. januara 1998.), WO 98/34918 (objavljena 13. avgusta 1998.), WO 98/34915 (objavljena 13. avgusta 1998.), WO 98/33768 (objavljena 6. avgusta 1998.), WO 98/30566 (objavljena 16. jula 1998.), Evropskoj Patentnoj prijavi broj 606,046 (objavljena 13. jula 1994.), Evropskoj Patentnoj prijavi broj 931,788 (objavljena 28. jula 1999.), WO 90/05719 (objavljena 31. maja 1990.), WO 99/52910 (objavljena 21. oktobra 1999.), WO 99/52889 (objavljena 21. oktobra 1999. ), WO 99/29667 (objavljena 17. juna 1999.), PCT Internacionalnoj prijavi broj PCT/IB98/01113 (objavljena 21. jula 1998.), Evropskoj Patentnoj prijavi broj 99302232.1 (objavljena 21. marta 1999.), Great Britain Patentnoj prijavi broj 9912961.1 (objavljena 3. juna 1999.), United States privremenoj prijavi broj 60/148,464 (objavljena 12. avgusta 1999.), United States patent broj 5863,949 (objavljena 26.januara 1999.), United States patent broj 5,861,510 (objavljena 19. januara 1999.) i Evropskoj patentnoj publikaciji 780,386 (objavljena 25. juna 1997.), koje su sve ovde u celini uključene u referencama. Preferirani inhibitori MMP-2 i MMP-9 su oni koji malo ili uopšte ne inhibiraju MMP-1. Još poželjnije, to su oni inhibitori koji selektivno inhibiraju MMP-2 i/ili MMP-9 u odnosu na druge matriks-metaloproteinaze (to jest, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 i MMP-13).

Neki specifični primeri inhibitora MMP koji su korisni u svetlu ovog

pronalaska su Prinomastat, RO 32-3555, RS 13-0830 i jedinjenja koja su navedena na sledećoj listi: 3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(l-hidroksikarbamoil-ciklopentil)-amino]-propionatna kiselina; 3-ekso-3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-hidroksiamid karboksilatne kiseline; (2R,3R) 1 -[4-(2-hloro-4-fluoro-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-hidroksiamid karboksilatne kiseline; 4-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-hidroksiamid karboksilatne kiseline; 3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(l-hidroksikarbamoil-ciklobutil)-amino]-propionatna kiselina; 4-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-hidroksiamid karboksilatne kiseline; (R) 3-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-hidroksiamid karboksilatne kiseline; (2R,3R) l-[4-(4-fluoro-2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-hidroksiamid karboksilatne kiseline; 3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(l-hidroksikarbamoil-l-metil-etil)-amino]-propionatna kiselina; 3-[[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonil]-(4-hidroksikarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propionatna kiselina; 3-ekso-3-[4-(4-hloro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-hidroksiamid karboksilatne kiseline; 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-hidroksiamid karboksilatne kiseline; i (R) 3-[4-(4-fluoro-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidrofuran-3-hidroksiamid karboksilatne kiseline; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati navedenih jedinjenja. Druga anti-angiogenetska sredstva, uključujući druge inhibitore COX-II i druge inhibitore MMP, mogu takođe da se koriste u ovom pronalasku.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak za lečenje bolesti kod sisara koje

su povezane sa vaskulogenezom ili angiogenezom, uključujući primenu na navedenom sisaru terapeutski efektivne količine jedinjenja, proleka, metabolita, soli ili solvata u skladu sa patentnim zahtevom 1, zajedno sa terapeutski efektivnom količinom anti-hipertenzivnog sredstva.

Jedinjenje formule I može takođe da se koristi zajedno sa inhibitorima signala transdukcije, kao što su sredstva koja mogu da inhibiraju odgovore EGFR (receptor epidermalnog faktora rasta), kao što su EGFR antitela, EGF antitela i molekule koje su inhibitori EGFR; inhibitori VEGF (faktor rasta vaskularnog endotelijuma), kao što su receptori VEGF i molekule koje mogu da inhibiraju VEGF; i inhibitori erbB2 receptora, kao što su organske molekule ili antitela koji se vezuju za erbB2 receptor, na primer, HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. Of South San Francisco, California,

USA).

EGFR inhibitori su opisani u, na primer, WO 95/19970 (objavljena 27. jula 1995.), WO 98/14451 (objavljena 9. aprila 1998.), WO 98/02434 (objavljena 22. januara 1998.) i United States patentu broj 5,747,498 (objavljena 5. maja 1998.), a ove supstance mogu da se koriste u ovom pronalasku na način koji je ovde opisan. Sredstva za inhibiciju EGFR obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, monoklonalna antitela C225 i anti-EGFR 22Mab (ImClone Svstems Incorporated of Nevv York, Nevv York, USA), jedinjenja ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. Of Annandale, Nevv Jersev, USA) i OLX-103 (Merck & Co. Of VVTiitehouse Station, Nevv Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventach Research) i EGF sjedinjen toksin (Seragen Inc. Of Hopkinton, Mssachusetts). Ova i ostala sredstva za inhibiciju EGFR mogu da se koriste u ovom pronalasku.

VEGF inhibitori, na primer, SU-5416 i SU-6668 (Sugen Inc. Of South San Francisco, California, USA) mogu takođe da se kombinuju sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. VEGF inhibitori su opisani u, na primer, WO 99/24440 (objavljena 20. maja 1999.), PCT Internacionalnoj prijavi broj PCT/IB99/00797 (objavljena 3. maja 1999.), WO 95/21613 (objavljena 17. avgusta 1995.), WO 99/61422 (objavljena 2. decembra 1999.), United States patentu broj 5,834,504 (objavljen 10. novembra 1998.), WO 98/50356 (objavljena 12. novembra 1998.), United States patentu broj 5,883,113 (objavljen 16. marta 1999.), United States patentu broj 5,886,020 (objavljen 23. marta 1999.), United States patentu broj 5,792,783 (objavljen 11. avgusta 1998.), WO 99/10349 (objavljena 4. marta 1999.), WO 97/32856 (objavljena 12. septembra 1997.), WO 97/22596 (objavljena 26. juna 1997.), WO 98/54093 (objavljena 3. decembra 1998.), WO 98/02438 (objavljena 22. januara 998.), WO 99/16755 (objavljena 8. aprila 1999.) i WO 98/02437 (objavljena 22. januara 1998.), koje su sve ovde u celini inkorporirane u referencama. Drugi primeri nekih specifičnih inhibitora VEGF koji su korisni u ovom pronalasku su IM862 (Cvtran Inc. Of Kirkland, Washington, USA); anti-VEGF monoklonalno antitelo (Genetech, Inc. Of South San Francisco, California; i angiozim, sintetički ribozom proizvođača Ribozvme (Boulder, Colorado) i Chiron (Emeryville, California). Ovi i drugi VEGF inhibitori mogu da se koriste u ovom pronalasku na način koji je ovde opisan.

Inhibitori erbB2 receptora, kao što su GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) i monoklonalna antitela AR209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. Of The Woodlands, Texas, USA) i 2B-1 (Chiron) mogu dalje da se kombinuju sa jedinjenjem iz pronalaska, na primer, onim koje je naznačeno u WO 98/02434 (objavljena 22. januara 1998.), W0 99/35146 (objavljena 15. jula 1999.), WO 99/35132 (objavljena 15. jula 1999.), WO 98/02437 (objavljena 22. januara 1998.), WO 97/13760 (objavljena 17. aprila 1997.), WO 95/19970 (objavljena 7. jula 1995.), United States patentu broj 5,587,458 (objavljen 24. decembra 1996.) i United States patentu broj 5,877,305 (objavljen 2. marta 1999.), koje su ovde sve u celini inkorporirane u referencama. Inhibitori erbB2 receptora, koji su korisni u ovom pronalasku, su takođe opisani u United States privremenoj prijavi broj 60/117,341 (objavljenoj 27. januar 1999.) i u United States privremenoj prijavi broj 60/117,346 (objavljenoj 27. januara 1999.), koje su ovde sve u celini inkorporirane u referencama. Jedinjenja i supstance, inhibitori erbB2 receptora, koji su opisani u prethodno pomenutim PCT prijavama, U.S. patentima i U.S. privremenim prijavama, kao i druga jedinjenja i supstance koji inhibiraju erbB2 receptor, mogu da se koriste sa jedinjenjima iz ovog pronalaska.

Jedinjenja iz pronalaska takođe mogu da se koriste sa drugim sredstvima koja su pogodna za lečenje abnormalnog rasta ćelija ili kancera, uključujući, ali se ne ograničavajući samo na, sredstva koja mogu da pojačaju antitumorne imune odgovore, kao što su CTLA4 (citotoksični limfocitni antigen 4) antitela i druga sredstva koja mogu da blokiraju CTA4; i anti-proliferativna sredstva, kao što su drugi inhibitori farnesil protein transferaze i slično. Specifična CTA4 antitela koja mogu da se koriste u ovom pronalasku obuhvataju antitela koja su opisana u United States privremenoj prijavi broj 60/113,647 (objavljena 23. decembra 1998.), kojaje u celini ovde inkorporirana u referencama, međutim i druga CTLA4 antitela mogu da se koriste u ovom pronalasku.

Predmet pronalaska takođe obuhvata izotopno-obeležena jedinjenja. koja su identična sa navedenima u formuli I, ali zbog činjenice da je jedan ili više atoma zamenjeno sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu da se inkorporiraju ujedinjenja iz pronalaska obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su<2>H,<3>H,l3C,<14>C,<15>N,<18>0,<17>0,<31>P, 32 P, 35 S, 18 Fi<36>Cl, tim redom. Jedinjenja iz ovog pronalaska, njihovi prolekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih jedinjenja ili navedenih prolekova koji sadrže prethodno pomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma, su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska. Izvesna izotopno-obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska, na primer, ona u kojima su inkorporirani radioaktivni izotopi kao što su<3>H i 14Csu korisna u ispitivanju distribucije leka i/ili supstrata tkiva. Tricijum, to jest<2>H, može da ima izvesne terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanog polu-života in vivo ili smanjenjem zahtevanih doza i stoga mogu da budu preferirana u nekim slučajevima. Izotopno obeležena jedinjenja formula I, II, III ili IV iz ovog pronalaska i njihovi prolekovi mogu generalno da se izrade po procedurama koje su otkrivene u Šemama i/ili u niže datim Primerima, supstitucijom ne-izotopno obeleženog reagensa sa lako raspoloživim izotopno obeleženim reagensom. Svako jedinjenje formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati mogu takođe nezavisno da se koriste u palijativnoj neo-adjuvantnoj/adjuvantnoj terapiji u ublažavanju simptoma karakterističnih za ovde navedene bolesti, kao i simptoma povezanih sa abnormalnim rastom ćelija. Ovakva terapija može da bude monoterapija ili može da bude u kombinaciji sa hemoterapijom i/ili imunoterapijom.

Nazivi "abnormalni rast ćelija" i "hiperproliferativno oboljenje" se u ovoj prijavi koriste sa istim značenjem.

"Abnormalni rast ćelija", kako se ovde koristi, se odnosi na rast ćelije koji je nezavistan od normalnih regulacionih mehanizama (na primer, gubitak kontaktne inliibicije) i obuhvata abnormalni rast normalnih ćelija i rast abnormalnih ćelija. Ovo obuhvata, ali bez ograničenja na, abnormalni rast: (1) ćelije tumora (tumore), i benignih i malignih, uz pojavu aktiviranih Ras onkogena; (2) ćelije tumora, i benignih i malignih, u kojima je Ras protein aktiviran kao rezultat onkogene mutacije u narednom genu; (3) benignih i malignih ćelija drugih proliferativnih bolesti u kojima dolazi do aberacije Ras aktiviranja. Primeri ovakvih benignih proliferativnih bolesti su psorijaza, benigna hipertrofija prostate, ljudski papilom virus (HPV) i restenoza. "Abnormalni rast ćelija" se takođe odnosi na i obuhvata abnormalni rast ćelija, i benignih i malignih, kao posledice delovanja enzima farnesil protein transferaze.

Naziv "lečenje", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, označava zaustavljanje, poboljšanje, inhibiciju napredovanja ili prevenciju oboljenja ili stanja na koje se ovakav naziv odnosi, ili jednog ili više simptoma takvog oboljenja ili stanja. Naziv "tretman", kako se ovde koristi, se odnosi na čin lečenja, kako je "lečenje" prethodno neposredno definisano.

Naziv "halo", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije naznačeno, označava fluor, hlor, brom ili jod. Preferiranu halo grupu čine fluor, hlor i brom.

Naziv "alkil", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije naznačeno, označava zasićene monovalentne ugljovodonične radikale koji imaju ravne, ciklične ili račvaste delove. Navedene "alkil" grupe mogu da obuhvataju neke opcione ugljenik-ugljenik dvostruke ili trostruke veze, pri čemu navedena alkil grupa uključuje najmanje dva atoma ugljenika. Razumljivo je da se za ciklične delove zahteva najmanje tri atoma ugljenika u navedenoj alkil grupi.

Naziv "alkoksi", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije naznačeno, označava O-alkil grupe, pri čemu je "alkil" kako je prethodno definisano.

Naziv "aril", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije naznačeno, označava organski radikal izdvojen iz aromatičnog ugljovodonika uklanjanjem jednog vodonika, kao što su fenil ili naftil radikal.

Naziv "heterociklična grupa", kako se ovde koristi, obuhvata aromatične i alifatične heterociklične grupe. U koliko nije drugačije navedeno, u preferirane heterociklične grupe spadaju grupe koje imaju od 3 do 13 atoma u prstenu, mnogo poželjnije od 5 do 10 atoma u prstenu, a najpoželjnije od 5 do 6 atoma u prstenu. Dodatno, u preferirane heterociklične grupe spadaju grupe koje sadrže jedan do četiri heteroatoma od kojih je svaki izabran od 0, S i N. Heterociklične grupe obuhvataju benzo-spojene sisteme prstenova i sisteme prstenova koji su supstituisani sa jednim ili dva okso (=0) dela, kao stoje pirolidin-2-on. Primer 5-člane heterociklične grupe je tiazolil, primer 10-člane heterociklične grupe je kvinolinil, a primer 13-člane heterociklične grupe je karbazol grupa. Primeri alifatičnih heterocikličnih grupa obuhvataju pirolidinil, piperidino, morfolino, tiomorfolino i piperazinil grupe. Primeri aromatičnih heterocikličnih grupa obuhvataju piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil i tiazolil grupe. Heterociklične grupe koje imaju spojene benzen prstenove su benziimidazolil, benzofuranil i benzo[l,3]dioksolil grupe.

Fraza "farmaceutski prihvatljiva so(i soli)", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, označava soli kiselih i baznih grupa koje mogu da se nalaze u jedinjenjima ili prolekovima formule I. Jedinjenja i prolekovi formule I koji su u osnovi bazni mogu da grade veliki broj soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje mogu da se koriste za izradu farmaceutski prihvatljivih soli dodatkom kiseline u ova bazna jedinjenja i prolekove formule I su one koje grade netoksične soli, to jest, soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, kiseli citrat, tartarat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat [to jest, l,l'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)] soli.

Ona jedinjenja i prolekovi formule I koja su prirodno kisela, mogu da formiraju bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim katjonima. Primeri ovakvih soli obuhvataju soli alkalnih i zemno alkalnih metala, a posebno soli natrijuma i kalijuma.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da imaju asimetrične atome ugljenika. Ovakve dijastereomerne mešavine mogu da se razdvoje u svoje pojedinačne dijastereomere, na osnovu svojih fizičko-hemijskih razlika, postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici, na primer, hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom. Enantiomeri mogu da se razdvoje konvertovanjem enantiomernih mešavina u dijastereomernu mešavinu reakcijom sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem (na primer, alkoholom), razdvajanjem dijastereomera i konvertovanjem (na primer, hidrolizom) pojedinačnih dijastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Svi ovi izomeri, uključujući dijastereomerne mešavine i čiste enantiomere se tretiraju kao deo pronalaska.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu u izvesnim situacijama da egzistiraju kao tautomeri. Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu svih ovakvih tautomera i njihovih mešavina.

Naziv "prolek", kako se ovde koristi, u koliko nije drugačije navedeno, označava jedinjenja koja su prekursorsi leka, koji nakon primene oslobađaju lek in vivo nekim hemijskim ili fiziološkim procesima (na primer, kada se prolek dovede na fiziološki pH, konvertuje se u željeni oblik leka).

Prolekovi obuhvataju jedinjenja u kojima je ostatak amino kiseline ili polipeptidni lanac dva ili više (na primer, dva. tri ili četiri) ostataka amino kiseline kovalentno vezano preko amidne ili estarske veze za slobodnu amino, hidroksi ili kiselu karboksilatnu grupu jedinjenja formule I. Ostaci amino kiseline obuhvataju, ali bez ograničenja na, 20 prirodno dobijenih amino kiselina koje se obeležavaju sa tri slova, a takođe obuhvataju 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminobutiratnu kiselinu, citrulin homocistein, homoserin, ornitin i metionin sulfon. Obuhvaćeni su i dodatni tipovi prolekova. Na primer, slobodne karboksilne grupe mogu da nastanu od amida ili alkil estara. Slobodne hidroksi grupe mogu da nastanu upotrebom grupa u koje spadaju, ali bez ograničenja na, hemisukcinati, fosfatni estri, dimetilamioacetati i fosforiloksimetiloksikarbonilati, kako je navedeno u Advanced Drug Deliverv Revievvs, 1996., 19, 115. Karbamatni prolekovi hidroksi i amono grupa su takođe obuhvaćeni, kao i karbonatni prolekovi, sulfonatni estri i sulfatni estri hidroksi grupa. Nastale hidroksi grupe kao (aciloksi)metil i (aciloksi)etil estri, pri čemu acil grupa može da bude neki alkil estar, opciono supstituisane sa grupama u koje spadaju, ali bez ograničenja na, funkcionalne grupe etra, amina i karboksilatne kiseline, ili gdeje acil grupa neki estar amino kiseline kako je prethodno opisano, su takođe uključene. Prolekovi ovog tipa su opisani u J. Med. Chem., 1996, 39, 10. Slobodni amini mogu takođe da nastanu od amida, sulfonamida ili fosfonamida. U sve ove delove proleka mogu da se inkorporiraju grupe u koje spadaju, ali bez ograničenja na, etarska, aminska i kisela karboksilatna funkcionalna grupa.

Razumljivo je da bilo koji solvatni (na primer, hidratni) oblik jedinjenja formule I i njihovi prolekovi mogu da se koriste u svrhu ovog pronalaska.

Nazivi "uključujući" i "obuhvatajući" se ovde koriste u svom otvorenom, neograničenom značenju.

Naziv "alkil", kako se ovde koristi, se odnosi na ravan i račvast lanac alkil grupa koji ima od jedan do dvanaest atoma ugljenika, preferirano od 1 do 6 ugljenika, a najpoželjnije od 1 do 3 ugljenika. U primere alkil grupa spadaju metil (Me), etil, n-propil, izopropil, butil, izobutil, sec-butil, terc-butil (tBu), pentil, izopentil, terc-pentil, heksil, izoheksil i slično.

Naziv "heteroalkil", kako se ovde koristi, se odnosi na ravan i račvast lanac alkil grupa koji sadrži jedan ili više heteroatoma izabranih od S, O i N.

Naziv "alkenil" se odnosi na ravan i račvast lanac alkenil grupa koji ima od dva do dvanaest atoma ugljenika, preferirano od 2 do 6 ugljenika, a najpoželjnije od 2 do 4 ugljenika. Kao ilustracija alkenil grupa su prop-2-enil, but-2-enil, but-3-enil, 2-metilprop-2-enil, heks-2-enil i slično.

Naziv "alkinil" se odnosi na ravan i račvast lanac alkinil grupa koji ima od dva do dvanaest atoma ugljenika, preferirano 2 do 6 ugljenika, a još poželjnije od 2 do 4 ugljenika. Kao ilustracija alkinil grupa su prop-2-inil, but-2-inil, but-3-inil, 2-metilbut-2-inil, heks-2-inil i slično.

Naziv "aril" (Ar) se odnosi na monociklične i policiklične strukture aromatičnih prstenova koje sadrže samo ugljenik i vodonik. Preferirane aril grupe imaju od 4 do 20 atoma u prstenu, a još poželjnije od 6 do 14 atoma u prstenu. Ilustrativni primeri aril grupa obuhvataju sledeće delove: C^^^v^^^ i slično.

Naziv "heteroaril" (heteroAr) se odnosi na aril grupu koja obuhvata jedan ili više heteroatoma u prstenu, pri čemu su heteroatomi izabrani od azota, kiseonika i sumpora. Policiklična heteroaril grupa može da bude spojena ili razdvojena. Ilustrativni primeri aril grupa obuhvataju sledeće delove: n^n n"^n r^v\ fr<V's\»r^v^

M .M ■ U>. UU( JLJ.

"5:0.0.0.0.0.0.

II • !• ^jl J , i slično.

Naziv "cikloalkil" se odnosi na monociklični ili policiklični radikal koji sadrži samo ugljenik i vodonik i može da bude zasićen, delimično nezasićen ili potpuno nezasićen. U preferirane cikloalkil grupe spadaju grupe koje imaju od tri do dvanaest atoma u prstenu, još poželjnije od 5 do 10 atoma u prstenu, a još poželjnije od 5 do 6 atoma u prstenu. Ilustrativni primeri cikloalkil grupa obuhvataju sledeće delove:

Jb. o.i^.CO.CD.Jb,>■ aO.O.O.O.CO.M.0.O.0AO.

Co.co.co.™ ??\? ističnajedinjenja.

"Heterocikloalkil" grupa se odnosi na cikloalkil grupu koja obuhvata najmanje jedan heteroatom izabran od azota, kiseonika i sumpora. Radikali mogu da budu spojeni sa aril ili heteroaril grupom. Ilustrativni primeri heterocikloalkil grupa obuhvataju: oq o00o o

Oo 0.0.

???0 r?v?)4r?T"°"1

đ* 00 ■ A .00 ■

Naziv "heterociklična" obuhvata i heterocikloalkil i heteroaril grupe.

Naziv "alkoksi" se odnosi na R-O-radikal, gdeje R alkil grupa kako je prethodno definisano. Primeri alkoksi grupa su metoksi, etoksi, propoksi i slično.

Naziv "halogen" ili "halo" predstavljaju hlor, fluor, brom ili jod.

Naziv "alkohol" se odnosi na -R-OH radikal, gdeje R alkil, alkenil, alkinil, Ar, heteroaril, heterocikloalkil ili cikloalkil, kako je prethodno definisano. U primere alkohola spadaju metanol, etanol, propanol, fenol i slično.

Naziv "acil" predstavlja -C(0)R, -C(0)OR, -OC(0)R ili -OC(0)OR, gdeje R alkil, alkenil, alkinil, Ar, heteroaril, heterocikloalkil ili cikloalkil, kako je prethodno definisano.

Naziv "amid" se odnosi na -C(0)N(R')(R") radikal, gde su R' i R" svaki nezavisno izabrani od vodonika, alkil, alkenil, alkinil, -OH, alkoksi, cikloalkil, heterocikloalkil, heteroaril ili aril grupe, kako je prethodno definisano; ili R' i R" grade ciklus zajedno sa azotom i na taj način formiraju heterocikloalkil ili heteroaril, kako je prethodno definisano.

Naziv "supstituisan", kako se ovde koristi, označava da grupa o kojoj se radi, na primer, alkil grupa itd., može da ima jedan ili više supstituenata.

Alkil, cikloalkil, aril, heterocikloalkil i heteroaril grupe i supstituenti koji sadrže ove grupe, kako je ovde prethodno definisano, mogu da budu supstituisane sa najmanje jednim novim supstituentom. Naziv "opciono supstituisani" treba da pokaže mogućnost daje navedena grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednim ili više supstituenata kako je ovde definisao. Kako je naznačeno, različite grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane (to jest, one su opciono supstituisane).

U koliko sami supstituenti nisu kompatibilni sa postupcima sinteze iz ovog pronalaska, supstituent može da se zaštiti odgovarajućim zaštitnim grupama koje su stabilne u uslovima reakcija koje se koriste u ovim postupcima. Zaštitna grupa može da se ukloni u pogodnom trenutku niza reakcija postupka da bi se dobio željeni međuproizvod ili ciljano jedinjenje. Pogodne zaštitne grupe i postupci za zaštitu i oslobađanje različitih supstituenata za koje se koriste odgovarajuće zaštitne grupe su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici; njihovi primeri mogu da se nađu u T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Svnthesis (3rd edition), John Wiley & Sons, NY (1999.), koji su ovde u celini inkorporirani u referencama. U nekim slučajevima, supstituent može da bude posebno izabran tako daje reaktivan pod uslovima reakcije koja se koristi u postupcima iz ovog pronalaska. Pod ovim okolnostima, uslovi reakcije konvertuju izabrani supstituent u drugi supstituent koji je ili koristan kao međuproizvod u postupcima iz ovog pronalaska ili je željeni supstituent u ciljanom jedinjenju.

Neka inventivna jedinjenja mogu da egzistiraju u različitim stereoizomernim ili tautomernim oblicima. Ovaj pronalazak obuhvata sva takva jedinjenja koja inhibiraju proliferaciju ćelija, uključujući aktivna jedinjenja u obliku pojedinačnih čistih enatiomera (to jest, esencijalno oslobođenih drugih stereoizomera), racemata, mešavina enantiomera i/ili dijastereomera i/ili tautomera. Preferirano, inventivna jedinjenja koja su optički aktivna se koriste u optički čistom obliku.

Kako je opšte poznato stručnjacima sa iskustvom u tehnici, optički čisto jedinjenje koje ima jedan asimetričan centar (to jest, jedan asimetričan atom ugljenika) je ono jedinjenje koje se u osnovu sastoji od jednog od dva moguća enantiomera (to jest, enantiomerno je čisto), a optički čisto jedinjenje koje ima više od jednog asimetričnog centra je ono koje je čisto i dijastereomerno i enantiomerno.

Preferirano, jedinjenja iz ovog pronalaska se koriste u takvom obliku daje najmanje 90% optički čisto, to jest u obliku koji sadrži najmanje 90% jednog izomera (80% enantiomernog viška ("e.e.") ili dijastereomernog viška ("d.e.")), još poželjnije, najmanje 95% (90% e.e. ili d.e.), čak još poželjnije, najmanje 97.5% (95% e.e. ili d.c), a najpoželjnije najmanje 99% (98%) e.e. ili d.e.).

Dodatno, formule treba da pokriju solvatne kao i nesolvatne oblike označenih struktura. Na primer, Formula I obuhvata jedinjenja označene strukture i u hidratnom i u ne-hidratnom obliku. U dodatne primere solvata spadaju strukture u kombinaciji sa izopropanolom, etanolom, metanolom, DMSO, etil acetatom, acetatnom kiselinom ili etanolaminom.

Kao dodatak jedinjenjima Formule I, pronalazak obuhvata farmaceutski prihvaljive prolekove, farmaceutski aktivne metabolite i farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja i metabolita.

Naziv "farmaceutski prihvatljiv" označava farmakološki prihvatljive i potpuno ne-toksične supstance za subjekat na kome se primenjuje određeno sredstvo.

"Farmaceutski prihvatljiv prolek" je jedinjenje koje može da se pod fiziološkim uslovima ili solvolizom konvertuje u navedeno jedinjenje ili u farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja. "Farmaceutski aktivan metabolit" treba da označi farmakološki aktivan produkt nastao metabolizmom navedenog jedinjenja ili njegove soli u telu primaoca. Prolekovi i aktivni metaboliti jedinjenja mogu da se identifikuju pomoću rutinskih tehnika koje su poznate u tehnici. Videti, na primer, Bertolini i saradnici, J. Med. Chem., 4900, 2011-2016 (1997.); Shan i saradnici, J. Pharm. Sci, 88 (7), 785-786; Bagshavve, Drug Dev. Res., 34, 330-230 (1995.), Bodor, Advances in DrugRes. 13, 224-331 (1984.); Bungaard, Design ofProdrugs (Elsevier Press 1985.); i Larsen; Design and Application ofProdrugs, Drug Design and Develepment (Krogsagaard,Larsen i saradnici, eds., Harvvood Academic Publishers, 1991.).

"Farmaceutski prihvatljiva so" označava so koja zadržava biološku efikasnost slobodnih kiselina i baza određenog jedinjenja i koja nije biološki ili na neki drugi način nepoželjna. Jedinjenje iz pronalaska može da poseduje dovoljno kiselih, dovoljno baznih ili i jednih i drugih funkcionalnih grupa i u skladu sa tim da reaguje sa bilo kojom od brojnih neorganskih ili organskih baza i neorganskih i organskih kiselina, pri čemu se formiraju farmaceutski prihvatljive soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli obuhvataju one soli koje su izrađene reakcijom jedinjenja iz ovog pronalaska sa mineralnom ili organskom kiselinom ili neorganskom bazom, kao što su soli u koje spadaju sulfati, pirosulfati, bisulfati, sulfiti, bisulfiti, fosfati, monohidrogenfosfati, dihidrogenfosfati, metafosfati, pirofosfati, hloridi, bromidi, jodidi, acetati, propionati, dekanoati, kaprilati, akrilati, formati, izobutirati, kaproati, heptanoati, propiolati, oksalati, malonati, sukcinati, suberati, sebakati, fumarati, maleati, butin-l,4-dioati, heksin-l,6-dioati, benzoati, hlorobenzoati, metilbenzoati, dinitrobenzoati, hidroksibenzoati, metoksibenzoati, ftalati, sulfonati, ksilensulfonati, fenilacetati, fenilpropionati, fenilbutirati, citrati, laktati, y-hidroksibutirati, glikolati, tartarati, metan-sulfonati, propansulfonati, naftalen-1-sulfonati, naftalen-2-sulfonati i mandelati.

U koliko je inventivno jedinjenje baza, željene farmaceutske soli mogu da se izrade bilo kojim pogodnim postupkom koji je raspoloživ u tehnici, na primer, tretmanom slobodne baze sa neorganskom kiselinom, kao što su hidrohloridna kiselina, hidrobromidna kiselina, sulfuratna kiselina, sulfamatna kiselina, nitratna kiselina, fosforatna kiselina, ili sa nekom organskom kiselinom, kao što su acetatna kiselina, fenilacetatna kiselina, propionatna kiselina, stearatna kiselina, laktatna kiselina, askorbatna kiselina, maleatna kiselina, hidroksimaleatna kiselina, izetionatna kiselina, sukcinatna kiselina, mandelatna kiselina, fumaratna kiselina, malonatna kiselina, piruviatna kiselina, oksalatna kiselina, glikolatna kiselina, salicilatna kiselina, piranosidilatna kiselina, kao što je glukuronatna kiselina ili galakturonatna kiselina, neka alfa-hidroksi kiselina, kao što su citratna kiselina ili tartaratna kiselina, neka amino kiselina, kao što su asparatna kiselina ili glutaminatna kiselina, neka aromatična kiselina, kao što su benzoatna kiselina, 2-acetoksibenzoatna kiselina ili cinamatna kiselina, sulfonatna kiselina, kao što su p-toluensulfonatna kiselina, metansulfonatna kiselina, ili etansulfonatna kiselina i slično.

U koliko je inventivno jedinjenje kiselina, željena farmaceutski prihvatljiva so može da se izradi bilo kojim pogodnim postupkom, na primer, tretmanom slobodne kiseline sa neorganskom ili organskom bazom, kao što je neki amin (primarni, sekundarni ili tercijerni), hidroksid alkalnog metala ili hidroksid zemno alkalnog metala i slično. U ilustrativne primere pogodnih soli spadaju organske soli nastale od amino kiselina, kao što su glicin i arginin, amonijaka, karbonata, bikarbonata, primarnih, sekundarnih i tercijernih amina i cikličnih amina, kao što su benzilamini, pirolidini, piperidin, morfolin i piperazin i neorganske soli nastale od natrij uma, kalcijuma, kalijuma, magnezijuma, mangana, gvožđa, bakra, cinka, aluminijuma i litijuma.

Farmaceutske kompozcije u skladu sa pronalaskom mogu, alternativno ili kao dodatak jedinjenju Formule I, da sadrže kao aktivni sastojak farmaceutski prihvatljive prolekove, farmaceutski aktivne metabolite i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja i metabolita. Ova jedinjenja, prolekovi, multimeri, soli i metaboliti se ponekad ovde zajedno označavaju kao "aktivna sredstva" ili "sredstva".

U slučaju sredstava koja su u čvrstom stanju, stručnjaku sa iskustvom u tehnici je jasno da inventivna jedinjenja i soli mogu da egzistiraju u različitim kristalnim ili polimorfnim oblicima, pri čemu su svi obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska i navedenim formulama.

Terapeutski efektivne količine aktivnih sredstava pronalaska mogu da se koriste za lečenje bolesti modulacijom ili regulacijom protein kinaze. "Efektivna količina" treba da označi onu količinu sredstva koja značajno inhibira proliferaciju i/ili sprečava de-diferencijaciju eukariotičnih ćelija, na primer, ćelija sisara, insekata, biljaka ili gljiva i efikasna je za naznačenu upotrebu, na primer, specifičan terapeutski tretman.

Količina datog sredstva koja odgovara ovakvoj količini varira u zavisnosti od faktora kao što su samo jedinjenje, uslovi bolesti i ozbiljnost bolesti, identitet (na primer, težina) subjekta ili domaćina kome je potreban tretman, ali može ipak rutinski da se odredi na način koji je poznat u tehnici u skladu sa određenim okolnostima u vezi sa slučajem, uključujući, na primer, specifično sredstvo koje se primenjuje, način primene, stanje koje se tretira i subjekat ili domaćina koji se tretira. "Tretiranje" označava najmanje ublažavanje bolesnog stanja kod subjekta, kao što su sisari (na primer, ljudi) koji je oboleo, bar delimično, delovanjem jedne ili više kinaza, na primer protein kinaza, kao što su tirozin kinaze i obuhvata: prevenciju da ne dođe do bolesti kod sisara, posebno kada je otkriveno da sisari imaju predispozicije za oboljevanje ali još nije dijagnostikovana bolest; moduliranje i/ili inhibiciju bolesnog stanja; i/ili ublažavanje bolesnog stanja.

Preferirana su sredstva koja potencijalno regulišu, moduliraju ili inhibiraju proliferaciju ćelija. Za neke mehanizme, između ostalog, preferirana je inhibicija delovanj a protein kinaze u vezi sa CDK kompleksima i onima koji inhibiraju angiogenezu i/ili inflamaciju. Ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupke modulacije ili inhibiranja delovanj a protein kinaze, na primer, u tkivu sisara, primenom nekog inventivnog sredstva. Delovanje sredstava kao anti-proliferativa se lako meri poznatim metodama, na primer, pomoću celokupnih kultura ćelija u nekim MTT ispitivanjima. Delovanje inventivnih sredstava kao modulatora aktivnosti protein kinaze, kao što je aktivnost kinaza, može da se odredi bilo kojim metodom koji je raspoloživ stručnjacima sa iskustvom u tehnici, uključujući in vivo i/ili in vitro ispitivanja. U primere pogodnih analiza kojima se meri aktivnost, spadaju one analize koje su opisane u Internacionalnoj prijavi broj WO 99/21845; Parast i saradnici, Biochemistrv, 37, 16788-16801; Connell-Crowley andHarpes; Cell Cycle; Materials and Methods, (Michele Pagano, ed. Springer, Berlin, Germany) (1995.); Internacionalnoj prijavi broj WO 97/34876; i Internacionalnoj prijavi broj WO 96/14843. Ove osobine mogu da se procene, na primer, pomoću jednog ili više bioloških testova koji su navedeni u niže datim primerima.

Aktivna sredstva iz pronalaska mogu da se formulišu u farmaceutske kompozicije kako je niže opisano. Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska uključuju efikasnu modulirajuću, reguliacionu ili inhibirajuću količinu jedinjenja Formule I ili Formule II i inertan, farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač. U jednom aspektu farmaceutskih kompozicija, efikasne vrednosti inventivnog sredstva su obezbeđene tako da daju terapeutsku korist, uključujući anti-proliferativnu sposobnost. Pod nazivom "efikasne vrednosti" se podrazumevaju vrednosti kojima s proliferacija inhibira ili kontroliše. Ove kompozicije se izrađuju u pojedinačno-doziranom obliku koji je prilagođen načinu primene, na primer, parenteralnoj ili oralnoj primeni.

Inventivno sredstvo može da se primeni u uobičajenom doziranom obliku koji je izrađen kombinacijom terapeutski efektivne količine sredstva (na primer, jedinjenja Formule I), kao aktivnog sastojka, sa odgovarajućim farmaceutskim nosačima ili razblaživačima u skladu sa uobičajenim procesima. Ovi procesi mogu da uključe mešanje, granulaciju i kompresiju ili rastvaranje sastojaka u zavisnosti od željenog preparata.

Upotrebljeni farmaceutski nosač može da bude ili u čvrstom ili u tečnom stanju. Primeri čvrstih nosača su laktoza, saharoza, talk, želatin, agar, pektin, akacija, magnezijum stearat, stearatna kiselina i slično. Primeri tečnih nosača su sirup, kikirikijevo ulje, maslinovo ulje, voda i slično. Slično tome, nosač ili razblaživač može da uključi materijal koji je poznat u tehnici, za odloženo ili trenutno oslobađanje sredstva, kao što su glicerol monostearat ili glicerol distearat, sami ili sa voskom, etil celulozom, hidroksipropilmetilcelulozom, metilmetakrilatom i slično.

Mogu da se upotrebe različiti farmaceutski oblici. Prema tome, u koliko se koristi nosač u čvrstom obliku, preparat može da se tabletira, u obliku praška stavi u čvrste želatinske kapsule ili pelete, ili može da bude u obliku troheja ili lozengi. Količina čvrstog nosača može da varira, ali je generalno od približno 25 mg do približno 1 g. U koliko se koristi tečni nosač, preparat će da bude u obliku sirupa, emulzije, mekih želatinskih kapsula, sterilnog injekcionog rastvora ili suspenzije u ampulama ili bočicama ili u obliku nevodene tečne suspenzije.

Za dobij anje stabilnog doziranog oblika rastvorljivog u vodi, farmaceutski prihvatljiva so inventivnog sredstva može da se rastvori u vodenom rastvoru neke organske ili neorganske kiseline, kao što je 0.3M rastvor sukcinatne kiseline ili citratne kiseline. U koliko nije raspoloživ oblik rastvorljive soli, sredstvo može da se rastvori u pogodnom korastvaraču ili u kombinaciji korastvarača. U primere pogodnih korastvarača spadaju, ali bez ograničenja na, alkohol, propilen glikol, polietilen glikol 300, polisorbat 80, glicerol i slično, u koncentracijama u rasponu od 0-60% ukupne zapremine. U jednom aspektu koji služi kao primer, jedinjenje Formule I se rastvori u DMSO i razblaži sa vodom. Kompozicija može takođe da bude u obliku rastvora soli aktivnog sastojka u odgovarajućem vodenom vehikulumu, kao što su voda ili izotonični rastvor soli ili dekstroze.

Jasno je da će stvarne doze sredstava koja se koriste u kompozicijama ovog pronalaska varirati u skladu sa samim kompleksom koji se koristi, određene formulisane kompozicije, načina primene i određenog mesta, domaćina i bolesti koja se tretira. Optimalne doze za date uslove mogu da procene stručnjaci sa iskustvom u tehnici pomoću konvencionalnih testova za određivanje doza, imajući u vidu eksperimentalne vrednosti za određeno sredstvo. Za oralnu primenu, primer dnevne doze koja se generalno daje je od približno 0.001 do približno 1.000 mg/kg telesne težine, koja se u zavisnosti od tretmana ponavlja u odgovarajućim intervalima. Primenjeni prolekovi se obično doziraju u vrednostima koje su hemijski ekvivalentne vrednostima aktivnog oblika.

Kompozicije iz ovog pronalaska mogu da se proizvedu na način koji je generalno poznat za izradu farmaceutskih kompozicija, na primer, upotrebom uobičajenih tehnika, kao što su mešanje, rastvaranje, granulacija, izrada dražea, usitnjavanje, emulgovanje, kapsuliranje, pakovanje ili liofilizacija. Farmaceutske kompozicije mogu da se formulišu na uobičajeni način upotrebom jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosača, koji mogu da budu izabrani od ekscipijenata i pomoćnih sredstava koji omogućavaju izradu aktivnih jedinjenja u preparate koji mogu da se koriste kao farmaceutski proizvodi.

Odgovarajuća formulacija zavisi od izrabranog način primene. Za injekcije, sredstva iz pronalaska mogu da se formulišu u obliku vodenih rastvora, preferirano u fiziološki kompatibilnim puferima kao što su Hanksov rastvor, Ringerov rastvor ili fiziološki puferovani rastvor soli. Za transmukoznu primenu, u formulaciji se koriste odgovarajući penetranti kojima se permeabiliše barijera. Ovakvi penetranti su generalno poznati u tehnici.

Za oralnu primenu, jedinjenja mogu lako da se formulišu kombinacijom jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivim nosačima koji su poznati u tehnici. Ovi nosači omogućavaju da se jedinjenja iz pronalaska formulišu u obliku tableta, pilula, dražeja, kapsula, tečnosti, gelova, sirupa, emulzija, suspenzija i slično, za gutanje od strane pacijenta koji se tretira. Farmaceutski preparati za oralnu upotrebu mogu da se dobiju upotrebom čvrstog ekscpijenta izmešanog sa aktivnim sastojkom (sredstvom), opciono mlevenjem nastale mešavine i pretvaranjem mešavine u granule dodavanjem pogodnih pomoćnih materija, u koliko se želi da se dobiju tablete ili jezgra dražea. U pogodne ekscpijente spadaju: punioci, kao što su šećeri, uključujući laktozu, saharozu, manitol ili sorbitol; i preparati celuloze, na primer, kukuruzni škrob, pšenični škrob, pirinčani škrob, krompirov škrob, želatin, guma, metil celuloza, hidroksipropilmetil-celuloza, natrijum karboksimetilceluloza ili polivinilpirolidon (PVP). U koliko se želi, mogu da se dodaju dezintegratori, kao što su unakrsno vezani polivinilpirolidon, agar ili alginatna kiselina ili njene soli, kao što je natrijum alginat.

Jezgra dražeja se oblažu odgovarajućim omotačima. U ovu svrhu mogu da se koriste koncentrovani rastvori šećera koji opciono mogu da sadrže arapsku gumu, polivinil pirolidon, karbopol gel, polietilen glikol i/ili titanijum dioksid, rastvor laka i pogodne organske rastvarače i mešavine rastvarača. U tablete ili omotače dražeja mogu da se dodaju pigmenti ili sredstva za bojenje zbog identifikacije ili označavanja različitih kombinacija sredstava.

Farmaceutski preparati koji mogu da se koriste oralno obuhvataju kapsule koje se sastoje od tela i poklopca i koje su izrađene od želatina, kao i meke, zatvorene kapsule izrađene od želatina i plastifikatora kao što su glicerol ili sorbitol. Kapsule sa zatvaračem mogu da sadrže sredstva izmešana sa puniocima, kao što je laktoza, sredstvima za vezivanje, kao što su škrobovi i/ili lubrikansima, kao što su talk ili magnezijum stearat i, opciono, stabilizatorima. U mekim kapsulama, sredstva mogu da budu rastvorena ili suspendovana u pogodnim tečnostima, kao što su masna ulja, tečni parafin ili tečni polietilen glikoli. Dodatno, mogu da se dodaju stabilizatori. Sve

formulacije za oralnu primenu treba da budu odgovarajuće dozirane za ovakvu

primenu. Za bukalnu primenu, kompozicije su u obliku tableta ili lozengi formulisanih na uobičajene načine.

Za primenu intranazalno ili inhalacijom, jedinjenja za upotrebu u skladu sa ovim pronalaskom se obično oslobađaju u obliku aerosol spreja koji se nalazi u kontejneru pod pritiskom ili nebulizeru, uz upotrebu pogodnog propelanta, na primer, dihlorodifluorometana, trihlorofluorometana, dihlorotetrafluoroetana, ugljen dioksida ili nekog drugog pogodnog gasa. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozirana jedinica može da se odredi stavljanjem ventila koji oslobađa odmerenu količinu. Kapsule i kartridži želatina za upotrebu u inhaleru ili insuflatoru i slično, mogu da se formulišu tako da sadrže praškastu mešavinu jedinjenja i odgovarajuće praškaste baze, kao što su laktoza ili škrob.

Jedinjenja mogu da se formulišu za parenteralnu primenu injekcijama, na primer, velikim injekcijama ili kontinuiranom infuzijom. Formulacije za injekcije mogu da se nalaze u jedinično-doznom obliku, na primer, u ampulama ili u multi-doznim kontejnerima sa dodatkom konzervansa. Kompozicije mogu da imaju oblike suspenzije, rastvora ili emulzija u ulju ili vodenim vehikulumima i mogu da sadrže pomoćna sredstva, kao što su sredstva za suspendovanje, stabilizaciju i/ili disperziju.

Farmaceutske formulacije za parenteralnu primenu uključuju vodene rastvore sredstava u obliku rastvorljivom u vodi. Dodatno, suspenzije sredstava mogu da se izrade kao odgovarajuće injekcije uljanih suspenzija. Pogodni lipofilni rastvarači ili vehikulumi su masna ulja, kao što je sezamovo ulje ili estri sintetičkih masnih kiselina, kao što su etil oleat ili trigliceridi, ili lipozomi. Injekcije vodenih suspenzija mogu da sadrže supstance koje povećavaju viskozitet suspenzije, kao što su karboksimetil celuloza, sorbitol ili dekstran. Opciono, suspenzija može takođe da sadrži pogodne stabilizatore ili sredstva koja povećavaju rastvorljivost jedinjenja, čime se omogućava izrada rastvora veće koncentracije.

Za primenu na oku, sredstvo se nalazi u farmaceutski prihvatljivom oftalmičkom vehikulumu, kao što je jedinjenje koje se zadržava u kontaktu sa površinom oka dovoljno dugo da omogući jedinjenju da penetrira u korneu i unutrašnje delove oka, na primer, prednju komoru, zadnju komoru, staklasto telo, suznu tečnost, staklastu tečnost, korneu, iris/cilijarno telo, sočivo, horoideju/retinu i vežnjaču. Farmaceutski prihvatljiv oftalmički vehikulum može da bude mast, biljno ulje ili inkapsulirani materijal. Jedinjenje iz ovog pronalaska može takođe direktno da se injekcira u staklastu i suznu tečnost.

Alternativno, sredstva mogu da budu u obliku praška za konstituciju sa pogodnim vehikulumom, na primer, sterilnom apirogenom vodom, pre upotrebe. Jedinjenja mogu takođe da budu formulisana kao kompozicije za rektalnu primenu,. kao što su supozitorije ili rektalna klizma, koje sadrže uobičajene podloge za izradu supozitorija, kao što su kako buter ili drugi gliceridi.

Kao dodatak formulacijama koje su prethodno opisane, sredstva takođe mogu da se formulišu kao depo preparati. Ovakve dugo-delujuće formulacije mogu da se primene inplantacijom (na primer, subkutano ili intramuskularno) ili intramuskularnim injekcijama. Prema tome, na primer, jedinjenja mogu da se formulišu sa pogodnim polimernim ili hidrofobnim materijalima (na primer, u obliku emulzije u prihvatljivom ulju) ili smolama jonskih izmenjivača ili kao slabo rastvorljivi derivati, na primer, kao slabo rastvorljive soli.

Primer farmaceutskog nosača za hidrofobna jedinjenja je sistem korastvarača koji uključuje benzil alkohol, nepolarni surfaktant, organski polimer koji se meša sa vodom i vodenu fazu. Sistem korastvarača može da bude VPD sistem korastvarača. VPD je rastvor koji čine 3% m/v benzil alkohol, 8% m/v nepolarni surfaktant polisorbat 80 i 65% m/v poilietilen glikol 300, koji se do određene zapremine domeri sa apsolutnim etanolom. VPD sistem korastvarača (VPD : 5W) sadrži VPD razblažen u odnosu 1 : 1 sa 5% rastvorom dekstroze u vodi. Ovaj sistem korastvarača dobro rastvara hidrofobna jedinjenja i pokazuje malu toksičnost nakon sistemske primene. Prirodno, proporcije sistema korastvarača mogu znatno da se menjaju bez poremećaja rastvorljivosti ili karakteristika toksičnosti. Osim toga, identitet komponenti korastvarača može da varira: na primer, umesto polisorbata 80 može da se koristi neki drugi nepolarni surfaktant male toksičnosti; veličina dela koji čini polietilen glikol može takođe da varira; drugi biokompatibilini polimeri mogu da zamene polietilen glikol, na primer, polivinil pirolidon; i dekstroza može da bude zamenjena drugim šećerima ili polisaharidima.

Alternativno, mogu da se koriste i drugi sistemi oslobađanja hidrofobnih farmaceutskih jedinjenja. Lipozomi i emulzije su poznati primeri vehikuluma ili nosača za hidrofobne lekove. Izvesni organski rastvarači, kao što je dimetilsulfoksid, mogu takođe da se koriste, mada je to obično povezano sa većom toksičnošću. Dodatno, jedinjenja mogu da se oslobode upotrebom sistema za odloženo oslobađanje, kao što su semi-permeabilni matriksi čvrstih hidrofobnih polimera koji sadrže terapeutsko sredstvo. Ustanovljeni su različiti materijali za odloženo oslobađanje i poznati su stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Kapsule sa odloženim oslobađanjem mogu, u zavisnosti od njihove hemijske prirode, da oslobode jedinjenja za nekoliko nedelja, čak do preko 100 dana. U zavisnosti od hemijske prirode i biološke stabilnosti terapeutskog reagensa, mogu da se koriste dodatni načini za stabilizaciju proteina.

Farmaceutske kompozicije mogu takođe da sadrže pogodne nosače čvrste ili gel faze ili ekscipijent. U primere ovakvih nosača ili ekscipijenata spadaju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, šećeri, škrobovi, derivati celuloze, želatin i polimeri kao što su polietilen glikoli.

