BRPI0707873A2 - compostos amida, Éster, tioamida e tiol Éster do Ácido indol-3-carboxÍlico carregando grupos arila ou heteroarila tendo atividade biolàgica antagonista de recptor de esfingosina-1-fosfato (s1p) - Google Patents

compostos amida, Éster, tioamida e tiol Éster do Ácido indol-3-carboxÍlico carregando grupos arila ou heteroarila tendo atividade biolàgica antagonista de recptor de esfingosina-1-fosfato (s1p) Download PDF

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methyl
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Jonh E Donello
Haiqing Yuan
Xiaoxia Liu
Tien Duong
Diana F Colon
Yihui Hu
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Abstract

COMPOSTOS AMIDA, ÉSTER, TIQAMIDA E TIOLÉSTER DO ÁCIDO INDOL-3-CARBOXÍLICO CARREGANDO GRUPOS ARILA OU HETEROARILA TENDO ATIVIDADE BIOLàGICA ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE ESFINGOSINA-1-FOSFATo (S1P). A invenção provê compostos representados pela fórmula 1, cada um dos compostos pode ter atividade biológica agonista ou antagonista de receptor de esfingosina-l -fosfato: e onde as variáveis Y, R4, n, A, X, Z, Ri,o, R3, R2 e p são conforme definido no relatório. Esses compostos são úteispara tratamento de uma doença ou condição selecionada do grupo consistindo em glaucoma, olho seco, angiogênese, condições e doenças cardio-vasculares e cicatrização de ferida.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS AMIDA, ÉSTER, TIOAMIDA E TIOL ÉSTER DO ÁCIDO INDOL-3-CARBOXÍLICO CARREGANDO GRUPOS ARILA OU HETEROARILATENDO ATIVIDADE BIOLÓGICA ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE ES-FINGOSINA-1-FOSFATO (S1P)".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a derivados e/ou análogos de es-fingosina e composições farmacêuticas, incluindo tais derivados e/ou análo-gos, que são úteis como fármacos para o tratamento de infecções fúngicas,doenças alérgicas, distúrbios imunes, etc.
2.Sumário da Técnica
A esfingosina é um composto tendo a estrutura química mostra-da na fórmula geral descrita abaixo, onde Y1 é hidrogênio. É conhecido quevários esfingolipídeos, tendo esfingosina como um constituinte, são ampla-mente distribuídos no corpo humano vivo incluindo a superfície de membra-nas celulares de células no sistema nervoso.
<formula>formula see original document page 2</formula>
Um esfingolipídeo é um dos lipídeos tendo papéis importantesno corpo vivo. Uma doença chamada Iipidose é causada pelo acúmulo deum esfingolipídeo especificado no corpo. Esfingolipídeos presentes emmembranas celulares funcionam para regular crescimento celular; participamno desenvolvimento e diferenciação de células; funcionam nos nervos; estãoenvolvidos na infecção e malignidade de células; etc. Muitos dos papéis fi-siológicos de esfingolipídeos continuam para serem solucionados. Recente-mente a possibilidade da ceramida, um derivado de esfingosina, ter um pa-pel importante no mecanismo de transdução de sinal de célula foi indicada, eestudos sobre seu efeito sobre apoptose e ciclocelular foram relatados.
A esfingosina-1-fosfato é um importante metabólito celular, deri-vada de ceramida que é sintetizada de novo ou como parte do ciclo da es-fingomielina (em células animais). Ela foi também encontrada em insetos,leveduras e plantas.
A enzima, ceramidase, age sobre ceramidas para liberar esfin-gosina, que é fosforilada por esfingosina cinase, uma enzima ubíqua no cito-sol e retículo endoplásmico, para formar esfingosina-1-fosfato. A reação re-versa pode acontecer através da ação de esfingosina fostatases, e as enzi-mas agem em concerto para controlar as concentrações celulares do meta-bólito, concentrações que são sempre baixas. Em plasma, tal concentraçãopode atingir 0,2 a 0,9 pm, e o metabólito é encontrado em associação comas lipoproteínas, especialmente o HDL. Deve ser notado que formação deesfingosina-1-fosfato é uma etapa essencial no catabolismo de bases esfin-góides.
Tal como seus precursores, esfingosina-1-fosfato é uma molécu-la mensageira potente que talvez opere de modo único ambos intra- e inter-celularmente, mas com funções muito diferentes de ceramidas e esfingosí-deo. O equilíbrio entre esses vários metabólitos de esfingolipídeo pode serimportante para a saúde. Por exemplo, dentro da célula, esfingosina-1 -fosfato promove divisão celular (mitose) conforme oposto à morte celular(apoptose), que ela inibe. Intracelularmente, ela também funciona para regu-lar a mobilização de cálcio e crescimento celular em resposta a uma varie-dade de estímulos extracelulares. Opinião atual parece sugerir que o equilí-brio entre níveis de esfingosina-1-fosfato e ceramida e/ou esfingosina emcélulas seja crítico para sua viabilidade. Em comum com os lisofosfolipídeos,especialmente ácido lisofosfatídico, com o qual ela tem algumas similarida-des estruturais, esfingosina-1-fosfato exerce muitos de seus efeitos extrace-lulares através da interação com cinco receptores acoplados à proteína Gespecíficos sobre superfícies celulares. Esses são importantes para o cres-cimento de novos vasos sangüíneos, maturação vascular, desenvolvimentocardíaco e imunidade, e para movimento celular direto. Então, Iigantes deesfingosina seriam úteis no tratamento de distúrbios angiogênicos tal comodegeneração macular relacionada com a idade (ARMD) e vários cânceres,etc.
Esfingosina-1-fosfato é armazenada em concentrações relativa-mente altas em plaquetas humanas, que não têm enzimas responsáveis porseu catabolismo, e é liberada na corrente sangüínea quando da ativação deestímulos fisiológicos, tal como fatores de crescimento, citocinas e agonistasde receptor e antígenos. Ela pode também ter um papel crítico em agrega-ção de plaqueta e trombose e poderia agravar doença cardiovascular. Poroutro lado, a concentração relativamente alta do metabólito em lipoproteínasde alta densidade (HDL) pode ter implicações benéficas para aterogênese.Por exemplo, existem sugestões recentes de que esfingosina-1-fosfato, juntocom outros lisolipídeos tal como esfingosilfosforilcolina e lisossulfatídeo, sãoresponsáveis pelos efeitos clínicos benéficos de HDL através da estimulaçãoda produção do oxido nítrico molécula de sinalização antiaterogênica potentepelo endotélio vascular. Ainda, tal como ácido lisofosfatídico, ela é um mar-cador para certos tipos de câncer, e há evidência de que seu papel em divi-são ou proliferação celular possa ter uma influência sobre o desenvolvimentode cânceres. Esses são atualmente tópicos que estão atraindo grande inte-resse entre os pesquisadores médicos, e o potencial para intervenção tera-pêutica em metabolismo de esfingosina-1-fosfato está sob investigação ati-va.
Fungos e plantas têm esfingolipídeos e a esfingosina principalcontida nesses organismos tem a fórmula descrita abaixo. Sabe-se que es-ses lipídeos têm papéis importantes no crescimento celular de fungos e plan-tas, mas detalhes do papel permanecem a ser esclarecidos.
<formula>formula see original document page 4</formula>
Recentemente foi constatado que derivados de esfingolipídeos eseus compostos relacionados exibem uma variedade de atividades biológi-cas através da inibição ou estimulação dos cursos de metabolismo. Essescompostos incluem inibidores de proteína cinase C, indutores de apoptose,compostos imunossupressores, compostos antifúngicos e similar. Substân-cias tendo essas atividades biológicas são esperadas ser compostos úteispara várias doenças.
Derivados de esfingosina foram preparados em várias patentes.
Por exemplo, vide Patentes U.S. 4.952.683; 5.110.987; 6.235.912 B1 e6.239.297 B1.
Também, compostos que são similares a certos derivados deesfingosina, mas que não são descritos como sendo Iigantes para os recep-tores de esfingosina são relatados em várias patentes e pedidos de patentepublicados. Vide, por exemplo, Patentes U.S. 5.294.722; 5.102.901;5.403.851 e 5.580.878. A Publicação de Pedido de Patente U.S. No.2003/0125371 A2. Embora certos dos compostos relatados nas patentesacima sejam indóis, não parece que compostos indóis foram relatados comosendo ligantes para receptor de esfingosina ou tendo atividade como agonis-tas ou antagonistas de esfingosina.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção provê um derivado ou análogo de esfingo-sina que é capaz de regular as funções de esfingolipídeo, e composiçõesfarmacêuticas compreendendo o dito derivado ou análogo.
Esses compostos são representados pela fórmula I, cada umdos quais pode ter atividade biológica agonista ou antagonista de receptorde esfingosina-1-fosfato:
X é NR5, O, S;
Z é O ou S;
N é 0 ou um inteiro de a partir de 1 a 5, por exemplo, 1 a 4;
o é 0 ou um inteiro de a partir de 1 a 3;
ρ é 0 ou um inteiro de a partir de 1 a 4, por exemplo, 1 a 3;
A é (C(R5)2)Iii, onde
onde:m é O ou um inteiro de a partir de 1 a 6;
R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila decadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 carbonos, cicloalquila tendo 3 a 6carbonos, alquenila tendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 ligações duplas, alquinilatendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 ligações triplas, grupos arila (conforme defini-do abaixo), halo, Ci a Ci2 haloalquila, hidroxila, Ci a C12 alcóxi, Ci a C12 al-quilcarbonila, formila, oxicarbonila, carbóxi, Ci a Ci2 carboxilato de alquila,C1 a C12 alquil amida, aminocarbonila, amino, ciano, diazo, nitro, tio, sulfoxilaou sulfonila;
Y é um grupo arila carbocíclico ou arila heterocíclico onde a dita
arila carbocíclica compreende de a partir de 6 a 20 átomos e a dita arila he-terocíclica compreende de a partir de 2 a 20 átomos de carbono e de a partirde 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio,oxigênio e enxofre, e onde a dita arila pode ser ligada a A em qualquer posi-ção;
R1, R2, R3, R4 são selecionados do grupo consistindo em hidro-gênio, alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 carbonos, cicloalqui-la tendo 3 a 6 carbonos, alquenila tendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 ligaçõesduplas, alquinila tendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 ligações triplas, grupos arila(conforme definido abaixo), halo, Ci a Ci2 haloalquila, hidroxila, Ci a Ci2 al-cóxi, C3 a C20 arilalquilóxi, Ci a Ci2 alquilcarbonila, formila, oxicarbonila, car-bóxi, Ci a Ci2 alquil carboxilato, Ci a Ci2 alquil amida, aminocarbonila, ami-no, ciano, diazo, nitro, tio, sulfoxila ou sulfonila, ou um grupo selecionado dogrupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde R é CO2H ou PO3H2, ρ é um inteiro de 1 ou 2 e q é O ou um inteiro de 1a 5.
O grupo arila é um grupo arila carbocíclico ou arila heterocíclicoonde a dita arila carbocíclica compreende de a partir de 6 a 20 átomos e adita arila heterocíclica compreende de a partir de 2 a 20 átomos de carbonoe de a partir de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo consistindo emnitrogênio, oxigênio e enxofre, e de preferência o dito grupo arila é selecio-nado do grupo consistindo em benzeno, piridina, pirazina, piridazina, pirimi-dina, triazina, tiofeno, furano, tiazol, tiadiazol, isotiazol, oxazol, oxadiazol,isooxazol, naftaleno, quinolina, tetralina, croman, tiocroman, tetraidroquinoli-na, diidronaftaleno, tetraidronaftaleno, cromeno, tiocromeno, diidroquinolina,indano, diidrobenzofurano, diidrobenzotiofeno, indeno, benzofurano, benzo-tiofeno, coumarina e coumarinona. Os ditos grupos arila podem ser ligados àporção acima em qualquer posição. O dito grupo arila pode ser substituídocom qualquer grupo funcional orgânico comum incluindo, mas não limitadoa, grupos Ci a Ci2 alquila, C2 a C6 alquenila, C2 a C6 alquinila, halo, Ci a Ci2haloalquila, hidroxila, Ci a C12 alcoxila, Ci a Ci2 alquilcarbonila, formila, oxi-carbonila, carboxila, Ci a Ci2 alquil carboxilato, Ci a Ci2 alquil amida, amino-carbonila, amino, ciano, diazo, nitro, tio, sulfoxila ou sulfonila.
De preferência Z é O.
De preferência, o grupo arila carbocíclico vai compreender de apartir de 6 a 14 átomos de carbono, por exemplo, de a partir de 6 a 10 áto-mos de carbono. De preferência, o grupo arila heterocíclico vai compreenderde a partir de 2 a 14 átomos de carbono e um ou mais, por exemplo, de apartir de 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogê-nio, oxigênio e enxofre.
Em uma modalidade preferida da invenção, um ou mais, por e-xemplo,
um R2 é substituído por <formula>formula see original document page 7</formula> onde
A1 e A2 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em (CH2)vOnde ν é 0 ou um inteiro de a partir de 1 a 12, alquila de ca-deia ramificada tendo 3 a 12 carbonos, cicloalquila tendo 3 a 12 carbonos,alquenila tendo 2 a 10 carbonos e 1-3 ligações duplas e alquinila tendo 2 a10 carbonos e 1 a 3 ligações triplas;
B é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, OR6, CO-OR7, NR8R9, CONR8R9, COR10, CH=NOR11, CH=NNR12R13Onde R6, R7, R10e R11 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidro-gênio, alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 carbonos, alquenilatendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 ligações duplas, alquinila tendo 2 a 6 carbo-nos e 1 ou 2 ligações triplas, um grupo hidrocarbono carbocíclico tendo de apartir de 3 a 20 átomos de carbono, um grupo heterocíclico tendo até 20 á-tomos de carbono e pelo menos um de oxigênio, nitrogênio e/ou enxofre noanel, R8, R9, R12 e R13 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em hidrogênio, alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12carbonos, alquenila tendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 ligações duplas, alquinilatendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 ligações triplas, um grupo hidrocarbono car-bocíclico tendo de a partir de 3 a 20 átomos de carbono, um grupo heterocí-clico tendo até 20 átomos de carbono e pelo menos um de oxigênio, nitrogê-nio e/ou enxofre no anel, ou R8 e R9 e/ou R12 e R13, juntos, podem formarum radical carbono divalente de 2 a 5 carbonos para formar um anel hetero-cíclico com nitrogênio, onde qualquer um de R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 ouR13 pode ser substituído com um ou mais radical halogênio, hidróxi, alcóxi,ciano, nitro, mercapto ou tiol; contanto que, no entanto, quando ν for 0, e rfor 0, B não seja hidrogênio; ou B seja um grupo hidrocarbono carbocíclicotendo de a partir de 3 a 20 átomos de carbono, ou um grupo heterocíclicotendo até 20 átomos de carbono e pelo menos um de oxigênio, nitrogênioe/ou enxofre no anel, e onde quando o dito B for um grupo carbocíclico ouheterocíclico B pode ser ligado a A2 em qualquer posição, ou um sal farma-ceuticamente aceitável do dito composto.
Na modalidade preferida da presente invenção.
De preferência, A é CH2.
De preferência X é NH.
De preferência η é 0 ou um inteiro de 1 ou 2 e R4 é flúor.
De preferência R1 é i-propila.
De preferência R3 é selecionado do grupo consistindo em fenila,que pode ser substituído com um ou dois grupos flúor, e piridila.
De preferência ρ é 0.
De preferência A1 e A2 estão ausentes.
De preferência, B é OR6 ou COOR7.
De preferência, X é O, r é 1, A1 está ausente, A2 é (CH2)v, onde νé 1 ou 2, e B é OR6 ou NR8R9
e R6, R8 e R9 são metila.
De preferência, B é CR10=NOR11R10 onde R10 é H e R11 é metilaou i-butila ou B é CONR8R91 onde R8 e R9 são selecionados do grupo con-sistindo em H, metila, etila e propila, ou R8 e R9, junto com N, formam umanel de 5 membros. De preferência A1 está ausente, r é O, A2 é CH2 e B éOR6, onde R6 é H, ou X é O, r é 1 e B é COR10, onde R10é metila.
Exemplos específicos dos compostos de fórmula I incluem
<formula>formula see original document page 9</formula>
Esses compostos podem ser sintetizados conforme ilustrado pe-lo esquema de síntese abaixo:
Esquema 1
<formula>formula see original document page 9</formula>
Em geral, um beta-cetoéster (por exemplo, acetoacetato de etila)é tratado com uma amina (por exemplo, 2-tiofenometil amina) na presençade um ácido orgânico (por exemplo, ácido para-toluenossulfônico) e 1,4-benzoquinona para produzir um ácido 5-hidroxiindol-3-carboxílico (por e-xemplo, ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -(2-tiofenometil)indol-3-carboxílico) apóshidrólise do éster com uma base forte tal como hidróxido de sódio em umsolvente adequado tal como etanol. O ácido carboxílico é reagido mais comuma amina na presença de /V-(3-dimetilaminopropil)-/V-etilcarbodiimida(EDC) para produzir 5-hidroxiindol-3-carboxamida (por exemplo, 3,4-difluorfenilmetil 5-hidróxi-2-metil-1 -(2-tiofenometil)indol-3-carboxamida. Oácido carboxílico pode ser também tratado com um álcool ou tiol na presen-ça de EDC para produzir um éster e derivados de tiol éster, respectivamente.Exemplos específicos dos compostos de uma das modalidades preferidasincluem
<formula>formula see original document page 10</formula>
Alguns compostos dentro do escopo da invenção podem serpreparados conforme mostrado no Esquema 1. Então, 6-metoxiindol-2-carboxilato de metila é tratado com um composto eletrofílico (por exemplo,brometo de benzila) na presença de uma base fraca (por exemplo, carbona-to de potássio) para produzir um indol N-alquilado (por exemplo, 1-benzil-6-metoxiindol-2-carboxilato de metila). O grupo 2-carboxilato é convertido emum grupo alquila através de um processo de três etapas: reação Grignard,eliminação e hidrogenação. O 2-alquil indol resultante é carboxilado na posi-ção 3 através de tratamento com dimetilformamida e oxicloreto fosforososeguido por oxidação com hipoclorito do aldeído resultante. O ácido carboxí-lico pode ser funcionalizado mais através de tratamento com uma amina napresença de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) para produzirderivado de 6-metoxiindol-3-carboxamida (por exemplo, 3,4-difluorfenilmetil6-metóxi-2-isopropil-1-benzilindol-3-carboxamida). O ácido carboxílico podeser também tratado com um álcool ou tiol na presença de EDC para produzirum éster e derivados de tiol éster, respectivamente. O grupo 6-metóxi podeentão ser desprotegido usando tribometo de boro e o hidróxido resultantesubmetido a reagentes de alquilação (por exemplo, iodeto de ciclopenti-la/carbonato de potássio) ou acilação (por exemplo, cloreto de pivaloí-la/piridina) para produzir uma grande variedade de homólogos e derivadosde indol 6-substituídos dentro do escopo da invenção.
Esquema 2
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Muitos outros compostos dentro do escopo da invenção podemser preparados conforme mostrado no Esquema 2. Então, 4-iodobenzoatode etila pode ser nitrado na posição 3 com ácido nítrico fumegante e o com-posto nitro resultante reduzido sob condições suaves (por exemplo, SnCb-H2O) para produzir 3-amino-4-iodobenzoato de etila. Este composto podeser convertido no indol através de tratamento com uma alcina terminal (porexemplo, 3-metilbutina) na presença de catalisador de paládio e iodeto decobre seguido por aquecimento da aril Alcina na presença de iodeto de co-bre. O 2-alquil indol resultante pode então ser carbonilado na posição 3 atra-vés de tratamento com dimetilformamida e oxicloreto fosforoso e N-alquiladoconforme descrito acima (brometo de benzila, carbonato de potássio), segui-do por oxidação com hipoclorito de sódio para produzir um ácido N-alquilindol-3-carboxílico. O ácido carboxílico pode ser funcionalizado maisatravés de tratamento com uma amina na presença de EDC para<formula>formula see original document page 12</formula>
Produzir um derivado de 6-metoxiindol-3-carboxamida (por e-xemplo, 3-piridilmetil-1 -benzil-6-carboetóxi-2-isopropilindol-3-carboxamida).O ácido carboxíiico pode ser também tratado com um álcool ou tiol na pre-sença de EDC para produzir um éster e derivados de tiol éster, respectiva-mente. O grupo 6-carboetóxi pode ser funcionalizado mais para produziruma grande variedade de homólogos e derivados de indol 6-substituídosdentro do escopo da invenção. Por exemplo, o grupo 6-carboetóxi ser hidro-lisado com base forte e o ácido carboxíiico resultante convertido no cloretode ácido carboxíiico, que poderia ser reagido com vários álcoois ou aminasna presença de base para produzir derivados de éster ou amida, respecti-vamente, tal como 3-piridilmetil-1-benzil-2-isopropil-6-(1-pirrolidinilcarbamoil)-indol-3-carboxamida. Alternativametne, o grupo 6-carboetóxi poderia ser re-duzido em um álcool e reoxidado para um intermediário aldeído, que podeentão ser tratado com uma amina sob condições de redução para dar deri-vados amida tal como 3-piridilmetil 1-benzil-2-isopropil-6-(1-pirrolidinilmetil)-indol-3-carboxamida. O aldeído pode ser também tratado com compostosoxima ou hidrazina para produzir derivados de oxima e hidrazona, respecti-vamente. Então, muitos compostos dentro do escopo da invenção podemser produzidos através da via geral mostrada no Esquema 3.
Os compostos benzil amino correspondentes podem ser prepa-rados de acordo com o Esquema 4, abaixo.
Esquema 4
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DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A menos que de outro modo indicado, os termos que seguemconforme usado no presente relatório têm os significados que seguem:
"Me" refere-se à metila.
"Et" refere-se à etila."tBu" refere-se à t-butila."iPr" refere-se à i-propila."Ph" refere-se à fenila.
"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais queretêm a eficácia biológica e propriedades das bases livres e que são obtidosatravés de reação com ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanossul-fônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico esimilar.
"Alquila" refere-se a um hidrocarbono alifático saturado de ca-deia reta, ramificado ou cíclico. De preferência, o grupo alquila tem 1 a 12carbonos. Com mais preferência, ele é uma alquila inferior de a partir de 1 a7 carbonos, com mais preferência 1 a 4 carbonos. Grupos alquila típicos in-cluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila terciária, pentila,hexila e similar. O grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com umou mais substituintes que são selecionados do grupo consistindo em hidroxi-la, ciano, alcóxi, =0, =S1 NO2, halogênio, dimetil amino e SH.
"Alquenila" refere-se a um grupo hidrocarbono insaturado de ca-deia reta, ramificado ou cíclico contendo pelo menos uma ligação dupla car-bono-carbono. De preferência, o grupo alquenila tem 2 a 12 carbonos. Commais preferência, ele é um grupo alquenila inferior de a partir de 2 a 7 carbo-nos, com mais preferência 2 a 4 carbonos. O grupo alquenila pode ser op-cionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do gru-po consistindo em hidroxila, ciano, alcóxi, O, S, NO2, halogênio, dimetil ami-no e SH.
"Alquinila" refere-se a um hidrocarbono insaturado de cadeiareta, ramificado ou cíclico contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. De preferência, o grupo alquinila tem 2 a 12 carbonos. Com maispreferência, ele é uma alquinila inferior de a partir de 2 a 7 carbonos, commais preferência 2 a 4 carbonos. O grupo alquinila pode ser opcionalmentesubstituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindoem hidroxila, ciano, alcóxi, O, S, NO2, halogênio, dimetil amino e SH.
"Alcóxi" refere-se a um grupo "O-alquila".
"Arila" refere-se a um grupo aromático que tem pelo menos umanel tendo um sistema de elétron pi conjugado e inclui grupos arila carbocí-clico, arila heterocíclico e biarila. O grupo arila pode ser opcionalmente subs-tituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo emhalogênio, trialometila, hidroxila, SH1 OH1 NO2, amina, tioéter, ciano, alcóxi,alquila e amina.
"Alquilarila" refere-se a uma alquila que é covalentemente unidaa um grupo arila. De preferência, a alquila é uma alquila inferior.
"Arilóxi" refere-se a um grupo "O-arila".
"Arilalquilóxi" refere-se a um grupo "O-alcarila".
"Arila carbocíclica" refere-se a um grupo arila onde os átomos deanel são carbono.
"Arila heterocíclica" refere-se a um grupo arila tendo de a partirde 1 a 3 heteroátomos como átomos de anel, o restante dos átomos no anelsendo carbono. Heteroátomos incluem oxigênio, enxofre e nitrogênio.
"Hidrocarbila" refere-se a um radical hidrocarbono tendo apenasátomos de carbono e hidrogênio. De preferência, o radical hidrocarbila temde 1 a 20 átomos de carbono, com mais preferência de a partir de 1 a 12átomos de carbono e com mais preferência de a partir de 1 a 7 átomos decarbono.
"Hidrocarbila substituída" refere-se a um radical hidrocarbila on-de um ou mais, mas não todos, os átomos de hidrogênio e/ou carbono sãosubstituídos por um átomo de halogênio, nitrogênio, oxigênio, enxofre oufósforo ou um radical incluindo um átomo de halogênio, nitrogênio, oxigênio,enxofre ou fósforo, por exemplo, flúor, cloro, ciano, nitro, hidroxila, fosfato,tiol, etc.
"Amida" refere-se a -C(O)-NH--R', onde R1 é alquila, arila, alqui-larila ou hidrogênio.
"Éster" refere-se a -C(O)-O--R', onde R1 é alquila, arila ou alqui-larila.
"Tioamida" refere-se a -C(S)-NH-R', onde R' é alquila, arila,alquilarila ou hidrogênio.
"Tiol éster" refere-se a -C(O)-S-R', onde R' é alquila, arila, al-quilarila ou hidrogênio.
"Amina" refere-se a um grupo -N(Rm)R'", onde R" e R'" são in-dependentemente selecionados do grupo consistindo em alquila, arila e al-quilarila.
"Tioéter" refere-se a --S--R", onde R" é alquila, arila ou alquilari-la.
"Sulfonila" refere-se a -S(O)2-R"", onde R"" é arila, C(CN)=C-arila, CH2CN, alquilarila, sulfonamida, NH-alquila, NH-alquilarila ou NH-arila.
Também, alternativamente o substituinte na porção fenila, con-forme mostrado abaixo, é referido como um substituinte o, m ou ρ ou umsubstituinte 2, 3 ou 4, respectivamente.
(Obviamente, o substituinte 5 é também um substituinte m e osubstituinte 6 é um substituinte o).
Compostos específicos da invenção são relatados na Tabela I,abaixo.
Compostos podem ser avaliados quanto à sua habilidade emativar ou bloquear a ativação do receptor de S1P3 humano em células T24estavelmente expressando o receptor de S1P3 humano. Neste ensaio dezmil células/cavidade são plaqueadas em placas revestidas com poli-D-lisinade 384 cavidades um dia antes do uso. O meio de crescimento para a linha-gem celular expressando o receptor de S1P3 é meio 5A da McCoy suple-mentado com soro bovino fetal (FBS) tratado com carvão a 10%, antibiótico-antimicótico a 1% e 400 pg/ml de geneticina. No dia do experimento, as cé-lulas são lavadas duas vezes com Solução Salina Equilibrada de Hank su-plementada com HEPES a 20 mM (tampão de HBSS/ HEPES). As célulassão então carregadas com 2 uM de Fluo-4 diluído em tampão deHBSS/Hepes com Probenecid a 1,25 mM e incubadas a 37s C por 40 minu-tos. Corante extracelular é removido através de lavagem das placas de célu-la quatro vezes antes do colocar as placas na FLIPR (Leitora de Placa deImagem Fluormétrica, Molecular Devices). Ligantes são diluídos em tampãode HBSS/Hepes e preparados em microplacas de 384 cavidades. O controlepositivo, Esfingosina-1-Fosfato (S1P), é diluído em tampão de HBSS/Hepescom 4 mg/ml de albumina de soro bovino livre de ácido graxo. A FLIPRtransfere 12,5 μΙ da microplaca de Iigante para a placa de célula e faz medi-ções fluorescentes por 75 segundos, fazendo leituras a cada segundo, e en-tão por 2,5 minutos, fazendo leituras a cada 10 segundos. Fármacos sãotestados na faixa de concentração de 0,61 nM a 10.000 nM. Dados pararespostas de CA+2 são obtidos em unidades de fluorescência arbitrárias enão traduzidos em concentrações de Ca2+. Valores IC5o são determinadosatravés de uma análise de regressão linear usando o algoritmo LevenburgMarquardt.Tabela I. Atividade Antaaonista do Receptor de S1P
<table>table see original document page 17</column></row><table><formula>formula see original document page 18</formula><formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula><formula>formula see original document page 21</formula><formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula>
Os compostos preferidos da invenção são descritos na Tabela 2abaixo:
<table>table see original document page 23</column></row><table><formula>formula see original document page 24</formula><formula>formula see original document page 25</formula>
Os compostos da Tabela 3 são preparados de acordo com procedimentos análogos aos procedimentos dos Esquemas 1 a 4 e/ou Exempios abaixo.
Tabela 3
<table>table see original document page 25</column></row><table><formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula>Como um resultado da atividade dos compostos, isto é, comoligantes de esfingosina, os compostos acima podem ser usados no trata-mento das doenças e condições que seguem pelas razões que seguem.Glaucoma
Subtipos de S1P3 são expressos em células da rede trabecularhumana primária e S1P diminui facilidade de fluxo de saída >30% em olhosde porcos perfundidos (vide IOVS 45, 2263; 2004) alterando a permeabilida-de paracelular.Olho Seco/lmunoloqia
Induz seqüestro de linfócito sem afetar proliferação de célula T.Distúrbios de Anqioqênese
Subtipo de receptor de S1P3 é expresso em células endoteliaisvasculares e inativação de siRNA de S1P1 e S1P3 inibe angiogênese. S1Ptambém promove uma migração de célula endotelial vascular e promovemontagem e integridade de barreira.Cardiovascular (S1P3)
Camundongos "nocaute" em S1P3 não têm edema pulmonarinduzido por S1P.
Potencial Clínico Adicional de Receptores de S1PLiqantes Aqonistas e Antaqonistas Seletivos da InvençãoBloqueio de S1P3 para proteção de integridade epitelial em doença pulmo-nar tal como síndrome do desconforto respiratório agudo
A síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS) é umareação séria a várias formas de danos ao pulmão. Este é o distúrbio maisimportante resultando em edema pulmonar de permeabilidade aumentada. Aincidência anual de ARDS é entre 1,5 e 13,5 pessoas por 100.000 na popu-lação geral. Ventilação mecânica, sepsia, pneumonia, choque, aspiração,trauma (especialmente contusão pulmonar), cirurgia complicada, transfusõesmassivas, inalação de fumaça, reação de fármaco ou overdose, emboliagordurosa e edema pulmonar por reperfusão após transplante de pulmão ouembolectomia pulmonar podem causar ARDS. Pneumonia e sepsia são oscausadores mais comuns, e pneumonia está presente em até 60% de paci-entes. Pneumonia e sepsia podem ser ou causas ou complicações deARDS. É difícil encontrar um bom método para tratar ARDS na clínica. Otratamento mais confiável é ventilação com pressão expiratória final positiva(PEEP). Patologias pulmonares incluindo síndrome do desconforto respirató-rio adulto são caracterizadas por rompimento de integridade pulmonar e e-dema comprometendo função respiratória. Esfingosina 1-fosfato (S1P) é ummediador de lipídeo sintetizado e/ou armazenado em mastócito, plaquetas ecélulas epiteliais, com produção supra-regulada pelas citocinas pró-inflamatórias IL-1 e TNF. Administração de S1P através das vias aéreas,mas não via a vasculatura induz vazamento pulmonar. Usando camundon-gos nulos em receptor, resultados mostram que S1P, agindo sobre receptorde SIP3 expresso em ambas células epiteliais alveolares tipo I e tipo Il masnão endotélio vascular, induz edema pulmonar através de abertura da jun-ção estreita aguda. Camundongos nulos em WT, mas não SIP3 mostraramrompimento de junções estreitas epiteliais pulmonares e o aparecimento delacunas paracelulares entre células epiteliais através de microscopia eletrô-nica dentro de 1 hora de exposição das vias aéreas à S1P. S1P mostra ati-vidade sinérgica com a citocina pró-inflamatória TNF, mostrando ambos e-dema pulmonar e mortalidade em doses de S1P sublimiares. Especificamen-te, pré-exposição de camundongos a doses sublimiares de TNF, que sozi-nho não induz nenhum edema, exacerbou edema induzido por S1P e sobre-vivência prejudicada. S1P, agindo através de S1P3, regula a integridade epi-telial e age aditivamente com TNF no comprometimento da função da barrei-ra respiratória. Devido ao fato de camundongos nulos em SIP3 serem resis-tentes a vazamento pulmonar induzido por S1P, ou sozinho ou na presençade TNF, antagonismo de SIP3 pode ser útil na proteção de integridade epite-Iial em doença pulmonar.