Neka jedinjenja iz pronalaska mogu da budu u obliku soli sa farmaceutski kompatibilnim nosačem jona. Farmaceutski kompatibilne soli mogu da se formiraju sa velikim brojem kiselina, uključujući hidrohloridnu, sulfuratnu, acetatnu, laktatnu, tartaratnu, malatnu, sukcinatnu itd. Soli su mnogo rastvorljivije u vodi ili drugim ? protičnim rastvaračima nego odgovarajući oblici slobodnih baza.

Sredstva iz ovog pronalaska mogu da budu korisna u kombinaciji sa poznatim anti-kancerogenim tretmanima, kao što su: DNA interaktivna sredstva, kao što su cisplatin ili doksorubicin; inhibitori topoizomeraze II, kao što je etopozid; inhibitori topoizomeraze I, kao što su CPT-11 ili topotekan; sredstva interakcije tubulina, kao što su paklitaksel, docetaksel ili epotiloni; hormonska sredstva, kao što je tamoksifen; inhibitori timidilat sintaze, kao što je 5-fluorouracil; i anti-metaboliti, kao što je metotreksat. Oni mogu da se primene zajedno ili odvojeno, a kada se primenjuju razdvojeno, sredstva iz pronalaska mogu da se primene ili pre ili nakon primene poznatog antikancerogenog ili citotoksičnog sredstva.

Sredstva iz ovog pronalaska mogu da se izrade po reakcijama i šemama sinteza, kako je opisano u daljem tekstu, uključujući opšte tehnike koje su poznate u tehnici, uz upotrebu sirovina koje su lako raspoložive. Izrada preferiranih jedinjenja iz ovog pronalaska je detaljno opisana u primerima koji slede, ali će stručnjak da prepozna da opisane hemijske reakcije mogu jednostavno da se adaptiraju za izradu brojnih drugih anti-proliferativa ili inhibitora protein kinaze iz pronalaska. Na primer, sinteza jedinjenja koja nisu navedena u primerima, u skladu sa ovim pronalaskom, mogu uspešno da se izvedu modifikacijama koje su očigledne stručnjacima sa iskustvom u tehnici, na primer, odgovarajućom zaštitom interferentnih grupa zamenom sa drugim pogodnim reagensima koji su poznati u tehnici, ili rutinskom modifikacijom uslova reakcije. Alternativno, druge reakcije koje su ovde otkrivene ili opšte poznate u tehnici, mogu da se prepoznaju i primenljive su za izradu drugih jedinjenja iz pronalaska.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

PRIMERI

U primerima koji su opisani u daljem tekstu, u koliko nije drugačije navedeno,

sve temperature su izražene u stepenima Celzijusa, a svi delovi i procenti su dati kao maseni delovi. Reagensi su nabavljeni na tržištu od dobavljača kao što su Aldrich Chemical Companv ili Lancaster Svnthesis Ltd. i korišćeni su bez naknadnog prečišćavanja, izuzev u koliko nije drugačije navedeno. Tetrahidrofuran (THF), N,N-dimetilformamid (DMF), dihlormetan, toluen i dioksan su nabavljeni od kompanije Aldrich u bocama sa sigurnosnim zatvaračem i upotrebljene su kako su primljene. Svi rastvarači su prečišćeni pomoću standardnih metoda koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici, izuzev ako nije drugačije navedeno.

Reakcije koje su niže navedene su generalno izvršene pod povećanim

pritiskom argona ili azota ili sa cevima za sušenje, na sobnoj temperaturi (u koliko nije drugačije navedeno) u anhidrovanim rastvaračima, a reaktivne posude imaju gumene zatvarače za ubacivanje supstrata i reagensa pomoću šprica. Stakleno posuđe se suši u sušioniku i/ili suši toplim vazduhom. Analitička hromatografija na tankom sloju (TLC) se izvodi na staklenim pločama prevučenim silika gelom 60 F 254 ploče Analtech (0.25 mm) i eluira sa odgovarajućim odnosom rastvarača (v/v) i označenim gdeje to potrebno. Reakcije su ispitivane pomoću TLC i završavaju se na osnovu utrošenih sirovina.

Vizualizacija TLC ploča se vrši sa p-anizaldehid sprej reagensom ili

reagensom fosfomolibdatne kiseline (Aldrich Chemical 20 mt % u etanolu) i aktiviranjem toplotom. Ispitivanje se obično izvodi u dvostrukoj zapremini reakcije sa rastvaračem reakcije ili rastvaračem ekstrakcije, a zatim ispiranjem sa navedenim vodenim rastvorima upotrebom 25% zapremine ukupne zapremine ekstrakcije, u koliko nije drugačije navedeno. Rastvori proizvoda se suše preko anhidrovanog Na2S04pre filtriranja i evaporacije rastvarača pod sniženim pritiskom na rotacionom evaporatoru i zabeleži se daje rastvaračuklonjen pod vakuumom.Gasna hromatografija na koloni (Still i saradnici, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978.)) se vrši upotrebom Bakerove stepenovane kolone silika gela (47-6 lum) i silika gela: odnos sirovog materijala od približno 20 : 1 do 50 : 1 u koliko nije drugačije navedeno. Hidrogenoliza se izvodi pod pritiskom koji je naveden u primerima ili pod normalnim pritiskom.

<!>H NMR spektar se beleži na Bruker instrumentu koji radi na 300 MHz, a,<3>C NMR spektar se beleži pri radu na 75 MHz. NMR spektri se dobijaju kao CDC13

rastvori (izraženo u ppm), koristeći hloroform kao referentni standard (7.25 ppm i 77.00 ppm) ili CD3OD (3.4 i 4.8 ppm i 49.3 ppm) ili kada je potrebno internalni tetrametilsilan (0.00 ppm). Drugi NMR rastvarači se koriste po potrebi. Kada su

registrovani višestruki pikovi, koriste se sledeće skraćenice: s (singlet), d (dablet), t (triplet), m (multiplet), br (rašireno), dd (dvostruki dablet), dt (trostruki dablet). Konstante udvajanja, kada su date, su date u Hercima (Hz).

Infracrveni (IR) spektri se beleže na Perkin-Elmer FT-IR spektometru, kao čista ulja, kao KBr pelete ili kao CDC13rastvori, a kada su dati, izraženi su u broju talasa (cm1). Maseni spektar se dobija korišćenjem LSIMS ili elektroraspršivačem. Sve temperature topljenja (tt) su nekorigovane.

U jednom opštem postupku sinteze, jedinjenja Formule I se izrađuju u skladu sa sledećom šemom reakcije: ,z

P

?o

M "

*K>3 >Kii cki3

14a Mb Mc

6-metoksi-2-metilbenzo[b]tiofen ili odgovarajući benzofuran (jedinjenje 10), koji su poznati u literaturi, se aciluju sa oksalil hloridom u prisustvu aluminijum trihlorida. Tretmanom Dobijene vrednosti zag kiselog hlorida sa viškom odgovarajućeg amina (na primer, metilaminom) dobija se traženi derivat amida formule 12. Demetilacijom sa odgovarajućim reagensom, kao što je bor tribromid, dobijaju se jedinjenja formule 13. Jedinjenja formula 13 i14se kombinuju zagrevanjem sa bazom, preferirano CS2CO3u rastvaraču kao što su DMSO, DMF ili acetonitril, da se formiraju jedinjenja formule 15. Alternativnom upotrebom jedinjenja formula14a, 14bi14c,u reakciji udvajanja mogu da se koriste jedinjenja formule14,u kojima je R2karboksilatna kiselina, čime se dobijaju jedinjenja formule 15. Nakon toga, formiranje amida može da bude finalna faza.

Analozi indola mogu da se izrade na sličan način kako je prethodno opisano za benzofurane i benzotiofene.

Primer (la): 6-metoksibenzo[b]tiofen

Mešav-ina 3-metoksibenzentiola (10 ml, 11.30 g, 80 mmol), K2C03(11.15 g, 18 mmol) i dietil acetal bromoacetaldehida (12 ml, 15.72 g, 80 mmol) u acetonu (100 ml) se mesa 16 sati na sobnoj temperaturi, a nakon toga filtrira. Filtrat se zatimkoncentruje pod vakuumom.Dobijeni ostatak se podeli između H20 (150 ml) i Et20 (150 ml). Slojevi se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje sa Et20 (150 ml). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa 0.5M rastvorom KOH (aq), H20 i slanim rastvorom, nakon toga suše preko Na2S04i koncentruju pod vakuumom da se dobije 20.4 g ulja boje ćilibara koje se direktno koristi u sledećoj fazi ciklizacije bez bilo kakvog naknadnog prečišćavanja.

Postupak A: rastvor ovog sirovog l-(2,2-dietoksietilsulfanil)-3-metoksibenzena (6.41 g, 25 mmol) u CH2C12(50 ml) se u kapima dodaje u rastvor bor trifluorid eterata (3.4 ml, 3.81 g, 27 mmol) u CH2C12(500 ml). Dobijeni rastvor se meša dodatnih 30 minuta na sobnoj temperaturi. Vodeni zasićeni rastvor NaHC03(200 ml) se doda i dvofazna mešavina se meša još jedan sat. Slojevi se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje sa CH2C1?(150 ml). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko Na2S04i koncentruju pod vakuumom da se dobije 4.3 g crvenog ulja koje se prečisti hromatografijom na silika gelu. Eluiranjem sa heksan : Et20 (98 : 2) i evaporacijom odgovarajućih frakcija, dobija se 1.62 g (39%) bezbojnog ulja.

Postupak B: rastvor sirovog l-(2,2-dietoksietilsulfanil)-3-metoksibenzena

(8.27 g, 32.3 mmol) u heksanu (100 ml) se u kapima dodaje u rastvor metansulfonatne kiseline (1.05 ml, 1.55 g, 16.1 mmol) u heksanu (1.000 ml), koji sadrži 16.5 g celite (2 m.t. eq.). Dobijeni rastvor se zagreva 1 sat na temperaturi refluksa. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se neutrališe dodavanjem Et3N (4.5 ml, 3.26 g, 32.3

mmol). Sirova reaktivna mešavina se filtrira i filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije crveno ulje koje se prečisti hromatografijom na silika gelu. Eluiranjem sa heksan : Et20 (98 : 2) i evaporacijom odgovarajućih frakcija, dobija se 3.35 g (63%) bezbojnog ulja. 'HNMR (DMSO-d6) 5 7.74 (IH, d, J=8.7Hz), 7.56 (IH, d, J=2.3Hz), 7.52 (IH, d, J=5.3Hz), 7.33 (IH, d, J=5.3Hz), 6.99 (IH, dd, J=2.3, 8.7Hz), 3.81 (3H, s). Izračunate vrednosti za: CgHgOS: C, 65.82, H, 4.91; S, 19.53 Dobijene vrednosti za: C, 66.01; H, 5.00; S, 19.40.

Primer l(b): 6-metoksi-2-metilbenzo[b]tiofen

2.5 M rastvor n-butillitijuma u heksanu (20 ml, 50 mmol) se u atmosferi argona doda u rastvor 6-metoksibenzo[b]tiofenala(3.68 g, 22.4 mmol) u THF (150 ml) na -75°C. Nakon 30 minuta mešanja na -75 °C ledeno kupatilo se ukloni, a reakcija zagreje na -10 °C pre dodavanja CH3I (4.2 ml, 9.58 g, 67 mmol). Dobijena mešavina se meša dodatnih 30 minuta na 0 °C, a nakon toga ostavi da se postepeno zagreje do sobne temperature, pre razblaživanja sa zasićenim rastvorom NaHC03(150 ml). Slojevi se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko Na2S04i koncentruju pod vakuumom da se dobije 4.2 g ulja boje ćilibara koje se prečisti hromatografijom na silika gelu. Eluiranjem sa heksan : Et20 (98 : 2) i evaporacijom odgovarajućih frakcija, dobija se 3.63 g (91%) bezbojnog ulja. 'H NMR (DMSO-d6) 8 7.57 (IH, d, J=8.7Hz), 7.43 (IH, d, J=2.4Hz), 6.99 (IH, s), 6.92 (IH, dd, J=2.4, 8.7Hz), 3.78 (3H, s), 2.50 (3H, s). Izračunate vrednosti za CI0Hi0OS: C, 67.38, H, 5.66; S, 17.99 Dobijene vrednosti za: C, 67.42; H, 5.74; S, 17.87.

Primer l(c): 6-metoksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-metilamid karboksilatne

kiseline

2.OM rastvor oksalil hlorida u CH2C12(10 ml, 20 mmol) se doda u žitku masu A1C13(2.69 g, 20 mmol) u CH2C12(20 ml) na 0°C. Nakon 30 minuta mešanja na 0°C, u toku 10 minuta se dodaje rastvor 6-metoksi-2-metilbenzo[b]tiofenalb(725 mg, 4.1 mmol) u CH2C12(40 ml). Ledeno kupatilo se ukloni, a reakcija se meša 3 sata na sobnoj temperaturi, nakon čega se doda izmrvljeni led (50 ml). Slojevi se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje sa CH2C12(3 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko Na2S04i koncentruju pod vakuumom da se dobije 950 mg smole boje ćilibara koja se dalje koristi bez naknadnog prečišćavanja.

Rastvor ovog sirovog 6-metoksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karbonil hlorida u THF (50 ml) se kombinuje sa 2.0M rastvorom CH3NH2u THF (20 ml, 40 mmo). Nastala reaktivna mešavina se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni koncentrovanjem pod vakuumom, a dobijeni ostatak se podeli između H20 (50 ml) i CII2C12(50 ml). Slojevi se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje sa CH2C12(2 x 30 ml). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko Na2S04i koncentruju pod vakuumom da se dobije 0.8 g čvrste supstance boje ćilibara koja se prečišćava hromatografijom na silika gelu. Eluiranjem sa CH2C12: EtOAc (80 : 20) i uparavanjem odgovarajućih frakcija, dobija se 693 mg (72%) beliČaste čvrste supstance. 'H NMR (DMSO-d6) 5 8.15 (IH, q, J=4.6Hz), 7.62 (IH, d, J=8.9Hz), 7.47 (IH, d, J=2.4Hz), 6.97 (IH, dd, J=2.4, 8.9Hz), 3.79 (3H, s), 2.80 (3H, d, J=4.6Hz), 2.53 (3H, s). Izračunate vrednosti za C12H13N02S: C, 61.25, H, 5.57; S, 13.63 Dobijene vrednosti za: C, 60.97; H, 5.85; S, 13.44.

Primer l(d): 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-metilamid karboksilatne

kiseline

1 .OM rastvor BBr3u CH2C12(6 ml, 6 mmol) se doda u rastvor 6-metoksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-metilamid karboksilatne kiseline lc (683 mg, 2.9 mmol) u CH2C12(60 ml) na 0°C. Reakcija se ostavi 14 sati uz mešanje, postepeno zagreje na sobnu temperaturu, a nakon toga sipa preko izmrvljenog leda (-70 g). Slojevi se razdvoje i vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko Na2S04i koncentruju pod vakuumom da se dobije 623 mg (97%) bež čvrste supstance koja se dalje koristi bez naknadnog prečišćavanja. 'H NMR (DMSO-d6) 5 9.56 (IH, s), 8.11 (IH, q, J=4.4Hz), 7.53 (IH, d, J=8.7Hz), 7.18 (IH, d, J=2.3Hz), 6.83 (IH, dd, J=2.3, 8.7Hz), 2.79 (3H, d, J=4.4Hz), 2.50 (3H, s).

Primer l(e): 7-hloro-2-(l-metiI-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje postupkom koji je opisan u PCT prijavi WO-99/24440, Primer 149; koja je ovde u potpunosti inkorporirana u referencama.

Primer1:2-metiI-6-(2-[l-metil-lH-imidazol-2-il]tieno[3,2-b)piridin-7-i!okso)benzofb]tiofen-3-metilamid karboksilatne kiseline

Rastvor 7-hloro-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridinale (100mg, 0.4 mmol) i 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-metilamid karboksilatne kiselineld(133 mg, 0.6 mmol) u DMSO (10 ml) se na sobnoj temperaturi unese na kratko u atmosferu argona, a nakon toga se doda sveže usitnjen Cs2C03(651 mg, 2 mmol). Dobijena reaktivna mešavina se zagreva 2 sata na 110°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, sirova reaktivna mešavina se sipa u hladnu vodu (60 ml). Na ovaj način dobijeni precipitat se sakupi filtriranjem i prečisti hromatografijom na silika gelu. Eluiranjem sa CH2C12: CH3OH (95 : 5) i evaporacijom odgovarajućih frakcija, dobija se 69 mg (40%) beličaste čvrste supstance. 'H NMR (DMSO-d6) 8 8.52 (IH, d, J=5.4Hz), 8.29 (IH, q, J=4.6Hz), 7.95 (IH, d, J=2.3Hz), 7.88 (IH, s), 7.85 (IH, d, J=8.8Hz), 7.40 (IH, d, J=0.8Hz), 7.32 (IH, dd, J=2.3, 8.8Hz), 7.02 (IH, d, J=0.8Hz), 6.70 (IH, d, J=5.4Hz), 3.98 (3H, s), 2.83 (3H, d, J=4.6Hz), 2.60 (3H, s). Izračunate vrednosti za C22H,8N4O2S2'0.3CH2Cl2'0.2CH3OH: C, 57.94, H, 4.19; N, 12.01 Dobijene vrednosti za: C, 57.67; H, 4.13; N, 12.04.

Primer 2(a): 7-hioro-2-[(S)-2-(metoksimetiI)pirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-bjpiridin

U mešavinu 7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-karboksilata (6.59 g, 30 mmol) u DMF (100 ml) se dodaju diizopropiletilamin (6 m., 4.45 g, 34.4 mmol), benzotriazol-l-iloksitris(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfat (16.6g, 31 mmol) i S-(+)-(metoksimetil)pirolidin (3.73 g, 32.4 mmol). Dobijena reaktivna mešavina se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Sirova reaktivna mešavina se sipa u vodu (600 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 200 ml). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa vodom (4 x 200 ml), suše preko Na2S04i koncentruju pod vakuumom da se dobije 8.8 g ulja boje ćilibara koje se naknadno prečisti hromatografijom na silika gelu. Eluiranjem sa Et20 : EtOAc (67 : 33) i evaporacijom odgovarajućih frakcija, dobija se 6.89 g (74%) oranž sirupa.<!>H NMR (DMSO-d6) 8 8.62 (IH, d, J=5.0Hz), 7.88 (IH, s), 7.35 (IH, d, J=5.0Hz), 4.54-4.47 (IH, m), 3.93-3.75 (2H, m), 3.71-3.55 (2H, m), 3.37 (3H, s), 2.15-1.92 (4H, m). Izračunate vrednosti za CI4Hi5N402SCl: C, 54.10, H, 4.87; N, 9.01; S, 10.32; Cl, 11.41 Dobijene vrednosti za: C, 53.96; Primer 2: 6-(2-[(S)-2-(metoksimetil)piroIidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-2-metiIbenzo[b]tiofen-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-[(S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridina2a(153 mg, 0.5 mmol) sa 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-metilamidom karboksilatne kiselineld(1654 mg, 0.7 mmol) i Cs2C03(860 mg, 2.7 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, pri čemu se dobija 178 mg (73%) žute čvrste supstance. 'H NMR (DMSO-d6) 5 8.57 (lH,d, J=5.4Hz), 8.29 (lH,q, J=4.5Hz), 8.02 (IH, s), 7.95 (IH, d, J=2.2Hz), 7.85 (IH, d, J=8.8Hz), 7.32 (IH, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.75 (IH, d, J=5.4Hz), 4.37-4.23 (IH, m), 3.95-3.75 (2H, m), 3.60-3.48 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.83 (3H, d, J=4.5Hz), 2.60 (3H, s), 2.08-1.81 (4H, m). Izračunate vrednosti za C25H25N304S2: C, 60.58, H, 5.08; N, 8.48; S, 12.94; Dobijene vrednosti za: C, 60.55; H, 5.33; N, 8.27; S, 12.68.

Primer3(a):7-hloro-2-[(S)-2-(hidroksimetil)pirolidin-l-karboniI]tieno[3,2-b]piridin

Ovaj produkt se izrađuje udvajanjem litijum 7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-karboksilata i S-(+)-2-(hidroksimetil)pirilidina, na način koji je prethodno opisan za primer 2a, pri čemu se dobija 4.95 g (55%) beličaste, čvrste supstance.<!>H NMR (DMSO-d6) 5 8.72 (IH, d, J=5.1Hz), 8.08 (IH, s), 7.68 (IH, d, J=5.1Hz), 4.27-4.13 (IH, m), 3.94-3.73 (2H, m), 3.67-3.44 (2H, m), 2.09-1.79 (4H, m).

Izračunate vrednosti za C12H13N202SC1: C, 52.61, H, 4.24; N, 9.44; S, 10.80; Cl, 11.95. Dobijene vrednosti za: C, 52.61; H, 4.52; N, 9.62; S, 10.59; Cl, 11.96.

Primer 3(b): 7-hloro-2-[(S)-2-([t-butiIdimetilsililoksi]metil)piroIidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridin

U izmešani rastvor 7-hloro-2-[(S)-2-(hidroksimetil)pirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridina 3a (4.50 g, 15 mmol) se dodaju t-butildimetilhlorosilan (3.18 g, 21 mmol) i trietilamin (3.4 ml, 2.47 g, 24 mmol). Nastala reaktivna mešavina se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Sirova reaktivna mešavina se sipa u vodu (150 ml) i ekstrahuje sa CH2C12(150 ml). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (150 ml), suše preko Na2S04i koncentruju pod vakuumom da se dobije 7.8 g oranž sirupa koji se dalje prečisćava hromatografijom na silika gelu. Eluiranjem sa Et20 : heksan (67 : 33) i evaporacijom odgovarajućih frakcija dobija se 5.73 g (92%) beličaste čvrste supstance. 'H NMR (DMSO-d6) 5 8.72 (IH, d,J=5.0Hz), 8.07 (IH, s), 7.68 (IH, d, J=5.0Hz), 4.30-4.15 (IH, m), 3.94-3.67 (4H, m), 2.12-1.81 (4H, m), 0.85 (9H, s), 0.03 (3H, s), 0.00 (3H, s). Izračunate vrednosti za C19H27N202SCISi: C, 55.52, H, 6.62; N, 6.82;N, 6.82; S, 7.80; Cl, 8.63. Dobijene vrednosti za: C, 55.49; H, 6.46; N, 6.92; S, 7.80; Cl, 8.88.

Primer 3: 6-(2-[(S)-2-(hidroksimetil)pirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-2-metiIbenzo[b]tiofen-3-metilamid karboksilatne kiseline

Jedinjenje iz Primera 3 se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-[(S)-2-([t-bulildimetilsililoksi]metil)pirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridina 3b (812 mg, 2

mmol) sa 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-metilamidom karboksilatne kiselineld(656 mg, 3 mmol) i CS2CO3(3.47 g, 11 mmol), na način koji je prethodno opisan za primer 1, pri čemu se dobija 302 mg (32%) žute, čvrste supstance.<*>H NMR (DMSO-d6) 5 8.57 (IH, d, J=5.3Hz), 8.29 (IH, q, J=4.5Hz), 8.01 (IH, s), 7.96 (IH, d,

J=2.2Hz), 7.85 (IH, d, J=8.8Hz), 7.32 (IH, dd, J=2.2,8.8Hz), 6.75 (IH, d, J=5.3Hz), 4.81 (IH, t, J=5.9Hz), 4.24-4.12 (IH, m), 3.92-3.74 (2H, m), 3.63-3.44 (2H, m), 2.83 (3H,d, J=4.5Hz), 2.60 (3H, s), 2.08-1.81 (4H, m).

Izračunate vrednosti za C24H23N3O4S2«0.4CH2Cl2: C, 56.84, H, 4.65; N, 8.15; S, 12.44. Dobijene vrednosti za: C, 56.81; H, 4.78; N, 7.99; S, 12.49.

Primer4(a):7-hloro-2-[(R)-3-hidroksipirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-

blpiridin

Ovaj produkt se izrađuje udvajanjem litijum 7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-karboksilata i (R)-3-hidroksipirolidina, na način kako je prethodno opisano za primer2a,da se dobije 3.06 g (36%) beličaste čvrste supstance.<*>H NMR (DMSO-d6) 5 8.73 (IH, d, J=5.1Hz), 8.15, 8.09 (IH, s), 7.69 (IH, d, J=5.1Hz), 5.10-5.06 (IH, m), 4.43-4.29 (IH, m), 4.05-3.89 (2H, m), 3.72-3.43 (2H, m), 2.08-1.79 (2H, m).

Primer 4(b): 7-hloro-2-[(R)-3-metoksipiroIidin-l-karbonil]tieno[3,2-

bjpiridin

Rastvor 7-hloro-2-[(R)-3-hidroksipirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridina 4a (1.86 g, 6.6 mmol) u THF (150 ml) se ohladi na -10°C, a nakon toga se doda NaH

(920 mg, 23 mmol u obliku 60% mt disperzije u mineralnom ulju). Nastala mešavina se meša 40 minuta na 0°C. Nakon toga se u reakciju doda jodometan (4 ml, 9.12g, 64 mmol) i reakcija meša naredna 3 sata, uz postepeno zagrevanje na sobnu temperaturu. Sirova reaktivna mešavina se neutrališe sa zasićenim rastvorom NaHC03(150 ml), a nakon toga ekstrahuje sa EtOAc (2 x 100 ml). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko Na2S04i koncentruju pod vakuumom da se dobije 2.4 g paste boje ćilibara koja se dalje prečišćava hromatografijom na silika gelu. Eluiranjem s.a CH2C12: CH3OH

(98 : 2) i evaporacijom odgovarajućih frakcija, dobija se 1.64 g (84%) žute, čvrste supstance. 'H NMR (DMSO-d6) 5 8.73 (lH,d, J=5.1Hz), 8.15 (IH, s), 7.69 (IH, d, J=5.1Hz), 4.11-3.83 (3H, m), 3.69-3.47 (2H, m), 3.27-3.24 (3H, s), 2.18-1.93 (2H, m). Izračunate vrednosti za C13H23N202SC1: C, 52.61, H, 4.42; N, 9.44 ; S, 10.80; Cl,

11.95. Dobijene vrednosti za: C, 52.76; H, 4.47; N, 9.38; S, 10.84; Cl, 12.01.

Primer 4: 6-(2-[(R)-3-metoksipiroIidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-2-metilbenzo[b]tiofen-3-metilamid-karboksilatnekiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-[(R)-3-metoksipirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridina 4b (267 mg, 0.9 mmol) sa 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-metilamidom karboksilatne kiseline ld (299 mg, 1.4 mmol) i Cs2C03(1.47 g, 4.5 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije 356 mg (82%) žute, čvrste supstance.<*>H NMR (DMSO-d6) 5 8.58 (lH,d, J=5.4Hz), 8.29 (IH, q, J=4.6Hz), 8.06 (IH, s), 7.96 (IH, d, J-2.3Hz), 7.85 (IH, d, J=8.7Hz), 7.32 (IH, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.75 (IH, d, J=5.4Hz), 4.11-3.82 (3H, m), 3.68-3.45 (2H, m), 3.27, 3.24 (3H, s), 2.83 (3H, d, J=4.6Hz), 2.-60 (3H, s), 2.17-1.93 (2H, m). Izračunate vrednosti za C24H23N304S2: C, 58.97; H, 4.91; N, 8.60; S, 13-12. Dobijene vrednosti za: C, 58.98; H, 4.98; N, 8.40; S, 13.37.

Primer 5(a): benzil estar 3,4-cis-dihidroksi-pirolidin-l-karboksilatne kiseline

U rastvor benzil 3-pirolin-l-karboksilata (15 g, 90%>, 66.4 mmol) u THF (100 ml) i vode (25 ml) se dodaju osmijum tetroksid (10 ml, 2.5 mt% rastvor u 2-metil-2-propanolu, 0.8 mmol) i 4-metilmorfolin-N-oksid (8.56 g, 73 mmol) u obliku čvrste supstance. Mešavina se meša u toku noći na sobnoj temperaturi i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se ponovo rastvori u EtOAc (300 ml) i ispere sa vodenim rastvorom Na2S03(1.5 g u 100 ml vode), sa vodenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom. Kombinovani vodeni slojevi se jedanput ekstrahuju sa EtOAc (100 ml). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko Na2S04i koncentruju pod vakuumom. Sirovi materijal se dalje prečišćava gasnom hromatografijom na koloni uz eluiranje sa 4-5% MeOH u CH2C12, pri čemu se dobija 15.26 g (97%) bele, čvrste supstance. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.34 (5H, m), 5.11 (2H, bs), 4.26 (2H, m), 3.66 (2H, m), 3.41 (2H, m), 1.56 (2H, bs).

Primer 5(b): benzil estar 3,4-cis-dimetoksi-pirolidin-l-karboksilatne kiseline

U izmešani rastvor benzil estra 3,4-cis-dihidroksi-pirolidin-l-karboksilatne kiseline 5a (15.2 g, 64.3 mmol) u anhidrovanom THF (130 ml) se na 0°C doda jodometan (36 g, 257 mmol); nakon toga se polako, na 0°C dodaje natrijum hidrid (6.4 g, 60% u mineralnom ulju, 160 mmol). Mešavina se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i na sobnoj temepraturi meša 3 sata. Nakon toga se u mešavinu doda IN vodeni rastvor HC1 (30 ml), mešavina se koncentruje pod vakuumom da se ukloni THF. Ostatak se ponovo rastvor u EtOAc (300 ml) i ispere sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj se suše preko Na2S04, filtrira i koncentruju pod vakuumom. Sirovi produkt se dalje prečisti gasnom hromatografijom na koloni uz eluiranje sa 5-25% EtOAc u CH2C12da se dobije 17 g (99%) žutog ulja.<[>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.35 (5H, m), 5.12 (2H, m), 3.87 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.42 (6H, bs), 1.58 (2H, s).

Primer5(c): 3,4-cis-dimetoksi-pirolidin

U izmešani rastvor benzil estra 3,4-cis-dimetoksi-pirolidin-1-karboksilatne kiseline 5b (16.95 g, 63.9 mmol) u MeOH (150 ml) se doda 10% Pd na C (1.3 g). Mešavina se meša pod balonom H2na sobnoj temperaturi u toku 3 sata i filtrira kroz celite. Filtrat se koncentruje pod vakuumom, ponovo rastvori u CH2C12i suši preko Na2S04. Rastvor se koncentruje da se dobije 8.3 g (99%) žutog ulja. 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 3.80 (2H, m), 3.47 (2H, bs), 3.41 (6H, s), 3.01 (2H, bs).

Primer 5(d): 7-hIoro-2-[meso-3,4-dimetoksipirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridin

Ovaj produkt se izrađuje udvajanjem litijum 7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-karboksilata i 3,4-cis-dimetoksipirolidina 5c, na način koji je prethodno opisan za primer 2a, pri čemu se dobija bledo žuti sirup. 'H NMR (CD3OD) 5 8.70 (IH, d,

J=5.1Hz), 8.03 (IH, s), 7.61 (IH, d, J=5.1Hz), 4.20-4.07 (211, m), 3.97-3.75 (2H, s), 3.48 (3H, s), 3.35-3.29 (2H, m).

Primer (5): 6-(2-[meso-3,4-dimetoksipirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-2-metiIbenzo[b]tiofen-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-[meso-3,4-dimetoksipirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridina5d(164 mg, 0.5 mmol) sa 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-metilamidom karboksilatne kiselineld(164 mg, 0.7 mmol) i Cs2C03(868 mg, 2.7 mmol), na način koji je prethodno opisan za primer1,da se dobije 123 mg (48%) beličaste, čvrste supstance.<*>H NMR (DMSO-d6): 5 8.59 (IH, d, J=5.4Hz), 8.29 (IH, q, J=4.7Hz), 8.07 (IH, s), 7.96 (IH, d, J=2.3Hz), 7.85 (IH, d, J=8.8Hz), 7.32 (IH, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.76 (IH, d, J=5.4Hz), 4.12-3.98 (3H, m), 3.83 (IH, dd, J=3.6, 9.1Hz), 3.66 (IH, dd, J=4.8, 12.9Hz), 3.51 (IH, dd, J=4.2, 12.9Hz), 3.36 (6H, s), 2.83 (3H, d, J=4.7Hz), 2.60 (3H, s). Izračunate vrednosti za C25H25N3O5S2'0.4H2O: C, 57.47; H, 5.06; N, 8.04; S, 12.28. Dobijene vrednosti za: C, 57.35; H, 5.02; N, 7.89; S, 12.37.

Primer 6: 6-(2-[(R)-3-hidroksipirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-2~metiIbenzo[b]tiofen-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-(2-[(R)-3-metoksipirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-2-metilbenzo[b]tiofen-3-metilamida-karboksilatne kiseline 4 (172 mg, 0.4 mmol) tretmanom sa BBr3, na način koji je prethodno opisan za primer l(d), pri čemu se dobija 108 mg (65%) beličaste, čvrste supstance. 'H NMR (DMSO-d6): 5 8.58 (IH, d, J=5.3HZ), 8.29 (IH, q, J=4.4Hz), 8.06 (IH, s), 7.96 (IH, d, J=1.2Hz), 7.85 (IH, d, J=8.7Hz), 7.33 (IH, dd, J=1.2,8.7Hz), 6.75 (IH, d, J=5.3Hz), 4.44-4.27 (IH, m), 4.05-3.88 (IH, m), 3.71-3.42 (3H, m), 2.83 (3H, d, J=4.4Hz), 2.60 (3H, s), 2.10-1.77 (2H, m).

Izračunate vrednosti za C23H2iN3O4S2'1.0 CH3OH: C, 57.70; H, 5.04; N, 8.41; S, 12.84. Dobijene vrednosti za: C, 57.41; H, 4.98; N, 8.42; S, 12.63.

Primer7:6-(2-[meso-3,4-dihidroksipirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-2-metilbenzo[b]tiofen-3-metilamid karboksilatne kiseline

Primer 7 se izrađuje od 6-(2-[meso-3,4-dimetoksipirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-2-metilbenzo[b]tiofen-3-metilamida karboksilatne kiseline 5 (74 mg, 0.1 mmol), tretmanom sa BBr3na način koji je prethodno opisan za primerld,da se dobije 51 mg (73%o) beličaste, čvrste supstance.

'H NMR (DMSO-d6): 5 8.58 (IH, d, J=5.4Hz), 8.29 (IH, q, J=4.6Hz), 7.99 (IH, s), 7.96 (IH, d, J=2.3Hz), 7.85 (IH, d, J=8.8Hz), 7.32 (IH, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.75 (IH, d, J=5.4HZ), 5.1- (2H, d, J=5.3Hz), 4.18-4.07 (2H, m), 4.02 (IH, dd, J=5.6, 10.2 Hz), 3.66 (IH, dd, J=4.9, 10.2Hz), 3.62 (IH, dd, J=5.1, 12.8Hz), 3.40 (IH, dd, J=4.4, 12.8Hz), 2.83 (3H, d, J=4.7Hz), 2.60 (3H, s). Izračunate vrednosti za C25H25N3O5S2«0.5 NaBr«H20: C, 49.95; H, 4.19; N, 7.60; S, 11.60. Dobijene vrednosti za: C, 49.93; H, 4.15; N, 7.44; S, 11.44.

Primer8(a):6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofen

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksi-2-metilbenzo[b]tiofenalb(2.92 g, 16.4 mmol), tretmanom sa BBr3na način kako je prethadno opisano za primerld,da se dobije 2.51 g (93%) bele, čvrste supstance. 'H NMR (DMSO-d6): 8 9.43 (IH, s), 7.47 (IH, d, J=8.5Hz), 7.14 (IH, d, J=2.2Hz), 6.92 (IH, s), 6.78 (IH, dd, J=2.2, 8.5Hz), 2.46 (3H, s). Izračunate vrednosti za C9H8OS: C, 65.82; H, 4.91; S, 19.53. Dobijene vrednosti za: C, 65.96, H, 5.11; S, 19.69.

Primer8(b):6-acetoksi-2-metilbenzo[b]tiofen

Acetilhlorid(1.5 ml, 1.66 g, 21 mmol) i Et3N (3 ml, 2.18 g, 21.5 mmol) se jedan za drugim dodaju u rastvor 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofena 8a (2.51 g, 15 mmol) u THF (120 ml) na 0°C. Reakcija se ostavi 14 sati uz mešanje i postepeno se zagreva na sobnu temperaturu, a nakon toga razblaži sa EtOAc (100 ml) i ispere sa H20 (100 ml) i slanim rastvorom (100 ml). Kombinovani vodeni slojevi se ekstrahuju sa EtOAc (100 ml). Kombinovani organski ekstrakti se zatim suše preko Na2S04i koncentruju pod vakuumom da se dobije 3.9 g žute, čvrste supstance koja se prečisti hromatografijom na silika gelu. Eluiranjem sa heksan : Et20 (90 : 10) i evaporacijom odgovarajućih frakcija, dobija se 2.93 g (93%) bele, čvrste supstance. 'H NMR (DMSO-d6): 8 7.70 (IH, d, J=8.6Hz), 7.66 (IH, d, J=2.2Hz), 7.12 (IH, s), 7.07 (IH, dd, J=2.2, 8.6Hz), 2.54 (3H, s), 2.27 (3H, s). Izračunate vrednosti za C,iH10O2S: C, 64.05; H, 4.89; S, 15.55. Dobijene vrednosti za: C, 63.84; H, 4.93; S, 15.57.

Primer 8(c): 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-ciklopropilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-acetoksi-2-metilbenzo[b]tiofena 8b (413 mg, 2 mmol) acilacijom sa oksalil hloridom u prisustvu A1C13, a nakon toga tretmanom sa ciklopropilaminom, na način kako je prethodno opisano za primerlc,da se dobije 384 mg (78%) bledo žute čvrste supstance. 'H NMR (DMSO-d6): 8 9.56 (IH, s), 8.29 (IH, d, J=4.3Hz), 7.48 (IH, d, J=8.7Hz), 7.17 (IH, d,J=2.2Hz), 6.83 (IH, dd, J=2.2, 8.7Hz), 2.92-2.81 (IH, m), 2.46 (3H, s), 0.74-0.66 (2H, m), 0.58-0.51 (2H, m). Izračunate vrednosti za C13Hi3NO2S«0.2H2O: C, 62.23; H, 5.38; N, 5.60. Dobijene vrednosti za: C, 62.22; H, 5.36; N, 5.60.

Primer 8: 6-(2-[(S)-2-(hidroksimetil)pirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-2-metilbenzo[b]tiofen-3-ciklopropilamid karboksilatne

kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-[(S)-2-([t-butildimetilsililoksi]metil)pirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridina 3b (206 mg, 0.5 mmol) sa 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-ciklopropilamidom karboksilatne kiseline 8c (186 mg, 0.75 mmol) i CS2C03(868 mg, 2.7 mmol), na način koji je prethodno opisan za primer 1, da se dobije 132 mg (52%) žute, čvrste supstance. 'H NMR (DMSO-d6): 5 8.58 (IH, d, J=5.4Hz), 8.46 (IH, d, J=4.3Hz), 8.00 (IH, s), 7.95 (IH, d, J=2.3Hz), 7.80 (IH, d, J=8.8Hz), 7.32 (IH, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.75 (IH, d, J=5.4Hz), 4.90-4.72 (IH, m), 4.24-4.11 (IH, m), 3.92-3.74 (2H, m), 3.64-3.43 (2H, m), 2.95-2.84 (IH, m), 2.57 (3H, s), 2.09-1.80 (4H, m), 0.77-0.67 (2H, m), 0.60-0.52 (2H, m). Izračunate vrednosti za C24H23N3O2S2'0.4CH2Cl2: C, 56.06; H, 4.98; N, 7.58. Dobijene vrednosti za: C, 58.03; H, 4.98; N, 7.52.

Primer 9(a): l-benzhidrilazetidin-3-ol

Mešavina (difenilmetil)amina (2.2 ml, 12.8 mmol), 2-hlorometiloksirana (2.0 ml, 25.6 mmol) u DMF (25 ml) se zagreva 72 sata na 95°C. Dobijeni žuti rastvor se ohladi na 0°C i tretira sa 0.5M rastvorom HC1 (250 ml). Vodeni slojevi se isperu sa metil terc-butil etrom (3 x 150 ml), a organski slojevi se odbace. Vodeni sloj se zaalkališe sa NaOH i dobijena mlečno bela suspenzija se ekstrahuje sa metil terc-butil etrom (3 x 150 ml). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko MgS04i koncentruju pod vakuumom da se dobije bistro ulje (3.1 g). Ulje se triturira sa cikloheksanom i metil terc-butil etrom, pri čemu se dobija bela, čvrsta supstanca (2.3 g, 74%) ; TLC (4%> metanol-hloroform sa 0.1 % amonijum hidroksida) R, 0.3; 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 7.40-7.38 (4H, m),121- 1. 23(4H, m), 7.17-7.13 (2H, m), 5.28 (IH, d, J=6.3Hz), 4.34 (IH, s), 4.22-4.18 (IH, m), 3.36-3.34 (2H, m), 2.69-2.66 (2H, m).

Primer 9(b): terc-butil estar 3-hidroksiazetidin-l-karboksilatne kiseline

l-benzhidril-azetidin-3-ol 9a (4.0 g, 16.7 mmol), EtOAc (150 ml), di-terc-butil dikarbonat (4.4 g, 20.1 mmol) i 20% Pd(OH)2na ugljeniku (0.8 g, 20mt %) se po redu dodaju u bocu sa okruglim dnom. Mešavina se oslobodi gasa i pročisti sa vodonikom. Hidrogenoliza se završi nakon 24 sata pod pritiskom od 1 atmosfere. Reaktivna mešavina se filtrira kroz celite i koncentruje pod vakuumom da se dobije bistro ulje (7.0 g). Sirovi proizvod se rastvori u CH2C12(10 ml) i prečisti preko ploče silika gela (35 g) koja se eluira sa CH2C12(150 ml), a zatim sa EtOAc (150 ml). EtOAc frakcije se koncentruju pod vakuumom da se dobije bistro ulje (3.1 g, > 100%o): TLC (50% etil acetat-cikloheksan) Rf0.4 (I2boja); 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 5 5.62 (IH, d, J=6.4Hz), 4.39-4.32 (IH, m), 3.97 (2H, t, J=7.8Hz), 3.57 (2H, t, J=4.4Hz), 1.35 (9, s).

Primer 9(c): trifluoroacetatna so azetidin-3-ola

Terc-butil estar 3-hidroksiazetidin-l-karboksilatne kiseline 9b (0.73 g, 4.2 mmol) se rastvori u CH2CI2(2 ml) i trifluoroacetatnoj kiselini (2 ml). UPOZORENJE: deprotekcija dovodi do brzog oslobađanja gasa. Bistar rastvor se meša 75 minuta, a nakon toga se rastvarač ukloni pod vakuumom da se dobije bistro ulje (1.4 g, > 100%): 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 8.63 (2H, br, s), 4.55-4.48 (IH, m), 4.09-4.02 (2H, m), 3.76-3.68 (2H, m).

Primer 9(d): 7-hloro-2-[3-hidroksiazetidin-l-karbonil]-tieno[3,2-b]piridin

Mešavina litijumove soli 7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-karboksilatne kiseline (0.92 g, 4.2 mmol), CH2C12(40 ml) i tionil hlorid (0.92 ml, 12.6 mmol) se zagreva na temperaturi refluksa. Dobijena bela žitka masa je osnova za dobijanje rastvora boje ćilibara nakon dodavanja DMF (5 ml). Nakon 60 minuta, reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom do konzistencije bele, žitke mase. Kiseli hlorid se suspenduje u CH2C12(40 ml) i tretira sa rastvorom trifluoroacetatne soli azetidin-3-ola 9c (0.78 g, 4.2 mmol) i Et3N (0.58 ml, 4.2 mmol) u DMF (2 ml). Nakon 60 minuta, CH2CI2sloj se ukloni pod vakuumom a dobijeni bež ostatak se prenese u zasićeni rastvor NaHC03(100 ml). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko MgS04i koncentruju pod vakuumom da se dobije žitka masa bež boje (1.7 g). Žitka masa se triturira sa metil terc-butil etrom da se dobije čvrsta supstanca bež boje (0.23 g, 21%): TLC (5% metanol-dihlormetan) Rf 0.4; 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8.74 (IH, d, J=5.1Hz), 7.99 (IH, s), 7.70 (IH, d, J=4.8Hz), 5.88 (IH, d, J=6.3Hz), 4.80-4.78 (IH, m), 4.60-4.56 (IH, m), 4.374.34 (2H, m), 3.86-3.84 (IH, m); ESIMS m/z 269

(M+H)<*>.

Primer 9: 6-(2-[3-hidroksiazetidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iIoksi)-2-metilbenzo[b]tiofen-3-metilamid karboksilatne kiseline

Žitka masa 7-hloro-2-[3-hidroksiazetidin-l-karbonil]-tieno[3,2-b]piridina 9d (120 mg, 0.45 mmol), 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-metilamida karboksilatne kiselineld(100 mg, 0.45 mmol) i Cs2C03(0.73 g, 2.2 mmol) u acetonitrilu (15 ml) se zagreva na 70°C. Nakon 30 sati, reakcija se zaustavlja i pored toga što je preostalo početnog materijala. Reaktivna mešavina se sipa u 50%> rastvor NaHC03(150 ml). Vodeni sloj se ekstrahuje sa 10%o izopropanol-hloroform (3 x 150 ml). Kombinovani organski slojevi se suše sa slanim rastvorom, magnezijum sulfatom, filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije bela, čvrsta supstanca (0.18 g). Sirovi produkt se prečisti radijalnom hromatografijom na silika gelu, a gradijent mobilne faze je 5-10% CH30H-CH2C12sa 0.1% NH4OH. Produkt se triturira sa mešavinom etil acetat-cikloheksan i izoluje u obliku bele, čvrste supstance (40 ml, 20%): TLC (5% CH30H-CH2C12) Rf 0.2;<*>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8.58 (IH, d, J=5.3Hz), 8.30-8.27 (IH, m), 7.96-7.84 (3H, m), IH, d, J=8.9Hz), 6.75 (IH, d, J=5.3Hz), 5.88 (IH, d, J=6.6Hz), 4.80-4.78 (IH, m), 4.58-4.55 (IH, m), 4.35-4.30 (2H, m), 3.87-3.82 (IH, m), 2.84 (3H, d, J=4.3Hz), 2.60 (3H, s). ESIMS m/z 454 (M+H)<*>. T.t. 237-239°C. Izračunate vrednosti za C22Hi9N3O4S2'0.9H2O: C, 56.25; H, 4.46; N, 8.95; S, 13.65. Dobijene vrednosti za: C, 56.36; H, 4.22; N, 9.00; S, 13.51.

Primer 10(a): l-metil-5-trimetilstananil-lH-pirazoI

Rastvor 1-metil-IH-pirazola (1.6 g, 20.0 mmol) u Et20 se tretira 10 minuta sa n-butillitijumom (12.5 ml, 1.6M rastvor u heksanu, 20.0 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena žuta žitka masa se meša narednih 90 minuta. Nakon toga se u porcijama dodaje trimetiltin hlorid (4.0 g, 2.0 mmol). Dobijena smeđa žitka masa se meša 30 minuta, filtrira i filtrat se koncentruje pod vakuumom do konzistencije crnog ulja (5.0 g). Produkt se izdvoji destilacijom na 1.5 Tora (67-72°C) u obliku bistrog ulja (2.1 g, 42%): 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 7.40 (IH, d, J=1.5Hz), 6.27 (IH, d,

J-1.7Hz), 3.84 (3H, s), 0.34 (9H, s). ESIMS m/z 243-247 klaster jon (M+H)<*.>

Primer 10(b): 7-hloro-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)tieno[3,2-b]piridin

Mešavina l-metil-5-trimetilstananil-lH-pirazola10a(2.1 g, 8.5 mmol), 7-hloro-2-jodo-tieno[3,2-b]piridina (2.5 g, 8.5 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (0.5 g, 0.4 mmol, 5mol%) u o-ksilenu (85 ml) se degasira, prečisti sa azotom i zagreje na 120°C nakon čega se dobija rastvor oranž boje. Nakon 14 sati, crna reaktivna mešavina se razblaži sa toluenom (100 ml) i ekstrahuje sa 1.2M rastvorom HC1 (3 x 60 ml). Kombinovani vodeni slojevi se isperu sa toluenom (100 ml). Organski slojevi se odbace, a vodeni sloj se tretira sa NaOH, sve dok pH rastvora ne bude 14. Dobijena bela čvrsta supstanca se izdvoji (1.1 g, 52%): TLC (6% metanol-dihlormetan) Rf 0.8; 'HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 8.70 (IH, d, J=5.3Hz), 8.00 (IH, s), 7.63 (IH, d, J=5.3Hz), 7.56 (IH, d, J=2.0Hz), 6.79 (IH, d, J=2.0Hz), 4.09 (3H, s). ESIMS m/z 250 (M+H)<*>.

Primer 10: 2-metil-6-(2-[2-metil-2H-pirazol-3-il]tieno[3,2-b]piridin-7-i!oksi)benzo[b]tiofen-3-metiIamid-karboksilatne kiseline

Primer 10 se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)tieno[3,2-bjpiridina10bsa 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-metilamidom karboksilatne kiselineldi CS2CO3na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije 115 mg čvrste supstance bež boje (60%>): TLC (6% metanol-dihlormetan) Rf 0.6; 'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 8.54 (IH, d, J=5.5Hz), 8.28 (IH, q, J=4.5Hz), 7.96 (IH, d, J=2.3Hz), 7.92 (IH, s), 7.86 (IH, d, J-8.8Hz), 7.54 (IH, d, J=2.0Hz), 7.33 (IH, dd, J=2.3, 8.8Hz), 6.72 (IH, d, J=2.0Hz), 6.68 (IH, d, J=5.5Hz), 4.08 (3H, s), 2.84 (IH, d, J=4.5Hz), 2.60 (3H, s). ESIMS m/z 435 (M+H)<*>.T.t. 210-212°C. Izračunate vrednosti zaC22H18N402S2«1.3H20: C, 57.70; H, 4.53; N, 12.12; S, 14.00. Dobijene vrednosti za: C, 57.75; H, 4.55; N, 12.21; S, 14.13.