Com base nos dados que mostram que S1P, agindo através doreceptor de S1P3 expresso no epitélio pulmonar, é um regulador agudo deintegridade epitelial rompendo junções estreitas, bloqueadores de Α1P3 sãoacreditados ser úteis para tratamento de ARDS.
Requlaqem de curso de receptor de EDG de sinalização de S1P para melho-rar a condição de falência cardíaca congestiva
Falência do coração congestiva (CHF), também chamada falên-cia cardíaca congestiva (CCF) ou apenas falência do coração, é uma condi-ção que pode resultar de qualquer distúrbio cardíaco estrutural ou funcionalque prejudique a habilidade do coração em encher com ou bombear umaquantidade suficiente de sangue através do corpo. A causa mais comum defalência cardíaca é doença cardíaca isquêmica (infarto do miocárdio de do-ença da artéria coronária). Falência cardíaca esquerda vai aumentar a hiper-tensão em sistema pulmonar, e falhar em remover o fluido da circulação dopulmão para levar a edema pulmonar.
Há um círculo vicioso na falência cardíaca esquerda e edemapulmonar. Isquemia e infarto cardíaco reduzem a contração miocardial parainduzir falência cardíaca, hipertensão pulmonar e edema pulmonar. Edemapulmonar aumenta a barreira de oxigênio do pulmão para sangue de circula-ção pulmonar, então Po2 em artéria vai diminuir rapidamente. O fornecimen-to de oxigênio para o coração vai diminuir para necessidade de manter aforça de contração, então reforçar falência cardíaca.
A causa mais comum de CHF nos Estados Unidos é doençacardíaca isquêmica. O tratamento de CHF na clínica inclui melhora da fun-ção cardíaca, reduzindo a pré-carga e a pós-carga cardíaca. Pesquisa de-monstrou que curso de receptor de Edg sinalizando S1P pode estar envolvi-do em regulagem de sistemas cardiovasculares e vazamento pulmonar. S1Pprotege agudamente o coração contra dano por isquemia/reperfusão, diminuia região de infarto de isquemia miocardial e mantém artéria coronária emdilatação. S1P pode também aumentar barreira de célula endotelial pulmo-nar para reduzir edema pulmonar que foi induzido por falência cardíaca es-querda. Antagonista de receptor de S1P3 pode bloquear a contração demúsculo liso vascular, e diminuir pós-carga cardíaca. Bloqueio do receptorde S1P3 pode também prevenir uma da toxidez de S1P, bradicardia.
Tratamento de asma e doença pulmonar obstrutiva crônica
A asma é uma doença crônica do sistema respiratório onde a viaaérea ocasionalmente contrai, fica inflamada e é revestida com quantidadesexcessivas de muco, freqüentemente em resposta a um ou mais gatilhos.Em resposta à exposição a esses gatilhos, os brônquios contraem em es-pasmo (um "ataque de asma"). Inflamação logo segue, levando a um estrei-tamento adicional das vias aéreas e produção de muco excessivo, que levaà tosse e outras dificuldades respiratórias.
A doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) pertence juntocom a asma brônquica às doenças mais importantes do trato respiratório.COPD é um problema de saúde global grande, e é previsto se tornar a ter-ceira caüsa mais comum de morte por volta de 2020. COPD é uma doençacaracterizada por obstrução do fluxo de ar progressivo das vias aéreas peri-féricas, associada com inflamação pulmonar, enfisema e hipersecreção demuco.
Os principais problemas em asma e COPD são contração dosbrônquios ou brônquios menores e inflamação. Recentemente, muitos traba-lhos científicos relataram S1P envolvida em constrição de células de múscu-lo liso da via aérea humana. S1P estimula a constrição de células do múscu-lo liso da via aérea humana através dos receptores de S1P3. Trabalho re-cente revelou que os níveis de S1P são elevados nas vias aéreas de asmá-ticos e não em indivíduos saudáveis após provocação com alérgeno seg-mentar. Pesquisa também demonstra que curso de sinalização de S1P con-tribui para constrição colinérgica de vias aéreas periféricas de murino.
Então, receptor de S1P3 é um alvo terapêutico novo potencialpara asma e COPD. Antagonista de S1P3 bloquearia a estimulação de S1Ppara receptor de S1P3 de célula do músculo liso da via aérea de humanoprevenindo constrição bronquial.
Uso de antagonista seletivo de receptor de S1P3 em controle de hipertensãohumana
Hipertensão, geralmente referida como "pressão sangüínea al-ta", é uma condição médica onde a pressão sangüínea é cronicamente ele-vada. Hipertensão persistente é um dos fatores de risco para derrames, ata-ques cardíacos, falência cardíaca e aneurisma arterial, e é uma causa prin-cipal de falência renal crônica. Atualmente, é estimado que 58 milhões deadultos nos Estados Unidos tenham hipertensão ou estejam tomando medi-cações anti-hipertensivas. Em adição à hipertensão definitiva, mais 45 mi-lhões de adultos nos Estados Unidos têm pré-hipertensão.
Recentemente, foi verificado que S1P, um mediador de lipídeobioativo, envolvido em sistema cardiovascular, e metabolismo de colesterol.Evidências ligam atividade de receptor de S1P3 com toxidez aguda e regula-gem cardiovascular: potência de composto sobre S1P3 se correlacionavacom toxidez e bradicardia; a mudança em potência de FTY720 fosforiladopara indução de Iinfopenia versus bradicardia e hipertensão estava de acor-do com a afinidade para S1Pi com relação à S1P3; e toxidez, bradicardia ehipertensão estavam ausentes em camundongos SIPe'7'. Efeitos de pressãosangüínea de agonistas em ratos anestesiados foram complexos, enquantohipertensão foi o efeito predominante em ratos e camundongos conscientes.Imunolocalização de SIP3 em coração de roedor revelou expressão abun-dante em miócitos e células de músculo liso perivasculares consistente comregulagem de bradicardia e hipertensão, enquanto expressão de S1Pi foirestrita ao endotélio vascular. Concluindo, hipertensão está claramente as-sociada com ativação de S1P3 e seus padrões de expressão em tecido car-diovascular. Receptor de S1P e S1P3 é acreditador desempenhar um papelimportante na regulagem da pressão sangüínea.Requlaqem da taxa cardíaca de cursos de sinalização de S1P3 pode serusada para controlar taquicardia, uma das arritmias cardíacas mais comuns
Taquicardia refere-se ao batimento rápido do coração. Por con-venção o termo refere-se a taxas cardíacas maiores do que 100 batidas porminuto no paciente adulto. Taquicardia pode ser uma resposta fisiológicaperfeitamente normal a estresse. No entanto, dependendo do mecanismo dataquicardia e do estado de saúde do paciente, taquicardia pode ser prejudi-cial, e requer tratamento médico. Em casos extremos, taquicardia pode serameaçadora à vida.
Taquicardia pode ser prejudicial de duas maneiras. Primeiro,quando o coração bate muito rapidamente, ele pode atuar ineficientemente.Segundo, quanto mais rápido o coração bater, mais oxigênio e nutrientes ocoração requer. Isto pode ser especialmente problemático para pacientessofrendo de doença cardíaca isquêmica.
A esfingosina 1-fosfato (S1P) influencia taxa cardíaca, calibre daartéria coronária, integridade endotelial e recirculação de linfócito através decinco receptores acoplados à proteína G de alta afinidade relacionados. Evi-dência circunstancial amplamente de miócitos atriais culturados e usandoinibição de suramina como uma medida de função de S1P3 postulou um pa-pel para SIP3 na ativação de uma bradicardia de indução de canal de Ικαμ-
A demonstração in vivo de que um agonista de receptor de S1P não-seletivoativo sobre S1P3 induz bradicardia em camundongos do tipo selvagem que éabolida em camundongos S1P3"7" provê apoio adicional para o papel de S1P3no coração. Ambos S1Pi e SIP3 são expressos em endotélio cardíaco e tal-vez miocárdio, ainda deleção de SIP3 sozinho abole a bradicardia induzidapor agonistas de receptor de S1P não-seletivos, e um agonista seletivo deS1 Pi não induz bradicardia. O fármaco esfingolipídeo FTY720 mostra simila-ridade estrutural com S1P e eficácia como um imunossupressor em modelosde doença autoimune e em transplante de órgão sólido. Embora FTY720seja bem tolerado em seres humanos, ele produz uma redução transiente detaxa cardíaca (HR). Como S1P ativa o canal de potássio fechado por proteí-na G cardíaca IKACh, redução de HR induzida por FTY720 reflete ativaçãode IKACh. Em miócitos do tipo selvagem, o metabólito de fosfato ativo deFTY720 (FTY720-P) induziu atividade de canal única com condutância, tem-po de abertura, sensibilidade de GTP e retificação idênticas àquelas de IKA-Ch. Em registros de célula integral FTY720-P evocou uma corrente de po-tássio retificadora internamente em -90% de miócitos respondente à acetil-colina. Atividade de canal comparável nunca foi observada em miócitos decamundongos deficientes em IKACh. Em camundongos do tipo selvagem,administração de FTY720 aguda produziu uma redução de HR robusta, de-pendente da dose. Em contraste, a redução de HR induzida por FTY720 emcamundongos deficientes em IKACh foi embotada. Pesquisa conclui que oefeito de administração de FTY720 aguda sobre HR é mediada principal-mente por ativação de IKACh.
Potencial clínico de cursos de receptores de EDG de sinalização de S1P emproteção de isquemia miocardial e dano por reperfusão
Infarto do miocárdio, geralmente conhecido como ataque cardía-co, é um estado de doença que acontece quando o fornecimento de sanguepara uma parte do coração é interrompida. A falta de oxigênio resultantecausa dano e morte potencial de tecido cardíaco. Ele é uma emergênciamédica, e a principal causa de morte para ambos homens e mulheres emtodo o mundo. Os principais objetivos terapêuticos em pacientes com infartodo miocárdio agudo são minimizar dano ao miocárdio, melhorar reparo car-díaco e reduzir remodelagem miocardial. Terapia do estado-da-técnica éreperfusão rápida do miocárdio infartado através de revascularização do va-so ocluído. No entanto, o benefício de reperfusão é comprometido pelo danoendotelial e inflamação que seguem reinstituição de fluxo de sangue, levan-do a dano miocardial adicional, um processo chamado "dano por isquemi-a/reperfusão". Apesar de todos os esforços para prevenir as seqüelas dedano por reperfusão em pacientes, atualmente não há quaisquer estratégiasclínicas disponíveis para eficazmente proteger tecido cardíaco da reperfusãoinerente de dano inflamatório.
S1P é um fosfolipídeo bioativo que é principalmente armazenadoem plaquetas. Plaquetas desempenham um papel-chave na resposta a danovascular agudo. S1P potencialmente afeta o desenvolvimento e funciona-mento do coração. Mutação em um receptor de S1P de peixe zebra chama-do Miles Apaú (que é mais similar ao receptor de S1P2 de mamíferos) resultaem um defeito de migração de célula precursora miocardial e formação dacondição cardia bifida, onde as duas estruturas do tubo cardíaco primitivasfalham em coalescer e formam uma estrutura cardíaca madura única. Estu-dos em células cardíacas adultas mostraram que S1P regula o metabolismode cálcio e correntes iônicas em células do nó sinoatrial, que controla taxacardíaca. Ainda, S1P foi mostrado prevenir morte de miócitos cardíacos emdano por isquemia/reperfusão. Cardiomiócitos expressam receptores deSIP1-3, sugerindo que cursos de sinalização estimulados por esses recepto-res podem contribuir para função miocardial intrínseca. Em um modelo ani-mal de dano por isquemia/reperfusão do coração, S1P foi verificada ser car-dioprotetora. Em um modelo de camundongo de isquemia/reperfusão mio-cardial, S1P drasticamente atenuou tamanho de infarto em aproximadamen-te 20% e 40%, respectivamente. O mecanismo de base foi uma inibição derecrutamento de neutrófilo inflamatório e apoptose de cardiomiócito na áreainfartada. S1P potencialmente suprimiu adesão de leucócito para endotélioativado sob fluxo e protegeu cardiomiócitos neonatais de rato contra apoptose.
A invenção é ilustrada mais pelos exemplos que seguem quesão ilustrativos de um modo específico de prática da invenção e não preten-didos como Iimitantes do escopo das reivindicações.
A menos que de outro modo indicado, as Abreviações Químicasque seguem são usadas nos exemplos:
NaOH: hidróxido de sódioEtOH: etanolHGI: cloreto de hidrogênioEtOAC: acetato de etilaNa2SO4: sulfato de sódioMeOH: metanolPd-C: paládio sobre carbono ativadoEt2O: éter de dietila
EDC: cloridrato de A/-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimidaHOBT: 1-hidroxibenzotriazolCH2CI2: cloreto de metilenoDMF: A/,A/-dimetilformamidaDCC: Λ/,Λ/'-dicicloexilcarbodiimidaDMSO: sulfóxido de dimetila
Benzilamina, brometo de benzila, n-butilamina, 3-clorobenzilamina, 4-clorobenzilamina, furfuril amina, 2,5-difluorbenzilamina,-3,4-difluorbenzilamina, 3,5-difluorbenzilamiRa, iodobenzeno, 2-iodopiridina,-2-iodotiofeno, acetoacetato de etila, benzoilacetato de etila, 5-hidróxi-2-metilindol-3-carboxilato de etila, isobutirilacetato de etila, 3-oxovalerato deetila, 2-fluorbenzilamina, 3-fluorbenzilamina, 4-fluorbenzilamina, 2-metoxibenzilamina, 3-metoxibenzilamina, 4-metilbenzilamina, 2-tiofenometilamina e 3-(trifluormetil)benzilamina foram comprados da AldrichCHemical Company.
-5-Benziloxiindol-3-carboxaldeído foi comprado da Sigma Chemi-cal Company.
2-Metil-5-nitro-1H-indol-3-carboxaldeído foi comprado da FisherScientific Company.Exemplo 1
1-Benzil-5-hidróxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxilato de etila (Composto 1)Procedimento Geral 1.
A uma solução de acetoacetato de etila (1,3 ml, 10, mmols) ebenzilamina (1,2 ml, 10,5 mmols) em tolueno foi adicionado monoidrato deácido p-toluenossulfônico (95 mg, 0,5 mmol). A mistura foi aquecida a 140sC para refluxo por 4 horas, esfriada para O0 C e filtrada. O filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo (2,6 g). A uma soluçãode 1,4-benzoquinona (1,49 g, 13,8 mmols) em nitrometano (5 ml) foi adicio-nada uma solução do óleo amarelo acima em nitrometano (3,5 ml) lentamen-te. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas efoi esfriada para O0 C e filtrada. O sólido foi lavado com nitrometano geladopara dar 1-ben2il-5-hidróxi-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etila (Composto1) como um sólido bege.
1H-RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 2,70 (s,3 H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,09 (s, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 6,75 (dd, J= 8,6,2,5 Hz1 1 H), 6,92-7,01 (m, 2 H), 7,08 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,23-7,32 (m, 3 H),7,65 (d, J =2,6 Hz, 1 H).
Exemplo 2
Ácido 1-benzil-5-hidróxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (Composto 2)Procedimento Geral 2.
Uma solução de 1-benzil-5-hidróxi-2-metil-1H-indol-3-carboxilatode etila (Composto 1, 873 mg, 2,83 mmols) e NaOH (2,2 g, 56 mmols) emEtOH (10 ml) e H2O (10 ml) foi aquecida para 90Q C por 16 horas. A reaçãofoi extinta com HCI a 6M (10 ml), extraída com EtOAc, lavada com salmoura,seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi-cado através de cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (EtOAc a30%-hexanos para MeOH a 20%/EtOAc) para dar ácido 1-benzil-5-hidróxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico (Composto 2) como um sólido amarronzado.
1H-RMN (METANOL-d4) δ 2,67 (s, 3 H), 5,41 (s, 2 H), 6,68 (dd, J= 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 6,96-7,03 (m, 2 H), 7,15 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,20-7,32(m, 3 H), 7,55 (d, J= 2,1 Hz, 1 H).
Exemplo 3
Ácido 1 -benzil-5-hidróxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico, 3,5-Difluorbenzilami-da (Composto 3).
Procedimento Geral 3.
A uma solução de ácido 1-benzil-5-hidróxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (Composto 2, 205 mg, 0,73 mmol) em CH2CI2 (5 ml) e DMF (3 ml)foram adicionados EDC (211 mg, 1,1 mmol), HOBT (149 mg, 1,1 mmol) e3,5-difluorbenzilamina (260 μΙ, 2,2 mmols). A mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente por 16 horas, diluída com EtOAc e lavada com HCI a 1M, esalmoura, e seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (EtOAc a 30% a 50%-hexanos) para dar 1-benzil-5-hidróxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico, 3,5-difluorbenzilamida (Composto 3) como um sólidobege.