Primer ll(a): metil 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilat

Ovaj produkt se izrađuje od 6-acetoksi-2-metilbenzo[b]tiofena 8b (500 mg, 2.42 mmol) acilacijom sa oksalil hloridom u prisustvu A1C13, kako je prethodno opisano za primer lc. Rastvor sirovog 6-metoksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karbonil hlorida u MeOH (24 ml) se ohladi na 0°C pre dodavanja K2C03(351 mg, 2.6"6 mmol). Reakcija se zagreje na sobnu temperaturu i meša 3 sata. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, a dobijeni ostatak se razblaži sa CH2C12(75 ml) i H20 (25 ml). Organski sloj se izdvoji, a vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2C12(50 ml). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (25 ml), suše (Na2S04), filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije 468 mg (87%) bledo smeđe čvrste supstance.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 9.68 (IH, s), 8.06 (IH, d, J=8.9Hz), 7.23 (IH, d, J=2.3Hz), 6.91 (IH, dd, J=2.3, 8.9 Hz).

Primer ll(b): metil 6-[(2-{[(3R)-3-metoksipirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilat

Primerll(b)se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-[(R)-3-metoksipirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridina 4b (417 mg, 1.40 mmol) sa metil 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilatom11a(417 mg, 2.11 mmol) i Cs2C03(2.29 g, 7.02 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1 da se dobije 290 mg (43%) žute, čvrste supstance. 'H NMR (DMSO-d6): 5 8.58 (IH, d, J=5.4Hz), 8.39 (IH, d, J-9.0Hz), 8.07 (IH, s), 8.02 (IH, d, J=2.3Hz), 7.42 (IH, dd, J=2.3, 9.0Hz), 6.79 (IH, d, J=5.4Hz), 4.08-3.99 (3H, m), 3.87-3.86 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.64-3.59 (2H, m), 3.27-3.24 (3H, s), 2.82 (3H, s).

Primer ll(c): 6-[(2-{[(3R)-3-metoksipirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilatna kiselina

U rastvor metil 6-[(2-{[(3R)-3-metoksipirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilata 11b (258 mg, 0.535 mmol) u mešavini THF/MeOH/ H20 (3 : 2 : 1, 6 ml) se doda LiOH*H20 (224 mg, 5.35 mmol). Reakcija se meša 24 sata na sobnoj temperaturi. Mešavina se razblaži sa H20 (10 ml) i zakiseli do pH 1 sa IM rastvorom HC1. Nastali precipitat se izdvoji filtriranjem pod vakuumom, ispere sa MeOH i suši na 50 °C pod vakuumom da se dobije 116 mg (45%) bledo, smeđe čvrste supstance.<l>H NMR (DMSO-d6): 5 8.58 (IH, d, J=5.4Hz), 8.44 (IH, d, J=8.9Hz), 8.07 (IH, s), 8.00 (IH, d, J=2.4Hz), 7.39 (IH, dd, J=2.4, 8.9Hz), 6.78 (lH,d, J=5.4Hz), 4.10-3.81 (3H, m), 3.69-3.54 (4H, m), 3.27, 3.24 (3H, s), 2.81 (3H, s). Primer 11: ciklopropilamid 6-[(2-{[(3R)-3-metoksipirolidin-l-iI]karbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline

U suspenziju 6-[(2-{[(3R)-3-metoksipirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline11c(40 mg, 0.085 mmol) u dihloretanu (1 ml) se doda tionil hlorid (31 ul, 0.427 mmol). Reaktivna mešavina se zagreva 90 minuta na temperaturi refluksa, ohladi na sobnu temperaturu i koncentruje pod vakuumom. Dobijeni žuti ostatak se rastvori u CH2C12(1 ml) i doda se ciklopropilamin (30 ul, 0.427 mmol). Dobijena mešavina se meša 16 sati na sobnoj temperaturi, razblaži sa CH2C12(10 ml) i ispere sa H20 (5 ml). Vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2C12(5 ml), a kombinovani organski slojevi se suše (Na2S04), filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Sirova mešavina se prečisti hromatografijom na silika gelu (5% MeOH/EtOAc) da se dobije 20 mg (46%>) bledo žute čvrste supstance. *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 5 8.58 (IH, d, J=5.3Hz), 8.46 (lH,d, J=4.5Hz), 8.06 (IH, s), 7.96 (IH, d, J=2.3Hz), 7.81 (IH, J=8.7Hz), 7.32 (IH, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.75 (1,H, d, J=5.3Hz), 4.10-3.82 (4H, m), 3.61 (2H, m), 3.27 (3.24 (3H, s), 2.91 (IH, m), 2.72 (IH, m), 2.57 (3H, s), 0.76-0.70 (2H, m), 0.50-0.55 (2H, m). Izračunate vrednosti za C28H25N304S2: C, 61.52; H, 4.96; N, 8.28; S, 12.63. Dobijene vrednosti za: C, 59.30; H, 4.78; N, 7.95; S, 12.23.

Primer 12(a): 6-metoksi-2-metilbenzofuran

Kiveta pod pritiskom se napuni sa mešavinom dela 2-jodo-5-metoksifenola (500 ml, 2.0 mmol) (izrađeno u skladu sa Heterociklus 45, (6), 1997., 1137), Cl2Pd(PPh3)2(70 mg, 0.1 mmol), Cul (19 mg, 0.1 mmol), 1,1,3,3-tetrametilguanidina (2.5 ml, 20.0 mmol) i DMF (10 ml), nakon toga ohladi na -78 °C dok se propin gas ne kondenzuje. Kiveta se zatvori i ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Nakon 18 sati, sadržaj kivete se prenese u zasićen rastvor NaCl i ekstrahuje sa EtOAc (2 x). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (3 x), suše (MgS04) i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na silika gelu uz eluiranje 3 : 1 (heksan : etil acetat) da se dobije 239 mg (74%) tečnosti boje ćilibara. 'H NMR (DMSO-d6): 5 7.31 (IH, d, J=8.3Hz), 6.95 (IH, d, J=2.2Hz), 6.80 (IH, dd, J=2.2, 8.3Hz), 6.27 (IH, s), 3.85 (3H, s), 2.40 (3H, s). Izračunate vrednosti za Ci0Hi0O2»0.05 heksani: C, 74.30; H, 6.48. Dobijene vrednosti za: C, 74.63; H, 6.48.

Primer12(b):6-metoksi-2-metilbenzofuran-3-metilaniid karboksilatne

kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksi-2-metilbenzofurana11a(500 mg, 3.1 mmol) acilacijom sa oksalil hloridom u prisustvu AICI3, a zatim tretmanom sa metilaminom na način kako je prethodno opisano u primerulc,da se dobije 541 mg (80%) beličaste, čvrste supstance. 'H NMR (CDC13) 5 (kao par rotamera) 7.48, 7.41 (IH, d, J=8.6Hz), 6.98 (IH, s), 6.89, 6.71 (IH, dd, J=2.3, 8.6Hz), 6.22 (5.83 (IH, s), 3.84, 3.82 (3H, s), 3.03, 2.93 (3H, d, J=4.8Hz), 2.69, 3.38 (3H, s). Izračunate vrednosti za C,2H,3N03: C, 65.74; H, 5.98; N, 6.39. Dobijene vrednosti za: C, 65.86; H, 5.96; N, 6.35.

Primer 12(c): 6-hidroksi-2-metilbenzofuran-3-metilamid karboksilatne

kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksi-2-metilbenzo[b]furan-3-meteilamida karboksilatne kiseline lb (516 mg, 2.35 mmol), tretmanom sa BBr3na način kako je prethodno opisano za primer ld, da se dobije 429 mg (89%) beličaste, čvrste supstance. 'H NMR (DMSO-d6): 5 9.54 (IH, s), 7.80 (IH, d, J=4.5Hz), 7.50 (IH, d, J=8.3Hz), 6.88 (IH, s), 6.72 (IH, d, J=8.3Hz), 2.79 (3H, d, J=4.5Hz), 2.57 (3H, s). Izračunate vrednosti za CI1H1,NO3«0.1 EtOAc: C, 63.97; H, 5.56; N, 6.54. Dobijene vrednosti za: C, 63.87; H, 5.68; N, 6.45.

Primer 12: 6-(2-[3-meteoksipiroIidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iIoksi)-2-metilbenzofuran-3-metiIamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-[(R)-3-metoksipirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridina 4b (144 mg, 0.5 mmol) sa 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]furan-3-metilamidom karboksilatne kiseline 11c (120 mg, 0.6 mmol) i Cs2C03(794 mg, 2.4 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije 134 mg (59%) beličaste, čvrste supstance. 'H NMR (DMSO-d6): 5 8.58 (IH, d, J=5.3Hz), 8.07 (IH, s), 7.97 (IH, d, J=4.5Hz), 7.83 (IH, d, J=8.6Hz), 7.65 (IH, d, J=2.0Hz), 7.24 (IH, dd, J=2.0, 8.6Hz), 6.72 (IH, d, J=5.3Hz), 4.25-3.75 (3H, m), 3.65-3.45 (2H, m), 3.27-3.24 (3H, s), 2.82 (3H, d, J=4.3Hz), 2.62 (3H, s), 2.15-1.95 (2H, m). Izračunate vrednosti za C24H23N3O5S«0.1 H20: C, 60.74; H, 5.10; N, 8.86; S, 6.76. Dobijene vrednosti za: C, 60.89; H, 5.16; N, 8.69; S, 6.58. Primer 13: 2-metil-6-[2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-benzofuran-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridinalesa 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]furan-3-metilamidom karboksilatne kiseline11ci Cs2C03na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije 51% prinosa u obliku svetio žute, čvrste supstance. !H NMR (DMSO-d6): 8 8.50 (lH,d, J=5.6Hz), 8.01 (1H, d, J=4.5Hz), 7.88 (IH, s), 7.82 (IH, d, J=8.6Hz), 7.64 (IH, s), 7.40 (IH, s), 7.25 (IH, d, J=8.3Hz), 7.03 (IH, s), 6.66 (IH, d, J=5.6Hz), 3.97 (3H, s), 2.81 (3H, d, J=4.5Hz), 2.64 (3H, s). Izračunate vrednosti za C22H18N4O3S'0.25 H20: C, 62.47; H, 4.41; N, 13.25; S, 7.29. Dobijene vrednosti za: C, 62.57; H, 4.37; N, 13.05; S, 7.29.

Primer14(a):6-metoksi-2-etilbenzofuran

Ovaj produkt se izrađuje od 2-jodo-5-metoksifenola (1 g, 4 mmol) i 1-butina, na način kako je prethodno opisano za primer12a,da se dobije 570 mg (81%) smeđeg ulja. 'HNMR (CDC13) 5 7.33 (IH, dJ=8.6Hz), 6.97 (IH, d, J=2.2Hz), 6.80 (IH, dd, J=2.2, 8.6Hz), 6.26(1 H, s), 3.04 (2H, q, J=7.3Hz), 1.28 (3H, t, >7.3Hz).

Primer 14(b): metoksi-2-etilbenzofuran-3-metilamid karboksilatne

kiseline

Primer 14(b) se izrađuje od 6-metoksi-2-etilbenzofurana14a(522 mg, 2.96 mmol) acilacijom sa oksalil hloridom, u prisustvu A1C13, a nakon toga tretmanom sa metilaminom na način kako je prethodno opisano u Primerulc,da se dobije 433 mg (6%) beličaste, čvrste supstance. 'H NMR (DMSO-d6): 5 7.83 (IH, d, J=4.8Hz), 7.56 (IH, d, J=8.8Hz), 7.23 (IH, d, J=2.3Hz), 6.83 (IH, dd, J=2.3, 8.8Hz), 3.78 (3H, s), 3.05 (2H, q, J=7.2Hz), 2.80 (3H, d, J=4.8Hz), 1.26 (3H, t, J=7.2Hz). Izračunate vrednosti za Ci3H15N03: C, 66.93; H, 6.48; N, 6.00. Dobijene vrednosti za: C, 66.96; H, 6.46; N, 5.95.

Primer14(c):6-hidroksi-2-etilbenzofuran-3-metilamid karboksilatne

kiseline

Primer 14(c) se izrađuje od metoksi-2-etilbenzofuran-3-metilamida karboksilatne kiseline14b(401 mg, 1.72 mmol) tretmanom sa BBr3, na način kako je prethodno opisano za primerld,da se dobije 318 mg (84%) beličaste, čvrste supstance.<*>H NMR (DMSO-d6): 5 9.53 (IH, s), 7.79 (IH, d, J=4.6Hz), 7.45 (IH, d, J=8.6Hz), 6.88 (IH, d, J=2.0Hz), 6.74 (IH, dd, J=2.0, 8.6Hz), 3.03 (2H, q, J=7.3Hz), 2.77 (3H, d, J=4.6Hz), 1.24 (3H, t, J=7.3Hz). Izračunate vrednosti za C12Hi3N03: C, 65.74; H, 5.98; N, 6.39. Dobijene vrednosti za: C, 65.61; H, 6.06; N, 6.32. Primer 14: 6-(2-[3-metoksipirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-blpiridin-7-iloksi)-2-etilbenzofuran-3-metilamid karboksilatne kiseline

Primer14se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-[(R)-3-metoksipirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridina4b(135 mg, 0.46 mmol) sa 6-hidroksi-2-etilbenzo[b]furan-3-metilamidom karboksilatne kiseline14c(120 mg, 0.55 mmol) i Cs2C03(594 mg, 1.82 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije 75 mg (34%) beličaste, čvrste supstance.<]>H NMR (DMSO-d6): 5 8.57 (IH, d, J=5.4Hz), 8.07 (IH, s), 8.01 (IH, d, J=4.5Hz), 7.83 (IH, d, J=8.6Hz), 7.68 (IH, d, J=2.0Hz), 7.26 (IH, dd, J=2.0, 8.6Hz), 6.73 (IH, d, J=5.4Hz), 4.11-3.82 (3H, m), 3.69-3.43 (2H, m), 3.27, 3.24 (3H, s), 3.05 (2H, q, J=7.5Hz), 2.82 (3H, d, J=4.5Hz), 2.18-1.94 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7.5Hz). Izračunate vrednosti za C25H25N3O5S'0.2CH2Cl2Cl2»0.25 heksan: C, 61.90; H, 5.62; N, 8.11; S, 6.19. Dobijene vrednosti za: C, 61.88; H, 5.64; N, 8.03; S, 6.11.

Primer15(a): 6-metoksi-2-(l-metiletil)benzofuran

Primer15ase izrađuje od 2-jodo-5-metoksifenola (896 mg, 3.6 mmol) i 3-metil-1-butina, na način kako je prethodno opisano za primer12a,da se dobije 295 mg (38%) ulja boje ćilibara. 'H NMR (CDC13) 8 7.33 (IH, d, J=8.6Hz), 6.97 (IH, d, J=2.2Hz), 6.80 (IH, dd, J=2.2, 8.6Hz), 6.26 (IH, s), 3.83 (3H, s), 3.07-3.01 (IH, m), 1.31 (6H, d, J=7.1Hz).

Primer 15(b): 6-metoksi-2-(l-metiIetil)benzofuran-3-metiIamid

karboksilatne kiseline

Primer15(b)se izrađuje od 6-metoksi-2-(l-metiletil)benzofurana15a(263 mg, 1.36 mmol) acilacijom sa oksalil hloridom u prisustvu A1C13, a nakon toga tretmanom sa metilaminom na način kako je prethodno opisano za primerlc,da se dobije 200 mg (60%) beličaste, čvrste supstance. 'H NMR (DMSO-d6): 6 7.83 (IH, d, J=4.8Hz), 7.56 (IH, d; J=8.8Hz), 7.20 (IH, d, J=2.3Hz), 6.89 (IH, dd, J=2.3, 88Hz), 3.78 (3H, s), 3.68-3.61 (IH, m), 2.78 (3H, d, J=4.8Hz), 1.26 (6H, d, J=6.8Hz).

Primer 15(c): 6-hidroksi-2-(l-metiletil)benzofuran-3-metilamid

karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksi-2-(l-metiletil)benzofuran-3-metilamida karboksilatne kiseline15b(173 mg, 0.84 mmol) tretmanom sa BBr3na način kako je prethodno opisano za primerld,da se dobije 157 mg (80%) čvrste pene. 'H NMR (DMSO-d6): 5 9.54 (IH, s), 7.76 (IH, d, J=4.6Hz), 7.45 (IH, d, J=8.6Hz), 6.88 (IH, d, J=2.0Hz), 6.74 (IH, dd, J=2.0, 8.6Hz), 3.68-3.61 (IH, m), 2.75 (3H, d, J=4.6Hz), 1.24 (6H, d, J=7.1Hz).

Primer 15: 6-(2-[3-metoksipirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-

iloksi)-2-(l-metiletil)benzofuran-3-metiIamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-[(R)-3-metoksipirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridina 4b (122 mg, 0.41 mmol) sa 6-hidroksi-2-(l-metiletil)benzofuran-3-metilamidom karboksilatne kiseline 15c (125 mg, 0.53 mmol) i CS2CO3(200 mg, 0.61 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije 82 mg (40%) bele, čvrste supstance.<*>H NMR (DMSO-d6): 5 8.56 (IH, d, J=5.3Hz), 8.06 (lH,s), 8.01 (IH, d, J=4.6Hz), 7.79 (IH, d, J=8.6Hz), 7.68 (lH,d, J=2.2Hz), 7.25 (IH, dd, J=2.2, 8.6Hz), 6.73 (IH, d, J=5.3Hz), 4.15-3.85 (3H, m),

3.70-3.45 (3H, m), 3.27, 3,24 (3H, s), 2.82 (3H, d, J=4.6Hz), 2.15-1.95 (2H, m), 1.30 (6H, d, J=7.1Hz). Izračunate vrednosti za C26H27N3O5S'0.2H2O/o.2 MTBE: C, 62.99; H, 5.84; N, 8.186; S, 6.23. Dobijene vrednosti za: C, 62.92; N, 5.93; H, 7.97; S, 6.07.

Primer 16(a): 6-metoksi-lH-indol-3-karboksilatna kiselina

Izrada naslovljenog jedinjenja je prilagođena postupku koji su prethodno objavili Swain i saradnici (J. Med. Chem. 1992., 35, 1019-1031). U izmešani rastvor 6-metoksi-lH-indola (10 g, 68 mmol) u DMF (100 ml) se na 0°C u kapima dodaje trifluoroacetat anhidrid (21.4 ml, 150 mmol). Nakon završenog dodavanja, mešavina se zagreva 18 sati na 165 °C. Mešavina se ukloni sa grejača i u kapima dodaje u ledenu vodu (1 1). Nastali precipitat se izdvoji filtriranjem, ispere sa vodom, a nakon toga suspenduje u 20% vodenom rastvoru NaOH (200 ml). Suspenzija se zagreva na 90 °C sve đok ne postane homogena (~2h). Tamna mešavina se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i ispere sa Et20 (200 ml). Vodeni sloj se ispere sa CH2C12. Precipitat koji se formira u toku ekstrakcije se izdvoji filtriranjem. Filtrat se podeli na slojeve i vodeni sloj se zakiseli do pH 3 pomoću 6N rastvora HC1, što dovodi do stvaranja precipitata. Prethodno sakupljena čvrsta supstanca se doda u suspenziju i mešavina se meša 3 sata. Mešavina se zakiseli do pH 2 pomoću 6N rastvora HC1 i čvrsti delovi se izdvoje filtriranjem. Sakupljena čvrsta supstanca se ispere sa vodom i suši na vazduhu da se dobije 10.08 g (77%) beličaste, čvrste supstance koja se dalje koristi bez naknadnog prečišćavanja. XH NMR (DMSO-d6): 5 11.53 (IH, široko s), 7.88 (IH, d, J=8.7Hz), 7.75 (IH, s), 6.91 (IH, d, J=2.0Hz), 6.74 (IH, dd, J=2.0, 8.7Hz), 3.75 (3H, s).Primer 16(b): 6-metoksi-l-metil-lH-indol-3-karboksilatna kiselina

U izmešani rastvor 6-metoksi-lH-indol-3-karboksilatne kiseline16a(8.0 g, 41.2 mmol) u anhidrovanom DMF (100 ml) se na 0°C odjednom doda NaH (60%> disperzija u ulju, 4.12 g, 103 mmol). Nakon 1.3h mešanja na 0°C pomoću šprica se doda jodometan (7.5 ml, 120 mmol). Dobijena mešavina se meša 18 sati uz postepeno zagrevanje na sobnu temperaturu, nakon toga sipa u 0.2N rastvor NaOH (1 1) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 200 ml). Kombinovani ekstrakti se po redu isperu sa IN rastvorom NaOH (50 ml), vodom (3 x 50 ml) i slanim rastvorom (50 ml), a nakon toga suše preko Na2S04i koncentruju pod vakuumom. Nastali sirovi metil estar 6-metoksi-1-metil-lH-indol-3-karboksilatne kiseline se triturira sa heksanom i sakupi filtriranjem. Ovaj materijal se suspenduje u vodenom rastvoru KOH (3.36 g, 60 mmol u 150 ml) i dobijena suspenzija se zagreva 3.5h na temperaturi refluksa. Nakon toga se mešavina sipa preko 200 g leda i ispere sa CH2C12(2 x 50 ml). Vodeni sloj se zakiseli sa 6N rastvorom HC1 do pH 2, pri čemu dolazi do stvaranja belog precipitata koji se izdvoji filtriranjem, ispere sa vodom i suši na vazduhu da se dobije 7.25 g (86%) naslovljenog jedinjenja koje se dalje koristi bez naknadnog prečišćavanja.<l>H NMR (DMSO-d6): 8 11.84 (IH, široko s), 7.88 (IH, s), 7.84 (IH, d, J=8.7Hz), 7.02 (IH, d, J=2.2Hz), 6.82 (IH, dd, J=2.2, 8.7Hz), 3.81 (3H, s), 3.79 (3H, s). Izračunate vrednosti za CuHI1NO3'0.2H2O : C, 63.27, H, 5.50; 6.71. Dobijene vrednosti za: C, 63.36; H, 5.35; N, 6.63.

Primer 16(c): l,2-dimeetil-6-metoksi-lH-indol-3-karboksilatna kiselina

Postupak izrade naslovljenog jedinjenja je prilagođen postupku koji su prethodno objavili Butterv i saradnici (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1993., 1425-1431). Rastvor 6-metoksi-l-metil-lH-indol-3-karboksilatne kiseline 16b (5.2 g, 25.4 mmol) u anhidrovanom THF (100 ml) se u toku 30'minuta u kapima dodaje u izmešani rastvor LDA [izrađen od n-BuLi (69 mmol) i diizopropilamina (60 mmol)] u anhidrovanom THF (50 ml) na -78°C. Dobijena mešavina se ostavi da se u toku 30 minuta zagreje na -10°C, a nakon toga ponovo ohladi na -78°C pre dodavanja jodometana (8 ml, 128.5 mmol) koji se dodaje pomoću šprica. Nastala mešavina boje ćilibara se ostavi 3 sata da se zagreje na 15°C, a nakon toga ispere sa IN rastvorom NaOH (100 ml). Precipitat koji je nastao u toku razdvajanja se sakupi filtriranjem. Filtrat se razdvoji u slojeve. Organski sloj se ponovo ispere sa IN rastvorom NaOH (50 ml). Čvrsti deo se suspenduje u vodi, a dobijena suspenzija se zakiseli do pH 3 pomoću 0.5N rastvora HC1. Nastala čvrsta suspenzija se sonifikuje i meša 15 minuta, a zatim se čvrsti deo izdvoji filtriranjem i ispere sa vodom. Kombinovani prethodno dobijeni NaOH slojevi se zakisele do pH 4 pomoću 6N rastvora HC1 da se dobije naredna serija čvrstih čestica koje se izdvoje filtriranjem i isperu sa vodom. Prva serija čvrstih čestica se suspenduje u toploj mešavini CFICI3 : MeOH (3 : 1), a nerastvoreni materijal se izdvoji filtriranjem. Ovaj izdvojeni deo je željeni proizvod. Filtrat se koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom, a ostatak se dva puta triturira sa toplim CHC13da se dobije sledeća šarža proizvoda. Čvrsti proizvod dobijen zakišeljavanjem baznog vodenog sloja se tri puta triturira sa toplim CHCI3da se dobije treća šarža proizvoda. Sve tri šarže se kombinuju, trituriraju sa MTBE i filtriraju da se dobije 3.13 g (56%) bele, čvrste supstance. Ovaj materijal je dovoljno čist da može dalje da se koristi bez naknadnog prečišćavanja.<!>H NMR (DMSO-dć): 5 11.83 (IH, široko s), 7.81 (IH, d, J=8.8Hz), 7.03 (IH, d, J=2.3Hz), 6.76 (IH, dd, J=2.3, 8.6Hz), 3.70 (3H, s), 2.67 (3H, s). Izračunate vrednosti za CI2H|3NO3'0.2H2O

: C, 64.68; H, 6.06; N, 6.29. Dobijene vrednosti za: C, 64.89; H, 5.91; N, 6.29.

Primer 16(d): 6-metoksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

U izmešani rastvor karboksilata 16c (700 mg, 3.2 mmol) u anhidrovanom CH2C12(15 ml) se na 0°C doda jedna kap DMF a nakon toga špricem se doda oksalil hlorid (0.55 ml, 6.4 mmol). Nakon 15 minuta mešanja na 0°C, ledeno kupatilo se ukloni, a mešavina se meša 55 minuta na sobnoj temperaturi. Mešavina se razblaži sa benzenom i koncentruje do sušenja pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u CH2C12(10 ml) i špricem doda u 2M rastvor metilamina u THF (30 ml). Nakon blagog oslobađanja toplote posle starta dodavanja, mešavina se ohladi na Q°C za preostali deo dodavanja. Reakcija se meša narednih 16 sati uz postepeno zagrevanje na sobnu temperaturu, nakon toga se podeli između CH2C12(100 ml) i IN rastvora NaOH (100 ml). Organski sloj se po redu ispere sa IN rastvorom NaOH (50 ml), slanim rastvorom (50 ml), nakon toga suši preko Na2S04i koncentruju pod vakuumom. Sirovi ostatak se triturira sa MTBE i filtrira da se dobije 590 mg (79%) bele, čvrste supstance.<]>H NMR (DMSO-d6): 8 7.60 (IH, d, J=8.6ITz), 7.39-7.35 (IH, m), 7.00 (IH, d, J=2.3Hz), 6.72 (IH, dd, J=2.3, 8.6Hz), 3.79 (3H, s), 3.63 (3H, s), 2.76 (3H, d, J=4.6Hz), 2.53 (3H, s).

Izračunate vrednosti za C]3H16N202: C, 67.22; H, 6.54; N, 12.06. Dobijene vrednosti za: C, 67.00; H, 6.98; N, 11.99.

Primer 16(e): 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-metilamid karboksilatne

kiseline

Primer16ese izrađuje od 6-metoksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-metilamida karboksilatne kiseline16d(560 mg, 2.4 mmol), tretmanom sa BBr3, na način kako je prethodno opisano za primerld,da se dobije 380 mg (73%>) bele, čvrste supstance. 'H NMR (DMSO-d6): 8 9.05 (IH, s), 7.50 (IH, d, J=8.59Hz), 7.35-7.28 (IH, m), 6.73 (IH, d, J=1.77Hz), 6.60 (IH, dd, J=8.5, 2.27Hz), 3.54 (3H, s), 2.75 (3H, d, J=4.55Hz), 2.53 (3H, s). Izračunate vrednosti za Ci2H14N2«0.3H2O : C, 64.44; H, 6.58; N, 12.53. Dobijene vrednosti za: C, 64.55; H, 6.49; N, 12.35.

Primer 16: 6-[2-(2-hidroksimetil-pirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iIoksi]-l,2-dimetil-lH-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

Produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-[(S)-2-([t-butildimetilsililoksi]metil)-pirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridina3b(76 mg, 0.3 mmol) sa 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-metilamidom karboksilatne kiseline 16e (100 mg, 0.46 mmol) i Cs2C03(488 mg, 1.5 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije 53 mg (43%) beličaste, čvrste supstance. 'H NMR (DMSO-d6): 8 8.54 (IH, d, J=5.46Hz), 7.99 (IH, s), 7.83 (IH, d, J=8.67Hz), 7.61-7.55 (IH, m), 7.54 (IH, d, J=2.07Hz), 7.03 (IH, dd, J=8.48, 2.07Hz), 6.64 (IH, d, J=5.27Hz), 5.10-4.80 (IH, 2m), 4.41-4.16 (IH, 2m), 3.91-3.77(1H, m), 3.67 (3H, s), 3.64-3.47 (2H, m), 2.80 (3H, d, J=4.52Hz), 2.80 (3H, s), 2.04-1.81 (4H, m). Izračunate vrednosti za C25H26N4O4S'0.4H2O'0.2EtOAc : C, 61.56; H, 5.69.

Primer 17: l,2-dimetil-6-(2-[l-metil-lH-imidazol-2-il]-tieno[3,2-b]piridin-7-iIoksi)-lH-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridinale(76 mg, 0.3 mmol) sa 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-metilamidom karboksilatne kiseline16e(100 mg, 0.46 mmol) i Cs2C03(488 mg, 1.5 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije 51 mg (39%>) proizvoda u obliku beličaste, čvrste supstance. 'H NMR (DMSO-d6): 8 8.48 (lH,d, J=5.5Hz), 7.88 (lH,s), 7.83 (IH, d, J=8.6Hz), 7.61-7.55 (IH, m), 7.53 (IH, t, J=2.3Hz), 7.41 (IH, d, J=1.0Hz), 7.0-6.99 (2H, m), 6.59 (IH, d, J=5.5Hz), 3.98 (3H, s), 2.80 (3H, d, J=4.6Hz), 2.60 (3H, s). Izračunate vrednosti za C23H21N5O2S'0.3H2O'0.1 EtOAc : C, 63.05; H, 5.07; N, 15.71; S: 7.19. Dobijene vrednosti za: C: 63.06; H: 5.06; N: 15.56; S: 6.96.

Primer 18: l,2-dimetiI-6-(2-[3-metoksi-pirolidin-l-karbonil]-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-lH-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-[(R)-3-metoksipirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridina 4b (157 mg, 0.5 mmol) sa 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-metilamidom karboksilatne kiseline16e(150 mg, 0.7 mmol) i Cs2C03(673 mg, 2.1 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije 51 mg (39%) čvrste pene. 'H NMR (DMSO-d6): 8 8.54 (IH, dd, J=5.5, 1.13Hz), 8.05 (IH, s), 7.84 (IH, d, J=8.6Hz), 7.61-7.55 (IH, d, J=2.1Hz), 7.03 (IH, dd, J=2.1, 8.6Hz), 6.64 (IH, d, J=5.5Hz), 4.12-3.51 (5H, m), 3.67 (3H, s), 3.24, 3.24 (3H, 2s), 2.80 (3H, d, J=4.5Hz), 2.60 (3H, s), 2.35-1.95 (2H, m). Izračunate vrednosti za C25H26N4O4S«0.9H2O'0.2EtOAc : C, 60.47; H, 5.78; N, 10.93; S, 6.26. Dobijene vrednosti za: C, 60.46; H, 5.56; N, 10.81; S, 6.34.

Primer 19: l,2-dimetil-6-(2-[3-hidroksi-pirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-_ b]piridin-7-iloksi)-lH-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od l,2-dimetil-6-(2-[3-metoksi-pirolidin-l-karbonil]-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-lH-indol-3-metilamida karboksilatne kiseline 18 (128 mg, 0.27 mmol) tretmanom sa BBr3, na način kako je prethodno opisano za primerld,da se dobije 70 mg (56%) bele, čvrste supstance.<!>H NMR (DMSO-d6): 5 8.54

(IH, dd, J=5.3, 1.1 Hz), 8.05, 7.99 (lH,2s), 7.83 (IH, d, J=8.6Hz), 7.61-7.55 (IH, m), 7.54 (IH, d, J=2.2Hz), 7.03 (IH, dd, J=2.2, 8.6Hz), 6.64 (IH, dd, J=5.3, 1.1Hz), 5.10-5.05 (IH, m), 4.41-4.31 (IH, m), 4.00-3.90 (IH, m), 3.67 (3H, s), 3:66-3.42 (3H, m), 2.80 (3H, d, J=4.5Hz), 2.60 (3H, s), 2.06-1.92(2H, m). Izračunate vrednosti za

C24H24N4O4S'0.9H2O: C, 59.96; H, 5.41; N, 11.65; S, 6.67. Dobijene vrednosti za: C, 59.87; H, 5.19; N, 11.51; S, 6.48.

Primer 20(a): 6-metoksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-ciklopropilamid

karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od l,2-dimeetil-6-metoksi-lH-indol-3-karboksilatne kiseline16c(500 mg, 2.3 mmol), oksalil hlorida (0.4 ml, 4.6 mmol) i ciklopropilamina (1.6 ml, 23 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer16d,da se dobije 480 mg (82%) bele, čvrste supstance. 'H NMR (DMSO-d6): 5 7.57 (IH, d, J=3.8Hz), 7.50 (IH, d, J=8.8Hz), 6.99 (IH, d, J=2.3Hz), 6.71 (IH, dd, J=2.3, 8.6Hz), 3.78 (3H, s), 3.63 (3H, s), 2.83-2.80 (IH, m), 2.51 (3H, s), 0.68-0.62 (2H, m), 0.57-0.53(2H, m).

Primer 20(b): 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-cikIopropilamid

karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-ciklopropilamida karboksilatne kiseline20a(655 mg, 2.5 mmol) tretmanom sa BBr3, na način kako je prethodno opisano za primerld,da se dobije 130 mg (21%) bele, čvrste supstance. 'HNMR (DMSO-d6): 8 9.06 (IH, s), 7.51 (IH, d, J=4.0Hz), 7.41 (IH, d, J=8.5Hz), 6.73 (IH, d, J=1.8Hz), 6.60 (IH, dd, J=1..8, 8.5Hz), 3.56 (3H, s), 2.82 (IH, m), 2.50 (3H, s), 0.62 (2H, m), 0.52 (2H, m).

Primer 20: l,2-dimetil-6-[2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-lH-indol-3-ciklopropilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina le (79 mg, 0.3 mmol) sa 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-ciklopropilamidom karboksilatne kiseline 20b (93 mg, 0.4 mmol) i CS2CO3(517 mg, 1.6 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije 84 mg (58%)) bele, čvrste supstance.<*>H NMR (DMSO-d6): 8 8.47 (IH, d, J=4.9Hz), 7.87 (IH, s), 7.78 (IH, d, J=3.7Hz), 7.72 (IH, d, J=8.5Hz), 7.52 (IH, s), 7.40 (IH, s), 7.02 (IH, s), 7.01 (IH, d, J=8.9Hz), 6.58 (IH, d, J=5.3Hz), 3.98 (3H, s), 3.67 (3H, s), 2.85 (IH, m), 2.57 (3H, s), 0.68 (2H, m), 0.58 (2H, m). Izračunate vrednosti za C25H23N5O2S-0.5MeOH: C, 64.67; H, 5.32; N, 14.79; S, 6.77. Dobijene vrednosti za: C, 64.57; H, 5.24; N, 14.72; S, 6.81. Primer 21(a): 6-metoksi-l-metil-lH-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksi-l-metil-indol-3-karboksilatne kiseline16b(515 mg, 2.5 mmol), oksalil hlorida (0.9 ml, 12.6 mmol) i metilamina (7.5 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer16d,da se dobije 547 mg bledo smeđe čvrste supstance (83%). 'HNMR (CD3OD): 5 7.83 (IH, d, J=8.7Hz), 7.51 (IH, s), 6.81 (IH, d, J=2.3Hz), 6.72 (IH, dd, J=2.3, 8.7Hz), 3.75 (3H, s), 3.67 (3H, s), 2.80 (3H, s). S) ESIMS (MH<+>): 219.05.

Primer 21(b): 6-hidroksi-l-metil-lH-indol-3-metilamid karboksilatne

kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksi-l-metil-lH-indol-3-metilamida karboksilatne kiseline21a(453 mg, 2.1 mmol) tretmanom sa BBr3, na način kako je prethodno opisano za primerId,da se dobije 219 mg (51%) bledo narandžaste čvrste supstance. 'H NMR (CD3OD): 5 7.75 (IH, d, J=8.5Hz), 7.47 (IH, s), 6.61-6.66 (2H,

m), 3.62 (3H, s), 3.24 (IH, s), 2.79 (3H, s). ESIMS (MH<+>): 205.10.

Primer 21: 6-{2-[3-(R)-hidroksi-pirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-

iIoksi}-l-metil-lH-indoI-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-[(R)-3-hidroksipirolidin-l-karbonil]-tieno[3,2-b]piridina 4a (152 mg, 0.5 mmol) sa 6-hidroksi-l-metil-lH-indol-3-metilamidom karboksilatne kiseline21b(110 mg, 0.5 mmol) i Cs2C03(176 mg, 0.5 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije 65 mg (27%) bele, čvrste supstance. 'H NMR (CD3OD): 5 8.39 (IH, d, J=5.5Hz), 8.12 (IH, d, J=8.7Hz), 7.77 (IH, d, J=17.33Hz), 7.72(1H, s), 7.32 (2H, m), 6.99 (dd, IH, J=6.59Hz, J=2.08Hz), 6.60 (IH, d J=5.5Hz), 4.43 (m, IH), 3.95 (IH, m), 3.73 (3H, s), 3.59-3.69 (3H, m), 2.83 (3H, s), 2.01 (2H, m). ESIMS (MH<+>): 451.10. Izračunate vrednosti za C23H22N4O4S»0.6CH3OH'0.2CH2Cl2: C, 57.91; H, 5.02; N, 11.35. Dobijene vrednosti za: C, 57.68; H, 5.06; N, 11.43.

Primer 22: 6-f2-(3-metoksipirolidin-l-karbonil)-tienof3,2-b]piridin-7-iloksi]-l-metil-lH-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-[(R)-3-metoksipirolidin-l-karbonil]-tieno[3,2-b]piridina 4b sa 6-hidroksi-l-metil-lH-indol-3-metilamidom karboksilatne kiseline21bi CS2CO3na način kako je prethodno opisano za primer 1.

'H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.53 (IH, d, J=5.5Hz), 8.25 (IH, d, J=8.7Hz), 7.96 (IH, d, J=6.2Hz), 7.86 (IH, s), 7.46 (IH, d, J= 1.9Hz), 7.12 (IH, d, J=8.5Hz), 6.74

(IH, d, J=5.5Hz), 4.19-4.11 (IH, m), 4.05-3.95 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.85-3.72 (2H, m), 3.40 (3H, d, J=13.9Hz), 2.96 (3H, s), 2.30-2.09 (2H, m). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 465, Dobijene vrednosti za 465. Kalkulisano (C24H24N4O4S<«>0.4CH2Cl2) C,H, N.

Primer 23: l-metil-6-[2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-

iloksi]-lH-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridinalesa 6-hidroksi-l-metil-lH-indol-3-metilamidom karboksilatne kiseline21bi Cs2C03na način kako je prethodno opisano za primer 1.

<*>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.43 (IH, d, J=5.5Hz), 8.05 (IH, d, J=8.7Hz), 7.67 (IH, s), 7.61 (IH, s), 7.17 (IH, d, J=2.1Hz), 7.13 (IH, s), 7.08 (IH, dd, J=2.1, 8.7Hz), 7.02 (IH, s), 6.54 (lH,d, J=5.5Hz), 3.95 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.01 (3H, s). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 418. Kalkulisano (C22Hi9N5O2S»0.25EtOAc)

C,H, N.

Primer 24(a): 6-metoksi-2-metil-lH-indol-3-metilamid karboksilatne

kiseline

U izmešani rastvor 6-metoksi-2-metil-lH-indola (500 mg, 3.1 mmol) (izrađeno u skladu sa JACS 1988, 110, 2242) u 8 ml anhidrovanog THF koji se održava na sobnoj temperaturi, doda se metilmagnezijum bromid (1.13 ml, 3.OM rastvor u dietil

etru, 3.41 mmol). Nakon 1 sat mešanja na sobnoj temperaturi, uključi se 0.5M rastvor cink hlorida u THF (7.44 ml, 3.72 mmol) i mešavina se meša 1 sat na sobnoj

temperaturi pre nego što se doda metil izocijanat (424 mg, 7.44 mmol). Dobijena mešavina se meša u toku noći na sobnoj temperaturi, neutrališe sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko Na2S04, prečiste i koncentruju. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni uz eluiranje sa 2-5% MeOH u CH2C12da se dobije 200 mg proizvoda (prinos 30%).

'H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 7.55 (IH, d, J=8.6Hz), 6.78 (IH, d, J=2.2Hz), 6.70 (IH, dd, J=2.2, 8.6Hz), 3.73 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.52 (3H, s). LCMS

(ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 219.

Primer 24(b): 6-hidroksi-2-metil-lH-indol-3-metilamid karboksilatne

kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksi-2-metil-lH-indol-3-metilamida karboksilatne kiseline24atretmanom sa BBr3, na način kako je prethodno opisano za primerld.'H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 7.52 (IH, d, J=8.7Hz), 6.72 (lH,d, J=2.3Hz), 6.65 (IH, dd, J=2.3, 8.7Hz), 2.93 (3H, s), 2.55 (3H, s). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 205.Dobijene vrednosti za 205.

Primer 24: 6-[2-(3-hidroksi-pirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-

iloksi]-2-metil-lH-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-[(R)-3-hidroksipirolidin-l-karbinil]tieno[3,2-b]piridina 4a sa 6-hidroksi-2-metil-lH-indol-3-metilamidom karboksilatne kiseline i Cs2C03na način kako je prethodno opisano za primer 1.<*>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.48 (lH,d, J=5.5Hz), 7.91 (IH, d, J=17.3Hz), 7.86 (IH, d, J=8.6Hz), 7.21 (IH, s), 7.00 (IH, d, J=8.6Hz), 6.69 (IH, d, J=5.5Hz), 4.50 (IH, m), 4.05-3.70 (4H, m), 2.97 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.40-1.90 (2H, m). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 451.Dobijene vrednosti za 451.

Primer 25(a): 2-(azetidin-l-ilkarbonil)-7-hlorotieno[3,2-b]piridin

Ovaj produkt se izrađuje od litijum 7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-karboksilata (100 mg, 0.47 mmol), tretmanom sa tionil hloridom, a zatim udvajanjem sa azetidinom, na način kako je prethodno opisano za primer 9d, da se dobije 98 mg

(83%) tamno žute, čvrste supstance. 'H NMR (DMSO-d6): 8 8.72 (IH, d, J=5.1Hz), 7.96 (IH, s), 7.70 (lH,d, J=5.1Hz), 4.62 (2H, t, J=7.4Hz), 4.12 (2H, t, J=7.7Hz), 2.34 (2H, tt, J=7.4, 7.7Hz). Izračunate vrednosti za C,,HgN2OSCl: C, 52.28; H, 3.59, Cl, 14.03, N, 11.09; S, 12.69. Dobijene vrednosti za: C, 52.39; H, 3.63; Cl, 14.29; N, 10.99, S, 12.74.

Primer 25: 6-[2-(azeditin-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-l,2-

dimetil-3H-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 2-(azeditin-l-ilkarbonil)-7-hlorotieno[3,2-b]piridina25asa 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-metilamidom karboksilatne kiseline 16e i Cs2C03na način kako je prethodno opisano za primer 1. 'H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 8.41 (IH, d, J=5.5Hz), 7.80 (lH,d, J=3.2Hz), 7.74 (IH, d, J=l 1.68 Hz), 7.30 (IH, s), 6.94 (IH, d, J=8.66Hz), 6.62 (IH, d, J=5.5Hz), 4.64-4.59 (2H, m), 4.20-4.15 (2H, m), 3.63 (3H, s), 2.85 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.44-2.36 (2H, m). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 435. Dobijene vrednosti za 435. Izračunate vrednosti za (C23H22N4O3S«0.35CH2Cl2) C,H,N. Primer 26: l,2-dimetil-6-(2-[4-(hidroksimeteil)tiazol-2-il]-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-lH-indoI-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom [2-(7-hloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-tiazol-4-il]-metanola sa metil amidom 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-karboksilatne kiseline16ei CS2CO3na način kako je prethodno opisano'za primer 1.<!>H NMR (300MHz, DMSO-d6): 5 8.52 (IH, d, J=5.5Hz), 8.14 (IH, s), 7.83 (IH, d, J=8.6Hz), 7.63 (IH, s), 7.58 (IH, d, J=4.7Hz), 7.54 (IH, d, J=2.0Hz), 7.04 (IH, dd, J=2.0, 8.6Hz), 6.64 (IH, d, J=5.5Hz), 4.60 (2H, s), 3.67 (3H, s), 2.80 (3H, d, J=4.3Hz), 2.61 (3H, s).). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 465. Dobijene vrednosti za 465. Kalkulisano ^H^N^S^O.ĆC^OH) C,H, N.

Primer 27(a): (3R)-l-[(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)karbonil]-N,N-dimetilpirolidin-3-amin

Ovaj produkt se izrađuje od litijum 7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-karboksilata (0.214 g, 1.0 mmol), tretmanom sa tionil hloridom, a zatim reakcijom nastalog acil hlorida sa (3R)-N,N-dimetilpirolidin-3-aminom (0.114 g, 1.0 mmol) i Et3N (0.139 ml, 1.0 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 9d, da se dobije smeđa čvrsta supstanca (0.134 g, 43%). 'H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 7.24 (IH, d, J=5.1Hz), 6.57 (IH, d, J=8.48Hz), 6.15 (IH, d, J=5.1Hz), 2.70 (IH, m), 2.51 (2H, m), 2.24 (IH, m), 2.04 (IH, m), 1.49 (IH, m), 0,93 (3H, s), 0.90 (3H, s), 0.52 (IH, m); ESIMS (MH+); 310.10.

Primer 27: 6-[(2-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-l-il]karboniI}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-N,l,2-trimetil-lH-indol-3-karboksamid

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom (3R)-l-[(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)karbonil]-N,N-dimetilpirolidin-3-amina 27a (0.136 g, 0.44 mmol) sa 6-hidroksi-N,l,2-trimetil-lH-indol-3-karboksamidom 16e (0.064 g, 0.294 mmol) i Cs2C03(0.096 g, 0.29 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije smeđe obojena pena (0.059 g, 17%).<*>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.40 (IH, d, J=5.46 Hz), 7.84 (IH, d, J=6.59Hz), 7.76 (IH, d, J=8.67Hz), 7.29 (IH, d, J=2.07 Hz), 6.95 (IH, dd, J=8.57, 2.17Hz), 6.62 (IH, d, J=5.65Hz), 4.06 (IH, m), 3.87 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.03 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.23 (IH, m), 1.95 (IH, m); HRMS (MH<+>): Kalkulisano 492.2085; Dobijene vrednosti za 492.2069.

Primer 28(a): (7-hloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-pirolidin-l-il-metanon

Ovaj produkt se izrađuje spajanjem 7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-karboksilatne kiseline i pirolidina na način kako je prethodno opisano za primer 9d.<!>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.60 (IH, d, J=5.1Hz), 7.84 (IH, s), 7.32 (IH, d, J=5.1Hz), 3.82 (2H, t, L=6.4Hz), 3.70 (2H, t, J=6.6Hz), 2.02 (4H, m). LCMS (ESJ+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 267.Dobijene vrednosti za 267.

Primer 28: l,2-dimetiI-6-[2-(pirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-lH-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom (7-hloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-pirolidin-1- il-metanona 28a sa 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-metilamidom karboksilatne kiseline 16e i CS2CO3na način kako je prethodno opisano za primer 1. 'H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 8.47 (IH, d, J=5.3Hz), 7.82 (IH, s), 7.74 (IH, d, J=8.4Hz), 7.14 (IH, d, J=1.7Hz), 7.02 (IH, dd, J=1.7, 8.4Hz), 6.55 (IH, d, J=5.3Hz), 5.91 (IH, bs), 3.84 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.05 (3H, d, J=4.5Hz), 2.72 (3H, s), 2.02 (4H, m). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 449.Dobijene vrednosti za 449. Izračunate vrednosti za (C^^N^S'O.SCHzOH) C,H,N.

Primer 29(a): 7-hloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metiltieno[3,2-b]piridin-2- karboksamid

Ovaj produkt se izrađuje od litijum 7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-karboksilata (0.957 g, 4.48 mmol) tretmanom sa tionil hloridom, a zatim reakcijom dobijenog acil hlorida sa N,N,N-trimetiletan-1,2-diaminom (0.640 ml, 4.93 mmol) i Et3N (0.624 ml, 4.48 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 9d, da se dobije smeđa čvrsta supstanca (0.167 g, 13%). 'H NMR (400 MHz, CDC13): 8 8.60 (IH, d, J=5.1Hz), 7.74 (IH, s), 7.32 (IH, d, J=5.1Hz), 3.66 (2H, t, J=6.4Hz), 3.26 (3H, s), 2.57 (2H, t, J=6.4Hz), 2.25 (6H, s); ESIMS (MH<+>): 298.05.

Primer 29: N-[2-(dimetilamino)etiI]-7-({l,2-dimetil-3-[(metilamino)karbonil]-lH-indol-6-iI}oksi)-N-metiltieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid

Ovaj "produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metiltieno[3,2-b]piridin-2-karboksamida 29a (0.167 g, 0.56 mmol) sa 6-hidroksi-N,l,2-trimetil-lH-indol-3-karboksamidom 16e (0.123 g, 0.56 mmol) i Cs2C03(0.182 g, 0.56 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije žuta, čvrsta supstanca (0.040 g, 13%). "HNMR (400 MHz, CDC13): 5 8.71 (IH, d, J=6.8Hz), 8.06 (IH, s), 7.83 (IH, d, J=8.6Hz), 7.46 (IH, d, J=2.0Hz), 7.09 (IH, d, J=6.8Hz), 7.05 (IH, dd, J=2.0, 8.6Hz), 3.90 (2H, t, J=5.8Hz), 3.64 (3H, s), 3.42 (2H, t, J=5.8Hz), 3.23 (6H, s), 2.93 (3H, s), 2.88 (3H, s), 2.58 (3H, s). HRMS (MH<+>). Kalkulisano 480.2090; Dobijene vrednosti za: 480.2069.