1H-RMN (METANOL-Clf4) δ 2,57 (s, 3 H), 4,61 (s, 2 H), 5,40 (s, 2H), 6,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 6,77-6,88 (m, 1 H), 6,97-7,07 (m, 4 H),7,14-7,19 (m, 1 H), 7,20-7,32 (m, 4 H).
Os compostos que seguem foram preparados usando Procedi-mentos Gerais 1, 2 e 3 e os materiais de partida aminas e beta-cetoésterapropriados, que estão disponíveis da Aldrich Chemical Company ou prepa-rados conforme descrito abaixo:
Exemplo 4
Ácido 5-hidróxi-2-metil-1-tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico. 3.4-Difluorbenzilamida (Composto 4)
1H-RMN (ACETONA-cfe) δ 2,73 (s, 3 H), 4,64 (d, J = 6,1 Hz, 2 H),5,59 (s, 2 H), 6,77 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 6,93-7,01 (m, 2 H), 7,25-7,40(m, 6 H), 7,88 (s amplo, 1 H).
Exemplo 5
Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico, 2.5-Difluorbenzilamida (Composto 5).
1H-RMN (ACETONA-Cf6) δ 2,74 (s, 3 H), 4,68 (d, J = 5,9 Hz, 2 H),5,59 (s, 2 H), 6,77 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz1 1 H), 6,93-7,33 (m, 6 H), 7,38 (d, J =15,6 Hz, 2 H), 7,9 (s amplo, 1 H).
Exemplo 6
Ácido 1 -butil-5-hidróxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico. 3.5-Difluor-benzilamida(Composto 6).
1H-RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz1 3 H), 1,38 (m,2 H), 1,70 (m, 2 H), 2,69 (s, 3 H), 4,03 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,59 (d, J = 6,1Hz1 2 H), 5,81 (s, 1 H), 6,23 (t amplo, 1 H), 6,66 (m, 1 H), 6,80 (dd, J = 2,2,8,8 Hz, 1 H), 6,86 (d amplo, 2 H), 7,15 (d amplo, 2 H).
Exemplo 7
Ácido 1 -butil-5-hidróxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico, 3.4-Difluor-benzilamida(Composto 7).
1H-RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz1 3 H), 1,36 (m,2 Η), 1,70 (m, 2 Η), 2,69 (s, 3 Η), 4,03 (t, J = 7,5 Hz, 2 Η), 4,58 (d, J = 6,1Hz, 2 Η), 5,75 (s, 1 Η), 6,20 (t amplo, 1 Η), 6,76 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz1 1 Η),7,05-7,16 (m, 5 Η).
Exemplo 8
Ácido 1 -Benzil-5-hidróxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico. 3-Metoxibenzilamida(Composto 8).
1H-RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ 2,67 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 4,67(d, J = 5,6 Hz, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,17 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 6,73 (dd, J = 8,8,2,3 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J= 7,8, 2,2 Hz, 1 H), 6,94-7,02 (m, 4 H), 7,09 (d, J =9,1 Hz, 1 H), 7,22 (d, J =2,3 Hz, 1 H), 7,23-7,33 (m, 4 H).
Exemplo 9
Ácido 1-furan-2-ilmetil-5-hidróxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico. 3.4-Difluorbenzilamida (Composto 9).
1H-RMN (ACETONA-Gf6) δ 2,78 (s, 3 H), 4,64 (d, J = 6,1 Hz, 2 H),5,38 (s, 2 H), 6,34 - 6,37 (m, 2 H), 6,74 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,23-7,45(m, 6H), 7,81 (s, 1 H).
Exemplo 10
Ácido 1-furan-2-ilmetil-5-hidróxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico. 2,5-Difluorbenzilamida (Composto 10).
1H-RMN (ACETONA-Gf6) δ 2,77 (s, 3 H), 4,68 (d, J = 6,1 Hz, 2 H),5,38 (s, 2 H), 6,34 - 6,39 (m, 2 H), 6,77 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,04 -7,33(m, 3 H), 7,39 (d, J = 16,1 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,88 (s amplo,1 H).
Exemplo 11
Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico, 3,5-Difluorbenzilamida (Composto 11).
1H-RMN (ACETONA-cfe) δ 2,78 (s, 3 H), 4,66 (d, J= 6,2 Hz, 2 H),5,59 (s, 2 H), 6,74 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 6,80-7,02 (m, 3 H), 7,08 (d, J =8,8Hz, 1 H), 7,28 (d, J= 2,4 Hz1 1 H), 7,32 (d, J= 5,0 Hz, 1 H), 7,38 (d, J =16 Hz, 2 H), 7,42 (s amplo, 1 H).
Exemplo 12
Ácido 1-furan-2-ilmetil-5-hidróxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico3,5-Difluorbenzilamida (Composto 12).
1H-RMN (ACETONA-Cf6) δ 2,78 (s, 3 Η), 4,66 (d, J = 6,2 Hz, 2 Η),5,38 (s, 2 Η), 6,34 - 6,39 (m, 2 Η), 6,74 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1 Η), 6,80-6,90(m, 1 Η), 7,08 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 Η), 7,23-7,32 (m, 3 Η), 7,27 (d, J= 2,4Hz, 1 Η) 7,42 (d, J= 15,9 Hz, 2 Η), 7,45 (d, J= 2,1 Hz, 1 Η), 7,84 (s, 1 Η).
Exemplo 13
Ácido 1 -benzil-5-hidróxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico. 3.4-Difluor-benzilamida (Composto 13).
1H-RMN (METANOL-Cf4) δ 2,55 (s, 3 H), 4,57 (s, 2 H), 5,38 (s, 2H), 6,69 (dd, J= 2,2, 8,8 Hz, 1 H), 6,99 (2 d amplo, 2 H), 7,16 (d, J= 8,8 Hz,1 H), 7,17-7,30 (m, 7 H).
Exemplo 14
Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico._<tFluorbenzilamida (Composto 14).
1H-RMN (METANOL-Gf4) δ 2,65 (s, 3 H), 4,60 (s, 2 H), 5,52 (s, 2H), 6,73 (dd, J= 2,2, 8,8 Hz1 1 H), 6,90-7,00 (m, 3 H), 7,10-7,39 (m, 6 H).
Exemplo 15
Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico. Benzilamida(Composto 15).
1H-RMN (METANOL-Gf4) δ 2,64 (s, 3 H), 4,60 (s, 2 H), 5,52 (s, 2H), 6,72 (dd, J= 2,2, 8,8 Hz, 1 H), 6,91 (2 d amplo, 2 H), 7,16 (d, J= 2,2 Hz,1 H), 7,24-7,27 (m, 2 H), 7,31 (d, J= 4,0 Hz, 1 H), 7,35 (d, J= 7,0 Hz, 2 H),7,42 (d, J = 7,5 Hz, 2 H).
Exemplo 16
Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico. 2-Fluorbenzilamida (Composto 16).
1H-RMN (METANOL-Cf4) δ 2,67 (s, 3 H), 4,69 (s, 2 H), 5,55 (s, 2H), 6,72 (dd, J= 2,6, 8,8 Hz, 1 H), 6,94 (m, 2 H), 7,40 (m, 1 H), 7,20 (m, 2 H),7,28 (m, 1 H), 7,32 (m de sobreposição, 1 H), 7,32 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,50(t, J =7,5 Hz, 1 H).
Exemplo 17
Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico. 3-Metoxibenzilamida (Composto 17).
1H-RMN (METANOL-Cf4) δ 2,68 (s, 3 Η), 3,81 (s, 3 Η), 4,61 (s, 2Η), 5,55 (s, 2 Η), 6,75 (dd, J= 2,6, 8,8 Hz, 1 Η), 6,85 (dd, J= 2,5, 8,4 Hz, 1Η), 6,94 (m, 2 Η), 7,02 (2 d amplo, 2 Η), 7,19 (d, J= 2,5 Hz, 1 Η), 7,28 (m, 2Η), 7,32 (d, J= 8,7 Hz, 1 Η).
Exemplo 18
Ácido 1-butil-5-hidróxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico, 3-Metóxi-benzilamida(Composto 18).
1H-RMN (METANOL-c/4) δ 0,95 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 1,39 (m, 2 H),1,71 (m, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 4,11 (t, J= 7,5 Hz, 2 H), 4,58 (s, 2H), 6,72 (dd, J= 2,2, 8,8 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J= 2,2, 8,4 Hz, 1 H), 6,90 (2 damplo, 2 H), 7,15 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,21 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,26 (d, J =8,4 Hz, 1 H).
Exemplo 19
Ácido_5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico._4;Fluorbenzilamida (Composto 19).
1H-RMN (METANOL-Clf4) δ 2,63 (s, 3 H), 4,58 (s, 2 H), 5,53 (s, 2H), 6,72 (dd, J= 2,6, 8,8 Hz, 1 H), 6,91 (2 d amplo, 2 H), 7,06 (t, J= 8,8 Hz,2 H), 7,15 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J= 4,0, 6,6 Hz, 1 H), 7,29 (d, J= 8,8Hz, 1 H), 7,35 (dd, J= 13,6, 8,4 Hz, 2 H).
Exemplo 20
Ácido_5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico,_4;Metilbenzilamida (Composto 20).
1H-RMN (METANOL-cC4) δ 2,32 <s, 3 H), 2,64 (s, 3 H), 4,55 (s, 2H), 5,52 (s, 2 H), 6,73 (dd, J= 2,6, 8,8 Hz, 1 H), 6,91 (m, 2 H), 7,14 (d, J =2,2 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,24 - 7,30 (m, 4 H).Exemplo 21
Ácido_5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico._3;Clorobenzilamida (Composto 21).1H-RMN (METANOL-d») δ 2,65 (s, 3 H), 4,58 <s, 2 H), 5,53 (s, 2
H), 6,72 (dd, J= 2,6, 8,8 Hz, 1 H), 6,91 (2 d amplo, 2 H), 7,16 (d, J= 2,2 Hz,1 H), 7,24-7,34 (m, 5 H), 7,42 (s, 1 H).Exemplo 22
Ácido_5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico,_A1Clorobenzilamida (Composto 22).
1H-RMN (METANOL-Clf4) δ 2,64 (s, 3 H), 4,57 (s, 2 H), 5,52 (s, 2H), 6,72 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1 H), 6,91 (2 dd amplo, 2 H), 7,15 (d, J = 2,2Hz1 1 H), 7,25 (dd, J= 2,2, 4,0 Hz, 1 H), 7,29 (d, J= 9 Hz, 1 H), 7,35 (d, J =8.4 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2 H).
Exemplo 23
Ácido_5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico._2l·metoxibenzilamida (Composto 23).
1H-RMN (METANOL-c/4) δ 2,64 (s, 3 H), 3,91 (s,43 H), 4,60 (s, 2H), 5,52 (s, 2 H), 6,72 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1 H), 6,88-6,95 (m, 3 H), 7,00 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,14 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,24-7,35 (m, 4 H).
Exemplo 24
Ácido_5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico._3;Trifluormetilbenzilamida (Composto 24).
1H-RMN (METANOL-d4) δ 2,64 (s, 3 H), 4,67 (s, 2 H), 5,53 (s, 2H), 6,73 (dd, J= 2,6, 8,8 Hz, 1 H), 6,91 (m, 2 H), 7,17 (d, J= 2,2 Hz, 1 H),7,25 (dd, J = 2,2, 4,0 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,53 (m, 2 H), 7,70(m, 2 H).
Exemplo 25
Ácido 1 -benzil-2-etil-5-hidróxi-1 H-indol-3-carboxílico, 3,4-Difluor-benzilamida(Composto 25).
1H-RMN (METANOL-Clf4) δ 1,13 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 3,04 (q, J =7,5 Hz, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 6,64 (dd, J= 2,6, 8,8 Hz, 1 H), 6,98(2 d amplo, 2 H), 7,10 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,20-7,35 (m, 6 H).
Exemplo 26
Ácido 1 -benzil-2-etil-5-hidróxi-1 H-indol-3-carboxílico. 3-Metoxibenzilamida(Composto 26).
1H-RMN (METANOL-d,) δ 1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 3,04 (q, J =7.5 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H): 4,60 (d, J= 6,2 Hz, 2 H), 5,39 (s, 2 H), 6,64 (dd, J= 2,6, 8,8 Hz1 1 Η), 6,80 (d amplo, 1 Η), 6,98 (2 d amplo, 4 Η), 7,08 (d, J =8,8 Hz, 1 Η), 7,17 (d, J = 2,2 Hz, 1 Η), 7,22-7,25 (m, 4 Η).
Exemplo 28
Ácido_1 -benzil-5-hidróxi-2-isopropil-1 H-indol-3-carboxtlico,_3.4-Difluorbenzamida (Composto 28).
1H-RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6 H), 3,57-3,74 (m, 1 H), 4,51 (d, J= 5,9 Hz, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 6,38 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 6,87-6,95 (m, 3 H), 6,97-7,05 (m, 2 H),7,05-7,16 (m, 2 H), 7,17-7,28 (m, 3 H).
Exemplo 32
Ácido 1 -benzil-2-etil-5-hidróxi-1 H-indol-3-carboxílico 3.5-Difluor-benzilamida(Composto 32).
1H-RMN (METANOL-CJf4) δ 1,13 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 3,05 (q, J =7,5 Hz, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 6,68 (dd, J= 2,2, 8,8 Hz, 1 H), 6,82(m, 1 H), 7,00 (m, 4 H), 7,11 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,18-7,30 (m, 4 H).
Exemplo 33
Ácido_1 -benzil-5-hidróxi-2-isopropil-1 H-indol-3-carboxílico,_3.5-difluorbenzilamida (Composto 33).
1H-RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ 1,39 (d, J = 7,3 Hz, 6 H), 3,65-3,79 (m, 1 H), 4,68 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 5,42 (s, 2 H), 6,32 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,66-6,77 (m, 2 H), 6,89-6,98 (m, 4 H), 7,01 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,13 (d,J= 2,1 Hz, 1 H), 7,21-7,34 (m, 3 H).
Exemplo 34
Ácido_1 -benzil-5-hidróxi-2-isopropil-1 H-indol-3-carboxílico._3:metoxibenzilamida (Composto 34).
1H-RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ 1,38 (d, J= 7,0 Hz, 6 H), 3,80 (s,3 H), 4,67 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 5,39 (s, 2 H), 6,22 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,67(dd, J= 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 6,79-6,85 (m, 1 H), 6,89-7,02 (m, 5 H), 7,11 (d, J =2,3 Hz, 1 H), 7,20-7,32 (m, 4 H).
Exemplo 48
Ácido 1 -benzil-5-hidróxi-2-fenil-1 H-indol-3-carboxílico,_3,5-Difluor-benzilamida (Composto 48)1H RMN (METANOL -d) δ 4,39 (s, 2 Η), 5,23 (s, 2 Η), 6,67 (2d, J= 8,4 Hz, 2 Η), 6,79 (m, 2 Η), 6,90 (2 d, 8,4 Hz, 2 Η), 7,17 (d, J = 8,4 Hz1 1Η), 7,22 (m, 3 Η), 7,39 - 7,47 (m, 6 Η).
Os compostos que seguem foram preparados, através dos Pro-cedimentos Gerais ilustrados nos Esquemas 2 e 3, abaixo, a partir de 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxilato de etila (Composto 57), que foi sinteti-zado conforme descrito no Procedimento Geral 11:
Exemplo 36
Ácido 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico, 3,5-Difluorbenzilamida (Com-posto 36)
1H-RMN (CLOROFÓRMIO-d) 6 2,72 (s, 3 H), 4,71 (d, J= 3,9 Hz,2 H), 5,37 (s, 2 H), 6,72 (dt, J= 2,6, 8,8 Hz, 1 H), 6,97 (dd amplo, 3 H), 7,19-7,30 (m, 6 H), 7,72 (d, J= 7,0 Hz, 1 H).
Exemplo 37
Ácido 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico, 3,4-Difluorbenzilamida (Com-posto 37).
1H-RMN (CLOROFÓRMIO-cO δ 2,72 (s, 3 H), 4,68 (d, J= 6,1 Hz,2 H), 5,37 (s, 2 H), 6,33 (s amplo, 1 H), 6,99 (d amplo, 2 H), 7,14-7,30 (m, 9H), 7,70 (d, J =6,6 Hz, 1 H).