Primer 30: 6-[2-(3-hidroksi-azetidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-l,2-dimetil-lH-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom (7-hloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-hidroksi-azetidin-l-il)-metanona 9d sa 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-metilamidom karboksilatne kiseline16ei Cs2C03na način kako je prethodno opisano za primer 1. 'HNMR (300 MHz, CD3OD): 8 8.41 (IH, d, J=5.5Hz), 7.78-7.74 (2H, m), 7.29 (IH, d, J=2.1Hz), 6.95 (lH,dd, J=2.1, 8.6Hz), 6.62 (IH, d, J=5.5Hz), 4.76-4.73 (2H, m), 4.63 (IH, bs), 4.35-4.32 (2H, m), 3.97-3.94 (IH, m), 3.62 (3H, s), 2.57 (3H, s). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 451.Dobijene vrednosti za 451. Izračunate vrednosti za (C23H22N404S'1.1CH2C12) C,H,N.

Primer 31(a): 7-hloro-N-(2-hidroksietil)-N-metiltieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid

Ovaj produkt se izrađuje od litijum 7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-karboksilata (1.0 g, 4.68 mmol) tretmanom sa tionil hloridom, a zatim reakcijom nastalog acil hlorida sa 2-(metilamino)etanolom (0.414 ml, 5.15 mmol) i Et3N (0.718 ml, 5.15 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 9d da se dobije bledo smeđa, čvrsta supstanca (0.624 g, prinos 49%). 'H NMR (400 MHz, CDC13): 5 8.61 (IH, d, J=4.8Hz), 7.80 (IH, s), 7.33(1H, d, J=4.8Hz), 3.92 (2H, m), 3.76 (2H, t, J=5.1Hz), 3.37 (3H, s), 3.19 (IH, s); ESIMS (MH<+>): 259.10.

Primer 31(b): N-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-7-hloro-N-metiltieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid

Ovaj produkt se izrađuje od 7-hloro-N-(2-hidroksietil)-N-metiltieno[3,2-b]piridin-2-karboksamida31a(1.27 g, 4.68 mmol), t-butildimetilsilil hlorida (0.705 g, 4.68 mmol) i Et3N (0.718 ml, 4.68 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer3b,da se dobije oranž ulje (1.40 g, 78%). 'H NMR (300 MHz, CDC13): 8 8.61 (IH, d, J=5.1Hz), 7.74 (lH,s), 7.32 (IH, d, J=5.1Hz), 3.89 (2H, m), 3.71 (3H, s), 0.89 (9H, m), 0.07 (6H, m); ESIMS (MH<+>): 385.10.

Primer 31: N-({l,2-dimetil-3-[(metilamino)karboniI]-lH-inden-6-il}oksi)-N-(2-hidroksietiI)-N-metiltieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom N-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-7-hloro-N-metiltieno[3,2-b]piridin-2-karboksamida31b(0.133 g, 0.35 mmol) sa 6-hidroksi-N,l,2-trimetil-lH-indol-3-karboksamidom16e(0.76 g, 0.35 mmol) i Cs2C03(0.114 g, 0.35 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije mešavina N-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}etil)-7-({l,2-dimetil-3-[(metilamino)karbonil]-lH-indol-6-il}oksi)-N-metiltieno[3,2-b]piridin-2-karboksamida i 7-( {1,2-dimetil-3-[(metilamino)karbonil]-1 H-inden-6-il} oksi)-N-(2-hidroksietil)-N-metiltieno[3,2-b]piridin-2-karboksamida koja se rastvori u THF (10 ml) i tretira 2h sa TBAF (0.7 ml). Reaktivna mešavina se neutrališe sa H20 i podeli između CH2C12(50 x 2 ml) i H20 (50 ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04i koncentruju. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni uz eluiranje sa 5-8% CH3OH u CH2C12da se dobije beličasta čvrsta supstanca (0.064 g, 41% prinosa). 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 8.38 (IH, d, J=5.4Hz), 7.76 (2H, m), 7.29 (IH, s), 6.95 (IH, dd, J=2.1, 8.7Hz), 6.61 (IH, d, J=5.4Hz), 3.72 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.12 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.57 (3H, s); HRMS (MH<+>): Kalkulisano 453.1606; Dobijene vrednosti za 453.1597.

Primer 32(a): 7-hloro-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metiItieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid

Ovaj produkt se izrađuje od 7-hlorotieno[3.2-b]piridin-2-karboksilatne kiseline (1.0 g, 4.68 mmol), SOCl2(10 ml), N,N-trimetilpropan-l,3-diamina (0,868 ml, 4.68 mmol) i Et3N (1.96 ml, 14.04 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer9d, da se dobije bela pena (1.07 g, 77%). *H NMR (300 MHz, CD3OD): 88.56 (IH, d, J=5.2Hz), 7.76 (IH, s), 7.48 (IH, d, J=5.2Hz), 3.51 (2H, m), 3.20 (3H, s), 2.33 (2H, m), 2.18 (6H, s), 1.79 (2H, m); ESIMS (MH<+>): 312.05.

Primer 32: N-[3-(dimetiIamino)propiI]-7-({l,2-dimetil-3-[(metiIamino)karbonil]-lH-indol-6-iI}oksi)-N-metiItieno[3,2-b]piridin-2-

karboksamid

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-N-[3-(dimetilamino)propil]-N-metiltieno[3,2-b]piridin-2-karboksamida 32a (0.095 g, 0.32 mmol) sa 6-hidroksi-N,l,2-trimetil-lH-indol-3-karboksamidom (0.070 g, 0.32 mmol) 16e i Cs2C03(0.104 g, 0.32 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije bela, čvrsta supstanca (0.098 g, 62%). 'H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.53 (IH, d, J=5.3Hz), 7.91 _(2H, m), 7.38 (IH, s), 7.09 (IH, dd, J=2.1, 8.7Hz), 6.81 (IH, d, J=5.3Hz), 3.73 (3H, s), 3.66 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.01 (3H, s), 2.68 (9H, m), 2.06 (2H, m), 1.94 (3H, s); HRMS (MH<+>): Kalkulisano: 494.2223; Dobijene vrednosti za: 494.2226.

Primer 33(a): 7-hloro-N,N-dimetiItieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid

Ovaj produkt se izrađuje od 7-hlorotieno[3.2-b]piridin-2-karboksilatne kiseline (0.57 g, 2.67 mmol), SOCl2(5 ml), 2.0M rastvora N,N-dimetilamina u THF (1.60 ml, 3.20 mmol) i Et3N (0.447 ml, 3.20 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 9d, da se dobije smeđa, čvrsta supstanca (0.54 g, 84%).<]>H NMR (300 MHz, CDC13): 8 5 5 IH, d, J=5.0Hz), 7.74 (IH, s), 7.35 (IH, d, J=5.0Hz), 3.28 (3H, s), 3.22 (3H, s); ESIMS (MH<+>): 240.95.

Primer 33: 7-({l,2-dimetil-3-[(metilamino)karboniI]-lH-indol-6-il}oksi)-N,N-dimetiltieno[3,2-b]piridin-2-karboksamid

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-N,N-dimetiltieno[3,2-b]piridin-2-karboksamida 33a (0.077 g, 0.32 mmol), 6-hidroksi-N,l,2-trimetil-lH-indol-3-karboksamida (0.070 g, 0.32 mmol) 16e (0.070 g, 0.32 mmol) i Cs2C03(0.104 g, 0.32 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije bledo žuta, čvrsta supstanca (0.098 g, 73%). 'H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.38 (IH, d, J=5.5Hz), 7.75 (IH, d, J=8.7Hz), 7.66 (IH, s), 7.28 (IH, d, J=2.1Hz), 6.94 (lH,dd, J=2.1, 8.7Hz), 6.60 (IH, d, J=5.5Hz), 3.61 (3H, s), 3.21 (6H, m), 2.87 (3H, s), 2.56 (3H, s). ESIMS (MH<+>): 423.05. Izračunate vrednosti za: C22H22N4O3S'0.6H2O: C, 59.28; H, 5.28; N, 12.44. Dobijene vrednosti za: C, 59.20; H, 5.28; N, 12.44.

Primer 34(a): benzil (3R)-3-[(terc-butoksikarbonil)(metil)amino]pirolidin-1-karboksilat

U rastvor terc-butil metil-[(3R)-pirolidin-3-il]karbamata (1.0 g, 5.26 mmol) se dodaju Boc20 (1.26 g, 5.78 mmol) i DMAP (6.4 ml, 0.053 mmol). Reaktivna mešavina se meša u toku noći na sobnoj temperaturi, a nakon toga podeli između CH2C12(2 x 100 ml) i H20 (100 ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04i koncentruju. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni uz eluiranje sa 1-2% CH3OH u CH2C12da se dobije bledo žuto ulje (1.51 g, 99%). 'H "NMR (300 MHz, CDC13): 5 7.30 (5H, m), 3.56 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.76 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.33 (IH, m), 2.09 (IH, m), 1.73 (IH, m), 1.42 (9H, m); ESIMS (MH<+>): 291.20.

Primer 34(b): terc-butil metil-[(3R)-pirolidin-3-il]karbamat

U izmešani rastvor benzil (3R)-3-[(terc-butoksikarbonil)(metil)amino]pirolidin-l-karboksilata34a(1.5 g, 5.17 mmol) u MeOH (10 ml) se doda Pd(OH)2na ugljeniku (150 mg). Reaktivna mešavina se u toku noći podvrgne gasu H2od 1 atmosfere, filtrira kroz celite i koncentruje pod vakuumom. Dobijeni ostatak se direktno koristi u sledećoj reakciji bez naknadnog prečišćavanja, videti niže.<*>H NMR (300 MHz, CD3OD): § 4.47 (IH, m), 3.20 (IH, m), 2.91 (2H, m), 2.76 (IH, m), 2.69 (3H, s), 1.89 (IH, m), 1.68 (IH, m), 1.35 (9H, s).

Primer 34(c): terc-butil (3R)-l-[(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-

il)karbonil]pirolidin-3-il(metil)karbamat

Ovaj produkt se izrađuje od 7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-karboksilatne kiseline (1.05 g, 4.94 mmol), SOCl2(10 ml), terc-butil metil-[(3R)-pirolidin-3-il]karbamata34b(0.989 g, 4.94 mmol) i Et3N (0.689 ml, 4.94 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 9d, da se dobije smeđe ulje (0.723 g, 0.30%).<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.62 (IH, d, J=5.1Hz), 7.85 (IH, s), 7.35 (IH, d, J=5.1Hz), 4.82 (IH, m), 3.93 (3H, m), 3.63 (IH, m), 2.82 (3H, s), 2.12 (2H, m), 1.47 (9H,m); ESIMS (MH<+>): 396.05.

Primer 34:terc-butil-(3R)-l-{[7-({l,2-dimetil-3-[(metilamino)karbonil]-lH-indol-6-il}oksi)tieno[3,2-b]piridin-2-il]karboniI}pirolidin-3-il)metiI)karbamat

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom terc-butil (3R)-l-[(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)karbonil]pirolidin-3-il(metil)karbamata 34c (0.181 g, 0.46 mmol) sa 6-hidroksi-N,l,2-trimetil-lH-indol-3-karboksamidom (0.070 g, 0.32 mmol) 16e (0.10 g, 0.46 mmol) i Cs2C03(0.149 g, 0.46 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije žuta, črsta supstanca (0.105 g, 40%). 'H NMR (300 MHz, CDC13): 8 8.48 (IH, d, J=5.4Hz), 7.82 (lH,s), 7.75 (IH, d, J=8.7Hz), 7.15 (IH, d, J=2.1Hz), 7.02 (IH, dd, J=2.1, 8.7Hz), 6.56 (IH, d, J=5.4Hz), 5.91 (IH, d, J=4.7Hz), 4.82 (IH, m), 4.07 (2H, m), 3.87 (IH, m), 3.68 (IH, m), 3.65 (3H, s), 3.05 (3H, d, J=4.7Hz), 2.84 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.17 (2H, m), 1.45 (9H, s); HRMS (MH<+>): Kalkulisano 578.2450; Dobijene vrednosti za 578.2437.

Primer 35: l,2-dimetil-6-[2-(3-metilamino-pirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-lH-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

4N rastvor HC1 u 1,4-dioksanu (1.0 ml) se doda u rastvor terc-butil (3R)-l-{[7-({l,2-dimetil-3-[(metilamino)karbonil]-lH-indol-6-il}oksi)tieno[3,2-b]piridin-2-il]karbonil}pirolidin-3-il(metil)karbamata 34 (0.090 g, 0.16 mmol) u 1,4-dioksanu (5 ml). Reaktivna mešavina se meša 3h na sobnoj temperaturi, a nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom sa reverznom fazom uz eluiranje sa 10-60% CH3CN u H20 da se dobije bela čvrsta supstanca (0.020 g, 26%). 'H NMR

(300 MHz, CDCI3): 5 8.54 (IH, d, J=5.3Hz), 8.01 (IH, s), 7.83 (IH, d, J=8.7Hz), 7.53-7.57 (2H, m), 7.03 (IH, dd, J=1.9, 8.7Hz), 6.63 (IH, d, J=5.3Hz), 3.88-3.99 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.61 (IH, m), 3.29 (3H, m), 2.80 (3H, d, J=4.5Hz), 2.61 (3H, s), 2.30 (3H, d, J=10.55Hz), 1.78-1.83 (IH, m); ESIMS (MH<+>): 478.10. Izračunate vrednosti za: C25H27N503S'1.2CH2C12: C, 54.30; H, 5.11; N, 12.09; Dobijene vrednosti: C, 53.95; H, 5.52; N, 11.96.

Primer 36: 6-[2-(3,4-dimetoksi-piroIidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-l,2-dimetil-lH-indol-3-metiIamid karboksilatne kiseline (36)

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-{[(3R,4S)-3,4-dimetoksipirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridina 5d (0.152 g, 0.47 mmol) sa 6-hidroksi-N,l,2-trimetil-lH-indol-3-karboksamidom16e(0.102 g, 0.47 mmol) i Cs2C03(0.153 g, 0.47 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije beličasta čvrsta supstanca (0.093 g, 39%). 'H NMR (300 MHz, CDC13): S 8.42 (IH, d, J=5.3Hz), 7.84 (IH, s), 7.77 (IH, dd, J=3.8, 8.7Hz), 7.31 (IH, d, J=2.3, 8.7Hz), 6.63 (IH, d, J=5.3Hz), 4.04 (4H, m), 3.68 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.90 (3H, s). ESIMS (MH<+>): 409.15. Izračunate vrednosti za C26H28N4O5S'0.2CH2Cl2'0.5EtOAc: C, 59.46, H, 5.73; N, 9.84. Dobijene vrednosti za: C, 59.09; H, 5.95; N, 9.93.

Primer 37: 6-[2-(3,4-dihidroksi-pirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-

iloksi]-l,2-dimetil-lH-indol-metilamid karboksilatne kiseline(37)

Ovaj produkt se izrađuje tretiranjem 6-[2-(3,4-dimetoksi-pirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iIoksi]-l,2-dimetil-lH-indol-3-metilamida karboksilatne kiseline 36 (0.065, 0.13 mmol) sa 1.0M rastvorom BBr3u CH2C12(0.070 ml, 0.77 mmol) na način kako je prethodno opisano za primerld,da se dobije bela čvrsta supstanca

(0.017 g, 33%).'H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.38 (IH, d, J=5.5Hz), 7.79 (2H, m), 7.28 (IH, d, J=2.1Hz), 6.94 (IH, dd, J=2.1, 8.7Hz), 6.60 (IH, d, J=5.5Hz), 5.07-5.13 (2H, m), 4.41 (IH, m), 3.95 (2H, m), 3.70 (IH, m), 3.61 (3H, s), 2.55 (3H, m), 1.90 (3H, s); ESIMS (MH<+>): 481.10. Izračunate vrednosti za

C24H24N4O5S«0.2CH2Cl2«H2O: C, 56.38; H, 5.16; N, 10.87. Dobijene vrednosti za: C, 56.36; H, 5.09; N, 10.60.

Primer 38(a): 7-hloro-2-piridin-4-iltieno[3,2-b]piridin

Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (54 mg, 0.05 mmol) se doda u rastvor 4-(tributilstanil)piridina (0.432 g, 1.17 mmol) i 7-hloro-2-jodotieno[3,2-b]piridina (0.347 g, 1.17 mmol) u DMF (5 ml). Reaktivna mešavina se meša 3h na temperaturi refluksa, a nakon toga ohladi na sobnu temperaturu. Mešavina se filtrira, ispere sa CH2C12 i podeli između H20 (50 ml) i CH2C12(2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04i koncentruju. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni uz eluiranje sa 30-60% EtOAc u heksanu, da se dobije bledo žuta, čvrsta supstanca (0.103 g, 36%); 'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.61 (IH, d, J=5.1Hz), 7.95 (IH, s), 7.66 (2H, m), 7.44 (2H, m), 7.31 (IH, d, J=5.1Hz); ESIMS (MH+): 481.10.

Primer 38: l,2-dimetil-6-(2-piridin-4-il-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-lH-

indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-piridin-4-iltieno[3,2-b]piridina 38a (0.103 g, 0.42 mmol) sa 6-hidroksi-N,l,2-trimetil-lH-indol-3-karboksamidom 16e (0.070 g, 0.32 mmol) i Cs2C03(0.104 g, 0.32 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije beličasta, čvrsta supstanca (0.055 g, 31%>). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 8.70 (2H, m),8.52 (IH, m), 8.37 (IH, m), 7.87 (3H, m), 7.56 (2H, m), 7.05 (IH, d, J=8.3Hz), 6.59 (IH, m), 3.68 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.61 (3H, s); ESIMS (MH<+>):429.05. Izračunate vrednosti za C24H2oN402S'0.5CH2Cl2'o.4EtOAc: C, 61.92; H, 4.82; N, 11.07. Dobijene vrednosti za: C, 61.93; H, 4.97; N, 10.99.

Primer 39(a): 7-hloro-2-(trimetilstanil)tieno[3,2-b]piridin

Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (238 mg, 0.2 mmol) se doda u rastvor

heksametildistanana (1.68 g, 5.1 mmol) i 7-hloro-2-jodotieno[3,2-b]piridina (1.52 g, 5.1 mmol) u 1,4-dioksanu (20 ml). Reaktivna mešavina se meša 3h na 110°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, mešavina se filtrira, ispere sa CH2C12i podeli između H20 (100 ml) i CH2C12(2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04i koncentruju. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni uz eluiranje sa 10-15% EtOAc u heksanu da se dobije oranž čvrsta supstanca (1.09 g, 63%).<!>H NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.16 (IH, d, J=5.1Hz), 6.87 (IH, s), 6.82 (IH, d, J=5.1Hz), 0.08 (9H, m); ESIMS (MH<+>):333.95.

Primer 39(b): 7-hloro-2-pirimidin-5-iltieno[3,2-b]piridin

Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (17 mg) se doda u rastvor 5-bromopirimidina (0.057 g, 0.36 mmol) i 7-hloro-2-(trimetilstanil)tieno[3,2-b]piridina39a(0.119 g, 0.36 mmol) u toluenu (10 ml). Reaktivna mešavina se meša u toku noći na 90 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, mešavina se filtrira, ispere sa CH2C12i podeli između H20 (20 ml) i CH2C12(2 x 20ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04i koncentruju. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni uz eluiranje sa 0-1% MeOH u CH2C12da se dobije bela, čvrsta supstanca (0.045 g, 51%>);

'H NMR (300 MHz, C6D6): 8 9.25 (2H, s), 8.64 (IH, d, J=5.1Hz), 7.89 (IH, s), 7.34 (IH, d, J=5.1Hz); ESIMS (MH<+>):248.00.

Primer 39: l,2-dimetil-6-(2-pirimidin-5-il-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-lH-

indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-pirimidin-5-iltieno[3,2-b]piridina39b(0.045 g, 0.18 mmol) sa 6-hidroksi-N,l,2-trimetil-lH-indol-3-karboksamidom 16e (0.040 g, 0.18 mmol) i Cs2C03(0.059 g, 0.18 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije beličasta, čvrsta supstanca (0.018 g, 23%>). 'H NMR

(300 MHz, CD3OD): 8 9.23 (3H, m), 8.63 (IH, d, J=6.2 Hz), 8.11 (IH, s), 7.82 (IH, d, J=8.5Hz), 7.43 (IH, s), 7.01 (2H, m), 3.63 (3H, s), 2.88 (3H, s), 2.55 (3H, s); ESIMS (Mtf^O.lO. Izračunate vrednosti za C24H20N4O2S»1.0CH2Cl2-1.5CH3OH: C, 54.45; H, 4.88; N, 12.45; Dobijene vrednosti: C, 54.12; H, 4.89; N, 12.30

Primer40(a):2-[2-(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-l,3-tiazol-4-ii]propan-

2-ol

Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po postupku koji je opisan u PC 10795A, odeljak A, primer-2 7.

Primer 40: 6-{2-[4-(l-hidroksi-l-metil-etil)-tiazol-2-iI]-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi}-l,2-dimetil-lH-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 2-[2-(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-l,3-tiazol-4-il]propan-2-ola40a(0.099 g, 0.32 mmol) sa 6-hidroksi-N,l,2-trimetil-lH-indol-3-karboksamidom16e(0.071 g, 0.32 mmol) i Cs2C03(0.106 g, 0.32 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije žuta, čvrsta supstanca (0.116 g, 73%).'HNMR(300 MHz, DMSO-d6): 8 8.50 (IH, d, J=5.46 Hz), 8.123 (IH, s), 7.84 (IH, d, J=8.67 Hz), 7.58 (2H, m), 7.54 (IH, d, J=2.07Hz), 7.04 (IH, dd, J=8.67, 2.26 Hz), 6.59 (lH,d, J=5.46Hz), 3.68 (3H, s), 2.80 (lH,d, J=4.71Hz), 2.61 (3H,s), 2.53 (3H, s), 1.50 (6H, s). Izračunate vrednosti za C25H24N4O3S2-0.45CH2Cl2'1.0CH3OH: C, 55.64; H, 5.18; N, 9.95. Dobijene vrednosti za: C, 56.37; H, 5.22; N, 9.89.

Primer 41(a): 7-hloro-2-(l,3-tiazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin

Ovaj produkt se izrađuje udvajanjem 7-hloro-2-(trimetilstanil)tieno[3,2-b]piridina39a(0.140 g, 0.42 mmol) i 2-bromo-l,3-tiazola (0.038 ml, 0.42 mmol) sa tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (0.019 g) na način kako je prethodno opisano za primer 39b, da se dobije žuta, čvrsta supstanca (0.049 g, 46%).'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.59 (IH, d, J=5.1Hz), 7.93 (IH, s), 7.89 (IH, d, J=3.4Hz); 7.45 (IH, d, J=3.4Hz), 7.30 (IH, d, J=5.1Hz).

Primer 41: l,2-dimetil-6-(2-tiazol-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-i!oksi)-lH-

indoI-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-(l,3-tiazol-2-il)tieno[3,2-bjpiridina 41a (0.049 g, 0.19 mmol) sa 6-hidroksi-N,l,2-trimetil-lH-indol-3-karboksamidom 16e (0.043 g, 0.19 mmol) i Cs2C03(0.062 g, 0.19 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije beličasta, čvrsta supstanca (0.050 g, 60%).'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 8.52 (IH, d, J=5.4Hz), 8.18 (lH,s), 7.93 (2H,m), 7.84 (IH, d, J=8.9Hz), 7.56 (2H, m), 7.05 (IH, m), 6.63 (IH, d, J=5.4Hz), 3.68 (3H, s), 2.80 (3H,d, J=4.5Hz), 2.61 (3H,s); ESIMS (MH<+>):430.10. Izračunate vrednosti za C22H18N4O2S2'0.45CH2Cl2'1.0CH3OH: C, 55.64; H, 5.18, N, 9.95. Dobijene vrednosti za: C, 56.37; H, 5.22; N, 9.89.

Primer 42(a): 7-hloro-2-piridin-2-iltieno[3,2-b]piridin

Ovaj produkt se izrađuje udvajanjem 7-hloro-2-(trimetilstanil)tieno[3,2-b]piridina39a(0.255 g, 0.77 mmol) i 2-bromopiridina (0.121 ml, 0.77 mmol) koristeći tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.036 g) kao katalizator, na način kako je prethodno opisano za primer 39b, da se dobije bela, čvrsta supstanca (0.058 g, 31%).'H NMR (300 MHz, CDC13): 8 8.66 (IH, m), 8.57 (lH,d, J=5.1Hz), 8.00 (IH, s), 7.83 (3H, m), 7.27 (IH, d, J=5.1Hz); ESIMS (MH<+>): 246.95.

Primer 42: l,2-dimetil-6-(2-piridin-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-lH-

indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-piridin-2-iltieno[3,2-b]piridina 42a (0.100 g, 0.41 mmol) sa 6-hidroksi-N,l,2-trimetil-lH-indol-3-karboksamidom 16e (0.089 g, 0.41 mmol) i Cs2C03(0.134 g, 0.41 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije beličasta, čvrsta supstanca (0.048 g, 27%).'li NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 8.63 (IH, d, J=4.5Hz), 8.49 (lH,d, J=5.5Hz), 8.35 (IH, s), 8.28 (IH, d, J=7.72Hz), 7.95 (IH, t, J=6.4Hz), 7.84 (IH, d, J=8.6Hz), 7.58 (IH, d, J=4.5Hz), 7.54 (IH, d, J=1.9Hz), 7.43 (IH, m), 7.04 (lH,dd, J=1.9, 8.6Hzj, 6.58 (IH, d, J=5.5Hz), 3.68 (3H, s), 2.80 (3H, s), 2.62 (3H, s); ESIMS (MH<+>): 429.05. Izračunate vrednosti za C24H2oN402S«0.8H20: C, 65.08; H, 4.92; N, 12.65; Dobijene vrednosti za: C, 65.16; H, 4.93; N, 12.40.

Primer 43(a):2-(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-l,3-tiazol-4-karboksilatna kiselina

U rastvor metil 2-(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-l,3-tiazol-4-karboksilata (0.200 g, 0.62 mmol), izrađeno postupkom koji je opisan u PC 10795A, odeljak A, primer 26, u EtOAc (5 ml) se doda IN vodeni rastvo NaOH (1.85 ml, 1.85 mmol). Reaktivna mešavina se meša lh na 50°C, ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa H20 (10 ml) i zakiseli sa IN rastvorom HC1 do pH~2. Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa 10%o MeOH u CH2C12(5x10 ml), suši preko MgS04, koncentruje i suši pod vakuumom da se dobije žuta, čvrsta supstanca (0.181 g, 98%>). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 7.67 (IH, d, J=5.09Hz), 8.41 (IH, s), 8.65 (IH, s), 8.71 (IH, bs); ESIMS (MH<+>): 309.95.

Primer 43(b): 2-(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-N-metil-l,3-tiazol-4-karboksamid

U rastvor 2-(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-l,3-tiazol-4-karboksilatne kiseline43a(0.123 g, 0.41 mmol) u CH2C12koji je ohlađen na 0°C se doda 2.0M rastvor oksalil hlorida u CH2C12(0.520 ml, 1.04 mmol) i DMF (2 kapi). Reaktivna mešavina se meša lh na sobnoj temperaturi, koncentruje i suši. Ostatak se prenese u CH2C12(

(10 ml) i doda se 2.0M rastvor metilamina u CH2C12(0.250 ml, 0.492 mmol). Reaktivna mešavina se meša lh na sobnoj temperaturi, a zatim podeli između H20 (100 ml) i CH2C12(2 x 100 ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04i koncentruju. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni uz eluiranje sa 2-8% CH3OH u CH2C12da se dobije žuta, čvrsta supstanca (0.116 g, 91%).'H NMR

(300 MHz, CDCI3): 5 8.62 (IH, d, J=5.1Hz), 8.19 (IH, s), 7.96 (IH, s), 7.33 (IH, d, J=5.1Hz), 3.06 (3H, d, J=4.9Hz); ESIMS (MH<+>):309.95.

Primer 43: l,2-dimetiI-6-[2-(4-metilkarbamoiI-tiazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-lH-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 2-(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-N-metil-l,3-tiazol-4-karboksamida43b(0.125 g, 0.403 mmol) sa 6-hidroksi-N,l,2-trimetil-lH-indol-3-karboksamidom16e(0.092 g, 0.403 mmol) i Cs2C03(0.137 g, 0.42 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije beličasta, čvrsta supstanca (0.015 g, 9%).'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 8.54 (lH,d, J=5.3Hz), 8.43 (IH, d, J=4.7Hz), 8.40 (IH, s), 8.30 (IH, s), 7.84 (IH, d, J=8.7Hz), 7.56 (2H, m), 7.05 (IH, dd, J=2.1, 8.7Hz), 6.63 (IH, d, J=5.3Hz), 3.68 (3H, s), 2.81 (6H, m), 2.61 (3H, s); ESIMS (MH<+>): 492.05. Izračunate vrednosti za C24H21N4O3S2Cl'0.5H2O: C, 55.10; H, 4.15; N, 13.11; Dobijene vrednosti za: C, 55.14; H, 4.42; N, 12.99.

Primer44(a):terc-butil pirolidin-3-ilmetilkarbamat

U rastvor terc-butil (l-benzilpirolidin-3-il)metilkarbamata (3.0 g, 10.33 mmol) u EtOAc (100 ml) se doda Pd(OH)2na ugljeniku (0.3 g). Mešavina se meša 3 h na sobnoj temperaturi u atmosferi H2i filtrira kroz celite. Filtrat se koncentruje da se dobije bezbojno ulje (1.87 g, 90%).

Primer 44(b): terc-butil {l-[(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-

il)karbonil]pirolidin-3-il}metilkarbamat

Ovaj produkt se izrađuje od litijumove soli 7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-karboksilatne kiseline (2.27 g, 10.33 mmol), SOCl2(10 ml), terc-butil pirolidin-3-ilmetilkarbamata44a(2.07 g, 10.33 mmol) i Et3N (1.44 ml, 10.33 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 9d, da se dobije žuta, čvrsta supstanca (2.44 g, 60%). 'HNMR (300 MHz, CDC13): 5 7.85 (IH, s), 7.34 (IH, d, J=5.1Hz), 4.73 (IH, s), 3.96 (IH, m), 3.85 (IH, m), 3.70 (IH, m), 3.55 (IH, m), 3.42 (IH, m), 3.22 (2H, m), 2.54 (IH, m), 2.12 (IH, m), 1.43, 1.41 (9H, s); EŠ1MS (MH<+>): 396.05.Primer 44: terc-butil (l-{[7-({l,2-dimetil-3-[(metilamino)karbonil]-lH-inđol-6-il}oksi)tieno[3,2-b]piridin-2-il] karboniI}piroIidin-3-iI)metilkarbamat

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom terc-butil {l-[(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)karbonil]pirolidin-3-il}metilkarbamata44b(0.206 g, 0.52 mmol) sa 6-hidroksi-N,l,2-trimetil-lH-indol-3-karboksamidom16e(0.113 g, 0.52 mmol) i Cs2C03(0.169 g, 0.52 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije beličasta čvrsta supstanca (0.168 g, 56%).'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.48 (IH, d, J=5.3Hz), 7.82 (IH, s), 7.75 (IH, d, J=8.7Hz), 7.5 (IH, d, J=2.0Hz), 7.02 (IH, dd, J=2.0, 8.7 Hz), 6.56 (IH, d, J=5.3Hz), 5.89 (IH, s), 4.74 (IH, s), 3.97 (IH, m), 3.65 (3H, s), 3.44 (IH, m), 3.20 (2H, m), 3.06 (3H, d, J=4.71Hz), 2.72 (3H, s), 1.77 (IH, m), 1.44, 1.42 (9H, s), 0.84 (2H, m). Izračunate vrednosti za C30H35N5O5S'1.0H2O*1.2EtOAc: C, 59.59; H, 6.70; N, 9.98. Dobijene vrednosti za: C, 59.54; H, 6.44; N, 9.85.

Primer 45: 6-[2-(3-aminometil-pirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-

iloksi]-l,2-dimetil-lH-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

U izmešani rastvor terc-butil (l-{[7-({l,2-dimetil-3-[(metilamino)karbonil]-lH-indol-6-il}oksi)tieno[3,2-b]piridin-2-il]karbonil}pirolidin-3-il)metilkarbamata 44 (0.148 g, 0.26 mmol) se doda trifluoroacetatna kiselina (1 ml). Reaktivna mešavina se meša 15 min. na sobnoj temperaturi i koncentruje. Ostatak se triturira sa Et20 i filtrira da se dobije žuta, čvrsta supstanca (0.050 g, 40%). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): S 8.56 (IH, d, J=5.5Hz), 8.05 (IH, s), 7.84 (3H, m), 7.56 (IH, d, J=4.5Hz), 7.54 (IH, d, J= 1.7Hz), 7.02 (lH,d, J=8.8Hz), 6.67 (IH, d, J=5.5Hz), 4.08 (IH, m), 3.92 (IH, m),

3.78 (IH, m), 3.67 (3H, s), 3~.54 (IH, m), 3.36 (IH, m), 2.96 (2H, m), 2.80 (3H, d, J=4.33Hz), 2.61 (3H, s), 2.09 (IH, m), 1.78 (IH, m); ESIMS (MH<+>): 478.10. Izračunate vrednosti za C25H27N5O3S«1.0CF3CO2H«2.7CH2Cl2: C, 46.41; H, 4.41; N, 9.17; Dobijene vrednosti za: C, 46.67; H, 4.27; N, 9.06.

Primer 46(a): N-({l-[(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)karbonil]piroIidin-3-

il}metil)-N-metilamin

NaH (0.033 g, 0.82 mmol) i CH3I (0.064 ml, 1.02 mmol) se dodaju u rastvor terc-butil {1 -[(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)karbonil]pirolidin-3-il}metil-karbamata 43 (0.271 g, 0.68 mmol) u THF na 0°C. Reaktivna mešavina se meša i ostavi u toku noći da se zagreje na sobnu temperaturu, a nakon toga podeli između H20 (50 ml9 i EtOAc (2 x 50 ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04i koncentruju. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni uz eluiranje sa 0-2% CH3OH u CH2C12da se dobije žuta, čvrsta supstanca (0.283 g, 82%). 'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.62 (IH, d, J=5.1Hz), 7.85 (IH, s), 7.34 (IH, d, J=5.1Hz), 4.72 (IH, s), 3.99 (IH, m), 3.77 (2H, m), 3.50 (IH, m), 3.19 (2H, m), 2.88 (3H, d, J=12.06Hz), 2.62 (III, m), 2.14 (IH, m), 1.83 (IH, m); ESIMS (MFI+): 310.10.

Primer 46: l,2-dimetil-6-[2-(3-metilaminometiI-pirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-i!oksi]-lH-indol-3-metiIamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom N-({l-[(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)karbonil]pirolidin-3-il}metil)-N-metilamina46a(0.115 g, 0.41 mmol) sa 6-hidroksi-N,l,2-trimetil-lH-indol-3-karboksamidom16e(0.090 g, 0.41 mmol) i Cs2C03(0.147 g, 0.41 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije beličasta, čvrsta supstanca (0.110 g, 54%). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 8.54 (lH,s), 8.01 (IH, s), 7.83 (IH, m), 7.54 (2H, m), 7.02 (IH, s), 6.64 (IH, d, J=5.46Hz), 3.93 (2H, m), 3.54 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.99 (IH, m), 2.80 (3H, s), 2.79 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.65 (IH, m); HRMS (MH<+>): Kalkulisano: 492.2064; Dobijene vrednosti za: 492.2048.

Primer 47(a): metil N-[(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-iI)karbonil]-L-serinat

Ovaj produkt se izrađuje od litijum 7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-karboksilatne kiseline (2.69 g, 12.25 mmol), SOCl2(10 ml), metil estra L-serin hidrohlorida (2.86 g, 18.4 mmol) i Et3N (5.12 ml, 37.7 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 9d, da se dobije bela, čvrsta supstanca (2.09 g, 54%>). 'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.61 (IH, d, J=5.1Hz), 8.02 (IH, s), 7.35 (IH, d, J=5.1Hz), 4.89 (IH, m), 4.15 (2H, m), 3.84 (3H, m).

Primer 47(b): 2-[2-(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-4,5-dihidro-l,3-oksazol-4-il]propan-2-ol

Burgesov reagens (0.606 g, 2.54 mmol) se doda u izmešani rastvor metil N-[(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)karbonil]-L-serinata47a(0.728 g, 2.31 mmol) u THF (10 ml). Reaktivna mešavina se meša 2h na temperaturi refluksa, neutrališe sa MeOH (1 ml) i podeli između H20 (30 ml) i EtOAc (2 x 30 ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04i koncentruju. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni uz eluiranje sa 20-60% EtOAc u heksanu da se dobije bela, čvrsta supstanca (0.314 g, 46%). 'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.66 (IH, d, J=5.1Hz), 8.08 (IH, s), 7.37 (IH, d, J=5.1Hz), 5.03 (IH, m), 4.81 (IH, t, J=8.4Hz), 4.70 (IH, m), 3.85 (3H, s); ESIMS (MH<+>):296.95.

Primer 47(c): metil 2-(7-hIorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-l,3-oksazol-4-karboksilat

U rastvor 2-[2-(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-4,5-dihidro-l,3-oksazol-4-il]propan-2-ola47b(0.314 g, 1.06 mmol) u benzenu (15 ml) se doda Mn02(0.628 mg). Reaktivna mešavina se zagreva 2h na temperaturi refluksa, a nakon toga filtrira kroz celite. Filtrat se koncentruje, a ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni uz eluiranje sa 10-60% EtOAc u heksanu da se dobije bela, čvrsta supstanca (0.220 g, 71%). 'HNMR (300 MHz, CDC13): 5 8.65 (IH, d, J=5.0Hz), 8.35 (IH, s), 8.20 (IH, s), 7.36 (IH, d, J=5.0Hz), 3.97 (3H, s); ESIMS (MH<+>): 294.95.

Primer 47(d): 2-[2-(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-l,3-oksazol-4-

illnropan-2-ol

U rastvor metil 2-(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-l,3-oksazol-4-karboksilata47c(0.171 g, 0.58 mmol) u THF (10 ml) se na 0°C doda MeMgBr (0.483 ml, 1.45 mmol). Reaktivna mešavina se meša lh na 0 °C, neutrališe sa zasićenim rastvorom NH4C1 (1 ml) i podeli između zasićenog rastvora NaHC03(20 ml) i EtOAc (2 x 20 ml). Kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04i koncentruju. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni uz eluiranje sa 0-2% CH3OH u 1 : 1 EtOAc i CH2C12da se dobije beličasta, čvrsta supstanca (0.070 g, 41%). 'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.65 (IH, d, J=5.0Hz), 8.35 (IH, s), 8.20 (IH, s), 7.36 (IH, d, J=5.0Hz), 3.97 (6H, s); ESIMS (MH<+>): 294.95.

Primer 47: 6-{2-[4-(l-hidroksi-l-metil-etil)-oksazol-2-il]-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi}-l,2-dimetiI-lH-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline(47)

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 2-[2-(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-l,3-oksazol-4-il]propan-2-ola47d(0.068 g, 0.23 mmol) sa 6-hidroksi-N,l,2-trimetil-lH-indol-3-karboksamidom 16e (0.051 g, 0.23 mmol) i Cs2C03(0.081 g, 0.23 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije žuta, čvrsta supstanca (0.046 g, 42%). 'H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.39 (IH, d, J=5.3Hz), 7.94 (IH, d, J=1.0Hz), 7.79 (IH, s), 7.77 (IH, s), 7.32 (IH, s), 6.98 (IH, d, J=8.6Hz), 6.62 (IH, d, J=5.3Hz), 3.63 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.58 (3H, s), 1.51 (6H, s); ESIMS (MH<+>): 477.10. Izračunate vrednosti za C25H25N4O4S«0.25CH2Cl2: C, 60.80; H, 5.21; N, 10.98.

Primer 48(a): 7-hloro-2-(5-metoksipiridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin

Ovaj produkt se izrađuje udvajanjem 7-hloro-2-(trimetilstanil)tieno[3,2-bjpiridina39a(0.214 g, 0.64 mmol) sa 2-jodo-5-metoksipiridinom (0.152 g, 0.64 mmol) uz upotrebu tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (30 mg) kao katalizatora, na način kako je prethodno opisano za primer 39b, da se dobije žuta, čvrsta supstanca (0.060 g, 34%). 'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.55 (lH,d, J=5.1Hz), 8.43 (lH,s), 8.26 (IH, d, J=1.3, 4.6Hz), 7.34 (IH, m), 7.28 (IH, m), 7.24 (IH, d, J=5.8Hz), 4.04 (3H, s).

Primer 48: 6-[2-(5-metoksi-piridin-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-l,2-

dimetil-lH-indoI-3-metiIamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-(5-metoksipiridin-2-il)tieno[3,2-bjpiridina48a(0.058 g, 0.21 mmol) sa 6-hidroksi-N,l,2-trimetil-lH-indol-3-karboksamidom16e(0.046 g, 0.21 mmol) i Cs2C03(0.068 g, 0.21 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije bledo žuta, čvrsta supstanca (0.014 g, 15%). 'HNMR (300 MHz, CDC13): 6 8.42 (2H, m), 8.26 (IH, dd, J=l.l, 4.6Hz), 7.73 (IH, d, J=8.6Hz), 7.34 (IH, m), 7.27 (IH, d, J=4.6Hz), 7.15 (IH, d, J=2.0Hz), 7.05 (IH, dd, J=2.0, 8.6Hz), 6.49 (IH, d, J=5.31Hz), 5.91 (IH, bs), 4.03 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.06 (3H, d, J=4.8Hz), 2.72 (3H, s); ESIMS (MH<+>): 459.03. Izračunate vrednosti za C25H22N4O3S'0.7CH3OH: C, 64.18, H, 5.20; N, 11.65. Dobijene vrednosti za: C, 64.28; H, 5.27; N, 11.47.

Primer 49(a): 7-hloro-2-(6-metoksipiridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin

Ovaj produkt se izrađuje udvajanjem 7-hloro-2-(trimetilstanil)tieno[3,2-b]piridina39a(0.478 g, 1.44 mmol) sa 2-bromo-6-metoksipiridinom (0.177 g, 1.44 mmol) uz upotrebu tetrakis(trifenilfosfm)paladijuma(0) (67 mg) kao katalizatora, na način kako je prethodno opisano za primer 39b, da se dobije bledo žuta, čvrsta supstanca (0.249 g, 63%).<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 6 8.56 (IH, d, J=5.1Hz), 7.98 (IH, s), 7.66 (3H, m), 6.75 (IH, d, J=8.3Hz), 4.05 (3H, s); ESIMS (MH<+>): 276.95.

Primer 49: 6-[2-(6-metoksi-piridin-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-l,2-

dimetil-lH-indol-3-metiIamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-(6-metoksipiridin-2-il)tieno[3,2-bjpiridina 49a (0.093 g, 0.34 mmol) sa 6-hidroksi-N,l,2-trimetil-lH-indol-3-karboksamidom 16e (0.047 g, 0.34 mmol) i Cs2C03(0.111 g, 0.34 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije bela, čvrsta supstanca (0.029 g, 19%). 'HNMR(300 MHz, CDC13): 5 8.43 (IH, d, J=5.46Hz), 7.99 (IH, s), 7.76 (IH, d, J=8.7Hz), 7.65 (IH, m), 7.45 (IH, d, J=7.4Hz), 7.18 (IH, d, J=2.0Hz), 7.07 (IH, dd, J=2.0, 8.7Hz), 6.73 (lH,d, J=8.1Hz), 6.47 (IH, m), 5.87 (IH, s), 4.03 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.07 (3H, d, J=4.9Hz), 2.74 (3H, s); ESIMS (MH<+>):459.20. Izračunate vrednosti za C25H22N4O3S»0.85H2O: C, 63.37; H, 5.04; N, 11.82; Dobijene vrednosti za: C, 63.48; H, 4.98; N, 11.43.

Primer 50(a): 7-hloro-2-pirimidin-2-iltieno[3,2-b]piridin

Ovaj produkt se izrađuje udvajanjem 7-hloro-2-(trimetilstanil)tieno[3,2-b]piridina39a(0.218 g, 0.66 mmol) sa 2-bromopirimidinom (0.104 g, 0.66 mmol) uz upotrebu tetrakis(trifenilofsfin)paladijuma(0) (31 mg) kao katalizatora, na način kako je prethodno opisano za primer 39b, da se dobije bela, čvrsta supstanca (0.066 g, 40%).'H NMR (300 MHz, CDC13): 8 8.76 (2H,d, J=4.90 Hz), 8.57 (IH, d, J=5.1Hz), 8.41 (IH, s), 7.26 (IH, d, J=5.1Hz), 7.20 (IH, m); ESIMS (MH<+>): 248.00

Primer 50: l,2-dimetii-6-(2-pirimidin-2-iI-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-lH-

inđol-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-pirimidin-2-iltieno[3,2-bjpiridina 50a (0.066 g, 0.23 mmol) sa 6-hidroksi-N,l,2-trimetil-lH-indol-3-karboksamidom 16e (0.050 g, 0.23 mmol) i Cs2C03(0.075 g, 0.23 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije bela, čvrsta supstanca (0.041 g, 41%). 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 8.90 (2H,d, J=4.9Hz), 8.50 (IH, d, J=5.3Hz), 8.29 (IH, s), 7.81 (IH, d, J=8.5Hz), 7.50 (3H, m), 7.01 (IH, dd, J=2.2, 8.5Hz), 6.60 (IH, d, J=5.3Hz), 3.64 (3H, s), 2.76 (3H, d, J=4.5Hz), 2.57 (3H, s); ESIMS (MH<+>): 430.10. Izračunate vrednosti za C23Hi9N3O2S'0.75 CH3OH: C, 62.90; H, 4.89; N, 15.44; Dobijene vrednosti za: C, 62.92; H, 4.61; N, 15.39.

Primer 51(a): l-(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-l-on

U rastvor 7-hlorotieno[3,2-b]piridina (0.250 g, 1.47 mmol) u THF (5 ml) se na -78°C doda 2.5M rastvor nBuLi u heksanu (0.619 ml, 1.55 mmol). Reaktivna mešavina se meša 30 min. na -78°C, a nakon toga se doda propanoil hlorid (0.162 ml, 1.76 mmol). Reaktivna mešavina se meša na -78°C i polako zagreva na 0°C, a nakon toga neutrališe sa H20 (10 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (2x10 ml). Organski sloj se suši preko MgS04i koncentruje. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni uz eluiranje sa 10-70%> EtOAc u heksanu da se dobije beličasta, čvrsta supstanca (0.084 g, 25%). 'HNMR (300 MHz, CDC13): 8 8.66 (IH, d, J=4.9Hz), 8.12 (IH, s), 7.36 (IH, d, J=4.9Hz), 3.09 (2H, q, J=7.3Hz), 1.29 (3H, t, J=7.3Hz); ESIMS (MH<+>): 225.95. Primer 51: l,2-dimetiI-6-(2-propionil-tieno[3,2-b]piridin-7-iIoksi)-lH- indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom l-(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1 -ona 51a (0.062 g, 0.28 mmol) sa 6-hidroksi-N, 1,2-trimetil-1 H-indol-3-karboksamidom 16e (0.061 g, 0.28 mmol) i Cs2C03(0.091 g, 0.28 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije beličasta, čvrsta supstanca (0.035 g, 31%). 'HNMR (300 MHz, CDC13): 5 8.51 (IH, d, J=5.5Hz), 8.11 (IH, s), 7.76 (IH, d, J=8.6Hz), 7.15 (IH, d, J=2.1Hz), 7.02 (IH, dd, J=2.1, 8.6Hz), 6.58 (IH, d, J=5.5Hz), 5.87 (IH, d, J=4.3Hz), 3.66 (3H, s), 3.10 (2H, m), 3.06 (3H, d, J=4.9Hz), 2.73 (3H, s), 1.31 (3H, t, J=7.3Hz); ESIMS (MH<+>): 408.05 Izračunate vrednosti za C22H21N3O3S'0.15 CH2C12: C, 63.31; H, 5.11; N, 10.00; Dobijene vrednosti za: C, 63.42; H, 5.03; N, 9.83.

Primer 52(a): 6-(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-2-karbaldehid

Ovaj produkt se izrađuje udvajanjem 7-hloro-2-(trimetilstanil)tieno[3,2-bjpiridina 39a (0.707 g, 2.17 mmol) sa 6-bromopiridin-2-karbaldehidom (0.396 g, 2.17 mmol) uz upotrebu tetrakis(trifenilfosfin)palađijuma(0) (100 mg) kao katalizatora, na način kako je prethodno opisano za primer 39b, da se dobije bela, čvrsta supstanca (0.161 g, 27%).'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 10.15 (IH, s), 8.61 (IH, d, J=5.1Hz), 7.93-8.09 (4H, m), 7.31 (IH, d, J=5.1Hz); ESIMS ( M¥t) : 275.00.

Primer 52(b): N-{[6-(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-2-il]metiI}-N,N-dimetilamin

U rastvor 6-(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-2-karbaldehida52a(0.127 g, 0.46 mmol) u THF (20 ml) se dodaju 2.OM rastvor dimetilamina u THF (1.5 ml, 2.3 mmol), NaCNF3H3 (0.063 g, 0.92 mmol) i NaOAC (0.076 g, 0.92 mmol). Reaktivna mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku noći, a nakon toga koncentruje. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni uz eluiranje sa 2-10% CH3OH u CHCI3da se dobije žuta, čvrsta supstanca (0.086g, 61%).<*>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.50 (IH, d, J=5.3Hz), 8.11 (IH, s), 8.03 (IH, d J=7.9Hz), 7.90 (IH, t, J=7.9Hz), 7.41 (2H, m), 4.16 (2H, s), 2.71 (6H, s).

Primer 52: 6-[2-(6-dimetilaminometiI-piridin-2-iI)-tieno[3,2-b]piridin-7-

iloksi]-l,2-dimetil-lH-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom N-{[6-(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-2-il]metil}-N,N-dimetilamina52b(0.080 g, 0.26 mmol) sa 6-hidroksi-N,l,2-trimetil-lH-indol-3-karboksamidom 16e (0.058 g, 0.26 mmol) i Cs2C03(0.085 g, 0.26 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije bela, čvrsta supstanca (0.016 g, 13%). *H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.27 (IH, d,J=5.5Hz), 7.91 (IH, s), 7.77 (3H, m), 7.31 (IH, d, J=7.0Hz), 7.24 (IH, d, J=2.0Hz), 6.93 (IH, dd, J=2.0, 8.6Hz), 6.49 (IH, d, J=5.5Hz), 3.57 (5H, m), 2.88 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.26 (6H, s).

Izračunate vrednosti za C27H27N5O2S«0.5 CH2C12: C, 55.84; H, 4.93; N, 11.43. Dobijene vrednosti za: C, 55.75; H, 5.15; N, 11.01.

Primer 53: 6-[2-((R)-3-hidroksi-pirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-l,2-dimetil-lH-indol-3-ciklopropilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom (7-hloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-((R)-3-hidroksi-pirolidin-l-il)-metanona 4a sa 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-ciklopropilamidom karboksilatne kiseline20bi Cs2C03na način kako je prethodno pisano za primer 1. 'H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 8.50 (IH, d, J=5.5Hz), 7.93 (IH, d, J=17.33Hz), 7.80 (IH, d, J=8.6Hz), 7.39 (IH, d, J=2.1Hz), 7.05 (IH, dd, J=2.1, 8.6Hz), 6.71 (IH, d, J=5.5Hz), 4.54 (IH, bs), 4.11-4.00 (2H, m), 3.85-3,72 (6H, m), 2.93-2.86 (IH, m), 2.66 (3H, s), 2.19-2.07 (2H, m), 0.90-0.84 (2H, m), 0.76-0.68 (2H, m). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 491.Dobijene vrednosti za 491. Kalkulisano (C26H26N4O4S'0.2CH2Cl2) C,H, N.

Primer 54:N-ciklopropil-6-[(2-{[(2S)-2-(hidroksimetil)pirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-l,2-dimetil-lH-indol-3-karboksamid

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom {(2S)-l-[(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)karbonil]pirolidin-2-il}metanola 3b (0.107 g, 0.345 mmol) sa 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-ciklopropilamidom karboksilatne kiseline 20b (0.055 g, 0.23 mmol) i Cs2C03(0.073 g, 0.23 mmol), na način kako je prethodno pisano za primer 1 da se dobije smeđa, čvrsta supstanca (0.059 g, 51%). 'H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 8.37 (IH, d, J=5.6Hz), 7.81 (IH, s), 7.67 (IH, d, J=8.6Hz), 7.27 (IH, d, J=2.1Hz), 6.92 (IH, dd, J=2.1, 8.6Hz), 6.59 (IH, d, J=5.6Hz), 4.25 (IH, m), 3.82 (3H, m), 3.61 (3H, s), 2.76 (IH, m), 2.54 (3H, s), 2.00 (4H, m), 1.84 (IH, m), 1.14 (211, m), 0.77 (2H, m). ESIMS (MH<+>): 505.15.

Izračunate vrednosti za C27H28N4O4S'0.45 CH2C12: C, 60.74; H, 5.37; N, 10.32. Dobijene vrednosti za: C, 60.40; H, 5.56; N, 10.06.

Primer 55(a): N-(ciklopropilmetil)-6-metoksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-karboksamid

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-karboksilatne kiseline16c(0.80 g, 3.65 mmol) sa SOCl2(0.799 ml, 10.95 mmol) i ciklopropilmetilamina (0.38 ml, 4.38 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 9d, da se dobije bledo žuta, čvrsta supstanca (0.382 g, 38%>).<*>H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 7.50 (IH, d, J=8.7Hz), 6.81 (IH, d, J=2.2Hz), 6.69 (IH, dd, J=2.2, 8.7Hz), 3.74 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.20 (2H, m), 2.50 (3H, m), 1.07 (IH, m), 0.44 (2H, m), 0.21 (2H, m); ESIMS (MH<+>): 273.10.

Primer 55(b): N-(ciklopropilmetil)-6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-

karboksamid

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom N-(ciklopropilmetil)-6-metoksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-karboksamida 55a (0.38 g, 1.4 mmol) sa 1.0M rastvorom BBr3u CH2CI2(4.19 ml, 4.19 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1 d, da se dobije bledo žuta, čvrsta supstanca (0.278 g, 77%). 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 7.55 (IH, d, J=8.5Hz), 6.77 (IH, s), 6.71 (IH, d, J=8.5Hz), 3.63 (3H, s), 3.28 (2H, m), 2.61 (3H, s), 1.18 (IH, m), 0.56 (2H, m); ESIMS (MH<+>): 259.10.

Primer 55: N-(ciklopropiImetil)-l,2-dimetil-6-{[2-(l-metiI-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oksi}-lH-indol-3-karboksamid

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina le (0.76 g, 0.32 mmol) sa N-(ciklopropilmetil)-6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-karboksamidom 55b (0.074 g, 0.32 mmol) i Cs2C03(0.098 g, 0.30 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije bledo žuta, čvrsta supstanca (0.060 g, 40%).<!>H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 8.33 (IH, d, J=5.6Hz), 7.75 (IH, d, J=8.6Hz), 7.67 (IH, s), 7.28 (IH, d, J=2.2Hz), 7.21 (IH, d, J=l.lHz), 6.99 (IH, d, J=l.lHz), 6.95 (IH, dd, J=2.2, 8.6Hz), 6.57 (IH, d, J=5.6Hz), 3.92 (3H, s), 3.61 (3H, s), 2.56 (3H, s), 1.06 (IH, m), 0.46 (2H, m), 0.23 (2H, m); ESIMS (MH+): 472.10.

Izračunate vrednosti za C26H25N5O2S»0.5 CH3OH: C, 65.27; H, 5.58; n, 14.36. Dobijene vrednosti za: C, 65.52; H, 5.58; N, 14.12.

Primer 56: N-(cikIopropilmetil)-6-[(2-{[(3R)-3-hidroksipirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-l,2-dimetil-lH-indol-3-karboksamid

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom (3R)-l-[(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)karbonil]pirolidin-3-ola4a(0.083 g, 0.29 mmol) sa N-(ciklopropilmetil)-6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-karboksamidom55b(0.075 g, 0.29mmol) i CS2CO3(0.094g, 0.29 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije bledo žuta, čvrsta supstanca (0.050 g, 34%). 'H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.50 (IH, d, J=5.3Hz), 7.83 (IH, s), 7.73 (IH, d, J=8.7Hz), 7.50 (IH, d, J=4.7Hz), 7.42 (IH, d, J=2.1Hz), 6.99 (IH, d, J=2.1, 8.7Hz), 4.53 (IH, m), 3.96 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.10 (4H, m), 2.35 (3H, s), 1.09 (IH, m), 0.88 (2H, m), 0.45 (2H, m); ESIMS (MH<+>): 505.20.

Izračunate vrednosti za C27H28N4O4S'0.25 CH2C12: C, 62.24; H, 5.46; N, 10.66. Dobijene vrednosti za: C, 62.10; H, 5.74; N, 10.33.

Primer 57: 6-{2-[4-(l-hidroksi-l-metil-etil)-tiazol-2-il]-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi}-1,2-dimetil-1 H-indol-3-cikIopropiImetil-amid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 2-[2-(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-l,3-tiazol-4-il]propan-2-ola40a(0.102 g, 0.33 mmol) sa N-(ciklopropilmetil)-6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-karboksamidom55b(0.085 g, 0.33 mmol) i Cs2C03(0.108g, 0.33 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0 8.50 (IH, d, J=5.5Hz), 8.12 (IH, s), 7.83 (IH, d, J=8.6Hz), 7.73 (IH, t, J=5.8Hz), 7.58 (IH, s), 7.54 (IH, d, J=2.1Hz), 7.05 (IH, dd, J=2.1, 8.6Hz), 6.59 (IH, d, J=5.5Hz), 3.68 (3H, s), 3.17 (2H,t, J=6.1Hz), 2.61 (3H, s), 1.50 (6H, s), 1.08 (2H, m), 0.43 (2H, m), 0.25 (2H, m); ESIMS (MH<4>): 533.15.

Izračunate vrednosti za C28H28N4O3S2'0.25 H20: C, 62.60; H, 5.35; N, 10.43. Dobijene vrednosti za: C, 62.65; H, 5.37; N, 10.20.

Primer 58(a): 6-metoksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-propilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od l,2-dimetil-6-metoksi-lH-indol-3-karboksilatne kiseline 16c, tionil hlorida i propilamina na način kako je prethodno opisano za primer 9d. 'H NMR (300 MHz, CDC13): 6 7.55 (IH, d, J=8.6Hz), 6.84 (IH, dd, J=2.2, 8.6HZ), 6.78 (IH, d, J=2.2Hz), 5.87 (IH, bs), 3.87 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.45 (2H, m), 2.69 (3H, s), 1.67 (2H, m), 1.02 (3H, t, J=7.4Hz). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 261 .Dobijene vrednosti za 261.

Primer 58(b): 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-propilamid karboksilatne

kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-propilamida karboksilatne kiseline58atretmanom sa BBr3na način kako je prethodno opisano za primerld. 'HNMR (300 MHz, CD3OD): 5 7.50 (IH, d, J=8.7Hz), 6.74 (IH, d, J=1.9Hz), 6.68 (IH, dd, J=1.9, 8.7Hz), 3.61 (3H, s), 3.32 (2H, m), 2.58 (3H, s), 1.66 (211, m), 1.01 (3H, t, J=7.4Hz). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 247.Dobijene vrednosti za 247.

Primer 58: 6-(2-[2-(S)-hidroksimetil-pirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-l,2-dimetil-lH-indol-3-propilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom (7-hloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-hidroksimetil-pirolidin-l-il)-metanona 3a (0.127 g, 0.43 mmol) sa 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-propilamidom karboksilatne kiseline 58b (0.070 g, 0.285 mmol) i Cs2C03(0.099 g, 0.35 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije 30 mg (14% prinosa) bledo žute, čvrste supstance. 'H NMR (CD3OD): 8 8.33 (IH, d, J=5.1Hz), 7.69-7.75 (2H, m), 7.24 (IH, s), 6.9 (IH, d, J=8.1Hz), 6.56 (IH, d, J=5.1Hz), 4.22 (IH, m), 3.64-3.78 (3H, m), 3.56 (3H, s), 3.20-3.31 (2H, m), 2.52 (3H, s), 1.90-1.98 (4H, m), 1.62-1.55 (2H, m), 0.95-0.90 (3H, m). ESIMS (MH<+>): 507.20. Izračunate vrednosti za C27H30N4O4S2'1.0CH3OH: C, 62.43; H, 6.36; N, 10.40. Dobijene vrednosti za: C, 62.44; H, 6.13; N, 10.13.

Primer 59: 6-[2-(3-hidroksi-pirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-

iloksi]-l,2-dimetil-3H-indol-3-propiIamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-[(R)-3-hidroksipirolidin-l-karbinil]tieno[3,2-b]piridina4asa 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-propilamidom karboksilatne kiseline 58b i Cs2C03na način kako je prethodno opisano za primer 1.

'H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.50 (IH, d, J=5.6Hz), 7.96 (IH, d, J=17.3Hz), 7.86 (lH,d, J=8.7Hz), 7.40 (IH, s), 7.06 (lH,d, J=10.7Hz), 6.72 (IH, d, J=5.6Hz), 4.61-4.53 (IH, m), 4.15-4.00 (2H, m), 3.91-3,73 (3H, s), 3.53-3.40 (2H, m), 2.28-2.07 (2H, m), 1.78-1.69 (2H, m), 1.18-1.04 (3H, m). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 493.Dobijene vrednosti za 493. Kalkulisano (C26H28N4O4S»0.2CH2Cl2)

C,H, N.

Primer 60: 1,2-dimetil-6-(2-tiazol-2-il-tieno[3,2-b] piridin-7-iloksi)-lH-

indol-3-propilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-(l,3-tiazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina41a(0.078 g, 0.314 mmol) sa 6-hidroksi-l,2-dimetil-N-propil-lH-indol-3-karboksamidom 58b (0.076 g, 0.31 mmol) i Cs2C03(0.101 g, 0.31 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1 da se dobije žuta, čvrsta supstanca (0.035 g, 24%). 'H NMR (300 MHz, CDC13): 8 8.46 (IH, d, J=5.3Hz), 7.92 (IH, s), 7.88 (IH, d, J=3.2Hz), 7.74 (IH, d, J=8.7Hz), 7.42 (IH, d, J=3.2Hz), 7.17 (IH, d, J=1.7Hz), 7.05 (IH, dd, J=1.7, 8.7Hz), 6.55 (IH, d, J=5.3Hz), 5.90 (IH, m), 3.66 (3H, s), 3.47 (2H, m), 2.73 (3H, s), 1.69 (2H, m), 1.03 (3H, t, J=7.4Hz);

ESIMS (MH+): 463.10.

Izračunate vrednosti za C24H22N4O2S2'0.05 CH3OH: C, 61.87; H, 4.77; N, 12.00. Dobijene vrednosti za: C, 61.90; H, 4.77; N, 11.90.

Primer 61: l,2-dimetil-6-[2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-lH-indoI-3-propilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od reakcije 7-hloro-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridinalesa 6-hidroksi-l,2-dimetil-N-propil-lH-indol-3-karboksamidom58bi Cs2C03na način kako je prethodno opisano za primer 1. *H NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.42 (IH, d, J=5.5Hz), 7.82 (IH, d, J=8.7Hz), 7.76 (IH, s), 7.37 (IH, d, J=1.8Hz), 7.30 (IH, s), 7.08 (IH, s), 7.03 (IH, dd, J=1.8, 8.7Hz), 6.65 (IH, d, J=5.5Hz), 4.01 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.39 (2H, m), 2.64 (3H, s), 1.70 (2H, m), 1.03 (3H, m). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 460.Dobijene vrednosti za 460. Kalkulisano (C25H25N5O2S'1.0CH2OH) C,H, N.

Primer62(a):6-metoksi-l,2-dimetiI-lH-indol-3-butilamid karboksilatne

kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 6-metoksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-karboksilatne kiseline (1,12 g, 5.11 mmol)16csa oksalil hloridom (0.682 ml, 13.6 mmol) i butan- 1-aminom (1.51 ml, 15.33 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer16d,da se dobije žuta, čvrsta supstanca (0.990 g, 71%). "H NMR (300 MHz, CDC13): 6 8.01 (IH, d, J=8.6Hz), 7.31 (IH, dd, J=2.3, 8.6Hz), 7.25 (IH, d, J=2.3Hz), 6.32 (IH, s,), 4.34 (3H, s), 4.09 (3H,), 3.95 (2H, m), 3.16 (3H, s), 2.10 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.44 (3H, t, J=7.4Hz); ESIMS (MH<+>):275.15.

Primer 62(b): 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-butilamid karboksilatne

kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 6-metoksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-butilamida karboksilatne kiseline 62a (0.78 g, 2.84 mmol) sa 1 .OM rastvorom BBr3u CH2C12(8.53 ml, 8.53 mmol) na način kako je prethodno opisano za primerldda se dobije beličasta, čvrsta supstanca (0.623 g, 96%).'H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 7.40 (IH, d, J=8.5Hz), 8.64 (lH,d, J=2.1Hz), 6.59 (IH, dd, J=2.1, 8.5Hz), 3.50 (3H, s), 3.29 (2H, m), 2.48 (3H, s), 1.54 (2H, m), 1.36 (2H, m), 0.90 (3H, t, J=7.3Hz); ESIMS (MH+): 261.15.

Primer 62: 1,2-dimetil-6-(2-tiazol-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-iIoksi)-lH-

indol-3-butilamida karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-(l,3-tiazol-2-il)tieno[3,2-bjpiridina 41a (0.085 g, 0.33 mmol) sa 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-butilamidom karboksilatne kiseline 62b (0.087 g, 0.33 mmol) i Cs2C03(0.108 g, 0.33 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1 da se dobije žuta, čvrsta supstanca (0.090 g, 57%). 'HNMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.32 (IH, d, J=5.5Hz), 7.83 (IH, s), 7.78 (IH, d, J=3.2Hz), 7.72 (IH, d, J=8.7Hz), 7.63 (IH, d, J=3.2Hz), 7.28 (IH, d, J=2.0Hz), 6.94 (IH, dd, J=2.0, 8.7Hz), 6.56 (IH, d, J=5.5Hz), 3.59 (3H, s), 3.34 (2H, m), 2.54 (3H, s), 1.57 (2H, m), 1.38 (2H, m), 0.90 (3H, t, J=7.4Hz); ESIMS (MH<+>):477.05. Izračunate vrednosti za C25H24N4O2S2'0.7H2O: C, 61.37; H, 5.23; N, 11.45. Dobijene vrednosti za: C, 61.34; H, 5.22; N, 11.11.

Primer 63(a): 6-metoksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-(3-hidroksi-propil)-amid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom l,2-dimetil-6-metoksi-lH-indol-3-karboksilatne kiseline16csa 3-hidroksi-propil aminom i oksalil hloridom na način kako je prethodno opisano za primer16d.'H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 7.52 (IH, d, J=8.6Hz), 6.73 (IH, d, J=2.1Hz), 6.68 (IH, dd, J=2.1, 8.6Hz), 3.69 (2H,t, J=6.1Hz), 3.79 (3H,s), 3.63 (3H, s), 3.51 (2H, m), 2.57 (3H, s), 1.85 (2H, m). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 291.Dobijene vrednosti za 291.

Primer 63(b): 6-hidroksi-l,2-dimetil-l H-indol-3-(3-hidroksi-propil)-amid

karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-(3-hidroksi-propil)-amida karboksilatne kiseline63atretmanom sa BBr3na način kako je prethodno opisano za primerld.'H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 7.52 (IH, d, J=8.6Hz), 6.73 (IH, d, J=2.1Hz), 6.68 (IH, dd, J=2.1, 8.6Hz), 3.69 (2H, t, J=6.1Hz), 3.57 (3H, s), 3.51 (2H, m), 2.57 (3H, s), 1.85 (2H, m). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 263.Dobijene vrednosti za 263.

Primer 63: 6-[2-(azetidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-l,2--

dimetil-lH-indol-3-(3-hidroksi-propil)-arnid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 2-(azetidin-l-ilkarbonil)-7-hlorotieno[3,2-bjpiridina25asa 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-(3-hidroksi-propil)-amidom karboksilatne kiseline63bi Cs2C03na način kako je prethodno opisano za primer 1.

'H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.50 (IH, d, J=5.5Hz), 7.89 (IH, d, J=8.7Hz), 7.82 (IH, s), 7.40 (IH, s), 7.06 (IH, d, J=6.6Hz), 6.72 (IH, d, J=5.5Hz), 4.74-4.65 (2H, m), 4.31-3.68 (5H, m), 3.60-3.55 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.54-2.46 (2H, m), 1.95-1.87 (2H, m). ). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 487.Dobijene vrednosti za 478. Kalkulisano (C25H26N4O3S«0.9CH2Cl2) C,H, N.

Primer 64: 6-[2-((R)-3-hidroksi-pirolidin-l-karboniI)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-l,2-dimetil-lH-indol-3-(3-hidroksi-propil)-amid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom (7-hloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-((R)-3-hidroksi-pirolidin-l-il)-metanona 4a sa 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-(3-hidroksi-propil)-amidom karboksilatne kiseline63bi Cs2C03na način kako je prethodno opisano za primer 1.<!>H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 8.38 (IH, d, J=5.5Hz), 7.84-7.74 (2H, m), 7.28 (IH, d, J=2.1Hz), 6.94 (IH, dd, J=2.1, 8.6Hz), 6.60 (IH, d, J=5.5Hz), 4.45-4.42 (IH, m), 3.93-3.91 (2H, m), 3.71-3.60 (8H, m), 3.45 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.02-1.98 (2H, m), 1.72-1.68 (2H, m). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 509.Dobijene vrednosti za 509. Kalkulisano (C26H28N4O5S'0.9CH2Cl2) C,H, N.

Primer 65: l,2-dimetil-6-[2-(pirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-i!oksi]-lH-indol-3-(3-hidroksi-propil)-amid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom (7-hloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-pirolidin-1-il-metanona sa sa 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-(3-hidroksi-propil)-amidom karboksilatne kiseline63bi Cs2C03na način kako je prethodno opisano za primer 1.

'H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.44 (IH, d, J=5.5Hz), 7.85 (IH, s), 7.83 (IH, d, J=10.0Hz), 7.35 (IH, d, J=1.9Hz), 7.01 (IH, dd, J=1.9,8.5Hz), 6.66 (lH,d, J=5.5Hz), 3.88 (2H, m), 3.67 (7H, m), 3.54 (2H, m), 2.63 (3H, s), 1.83-2.10 (6H, m). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 493. Dobijene vrednosti za 493. Kalkulisano (C26H28N4O4S-0.5CH2OH) C,H, N.

Primer66(a):6-metoksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-izopropilamid

karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od l,2-dimetil-6-metoksi-lH-indol-3-karboksilatne kiseline16c,oksalil hlorida i izopropilamin na način kako je prethodno opisano za primer16d. ]HNMR (300 MHz, CDC13): 5 7.53 (IH, d, J=8.7Hz), 6.85 (IH, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.77 (IH, d, J=2.3 Hz), 4.35 (IH, m), 3.87 (3H, s), 3.63 (3H, s), 2.69 (3H, s), 1.30 (3H,s), 1.27 (3H, s). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 261 .Dobijene vrednosti za 261.

Primer 66(b): 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indoI-3-izopropilamid

karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-izopropilamida karboksilatne kiseline66atretmanom sa BBr3na način kako je prethodno opisano za primerld.'H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 7.47 (IH, d, J=8.5Hz), 6.74 (IH, d, J=2.1Hz), 6.67 (IH, dd, J=2.1, 8.5Hz), 4.22 (IH, m), 3.61 (3H, s), 2.56 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.26 (3H, s). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 247.Dobijene vrednosti za 247.

Primer 66: l,2-dimetil-6-(2-tiazol-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-.lH-

indol-3-izopropiIamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-(l,3-tiazol-2-il)tieno[3,2-bjpiridina41a(0.084 g, 0.33 mmol) sa 6-hidroksi-N-izopropil-l,2-dimetil-lH-indol-3-karboksamidom66b(0.082 g, 0.33 mmol) i Cs2C03(0.116 g, 0.33 mmol) da se dobije beličasta, čvrsta supstanca (0.058 g, 38%). 'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.46 (IH, d, J=5.4Hz), 7.93 (lH,s), 7.88 (IH, d, J=3.2Hz), 7.73 (IH, d, J=8.6Hz), 7.42 (IH, d, J=3.2Hz), 7.17 (IH, d, J=2.1Hz), 7.07 (IH, dd, J=2.1, 8.6Hz), 6.54 (IH, d, J=5.4Hz), 5.71 (IH, d, J=7.7Hz), 4.36 (IH, m), 3.66 (3H, s), 2.72 (3H, s), 1.31 (6H, d, J=6.6Hz); ESIMS (MH<+>): 463.10.

Izračunate vrednosti za C24H22N4O2S2«0.3H2O: C, 61.59; H, 4.87; N, 11.97. Dobijene vrednosti za: C, 61.48; H, 4.67; N, 11.86.

Primer67(a):6-metoksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-izobutil-amid

karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od l,2-dimetil-6-metoksi-lH-indol-3-karboksilatne kiseline16c,oksalil hlorida i izobutilamina na način kako je prethodno opisano za primer16d.'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 7.56 (IH, d, J=8.6Hz), 6.85 (IH, dd, J=2.2, 8.6Hz), 6.78 (IH, d, J=2.2Hz), 3.87 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.32 (2H, m), 2.69 (3H, s), 1.93 (IH, m), 1.02 (3H, s), 1.00 (3H, s).). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 275.Dobijene vrednosti za 275.

Primer 67(b): 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-izobutil-amid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-izobutil-amida karboksilatne kiseline 67a tretmanom sa BBr3na način kako je prethodno opisano za primer ld. 'HNMR (300 MHz, CD3OD): 5 7.52 (IH, d, J=8.5Hz), 6.74 (IH, d, J=2.3Hz), 6.68 (IH, dd, J=2.3, 8.5Hz), 2.61 (3H, s), 3.22 (2H, m), 2.58 (3H, s), 1.95 (IH, m), 1.02 (3H, s), 1.00(3H, s). LCMS (ESl+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 261.Dobijene vrednosti za 261.

Primer 67: l,2-dimetil-6-(2-tiazol-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-iIoksi)-lH-indol-3-izobutil-amid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom terc-butil 7-hloro-2-(l,3-tiazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina 41a (0.086 g, 0.34 mmol) sa 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-izobutil-amidom karboksilatne kiseline 67b (0.087 g, 0.34 mmol) i Cs2C03(0.120 g, 0.34 mmol) da se dobije bledo žuta, čvrsta supstanca (0.065 g, 40%). 'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.46 (IH, d, J=5.5Hz), 7.93 (IH, s), 7.88 (IH, d, J=3.2Hz), 7.75 (IH, d, J=8.6Hz), 7.42 (IH, d, J=3.2Hz), 7.18 (lH,d, J=2.1Hz), 7.06 (IH, dd, J=2.1, 8.6Hz), 6.55 (lH,d, J=5.5Hz), 5.95 (IH, s), 3.66 (3H, s), 3.35 (IH, t, J=6.4Hz), 2.73 (3H, s), 1 ,.95 (IH, m), 1.03 (6H, d, J=6.8Hz); ESIMS (MH<+>): 477.05.

Izračunate vrednosti za C25H24N4O2S2»0.4H2O: C, 62,06; H, 5.17; N, 11.58. Dobijene vrednosti za: C, 61.97; H, 5.00; N, 11.47.

Primer 68(a): 6-metoksi-l,2-dimetil-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-lH-indol-3-

karboksamid

Ovaj produkt se izrađuje 6-metoksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-karboksilatne kiseline16c(0.483 g, 2.20 mmol) sa 2.0M rastvorom oksalil hlorida u CH2C12(2.2 ml, 4.4 mmol) i 3-morfolin-4-ilpropil aminom, na način kako je prethodno opisano za primer16dda se dobije bela, čvrsta supstanca (0.445 g, 59%).<!>H NMR (300 MHz, CDC13): 5 7.60 (IH, d, J=8.6Hz), 6.82 (IH, dd, J=2.3, 8.6Hz), 6.77 (IH, d, J=2.3Hz), 6.71 (IH, s), 3.87 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.57 (6H, m), 2.69 (3H, s), 2.50 (2H, t, J=6.6Hz), 2.43 (4H, m), 1.81 (2H, m); ESIMS (MH<+>):346,20.

Primer 68(b): 6-hidroksi-l,2-dimetil-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-lH-indoI-3-

karboksamid

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksi-l,2-dimetil-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-lH-indol-3-karboksamida 68a (0.445 g, 1.29 mmol) tretmanom sa 1.0M rastvorom BBr3u CH2C12(3.86 ml, 3.86 mmol) na način kako je prethodno opisano za primerldda se dobije bela, čvrsta supstanca (0.445 g, 59%).<*>H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 7.49 (IH, d, J=8.6Hz), 6.71 (IH, s), 6.64 (IH, dd, J=2.2, 8.6Hz), 3.87 (4H, m), 3.56 (3H, s), 3.47 (2H, t, J=6.4Hz), 3.10-3.24(6H, m), 2.55 (3H, s), 2.00 (2H, m); ESIMS (MH+); 332.15.

Primer 68: (3-morfolin-4-il-propiI)-amid l,2-dimetiI-6-(2-propionil-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-lH-indol-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom l-(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)propan-1-ona51a(0.074 g, 0.33 mmol) sa 6-hidroksi-l,2-dimetil-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-lH-indol-3-karboksamidom68b(0.110 g, 0.33 mmol) i Cs2C03(0.108 g, 0.33 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1 da se dobije bela, čvrsta supstanca (0.019 g, 11%). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.58 (IH, d, J=5.5Hz), 8.47 (IH, s), 7.82 (IH, d, J=8.5Hz), 7.69 (IH, t, J=5.6Hz), 7.55 (lH,d, J=2.1Hz), 7.04 (IH, dd, J=2.1, 8.5Hz), 6.67 (IH, d, J=5.5Hz), 3.67 (3H, s), 3.54 (4H, m), 3.20 (2H, q, J=7.2Hz), 2.60 (3H, s), 2.36 (8H, m), 1.71 (2H, m), 1.13 (3H, t, J=7.2Hz); ESIMS (MH<+>): 521.15. Izračunate vrednosti za C^H^N^S-l^O: C, 61.40; H, 6.44; N, 10.23. Dobijene vrednosti za: C, 61.40; H, 6.13; N, 10.09.

Primer 69(a): piridin-2-iIamid 6-metoksi-l,2-dimetil-lH-indoI-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-karboksilatne kiseline 16c, oksalil hlorida i propilamina, na način kako je prethodno opisano za primer 16d. 'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.34-8.37 (2H, m), 8.30 (IH, d, J=5.0Hz), 7.78 (IH, d, J=8.7Hz), 7.71 (IH, d, J=8.9Hz), 7.03 (IH, m), 6.92 (IH, dd, J=2.3, 8.9Hz), 6.82 (IH, d, J=2.3Hz), 3.89 (3H, s), 2.76 (3H, s). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 296.Dobijene vrednosti za 296.

Primer 69(b): piridin-2-ilamid 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od piridin-2-ilamid 6-metoksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-karboksilatne kiseline69atretmanom sa BBr3na način kako je prethodno opisano za primerld.'H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.29 (IH, m), 8.24 (IH, d, J=8.3Hz), 7.82 (IH, m), 7.64 (alH, d, J=8.7Hz), 7.12 (IH, m), 6.82 (IH, d, J=2.2Hz), 6.76 (IH, dd, J=2.2, 87Hz), 3.66 (3H, s), 2.89 (3H, s). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 282.Dobijene vrednosti za 282.

Primer 69: piridin-2-iIamid l,2-dimetil-6-[2-(l-metiI-lH-imidazoI-2-iI)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-lH-indol-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridinalesa piridin-2-ilamid 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-karboksilatnom kiselinom69bi Cs2C03na način kako je prethodno opisano za primer 1. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 8.43 (IH, d, J=5.5Hz), 8.33 (IH, s), 8.20 (IH, d, J=3.8Hz), 7.75-7.95 (3H, m), 7.61 (IH, s), 7.40 (IH, s), 7.11 (2H, m), 7.03 (lH,s), 6.60 (IH, d, J=5.5Hz), 4.05 (3H, s), 3.73 (3H, s), 2.68 (3H, s). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 495. Dobijene vrednosti za 495. Kalkulisano (C27H22N6O5S-0.9H2O) C,H, N.

Primer 70: piridin-2-ilamid l,2-dimetil-6-(2-tiazol-2-il-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-lH-indol-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-(l,3-tiazol-2-il)tieno[3,2-bjpiridina41a(0.117 g, 0.46 mmol) sa piridin-2-ilamid 6-hidroksi-l,2-dimetil-lH-indol-3-karboksilatnom kiselinom69bi Cs2C03na način kako je prethodno opisano za primer 1 da se dobije žuta, čvrsta supstanca (0.051 g, 22%).<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 8 8.48 (IH, d, J=5.5Hz), 8.38 (IH, s), 8.35 (IH, s), 8.30 (IH, d, J=3.77Hz), 7.95 (2H, s), 7.88 (IH, d, J=3.2Hz), 7.75 (IH, m), 7.42 (IH, d, J=3.39Hz), 7.22 (IH, d, J=1.9Hz), 7.12 (IH, dd, J=1.9, 8.6Hz), 7.04 (IH, dd, J=5.1, 6.6Hz), 6.56 (IH, d, J=5.5Hz), 3.70 (3H, m), 2.80 (3H, m); ESIMS (MH<+>): 498.50. Izračunate vrednosti za C26H,gN5O2S2'0.1H2O: C, 62.53; H, 3.88; N, 14.02. Dobijene vrednosti za: C, 62.44; H, 3.96; N, 13.83.

Primer 71(a): 2,2,2-trifluoro-l-(6-metoksi-2-metil-lH-indol-3-il)-etanon

U rastvor 6-metoksi-2-metil-lH-indola (1 g, 6.2 mmol) (izrađen u skladu sa JACS 1998., 110, 2242) u 25 ml THF se doda TFAA (1.56 g, 7.44 mmol) uz hlađenje u ledenom kupatilu. Mešavina se zagreje na sobnu temperaturu, meša 2 sata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se dalje prečisti hromatografijom na koloni (eluiranje sa CH2C12) da se dobije 1.34 g produkta u obliku bledo žute, čvrste supstance (prinos 82%). 'HNMR (300 MHz, CDC13): 8 7.90 (IH, d, J=8.9Hz), 6.87 (IH, dd, J=2.2, 8.9Hz), 6.80 (IH, d, J=2.2Hz), 3.82 (3H, s), 2.69 (3H, s).

Primer 71(b): l-(l-etil-6-metoksi-2-metil-lH-indoI-3-iI)-2,2,2-trifluoro-

etanon

U rastvor 2,2,24rifluoro-l-(6-metoksi-2-metil-lH-indol-3-il)-etanona71a(1.3 g, 5.05 mmol) u 20 ml anhidrovanog THF se dodaju etil jodid (2.36 g, 15.15 mmol) i natrijum hidrid (404 mg, 60% suspenzija u mineralnom ulju, 10.1 mmol), uz hlađenje u ledenom kupatilu. Mešavina se polako zagreje na sobnu temperaturu i meša dodatna četiri sata. Reakcija se neutrališe-sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2S04, filtriraju i koncentruju u rotacionom evaporatoru. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (eluiranje sa 20-30% EtOAc u heksanu) da se dobije smeđe ulje (580 mg, prinos 40%).<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 5 7.91 (IH, d, J=8.9Hz), 6.93 (IH, dd, J=2.3, 8.9Hz), 6.82 (IH, d, J=2.3Hz), 4.18 (2H, m), 3.88 (2.76 (3H, s), 1.40 (3H, m).

Primer 71(c): l-etil-6-metoksi-2-metil-lH-indol-3-karboksilatna kiselina

U rastvor l-(l-etil-6-metoksi-2-metil-lH-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona 71b (580 mg, 2.03 mmol) u 10 ml etanola se doda rastvor KOH (1.1 g, 20 mmol) u 10 ml vode. Mešavina se zagreva 1 sat na temperaturi refluksa, a nakon toga ohladi na sobnu temperaturu. Koncentrovana HC1 se dodaje do pH 1. Mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, a kombinovani organski slojevi se suše preko Na2S04, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se dalje prečisti hromatografijom na koloni (eluiranje sa 1-2% MeOH u CH2C12) da se dobije 350 mg produkta u obliku smeđe, čvrste supstance (prinos 74%). 'H NMR (400 MHz, CDC13): 5 8.07 (IH, d, J=8.7Hz), 6.90 (IH, dd, J=2.2, 8.7Hz), 6.80 (IH, d, J=2.2Hz), 4.14 (2H, q, J=7.2Hz), 3.88 (3H, s), 2.77 (3H, s), 1.37 (3H,t, J=7.2Hz).

Primer 71(d): l-etil-6-metoksi-2-metil-lH-indol-3-metilamid

karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom l-etil-6-metoksi-2-metil-lH-indol-3-karboksilatne kiseline 71c (350 mg, 1.5 mmol), oksalil hlorida (1.1 ml, 2.OM rastvor) i metilamina (1.5 ml, 2.OM rastvor), na način kako je prethodno opisano za primer 16d, da se dobije 350 mg produkta u obliku bež, čvrste supstance (prinos 95%).<]>H NMR (300 MHz, CDC13): 8 7.56 (IH, d, J=8.7Hz), 6.84 (IH, dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.80 (IH, d, J=2.3Hz), 5.84 (IH, bs), 4.10 (2H, q, J=7.2Hz), 3.87 (3H, s), 3.03 (3H, d, J=4.9Hz), 2.70 (3H, s), 1.33 (3H, t, J=7.2Hz).

Primer 71(e): l-etil-6-hidroksi-2-metil-lH-indoI-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od l-etil-6-metoksi-2-metil-lH-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline71d(350 mg, 1.42 mmol) tretmanom sa BBr3 na način kako je prethodno opisano za primerld,da se dobije 280 mg produkta u obliku bele, čvrste supstance (prinos 85%).<*>H NMR (400 MHz, CDC13): 8 7.48 (IH, d, J=8.3Hz), 6.73-6.77 (2H, m), 6.01 (IH, bs), 4.04 (2H, q, J=7.2Hz) 3.03 (3H, d, J=4.9Hz), 2.66 (3H, s), 1.31 (3H, t, J=7.2Hz).

Primer 71: 6-[2-(azetidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-l-etil-2-

metil-lH-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 2-(azetidin-l-ilkarbonil)-7-hlorotieno[3,2-b]piridina 25asa l-etil-6-hidroksi-2-metil-lH-indol-3-metilamidom karboksilatne kiseline71ei Cs2C03na način kako je prethodno opisano za primer 1. 'H NMR (300 MHz, CDC13): 8 8.47 (IH, d, J=5.5Hz), 7.75 (2H, m), 7.16 (IH, d, J=1.7Hz), 7.01 (IH, dd, J=1.7, 6.4Hz), 6.56 (IH, d, J=5.5Hz), 5.91 (IH, bs), 4.59 (2H, m), 4.28 (2H, m), 4.11 (2H, m), 3.05 (3H, d, J=4.0Hz), 2.72 (3H, s), 2.45 (2H, m), 1.33 (3H, m). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 449. Dobijene vrednosti za 449. Izračunate vrednosti za (C24H24N4O3S'0.5H2O*0.25MeOH) C, H, N.

Primer 72: l-etil-2-metil-6-[2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-lH-indoI-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina le sa l-etil-6-hidroksi-2-metil-lH-indol-3-metilamidom karboksilatne kiseline71ei Cs2C03na način kako je prethodno opisano za primer 1.

'H NMR (300 MHz, CDC13): 8 8.44 (IH, d, J=5.4Hz), 7.74 (IH, d, J=8.7Hz), 7.68 (IH, s), 7.18 (IH, d, J=1.9Hz), 7.14 (IH, s), 7.05 (IH, d, J=1.9Hz), 7.02 (IH, s), 6.54 (IH, d, J=5.4Hz), 5.92 (IH, bs), 4.11 (2H, m), 3.96 (3H, s), 3.05 (3H, d, J=4.7Hz), 2.72 (3H, s), 1.33 (3H, m). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 446. Dobijene vrednosti za 446. Kalkulisano (C24H23N5O2S«0.5MeOH) C,H, N.

Primer 73(a): t-butil estar [2-(2-hidroksi-butil)-5-metoksi-fenil]-karbamatne kiseline

U rastvor t-butil estra (5-metoksi-2-metil-fenil)-karbamatne kiseline (6.95 g, 29.3 mmol) u 100 ml THF, koji je ohlađen na -45°C, se polako dodaje sec-BuLi (45 ml, 58.5 mmol) održavajući temperaturu ispod -45°C. Reaktivna mešavina se meša i zagreje na -20°C, nakon toga ohladi na -45°C i doda se propionaldehid (2.67 ml, 36.63 mmol). Reaktivna mešavina se meša i zagreva lh na sobnoj temperaturi, neutrališe sa IN rastvorom HC1, ekstrahuje sa EtOAc, suši preko MgS04i koncentruje. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni (10-15% EtOAc u heksanu) da se dobije bezbojno ulje (3.40 g, 39%). lH NMR (300 MHz, CDC13): 8 7.96 (IH, s), 7.44 (IH, s), 6.96-7.00 (IH, m), 6.55 (IH, m), 3.80 (3H, s), 2.60-2.76 (2H, m), 1.93-1.95 (2H, m), 1.50 (9H, s), 0.93-1.01 (4H, m). ESIMS (MNa<+>): 318.20. Primer 73(b): t-butil estar [5-metoksi-2-(2-okso-butil)-fenil]karbamatne kiseline

U rastvor Des-Martin reagensa (2.82 g, 6.68 mmol) u 80 ml THF ohlađenog na 0°C se doda t-butil estar [2-(2-hidroksi-butil)-5-metoksi-fenil]-karbamatne kiseline 73a (1.64 g, 5.57 mmol) u 20 ml THF. Reaktivna mešavina se meša i u toku 2 sata zagreje na sobnu temperaturu, neutrališe sa polu-zasićenim rastvorom NaHC03i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši preko MgS04i koncentruje. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni (10-15% EtOAc u heksanu) da se dobije bezbojno ulje (1.36 g, 84%). 'HNMR (CDC13): 8 7.67 (IH, bs), 7.48 (IH, s), 6.99-7.03 (IH, m), 6.56-6.60 (IH, m), 3.79 (3H,s), 3.59 (2H, s), 2.53-2.61 (2H, q, J=7.2Hz), 1.51 (9H, s), 1.02 (3H, t, J=7.2Hz). ESIMS (MNa<+>):316.10.

Primer73(c): 2-etil-6-metoksi-lH-indol

U rastvor t-butil estar [5-metoksi-2-(2-okso-butil)-fenil]karbamatne kiseline 73b (1.36 g, 4.65 mmol) u 10 ml THF se doda 4 ml TFA. Reaktivna mešavina se meša 5h na sobnoj temperaturi, neutrališe sa 50 ml H20 i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši preko MgS04i koncentruje. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni (10-15% EtOAc u heksanu) da se dobije bledo žuta, čvrsta supstanca (1.36 g, 73%). 'H NMR (CDC13): 8 7.75 (IH, bs), 7.49 (IH, d, J=8.6Hz), 6.61 (IH, s), 6.73 (IH, d, J=8.6Hz), 3.83 (3H, s), 2.75 (2H, q, J=7.5Hz), 1.32 (3H, t, J=7.5Hz).

ESIMS (MH+): 272.10.

Primer 73(d): l-(2-etil-6-metoksi-l-metil-lH-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanon

U rastvor 2-etil-6-metoksi-lH-indola 73c (1.79 g, 10.2 mmol) u 50 ml THF se na 0°C dodaje TFAA (1.58 ml, 11.22 mmol). Reaktivna mešavina se meša lh na 0°C, nakon toga koncentruje i suši pod vakuumom, a dobijeni produkt se koristi bez prečišćavanja. ESIMS (MH<+>): 272.10. Prethodno dobijeni ostatak se rastvori u 25 ml THF i ohladi na 0°C, a nakon toga se dodaju Mel (1.59 ml, 25.5 mmol) i NaH (60%, 0.816 g, 20.4 mmol). Reakcija se meša lh na sobnoj temperaturi, neutrališe sa H20 i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se suši preko MgS04 i koncentruje. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni (20% EtOAc u heksanu) da se dobije žuta, čvrsta supstanca (2.42 g, 73%). 'HNMR(CDC13): 5 7.88 (IH, d, J=8.9Hz), 6.94 (IH, dd, J=2.4, 8.9Hz), 6.81 (IH, s), 3.88 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.20 (2H, q, J-7.5Hz), 1.27 (3H, t, J=7.5Hz). ESIMS (MH<+>):286.10. Primer 73(e): 2-etil-6-metoksi-l-metil-lH-indol-3-karboksilatne kiseline

K0H"(1.9 g, 33.49 mmol) u 20 ml H20 se doda u rastvor l-(2-etil-6-metoksi-l-metil-lH-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona 73d (2.42 g, 8.47 mmol) u 20 ml EtOH. Reaktivna mešavina se zagreva 8h na temperaturi refluksa i koncentruje. Ostatak se rastvori u H20, zakiseli sa IN rastvorom HC1 do pH 1 i filtrira. Čvrsti deo se prečisti gasnom hromatografijom na koloni (2-5% CH3OH u CH2C12) da se dobije žuta, čvrsta supstanca (1.3 g, 72%). 'HNMR (CDČ13): 5 11.88 (IH, bs), 7.82 (IH, d, J=8.7Hz), 7.04 (IH, s), 6.77 (IH, d, J=8.7Hz), 3.80 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.51 (2H, q, J=7.4Hz), 1.15 (3H, t, J=7.4Hz), 1.15 (3H, t, J=7.4Hz). ESIMS (MH<+>): 234.05.

Primer 73(f): 2-etil-6-metoksi-l-metil-lH-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

U rastvor 2-etil-6-metoksi-l-metil-lH-indol-3-karboksilatne kiseline 73e (0.347 g, 1.48 mmol) se doda tionil hlorid (0.383 ml, 4.45 mmol). Reaktivna mešavina se zagreva 30 minuta na temperaturi refluksa i koncentruje. Ostatak se rastvori u 5 ml CH2C12i doda se metilamin (2.OM rastvor u THF, 2.22 ml, 4.44 mmol). Reaktivna mešavina se meša lh na sobnoj temperaturi, a nakon toga koncentruje. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni ( 2- 5% CH3OH u CH2C12) da se dobije žuta, čvrsta supstanca (0.267 g, 73%).<l>H NMR (CDC13): 5 7.47 (IH, d, J=8.7Hz), 6.80 (IH, s), 6.69 (IH, d, J=8.7Hz), 3.47 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.00 (2H, q, J=7.4Hz), 2.83 (3H, s), 1.14 (eH, t, J=7.4Hz). ESIMS (MH<+>): 247.10.

Primer73(g):2-etil-6-hidroksi-l-metil-lH-indol-3-metilamid

karboksilatne kiseline

U rastvor 2-etil-6-metoksi-l-metil-lH-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline 73f (0.267 g, 1.08 mmol) u 15 ml CH2C12 se na 0°C doda BBr3 (1.0M rastvor u CH2C12, 3.25 ml, 3.25 mmol). Reaktivna mešavina se meša 2h na sobnoj temperaturi i neutrališe sa zasićenim NH4OH da se postigne pH —10. Mešavina se razblaži sa H20 i ekstrahuje sa 10% CH3OH u CH2C12. Organski sloj se suši preko MgS04i koncentruje. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na koloni (3-5% CH3OH u CH2C12)) da se dobije bledo žuta, čvrsta supstanca (0.170 g, 68%). 'H NMR (CDC13): 5 7.40 (IH, d, J=6.5Hz), 6.65 (IH, s), 6.59 (IH, d, J=8.5Hz), 3.53 (3H, s), 3.28 (2H,

q, J=7.5Hz), 2.82 (3H, s), 1.13 (3H, t, J=7.5Hz). ESIMS (MH<+>):233.15.

Primer 73: 2-etii-6-[2-(3-hidroksi-pirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iIoksi]-l-metil-lH-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom (7-hloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-hidroksi-pirolidin-l-il)-metanona 4a (0.146 g, 0.517 mmol) sa 2-etil-6-hidroksi-l-metil-lH-indol-3-metilamidom karboksilatne kiseline 73g (0.080 g, 0.344 mmol) i Cs2C03(0.112 g, 0.344 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer1,da se dobije 30 mg (prinos 18%>) bledo žute, čvrste supstance.<!>H NMR (CD3OD): 8 8.34 (IH, d, J=5.5Hz), 7.69-7.70 (2H, m), 7.26 (IH, s), 6.91 (IH, d, J=6.8Hz), 6.65 (IH, d, J=5.5Hz), 4.39 (IH, m), 3.90 (2H, m), 3.67-3.61 (5H, m), 2.99 (2H, m), 2.86 (3H, m), 2.00 (2H, m), 1.14-1.19 (3H, m). ESIMS (MH<+>):479.10. Izračunate vrednosti za C25H26N4O4S'0.55 CH2C12: C, 58.42; H, 5.20; N, 10.67. Dobijene vrednosti za: C, 58.47; H, 5.43; N, 11.31.

Primer 74:2-etil-l-metiI-6-[2-(l-metiI-lH-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iIoksi]-lH-indol-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-(l-metil-lH-imidazo 1-2-il)tieno[3,2-b]piridina le (0.084 g, 0.34 mmol) sa 2-etil-6-hidroksi-N,l-dimetil-lH-indol-3-karboksamidom 73g (0.078, 0.33 mmol) i Cs2C03(0.111 g, 0.34 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije beličasta, čvrsta supstanca (0.058g, 40%). 'H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.27 (IH, d, J=5.4Hz), 7.68 (IH, d, J=8.6Hz), 7.59 (IH, s), 7.24 (IH, d, J=1.9Hz), 7.17 (IH, s), 6.96 (IH, s), 6.90 (IH, dd, J=1.9, 8.6Hz), 6.50 (IH, d, J=5.4Hz), 3.67 (3H, s), 3.58 (2H,s), 3.01 (2H, m), 2.65

(3H, s), 1.14 (3H, m). HRMS (MH<+>): Kalkulisano: 446.1655, Dobijene vrednosti za: 446.1651.

Primer75(a):6-metoksi-l-metil-lH-indoI-3-metilamid karboksilatne

kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksi-l-metil-lH-indol-3-karboksilatne kiseline16b(2.39 g, 10.9 mmol), oksalil hlorida i metil amina na način kako je prethodno opisano za primer16d,da se dobije smeđa, čvrsta supstanca (1.08 g, 45%).

'HNMR (300 MHz, CD3OD): 5 7.97 (IH, d, J=8.7Hz), 7.76 (2H, m), 6.99 (IH, d,~ J=2.3Hz), 6.77 (IH, dd, J=2.3, 8.7Hz), 3.80 (3H, s), 3.76 (3H, s), 2.74 (3H, s). ESIMS (MH<+>):219.05.