Exemplo 38
Ácido 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico, 3-Fluorbenzilamida (Composto 38)
1H-RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ 2,73 (s, 3 H), 4,73 (d, J= 5,7 Hz,2 H), 5,37 (s, 2 H), 6,32 (s amplo, 1 H), 6,99 (d amplo, 3 H), 7,12-7,36 (m, 9H), 7,72 (d, J =6,6 Hz1 1 H).
Exemplo 39
Ácido 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico. 3-Metoxibenzilamida (Composto 39).
1H-RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ 2,72 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,71(d, J= 5,8 Hz, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 6,27 (s amplo, 1 H), 6,85 (dd, J= 2,4, 8,8Hz1 1 H), 7,00 (d amplo, 3 H), 7,17 (m, 2 H), 7,26-7,32 (m, 6 H), 7,72 (m, 1H).Esquema 2
Exemplo 50
1-Benzil-2-metil-5-nitro-1H-indol-3-carboxaldeído (Composto 50)Procedimento Geral 4.
A uma solução de 2-metil-5-nitro-1H-indol-3-carboxaldeído (500mg, 2,45 mmols) em DMF (5 ml) foram adicionados carbonato de potássio(1,0 g, 7,35 mmols) e brometo de benzila <0,44 ml, 3,68 mmols). A misturafoi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, diluída com EtOAc, lavadacom H2O, salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida.O resíduo foi triturado com Et20-hexano para dar 1 -benzil-2-metil-5-nitro-1 H-indol-3-carboxaldeído (Composto 50) como um sólido amarelo (600 mg,83%).
1H-RMN (METANOLrdl) δ 2,76 (s, 3 H), 5,60 (s, 2 H), 7,04-7,11(m, 2 H), 7,26-7,37 (m, 3 H), 7,60 (d, J = 9,1 Hz1 1 H), 8,15 (dd, J = 8,9, 2,2Hz, 1 H), 9,11 (d, J =2,3 Hz1 1 H), 10,20 (s,1 H).Exemplo 51
Ácido 1-benzil-2-metil-5-nitro-1H-indol-3-carboxílico (Composto 51)Procedimento Geral 5.
A uma suspensão de 1-benzil-2-metil-5-nitro-1H-indol-3-carboxaldeído (Composto 50, 150 mg, 0,51 mmol) em acetonitrila (6 ml),terc-butanol (6 ml) e H2O (6 ml) foram adicionados 2-metil-2-buteno (4 ml),fosfato de potássio monobásico (1,4 g, 10,2 mmols), cloreto de sódio (80%,1,15 g, 10,2 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20horas, mais fosfato de potássio monobásico (0,35 g, 2,6 mmols) e cloreto desódio (80%, 0,29 g, 2,6 mmols) foram adicionados e agitados em temperatu-ra ambiente por 24 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Oresíduo sólido foi lavado com H2O (x3) e filtrado, dissolvido em acetona efiltrado para dar ácido 1-benzil-2-metil-5-nitro-1H-indol-3-carboxílico (Com-posto 51) como um pó amarelo (160 mg, 100%).
1H-RMN (ACETONA-Gi6) δ 2,83 (s, 3 H), 5,68 (s, 2 H), 7,06-7,15(m, 2 H), 7,25-7,41 (m, 3 H), 7,68 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J= 9,1, 2,3Hz, 1 H), 9,11 (d, J = 2,3 Hz, 1 H).
Exemplo 45
Ácido 1 -benzil-2-metil-5-nitro-1 H-indol-3-carboxílico, 3.4-Difluorbenzilamida(Composto 45).
O composto do título foi preparado a partir de ácido 1-benzil-2-metil-5-nitro-1H-indol-3-carboxílico (Composto 51) através do ProcedimentoGeral 3.
1H-RMN (DMSO-cfe) δ 2,60 (s, 3 H), 4,51 (d, J = 6,2 Hz1 2 H),5,60 (s, 2 H), 7,01-7,08 (m, 2 H), 7,20-7,49 (m, 6 H), 7,74 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J= 9,1, 2,3 Hz, 1 H), 8,57 (t, J= 5,7 Hz, 1 H), 8,71 (d, J= 2,1Hz, 1 H).
Exemplo 52
Ácido 1 -benzil-5-(benzilóxi)-1 H-indol-3-carboxílico. N-(3.4-difluorbenzila)-(Composto 52).
O composto do título foi preparado a partir de 5-(benzilóxi)-1 H-indol-3-carboxaldeído através dos, em ordem, Procedimentos Gerais 4, 5 e 3.
1H-RMN (METANOL-d4) δ 4,53 (s, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 5,39 (s, 2H), 6,92 (dd, J= 9,1, 2,3 Hz, 1 H), 7,14-7,39 (m, 12 H), 7,43-7,49 (m, 2 H),7,79 (d, J= 2,3 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H).
Exemplo 46
Ácido 5-amino-1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico. 3.4-Difluorbenzilamida(Composto 46). Procedimento Geral 6.
A uma solução de ácido 1-benzil-2-metil-5-nitro-1H-indol-3-carboxílico, 3,4-difluorbenzilamida (Composto 45, 97 mg, 0,22 mmol) e Me-OH (20 ml) e EtOAc (20 ml) foi adicionado Pd-C (10%, 47 mg, 0,045 mmol).A reação foi agitada sob hidrogênio por 24 horas, filtrada em Celite, lavadacom MeOH-EtOAc (1:1) para dar ácido 5-amino-1-benzil-2-meti-1H-indol-carboxílico, 3,4-difluorbenzilamida (Composto 46) como um sólido branco(93 mg, 100%).
1H-RMN (METANOL-d4) δ 2,54 (s, 3 H), 4,58 (s, 2 H), 5,35 (s, 2H), 6,69 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1 H), 6,95-7,01 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16-7,36 (m, 6 H).
Exemplo 27
Ácido 1 -Benzil-5-hidróxi-1 H-indol-3-carboxflico, 3,4-Difluorbenzilamida(Composto 27).
O composto do título foi preparado a partir de ácido 1-benzil-5-(benzilóxi)-1H-indol-3-carboxílico, 3,4-difluorbenzilamida (Composto 52)através do Procedimento Geral 6.
1H-RMN (METANOL-c/4) δ 4,52 (s, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 6,74 (dd, J= 8,8, 2,6 Hz, 1 H), 7,12-7,36 (m, 9 H), 7,54 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H).
Exemplo 47
Ácido 5-acetamido-1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico, 3.4-Difluorbenzilamida (Composto 47). Procedimento Geral 7.
A uma solução de ácido 5-amino-1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico, 3,4-difluorbenzilamida (Composto 46, 50 mg, 0,12 mmol) empiridina (3 ml) foi adicionado anidrido acético (120 μΙ, 1,23 mmol). A reaçãofoi agitada em temperatura ambiente por 72 horas, diluída com EtOAc, lava-da sucessivamente com HCI a 1M, H2O, salmoura, seca em Na2SO4 e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir de CH2CI2-Et2O para dar ácido 5-acetamido-1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico, 3,4-difluorbenzilamida (Composto 47) como um sólido branco (37 mg, 68%).
1H-RMN (METANOL-d4) δ 2,13 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 4,59 (s, 2Η), 5,44 (s, 2 Η), 6,96-7,04 (m, 2 Η), 7,14-7,37 (m, 9 Η), 7,99 (d, J = 2,1 Hz1 1 Η).
Esquema 3
<formula>formula see original document page 52</formula>
Exemplo 53
Ácido 5-benzilóxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico, Etil Éster (Composto 53).Procedimento Geral 8.
A uma mistura de ácido 5-hidróxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico,etil éster (0,76 g, 3,47 mmols) e carbonato de potássio (0,92 g, 6,67 mmols)em acetonitrila (10 ml) foi adicionado brometo de benzila (1,0 ml, 1,4 g, 8,4moles). A mistura foi aquecida a 75-809 C por 18 horas. A reação foi esfriadapara temperatura ambiente, extinta com água, extraída com EtOAc1 lavadacom salmoura, seca em [\la2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O re-síduo foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea em síli-ca-gel (EtOAc a 30%/hexanos) para dar ácido 5-benzilóxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico, etil éster (Composto 53) como um sólido amarelo (0,56 g, 52%).
1H-RMN (METANOL-Cf4) δ 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 2,64 (s, 3 H),4,32 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 6,84 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1 H), 7,20(d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,23-7,40 (m, 5 H), 7,45 (2 d amplo, 2 H), 7,58 (d, 2,2Hz1 1 H).
Exemplo 54
Ácido 5-benzilóxi-2-metil-1-fenil-1H-indol-3-carboxílico, Etil Éster (CompostoProcedimento Geral 9.
A uma mistura de ácido 5-benzilóxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico, etil éster (Composto 53, 0,14 g, 0,45 mmol) em tolueno (6 ml)tendo sido desgaseificada sob argônio por 15 minutos foram adicionados 2-iodo-benzeno (0,10 ml, 0,48 g, 0,88 mmol), fosfato de potássio (0,20 g, 0,94mmol), iodeto de cobre (I) (24 mg, 0,13 mmol) e então N1N'-dimetiletilenodiamina (12 mg, 0,14 mmol) com desgaseificação continuada.O tubo foi então vedado e mistura foi aquecida a 140s C por 24 horas. A rea-ção foi então esfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão redu-zida e o resíduo de produto bruto foi purificado através de cromatografia decoluna instantânea em sílica-gel (EtOAc a 30%-hexanos) para dar 5-benzilóxi-2-metil-1-fenil-1 H-indol-3-carboxílico, etil éster (Composto 54) co-mo um óleo laranja (0,13 g, 76%).
1H-RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ 1,44 (t, J= 7,0 Hz, 3 H), 2,57 (s,3 H), 4,42 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 5,16 (s, 2 H), 6,86 (dd, J= 2,7, 8,8 Hz, 1 H),6,92 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,25-7,41 (m, 5 H), 7,48-7,60 (m, 5 H), 7,78 (d, J =2,7 Hz, 1 H).
Exemplo 55
Ácido 5-benzilóxi-2-metil-1-fenil-1H-indol-3-carboxílico (Composto 55)
O composto do título foi preparado a partir de ácido 5-benzilóxi-2-metil-1-fenil-1 H-indol-3-carboxílico, etil éster (Composto 54) através doProcedimento Geral 2.
1H-RMN (METANOL-d*) δ 2,60 (s, 3 H), 5,12 (s, 2 H), 6,84 (dd, J= 2,6, 8,8 Hz, 1 H), 6,90 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,26-7,63 (m, 10 H), 7,77 (d, J =2,6 Hz, 1 H).Exemplo 56
Ácido_5-benzilóxi-2-metil-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxílico._3.4-difluorbenzilamida (Composto 56)
O composto do título foi preparado a partir do ácido 5-benzilóxi-2-metil-1-fenil-1 H-indol-3-carboxílico (Composto 55) através do Procedi-mento Geral 3.1H-RMN (METANOL-d») δ 2,44 (s, 3 Η), 4,60 (s, 2 Η), 5,10 (s, 2Η), 6,85 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1 Η), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1 Η), 7,21-7,45 (m, 8Η), 7,54-7,66 (m, 3 Η).Exemplo 29
Ácido 5-hidróxi-2-metil-1-fenil-1 H-indol-3-carboxílico, 3,4-Difluorbenzilamida(Composto 29).
Procedimento Geral 10.
A uma mistura de ácido 5-benzilóxi-2-metil-1-fenil-1H-indol-3-carboxílico, 3,4-difluorbenzilamida (Composto 56, 0,15 g, 0,31 mmol) emmetanol (15 ml), que foi desgaseificada com argônio por 10 minutos, foi adi-cionado paládio sobre carbono a 10% (0,17 g) com desgaseificação continu-ada. A reação foi posta em tubo par em hidrogenador e hidrogenada a310,26 kPa (45 psi) por 18 horas. A reação foi então filtrada, concentradasob pressão reduzida e o resíduo de produto bruto foi purificado através decromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (EtOAc a 30%-hexanos)para dar ácido 5-hidróxi-2-metil-1-fenil-1H-indol-3-carboxílico, 3,4-difluorbenzilamida (Composto 29) como um sólido (0,11 g, 92%).
1H-RMN (METANOL-Of4) δ 2,42 (s, 3 H), 4,59 (s, 2 H), 6,66 (dd, J= 2,2, 8,8 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,21-7,26 (m, 3 H), 7,30-7,40(m, 3 H), 7,53-7,65 (m, 3 H).Exemplo 30
Ácido_5-hidróxi-2-metil-1 -piridin-2-il-1 H-indol-3-carboxílico._3,4-Difluorbenzamida (Composto 30).
O composto do título foi preparado a partir de 2-iodo-piridina se-guindo, em ordem, os Procedimentos Gerais 8, 9, 2, 3 e 10.
1H-RMN (METANOL-Cf4) δ 2,51 (s, 3 H), 4,59 (s, 2 H), 6,70 (dd, J= 2,6, 8,8 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,20-7,26 (m, 3 H), 7,33 (m, 1H), 7,55 (m, 2 H), 8,10 (dt, J= 2,2, 8,8 Hz, 1 H), 8,65 (dd, J= 2,2, 5,7 Hz, 1H).
Exemplo 31
Ácido_5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-il-1 H-indol-3-carboxílico._3,4-Difluorbenzilamida (Composto 31).O composto do título foi preparado a partir de 2-iodotiofeno se-guindo, em ordem, os Procedimentos Gerais 8, 9, 2, 3 e 10.
1H-RMN (METANOL-Cf4) δ 2,45 (s, 3 H), 4,58 (s, 2 H), 6,70 (dd, J= 2,6, 8,8 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 1,3, 3,5 Hz, 1 H),7,16-7,46 (m, 5 H), 7,55 (dd, J= 1,4, 5,7 Hz, 1 H).
Exemplo 35
Ácido 5-metóxi-2-metil-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxílico. 3.5-Difluorbenzilamida(Composto 35).
O composto do título foi preparado a partir de iodeto de metilaseguindo, em ordem, os Procedimentos Gerais 8, 9, 2 e 3.
1H-RMN (CLOROFÓRMIO-cO δ 2,55 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 4,72(d, J= 6,1 Hz , 2 H), 6,25 (s amplo, 1 H), 6,73 (m, 1 H), 6,80 (dd, J= 2,2, 8,8Hz, 1 H), 6,97 (2d, J= 8,8 Hz, 3 H), 7,26-7,33 (m, 3 H), 7,51-7,60 (m, 3 H).
Exemplo 40
Ácido 5-metóxi-1.2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico. 3.5-difluor-benzilamida(Composto 40).
O composto do título foi preparado a partir de iodeto de metilaseguindo, em ordem, os Procedimentos Gerais 8, 9, 2 e 3.
1H-RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ 2,73 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 3,84(s, 3 H), 4,69 (d, J= 6,1 Hz, 2 H), 6,19 (s amplo, 1 H), 6,71 (dt, J= 2,2, 8,8Hz, 1 H), 6,91 (dd, J= 2,2, 8,8 Hz, 1 H), 6,95 (d amplo, 2 H), 7,19 (d, J= 2,2Hz, 1 H), 7,21-7,26 (m, 1 H).
Exemplo 41
Ácido 5-metóxi-1,2-dimetil-1 H-indol-3-carboxílico, 3-Fluorbenzilamida (Com-posto 41
O composto do título foi preparado a partir de iodeto de metilaseguindo, em ordem, os Procedimentos Gerais 8, 9, 2 e 3.
1H-RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ 2,73 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H), 3,81(s, 3 H), 4,71 (d, J= 6,1 Hz, 2 H), 6,15 (s amplo, 1 H), 6,87 (dd, J= 2,2, 8,8Hz, 1 H), 6,97 (m, 2 H), 7,13 (2 d amplo, 1 H), 7,18 (d, J= 2,6 Hz, 1 H), 7,22(d, J =8,4 Hz, 2 H).
Exemplo 49Ácido_5-benzilóxi-2-metil-1 -piridin-2-il-1 H-indol-3-carboxílico._3.4-difluorbenzilamida (Composto 49).
O composto do título foi preparado a partir de 2-iodopiridina se-guindo, em ordem, os Procedimentos Gerais 8, 9, 2 e 3.
1H-RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ 2,52 (s, 3 H), 4,60 (s, 2 H), 5,10(s, 2 H), 6,89 (dd, J= 2,6, 8,8 Hz, 1 H), 7,10 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,21-7,45(m, 6 H), 7,55 (2 d amplo, 2 H), 8,10 (dt, J= 2,2, 7,9 Hz, 1 H), 8,65 (m, 1 H).
Esquema 4
<formula>formula see original document page 56</formula>
<formula>formula see original document page 56</formula>
Exemplo 57
Ácido 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico. Etil Éster (Composto 57)Procedimento Geral 11.