Primer75(b):2-hloro-6-metoksi-l-metil-lH-indol-3-metiIamid

karboksilatnekiseline

U rastvor 6-metoksi-l-metil-lH-indol-3-metilamida karboksilatne kiseline 75a (0.243 g, 1.11 mmol) u CC14(10 ml) i DMF (3 ml) se doda N-hlorosukcinimid (0.150 g, 1.12 mmol). Reaktivna mešavina se zagreva 3h na 60°C i koncentruje. Ostatak se prečisti hromatografijom sa reverznom fazom uz eluiranje sa 0-1% CH3OH u mešavini 1 : 1 EtOAc i CH2C12da se dobije smeđe obojeno ulje (0.243 g, prinos 87%). 'HNMR (300 MHz, CDC13): 5 7.61 (IH, dJ=8.6Hz), 6.38 (IH, d, J=8.6Hz), 6.19 (IH, s), 3.35 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.52 (3H, s). ESIMS (MH<+>):253.05.

Primer75(c):2-hloro-6-hidroksi-l-metiI-lH-indol-3-metilamid

karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 2-hloro-6-metoksi-l-metil-lH-indol-3-metilamida karboksilatne kiseline 75b (0.38 g, 1.4 mmol) sa 1.0M rastvorom BBr3u CH2C12(4.19 ml, 4.19 mmol) na način kako je prethodno opisano za primerldda se dobije beličasta, čvrsta supstanca (0.195 g, 85%). 'H NMR (300 MHz, CD3OD): 6 7.61 (IH, d, J=8.3Hz), 6.65 (IH, s), 6.62 (IH, d, J=2.1Hz), 3.56 (3H, s), 2.65 (3H, s); ESIMS (MH<+>): 239.00.

Primer 75: 2-hloro-6-{2-[4-(l-hidroksi-l-metiI-etil)-tiazol-2-iI]-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi}-l-metil-lH-indoI-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 2-[2-(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-l,3-tiazol-4-il]propan-2-ola 40a (0.102 g, 0.33 mmol) sa 2-hloro-6-hidroksi-l -metil- 1H-indol-3-metilamidom karboksilatne kiseline 75c (0.085 g, 0.33 mmol) i Cs2C03(0.108 g, 0.33 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije beličasta, čvrsta supstanca (0.039 g, 21%). 'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.40 (IH, d, J=5.5Hz), 8.31 (IH, d, J=8.3Hz), 7.82 (IH, m), 7.20 (IH, s), 7.14 (IH, s), 7.07 (2H, m), 6.47 (IH, d, J=5.5Hz), 6.34 (IH, m), 3.69 (3H, s), 3.01 (3H, d, J=4.7Hz), 1.60 (6H, s).

Izračunate vrednosti za C24H21N4O3S2»0.6 CH2OH: C, 54.71; H, 4.53; N, 10.36. Dobijene vrednosti za: C, 54.56; H, 4.45; N, 10.17.

Primer 76(a): 2-jodo-5-metoksi-fenilamin

U rastvor 4-jodo-3-nitroanizola (5 g, 17.9 mmol) u 100 ml metanola se dodaju FeCl3(50 mg, 0.3 mmol) i aktivni ugalj (40 mg). Mešavina se zagreje do temperature refluksa i u kapima se dodaje hidrazin hidrat (1.75 g, 35 mmol). Mešavina se zagreva na temperaturi refluksa narednih 8 sati, a nakon toga ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz Celite. Filtrat se koncentruje i prečisti hromatografijom na koloni (eluiranje sa 10% EtOAc u heksanu) da se dobije 4.05 g bledo žutog ulja (prinos 91%). 'HNMR (300 MHz, CDC13): 8 7.47 (IH, d, J=8.7Hz), 6.31 (IH, d, J=2.8Hz), 6.13 (IH, dd, J=2.8, 8.7Hz), 3.73 (3H, s).

Primer76(b): 2,2,2-trifluoro-N-(2-jodo-5-metoksi-fenil)-acetamid

U rastvor 2-jodo-5-metoksi-fenilamina76a(4.05 g, 16.3 mmol) u 10 ml anhidrovanog CH2C12se doda TFAA (4.1 g, 19.5 mmol). Mešavina se meša u toku noći na 36°C, nakon čega TLC ukazuje daje preostalo nešto početnog materijala. Doda se nova količina TFAA (4.1 g, 19.5 mmol) i reakcija se meša naredna 24 sata na 38°C. Mešavina se koncentruje u rotacionom evaporatoru i prečisti hromatografijom na koloni (eluiranje sa 5-10% EtOAc u heksanu) da se dobije 4.6 g produkta (prinos 81%). 'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 7.92 (IH, d, J=2.8Hz), 7.66 (lH,d, J=8.9Hz), 6.59 (IH, dd, J=2.8, 8.9Hz), 3.82 (3H, s).

Primer 76(c): etil estar 4,4,4-trifluoro-3-(2-jodo-5-metoksi-fenilamino)-but-2-enoatne kiseline

'Rastvor 2,2,2-trifluoro-N-(2-jodo-5-metoksi-fenil)-acetamida76b(4.6 g, 13.3 mmol) i metil(trifenilfosforaniliden)acetata (8.7 g, 25 mmol) u 50 ml toluena se zagreva 5 sati na temperaturi refluksa, a nakon toga ohladi na sobnu temperaturu. Rastvor se koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni (eluiranje sa 2-6% EtOAc u heksanu) da se dobije 4.8 g produkta (prinos 87%).<]>H NMR (300 MHz, CDC13): 8 9.57 (IH, s), 7.68 (IH, d, J=8.8Hz), 6.83 (IH, d, J=2.8Hz), 6.57 (IH, dd, J=2.8, 8.8Hz), 5.43 (IH, s), 4.23 (2H, m), 3.76 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.31 (3H, m).

Primer 76(d): etil estar 6-metoksi-2-trifluorometil-lH-indol-3-

karboksilatne kiseline

Mešavina etil estar 4,4,4-trifluoro-3-(2-jodo-5-metoksi-fenilamino)-but-2-enoatne kiseline 76c (0.5 g, 1.2 mmol), Pd(OAc)2(22.4 mg, 0.1 mmol), PPh3(52.5 mg, 0.2 mmol) i NaHC03(505 mg, 6 mmol) u 5 ml DMF se zagreva 24 sata na 120 °C u atmosferi argona, a nakon toga ohladi na sobnu temperaturu. Mešavina se sipa u EtOAc/voda i ispere sa slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko Na2S04i koncentruje u rotacionom evaporatoru. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni da se dobije 217 mg produkta (prinos 63%). 'H NMR (300 MHz, CD3OD): 5 8.00 (IH, d, J=9.0Hz), 6.98 (IH, d, J=2.0Hz), 6.90 (IH, dd, J=2.0, 9.0Hz), 4.37 (2H, m), 3.84 (3H, s), 1.40 (3H, m).

Primer76(e): etil estar 6-metoksi-l-metil-2-trifluorometil-lH-indol-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od etil estra 6-rnetoksi-2-trifluorometil-lH-indol-3-karboksilatne kiseline 76d (1.64 g, 5.7 mmol) tretmanom saNaH (274 mg, 60% u mineralnom ulju, 6.84 mmol) i metil jodidom (1.21 g, 8.55 mmol) i NaH, na način kako je prethodno opisano za primer16b,da se dobije 1.5 g produkta (prinos 87%).

'H NMR (300 MHz, CDC13): 8 8.96 (IH, dd, J=3.7, 8.8Hz), 6.94 (IH, dd, J=2.3, 9.1Hz), 6.77 (IH, d, J=2.1Hz), 4.40 (2H, m), 3.89 (3H, s), 3.66 (3H, s), 1.41 (3H, m). -

Primer 76(f):6-metoksi-l-metil-2-trifluorometil-lH-indol-3-karboksilatna

kiselina

U rastvor etil estra 6-metoksi-l-metil-2-trifluorometil-lH-indol-3-karboksilatne kiseline76e(1.5 g, 4.98 mmol) u 10 ml THF i 5 ml MeOH se doda rastvor KOH (2.8 g, 50 mmol) u 5 ml vode uz hlađenje u ledenom kupatilu. Mešavina se zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku noći. Doda se koncentrovani vodeni rastvor HC1 da bi se pH podesio na 1. Mešavina se ekstrahuje sa EtOAc, a kombinovani organski slojevi se suše preko Na2S04, filtriraju i koncentruju. Ostatak se dalje prečisti hromatografijom na koloni (eluiranje sa 1-5% MeOH u CH2C12) da se dobije 880 mg produkta (prinos 65%).<[>H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 7.90 (IH, d, J=9.0Hz), 7.01 (IH, d, J=2.1Hz), 6.91 (IH, dd, J=2.1, 9.0Hz), 3.90 (3H, s), 3.88 (3H, s).

Primer76(g):6-metoksi-l-metil-2-trifluorometil-lH-indol-3-metilamid

karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksi-l-metil-2-trilfuorometil-lH-indol-3-karboksilatne kiseline76f (880mg, 3.22 mmol), oksalil hlorida (3 ml, 2.OM rastvor) i metil amina (5 ml, 2.OM rastvor), na način kako je prethodno opisano za primer16d,da se dobije 900 mg produkta u obliku bele, čvrste supstance (prinos 98%>).<*>H NMR (300 MHz, CDC13): 8 7.62 (IH, d, J=8.9Hz), 6.88 (IH, dd, J=2.1, 8.9Hz), 6.73 (IH, d, J=2.1Hz), 5.80 (IH, bs), 3.88 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.04 (3H, d, J=4.9Hz).

Primer 76(h): 6-hidroksi-l-metil-2-trifluorometil-lH-indol-3-metilamid

karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksi-l-metil-2-trifluorometil-lH-indol-3-metilamida karboksilatne kiseline76g(900 mg, 3.14 mmol) tretmanom sa BBr3 na način kako je prethodno opisano za primerld,da se dobije 780 mg produkta u obliku bele, čvrste supstance (prinos 89%). 'H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 7.44 (IH, d, J=8.7Hz), 6.76-6.81 (2H, m), 2.93 (3H, s).

Primer 76: l-metil-6-[2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-Hoksi]-2-trifluorometil-lH-indoI-3-metilamidkarboksilatnekiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridinalesa 6-hidroksi-l-metil-2-trifluorometil-lH-indol-3-metilamidom karboksilatne kiseline76hi Cs2C03na način kako je prethodno opisano za primer 1. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 8.51 (IH, d, J=5.5Hz), 7.89 (IH, s), 7.78 (IH, s), 7.72 (IH, d, J=8.6Hz), 7.41 (IH, s), 7.18 (IH, d, J=9.8Hz), 7.03 (IH, s), 6.66 (IH, d, J=5.4Hz), 3.99 (3H, s), 3.86 (3H, s), 2.81 (3H, s). LCMS (ESI+)[M+H]/z. Izračunate vrednosti za 486.Dobijene vrednosti za 486. Kalkulisano (C23H18N305S2.1.3H20) C,H, N.

Primer 77: 6-[2-(azetidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-2-metil-

benzofuran-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 2-(azetidin-l-ilkarbonil)-7-hlorotieno[3,2-bjpiridina 25a (100 mg, 0.40 mmol) sa 6-hidroksi-2-metilbenzofuran-3-metilamidom karboksilatne kiseline (100 mg, 0.49 mmol) i Cs2C03(257 mg, 0.79 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije 124 mg (74%) žutomrke, čvrste supstance.<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 8.56 (IH, d, J=5.6Hz), 7.99 (IH, d, J=4.6Hz), 7.89 (IH, s), 7.83 (IH, d, J=8.6Hz), 7.66 (IH, d, J=2.0Hz), 7.24 (IH, dd, J=8.6, 2.3Hz), 6.70 (IH, d, J=5.3Hz), 4.61 (2H, t, J=7.6Hz), 4.10 (2H, t, J=7.3Hz), 2.81 (3H, d, J=4.6Hz), 2.63 (3H, s), 2.35 (2H, p, J=7.7Hz).

Izračunate vrednosti za C22H,9N3O4S'0.5 H20: C, 62.03; H, 4.61; N, 9.86; S, 7.53. Dobijene vrednosti za: C, 62.31; H, 4.65; N, 9.60; S, 7.34.

Primer78(a):l-benzhidril-3-metoksi-azetidin

U ledeno hladan rastvor l-benzhidrilazetidin-3-ola 9a (1.0 g, 4.2 mmol) u DMF (10 ml) se doda 60% disperzija NaH u mineralnom ulju (0.25 g, 6.3 mmol). Nakon 30 minuta na 0°C, doda se još 5 ml DMF zajedno sa metil jodidom (0.39 ml, 6.3 mmol). Ledeno kupatilo se ukloni, a reakcija se meša na sobnoj temperaturi. Nakon 1.5h, reakcija se sipa u slani rastvor i ekstrahuje sa Et20 (2 x). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše (MgS04) i koncentruju pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa heksan/EtOAc (1 : 1) da se dobije 919 mg (92%) bezbojnog ulja koje stajanjem kristališe. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 7.42 (4FI, d, J=7.3FIz), 7.27 (4H, t, J=7.3Hz), 7.13 (2H, t, J=7.3Hz), 4.39 (IH, s), 3.95 (IH, p, J=5.8Hz), 3.35 (2H, t, J=8.3Hz), 3.11 (3H, s), 2.75 (2H, t, J=5.6Hz).

Primer 78(b): (7-hloro-tieno[3,2-b]piridin-2-iI)-(3-metoksi-azetidin-l-il)-metanon

U bocu sa okruglim dnom, zapremine 100 ml, se sipaju l-benzhidril-3-metoksi-azetidin 78a (447 mg, 1.77 mmol), 10%> Pd/C (300 mg), trifluoroacetatna kiselina (0.15 ml, 1.94 mmol) i EtOH (30 ml) i izloži pritisku od 1 atm H2uz intenzivno mešanje na sobnoj temperaturi. Nakon 2h, katalizator se ukloni i ispere sa MeOH. Filtrat se koncentruje pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi azetidin koji se rastvori u CH2C12. U ovaj rastvor se dodaju trietilamin (0.6 ml, 4.41 mmol) i 7-hloro-tieno[3,2-b]piridin-2-karbonil hlorid, izrađen kako je prethodno opisano u primeru 25a. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi u toku noći, reaktivna mešavina se razblaži sa još CH2C12, nakon toga ispere po redu sa 0.5N rastvorom HC1, zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom. Organski sloj se suši (MgS04) i koncentruje pod sniženim pritiskom do skoro potpunog sušenja, a zatim triturira sa heksanom da se dobije 278 mg (56%) željenog produkta u obliku svetio žute, čvrste supstance. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 8.73 (IH, d, J=5.1Hz), 8.00 (IH, s), 7.70 (IH, d, J=5.1Hz), 4.77 (IH, m), 4.49 (IH, m), 4.31 (2H, m), 3.90 (IH, m), 3.24 (3H, s). APCI m/z 283/285 (M+H)<+>.

Primer 78: metoksi-azetidin-l-karbonil-tieno[3,2-b]piridin-7-i!oksi]-2-metil-benzofuran-3-metiIamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom (7-hloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-(3-metoksi-azetidin-l-il)-metanona 78b (241 mg, 0.85 mmol) sa 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]furan-3-metilamidom karboksilatne kiseline 12c (210 mg, 1.02 mmol) i Cs2C03(833 mg, 2.56 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije 298 mg (77%) žute, čvrste supstance.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 8.57 (IH, d, J=5.3Hz), 7.99 (IH, d, J=4.7Hz), 7.94 (IH, s), 7.82 (IH, d, J=8.5Hz), 7.66 (IH, d, J=2.3Hz), 7.24 (IH, dd, J=8.5, 2.3Hz), 6.72 (IH, d, J=5.5Hz), 4.76 (IH, m), 4.47 (IH, m), 4.30 (2H, m), 3.90 (IH, m), 3.25 (3H, s), 2.82 (3H, d, J=4.5Hz), 2.63 (3H, s). Izračunate vrednosti za C23H2,N3O5S'0.4 H20: C, 60.22; H, 4.79; N, 9.16; S, 6.99. Dobijene vrednosti za: C, 60.33; H, 4.78; N, 9.13; S, 6.79.

Primer 79: metil amid 6-(2-[(S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iIoksi)-2-metil-benzofuran-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-[(R)-2-metoksimetilpirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridina2asa metil amidom 6-hidroksi-2-metil-benzofuran-3-karboksilatne kiseline12ci Cs2C03na način kako je prethodno opisano za primer 1.

'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 8.57 (IH, d, J=5.3Hz), 8.02 (IH, s), 7.98 (IH, m), 7.83 (IH, d, J=8.6Hz), 7.66 (IH, d, J=2.0Hz), 7.25 (IH, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.72 (IH, d, J=5.3Hz), 4.31 (IH, m), 3.94-3.80 (2H, m), 3.60-3.39 (2H, m), 3.28 (3H, s), 2.82 (3H, d, J=4.6Hz), 2.63 (3H, s), 2.06-1.85 (4H, m). Izračunate vrednosti za

C25H25N3O5S'0.6 H2O«0.2 Heksani: C, 61.99; H, 5.76; N, 8.28; S, 6.32. Dobijene vrednosti za: C, 61.94; H, 5.74; N, 8.12; S, 6.32.

Primer 80: metil amid 6-(2-[(S)-2-(hidroksimetil)pirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-2-metil-benzofuran-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od metilamida 2-metil-6-[2-(2-metoksimetil-pirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]benzofuran-3-karboksilatne kiseline 79 tretmanom BBr3na način kako je prethodno opisano za primer ld. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 8.56 (IH, d, J=5.1Hz), 8.00-7.98 (2H, m), 7.83 (IH, d, J=8.6Hz), 7.66 (IH, d, J=2.0Hz), 7.25 (IH, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.73 (III, d, J=5.1Hz), 4.81 (IH, m), 4.18 (IH, m), 3.91-3.32 (4H, m), 2.81 (3H, d, J=4.5Hz), 2.63 (3H, s), 2.05-1.83 (4H, m). Izračunate vrednosti za C24H23N305S'2 H2O»0.2 EtOAc: C, 57.37; H, 5.55; N, 8.09; S, 6.18. Dobijene vrednosti za: C, 57.15; H, 5.24; N, 7.71; S, 6.01.

Primer 81: metilamid 6-[2-(4-hidroksimetil-tiazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-2-metil-benzofuran-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom [2-(7-hloro-tieno[3,2-b]piridin-2-il)-tiazol-4-il]metanola sa metil amidom 6-hidroksi-2-metil-benzofuran-3-karboksilatne kiseline12ci Cs2C03na način kako je prethodno opisano za primer 1. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d5): 5 8.55 (IH, d, J=5.6Hz), 6.16 (IH, s), 7.98 (IH, m), 7.84 (IH, d, J=8.6Hz), 7.67 (IH, d, J=2.0Hz), 7.63 (IH, s), 7.26 (IH, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.73 (IH, d, J=5.6Hz), 5.43 (IH, m), 4.61 (2H, s), 2.82 (3H, d, J=4.6Hz), 2.64 (3H, s). Izračunate vrednosti za C22H17N3O4S2»0.6 H20: C, 57.15; H, 3.97; N, 9.09; S, 13.87. Dobijene vrednosti za: C, 57.13; H, 4.07; N, 8.95; S, 13.87.

Primer82(a):6-metoksi-2-metil-benzofuran-3-izopropil amid

karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksi-2-metilbenzofurana12a(500 mg, 3.1 mmol) acilacijom sa oksalil hloridom u prisustvu A1C13, a nakon toga tretmanom sa izopropilaminom na način kako je prethodno opisano za primerlc,da se dobije 540 mg (71%) beličaste, čvrste supstance. 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 7.80 (IH, d, J=7.8Hz), 7.50 (IH, d, J=8.6Hz), 7.14 (IH, d, J=2.2Hz), 6.89 (IH, dd, J=8.6, 2.2Hz), 4.09 (IH, m), 3.76 (3H, s), 2.56 (3H, s), 1.16 (6H, d, J=6.6Hz).

Izračunate vrednosti za C14H17N03: C, 67.99; H, 6.93; N, 5.66. Dobijene vrednosti za:C, 67.86; H, 6.87; N, 5.60.

Primer 82(b): 6-hidroksi-2-metil-benzofuran-3-izopropilamid

karboksilatnekiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksi-2-metil-benzofuran-3-izopropil amida karboksilatne kiseline 82a (507 mg, 2.05 mmol) tretmanom sa BBr3na način kako je prethodno opisano za primerld,da se dobije 425 mg (89%>) žutomrke, čvrste supstance. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 9.54 (IH, s), 7.71 (IH, d, J=8.1Hz), 7.36 (IH, d, J=8.6Hz), 6.87 (IH, s), 6.70 (IH, d, J=8.6Hz), 4.07 (IH, m), 2.51 (3H, s), 1.17 (6H, d, J=6.8Hz).

Izračunate vrednosti za CI3H15NO3«0.1MeOH: C, 66.54; H, 6.56; N, 5.92. Dobijene vrednosti za: C, 66.38; H, 6.48; N, 5.93.

Primer 82: 6-(2-[(S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-karboniI]tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-2-metil-benzofuran-3-izopropi!amid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-[(S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridina2a(133 mg, 0.43 mmol), 6-hidroksi-2-metil-benzofuran-3-izopropilamida karboksilatne kiseline82b(120 mg, 0.51 mmol) i Cs2C03279 mg, 0.86 mmol) na način kako je prethodno opisano, da se dobije 150 mg (69%) beličaste, krte pene.<*>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 8.56 (IH, d, J=5.3Hz), 8.03 (IH, s), 7.96 (IH, d, J=8.1Hz), 7.75 (IH, d, J=8.3Hz), 7.65 (IH, d, J=2.3Hz), 7.24 (IH, dd, J=8.6, 2.3Hz), 6.72 (IH, d, J=5.3Hz), 4.30 (IH, m), 4.12 (IH, m), 3.85 (2H, m), 3.56 (IH, m), 3.42 (IH, m), 3.25 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.08-1.81 (4H, m), 1.20 (6H, d, J=6.6Hz).

Izračunate vrednosti za C2,H29N3O5»0.3EtOAc: C, 63.42; H, 5.93; N, 7.87; S, 6.00. Dobijene vrednosti za: C, 63.20; H, 5.90; N, 7.85; S, 6.03.

Primer 83: 2-metil-6-[2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-

iloksi]-benzofuran-3-izopropilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina le (89 mg, 0.36 mmol) sa 6-metoksi-2-metil-benzofuran-3-izopropil amidom karboksilatne kiseline 82a (100 mg, 0.43 mmol) i Cs2C03(233 mg, 0.72 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije 37% prinosa u obliku svetio žute, čvrste supstance. 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 8.51 (IH, d, J=5.3Hz), 7.97 (IH, d, J=7.8Hz), 7.88 (IH, s), 7.74 (IH, d, J=8.6Hz), 7.65 (IH, d, J=2.3Hz), 7.40 (IH, s), 7.24 (lH,dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.01 (IH, s), 6.65 (IH, d, J=5.6Hz), 4.12 (IH, m), 3.98 (3H, s), 2.60 (3H, s), 1.20 (6H, d, J=6.6Hz)). Izračunate vrednosti za C24H22N4O3S'0.9EtOAc: C, 63.04; H, 5.60; N, 10.66; S, 6.10. Dobijene vrednosti za: C, 62.85; H, 5.52, N, 10.76; S, 6.24.

Primer 84(a): 6-metoksi-2-metil-benzofuran-3-izobutil-amid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksi-2-metilbenzofurana12a(500 mg, 3.1 mmol) acilacijom sa oksalil hloridom u prisustvu A1C13, a nakon toga tretmanom sa izobutilaminom, na način kako je prethodno opisano za primer lc, da se dobije 585 mg (73%) beličaste, čvrste supstance.<!>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 7.95 (IH, d, J=5.8Hz), 7.56 (IH, d, J=8.6Hz), 7.15 (IH, d, J=2.3Hz), 6.91 (IH, dd, J=8.6, 2.3Hz), 3.76 (3H, s), 3.07 (2H, m), 2.57 (3H, s), 1.83 IH, m), 0.88 (6H, d, J=6.8Hz). Izračunate vrednosti za C15Hi9N03: C, 68.94; H, 7.33; N, 5.36. Dobijene vrednosti za: C, 68.75; H, 7.27; n, 5.38.

Primer 84(b): 6-hidroksi-2-metil-benzofuran-3-izobutil-amid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksi-2-metil-benzofuran-3-izobutil-amida karboksilatne kiseline84atretmanom sa BBr3na način kako je prethodno opisano za primerld.'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 9.53 (IH, s), 7.90 (IH, t, J=6.1Hz), 7.44 (IH, d, J=8.3Hz), 6.86 (IH, s), 6.74 (IH, dd, J=8.6, 1.8Hz), 3.07 (2H, t, J=6.1Hz), 2.52 (3H, s), 1.81 (IH, m), 0.90 (6H, d, J=6.8Hz).

Primer 84: 2-metiI-6-[2-(l-metiI-lH-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-

iloksi]-benzofuran-3-izobutil-amid-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridinalesa 6-hidroksi-2-metil-benzofuran-3-izobutil-amidom karboksilatne kiseline84bi Cs2C03na način kako je prethodno opisano za primer 1.

'H NMR (CD3CN): 5 8.48 (IH, d, J=5.6Hz), 7.81 (IH, d, J=8.3Hz), 7.74 (IH, s), 7.43 (IH, d, J=2.0Hz), 7.21 (IH, dd, J=8.6, 2.3Hz), 7.17 (IH, s), 7.04 (IH, s), 6.70 (IH, m), 6.67 (IH, d, J=5.6Hz), 3.97 (3H, s), 3.23 (2H, t, J=6.6Hz), 2.66 (3H, s), 1.76 (IH, m), 0.98 (6H, d, J=6.6Hz).

Izračunate vrednosti za C25H24N4O3S'0.3H2O: C, 64.44; H, 5.32; N, 12.02; S, 6.88. Dobijene vrednosti za: C, 64.40; H, 5.38; N, 11.76; S, 6.72.

Primer 85: 6-[2-(2-metoksimetiI-pirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-2-metil-benzofuran-3-izobutiI-amid-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-[(R)-2-metoksimetilpirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridina 2a sa 6-hidroksi-2-metil-benzofuran-3-izobutil-amidom karboksilatne kiseline 84b i CS2CO3na način kako je prethodno opisano za primer 1.

'H NMR (CD3CN): 5 8.53 (III, d, J=5.3Hz), 7.87 (IH, s), 7.82 (IH, d, J=8.5Hz), 7.41 (IH, d, J=1.9Hz), 7.20 (IH, dd, J=8.5, 1.9Hz), 6.70 (IH, d, J=5.5Hz), 4.38 (IH, m), 3.85 (2H, m), 3.65-3.41 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.23 (2H, t, J=6.4Hz), 2.65 (3H, s), 2.15-1.94 (4H, m, delimično zamračen CD3CN), 1.73 (IH, m).

Izračunate vrednosti za C28H3iN3O5S»0.2H2O: C, 64.03; H, 6.03; N, 8.00; S, 6.10. Dobijene vrednosti za: C, 64.02; H, 6.11, N, 7.79; S, 5.89.

Primer 86: 2-metil-6-[2-(2-hidroksimetil-pirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-benzofuran-3-izobutil-amid-karboksi!atne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje 6-[2-(2-metoksimetil-pirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-2-metil-benzofuran-3-izobutil-amida-karboksilatne kiseline 85 tretmanom sa BBr3na način kako je prethodno opisano za primerld.<*>H NMR (CD3CN): 5 7.89 (IH, s), 7.81 (IH, d, J=8.5Hz), 7.42 (IH, d, J=2.1Hz), 7.20 (IH, dd, J=8.5, 2.1Hz), 6.78 (IH, m), 6.71 (IH, d, J=5.3Hz), 4.29 (IH, m), 3.94-3.63 (4H, m), 3.22 (2H, t, J=6.4Hz), 2.65 (3H, s), 2.22-1.95 (4H, m), 0.98 (6H, d, J=6.8Hz). Izračunate vrednosti za C^H^OsS: C, 63.89; H, 5.76; N, 8.28; S, 6.32. Dobijene vrednosti za: C, 63.56; H, 5.95; N, 8.01; S, 6.07.

Primer 87: 6-[2-(3-metoksi-pirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-

iloksi]-2-metil-benzofuran-3-izobutil-amid-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-[(R)-3-metoksipirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridina4bsa 6-hidroksi-2-metil-benzofuran-3-izobutil-amidom-karboksilatne kiseline83bi Cs2C03na način kako je prethodno opisano za primer 1.

'H NMR (CD3CN): 5 8.53 (IH, d, J=5.5Hz), 7.88 (IH, d, J-3.0Hz), 7.82 (IH, d,

J=8.5Hz), 7.41 (IH, d, J=2.3Hz), 7.20 (IH, dd, J=8.5, 2.3Hz), 6.70 (2H, d, J=5.5Hz), 4.10-3.83 (3H, m), 3.73-3.58 (2H, m), 3.33, 3.29 (3H, 2s), 3.23 (2H, t, J=6.8Hz), 2.65 (3H, s), 2.10-1.95 (2H, m), 0.98 (6H, d, J=6.6Hz).

Izračunate vrednosti za C27H29N33O5S: C, 63.89; H, 5.76; N, 8.28; S, 6.32. Dobijene vrednosti za: C, 63.83; H, 5.95; N, 8.08; S, 6.10.

Primer 88: 2-metil-6-[2-(3-hidroksi-pirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-

b]piridin-7-iloksi]-benzofuran-3;izobutiI-amid-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-[2-(3-metoksi-pirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-2-metil-benzofuran-3-izobutil-amida karboksilatne kiseline 87 tretmanom sa BBr3na način kako je prethodno opisano za primerld.'H NMR (CD3CN/DMSO-d6): 8 8.55 (IH, d, J=5.6Hz), 7.94, 7.88 (IH, 2s), 7.81 (IH, d, J=8.5Hz), 7.46 (lH,d, J=2.1Hz), 7.38 (IH, m), 7.20 (IH, dd, J=8.5, 2.1Hz), 6.76 (IH, d, J=5.7Hz), 4.39 (IH, m), 3.94 (IH, m), 3.74-3.51 (3H, m), 3.18 (2H, t, J=6.5Hz), 2.63 (3H, s), 2.07-1.86 (2H, m, delimično zamračen sa CD3CN), 0.96 (6H, d, J=6.6Hz).

Izračunate vrednosti za C26H27N3O5S'0.5CH2Cl2: C, 59.27; H, 5.27; N, 7.84; S, 5.96. Dobijene vrednosti za: C, 59.42; H, 5.44; N, 7.86; S, 5.99.

Primer89(a):6-hidroksi-2-metilbenzofuran

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksi-2-metilbenzofurana (1.00 g, 6.17 mmol) tretmanom sa BBr3na način kako je prethodno opisano za primerld,da se dobije bezbojno ulje (690 mg, 75%) koje stajanjem očvrsne.<*>H NMR (DMSO-d6): 5 9.32 (IH, s), 7.23 (IH, d, J=8.3Iiz), 6.80 (IH, s), 6.64 (IH, d, J=8.3Hz), 6.37 (IH, s), 2.35 (3H, s).

Izračunate vrednosti za C9H802: C, 72.96; H, 5.44. Dobijene vrednosti za: C, 72.72; H, 5.43.

Primer 89(b): 6-acetoksi-2-metilbenzofuran

Ovaj produkt se izrađuje od 6-hidroksi-2-metilbenzofurana (654 mg, 4.41 mmol) tretmanom sa acetil hloridom (0.41 ml, 5.74 mmol) i trietilaminom (0.74 ml, 5.30 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer8b,da se dobije željeni produkt u obliku ulja (850 mg,~kvantitativno). 'li NMR (CDC13): 5 7.41 (IH, d, J=8.3Hz), 7.13 (IH, s), 6.88 (IH, d, J=8.3, 1.9Hz), 6.32 (IH, s), 2.42 (3H, s), 2.30 (3H, s).

Izračunate vrednosti za Ci|Hi0O3: C, 69.46; H, 5.30. Dobijene vrednosti za: C, 69.02; H, 5.44.

Primer89(c):metil 6-hidroksi-2-metiIbenzofuran-3-karboksiIat

Ovaj produkt se izrađuje od 6-acetoksi-2-metilbenzofurana 89b (0.81 g, 4.3 mmol) acilacijom sa oksalil hloridom u prisustvu A1C13, a nakon toga tretmanom sa metanolom i K2C03, na način kako je prethodno opisano za primer 11a, da se dobije bež, čvrsta supstanca (607 mg, 69%). 'H NMR (DMSO-d6): 5 9.64 (IH, s), 7.62 (IH, d, J=8.5Hz), 6.93 (lH,d, J=1.9Hz), 6.78 (IH, dd, J=8.5, 2.0Hz), 3.79 (3H, s), 2.66 (3H, s).

Izračunate vrednosti za CnHi0O4: C, 64.07; H, 4.89. Dobijene vrednosti za: C, 64.06; H,4.89.

Primer 89(d): metil 6-[2-(3-metoksipirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-2-metil-benzofuran-3-karboksilat

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-[(R)-3-metoksipirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridina 4b (707 mg, 2.38 mmol) sa metil 6-hidroksi-2-metilbenzofuran-3-karboksilatom 89c (565 mg, 2.74 mmol) i Cs2C03(3.10 g, 9.53 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer, da se dobije 650 mg (58%>) beličaste, čvrste supstance.<*>H NMR (DMSO-d6): 5 8.57 (lH,d, J=5.3Hz), 8.07 (IH, s), 7.96 (IH, d, J=8.6Hz), 7.75 (IH, d, J=2.0Hz), 7.31 (IH, d, J=8.6, 2.0Hz), 6.74 (IH, d, J=5.6Hz), 4.10-3.85 (3H, m), 3.90 (3H, s), 3.65-3.45 (2H, m), 3.25 (3H, d, J=12.6Hz), 2.77 (3H, s), 2.15-1.95 (2H, m).

Izračunate vrednosti za C24H22N2O6S«0.2H2O: C, 61.31; H, 4.80; N, 5.96; S, 6.82. Dobijene vrednosti za: C, 61.21, H, 4.99; N, 5.90; S, 6.68.

Primer 89(e): 6-[2-(3-metoksipirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-2-metil-benzofuran-3-karboksi!atne kiseline

U izmešani rastvor metil 6-[2-(3-metoksipirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-2-metil-benzofuran-3-karboksilata 89d (540 mg, 1.16 mmol) u THF/MeOH/MeOH (6 ml, 1 : 1 : 1) se doda litijum hidroksid monohidrat (54 mg, 1.29 mmol). Kada estar nestane prečišćavanjem hromatografijom na tankom sloju (tlc), organski rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom, a vodeni ostatak se neutrališe sa 2N rastvorom HC1. Nastali beli, čvrsti precipitat se izdvoji filtriranjem i suši pod vakuumom da se dobije željena kiselina (411 mg, 83%).<!>H NMR (DMSO-d6): 5 13.02 (IH, bs), 8.57 (IH, d, J=5.3Hz), 8.05 (IH, s), 7.94 (IH, d, J=8.5Hz), 7.68 (IH, s), 7.25 (IH, d, J=8.5Hz), 6.75 (IH, d, J=5.5Hz); 4.10-3,85 (3H, m), 3.65-3,45 (2H, m), 3.25 (3H, d, J=9.4Hz), 2.74 (3H, s), 2.15-1,95 (2H, m).

Primer 89: 6-[2-(3-metoksipirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-2-metil-benzofuran-3-ciklopropilamid-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-[2-(3-metoksipirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-2-metil-benzofurana-3-karboksilatne kiseline 89e (37 mg, 0.08 mmol) tretmanom sa oksalil hloridom (15ul, 0.17 mmol) i ciklopropilaminom (56 ul, 0.81 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer16d,da se dobije bela

čvrsta supstanca (131 mg, 33%). !H NMR (DMSO-d6): 5 8.57 (IH, d, J=5.1Hz), 8.19 (IH, s), 8.06 (IH, bs), 7.74 (IH, d, J=6.1Hz), 7.65 (IH, s), 7.24 (IH, d, J=6.1Hz), 6.71 (IH, d, J=1.8Hz), 4.10-3.80 (3H, m), 3.70-3.35 (2H, m), 3.25 (3H, d, J=13.1Hz), 2.86 (IH, m), 2.59 (3H, s), 2.25-1.95 (2H, m), 0.71 (2H, m), 0.60 (2H, m).

Izračunate vrednosti za CaćH^OjS'O.l Heksani: C, 63.87; H, 5.32; N, 8.40; S, 6.41. Dobijene vrednosti za: C, 63.61; H, 5.51; N, 8.31; S, 6.23.

Primer 90: (2-morfolin-4-il-etil)-amid 6-[2-(3-metoksi-piroIidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-2-metiI-benzofuran-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-[2-(3-metoksipirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-

- b]piridin-7-iloksi]-2-metil-benzofurana-3-karboksilatne kiseline 89e tretmanom sa oksalil hloridom i 2-(morfolin-4-il)etilaminom, na način kako je prethodno opisano za primer 16d. 'H NMR (DMSO-d6): 5 8.57 (IH, d, J=5.1Hz), 8.06 (IH, s), 7.97 (IH, bs), 7.83 (IH, d, J=8.6Hz(, 7.66 (IH, s), 7.27 (IH, d, H=8.3Hz), 6.71 (IH, d, J=5.3Hz), 4.20-3.95 (4H, m), 3.70-3.35 (10H, m), 3.25 (311, d, J=12.6Hz), 2.64 (311, s), 2.41 (3H, s), 2.06 (2H, m).

Izračunate vrednosti za C29H22N4O6S«0.7H2O: C, 60.34; H, 5.83; N, 9.71; S, 5.55. Dobijene vrednosti za: C, 60.67; H, 5.92; N, 9.71; S, 5.39.

Primer 91: 6-[2-(3-metoksi-pirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-

iloksi]-2-metiI-benzofuran-ciklopropiImetil-amid-karboksilatnekiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-[2-(3-metoksipirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-2-metil-benzofurana-3-karboksilatne kiseline 89e tretmanom sa oksalil hloridom i (aminometil)ciklopropanom, na način kako je prethodno opisano za primer16d.'H NMR (DMSO-d6): 5 8.55 (IH, d, J=5.1Hz), 8.20 (IH, s), 8.05 (IH, s), 7.80 (IH, d, J=8.6Hz), 7.64 (IH, s), 7.22 (IH, d, J=8.3Hz), 6.69 (IH, d, J=5.3Hz), 4.10-3.80 (3H, m), 3.70-3.50 (2H, m), 3.26 (3H, d, J=12.6Hz), 3.15 (2H, m), 2.63(3H, s), 2.20-1.95 (2H, m), 1.08 (IH, m), 0.45 (2H, d, J=7.1Hz), 0.25 (2H, d, J=4.3Hz). Izračunate vrednosti za C27H27N3O5S»0.2 Heksani«0.6H2O: C, 63.47; H, 5.86; N, 8.87; S, 6.01. Dobijene vrednosti za: C, 63.54; H, 5.88; N, 7.74; S, 5.91.

Primer 92: 6-[2-(3-metoksi-pirolidin-l-karboniI)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-2-metil-benzofuran-3-propil-amid-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-[2-(3-metoksipirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-2-metil-benzofurana-3-karboksilatne kiseline 89e tretmanom sa

oksalil hloridom i 1-aminopropanonom, na način kako je prethodno opisano za primer 16d. 'H NMR (DMSO-d6): 5 8.57 (IH, dd, J=5.6, 1.3Hz), 8.09 (IH, m), 8.06 (IH, s), 7.79 (IH, d, J=8.6Hz), 7.66 (lH,d, J=2.0Hz), 7.26 (III, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.72 (III, d, J=5.6Hz), 4.08-3.82 (3H, m), 3.70-3.44 (2H, m), 3.27-3.22 (5H, m), 2.62 (3H, s), 2.15-1.92 (2H, m), 1.56-1.54 (2H, m), 0.92 (3H, t, J=7.3Hz).

Izračunate vrednosti za CjsH^OsS'O^HaO'OJ MTBE: C, 62.01; H, 6.06; N, 7.89; S, 6.02. Dobijene vrednosti za: C, 61.82; H, 6.07; N, 7.87; S, 5.97.

Primer 93: 2-hidroksietiI-amid 6-[2-(3-metoksi-pirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-2-metil-benzofuran-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-[2-(3-metoksipirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-2-metil-benzofurana-3-karboksilatne kiseline 89e tretmanom sa oksalil hloridom i 2-aminoetanolom, na način kako je prethodno opisano za primer16d. 'HNMR (DMSO-d6): 8 8.57 (IH, d, J=5.6Hz), 8.06 (IH, s), 8.00 (IH, t, J=5.3Hz), 7.82 (IH, d, J=8.6Hz), 7.66 (IH, d, J=2.3Hz), 7.26 (IH, dd, J=8.3, 2.3Hz), 6.72 (IH, d, JN5.3Hz), 4.76 (IH, m), 4.10-3.82 (3H, m), 3.67-3.59 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.1Hz), 3.27 (2H, t, J=6.1Hz), 3.27 (3H, 2s), 2.63 (3H, s), 2.06 (2H, m).

Primer 94: 2-etil-6-[2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-benzofuran-3-metilamid-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridinale(114 mg, 0.46 mmol) sa 6-hidroksi-2-etilbenzofuran-3-metilamidom karboksilatne kiseline14c(120 mg, 0.55 mmol) i Cs2C03(594 mg," 1.82 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije 60 mg (30%) žutomrke, čvrste supstance. 'H NMR (DMSO-d6): 5 8.49 (IH, d, J=5.6Hz), 8.00 (IH, d, J=4.6Hz), 7.89 (IH, s), 7.82 (IH, d, J=8.6Hz), 7.67 (IH, s), 7.41 (IH, s), 7.26 (IH, d, J=8.6Hz), 7.03 (IH, s), 6.68 (IH, d, J=5.6Hz), 3.99 (3H, s), 3.04 (2H, q, J=7.6Hz), 2.81 (3H, d, J=4.6Hz), 1.28 (3H, t, J=7.3Hz).

Izračunate vrednosti za C^H^O^'O.1 Heksani«0.3 H20: C, 63.48; H, 4.97; N, 12.55; S, 7.18. Dobijene vrednosti za: C, 63.40; H, 5.07; N, 12.28; S, 7.15.

Primer 95: 2-etil-6-[2-(3-hidroksi-pirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b] piridin-7-iloksi]-benzofuran-3-metilamid-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 2-etil-6-[2-(3-metoksipirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]benzofuran-3-metilamida-karboksilatne kiseline14tretmanom sa BBr3na način kako je prethodno opisano za primerld.*H NMR (DMSO-d6): 5 8.56 (IH, d, J=5.3Hz), 8.07 (IH, s), 8.00 (IH, d, J=4.1Hz), 7.82 (IH, d, J=8.6Hz), 7.68 (IH, d, J=2.0Hz), 7.25 (IH, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.73 (IH, d, J=5.3Hz), 5.07 (IH, t, J=3.5Hz), 4.35 (IH, m), 3.97 (IH, m), 3.86-3.46 (3H, m), 3.03 (2H, q, J=7.6Hz), 2.80 (3H, d, J=4.5Hz), 2.10-1.80 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7.6Hz). Izračunate vrednosti za C24H23N3O5S«0.5 H20: C, 60.74; H, 5.10; N, 8.86; S, 6.76. Dobijene vrednosti za: C, 60.79; H, 5.25; N, 8.61; S, 6.69.

Primer 96: 2-etil-6-(2-[(S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-benzofuran-3-metilamid-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-[(R)-2-metoksimetilpirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridina 2a sa 6-hidroksi-2-etilbenzofuran-3-metil-amidom-karboksilatne kiseline 14c i Cs2C03na način kako je prethodno opisano. 'H NMR (DMSO-d6): 5 8.57 (IH, d, J=5.5Hz), 8.03 (IH, s), 8.01 (IH, m), 7.83 (IH, d, J=8.6Hz), 7.67 (IH, d, J=2.1Hz), 7.25 (IH, d, J=8.7, 2.1Hz), 6.73 (IH, d, J=5.5Hz), 4.31 (IH, m), 3.92-3.77 (2H, m), 3.58-3.45 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.04 (2H, q, J=7.5Hz), 2.82 (3H, d, J=4.5Hz), 2.06-1.85 (4H, m), 1.26 (3H, t, J=7.5Hz). Izračunate vrednosti za C26H27N3O5S»0.5 H2O»0.2 MTBE: C, 62.34; H, 5.89; N, 8.08; S, 6.16. Dobijene vrednosti za: C, 62.38; h; 5.86; N, 7.97; S, 6.15.

Primer 97: 2-etil-6-(2-[(S)-2-(hidroksimetil)pirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-benzofuran-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 2-etil-6-[2-(3-hidroksi-pirolidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-benzofuran-3-metilamida-karboksilatne kiseline 95 tretmanom sa BBr3na način kako je prethodno opisano za primerld.'H NMR (DMSO-d6): 5 8.56 (IH, d, J=5.3Hz), 8.01 (2H, m), 7.82 (IH, d, J=8.6Hz), 7.68 (IH, s), 7.25 (IH, dd, J=8.3, 2.0Hz), 6.73 (IH, d, J=5.1Hz), 4.82 (IH, m), 4.20 (IH, m), 3.92-3.47 (4H, m), 3.04 (2H, q, J=7.6Hz), 2.81 (3H, d, J=4.5Hz), 2.08-1.83 (4H, m), 1.26 (3H, t, J=7.6Hz).

Izračunate vrednosti za C25H25N3O5S'0.1 H20: C, 60.35; H, 5.47; N, 8.45; S, 6.44. Dobijene vrednosti za: C, 60.59; H, 5.47; N, 8.28; S, 6.20.

Primer 98: 6-[2-(azetidin-l-karbonil)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]-2-etiI-benzofuran-3-metiIamid-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 2-(azetidin-l-ilksarbonil)-7-hlorotieno[3,2-bjpiridina25asa metil-amidom 6-hidroksi-2-etilbenzofuran-3-karboksilatne kiseline14ci Cs2C03na način kako je prethodno opisano za primer 1. 'H NMR (DMSO-d6): 5 8.56 (IH, d, J=5.6Hz), 7.99 (IH, m), 7.89 (IH, s), 7.82 (IH, d, J=8.6Hz), 7.67 (IH, d, J=2.0Hz), 7.25 (IH, dd, J=8.6, 2.3Hz), 6.72 (IH, d, J=5.3Hz), 4.62 (2H, t, J=7.8Hz), 4.11 (2H, t, J=7.8Hz), 3.04 (2H, q, J=7.6Hz), 2.81 (3H, d, J=4.6Hz), 2.35 (2H, p, J=7.7Hz), 1.26 (3H, t, J=7.6Hz).

Izračunate vrednosti za C23H21N3O4S«0.1 H20: C, 62.65; H, 4.94; N, 9.53; S, 7.27. Dobijene vrednosti za: C, 62.66; H, 4.84; N, 9.47; S, 7.52,

Primer 99: 6-[tieno(3,2-b]piridin-7-iloksi]-2-metil-benzofuran-3-metilamid-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-tieno[3,2-b]piridina sa metilamidom 6-hidroksi-2-metilbenzofuran-3-karboksilatne kiseline12ci Cs2C03na način kako je prethodno opisano za primer 1.<!>H NMR (CD3CN): 5 8.48 (IH, d, J=5.3Hz), 7.91 (IH, d, J=5.6Hz), 7.84 (III, d, J=8.6Hz), 7.53 (IH, d, J=5.6Hz), 7.41 (IH, d, J=2.0Hz), 7.20 (IH, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.62 (IH, d, J=5.3Hz), 6.60 (IH, m), 2.91 (3H, d, J=4.6Hz), 2.66 (3H, s).

Primer 100(a): metil 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]benzofuran-3-

karboksilat

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-tieno-[3,2-b]piridina sa metil 6-hidroksi-2-metilbenzofuran-3-karboksilatom 89c i Cs2C03na način kako je prethodno opisano. 'HNMR (300 MHz, CDC13): 5 8.48 (IH, d, J=5.3Hz), 7.99 (IH, d, J=8.3Hz), 7.74 (IH, d, J=5.6Hz), 7.56 (IH, d, J=5.3Hz), 7.29 (IH, d, J=2.0Hz), 7.16 (IH, dd, J=8.6, 2.3Hz), 6.53 (IH, d, J=5.3Hz), 3.96 (3H, s), 2.79 (3H, s).

Primer 100: 2-metiI-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]benzofuran-3-

karboksilatna kiselina

Ovaj produkt se izrađuje od metil 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]benzofuran-3-karboksilata100ana način kako je prethodno opisano za primer 89e. 'H NMR (DMSO-d6): 5 12.95 (IH, bs), 8.50 (IH, d, J=5.3Hz), 8.15 (IH, d, J=5.5Hz), 7.97 (IH, d, J=8.3Hz), 7.69 (IH, d, J=2.1Hz), 7.59 (IH, d, J=5.5Hz), 7.26 (IH, dd, J=8.5, 2.1Hz), 6.64 (IH, d, J=5.5Hz), 2.74 (3H, s).

Primer 101: 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]benzofuran-3-karbonil

hlorid

U izmešanu suspenziju 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]benzofurana-3-karboksilatne kiseline100(800 mg, 2.33 mmol) u CHC13(20 ml) se doda tionil hlorid (850ul, 11.6 mmol) i katalitička količina DMF. Reakcija se ostavi 3h da se meša na 50°C, a nakon toga se isparljivi delovi uklone pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak se triturira sa MTBE da se dobije kiseli hlorid u obliku bledo žute, čvrste supstanc. 'li NMR (DMSO-d6): 5 8.81 (IH, d, J=6.6Hz), 8.57 (IH, d, J=5.6Hz), 8.03 (IH, d, J=8.6Hz), 7.86 (IH, d, J=2.0Hz), 7.82 (IH, d, J=5.6Hz), 7.39 (IH, dd, J=8.6, 2.0Hz), 7.06 (IH, d, J=6.3Hz), 2.76 (3H, s).

Primer 102: (6-morfolin-4-il-piridin-3-il)amid 2-metil-6-(tieno[3,2-b]piridin-7-i!oksi)benzofuran-3-karboksiIatne kiseline

Rastvor 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]benzofurana-3-karboksilatne kiseline100(70 mg, 0.215 mmol), 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina (77 mg, 0.43 mmol), HATU (163 mg, 0.43 mmol) i diizopropiletilamina (75ul, 0.43 mmol) se meša u DMF (2 ml) 17h na sobnoj temperaturi. Nakon toga se mešavina u kapima dodaje u hladan vodeni rastvor NaHC03što dovodi do stvaranja precipitata koji se izdvoji filtriranjem. Ovaj materijal se prečisti na silika gelu, koristeći gradijent 0-5% metanol u 1 : 1 mešavini etil acetata i dihlormetana kao eluanta, da se dobije 77 mg (74%) čvrste supstance boje lavande. 'H NMR (CD3CN): 8 8.50 (IH, d, J=5.3Hz), 8.37 (IH, d, J=2.5Hz), 8.29 (IH, s), 7.92-7.88 (3H, m), 7.54 (IH, d, J=5.3HZ), 7.45 (IH, d, J=2.0Hz), 7.23 (IH, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.78 (IH, d, J=9.1Hz), 6.64 (IH, d, J=5.3Hz), 3.76 (4H, t, J=4.9Hz), 3.44 (4H, t, J=4.9Hz), 2.72 (3H, s).

Izračunate vrednosti za C26H22N404S: C, 64.18; H, 4.56; N, 11.52; S, 6.59. Dobijene vrednosti za: C, 64.42; H, 4.77; N, 11.32; S, 6.50.

Primer 103: (2-morfolin-4-il-etil)-amid 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-

iloksi]benzofuran-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]benzofurana-3-karboksilatne kiseline100i 2-(morfolin-4-il)etilamina na sličan način kako je opisano za primer 102. 'H NMR (CD3CN): 8 8.50 (IH, d, J=5.3Hz), 7.82 (IH, d, J=5.6Hz), 7.89 (IH, d, J=8.6Hz), 7.54 (IH, d, J=5.6Hz), 7.42 (IH, d, J=2.3Hz), 7.23 (IH, dd, J=8.6, 2.3Hz), 6.83 (IH, bm), 6.63 (IH, d, J=5.6Hz), 3.65 (4H, t, J=4.6Hz), 3.51 (2H, q, J=6.1Hz), 2.69 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=6.1Hz), 2.50 (4H, bm).

Izračunate vrednosti za C23H23N304S'1.4 H2O0.05 CH2C12: C, 59.28; H, 5.59; N, 9.00; S, 6.87. Dobijene vrednosti za: C, 59.18; H, 5.23; N, 8.99; S, 6.74.

Primer 104: [2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)-etil]-amid 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]benzofuran-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]benzofurana-3-karboksilatne kiseline 100 i 2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etilamina na sličan način kako je opisano za primer 102. 'H NMR (CD3CN): 5 8.48 (IH, d, J=5.6Hz), 7.91 (IH, d, J=5.6HZ), 7.63-7.59 (211, m), 7.54 (IH, d, J=5.6IIz), 7.38 (IH, d, J=2.3Hz), 7.17 (IH, d, J=2.3Hz), 7.14 (IH, t, J=2.3Hz), 7.11 (IH, d, J=2.3Hz), 6.85 (IH, m), 6.65 (IH, bm), 6.61 (IH, d, J=5.6Hz), 3.69 (2H, q, J=7.1Hz), 3.06 (2H, t, J=7.1HZ), 2.57 (3H, s).

Izračunate vrednosti za C27H20N3O3S'0.7 H20: C, 65.10; H, 4.33; N, 8.44; S, 6.44. Dobijene vrednosti za: C, 65.04; H, 4.42; N, 8.34; S, 6.40.

Primer 105: 2-metil-6-[tieno(3,2-b)piridin-7-iloksi]benzofuran-3-butil-amid-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]benzofurana-3-karboksilatne kiseline100i butilamina na sličan način kako je opisano za primer 102. 'H NMR (CD3CN): 8 8.48 (IH, d, J=5.3Hz), 7.91 (IH, d, J=5.6Hz), 7.81 (IH, d, J=8.6Hz), 7.53 (IH, d, J=5.6Hz), 7.41 (IH, d, J=2.3Hz), 7.20 (IH, dd, J=8.6, 2.3Hz), 6.62 (IH, d, J=5.3Hz), 6.62 (IH, bm), 3.40 (2H, q, J=6.9Hz), 2.65 (3H, s), 1.60 (2H, m), 1.42 (2H, m), 0.97 (3H, t, J=7.3Hz).

Primer 106: (5-feniI-[l,3,4]tiadiazol-2-il)-amid 2-metil-6-(tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-benzofuran-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]benzofurana-3-karboksilatne kiseline100i 5-fenil-[l,3,4]tiadiazol-2-ilamina, na sličan način kako je opisano za primer102.<*>H NMR (CD3CN/CD3OD): 5 8.45 (IH, d, J=5.6Hz), 8.00-7.95 (4H, m), 7.52-7.50 (4H, m), 7.48 (IH, d, J=2.3Hz), 7.25 (IH, dd, J=8.6, 2.3Hz), 6.66 (IH, d, J=5.3Hz), 2.76 (3H, s).

Primer 107: 2-[(4-piridil)-metil]-amid 2-metil-6-[tieno(3,2-b)piridin-7-

iloksi]benzofuran-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]benzofurana-3-karboksilatne kiseline 100 i 4-(aminometeil)piridina, na sličan način kako je opisano za primer 102.<*>H NMR (DMSO-d6): 5 8.68 (IH, t, J=5.6Hz), 8.53 (2H, d, J=5.3Hz), 8.50 (IH, d, J=5.3Hz), 8.15 (IH, d, J=5.3Hz), 7.88 (IH, d, J=8.3Hz), 7.68 (IH, d, J=2.0Hz), 7.60 (IH, d, J=5.6Hz), 7.36 (2H, d, J=5.6Hz), 7.27 (IH, dd, J=8.6, 2.3Hz), 6.62 (IH, d, J=5.3Hz), 4.53 (2H, d, J=6.1Hz), 2.67 (3H, s). Izračunate vrednosti za C23H17N3O3S«0.4 H20: C, 65.36; H, 4.25; N, 9.94; S, 7.59. Dobijene vrednosti za: C, 65.,33; H, 4.21 ; N, 9.92; S, 7.49.

Primer 108: [2-(4-sulfamoiI-fenil)-etil]-amid 2-metiI-6-(tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-benzofuran-3-karboksilatne kiseline

Suspenzija 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]benzofuran-3-karbonil hlorida101(100 mg, 0.29 mmol) u DMF (1 ml) se u kapima dodaje u rastvor 2-(4-sulfamoil-fenil)-etil]-amina (116 mg, 0.58 mmol), trietilamina (80ul, 0.58 mmol) i dimetilaminopiridina (5 mg) u DMF (2 ml) na 50°C. Dobijeni žuti rastvor se meša 2h na 50°C, a nakon toga se doda ledeno hladan vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Nastali precipitat se izdvoji filtriranjem, ispere sa vodom i suši na vazduhu. Filtrat se dva puta ekstrahuje sa etil acetatom. Ekstrakti se isperu sa IN rastvorom NaOH, nakon toga kombinuju sa prethodno dobijenim čvrstim precipitatom, suše preko MgS04i koncentruju do sušenja. Ostatak se triturira sa MTBE, a nakon toga sa EtOAc da se dobije 49 mg (33%) beličaste, čvrste supstance.<*>H NMR (CD3CN): 5 8.48 (IH, d, J=5.3Hz), 7.91 (IH, d, J=5.6Hz), 7.81 (IH, d, J=8.3Hz), 7.64 (IH, d, J=8.6Hz), 7.54 (IH, d, J=5.3Hz), 7.48 (IH, d, J=8.3Hz), 7.39 (1,H, d, J=2.0Hz), 7.16 (IH, dd, J=8.6, 2.0Hz), 6.68 (IH, bm), 6.62 (IH, d, J=5.6Hz), 5.62 (2H, bs), 3.69 (2H, q, J=6.8Hz), 3.04 (2H, t, J=6.8Hz), 2.57 (3H, s).

Izračunate vrednosti za C25H21N3O5S2«0.9 H20«0.4EtOAc: C, 57.15; H, 4.69; N, 7.52; S, 11.47. Dobijene vrednosti za: C, 57.15; H, 4.42; N, 7.60; S, 11.55.

Primer 109: (2-izopropoksi-etiI)-amid 2-metil-6-(tieno[3,2-b]piridin-7-

iloksi)-benzofuran-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]benzofuran-3-karbonil hlorida101i 2-(izopropoksi)etilamina, na sličan način kako je prethodno opisano za primer108.<*>H NMR (CD3CN): 5 8.49 (IH, d, J=5.6Hz), 7.91 (IH, d, J=5.6Hz), 7.82(1H, d, J=8.6Hz), 7.54 (IH, d, J=5.6Hz), 7.41 (IH, d, J=2.3Hz), 7.20 (IH, dd, J=8.6Hz), 6.67 (IH, bm), 6.63 (IH, d, J=5.3Hz), 3.8-3.51 (5H, m), 2.66 (3H, s), 1.15 (6H,d,J=6.1Hz). Izračunate vrednosti za C22H22N204S: C, 64.37; H, 5.40; N, 6.82; S, 7.81. Dobijene vrednosti za: C, 64.35; H, 5.51; N, 6.76; S. 7.74.

Primer 110: [2-(l-metil-pirolidin-2-il)-etiI]-amid 2-metil-6-(tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-benzofuran-3-karboksiIatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]benzofuran-3-karbonil hlorida101i 2-(l-metilpirolidin-2-il)etilamina, na sličan način kako je prethodno opisano za primer108.'H NMR (CD3CN): 8 8.49 (IH, d, J=5.6Hz), 7.91 (lH,d, J=5.3Hz), 7.85 (IH, d, J=8.3Hz), 7.61 (IH, bm), 7.53 (IH, d, J-5.6Hz), 7.40 (IH, d, J=2.0Hz), 7.20 (IH, dd, J=8.6, 2.3Hz), 6.63 (IH, d, J=5.6Hz), 3.61-3.53 (IH, m), 3.45-3.40 (IH, m), 3.05-3.00 (IH, m), 2.67 (3H, s), 2.42-2.36 (IH, m), 2.29 (3H, s), 2.18 (IH, q, J=8.8Hz), 2.05-1.95 (IH, m, delimično zamračeno sa CD3CN), 1.87-1.65 (5H, m). Izračunate vrednosti za C24H25N3O3S'0.5 H20: C, 64.84; H, 5.90; N, 9.45; S, 7.21. Dobijene vrednosti za: C, 64.73; H, 5.9; N, 9.41; S, 6.98.Primer 111: (5-metiMH-pirazol-3-il)-amid 2-metil-6-(tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-benzofuran-3-karboksiIatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]benzofuran-3-karbonil hlorida101i (5-metil-lH-pirazol-3-il)amina, na sličan način kako je

prethodno opisano za primer108. 'HNMR (DMSO-d6): 6 12.09 (IH, bs), 10.45 (IH, s), 8.50 (III, d, J=5.6Hz), 8.14 (IH, d, J=5.6Hz), 7.77 (IH, d, J=8.6Hz), 7.65 (IH, d, J=2.3Hz), 7.59 (IH, d, J=5.3Hz), 7.24 (IH, dd, J=8.3, 2.0Hz), 6.64 (IH, d, J=5.6Hz), 6.39 (IH, bs), 2.64 (3H, s), 2.23 (3H, s).

Primer 112: (3-morfolin-4-ilpropil)-amid 2-metil-6-(tieno[3,2-b]piridin-7-

iloksi)-benzofuran-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]benzofuran-3-karbonil hlorida101i 3-(morfolin-4-il)propilamina, na sličan način kako je prethodno opisano za primer108. 'HNMR (DMSO-d6): 5 8.50 (1J, d, J=5.6Hz), 8.14 (IH, d, J=5.6Hz), 8.07 (IH, bm), 7.80 (IH, d, J=8.6Hz), 7.64 (IH, d, J=2.0Hz), 7.59 (IH, d, J=5.6Hz), 7.24 (IH, dd, J=8.3, 2.0Hz), 6.61 (IH, d, J=5.6Hz), 3.56 (4H, bm), 3.35-3.27 (4H, m), 2.63 (3H, s), 2.36 (4H, bm), 1.73 (2H, bm).

Primer 113: (lH-indoI-5-il)-amid 2-metil-6-(tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-benzofuran-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 2-metil-6-[tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi]benzofuran-3-karbonil hlorida101i 5-aminoindola, na sličan način kako je prethodno opisano za primer108.<]>H NMR (DMSO-d6): 5 11.04 (IH, s), 9.96(1H, s), 8.52 (IH, d,

J=5.6Hz), 8.15 (IH, d, J=5.3Hz), 7.97 (IH, s), 7.83 (IH, d, J=8.3Hz), 7.69 (IH, d, J=2.3Hz), 7.60 (IH, d, J=5.6Hz), 7.36 (2H, s), 7.33 (IH, t, J=2.8Hz), 7.27 (IH, dd, J=8.6, 2.3Hz), 6.64 (IH, d, J=5.3Hz), 6.41 (IH, t, J=2.5Hz), 2.69 (3H, s).

Primer114(a):2-(hidroksimetil)-7-hlorotieno[3,2-b]piridin

Litijumova so 7-hloro-tieno[3,2-b]piridin-2-karboksilatne kiseline (2.0 g, 9.1 mmol) se rastvori u rastvoru DMF (10 ml) i hloroforma (50 ml). Karboksilat se tretira sa tionil hloridom (2.0 ml, 27.3 mmol) i refluksuje jedan sat. Nastali kiseli hlorid se ohladi na sobnu temperaturu i u kapima doda u rastvor natrijum borohidrida (0.7 g, 18.2 mmol) u DMF (10 ml) na 0°C. Reakcija se ostavi 2 sata da temperatura reakcije dostigne sobnu temperaturu, a nakon toga se neutrališe sa koncentrovanom HC1. Reaktivna mešavina se neutrališe sa NaOH a dalji postupak se izvodi sa MTBE, slanim rastvorom i MgS04. Sirovi proizvod se triturira sa MTBE čime se dobija naslovljeno jedinjenje u obliku bež, čvrste supstance (0.7 g, 40%): 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 5 8.58 (IH, d, J=5.1Hz), 7.51 (IH, d, J=5.1Hz), 7.47 (IH, s), 5.94 (IH, t, J=5.8Hz), 4.84-4.82 (2H, m); MS m/z 200 (M+H)<+>.

Primer 114(b): 7-hIoro-2-[2-(piroIidin-l-il)etoksimetil]tieno[3,2-b]piridin

Mešavina 2-(hidroksimetil)-7-hlorotieno[3,2-]piridina114a(0.35 g, 1.8 mmol), l-(2-hloro-etil)-pirolidin hidrohlorida (31 g, 18 mmol), benziltrietilamonijum bromida (0.2 g, 0.7 mmol) i 19M rastvora natrijum hidroksida (10 ml) u toluenu se refluksuje 3 sata. Reaktivna mešavina se puferuje sa 50% zasićenim rastvorom bikarbonata a postupak se dalje izvodi sa etil acetatom, slanim rastvorom i magnezijum sulfatom. Sirovi proizvod se prečisti preko silika gela (100 g) koristeći 2-

7% metanol-hloroform sa 0.1% amonijum hidroksida, čime se dobija naslovljeno jedinjenje u obliku ulja boje ćilibara (0.38g, 62%):<*>H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 5

8.62 (IH, d, J=5.0Hz), 7.58 (IH, s), 7.54 (IH, d, J=5.1Hz), 4.86 (2H, s), 3.62 (2H, t, J=6.0Hz), 2.64 (2H, t, J=5.8Hz), 2.49-2.47 (4H, m), 1.67-1.63 (4H, m); MS m/z 297

(M+H)<+>.

Primer 114: 2-metil-6-(2-[2-(pirolidin-l-il)etoksimetil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)benzo[b]tiofen-3-metilamid-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 7-hloro-2-[2-(pirolidin-l-il)etoksimetil]tieno[3,2-b]piridina114b(150 mg, 0.51 mmol), 6-hidroksi-2-metil-benzo[b]tiofen-3-metilamida-karboksilatne kiselineld(123 mg, 0.56 mmol) i cezijum karbonata (497 mg, 1,53 mmol) na sličan način kako je opisano za primer 1, da se dobije bež čvrsta supstanca (0.1 g, 41%). 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 5 8.48 (IH, d, J=5.3Hz), 8.28 (IH, q, J=4.5Hz), 7.92 (IH, d, J=2.3Hz), 7.84 (IH, d, J=8.9Hz), 7.51 (IH, s), 7.30 (IH, dd, J=2.3, 8.9Hz), 6.63 (IH, d, J=5.6Hz), 4.82 (2H, s), 3.60 (2H, t, J=6.0Hz), 2.82 (3H, d, J=4.5Hz), 2.64-2.60 (5H, m), 2.47 (4H, bs), 1.66-1.63 (4H, m); MS m/z 482 (M+H)<+>. Izračunate vrednosti za C25H27N3O3S2-0.3 H20: C, 61,65; H, 5.71; N, 8.63; S, 13.17. Dobijene vrednosti za: C, 61.55; H, 5.71; N, 8.47; S, 12.97.

Primer: 115(a): 7-hloro-2-(pirolidin-l-ilmetiI)tieno[3,2-b]piridin

Rastvor 2-(hidroksimetil)-7-hlorotieno[3,2-]piridina114a(100 mg, 0.5 mmol) u dihloretanu se tretira sa trietilaminom (0.08 ml, 0.55 mmol) i mesil hloridom (0.04 ml, 0.55 mmol). Bistar rastvor se meša 30 minuta i tretira sa pirolidinom (0.12 ml, 1.5 mmol). Nakon jedan sat, reaktivna mešavina se sipa u 5% rastvor natrijum bikarbonata, a reakcija se dalje izvodi sa dihlormetanom, slanim rastvorom i magnezijum sulfatom. Sirovi produkt (167 mg zelenkastog ulja) se prečisti preko silika gela (ploča 1 mm) koristeći 2% metanol-hloroform sa 0.1 % amonijum hidroksida, čime se dobija naslovljeno jedinjenje u obliku bistrog ulja (71 mg, 56%): 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 5 8.58 (IH, d, J=5.1Hz), 7.51-7.49 (2H, m), 3.96 (2H, s), 2.56 (4H, bs), 1.75-1.72 (4H, m); MS m/z 253 (M+H)<+>.

Primer 115: 2-metil-6-(2-[pirolidin-l-ilmetil]tieno[3,2-b]piridin-7-

iloksi)benzo[b]tiofen-3-metilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 7-hloro-2-(pirolidin-l-ilmetil)tieno[3,2-b]piridina115a,6-hidroksi-2-metil-benzo[b]tiofen-3-metilamida-karboksilatne kiselineldi cezijum karbonata, na sličan način kako je opisano za primer 1. *H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 8 8.44 (lH,d, J=5.3Hz), 8.27 (IH, q, J=4.6Hz), 7.91 (IH, d, J=2.3Hz), 7.63 (IH, d, J=8.6Hz), 7.43 (IH, s), 7.28 (IH, dd, J=2.3, 8.6Hz), 6.60 (IH, d, J=5.6Hz), 3.93 (2H, s), 2.82 (3H, d, J=4.8Hz), 2.60 (3H, s), 2.54 (4H, bs), 1.72 (4H, s); MS m/z 438 (M+H)<+>. Izračunate vrednosti za C23H23N3O2S2: C, 63.13, H, 5.30; N, 9.60; S, 14.66. Dobijene vrednosti za: C, 62.75; H, 5.38; N, 9.35, S, 14.39.

Primer 116: 6-(2-[dimetilaminometil]tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-2-

metilbenzo[b]tiofen-3-metilamid-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 7-hloro-2-(dimetilaminometil)tieno[3,2-b]piridina, 6-hidroksi-2-metil-benzo[b]tiofen-3-metilamida karboksilatne kiselineldi cezijum karbonata, na sličan način kako je opisano za primer 1. 'H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 5 8.45 (IH, d, J=5.3Hz), 8.27 (IH, q, J=4.5Hz), 7.92 (IH, d, J=2.3Hz), 7.83 (IH, d, J=8.8Hz), 7.44 (IH, s), 7.28 (IH, dd, J=2.3, 8.9Hz), 6.62 (IH, d, J=5.3Hz), 3.75 (2H, bs), 2.82 (3H, d, J=4.5Hz), 2.60 (6H, s); MS m/z 412 (M+H)<+.>Izračunate vrednosti za C2iH2iN3O2S2'0.3 H20: C, 60.49, H, 5.22; N, 10.08; S, 15.38. Dobijene vrednosti za: C, 60.47; H, 5.01; N, 9.76; S, 15.09.

Primer 117(a): metil 2-metil-6-{[2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oksi}benzo[b]tiofen-3-karboksilat

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom metil 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilata11a(200 mg, 0.90 mmol) sa 7-hloro-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridinomle(188 mg, 0.75 mmol) i Cs2C03(1.22 g, 3.75 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije žuta, čvrsta supstanca (200 mg, 51%). 'HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.52 (IH, d, J=5.46Hz), 8.38 (IH, d, J=9.04 Hz), 8.02 (IH, d, J=2.26 Hz), 7.89 (IH, s,), 7.40 (2H, s), 7.02 (IH, s), 6.73 (IH, d, J=5.46 Hz), 3.98 (3H, s), 3.91 (3H, s), 2.82 (3H, s).

Primer 117(b): 2-metil-6-{[2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oksi}benzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom metil 2-metil-6-{[2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oksi}benzo[b]tiofen-3-karboksilata117a(200 mg, 0.46 mmol) sa LiOH«H20 (192 mg, 4.6 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer11c,da se dobije žuta, čvrsta supstanca (165 mg, 85%). 'H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.57 (IH, d, J=5.46Hz), 8.45 (lH,d, J=8.85 (Hz), 8.00 (IH, s), 7.40 (lH,dd, J=2.35, 8.95 Hz), 7.22 (IH, s), 6.79 (IH, d, J=5.46Hz), 4.00 (3H, s), 2.82 (3H, s).

Primer 117: 2-metil-6-{[2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-

il]oksi}benzo[b]tiofen-3-ciklopropilamid-karboksilatne kiseline

U rastvor 2-metil-6-{[2-( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oksi}benzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline117b(75 mg, 0.18 mmol) u DMF (1.5 ml) se na 0°C dodaju N,N-diizopropiletilamin (68ul, 0.39 mmol) i HBTU (100 mg, 0.27 mmol). Reaktivna mešavina se meša 30 minuta na 0°C, a nakon toga zagreje na sobnu temperaturu i meša 18h. Mešavina se prenese u H20 (25 ml), a nastali precipitat se izdvoji filtriranjem pod vakuumom. Filter papir se ekstrahuje sa mešavinom CH2C12(10 ml) i MeOH (10 ml). Rastvor se koncentruje i sirova mešavina se prečisti hromatografijom na silika gelu (5% MeOH/EtOAc) da se dobije bledo žuta, čvrsta supstanca (59 mg, 71%).<]>H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.52 (III, d, J=5.46Hz), 8.46 (IH, d, J=4.33Hz), 7.95 (IH, d, J=2.26Hz), 7.88 (IH, s), 7.80 (IH, d, J=8.67 Hz), 7.40 (IH, s), 7.32 (IH, dd, J=2.26, 8.8.5Hz), 7.02 (lH,s), 6.70 (IH, d, J=5.46 Hz), 3.98 (3H, s), 2.90 (IH, m), 2.57 (3H, s), 0.73 (2H, m), 0.57 (2H, m).

Izračunate vrednosti za C24H20N4O2S2: C, 62.59; H, 4.38; N, 12.17; S, 13.92. Dobijene vrednosti za: C, 62.04; H, 4.22; N, 11,91; S, 13.49.

Primer 118: 3-hidroksipropilamid 2-metil-6-{[2-(l-metil-lH-imidazol-2-

il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oksi}benzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 2-metil-6-{[2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oksi}benzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline117b(85 mg, 0.20 mmol) sa 3-amino-l-propanolom (46 ul, 0.44 mmol), N,N-diizopropiletilaminom (77ul, 0.30 mmol) i HBTU (115 mg, 0.303 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer117.Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (10 : 30 : 60% MeOH/CH2Cl2/EtOAc) da se dobije žuta, čvrsta supstanca (57 mg, 59%). 'H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.52 (lH,d, J=5.27 Hz), 8.37 (IH, t, J=5.56Hz), 7.95 (IH, d, J=2.26 Hz), 7.88 (IH, s), 7.82 (IH, d, J=8.85Hz), 7.40 (IH, s), 7.33 (IH, dd, J=2.35, 8.76Hz), 7.02 (IH, d, J=0.94Hz), 6.70 (IH, d, J=5.46Hz), 4.51 (IH, t, J=5.09 Hz), 3.98 (3H, s), 3.50 (2H, q, J=6.22Hz), 3.35 (2H, m), 2.60 (3H, s), 1.71 (2H, m). Izračunate vrednosti za C24H22N403S2: C, 60.23, H, 4.63; N, 11.71; S, 13.40. Dobijene vrednosti za: C, 59.01; H, 4.70; N, 11.13; S, 12.89.

Primer 119: (ciklopropilmetil)amid 2-metil-6-{f2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oksi}benzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 2-metil-6-{[2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oksi}benzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline 117b (70 mg, 0.166 mmol), (aminometil)ciklopropana (43ul, 0.50 mmol) i diizopropiletilamina (58ul, 0.33 mmol) i HBTU (94 mg, 0.25 mmol) na sličan način kako je opisano za primer117,da se dobije bledo žuta, čvrsta supstanca (64 mg, 53%). 'H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.61 (IH, d, J=5.46Hz), 8.49 (IH, t, J=5.65Hz), 8.07 (IH, s), 7.99 (IH, d, J=2.26Hz), 7.85 (IH, d, J=8.67Hz), 7.63 (IH, s), 7.37 (IH, s), 7.36 (IH, dd, J=2.4, 8.67Hz), 6.81 (IH, d, J=5.65Hz), 4.01(3H, s), 3.20 (2H, t, J=6.31Hz), 2.62 (3H, s), 1.08 (IH, m), 0.47 (2H, m), 0.27 (2H, m).

Izračunate vrednosti za C25H22N402S2: C, 49.57; H, 3.44; N, 7.97; S, 8.13. Dobijene vrednosti za: C, 48.25; H, 3.48; N, 7.64; S, 8.77.

Primer 120: 6-[(2-{[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-2-metilbenzo[b]tiofen-3-ciklopropilamid-karboksilatne

kiseline

o.

V-NH

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2{[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridina 2a (124 mg, 0.40 mmol) sa 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-ciklopropilamidom karboksilatne kiseline 8c (119 mg, 0.48

mmol) i Cs2C03(391 mg, 1.2 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije žuta, čvrsta supstanca (146 mg, 70%). 'H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.58 (IH, d, J=5.27Hz), 8.46 (IH, d, J=4.33Hz), 8.03 (IH, s), 7.96 (IH, d, J=2.26Hz), 7.80 (IH, d, J=8.67Hz), 7.32 (IH, dd, J=2.17, 8.76Hz), 6.75 (IH, d, J=5.27Hz), 4.30 (IH, m), 3.84 (2H, m), 3.53 (IH, m), 3.27 (3H, s), 2.89 (IH, m), 2.57 (3H, s), 2.09-1.81 (4H, m), 0.72 (2H, m), 0.59 (2H, m).

Izračunate vrednosti za C27H27N302S2: C, 62.17; H, 5.22; N, 8.06; S, 12.19. Dobijene vrednosti za: C, 60.94; H, 5.34; N, 7.71; S, 11.71.

Primer 121: 6-[(2-{[(3R)-3-hidroksipirolidin-l-iI]karboniI}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-2-metiIbenzo[b]tiofen-3-ciklopropilamid karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-[(R)-3-hidroksipirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridina 4a (113 mg, 0.40 mmol) sa 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-ciklopropilamidom karboksilatne kiseline 8c (119 mg, 0.48 mmol) i CS2CO3(391 mg, 1.2 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije žuta, čvrsta supstanca (130 mg, 66%).<*>H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.58 (IH, d, J=5.46Hz), 8.46 (lH,d, J=4.33Hz), 8.06, 8.00 (IH, s), 7.96 (IH, d, J=2.26Hz), 7.80 (IH, d, J=8.85Hz), 7.33 (IH, dd, J=2.35, 8.76 Hz), 6.75 (IH, d, J=5.27Hz), 5.07 (IH, m), 4.33(1H, br s), 4.02-3.92 (2H, m), 3.67-3.44 (2H, m), 2.93-2.87 (IH, m), 2.57 (3H, s), 2.08-1.79 (2H, m), 0.76-0.70 (2H, m), 0.60-0.55 (2H, m). Izračunate vrednosti za C25H23N3O4S: C, 60.83; H, 4.70; N, 8.51; S, 12.99. Dobijene vrednosti za: C, 57.46; H, 4.80; N, 7.81; S, 13.85.

Primer 122(a): metil 6-[(2-{[(2S)-2-(metoksimetiI)pirolidin-l-iI]karbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksiIat

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom metil 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilata11a(85.8 mg, 0.386 mmol) sa 7-hloro-2-{[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]karboniol}tieno[3,2-b]piridinom2a(100 mg, 0.322 mmol) i Cs2C03(524 mg, 1.61 mmol), na sličan način kako je opisano za primer 1 da se dobije smeđa čvrsta supstanca (64 mg, 40%). 'H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.70 (lH,d, J=4.90Hz), 8.51 (IH, d, J=9.04Hz), 8.15 (IH, s), 8.14 (IH, s), 7.54 (IH, dd, J=2.17, 8.95Hz), 6.91 (IH, d, J=5.46Hz), 4.47-4.38 (IH, m), 4.07-3.90 (2H, m), 4.03 (3H, s), 3.72, 3.50 (2H, m), 3.42, 3.39 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.21-1.93 (4H, m).

Primer 122(b): 6-[(2-{[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-iI]karbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilatna kiselina

Ovaj produkt se izrađuje hidrolizom metil 6-[(2-{[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilata 122a (63 mg, 0.13 mmol) saLiOH* H20 (54 mg, 13 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 11c, da se dobije bela, čvrsta supstanca (46 mg, 75%). 'H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.58 (IH, d, J=5.46Hz), 8.44 (IH, d, J=8.85Hz), 8.03 (IH, s), 8.00 (IH, d, J=2.26Hz), 7.38 (IH, dd, J=2.45, 9.04Hz), 6.78 (IH, d, J=5.84Hz), 4.35-4.25 (IH, m), 3.93-3.76 (2H, m), 3.59-3.50 (2H, m), 3.27, 3.15 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.11-1.83 (4H, m). Primer 122: 3-hidroksipropilamid 6-[(2-{[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]karboniI}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilatna kiselina

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 6-[(2-{[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline122b(45 mg, 0.093 mmol) sa 3-amino-l-propanolom (21ul, 0.28 mmol), HBTU (53 mg, 0.14 mmol) i diizopropiletilaminom (36ul, 0.21 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer117,da se dobije žuta, čvrsta supstanca (44 mg, 88%).'H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.58 (IH, d, J=5.27Hz), 8.36 (IH, t, J=5.46Hz), 8.03(1H, s), 7.96 (IH, d, J=2.26Hz), 7.82 (IH, d, J=8.85Hz), 7.33 (IH, d, J=1.70, 8.67Hz), 6.75 (IH, d, J=5.27Hz), 4.51 (IH, t, J=5.18Hz), 4.30 (IH, m), 3.85 (2H, m), 3.37 (2H, m), 3.27 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.09-1.83 (4H, m), 1.71 (2H, m). Izračunate vrednosti za C27H29N3O5S2: C, 60.09; H, 5.42; N, 7.79; S, 11.88. Dobijene vrednosti za: C, 57.22; H, 5.72; N, 7.22; S, 11.16.

Primer 123(a): metil 6-[(2-{[(3R)-3-metoksipirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-iI)oksi]-2-meti!benzo [b]tiofen-3-karboksilat

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilata 11a (267 mg, 1.20 mmol) s&7-hloro-2-{[(3R)-3-metoksipirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridinom 4b (297 mg, 1.00 mmol) i Cs2C03(977 mg, 3.00 mmol), na sličan način kako je opisano za primer 1 da se dobije smeđa čvrsta supstanca (480 mg, 100%). 'HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.58 (IH, d, J=5.46Hz), 8.39 (IH, d, J=8.85Hz), 8.07 (IH, s), 8.02 (IH, d, J=2.26Hz), 7.42 (IH, d, J=2.35, 8.95Hz), 6.79 (IH, d, J=5.46Hz), 4.12-3,80 (3H, m), 3.91 (3H, s), 3.68-3.46 (2H, m), 3.27, 3.24 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.17-1.92 (2H, m).

Primer 123(b): 6-[(2-{[(3R)-3-metoksipiroIidin-l-il]karboniI}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilatna kiselina

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom metil 6-[(2-{[(3R)-3-metoksipirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilata123a(483 mg, 1.00 mmol) sa LiOH* H20 (420 mg, 10.0 mmol), na način koji je analogan načinu opisanom za primer 1 lc. Sirovi materijal se propusti kroz ploču silika gela, uz ispiranje sa 10% MeOH/ CH2C12, a nastala mešavina produkata se koristi u narednoj reakciji bez naknadnog prečišćavanja. Primer 123: 2-hidroksietiIamid 6-[(2-{[(3R)-3-metoksipirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilatna kiselina

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 6-[(2-{[(3R)-3-metoksipirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksiIatne kiseline 123b (130 mg, 0.278 mmol) sa etanolaminom (84ul, 1.39 mmol), N,N-diizopropiletilaminom (0.15 ml, 0.83 mmol) i HBTU (263 mg, 0.694 mmol) na sličan način kako je prethodno opisano za primer 117 da se dobije žuta, čvrsta supstanca (40 mg, 28%). 'HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.58 (IH, d, J=5.27Hz), 8.33 (IH, t, J=5.56Hz), 8.06 (IH, s), 7.96 (IH, d, J=2.26Hz), 7.86 (IH, d, J=8.85Hz), 7.32 (IH, dd, J=2.26, 8.85Hz), 6.75 (IH, d, J=5.46Hz), 4.76 (IH, br s), 4.13-3.81 (3H, m), 3.67-3.50 (4H, m), 3.43-3.32 (2H, m), 3.27-3.24 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.18-1.94 (2H, m). Izračunate vrednosti za C25H25N3O5S2: C, 58.69; H, 4.93; N, 8.21; S, 12.54. Dobijene vrednosti za: C, 56.56; H, 5.01; H, 7.62; S, 11.67.

Primer 124: 3-hidroksipropiIamid 6-[(2-{[(3R)-3-metoksipirolidin-l-il]karboniI}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-2-metiIbenzo[b]tiofen-3-karboksilatna kiselina

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 6-[(2-{[(3R)-3-metoksipirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline123b(130 mg, 0.278 mmol) sa 3-amino-l-propanolom (106ul, 1.39 mmol), N,N-diizopropiletilaminom (0.15 ml, 0.83 mmol) i HBTU (263 mg, 0.694 mmol), na sličan način kako je prethodno opisano za primer117,da se dobije žuta, čvrsta supstanca (34 mg, 23%).<!>H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 8 8.58 (IH, d, J=5.27Hz), 8.36 (IH, t, J=5.65Hz), 8.06 (IH, s), 7.96 (IH, d, J=2.07Hz), 7.83 (IH, d, J=8.85Hz), 7.33 (IH, dd, J=2.07, 8.85Hz), 6.75 (IH, d, J=5.27Hz), 4.51 (IH, t, J=5.18Hz), 4.13-3.82 (3H, m), 3.62 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.39-3.30 (2H, m), 3.27, 3.24 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.18-1.93 (2H, m), 1.71 (2H, kvintet, J=6.6Hz).

Izračunate vrednosti za C26H27N305S2«HC1: C, 55.56; H, 5.02; N, 7.48; S, 11.41. Dobijene vrednosti za: C, 53.38; H, 4.96; N, 7.09; S, 10.83.

Primer 125: (ciklopropilmetil)amid 6-[(2-{[(3R)-3-metoksipirolidin-l-il] karbonil} tieno [3,2-b] piridin-7-il)oksi] -2-metilbenzo [b] tiofen-3-karboksilatna

kiselina

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 6-f(2-{[(3R)-3-metoksipirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline 123b (130 mg, 0.278 mmol) sa (aminometil)ciklopropanom (120ul, 1.39 mmol), diizopropiletilaminom (0.15 ml, 0.83 mmol) i HBTU (263 mg, 0.694 mmol), na sličan način kako je prethodno opisano za primer 117, da se dobije bledo žuta, čvrsta supstanca (42 mg, 24%). 'HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.61 (IH, d, J=5.56Hz), 8.49 (IH, t, J=5.56Hz), 8.06 (IH, s), 7.97 (IH, s), 7.84 (IH, d, J=8.59Hz), 7.34 (IH, d, J=2.27, 8.84Hz), 6.79 (IH, d, J=5.56Hz), 4.11-3.80 (3H, m), 3.70-3.46 (2H, m), 3.27, 3.24 (3H, s), 3.20 (2H, t, J=6.19 Hz), 2.62 (3H, s), 2.18-1.91 (2H, m), 1.08 (IH, m), 0.47 (2H, m), 0.26 (2H, m).

Izračunate vrednosti za C27H27N304S2'2(CF2C02H): C, 49.66; H, 3.90; N, 5.60; S, 8.55. Dobijene vrednosti za: C, 49.29; H, 4.03; N, 5.64; S, 8.59.

Primer 126(a): 6-[(2-{[(3R)-3-hidroksipirolidin-l-il]karboniI}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksiIatna kiselina

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom metil 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilata11a(283 mg, 1.00 mmol) sa 7-hloro-2-[(R)-3-hidroksipirolidin-l-karbonil]tieno[3,2-b]piridinom 4a i Cs2C03(977 mg, 3.00 mmol) na način kako je prethodno opisano za primer 1. Nakon toga, sirovi produkt reaguje sa LiOH* H20 (227 mg, 5.4 mmol), na sličan način kako je opisano za primer11c,da se dobije žuta, čvrsta supstanca (202 mg, 45%). *H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.58 (IH, d, J=5.31Hz), 8.44 (IH, d, J=8.84Hz), 8.14, 8.07 (IH, s), 7.39 (IH, dd, J=2.4, 8.97 Hz), 6.78 (IH, d, J=5.56Hz), 4.38, 4.33 (IH br s), 4.01-3.91 (IH, m), 3.68-3.56 (2H, m), 3.49-3.22 (2H, m), 2.81 (3H, s), 2.07-1.79 (2H, m).

Primer 126: (ciklopropilmetil)amid 6-[(2-{[(3R)-3-hidroksipirolidin-l-il]karboniI}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-2-metiIbenzo[b]tiofen-3-karboksilatna

kiselina

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 6-[(2-{[(3R)-3-hidroksipirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline 126a (65 mg, 0.14 mmol) sa (aminometil)ciklopropanom (37 ul, 0.43 mmol), diizopropiletilaminom (50 ul, 0.29 mmol) i HBTU (81 mg, 0.22 mmol), na sličan način kako je prethodno opisano za primer 117, da se dobije bledo žuta, čvrsta supstanca (47 mg, 46%).<!>H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.60 (IH, d, J=5.56Hz), 8.49 (IH, t, J-5.68 Hz), 8.07, 8.01 (IH, s), 7.97 (IH, d, J=2.27Hz), 7.84 (IH, d, J=8.59 Hz), 7.34 (IH, dd, J=2.27, 8.84Hz), 6.78 (IH, d, J=5.31Hz), 4.38, 4.33 (0.5Hz, br s), 4.01-3.93 (3H, m), 3.76-3.47 (2H, m), 3.20 (2H, t, J=6.19Hz), 2.62 (3H, s), 2.07-1.81 (2H, m), 1.06 (IH, m), 0.46 (2H, m), 0.26 (2H, m).

Izračunate vrednosti za C26H25N304S2'2(CF2C02H): C, 49.72; H, 3.77; N, 5.86; S, 8.95. Dobijene vrednosti za: C, 49.52; H, 3.71; N, 5.83; S, 8.92.

Primer 127: 6-{[2-(azetidin-l-ilkarbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oksi}2-metilbenzo[b]tiofen-3-ciklopropilamid-karboksiIatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 2-(azetidin-l-ilkarbonil)-7-hlorotieno[3,2-b]piridina 25a (90 mg, 0.36 mmol) sa ciklopropil amidom 6-hidrlksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline 8c (106 mg, 0.43 mmol) i Cs2C03(349 mg, 1.07 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije žuta, čvrsta supstanca (106 mg, 47%). 'H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.58 (IH, d, J=5.27Hz), 8.45 (IH, d, J=3.77Hz), 7.95 (IH, d, J=2.07Hz), 7.89 81H, s), 7.80 (IH, d, J=8.67Hz), 7.32 (IH, dd, .1=2.17, 8.95 Hz), 6.75 (IH, d, J=5.46Hz), 4.62 (2H, t, J=7.35Hz), 4.10 (2H, t, J=7.72Hz), 2.90 (IH, m), 2.57 (3H, s), 2.34 (2H, m), 0.73 (2H, m), 0.58 (2H, m).

Izračunate vrednosti za C24H21N303S2*1.5(CF2C02H): C, 51.10; H, 3.57; N, 6.62; S, 10.1. Dobijene vrednosti za:C, 51.40; H, 3.95; N, 6.85; S, 10.29.

Primer 128: metilamid (6-({2-[4-hidroksimetil)-l,3-tiazol-2-iI]tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi}oksi)-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-[4-(hidroksimetil)-l,3-tiazol-2-il]tieno[3,2-b]piridina (113 mg, 0.4 mmol) sa metilamidom 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilatn kiselineld(111 mg, 0.5 mmol) i CS2CO3(6511 mg, 2 mmol), na sličan način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije žuta, čvrsta supstanca (99 mg, 53%). 'H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 8 8.56 (IH, d, J=5.4Hz), 8.29 (IH, q, J=4.5Hz), 8.17 (lH,s), 7.96 (IH, d, J=2.2Hz), 7.85 (IH, d, J=8.7Hz), 7.33 (IH, dd, J=2.2, 8.7Hz), 6.75 (IH, d, J05.4Hz), 5.45 (IH, bs), 4.60 82H, s), 2.83 (3H, d, J=4.5Hz), 2.60 (3H, s).

Izračunate vrednosti za C22H17N3O3S3«0.3CH3OO: C, 56.07; H, 4.03; N, 8.49; S, 19.44. Dobijene vrednosti za: C, 56.05; H, 4.08; N, 8.43; S, 19.47.

Primer 129: ciklopropilamid (6-({2-[4-hidroksimetil)-l,3-tiazol-2-iI]tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi}oksi)-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilatne

kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom [2-(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-l,3-tiazol-4-il]metanola (124 mg, 0.5 mmol) sa ciklopropilamidom 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline 8c (113 mg, 0.4 mmol) i Cs2C03(391 mg, 1.2 mmol), na sličan način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije žuta, čvrsta supstanca (86 mg, 44%).<!>H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 8 8.56 (lH,d, J=5.4Hz), 8.46 (IH, d, J=4.3Hz), 8.17 (IH, s), 7.96 (IH, d, J=2.2Hz), 7.81 (IH, d, J=8.8Hz), 7.63 (IH, s), 7.34 (IH, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.75 (IH, d, J=5.4Hz), 4.60 (2H, d, J=4.9Hz), 2.96-2.85 (IH, m), 2.57 (3H, s), 0.78-0.67 (2H, m), 0.62-0.53 (2H, m). Izračunate vrednosti za €2^,9^0383« 1.2H20: C, 55.94; H, 4.19; N, 8.16; S, 18.67. Dobijene vrednosti za: C, 55.85; H, 4.19; N, 7.95; S, 19.01.

Primer 130(a): (ciklopropilmetil)amid 6-hidroksi-2-metil-l-benzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom sirovog 3-(hlorokarbonil)-2-metil-l-benzotien-6-il-acetata (650 mg, 2.42 mmol (teoretski)) sa (aminometil)ciklopropanonom (1.2 ml, 13.8 mmol) i N,N-dnzopropiletilaminom (0.5 ml, 2.9 mmol), na sličan način kako je prethodno opisano za primer 8c. Sirovi produkt se prečisti hromatografijom na silika gelu (25-50% EtOAc/heksan) da se dobije žuto staklo (457 mg, 72). 'HNMR 5 8.31 (lH,t, J=5.56Hz), 7.52 (IH, d, J=8.67Hz), 7.18 (IH, d, J=2.07Hz), 6.84 (IH, dd, J=2.26, 8.67Hz), 3.16 (2H, m), 2.51 (3H, s), 1.05 (IH, m), 0.44 (2H, m), 0.24 (2H, m).

Primer 130: (ciklopropilmetil)amid (6-({2-[4-(hidroksimetil)-l,3-tiazol-2-

il]tieno[3,2-b]piridin-7-il}oksi)-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom [2-(7-hlorotieno[3,2-b]piridin-2-il)-l,3-tiazol-4-il]metanola (85 mg, 0.30 mmol) sa (ciklopropilmetil)amidom 6-hidroksi-2-metil-l-benzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline130a(94 mg, 0.36 mmol) i Cs2C03(195 mg, 0.60 mmol), na sličan način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije žuta, čvrsta supstanca (57 mg, 25%). 'H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.56 (IH, d, J=5.46Hz), 8.49 (IH, t, J=5.75 Hz), 8.17 (IH, d, J=2.26Hz), 7.84 (IH, d, J=8.67Hz), 7.65 (IH, s), 7.36 (IH, dd, J=2.35, 8.76Hz), 6.80 (IH, d, J=5.46Hz), 4.60 (2H, s), 3.20 (2H, t, J=6.22Hz), 2.62 (3H, s), 1.07 (IH, m), 0.47 (2H, m), 0.26 (2H, m).

Izračunate vrednosti za C25H2iN303S2'2(CF2C02H): C, 47.34; H, 3.15; N, 5.71; S, 13.08. Dobijene vrednosti za: C, 46.72; H, 3.15; N, 5.71; S, 12.92.

Primer 131: (ciklopropilmetil)amid 6-{[2-(azetidin-l-iIkarbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-iI]oksi}-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 2-(azetidin-l-ilkarbonil)-7-hlorotieno[3,2-bjpiridina 25a (88 mg, 0.35 mmol) sa (ciklopropilmetil)amidom 6-hidroksi-2-metil-l-benzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline 130a (110 mg, 0.42 mmol) i Cs2C03(228 mg,

0.70 mmol), na sličan način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije žuta,

čvrsta supstanca (90 mg, 54%).<*>H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.58 (IH, d,

J=5.46Hz), 8.49 (IH, t, J=5.46Hz), 7.96 (IH, d, J=2.26Hz), 7.89 (IH, s), 7.83 (IH, d, J=8.85Hz), 7.33 (IH, dd, J=2.35, 8.76Hz), 6.75 (IH, d, J=5.46 Hz), 4.62 (2H, t,

J=7.72Hz), 4.10 (2H, t, J=7.82 Hz), 3.20 (2H, t, J=6.31Hz), 2.62 (3H, s), 2.35 (2H,

m), 1.07 (IH, m), 0.46 (2H, m), 0.26 (2H, m).

Izračunate vrednosti za C25H23N303S2: C, 62.87; H, 4.85; N, 8.80; S, 13.43.

Dobijene vrednosti za: C, 62.58; H, 4.90; N, 8.66; S, 13.33.

Primer 132: (ciklopropilmetil)amid 6-[(2-{[(2S)-2-(metoksimetil)piroIidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilatne

Ovaj produkt se izrađuje od 7-hloro-2-{[(3R)-3-metoksipirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridina 2a (93 mg, 0.30 mmol), (ciklopropilmetil)amida 6-hidroksi-2-metil-l-benzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline 130a (94 mg, 0.36 mmol) i Cs2C03(195 mg, 0.60 mmol), na sličan način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije žuta, čvrsta supstanca (33 mg, 18%). 'H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.64 (IH, d, J=5.46Hz), 8.51 (IH, t, J=5.65Hz), 8.05 (IH, s), 7.99 (IH, d, J=2.26Hz), 7.85 (IH, d, J=8.85Hz), 7.36 (IH, dd, J=2.26, 8.85Hz), 6.83 (IH, d, J=5.46Hz), 4.30 (IH, m), 3.85 (2H, m), 3.53 (IH, m), 3.42 (IH, m), 3.27 (3H, s), 3.20 (2H, m), 2.63 (3H, s), 1.97 (2H, m), 1.90 (2H, m), 1.07 (IH, m), 0.46 (2H, m), 0.26 (2H, m). Izračunate vrednosti za C28H29N304S2'1.5 (HC1): C, 56.96; H, 5.21; N, 7.12; S, 1,0.86. Dobijene vrednosti za: C, 56.05; H, 5.44; N, 7.09; S, 10.68.

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hlorotieno[3,2-b]piridina (170 mg, 1.0 mmol) sa metil 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilatom11a(267 mg, 1.2 mmol) i CS2CO3((488 mg, 1.5 mmol), na sličan način kako je prethodno opisano za primer 1. Hromatografijom na silika gelu (10% MeOH/CHCl2) se dobija naslovljeno jedinjenje u obliku smeđeg viskoznog ulja (93 mg, 27%>).<X>HNMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8-47 (IH, d, J=5.27Hz), 8.41 (IH, d, J=8.85Hz), 8.11 (IH, d, J=5.46Hz), 7.93 (lH,d, J=2.07Hz), 7.55 (IH, d, J=7.55Hz), 7.32 (IH, dd, J=2.26, 8.85Hz), 6.64 (IH, d, J=5.27Hz), 2.77 (3H, s).