A uma mistura de hidreto de sódio (0,28 g, 60% em óleo mineral,0,17 g, 7,0 mmols) em 10 ml de tetraidrofurano agitando a O0 C sob argôniofoi adicionado etil éster do ácido 2-metil-1 H-indol-3-carboxílico (1,17 g, 5,8mmols) e a solução foi agitada a O0 C por 15 minutos. Brometo de benzila(0,80 ml, 1,15 g, 6,7 mmols) foi então adicionado e a reação deixada aque-cer para temperatura ambiente e agitada por 24 horas. A reação foi esfriadapara 0°C, extinta com água, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, se-ca em Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (EtOAc a 40%-hexanos) para dar ácido 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico, etil éster(Composto 57) como um sólido castanho (1,13 g, 67%).
1H-RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ 1,46 (t, J= 7,0 Hz, 3 H), 2,73 (s,3 H), 4,42 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 6,97 (dd, J= 2,1, 8,8 Hz, 2 H),7,15-7,30 (m, 6 H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1 H).
Exemplo 42
Ácido 2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico. 3,4-Difluorbenzilamida(Composto 42).
O composto do título foi preparado a partir de 2-bromometiltiofeno seguindo, em ordem, os Procedimentos Gerais 11, 2 e 3.
1H-RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ 2,81 (s, 3 H), 4,66 (s, 2 H), 5,49(s, 2 H), 6,29 (s amplo, 1 H), 6,83 (d amplo, 1 H), 6,91 (m, 1 H), 7,12-7,26(m, 4 H), 7,42 (m, 2 H), 7,68 (m, 2 H).
Exemplo 43
Ácido 2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico, 3-Metoxibenzilamida(Composto 43).
O composto do título foi preparado a partir de 2-bromometiltiofeno seguindo, em ordem, os Procedimentos Gerais 11, 2 e 3.
1H-RMN (CLOROFÓRMIO-d) δ 1,56 (s, 3 H), 2,81 (s, 2 H), 3,81(s, 3 H), 4,69 (d, J = 5,7 Hz , 1 H), 5,48 (s, 2 H), 6,25 (t amplo, 1H), 6,72 (dd,J = 2,6, 8,8 Hz, 1 H), 6,88-6,95 (m, 3 H), 7,00 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,14 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 6,84 (d amplo, 2 H), 6,91 (m, 1 H), 6,99 (m, 2 H), 7,17-7,22(m, 3 H), 7,30 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (d, J= 7,0 Hz, 1 H), 7,68 (d, J= 2,2Hz, 1 H).
Exemplo 44
Ácido 2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico. 3,5-Difluorbenzilamida(Composto 44).
O composto do título foi preparado a partir de 2-bromometiltiofeno seguindo, em ordem, os Procedimentos Gerais 11, 2 e 3.
1H-RMN (METANOL-Cf4) δ 2,63 (s, 3 H), 4,58 (s, 2 H), 5,53 (s, 2H), 6,72 (dd, J= 2,6, 8,8 Hz, 1 H), 6,91 (2 d amplo, 2 H), 7,06 (t, J= 8,8 Hz12 H), 7,15 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J= 4,0, 6,6 Hz, 1 H), 7,29 (d, J= 8,8Hz, 1 H), 7,35 (dd, J= 13,6, 8,4 Hz, 2 H).Esquema 5
<formula>formula see original document page 58</formula>
aReagentes e condições: (i) BnBr, K2CO3, DMF; (ii) MeLi, THF; (iii) H2, Pd-C,EtOAc, EtOH, HCI-Et2O; (iv) POCI3, DMF; (v) NaCIO2, KH2PO4, isobuteno, t-BuOH, CH3CN1 H2O; (vi) 3,4-difluorbenzilamina, EDC, DMAP, CH2CI2; (vii)BBr3, CH2CI2; (viii) RX, K2CO3, DMF; (ix) RCOCI, piridina; (x) MOMCI, i-Pr2Net, CH2CI2; (xi) 2,3-diidrofurano, PPTS, CH2CI2.
Exemplo 102
1-Benzil-6-metóxi-1H-indol-2-carboxilato (Composto 102) de metila.
A uma solução de 6-metóxi-1H-indol-2-carboxilato de metila(Composto 101 ou Composto 1, Esquema 5), 1,0 g, 4,9 mmols) em DMF(10 ml) foram adicionados K2CO3 (2,0 g, 14,6 mmols) e brometo de benzila(0,87 ml, 7,3 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 40horas e foi diluída com EtOAc, lavada com H2O, salmoura, seca em Na2SO4e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através de cristalização apartir de Et2O para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado.1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,81 (s, 3 Η), 3,85(s, 3 Η), 5,81 (s, 2 Η), 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η), 6,84 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1Η), 7,07 (d, J = 6,8 Hz, 2 Η), 7,19 - 7,29 (m, 3 Η), 7,33 (s, 1 Η), 7,58 (d, J =8,8 Hz, 1 Η).
Exemplo 103
2-(1 -Benzilóxi-6-metóxi-1 H-indol-2-il)propan-2-ol (Composto 103).
A uma solução de 1-benzil-6-metóxi-1H-indol-2-carboxilato demetila (Composto 102, 4,33 g, 14,7 mmols) em THF (50 ml) a O0 C sob ar-gônio foi adicionado MeLi (3,0 M em dietoximetano, 19,6 ml, 58,7 mmols)lentamente. Após 1 hora, o banho de água gelada foi removido e a reaçãofoi agitada em temperatura ambiente pro 1 hora, esfriada pra -78s C, extintacom gelo seco, diluída com EtOAc, lavada com H2O, salmoura, seca emNa2SO4, concentrada in vácuo para dar o composto do título bruto como umsólido amarelo.
1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,69 (s, 6 H), 3,73(s, 3 H), 5,76 (s, 2 H), 6,42 (s, 1 H), 6,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,75 - 6,81 (m,1 H), 6,96 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,25 - 7,30 (m, 2 H),7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1 H).
Exemplo 104
1-Benzil-2-isopropil-6-metóxi-1H-indol (Composto 104).
A uma solução de 2-(1-benzil-6-metóxi-1H-indol-2-il)propan-2-ol(Composto 103, 1,05 g, 3,57 mmols) em EtOAc (35 ml) e EtOH (15 ml) fo-ram adicionados Pd-C a 10% (190 mg, 0,18 mmol) e HCI-Et2O (1,0 M, 1,25ml, 1,25 mmol). A mistura foi agitada sob gás hidrogênio (pressão atmosféri-ca) por 1 hora e filtrada. Ao filtrado foi adicionado NaHCO3 (0,5 g) e H2O (0,5ml), seguido por Na2SO4 e MgSO4. Isto foi então filtrado e concentrado invácuo para dar o composto do título como um sólido amarelo.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,31 (d, J = 6,7Hz, 6 H), 2,90 - 3,10 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 5,33 (s, 2 H), 6,33 (s, 1 H), 6,68(d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,79 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1 H), 6,94 - 7,04 (m, 2 H), 7,20- 7,37 (m, 2 H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1 H).Exemplo 1051 -Benzil-2-isopropil-6-metóxi-1 H-indol-3-carbaldeído (Composto 105)
POCl3 (0,48 ml, 5,23 mmols) foi adicionado em gotas a DMF ani-dro (2 ml) a O0 C sob argônio. Após agitada por 30 minutos, esta solução foiadicionada em gotas a uma solução de 1-benzil-2-isopropil-6-metóxi-1H-indol (Composto 104, 583 mg, 2,09 mmols) em DMF anidro (8 ml) a O0 Csob argônio. A reação foi agitada por 1 hora a O0 C e 30 minutos em tempe-ratura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura,seca em NagSO4 e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através decromatografia em sílica-gel (EtOAc a 0 -> 30%-hexanos) para dar o compos-to do título como um xarope amarelo claro.
1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,45 (d, J = 7,3Hz, 6 H), 3,40 - 3,52 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 5,40 (s, 2 H), 6,69 (d, J = 2,4 Hz,1 H), 6,94 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,25 - 7,35 (m,3 H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 10,45 (s, 1 H).
Exemplo 106
Ácido 1-benzil-2-isopropil-6-metóxi-1H-indol-3-carboxílico (Composto 106).
A uma solução de 1-benzil-2-isopropil-6-metóxi-1H-indol-3-carbaldeído (Composto 105, 608 mg, 1,98 mmol) em t-BuOH (15 ml),CH3CN (15 ml) e 2-metil-2-buteno (10 ml) foi adicionada uma solução deKH2PO4 (5,4 g, 39,6 mmols) e NaCIO2 (80%, 4,5 g, 39,6 mmols) em H2O (50ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente e mais 2-metil-2-buteno,KH2P04 e NaCIO2 foram adicionados na razão acima a cada 16-24 horasaté que o material de partida foi consumido. A mistura de reação foi extraídacom EtOAc (x3) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura,seca em Na2SO4 e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado através decromatografia em sílica-gel (EtOAc a0-> 25%-hexanos) para dar o compos-to do título como um sólido amarelo.
1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,39 <d, J = 7,3Hz, 6 H), 3,75 (s, 3 H), 3,99 - 4,17 (m, 1 H), 5,45 (s, 2 H), 6,62 (d, J = 2,4 Hz,1 H), 6,90 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,22 - 7,34 (m,3 H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz1 1 H).
Exemplo 1071-Benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-2-isopropil-6-metóxi-1H-indol-3-carboxamida(Composto 107).
A uma solução de 1-benzil-2-isopropil-6-metóxi-1H-indol-3-carboxílico (Composto 106, 226 mg, 0,70 mmol) em CH2CI2 (7,0 ml) foramadicionado EDC (202 mg, 1,05 mmol) e DMAP (128 mg, 1,05 mmol) seguidopor 3,4-difluorbenzilamina (0,25 ml, 2,1 mmols). A reação foi agitada emtemperatura ambiente por 18 horas, diluída com EtOAc, lavada com H2O,salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia em sílica-gel (EtOAc a0-> 30-hexanos) para dar ocomposto do título como um sólido amarelo.
1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,37 (d, J = 7,3Hz, 6 H), 3,65 - 3,73 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 4,66 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 5,40 (s,2 H), 6,30 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,8, 2,4Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,11-7,17 (m, 2 H), 7,21 - 7,31 (m, 4 H),7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1 H).
Exemplo 108
1-Benzil-N-(3.4-difluorbenzil)-6-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida(Composto 108).
A uma solução de 1-benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-2-isopropil-6-metóxi-1 H-indol-3-carboxamida (Composto 107, 452 mg, 1,0 mmol) emCH2CI2 (20 ml) a O0 C foi adicionado BBr3 (1,0 M em CH2CI2, 3,0 ml, 3,0mmols) em gotas. A reação foi agitada por 1 hora a O0 C e 1 hora em tempe-ratura ambiente, extinta com gelo, extraída com EtOAc, a camada orgânicafoi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada in vácuo. O resí-duo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (EtOAc a0-> 50%-hexanos) para dar o composto do título como um sólido amarelo.
1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,37 (d, J = 7,3Hz1 6 H), 3,65 - 3,74 (m, 1 H), 4,66 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 4,78 (s, 1 H), 5,37 (s,2 H), 6,27 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J = 8,5, 2,2Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,11-7,17 (m, 2 H), 7,21 - 7,32 (m, 4 H),7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1 H).
Exemplo 1091-Benzil-N-(3.4-difluorbenzil)-6-etóxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida(Composto 109). Procedimento Geral A.
A uma solução de 1-benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-6-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida (Composto 108, 40 mg, 0,092 mmol) emDMF (2,0 ml) foi adicionado K2CO3 (39 mg, 0,28 mmol) e iodoetano (22 μΙ,0,28 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 48 horas,diluída com EtOAc, lavada com H2O, salmoura, seca em Na2S04 e concen-trada in vácuo. O resíduo foi purificado através de PTLC em sílica-gel (EtO-Ac a 30%-hexanos) para dar o composto do título como um sólido esbran-quiçado.
1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,37 (t, J = 7,0Hz, 3 H), 1,38 (d, J = 7,3 Hz, 6 H), 3,68 - 3,75 (m, 1 H), 3,96 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,67 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 5,40 (s, 2 H), 6,31 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 6,64 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,13 -7,17 (m, 2 H), 7,23-7,31 (m, 4 H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1 H)
Exemplo 110
1-Benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-2-isopropil-6-propóxi-1H-indol-3-carboxamida(Composto 110).
Seguindo o Procedimento Geral A, 1-benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-6-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida (Composto 108, 8,0 mg, 0,018mmol) em DMF (1,0 ml) foi reagido com K2CO3 (8,0 mg, 0,055 mmol) e 1-iodopropano (9,0 μΙ, 0,092 mmol) para dar o composto do título como umsólido branco.
1H RMN (500 MHz, METANOL-d4) δ ppm 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 7,3 Hz, 6 H), 1,67 - 1,77 (m, 2 H), 3,42 - 3,53 (m, 1 H), 3,84(t, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 5,46 (s, 2 H), 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,78(dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,19 - 7,29 (m, 5 H), 7,30- 7,36 (m, 1 H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1 H).
Exemplo 111
1-Benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-6-isopropóxi)-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida (Composto 111).
Seguindo o Procedimento Geral A, 1-benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-6-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida (Composto 108, 8,0 mg, 0,018mmol) em DMF (1,0 ml) foi reagido com K2CO3 (8,0 mg, 0,055 mmol) e 2-iodopropano (9,0 μΙ, 0,092 mmol) para dar o composto do título como umsólido branco.
1H RMN (500 MHz, METANOL-d,) δ ppm 1,21 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 1,33 (d, J = 7,3 Hz, 6 H), 3,45 - 3,55 (m, 1 H), 4,41 - 4,50 (m, 1 H), 4,57(s, 2 H), 5,46 (s, 2 H), 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,74 - 6,79 (m, 1 H), 6,96 (d,J = 7,3 Hz, 2 H), 7,18 - 7,29 (m, 5 H), 7,30 - 7,37 (m, 1 H), 7,49 (d, J = 8,8Hz, 1 H).
Exemplo 112
1-Benzil-6-butóxi-N-(3,4-difluorbenzil)-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida(Composto 112).
Seguindo o Procedimento Geral A, 1-benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-6-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida (Composto 108, 10,7 mg,0,025 mmol) em DMF (1,0 ml) foi reagido com K2CO3 (10,0 mg, 0,074 mmol)e 1-iodobutano (14,0 μΙ, 0,12 mmol) para dar o composto do título como umsólido branco.
1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,93 (t, J = 7,3Hz, 3 H), 1,37 (d, J = 7,3 Hz, 6 H), 1,40 - 1,50 (m, 2 H), 1,66 - 1,74 (m, 2 H),3,61 - 3,75 (m, 1 H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,66 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 5,39(s, 2 H), 6,30 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J = 8,5,2,2 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,10 - 7,17 (m, 2 H), 7,21 - 7,32 (m, 4H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1 H).
Exemplo 113
1-Benzil-N-(3.4-difluorbenzil)-6-isobutóxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida(Composto 113).
Seguindo o Procedimento Geral A, 1-benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-6-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida (Composto 108, 10,7 mg,0,025 mmol) em DMF (1,0 ml) foi reagida com K2CO3 (10,0 mg, 0,074 mmol)e 2-iodobutano (14,0 μΙ, 0,12 mmol) para dar o composto do título como umsólido branco.
1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,98 (d, J = 6,8Hz1 6 Η), 1,36 (d, J = 7,3 Hz, 6 Η), 1,96 - 2,08 (m, 1 Η), 3,65 (d, J = 6,8 Hz, 2Η), 3,65 - 3,72 (m, 1 Η), 4,66 (d, J = 6,3 Hz, 2 Η), 5,39 (s, 2 Η), 6,29 (t, J =5,6 Hz, 1 Η), 6,63 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η), 6,82 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 Η), 6,96 (d,J = 6,8 Hz, 2 Η), 7,11 - 7,16 (m, 2 Η), 7,21 - 7,31 (m, 4 Η), 7,50 (d, J = 8,8Hz, 1 Η).
Exemplo 114
1-Benzil-N-(3.4-difluorbenzil)-6-(hexóxi)-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida(Composto 114).
Seguindo o Procedimento Geral A, 1-benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-6-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida (Composto 108, 10,7 mg,0,025 mmol) em DMF (1,0 ml) foi reagida com K2CO3 (10,0 mg, 0,074 mmol)e 1-iodoexano (18,0 μΙ, 0,12 mmol) para dar o composto do título como umsólido branco.
1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,85 - 0,93 (m, 3H), 1,24 - 1,33 (m, 4 H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 1,38 - 1,46 (m, 2 H), 1,66 -1,77 (m, 2 H), 3,63 - 3,75 (m, 1 H), 3,87 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,66 (d, J = 5,9Hz, 2 H), 5,39 (s, 2 H), 6,30 (t, J = 5,6 Hz1 1 H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1 H),6,81 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,10 - 7,16 (m, 2 H),7,21 - 7,31 (m, 4 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1 H).
Exemplo 115
1-Benzil-6-(benzilóxi)-N-(3.4-difluorbenzil)-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida (Composto 115).
Seguindo o Procedimento Geral A, 1-benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-6-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida (Composto 108, 10,7 mg,0,025 mmol) em DMF (1,0 ml) e acetona (1,0 ml) foi reagida com K2CO3(10,0 mg, 0,074 mmol), brometo de benzila (14,0 μΙ, 0,12 mmol), e quantida-de catalítica de Nal para dar o composto do título como um sólido esbran-quiçado.
1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,37 (d, J = 7,3Hz, 6 H), 3,65 - 3,75 (m, 1 H), 4,66 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 5,37 (s,2 H), 6,28 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,89 (dd, J = 8,8, 2,0Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,11-7,18 (m, 2 H), 7,22 - 7,30 (m, 5 H),7,31 - 7,39 (m, 4 Η), 7,51 (d, J = 8,8 Hz1 1 Η).
Exemplo 116
1-Benzil-6-(ciclopentóxi)-N-(3.4-difluorbenzil)-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida (Composto 116).
Seguindo o Procedimento Geral A, 1-benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-6-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida (Composto 108, 40 mg, 0,092mmol) em DMF (1,0 ml) foi reagida com K2CO3 (38 mg, 0,28 mmol), iodetode ciclopentila (53 μΙ, 0,46 mmol) para dar o composto do título como umsólido branco.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,37 (d, J = 7,0Hz, 6 H), 1,48 - 1,60 (m, 2 H), 1,66 - 1,86 (m, 6 H), 3,62 - 3,83 (m, 1 H), 4,56- 4,77 (m, 3 H), 5,38 (s, 2 H), 6,32 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1 H), 6,91 - 7,02 (m, 2 H), 7,08 - 7,17 (m, 2 H),7,17 - 7,36 (m, 4 H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1 H).
Exemplo 117
1-Benzil-N-(3.4-difluorbenzil)-2-isopropil-6-(2-metoxietóxi)-1 H-indol-3-carboxamida (Composto 117).
Seguindo o Procedimento Geral A, 1-benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-6-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida (Composto 108, 17 mg, 0,039mmol) em DMF (1,0 ml) foi reagida com K2CO3 (28 mg, 0,20 mmol), 2-bromoetil metil éter (18 pl, 0,20 mmol) para dar o composto do título (9 mg,49%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,37 (d, J = 7,04 Hz, 6 H), 3,40(s, 3 H), 3,60 - 3,78 (m, 3 H), 4,04 (dd, J = 5,42, 3,96 Hz, 2 H), 4,66 (d, J =5,86 Hz, 2 H), 5,39 (s, 2 H), 6,30 (t, J = 5,86 Hz1 1 H), 6,68 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,65, 2,20 Hz, 1 H), 6,89 - 7,01 (m, 2 H), 7,10 - 7,18 (m, 2H), 7,17 - 7,35 (m, 4 H), 7,51 (d, J = 8,79 Hz, 1 H).
Exemplo 118
1-Benzil-N-(3.4-difluorbenzil)-6-(2-dimetilamino)etóxi)-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida (Composto 118).
Seguindo o Procedimento Geral A, 1-benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-6-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida (Composto 108, 17 mg, 0,039mmol) em DMF (1,0 ml) foi reagida com K2CO3 (28 mg, 0,20 mmol), cloriratode 2-dimetilamino etila (20 mg, 0,20 mmol) para dar o composto do título (10 mg, 53%).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,32 (d, J = 7,04 Hz1 6 H),2,30 (s, 6 H), 2,71 (t, J = 5,42 Hz, 2 H), 3,37 - 3,59 (m, 1 H), 4,02 (t, J = 5,42Hz, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 5,48 (s, 2 H), 6,73 - 6,88 (m, 2 H), 6,89 - 7,02 (m, 2H), 7,12 - 7,40 (m, 6 H), 7,50 (d, J = 8,50 Hz, 1 H).
Exemplo 119
1-Benzil-N-(3.4-difluorbenzil)-2-isopropil-6-(tetraidrofuran-3-ilóxi)-1H-indol-3-carboxamida (Composto 119).
A uma solução de 1-benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-6-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida (Composto 108, 8 mg, 0,039 mmol) emDMF (1,0 ml) foram adicionadso K2CO3 (13 mg, 0,092 mmol) e quantidadecatalítica de NaOH, 3-iodotetraidrofurano (Composto 29, 120 mg, bruto). Areação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e purificada atravésde uma coluna de sílica-gel curta para dar o composto do título (8 mg, 86%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,38 (d, J = 7,04 Hz, 6 H), 1,95- 2,14 (m, 2 H), 3,59 - 4,01 (m, 5 H), 4,66 (d, J = 6,16 Hz, 2 H), 4,74 - 4,88(m, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 6,29 (t, J = 4,40 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 2,05 Hz, 1 H),6,69 - 6,83 (m, 1 H), 6,96 (d, J = 7,62 Hz, 2 H), 7,08 - 7,19 (m, 2 H), 7,18 -7,35 (m, 4 H), 7,51 (d, J = 8,79 Hz, 1 H).
Exemplo 120
1-Benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-2-isopropil-6-(2-oxotetraidrofuran-3-ilóxi)-1H-indol-3-carboxamida (Composto 120).
Seguindo o Procedimento Geral A, 1-benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-6-hidróxi-2-isopropi!-1H-indol-3-carboxamida (Composto 108, 19 mg, 0,044mmol) em DMF (1,0 ml) foi reagia com K2CO3 (30 g, 0,22 mmol), 3-bromodiidrofuran-2(3H)-ona (20 mg, 0,22 mmol) para dar o composto do títu-lo (16 mg, 71%).
1H RMN (300 MHz, acetona-d6) δ ppm 1,33 (d, J = 5,57 Hz, 6 H),2,21 - 2,42 (m, 1 H), 2,68 - 2,88 (m, 1 H), 3,43 - 3,65 (m, 1 H), 4,21 - 4,53 (m,2 H), 4,66 (d, J = 6,16 Hz, 2 H), 5,10 - 5,24 (m, 1 H), 5,54 (s, 2 H), 6,90 (dd, J= 8,65, 2,20 Hz, 1 Η), 6,97 - 7,08 (m, 2 Η), 7,11 (d,J = 2,35 Hz, 1 Η), 7,17 -7,35 (m, 5 Η), 7,42 (dd, J = 12,31, 8,50 Hz, 1 Η), 7,62 (d, J = 8,79 Hz, 1 Η),7,68 - 7,78 (m, 1 Η).
Exemplo 121
Dimetilcarbamato de 1 -Benzil-3-(3,4-difluorbenzilcarbamoil)-2-isopropil-1 H-indol-6-ila (Composto 121). Procedimento Geral B.
A uma solução de 1-benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-6-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida (Composto 108, 18 mg, 0,041 mol) empiridina (1 ml) foi adicionado cloreto de dimetilcarbamila (40 μΙ, 0,41 mmol) eagitado em temperatura ambiente da noite para o dia. A reação foi extintacom água, extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foilavada com água, salmoura, seca em NaaSO4 e concentrada in vácuo. Oresíduo foi purificado através de cromatografia em sílica-gel (EtOAc 050%-hexanos) para dar o composto do título como um sólido branco (17 mg, 82%).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,32 (d, J = 7,04 Hz, 6 H),2,96 (s, 3 H), 3,09 (s, 3 H), 3,37 - 3,55 (m, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 5,48 (s, 2 H),6,87 (dd, J = 8,65, 1,91 Hz, 1 H), 6,91 - 6,99 (m, 2 H),7,02 (d, J = 2,05 Hz, 1H), 7,16 - 7,39 (m, 6 H), 7,58 (d, J = 8,79 Hz, 1 H).
Exemplo 122
Pivalato de 1-benzil-3-(3.4-difluorbenzilcarbamoil)-2-isopropil-1 H-indol-6-ila,(Composto 122).
Seguindo o Procedimento Geral B, 1-benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-6-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida (Composto 108, 18 mg, 0,041mol) em piridina (1 ml) foi reagida com cloreto de pivaloíla (5,1 μΙ, 0,41mmol) para dar o composto do título (16 mg, 74%).
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1,25 - 1,40 (m, 15 H), 3,34 -3,55 (m, 1 H), 4,58 (d, J = 5,86 Hz, 2 H), 5,49 (s, 2 H), 6,73 - 6,88 (m, 1 H),6,89 - 6,99 (m, 2 H), 7,00 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,14 - 7,41 (m, 6 H), 7,60 (d,J = 8,50 Hz, 1 H).
Exemplo 123
Acetato de 1 -benzil-3-(3,4-difluorbenzilcarbamoil)-2-isopropil-1 H-indol-6-ila,(Composto 123).
Seguindo o Procedimento Geral B, 1-benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-6-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida (Composto 108, 7 mg, 0,016mol) em piridina (1 ml) foi reagida com cloreto de acetila (1,0 μΙ, 0,16 mmol)para dar o composto do título (8 mg, 100%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,37 (d, J = 7,04 Hz, 6 H), 2,26(s, 3 H), 3,54 - 3,76 (m, 1 H), 4,66 (d, J = 6,16 Hz, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 6,28 (t,J = 6,01 Hz, 1 H), 6,81 - 7,01 (m, 4 H), 7,06 - 7,19 (m, 2 H), 7,18 - 7,35 (m, 4H), 7,61 (d, J = 9,09 Hz, 1 H).
Exemplo 124
Propionato de 1 -benzil-3-(3,4-difluorbenzilcarbamoil)-2-isopropil-1 H-indol-6-ila. (Composto 124).
Seguindo o Procedimento Geral B, 1-benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-6-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida (Composto 108, 7 mg, 0,016mol) em piridina (1 ml) foi reagida com cloreto de propionila (1,4 μΙ, 0,16mmol) para dar o composto do título (8 mg, 100%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,23 (t, J = 7,48 Hz, 3 H), 1,37(d, J = 7,33 Hz, 6 H), 2,55 (q, J = 7,43 Hz, 2 H), 3,53 - 3,73 (m, 1 H), 4,66 (d,J = 5,86 Hz, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 6,30 (t, J = 5,72 Hz, 1 H), 6,83 - 7,00 (m, 4H), 7,06 - 7,18 (m, 2 H), 7,18 - 7,35 (m, 4 H), 7,60 (d, J = 8,50 Hz, 1 H).
Exemplo 125
Isobutirato de 1 -benzil-3-(3,4-difluorbenzilcarbamoil)-2-isopropil-1 H-indol-6-ila. (Composto 125).
Seguindo o Procedimento Geral B, 1-benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-6-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida (Composto 108, 9 mg, 0,021mol) em piridina (1 ml) foi reagida com cloreto de isobutirila (4,1 μΙ, 0,21mmol) para dar o composto do título (8 mg, 80%).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,13 - 1,42 (m, 12 H), 2,47 -2,85 (m, 1 H), 3,50 - 3,74 (m, 1 H), 4,66 (d, J = 6,16 Hz, 2 H), 5,41 (s, 2 H),6,20 - 6,44 (m, 1 H), 6,74 - 7,00 (m, 4 H), 7,07 - 7,18 (m, 2 H), 7,17 - 7,35 (m,4 H), 7,60 (d, J = 8,50 Hz, 1 H).Exemplo 126
1-Benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-2-isopropil-6-(metoximetóxi)-1H-indol-3-carboxamida (Composto 126).
A uma solução de 1-benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-6-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida (Composto 108, 39 mg, 0,090 mmol) emCH2CI2 (2,0 ml) foram adicionados /'-Pr2Net (47 μΙ, 0,27 mmol) e MOMCI (35μΙ, 0,45 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas efoi purificada diretamente através de PTLC em sílica-gel (EtOAc a 30%-hexanos) para dar o composto do título como um sólido branco.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,37 (d, J = 7,0Hz, 6 H), 3,42 (s, 3 H), 3,59 - 3,78 (m, 1 H), 4,66 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 5,10 (s,2 H), 5,40 (s, 2 H), 6,29 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,89 -7,01 (m, 3 H), 7,10 - 7,17 (m, 2 H), 7,20 - 7,34 (m, 4 H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Exemplo 127
1-Benzil-N-(3.4-difluorbenzil)-2-isopropil-6-(tetraidrofuran-2-ilóxi)-1H-indol-3-carboxamida (Composto 127).
A uma solução de 1-benzil-N-(3,4-difluorbenzil)-6-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxamida (Composto 108, 39 mg, 0,090 mmol) emCH2CI2 (2,0 ml) foram adicionados 2,3-diidrofurano (68 μΙ, 0,090 mmol) equantidade catalítica de PPTS. A reação foi agitada em temperatura ambien-te por 4 horas e foi purificada diretamente através de PTLC em sílica-gel (E-tOAc a 30%-hexanos) para dar o composto do título como um sólido branco.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,36 (d, J = 7,3Hz1 6 H), 1,85- 1,98 (m, 1 H), 2,01 - 2,19 (m, 3 H), 3,58 - 3,73 (m, 1 H), 3,85- 3,95 (m, 1 H), 3,96 - 4,07 (m, 1 H), 4,66 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 5,40 (s, 2 H),5,70 (d, J = 4,7 Hz1 1 H), 6,29 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 2,1 Hz, 1 H),6,89 - 6,99 (m, 3 H), 7,11-7,17 (m, 2 H), 7,19 - 7,32 (m, 4 H), 7,51 (d, J =8,5 Hz, 1 H).Esquema 6
<formula>formula see original document page 70</formula>
Exemplo 128
Tetraidrofuran-3-il 4-metilbenzenossulfonato (Composto 128 ou Composto29, Esquema 6).
A uma solução de tetraidrofuran-3-ol (500 mg, 5,67 mmol) empiridina (10 ml) a O0 C foi adicionado cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila(1,08 g, 5,67 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente da noitepara o dia. A reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca em Na2SO4 e concen-trada in vácuo para dar óleo bruto (1,2 g).
1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,91 - 2,23 (m, 2 H), 3,61 -4,05 (m, 4 H), 4,95 - 5,24 (m, 1 H), 7,36 (d, J = 7,92 Hz, 2 H), 7,80 (d, J =8,50 Hz, 2 H).
Exemplo 129
3-lodotetraidrofurano (Composto 129).
A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de tetraidrofuran-3-ila (Composto 128, 1,2 g, 4,96 mmols) em acetona seca (50 ml) foi adiciona-do Nal (1,1 g, 7,44 mmols). O reagido foi aquecido a 60s C por 2 dias. A mis-tura foi diluída com água e extraída com éter de dietila. A camada orgânicafoi lavada com água, salmoura, seca em Na2SO4 e concentrada in vácuo pa-ra dar óleo bruto que foi usado diretamente sem purificação.
1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 2,23 - 2,55 (m, 2 H), 3,81 -4,08 (m, 3 H), 4,08 - 4,43 (m, 2 H).
A descrição acima detalha os métodos específicos e composi-ções que podem ser empregados para praticar a presente invenção, e re-presentam o melhor modo contemplado. Então, por mais detalhado que oacima possa aparecer no texto, ele não deve ser considerado como Iimitantedo seu escopo geral; pelo contrário, o âmbito da presente invenção era paraser governado apenas pela construção legal das reivindicações apensas.
Em particular, os compostos da invenção compreendem N-arilmetil amida do ácido indol-3-carboxílico 6-substituída tendo atividade an-tagonista de esfingosina-1-fosfato onde o substituinte 6 é representado pelafórmula
(X1)r-A2-B
onde X1 é O;
r é 0 ou 1;
A2 está ausente ou é (CH2)v, onde ν é 1 ou 2;
B é OR6 ou NR8R91 onde R6, R8 e R9 são metila; ou
B é CR1o=NOR11R1O onde R10é H e
R11 é metila ou i-butila; ou
B é CONR8R91 onde R8 e R9 são selecionados do grupo consis-tindo em H, metila, etila e propila ou R8 e R9, junto com N, formam um anelde 5 membros; ou
B é OR6, onde R6 é H; ou
B é COR10, onde R10 é metila.