Primer 133: (2-morfoIin-4-il)etiIamid 2-metil-6-(tieno[3,2-b]piridin-7-

iloksi)benzo[b]tiofen-3-karboksilatna kiselina

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 2-metil-6-(tieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)benzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline 133a (93 mg, 0.27 mmol) sa 4-(2-aminoetil)morfolinom (0.12 ml, 0.82 mmol), diizopropiletilaminom (0.10 ml, 0.55 mmol) i HBTU (155 mg, 0.41 mmol), na sličan način kako je prethodno opisano za primer 117, da se dobije bela kristalna, čvrsta supstanca (35 mg, 28%>). 'H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 8 8.51 (IH, d, J=5.27Hz), 8.28 (IH, t, J=5.37Hz), 8.15 (IH, d, J=5.46Hz), 7.94 (IH, dd, J=2.26Hz), 7.94 (IH, d, J=8.48Hz), 7.59 (IH, d, J=5.46Hz), 7.33 (IH, dd, J=2.26, 8.85Hz), 6.64 (IH, d, J=5.27Hz), 3.58 (4H, t, J=4.33Hz), 3.43 (2H, q, J=6.09 Hz), 3.32 (2H, m), 2.63 (3H, s), 2.52-2.39 (4H, m).

Izračunate vrednosti za 023^3^0383: C, 60.90; H, 5.11; N, 9.26; S, 14.4. Dobijene vrednosti za: C, 61.12; H, 5.16; N, 9.16; S, 14.02.

Primer 134(a): 2-etil-6-metoksibenzo[b]tiofen

Ovaj produkt se izrađuje od 6-metoksibenzo[b]tiofenala(2.63 g, 16 mmol) tretmanom sa n-BuLi i etil jodidom (7.80 g, 50 mmol), na način kako je prethodno opisano za primerlb,da se dobije bela, čvrsta supstanca (2.78 g, 90%).<*>H NMR (DMSO-d6):87.58 (IH, d, J=8.7Hz), 7.44 (IH, d, J=2.3Hz), 7.02 (IH, s), 6.92 (IH, dd, J=2.3, 8.7Hz), 2.84 (2H, q, J=7.5Hz), 1.27 (3H, t, J=7.5Hz). Izračunate vrednosti za CnH12OS: C, 68.71; H, 6.29; S, 16.68. Dobijene vrednosti za: C, 68.50; H,6.21;S, 16.93.

Primer 134(b): 2-etil-6-hidroksibenzo[b]tiofen

Ovaj produkt se izrađuje od 2-etil-6-metoksibenzo[b]tiofena134a(2.30 g, 12 mmol), tretmanom sa BBr3, na način kako je prethodno opisano za primerlb,da se dobije bela, čvrsta supstanca (1.75 g, 82%). 'H NMR (DMSO-d6): 5 9.43 (IH, s), 7.48 (IH, d, J=8.5Hz), 7.16 (IH, d, J=2.2Hz), 6.95 (IH, s), 6.78(1H, dd, J=2.2, 8.5Hz), 2.81 (2H, q, J=7.5Hz), 1.26 (3H, t, J=7.5Hz).

Primer 134(c): 6-acetoksi-2-etilbenzo[b]tiofen

Ovaj produkt se izrađuje tretmanom 2-etil-6-hidroksibenzo[b]tiofena 134b (1.60 g, 9 mmol) sa acetil hloridom 1 ml, (1.10 g, 14mmol)iEt3N (2 ml, 1.45 g, 14 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 8b, da se dobije bela, čvrsta supstanca (2.93 g, 93%).<*>H NMR (DMSO-d5): 5 7.72 81H, d, J=8.5Hz), 7.68 (IH, d, J=2.2Hz), 7.15 (IH, s), 7.08 (IH, dd, J=2.2, 8.5Hz), 2.89 (2H, q, J=7.5Hz), 2.28 (3H, s), 1.29 (3H, t, J=7.5Hz).

Izračunate vrednosti za Ci2H1202S: C, 65.43; H, 5.49; S, 14.56. Dobijene vrednosti za: 65.64; H, 5.61; S, 14.49.

Primer 134(d): metilamid (2-etil-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 6-acetoksi-2-etilbenzo[b]tiofena134c(1.77 g, 8 mmol) acilacijom sa oksalil hloridom u prisustvu A1C13, a zatim tretmanom sa metil aminom, na način kako je prethodno opisano za primerld,da se dobije bledo žuta, čvrsta supstanca (155 g, 82%). 'HNMR (DMSO-d6): 5 9.57 (IH, s), 8.15 (IH, q, J=4.5Hz), 7.48 (IH, d, J=8.6Hz), 7.19 (IH, d, J=2.3Hz), 6.84 (IH, dd, J=2.3, 8.6Hz), 2.90 (2H, q, J=7.5Hz), 2.78 (3H, d, J=4.5Hz), 1.22 (3H, t, J=7.5Hz).

Izračunate vrednosti za C12H13N02S: C, 61.25; H, 5.57; N, 5.95; S, 13.63. Dobijene vrednosti za: C, 61.11; H, 5.68; N, 5.88; S, 13.41.

Primer 134: metilamid 2-etil-6-{[2-(l-metil-lH-imidazol-2-iI)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oksi}benzo[b]tiofen-3-karboksi!atne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-(l-metil-lH-imidazol-2-il)tieno[3,2-b]piridina le (87 mg, 0.35 mmol) sa metilamidom (2-etil-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline 134d (99 mg, 0.42 mmol) i Cs2C03(342 mg, 1.05 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije žuta, čvrsta supstanca (89 mg, 37%).<*>H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.52 (IH, d, J=5.56Hz), 8.33 (IH, m), 7.98 (IH, d, J=2.27Hz), 7.89 (IH, s), 7.81 (IH, d, J=8.59Hz), 7.40 (IH, s), 7.33 (IH, dd, J=2.27, 8.84Hz), 7.02 (IH, s), 6.97 (IH, d, J=5.31Hz), 3.98 (3H, s), 3.00 (2H, q, J=7.58Hz), 2.83 (3H, d, J=4.80 Hz), 1.28 (3H, t, J=7.58Hz).

Izračunate vrednosti za C23H20N4O2S2*2 (CF2C02H): C, 47.93; H, 3.28; N, 8.28; S, 9.48. Dobijene vrednosti za: C, 47.63; H, 3.24; N, 8.14; S, 9.29.

Primer 135: metilamid 2-etil-6-[(2-{[(3R)-3-metoksipirolidin-l-il]karboniI}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]benzo[b]tiofen-3-karboksi!atne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-{[(3R)-3-metoksipirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridina4b(74 mg, 0.25 mmol) sa metilamidom (2-etil-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline134d(71 mg, 0.30 mmol) i Cs2C03(244 mg, 0.75 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije žuta, čvrsta supstanca (34 mg, 19%). 'H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.59 (IH, d, J=5.31Hz), 8.33 (IH, q, J=4.46Hz), 8.06 (IH, s), 7.99 (IH, d, J=2.27Hz), 7.81 (IH, d, J=8.84Hz), 7.34 (IH, dd, J=2.27, 8.84Hz), 6.76 (IH, d, J=5.56Hz), 4.08-3.83 (3H, m), 3.67-3.48 (2H, m), 3.27, 3.24 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=7.49Hz), 2.83 (3H, d, J=4.55Hz), 2.16-1.95 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7.58Hz).

Izračunate vrednosti za C25H25N304S2'1.25 (CF2C02H): C, 51.76; H, 4.15; N, 6.58, S, 10.05. Dobijene vrednosti za: C, 51, 24, H, 4.23; N, 6.55; S, 10.05.

Primer 136: metilamid 2-etil-6-[(2-{[(3R)-3-hidroksipiroIidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-iI)oksi]benzo[b]tiofen-3-karboksilatnekiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-{[(3R)-3-hidroksipirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridina 4a (71 mg, 0.25 mmol) sa metilamidom (2-etil-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline 134d (71 mg, 0.30 mmol) i Cs2C03(244 mg, 0.75 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije svetio smeđa, čvrsta supstanca (76 mg, 63%).'H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.58 (IH, d, J=5.56Hz), 8.32 (IH, q, J=4.38Hz), 8.07, 8.00 (IH, s), 7.98 (IH, d, J=2.27Hz), 7.80 (IH, d, J=8.84Hz), 7.33 (IH, dd, J=2.27, 8.59Hz), 6.75 (IH, d, J=5.31Hz), 4.38, 4.33 (IH, br s), 4.01-3.93 (2H, m), 3.67-3.45 (3H, m), 3.00 (2H, t, J=7.49Hz), 2.83 (3H, d, J=4.55Hz), 2.06-1.80 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7.58Hz).

Izračunate vrednosti za C24H23N304S2: C, 59.86; H, 4.81; N, 8.73; S, 13.32. Dobijene vrednosti za: C, 58.63; H, 4.78; N, 8.48; S, 13.33.

Primer 137: metilamid 2-etil-6-[(2-{[(2S)-2-(metoksimetil)pirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oksi]benzo[b]tiofen-3-karboksilatnekiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-{[(3R)-3-metoksipirolidin-l-il]karbonil}tieno[3,2-b]piridina2a(155 mg, 0.5 mmol) sa metilamidom (2-etil-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline134d(141 mg, 0.60 mmol) i Cs2C03(488 mg, 1.5 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije žuta, čvrsta supstanca (25 mg, 10%).'H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.59 (lH,d, J=5.56Hz), 8.33 (lH,d, J=4.55Hz), 8.03 (IH, s), 7.99 (IH, d, J=2.02 Hz), 7.81 (IH, d, J=8.59Hz), 7.33 (IH, dd, J=2.27, 8.84Hz), 6.77 (IH, d, J=5.56Hz), 4.31 (IH, br s), 3.90-3.81 (2H, m), 3.37-3.15 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.00 (2H, q, J=7.41Hz), 2.83 (3H, d, J=4.55Hz), 2.09-1.84 (4H, m), 1.28 (3H, t, J=7.58).

Izračunate vrednosti za C26H27N304S2«1.75 (HC1): C, 54.46; H, 5.05; N, 7.33; S, 11.18. Dobijene vrednosti za: C, 54.50; H, 5.19; N, 7.30; S, 11.22.

Primer 138: metilamid 6-{[2-(azetidin-l-il-karbonil)tieno[3,2-b]piridin-7-

il]oksi}-2-etilbenzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 2-(azetidin-l-ilkarbonil)-7~hlorotieno[3,2-bjpiridina 25a (97 mg, 0.40 mmol) sa metilamidom (2-etil-6-hidroksibenzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline134d(113 mg, 0.48 mmol) i Cs2C03(391 mg, 1.2 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije žuta, čvrsta supstanca (120 mg, 52%).'H NMR (DMSO-d6, 300MHz): 5 8.59 (IH, d, J=5.67Hz), 8.31 (IH, m), 7.98 (IH, d, J=2.27Hz), 7.81 (IH, d, J=8.69Hz), 7.33 (IH, dd, J=1.51, 8.69Hz), 6.76 (IH, d, J=5.29 Hz), 4.62 (211, t, J=7.37Hz), 4.11 (2H, t, J=7.37Hz), 3.00 (2H, q, J=7.55Hz), 2.83 (3H, d, J=4.53Hz), 2.35 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7.55Hz).

Izračunate vrednosti za C24H21N303S2'CF3C02H: C, 53.09; H, 3.92; N, 7.43; S, 11.34. Dobijene vrednosti za: C, 52.58; H, 3.80; N, 7.26; S, 11.12.

Primer 139(a): 7-hloro-2-metiltieno[3,2-b]piridin

Ovaj produkt se izrađuje od 7-hlorotieno[3,2-b]piridina (1.69 g, 10 mmol) tretmanom sa n-BuLi i jodmetanom (2 ml, 4.56 g, 32 mmol), na način kako je prethodno opisano za primerlb,da se dobije bledo žuta, čvrsta supstanca sa niskom temperaturom topljenja (1.48 g, 81%).'H NMR (DMSO-d6): 5 8.56 (IH, d, J=5.1Hz), 7.48 (IH, d, J=5.1Hz), 7.38 (IH, s), 2.65 (3H, s).

Izračunate vrednosti za C8H6NSC1: C, 52.32; H, 3.29; N, 7.63; S, 17.46; Cl, 19.30. Dobijene vrednosti za: C, 52.13; H, 3.36; N, 7.86; S, 17.44; Cl, 19.20.

Primer 139(b): metil 2-metil-6-(2-metiltieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-benzo [b] tiofen-3-karboksilat

Ovaj produkt se izrađuje reakcijom 7-hloro-2-metiltieno[3,2-b]piridina 139a (1.29 g, 7 mmol) sa metil 6-hidroksi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-karboksilatom 11a (2.18 g, 9.8 mmol) i Cs2C03(6.51 g, 20 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer 1, da se dobije žuta, čvrsta supstanca (1.91 g, 74%). *H NMR (300 MHz, CDC13): 5 8.43 (lH,d, J=5.4Hz), 8.37 (IH, d, J=9.0Hz), 7.97 (IH, d, J=2.2Hz), 7.37 (IH, dd, J=2.2, 9.0Hz), 7.30 (IH, s), 6.63 (IH, d, J=5.4Hz), 3.91 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.61 (3H, s).

Izračunate vrednosti za Ci9Hl5N3O2S«0.1CH2Cl2: C, 60.70; H, 4.05; N, 3.71; S, 16.97. Dobijene vrednosti za: C, 60.71; H, 4.17; N, 3.60; S, 17.11.

Primer 139(c): 2-metiI-6-(2-metiltieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)benzo[b]tiofen-3-karboksilatna kiselina

Ovaj produkt se izrađuje metil 2-metil-6-(2-metiltieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)-benzo[b]tiofen-3-karboksilata139b(1.80 g, 4.8 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer11c,da se dobije žuta, čvrsta supstanca (1.41 g, 82%). 'H NMR (DMSO-d6): 8 13.08 (IH, bs), 8.45 (IH, d, J=5.5Hz), 8.43 (IH, d, J=8.8Hz), 7.96 (IH, d, J=2.4Hz), 7.35 (IH, dd, J=2.4Hz), 7.32 (IH, s), 6.68 (IH, d, J=5.5Hz), 2.81 (3H, s), 2.62 (3H, s).

Izračunate vrednosti za C18H,3NO3S2«0.5H2O: C, 59.32; H, 3.87; N, 3.84; S, 17.60. Dobijene vrednosti za: C, 59.31; H, 3.74; N, 3.79; S, 17.49.

Primer 139(d): 2-metil-6-(2-metiltieno]3,2-b]piridin-7-iloksi)benzo[b]tiofen-3-karbonil hlorid

Ovaj produkt se izrađuje od 2-metil-6-(2-metiltieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)benzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline139c(1.34 g, 3.8 mmol) tretmanom sa tionil hloridom (1 ml, 1.63 g, 13.7 mmol), na način kako je prethodno opisano za primer11,da se dobije oranž, čvrsta supstanca (1.37 g, 97%).<]>H NMR (DMSO-d6): 8 8.74 (IH, d, J=6.6Hz), 8.50 (IH, d, J=9.0Hz), 8.12 (IH, d, J=2.4Hz), 7.60 (IH, s), 7.48 (IH, dd, J=2.4, 9.0Hz), 7.05 (IH, d, J=6.6Hz), 2.83 (3H, s), 2.75 (3H, s). Izračunate vrednosti za C18H12NOS2C1«0.9HC1: C, 50.69; H, 3.57; N, 3.28; S, 15.04, C, 15.79. Dobijene vrednosti za: C, 50.64; H, 3.56; N, 3.22; S, 14.98; Cl, 15.65.

Primer 139: (2-morfolin-4-iI-etil)-amid 2-metil-6-(2-metiltieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)benzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje od 2-metil-6-(2-metiltieno]3,2-b]piridin-7-iloksi)benzo[b]tiofen-3-karbonil hlorida139d(112 mg, 0.3 mmol) i 2-(morfolin-4-il)etilamina (157 mg, 1.2 mmol), na sličan način kako je prethodno opisano za primer108,da se dobije žuta, čvrsta supstanca (105 mg, 75%). 'H NMR (DMSO-d6): 8 8.44 (IH, d, J=5.5Hz), 8.29 (IH, t, J=4.8Hz), 7.94 (IH, d, J=8.7Hz), 7.92 (IH, d, J=2.3Hz), 7.31 (IH, s), 7.30 (lH,dd, J=2.3, 8.7Hz), 6.60 (IH, d, J=5.5Hz), 3.60 (4H, t, J=4.2Hz), 3.45 (2H, dt, J=4.8, 6.2Hz), 2.64 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.55-2.41 (6H, m).

Izračunate vrednosti za C24H25N303S2: C, 61.64; H, 5.39; N, 8.99; S, 13.71. Dobijene vrednosti za: C, 61.34; H, 5.49; N, 8.90; S, 13.68.

Primer 140: (3-morfolin-4-ilpropil)-amid 2-metil-6-(2-metiltieno[3,2-b]piridin-7-iloksi)benzo[b]tiofen-3-karboksilatne kiseline

Ovaj produkt se izrađuje 2-metil-6-(2-metiltieno]3,2-b]piridin-7-iloksi)benzo[b]tiofen-3-karbonil hlorida139d(112 mg, 0.3 mmol) i 3-(morfolin-4-iljpropilamida (175 mg, 1.2 mmol) na sličan način kako je prethđdno opisano za primer108,da se dobije žuta, čvrsta supstanca (64 mg, 44%). 'H NMR (DMSO-d6): 8 8.43 (IH, d, J=5.5Hz), 8.38 (IH, t, J=5.3Hz), 7.91 (IH, d, J=2.3Hz), 7.81 (IH, d, J=8.6Hz), 7.30 (IH, s), 7.28 (IH, dd, J=2.3, 8.6Hz), 6.59 (IH, d, J=5.5Hz), 3.56 (4H, t, J=4.3Hz), 3.33 (2H, dt, J=5.3, 6.8Hz), 2.61 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.42-2.31 (6H, m), 1.72 (2H, tt, J=6.8, 7.0Hz).

Izračunate vrednosti za C^H^NaOjS^O.lCHzCL.: C, 61.51; H, 5.59; N, 8.59; S, 13.08. Dobijene vrednosti za: C, 61.53; H, 5.55; N, 8.25; S, 13.08.

Delovanje jdinjenja, koja su kao primeri prethodno opisana, može da se ispitia testovima koji su opisani u daljem tekstu.

BIOLOŠKI TESTOVI; ISPITIVANJA ENZIMA

Stimulacija proliferacije ćelije faktorima rasta kao što su VEFG, FGF i drugi, zavisi od njihove indukcije autofosforilacije svakog od njihovih respektivnih receptora tirozin kinaza. Prema tome, sposobnost inhibitora protein kinaza da blokira celularnu proliferaciju indukovanu ovim faktorima rastaje u direktnoj korelaciji sa njegovom sposobnošću da blokira autofosforilaciju receptora. Za delovanje jedinjenja na inhibiciju protein kinaze osmišljene su sledeće sinteze.

VEGF- R2 sinteza za analizu:

Ova sinteza određuje sposobnost test jedinjenja da inhibira delovanje tirozin kinaze. Sinteza (VEGF-R2A50) citosoličnog polja receptora 2 humanog vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGF-R2) kome nedostaje 50 centralnih ostataka od 68 ostataka koji su umetnuti u delokrug kinaze je pokazana u sistemu bakulovirus/ćelija insekta. Od 1356 ostataka ukupne dužine VEGF-R2, VEGF-R2A50 sadrži 806-939 i

990-1171 ostatke, a takođe i jednu tačku mutacije (E990V) unutar delokruga ubačene kinaze u odnosu na širok-tip VEGF-R2. Autofosforilacija prečišćene sinteze se izvodi inkubacijom enzima u koncentraciji od 4uM u prisustvu 3 mM ATP i 40 mM MgCl2u

100 mM HEPES, pH 7.5, uz prisustvo 5% glicerola i 5 mM DTT, 2h na 4°C. Nakon autofosforilacije, pokazano je da ova sinteza poseduje esencijalno katalitičko delovanje koje je ekvivalentno sa delokrugom sinteze širokog tipa autofosforilizovane kinaze. Videti, Parast i saradnici, Biochemistrv, 37, 16788-16801 (1998.,).

Sinteza FGF- R1 za ispitivanje:

Delokrug humane FGF-R1 intracelularne kinaze je pokazan pomoću bakulovirusnog sistema izraženog preko vektora, počevši od endogenog metionin ostatka 456 do glutamata 766, u skladu sa numeričkim sistemom ostataka koji su dali Mohammadi i saradnici, Mol. Cell. Biol., 16, 977-989 (1996.). Dodatno, sinteza ima takođe naredna 3 supstituisane amino kiseline: L457V, C488A; i C584S.

Ispitivanje VEGF- r2

Udvojeno spektrofotometrijsko ( FLVK- P) ispitivanje

Produkcija ADP od ATP koju prati transfer fosforila se spaja sa oksidacijom NADH upotrebom fosfoenolpiruata (PEP) i sistema koji sadrži piruvat kinazu (PK) i laktatnu dehidrogenazu (LDH). Oksidacija NADH se prati sledećim smanjenjem apsorpcije na 340 nm (e340=6.22 cm"<1>mM"<1>) na Beckman DU 650 spektrofotometru. Za fosforilizovanu VEGF-R2A50 (naznačena kao FLVK-P u niže datim tabelama) su potrebni sledeći uslovi ispitivanja: 1 mM PEP; 250 uM NADH; 50 jedinica LDH/ml; 20 jedinica PK/ml; 5 mM DTT; 5.1 mM poli(E4Y,); 1 mM ATP; i 25 mM MgCl2u 200 mM HEPES, pH 7.5. Za nefosforilizovanu VEGF-R2A50 (označena kao FLVK u tabelama) su potrebni sledeći uslovi ispitivanja: 1 mM PEP; 250 uM NADH; 50 jedinica LDH/ml; 20 jedinica PK/ml; 5 mM DTT; 20 mM poli(E4Y,); 3 mM ATP; i 60 mM MgCl2i 2 mM MnCl2u 200 mM HEPES, pH 7.5. Ispitivanja se iniciraju sa 5 do 40 nM enzima. Kjvrednosti se određuju merenjem aktivnosti enzima u prisustvu različitih koncentracija test jedinjenja. Procenat inhibicije na 50 nM (% inhibicije @ 50 nM) ce određuje kvadratom linearne regresije ispitivane apsorpcije u funkciji vremena. Spajanje inhibicija je predstavljeno jednačinom koju je dao Morrison. Vrednosti su analizirane pomoću Enzyme Kinetic and Kaleidagraph softvera.

Ispitivanje FGF- R

Spektrofotometrijska analiza se izvodi na način kako je prethodno opisano za VEGF-R2, izuzev sledećih izmena u koncentraciji: FGF-R=50 nM, ATP=2 mM i poli(E4Y,)=15 mM.

Ispitivanje HUVEC + VEGF proliferacije

Ovim ispitivanjem se određuje sposobnost test jedinjenja da inhibira faktor rasta koji stimuliše proliferaciju humanih umbilikalnih endotelijalnih ćelija vena ("HUVEC"). HUVEC ćelije (pasaža 3-4, Clonetics; Corp.) se rastope u medijumu EGM2 kulture (Clonetics; Corp.) u T75 bocama. Svež EGM2 medijum se doda u boce 24 sata kasnije. Četiri ili pet dana kasnije, ćelije se izlože drugom medijumu kulture (F12K medijum obogaćen sa 10% seruma fetusa govečeta (FBS), 60 ug/ml suplementa rasta entotelijalne ćelije (ECGS) i 0.1 mg/ml heparina). Nakon toga se u eksperimentima koriste eksponencijalno- rastuće HUVEC ćelije. Deset do dvanaest hiljada HUVEC ćelija se prenese u posude sa 96 otvora u 100 ul obogaćenog medijuma kultura (kako je prethodno opisano). Ćelije se ostave 24 sata u ovom medijumu. Nakon toga se medijum ukloni aspiracijom, a u svaki otvor se doda 105 ul osiromašenog medijuma (F12K+1%FBS). Nakon 24 sata, se u svaki tretirani otvor doda 15 ul test sredstva rastvorenog u 1% DMSO u osiromašenom medijumu ili samo ovaj vehikulum; konačna koncentracija DMSO je 0.1%>. Jedan sat kasnije, 30 ul VEGF (30 ng/ml) u osiromašenom medijumu se doda u svaki otvor izuzev u one koji sadrže netretirane kontrolne medijume; konačna koncentracija VEGF je 6 ng/ml. Celularna proliferacija se određuje 72 sata kasnije, redukcijom MTT boje, kada se ćelije izlažu MTT (Promega Corp.) 4 sata. Redukcija boje se zaustavlja dodavanjem stop rastvora (Promega Corp.) i određuje se apsorpcija na 595 nm na spektrofotometru sa čitačem za ploču sa 96 otvora.

Ispitivanje FK miša

Farmakokinetika (to jest, apsorpcija i eliminacija) lekova kod miša se ispituje koristeći sledeći eksperiment. Test jedinjenja se formulišu kao suspenzija u 30 : 70 (PEG 400 : zakišeljena H20) vehikulumu. Ovaj rastvor se primenjuje oralno (p.o.) i intraperitonealno (i.p.) po 50 mg/kg na dve različite grupe (n=4) B6 ženki miša. Uzorci krvi se uzimaju preko orbitalnog krvarenja u vremenskim razmacija: 0 sati (pre-doza), 0.5h, l.Oh, 2.0h i 4.0h posle doze. Iz svakog uzorka se plazma dobija centrifugiranjem 5 minuta na 2.500 opm. Test jedinjenje se ekstrahuje iz plazme postpukom precipitacije organskog proteina. Za svako vreme krvarenja, 50 ul plazme se kombinuje sa 1.0 ml acetonitrila, vrtloži 2 minuta, a zatim rotira 15 minuta na 4.000 opm da se protein istaloži i test jedinjenje izdvoji ekstrakcijom. Sledeće, acetonitrilni supernatant (ekstrakt koji sadrži test jedinjenje) se sipa u nove test kivete i uparava na toploj ploči (25°C) u struji N2gasa. U svaku kivetu koja sadrži suvi ekstrakt test jedinjenja se doda 125 ul mobilne faze (60 : 40, 0.025M NH4H2P04+ 2.5 ml/l TEA : acetonitril). Test jedinjenje se vrtložnjem resuspenduje u mobilnoj fazi i još proteina se ukloni centrifugiranjem na 4.000 opm u toku 5 minuta. Svaki uzorak se sipa u HPLC kivetu za ispitivanje test jedinjenja na Hevvlett Packard 1100 serija HPLC sa UV detekcijom. Za svaki uzorak, 95 ul se injektuje na Phenomenex-Prodigy reverznu fazu C-18, 150 x 3.2 mm kolonu i eluira sa 45-50%> acetonitril gradijentom, uz protok od 10 minuta. Koncentracija test jedinjenja u plazmi (ug/ml) se određuje upoređivanjem na standardnoj krivoj (oblast pika : konc. ug/ml) pomoću poznatih koncentracija test jedinjenja koje su ekstrahovane iz uzoraka plazme na prethodno opisan način. Zajedno sa standardima i nepoznatim uzorcima, izvode se i tri grupe (n=4) kvalitativnih kontrola (0.25 ug/ml, 1.5 ug/ml i 7.5 ug/ml) da se osigura konzistencija analiza. Standardna kriva ima R2> 0.99, a kvalitativne kontrole su sve unutar 10% njihovih očekivanih vrednosti. Uzorci za kvantitativno ispitivanje se nanose za vlzuelni displej koristeći Kalidagraph softver, a njihovi farmakokinetički parametri su određeni korišćenjem WTN NONLIN softvera.

Ispitivanje mikrozoma humane jetre ( HLM)

Metabolizam jedinjenja u mikrozomima humane jetre se meri procedurama LC-MS analitičkog ispitivanja na sledeći način. Prvo, mikrozomi humane jetre (HLM) se rastope i razblaže do 5 mg/ml sa hladnim puferom 100 mM kalijum fosfata (KP04). Odgovarajuće količine KP04pufera NDPH-regenerativnog rastvora (sadrži B-NADP, glukoza-6-fosfat, glukoza-6-fosfat dehidrogenazu i MgCl2) i HLM se preinkubiraju 10 minuta na 37 °C u 13 x 100 ml staklenim kivetama. (3 kivete po test jedinjenju-triplikat). Test jedinjenje (uM konačno) se doda u svaku kivetu da inicira reakciju i meša blagim vrtloženjem, a zatim inkubacijom na 37 °C. Na t=0 i 2h, 250ul uzorka se uzme iz svake inkubirane kivete u posebnu 12 x 75 mm staklenu kivetu koja sadrži 1 ml ledeno-hladnog acetonitrila sa 0.05 uM rezerpina. Uzorci se centrifugiraju 20 minuta na 4.000 opm da se istalože proteini i so (Beckman Allegra 6KR, S/N ALK98D06, #634). Supernatant se transferuje u nove 12 x 75 mm staklene kivete i upari na Speed-Vac centrifugalnom vakuum evaporatoru. Uzorci se rekonstituišu u 200 uM 0.1% formiatna kiselina/acetonitril (90/10) i snažno vrtloži do rastvaranja. Nakon toga se uzorci prenesu u posebne polipropilenske mikrocentrifugalne kivete i centrifugiraju 10 minuta na 14.000 opm (Fisher Micro 14, S/N M0017580). Za svaki replikat (#1-3) na svakoj vremenskoj kontroli (0 i 2h), istovetne količine svakog test jedinjenja se kombinuju u pojedinačnu ubačenu HPLC posudu (6 ukupnih uzoraka) za LC-MS ispitivanja, koja su opisana u daljem tekstu.

Kombinovani uzorci jedinjenja se injektuju u LC-MS sistem, koji čine Hevvlett Packard HP 1100 dioda poredane HPLC i Micromass Quattro II trokanalni četvorostruki maseni spektrometar koji radi na način pozitivnog SIR elektrospreja (programiran da posebno beleži molekularni jon za svako test jedinjenje). Pik za svako test jedinjenje se integriše za svako vreme meranja. Za svako jedinjenje, oblast pika u svakom vremenu merenja (n=3) se uprosečuje i ova srednja oblast pika na 2h se podeli sa prosečnom oblašću pika na 0 sati da se dobije procenat test jedinjenja koji je preostao za 2h.

Ispitivanje KDR ( VEGFR2) fosforilacija u PAE- KDR ćelijama

Ovim ispitivanjem se određuje sposobnost test jedinjenja da inhibira autofosforilaciju KDR u endotelijalnim (PAE)-KDR ćelijama aorte svinje. PAE ćelije koje se u povećanom broju pojavljuju u humanim KDR se koriste u ovom ispitivanju. Ćelije se zaseju u Hamovom F12 medijumu obogaćenom sa 10% seruma fetusa govečeta (FBS) i 400 ug/ml G418. Trideset_hiljada ćelija se zaseje u svaki otvor na ploči sa 96 otvora u 75 ul medijuma za rast i ostavi 6 sati na 37 °C. Nakon toga se ćelije izlože osiromašenom medijumu (Hamov F12 medijum obogaćen sa 0.1% FBS) u toku 16 sati. Nakon završenog perioda izgladnjivanja, 10 ul test sredstva u 5% DMSO u medijumu za izgladnjivanje se doda u test otvore, a 10 ul vehikuluma (5% DMSO u medijumu za izgladnjivanje) se doda u kontrolne otvore. Konačna koncentracija DMSO u svakom otvoru je 0.5%. Ploče se inkubiraju 1 sat na 37 °C, a nakon toga se ćelije stimulišu sa 500 ng/ml VEGF (komercijalno raspoloživ od R & D sistema) u prisustvu 2 mM Na3V04u toku 8 minuta. Ćelije se jedanput operu sa 1 mm Na3V04u HBSS i liziraju dodavanajem 50 ul lizirajućeg pufera po otvoru. Sto ul pufera za razblaživanje se zatim doda u svaki otvor i razblaženi ćelijski lizat se prenese u ploču sa 96 otvora obloženu sa kozijim anti-rabitnim serumom (komercijalno raspoloživ od Pierce) koji je premazan sa zečijim i humanim Anti-fik-1 C-20 antitelom (komercijalno raspoloživ od Santa Cruz). Ploče se inkubiraju 2 sata na sobnoj temperaturi i sedam puta isperu sa 1% Tween 20 u PBS. HRP-PY20 (komercijalno raspoloživ od Santa Cruz) se razblaži i doda u ploče koje se zatim inkubiraju 30 minuta. Nakon toga se ploče ponovo isperu i doda se supstrat TMB peroksidaze (komercijalno raspoloživ od Kirkegaard & Perry) i inkubiraju 10 minuta. U svaki otvor ploče sa 96 otvora se doda 100 ul 0.09 N H2S04da se zaustavi reakcija. Status fosforilacije se ispituje spektrofotometrom uz čitanje na 450 nm. IC5ovrednosti se izračunavaju sa krive ispitivanjem četiri-parametra.

Is<p>itivanje fosforilacije PAE- PDGFRBp U PAE- PDGFRB ćelijama

Ovim ispitivanjem se određuje sposobnost test jedinjenja da inhibira autofosforilaciju PDGFRP u endotelijalnim (PAE)-PDGFR|3 ćelijama aorte svinje. PAE ćelije, koje predstavljaju humane PDGFRp se koriste u ovom ispitivanju. Ćelije se odgajaju u Hamovom F12 medijumu koji je obogaćen sa 10% seruma fetusa govečeta (FDS) i 400 ug/ml G418. Dvadeset hiljada ćelija se zaseje u svaki otvor ploče sa 96 otvora u 50 ul medijuma za rast i ostavi 6 sati na 37°C. Nakon toga se ćelije izlože osiromašenom medijumu (Hamov F12 medijum obogaćen sa 0.1% FBS) u toku 16 sati. Nakon završenog perioda u kome se ne daje hrana, u test otvore se doda 10 ul test sredstva u 5% DMSO u osiromašenom medijumu, a 10 ul vehikuluma (5% DMSO u osiromašenom medijumu) se doda u kontrolne otvore. Konačna koncentracija DMSO u svakom otvoru je 0.5%. Ploče se inkubiraju 1 sat na 37 °C, a nakon toga se ćelije stimulišu 8 minuta sa 1 ul/ml PDGF-BB (R & D sistem) u prisustvu 2 mM Na3V04. Ćelije se jedanput operu sa 1 mM Na3V04u HBSS i liziraju dodavanjem 50 ul lizirajućeg pufera po otvoru. Nakon toga se u svaki otvor doda 100 ul pufera za razblaživanje i razblaženi ćelijski lizat se prenese u ploču sa 96 otvora koja je obložena kozijom anti-rabit oblogom (Pierce), koji su prethodno obloženi sa rabičnim i humanim PDGFR<p>antitelima (Santa Cruz). Ploče se inkubiraju 2 sata na sobnoj temperaturi i sedam puta isperu sa 1% Tween 20 u PBS. HRP-PY20 (Santa Cruz) se razblaži i doda u otvore koji se nakon toga inkubiraju 30 minuta. Nakon toga se ploče ponovo isperu i doda se supstrat TMB peroksidaze (Kirkegaard &_Rerry) i sve inkubira 10 minuta. Nakon toga se u svaki otvor ploče sa 96 otvora doda 100 ul 0.09N rastvora H2S04da se zaustavi reakcija. Status fosforilacije se ispituje na spektrofotometru čitanjem na 450 nM. IC50vrednosti se izračunavaju sa krive ispitivanjem četiri-parametra.

Rezultati testiranja jedinjenja različitim ispitivanjima su sabrani u niže datim Tabelama 1 i 2, gde oznake "% i @" označavaju procenat inhibicije i stanje koncentracije.

Svi amini navedeni u Tabeli 3 koji reaguju sa Primerom 101 i označeni su kao Rioiu Tabeli 3, imaju sledeću strukturu:

Osnovne ploče za Tabelu 3 su izrađene na sledeći opšti način:

Opšti postupak za formiranje amidne veze:

0.13M rastvor svakog amina iz Tabele 3 u mešavini 1 : 1 anhidrovanog piridina i DMF se izradi i prenese u odgovarajuće otvore dubine 1 ml na ploči sa otvorima. 0.1 OM rastvor Primera 101 i DMF rastvor se izrade i dodaju u svaki otvor. Reakcije se mešaju 4h na 50 °C. Isparljivi delovi se uklone pomoću Speedvac™ aparata, a sirove mešavine se rekonstituišu u DMSO, da se dobiju rastvori sa konačnom teoretskom koncentracijom od 0.0IM.

Jedinjenja koja su kao primeri prethodno opisani, mogu da se formulišu u farmaceutske kompozicije u skladu sa sledećim opštim primerima.

Primer 1: parenteralna kompozicija

Za izradu parenteralne farmaceutske kompozicije pogodne za primenu injekcijom, 100 mg soli jedinjenja Formule 1 rastvorljive u vodi se rastvori u DMSO, a zatim meša sa 10 ml 0.9% sterilnog rastvora soli. Mešavina se inkorporira u jedinične dozirane oblike pogodne za primenu injekcijom.

Primer 2: oralna kompozicija

Za izradu farmaceutske kompozicije za oralnu primenu, 100 mg jedinjenja Formule 1 se meša sa 750 mg laktoze. Mešavina se inkorporira u oralne dozne jedinice, kao što su tvrde želatinske kapsule koje su pogodne za oralnu primenu.

Razumljivo je daje prethodni opis samo primer i objašnjenje prirode sa namerom da ilustruje pronalazak i njegove preferirane aspekte. U toku rutinskog eksperimentisanja, stručnjaci će prepoznati jasne modifikacije i varijacije koje mogu da se urade bez odstupanja od osnove pronalaska. Prema tome, pronalazak treba da se definiše, ne prema prethodnom opisu, već narednim patentnim zahtevima i njihovim ekvivalentima.

Claims (15)

1. Traži se zaštitu za: ? 1. Jedinjenje predstavljeno formulom I:

   gdeje: Y je -NH-, -0-, -S- ili -CHrgrupa; Zje-0-,-S-ili-N-; R14 je Ci-Cg alkil, CrC6alkilamino, CrC6 alkilhidroksi, C3-Ci0cikloalkilamino ili metilureido grupa; R i R su nezavisno H, halo ili CrC6 alkil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više R<5>grupa; R16 je H ili CrC6 alkil grupa kada je Z N, a R<16>nema, kada je Z -O- ili -S-; R" je H, C,-C6alkil, C3-C10cikloalkil, -C(0)NR<12>R<n>, -C(O)(C6-C10aril), -(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus), -(CH2)tNR,<2>R<13>, -S02NR<12>R<13>ili -C02NR<12>grupa, pri čemu su navedeni C,-C6alkil, -C(O)(C6-C10aril), -(CH2)t(C6-Cioaril) i -(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus) delovi navedenih R11 grupa nesupstituisani ili supstituisani sa jednom ili više R<5>grupa; svaka R<5>grupa je nezavisno izabrana od halo, cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, -C(0)R<8>, -C(0)OR<8>, -OC(0)R<8>, -OC(0)OR<8>, -NR<6>C(0)R<7>, -C(0)NR<6>R7,-NR<6>R<7>, -OR<9>, -S02NR<6>R<7>, C,-C6alkil, C3-C10cikloalkil, C,-C6alkilamino, -(CH2)jO(CH2)qNR<6>R<7>, -(CH2)tO(CH2)qOR<9>, -(CH2)tOR<9>, -S(0)j(C,-C6alkil), -CH2)t(C6-C10 aril), -(CH2),(5 do 10 člani heterociklus), -C(0)(CH2)((CrC6aril), -(CH2)tO(CH2),(C6-Cl0aril), -(CH2)tO(CH2)q(5 do 10 člani heterociklus), -C(0)(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus), -(CH2)jNR<7>(CH2)qNR<6>R<7>, -(CH2)jNR<7>CH2C(0)NR<6>R<7>,-(CH2)jNR<7>(CH2)qNR<9>C(0)R<8>, -(CH2)JNR<7>(CH2)tO(CH2)qOR<9>, -(CH^NR^CH^SCO^CpCs alkil), -(CH2)jNR<7>(CH2)tR<6>, -S02(CH2)t(C6-Cioaril) i -S02(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus) grupe, -(CH2)q- i -(CH2)t- delovi navedenih R<5>grupa opciono uključuju ugljenik-ugljenik dvostruku ili trostruku vezu, a alkil, aril i heterociklični delovi navedenih R<5>grupa su nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani od halo, cijano, nitro, trifluorometil, azido, -OH, -C(0)R<8>, -C(0)OR<8>, -OC(0)R<8>, -OC(0)OR<8>, -NR<6>C(0)R<7>, -C(0)NR<6>R<7>, -(CH2)tNR<6>R<7>, CrC6 alkil, C3-C10cikloalkil, -(CH2)t(C6-C,0aril), -(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus), -(CH2),0(CH2)gOR<9>i~(CH2)tOR<9>grupe; svaka R i R<7>grupa je nezavisno izabrana od H, OH, CrC6 alkil, C3-C10cikloalkil, -(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2),(5 do 10 člani heterociklus), -(CH2)tO(CH2)qOR<9>, -(CH2)tCN(CH2)tOR<9>, -(CH2)tCN(CH2)tR<9>i -(CH2)tOR<9>grupe, a alkil, aril i heterociklični delovi navedenih R<6>i R7 grupa su nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani od hidroksi, halo, cijano, nitro, trifluorometil, azido, -C(0)R<8>, -C(Q)OR<8>, -CO(0)R<8>, -OC(0)OR<8>, -NR<9>C(0)R<10>, -C(0)NR<9>R<10>, -NR<9>R<10>, C,-C6alkil, -(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2),(5 do 10 člani heterociklus), -(CH2)tO(CH2)qOR<9>i -(CH2)t0R<9>grupe, pri čemu kada su R<6>i R<7>zajedno vezane za isti azot, tada R<6>i R<7>nisu obe vezane za azot direktno preko kiseonika; svaka R Q grupa je nezavisno izabrana od H, CrC]0alkil,.C3-C]ocikloalkil, -(CH2)t(C6-C10aril i -(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus) grupe; gde je t ceo broj od 0 do 6, j je ceo broj od 0 do 2, q je ceo broj od 2 do 6; i svaka R<9>i R10 grupa je nezavisno izabrana od H, -OR<6>, CrC6 alkil i C3-C)0cikloalkil grupe; svaka R<12>i R<13>grupa je<n>ezavisno izabrana od H, C]-C6alkil, C3-C10cikloalkil, -(CH2)t(C3-Cio cikloalkil), -(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus), -(CH2)tO(CH2)qOR<9>i -(CH2),OR<9>grupe, a alkil, aril i heterociklični delovi navedenih R<12>i Rlj grupa su nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani od R<5>, ili su R<12>i R<13>uzete zaj<e>dno sa atomom azota za koji su vezane da formiraju C5-C9azabicikličnu, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, izokvinolinil ili dihidroizokvinolinil prsten, gde su navedeni C5-C9azabicikličnu, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, izokvinolinil ili dihidroizokvinolinil prstenovi nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više R 5 supstituenata, gde R 12 iR 13nis<u>obe vezane za azot direktno preko kiseonika; ili njihovi prolekovi ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati navedenih jedinjenja ili navedenih prolekova.
2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R11 tiazolil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 do 5 R<5>grupa.
3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R11 imidazolil grupa nesupstituisana ili supstituisana sa 1 do 5 R<5>grupa.
4. 4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time stoje R<16>metil grupa.
5. 5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<14>metil grupa.
6. 6. Jedinjenje predstavljeno formulom II

   gdeje: Zje-O-, -S- ili-N-; R14 je C,-C6alkil, C,-C6alkilamino, CrC6alkilhidroksi, C3-C10cikloalkilamino ili metilureido grupa;R15i R<17>su nezavisno H, halo ili CrC6alkil grupa; R16 je H ili CpC6alkil grupa kada je Z N, a R<16>nema kada je Z -O- ili -S-; R11 je heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više halo, cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, -C(0)R<8>, -C(0)OR<8>, -OC(0)R<8>, -OC(0)OR<8>,-NR<6>C(0)R<7>, -C(0)NR6R7, -NR<6>R<7>, -OR<9>, -S02NR<6>R<7>, C,-C6alkil, C3-C,0cikloalkil, -(CH2)jO(CH2)qNR<6>R<7>, -(CH2)t<O>(CH2)qOR<9>, -(CH2)tOR<9>, -S(0)j(C,-C6alkil), -(CH2)t(C6-Cio'aril), -(CH2),(5 do 10 člani heterociklus), -C(O)(CH2)t(C6-C,0aril), -(CH2)tO(CH2)j(C6-Cioaril), -(CH2)tO(CH2)q(5 do 10 člani heterociklus), -C(0)(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus), -(CH2)jNR<7>(CH2)qNR<6>R<7>, -(CH2)JNR7CH2C(0)NR6R7, -(CH2)jNR7(CH2)qNR9C(0)R8, -CH^NR^CH^OCCH^OR<9>, -(CH^NR^CH^SCO^CrCs alkil), -(CH2)jNR<7>(CH2),R<6>, -SO2(CH2)t(C6-C,0aril) i -S02(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus) grupe, -(CH2)q- i -(CH2)r delovi navedenih R<5>grupa opciono uključuju ugljenik-ugljenik dvostruku ili trostruku vezu, a alkil, aril i heterociklični delovi navedenih R grupa su nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani od halo, cijano, nitro, trifluorometil, azido, -OH, -C(0)R<8>, -C(0)OR<8>, -OC(0)R<8>, -OC(0)OR<8>, -NR<6>C(0)R<7>, -C(0)NR<6>R<7>, -(CH2),<N>R<6>R<7>, C,-C6alkil, C3-C,0cikloalkil, -(CH2),(C6-C10aril), -(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus), -(CH2)tO(CH2) OR<9>i -(CH2)tOR<9>grupe; svaka R i R<7>grupa je nezavisno izabrana od H, OH, Ci-Cćalkil, C3-Ciocikloalkil, -(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus), -(CH2)tO(CH2)qOR<9>, -(CH2)tCN(CH2)tOR<9>, -(CH2)tCN(CH2),R<9>i -(CII2)tOR<9>grupe, a alkil, aril i heterociklični delovi navedenih R<6>i R7 grupa su nesupstituisani ili supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji su nezavisno izabrani od hidroksi, halo, cijano, nitro, trifluorometil, azido, -C(0)R<8>, -C(0)OR<8>, -CO(0)R<8>, -OC(0)OR<8>, -NR<9>C(0)R<10>, -C(0)NR<9>R<10>, -NR<9>R<10>, CrC6alkil, -(CH2)t(C6-C10aril), -(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus), -(CH2)tO(CH2)qOR<9>i -(CH2)tOR<9>grupe, pri čemu kada su R<6>i R 7 zajedno vezane za isti azot, tada R 6 i R 7 ni*su obe vezane za azot direktno preko kiseonika; svaka R grupa je nezavisno izabrana od H, Ci-Cjoalkil, C3-C10cikloalkil, - (CH2)t(C6-Cioaril i -(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus) grupe; svaka R<9>i R10 grupa je nezavisno izabrana od H, CrC6 alkil i C3-C10cikloalkil grupe; t je ceo broj od 0 do 6; j je ceo broj od 0 do 2; q je ceo broj od 2 do 6; ili njihovi prolekovi ili metaboliti, farmaceutski prihvatljive soli ili solvati navedenih jedinjenja, navedenih prolekova ili navedenih metabolita.
7. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 6, naznačeno time što je R<14>metil grupa.
8. 8. Jedinjenje predstavljeno formulom IV:

   gdeje: R14 je CrC6 alkil, CrC6 alkilamino, CrC6 alkilhidroksi, C3-C]0cikloalkilamino ili metilureido grupa; R15 i R<17>su nezavisno H ili CrC6 alkil grupa; i R<11>je heterociklična ili heteroaril grupa nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa koje su izabrane od -C(0)OR , Ci-C6alkil i -(CH2)tOR<9>grupe, pri čemu je t ceo broj od 0 do 6; svaka R grupa nezavisno izabrana od H, CpCio alkil, C3-Ci0cikloalkil, -(CH2)t(C6-CI0aril) i -(CH2)t(5 do 10 člani heterociklus) grupe; svaka R<9>grupa je nezavisno izabrana od H, Ci-C6alkil i C3-Ciocikloalkil grupe; i t je ceo broj od 0 do 6; j je ceo broj od 0 do 2; q je ceo broj od 2 do 6; ili njihovi prolekovi ili metaboliti, farmaceutski prihvatljive soli ili solvati navedenih jedinjenja, navedenih prolekova i navedenih metabolita.
9. 9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je navedeno jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži:

   njihove prolekove ili metabolite, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvate navedenih jedinjenja, navedenih prolekova i navedenih metabolita.
10. 10. Farmaceutska kompozicija za tretman hipoproliferativnih oboljenja kod sisara, naznačena time što uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja, proleka, metabolita, soli ili solvata u skladu sa patentnim zahtevom 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
11. 11. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačena time što je navedeno hiperproliferativno oboljenje kancer ili nekancerogeno oboljenje.
12. 12. Farmaceutska kompozicija za lečenje bolesti povezanih sa vaskulogenezom ili angiogenezom kod sisara, naznačena time što uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja, proleka, metabolita, soli ili solvata u skladu sa patentnim zahtevom 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
13. 13. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 12, naznačena time što je navedena bolest izabrana iz grupe koja obuhvata angiogeneze tumora, hronične inflamatorne bolesti, ateroskleroze, bolesti kože, dijabetes, dijabetičnu retinopatiju, prematurnu retinopatiju, makularnu degeneraciju povezanu sa starenjem, hemangiom, gliom, melanom, Kapošijev sarkom i kancer ovarijuma, dojke, pluća, pankreasa, prostate, kolona i epidermisa.
14. 14. Farmaceutska kompozicija za lečenje bolesti povezanih sa vaskulogenezom ili angiogenezom kod sisara, naznačena time što uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja, proleka, metabolita, soli ili solvata u skladu sa patentnim zahtevom 1, terapeutski efektivnu količinu jedinjenja, proleka, metabolita, soli ili solvata nekog antihipertenzivnog sredstva i farmaceutski prihvatljiv nosač.
15. 15. Farmaceutska kompozicija za lečenje bolesti povezanih sa vaskulogenezom ili angiogenezom kod sisara, naznačena time što uključuje primenu na navednom sisaru terapeutski efeketivne količine jedinjenja, proleka, metabolita, soli ili solvata u skladu sa patentnim zahtevom 1, u konjukciji sa terapeutski efektivnom količinom anti-hipertenzivnog sredstva.