Claims (48)

1. Compostos representados pela fórmula I tendo atividade bio-lógica agonista ou antagonista do receptor de esfingosina-1-fosfato:<formula>formula see original document page 72</formula>X é NR5, O, S;Z é O ou S;η é 0 ou um inteiro de a partir de 1 a 4;o é 0 ou um inteiro de a partir de 1 a 3;ρ é 0 ou um inteiro de a partir de 1 a 4;A é (C(R5)2)m, ondem é 0 ou um inteiro de a partir de 1 a 6;R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila decadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 carbonos, cicloalquila tendo 3 a 6carbonos, alquenila tendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 ligações duplas, alquinilatendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 ligações triplas, arila, onde a dita arila é umgrupo arila carbocíclico ou arila heterocíclico onde a dita arila carbocíclicacompreende de a partir de 6 a 20 átomos e a dita arila heterocíclica compre-ende de a partir de 2 a 20 átomos de carbono e de a partir de 1 a 5 heteroá-tomos selecionados do grupo consistindo em grupos nitrogênio, oxigênio eenxofre, halo, C1 a C12 haloalquila, hidroxila, C1 a C12 alcóxi, C1 a C12alquilcarbonila, formila, oxicarbonila, carbóxi, C1 a C12 carboxilato de alqui-la, C1 a C12 alquil amida, aminocarbonila, amino, ciano, diazo, nitro, tio, sul-foxila e sulfonila;Y é um grupo arila carbocíclico ou arila heterocíclico onde a ditaarila carbocíclica compreende de a partir de 6 a 20 átomos e a dita arila he-terocíclica compreende de a partir de 2 a 20 átomos de carbono e de a partirde 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio,oxigênio e enxofre, e onde a dita arila pode ser ligada a A em qualquer posi-onde:Ção;R1, R2, R3, R4 são selecionados do grupo consistindo em hi-drogênio, alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 carbonos, ciclo-alquila tendo 3 a 6 carbonos, alquenila tendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 liga-ções duplas, alquinila tendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 ligações triplas, arilaonde a dita arila é um grupo arila carbocíclico ou arila heterocíclico onde adita arila carbocíclica compreende de a partir de 6 a 20 átomos e a dita arilaheterocíclica compreende de a partir de 2 a 20 átomos de carbono e de apartir de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogê-nio, oxigênio e enxofre e pode ser substituída com grupos C1 a C12 alquila,C2 a C6 alquenila, C2 a C6 alquinila, halo, C1 a C12 haloalquila, hidroxila,C1 a C12 alcóxi, C3 a C20 arilalquilóxi, C1 a C12 alquilcarbonila, formila,oxicarbonila, carbóxi, C1 a C12 carboxilato de alquila, C1 a C12 alquil amida,aminocarbonila, amino, ciano, diazo, nitro, tio, sulfoxila ou sulfonila ou umgrupo selecionado do grupo consistindo em:onde R é C02H ou P03H2, ρ é um inteiro de 1 ou 2 e q é 0 ou um inteiro de-1 a 5; contanto que se Y for fenila, ele deve ser substituído com pelo menosum grupo R4 que não é hidrogênio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde Z é O.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, onde Y é um gru-po fenila ou um grupo arila heterocíclico selecionado do grupo consistindoem piridila, tienila, furila, piradizinila, pirimidinila, pirazinila, tiazolila, oxazolilae imidazolila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, onde cada ditaarila é independentemente selecionada do grupo consistindo em fenila, piri-dina, pirazina, piridazina, pirimidina, triazina, tiofeno, furano, tiazol, tiadiazol,isotiazol, oxazol, oxadiazol, isooxazol, naftaleno, quinolina, tetralina, croma-no, tiocromano, tetraidroquinolina, diidronaftaleno, tetraidronaftaleno, crome-no, tiocromeno, diidroquinolina, indano, diidrobenzofurano, diidrobenzotiofe-no, indeno, benzofurano, benzotiofeno, coumarina e coumarinona, onde adita arila é não-substituída ou é substituída com um ou dois grupos arila, al-quenila, alquinila, arila, halo, haloalquila, hidroxila, alcoxila, alquilcarbonila,formila, oxicarbonila, carboxila, alquil carboxilato, alquil amida, aminocarboni-la, amino, ciano, diazo, nitro, tio, sulfoxila ou sulfonila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 2, onde Y é fenila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 2, onde A é CH2.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, onde X é NH.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, onde η é 0 ou uminteiro de 1 ou 2 e R4 é selecionado do grupo consistindo em metila, metóxi,flúor e cloro.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, onde R1 é sele-cionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila e i-propila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 6, onde R3 é sele-cionado do grupo consistindo em metila, butila, fenila, benzila, piridila, fura-nilmetilenila, tienila e tienil metilenila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, onde ρ é 0 ouρ é 1 e R2 é selecionado do grupo consistindo em hidroxila, metóxi, nitro,amino, acetamido e benzilóxi.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, onde ρ é 1 eR2 é um grupo 5-hidróxi; R1 é selecionado do grupo consistindo em metila,etila, i-propila e fenila; R3 é selecionado do grupo consistindo em benzila,tienilmetilenila e furanilmetilenila; η é 1 ou 2 e R4 é selecionado do grupoconsistindo em metóxi e flúor.
13. Composto de acordo com a reivindicação 2 selecionado dogrupo consistindo em:Ácido 1-benzil-5-hidróxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico, 3,5-Difluorbenzilamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico,-3,4-Difluorbenzilamida;Ácido 1-butil-5-hidróxi-2-metil-1H-indol-3-carboxnico, 3,5-Difluorbenzilamida;Ácido 1 -furan-2-ilmetil-5-hidróxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico,-3.4-Difluorbenzilamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico,-3.5-Difluorbenzilamida;Ácido 1 -furan-2-ilmetil-5-hidróxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico,-3,5-Difluorbenzilamida;Ácido 1-benzil-5-hidróxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico, 3,4-Difluorbenzilamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico, 3-Fluorbenzilamida;-Ácido 5-hidróxi-2-metil-1-tiofen-2-ilmetil-1H-indol-3-carboxílico,-Benzilamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico, 3-Metoxibenzilamida;Ácido 1-butil-5-hidróxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico, 3--Metoxibenzilamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico, 4-Fluorbenzilamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico, 4-Metilbenzilamida;-Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico, 3--Clorobenzilamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico, 4-Clorobenzilamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico, 2--Metoxibenzilamida;Ácido 1-benzil-2-etil-5-hidróxi-1H-indol-3-carboxílico, 3,4-Difluorbenzilamida;Ácido 1-benzil-2-etil-5-hidróxi-1H-indol-3-carboxílico, 3-Metoxibenzilamida;-Ácido 1-benzíl-5-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxílico, 2,4--Difluorbenzamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1-fenil-1H-indol-3-carboxílico, 3,4-Difluorbenzilamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1-piridin-2-il-1 H-indol-3-carboxílico, 3,4-Difluorbenzilamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1-tiofen-2-il-1H-indol-3-carboxílico, 3,4--Difluorbenzilamida;Ácido 1-benzil-2-etil-5-hidróxi-1H-indol-3-carboxílico, 3,5-Difluorbenzilamida;Ácido 1-benzil-5-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxílico, 3,5-difluorbenzilamida;-Ácido 1-benzil-5-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxílico, 3--metoxibenzilamida; eÁcido 1-benzil-5-hidróxi-2-fenil-1H-indol-3-carboxílico, 3,5-Difluorbenzilamida.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13 selecionado dogrupo consistindo em:Ácido 1-benzil-5-hidróxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico, 3,5-Difluorbenzilamida;Ácido 1 -furan-2-ilmetil-5-hidróxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico,-3,5-Difluorbenzilamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico, 3--Metoxibenzilamida;Ácido 1-benzil-2-etil-5-hidróxi-1H-indol-3-carboxílico, 3,4-Difluorbenzilamida;Ácido 1-benzil-2-etil-5-hidróxi-1H-indol-3-carboxílico, 3,4--Difluorbenzilamida;Ácido 1 -benzil-5-hidróxi-2-isopropil-1 H-indol-3-carboxílico, 3,5-Difluorbenzilamida;Ácido 1-benzil-5-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxílico, 3-Metoxibenzilamida; eÁcido 1-benzil-5-hidróxi-2-fenil-1H-indol-3-carboxílico, 3,5-Difluorbenzilamida.
15. Método de tratamento de uma doença ou condição selecio-nada do grupo consistindo em glaucoma, olho seco, angiogênese, condiçõese doenças cardiovasculares e cicatrização de ferida, o qual compreendeadministração a um paciente com necessidade dele de um composto repre-sentado pela fórmula geral:X é NR5, O, S;Z é O ou S;η é 0 ou um inteiro de a partir de 1 a 4;o é 0 ou um inteiro de a partir de 1 a 3;ρ é 0 ou um inteiro de a partir de 1 a 4;A é (C(R5)2)m, ondem é 0 ou um inteiro de a partir de 1 a 6;R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila decadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 carbonos, cicloalquila tendo 3 a 6carbonos, alquenila tendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 ligações duplas, alquimiatendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 ligações triplas, arila, onde a dita arila é umgrupo arila carbocíclico ou arila heterocíclico onde arila carbocíclica compre-ende de a partir de 6 a 20 átomos e a dita arila heterocíclica compreende dea partir de 2 a 20 átomos de carbono e de a partir de 1 a 5 heteroátomosselecionados do grupo consistindo em grupos nitrogênio, oxigênio e enxofre,halo, C1 a C12 haloalquila, hidroxila, C1 a C12 alcóxi, C1 a C12 alquilcarbo-nila, formila, oxicarbonila, carbóxi, C1 a C12 carboxilato de alquila, C1 a C12alquil amida, aminocarbonila, amino, ciano, diazo, nitro, tio, sulfoxila e sulfo-nila;Y é um grupo arila carbocíclico ou arila heterocíclico onde a ditaarila carbocíclica compreende de a partir de 6 a 20 átomos e a dita arila he-terocíclica compreende de a partir de 2 a 20 átomos de carbono e de a partirde 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio,onde:oxigênio e enxofre, e onde a dita arila pode ser ligada a A em qualquer posição;R1, R2, R3, R4 são selecionados do grupo consistindo em hi-drogênio, alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 carbonos, ciclo-alquila tendo 3 a 6 carbonos, alquenila tendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 liga-ções duplas, alquinila tendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 ligações triplas, arilaonde a dita arila é um grupo arila carbocíclico ou arila heterocíclico onde adita arila carbocíclica compreende de a partir de 6 a 20 átomos e a dita arilaheterocíclica compreende de a partir de 2 a 20 átomos de carbono e de apartir de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogê-nio, oxigênio e enxofre e pode ser substituída com grupos C1 a C12 alquila,C2 a C6 alquenila, C2 a C6 alquinila, halo, C1 a C12 haloalquila, hidroxila,C1 a C12 alcóxi, C3 a C20 arilalquilóxi, C1 a C12 alquilcarbonila, formila,oxicarbonila, carbóxi, C1 a C12 carboxilato de alquila, C1 a C12 alquil amida,aminocarbonila, amino, ciano, diazo, nitro, tio, sulfoxila ou sulfonila ou umgrupo selecionado do grupo consistindo em:onde R é C02H ou P03H2, ρ é um inteiro de 1 ou 2 e q é 0 ou um inteiro de 1a 5.
16. Método de acordo com a reivindicação 12, onde Z é O.
17. Método de acordo com a reivindicação 12, onde Y é um gru-po fenila ou um grupo arila heterocíclico selecionado do grupo consistindoem piridila, tienila, furila, piradizinila, pirimidinila, pirazinila, tiazolila, oxazolilae imidazolila.
18. Método de acordo com a reivindicação 16, onde cada umada dita arila é independentemente selecionada do grupo consistindo em feni-la, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, triazina, tiofeno, furano, tiazol, tia-diazol, isotiazol, oxazol, oxadiazol, isooxazol, naftaleno, quinolina, tetralina,cromano, tiocromano, tetraidroquinolina, diidronaftaleno, tetraidronaftaleno,cromeno, tiocromeno, diidroquinolina, indano, diidrobenzofurano, diidroben-zotiofeno, indeno, benzofurano, benzotiofeno, coumarina e coumarinona,onde a dita arila é não-substituída ou substituída com um ou dois gruposalquila, alquenila, alquinila, arila, halo, haloalquila, hidroxila, alcoxila, alquil-carbonila, formila, oxicarbonila, carboxila, alquil carboxilato, alquil amida,aminocarbonila, amino, ciano, diazo, nitro, tio, sulfoxila ou sulfonila.
19. Método de acordo com a reivindicação 16, onde Y é fenila.
20. Método de acordo com a reivindicação 16, onde A é CH2.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, onde X é NH.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, onde η é 0 ou uminteiro de 1 ou 2 e R4 é selecionado do grupo consistindo em metila, metóxi,flúor e cloro.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, onde R1 é sele-cionado do grupo consistindo em hidrogênio, metila, etila e i-propila.
24. Método de acordo com a reivindicação 20, onde R3 é sele-cionado do grupo consistindo em metila, butila, fenila, benzila, piridila, fura-nilmetilenila, tienila e tienil metilenila.
25. Método de acordo com a reivindicação 24, onde ρ é 0 ou ρ é1 e R2 é selecionado do grupo consistindo em hidroxila, metóxi, nitro, amino,acetamido e benzilóxi.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, onde ρ é 1 e R2 éum grupo 5-hidróxi; R1 é selecionado do grupo consistindo em metila, etila, i-propila e fenila; R3 é selecionado dó grupo consistindo em benzila, tienilmeti-Ienila e furanilmetilenila; η é 1 ou 2 e R4 é selecionado do grupo consistindoem metóxi e flúor.
27. Método de acordo com a reivindicação 16, onde o dito com-posto é selecionado do grupo consistindo em:Ácido l-benzil-õ-hidróxi^-metil-IH-indol-S-carboxílico, 3,5-Difluorbenzilamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico,-3,4-Difluorbenzilamida;Ácido 1-butil·5-hidróxi-2-metil-1H-indol-3-carboxΠico, 3,5-Difluorbenzilamida;Ácido 1 -furan-2-ilmetil-5-hidróxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico,-3.4-Difluorbenzilamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico,-3.5-Difluorbenzilamida;Ácido 1 -furan-2-ilmetil-5-hidróxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico,-3,5-Difluorbenzilamida;Ácido 1-benzil-5-hidróxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico, 3,4-Difluorbenzilamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico, 3-Fluorbenzilamida;-Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico,-Benzilamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico, 3-Metoxibenzilamida;Ácido 1-butil-5-hidróxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico, 3--Metoxibenzilamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico, 4-Fluorbenzilamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico, 4-Metilbenzilamida;-Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico, 3--Clorobenzilamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1-tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico, 4-Clorobenzilamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico, 2-Metoxibenzilamida;Ácido 1-benzil-2-etil-5-hidróxi-1H-indol-3-carboxílico, 3,4-Difluorbenzilamida;Ácido 1-benzil-2-etil-5-hidróxi-1H-indol-3-carboxílico, 3-Metoxibenzilamida;Ácido 1-benzil-5-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxílico, 3,4-Difluorbenzamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1-fenil-1H-indol-3-carboxílico, 3,4-Difluorbenzilamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -piridin-2-il-1 H-indol-3-carboxílico, 3,4-Difluorbenzilamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-il-1 H-indol-3-carboxílico, 3,4-Difluorbenzilamida;Ácido l-benzil-2-etil-5-hidróxi-1H-indol-3-carboxílico, 3,5-Difluorbenzilamida;Ácido 1-benzil-5-hidróxi-2-isopropil-1 H-indol-3-carboxílico, 3,5-difluorbenzilamida;Ácido 1-benzil-5-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxílico, 3-metoxibenzilamida; eÁcido 1 -benzil-5-hidróxi-2-fenil-1 H-indol-3-carboxílico, 3,5-Difluorbenzilamida.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, onde o dito com-posto é selecionado do grupo consistindo em:Ácido 1 -benzil-5-hidróxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico, 3,5-Difluorbenzilamida;Ácido 1 -furan-2-ilmetil-5-hidróxi-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico,-3,5-Difluorbenzilamida;Ácido 5-hidróxi-2-metil-1 -tiofen-2-ilmetil-1 H-indol-3-carboxílico, 3-Metoxibenzilamida;Ácido l-benzil-2-etil-5-hidróxi-1H-indol-3-carboxílico, 3,4-Difluorbenzilamida;Ácido 1-benzil-2-etil-5-hidróxi-1H-indol-3-carboxílico, 3,4·Difluorbenzilamida;Ácido 1 -benzil-5-hidróxi-2-isopropil-1 H-indol-3-carboxílico, 3,5Difluorbenzilamida;Ácido 1-benzil-5-hidróxi-2-isopropil-1H-indol-3-carboxílico, 3Metoxibenzilamida; eÁcido 1-benzil-5-hidróxi-2-fenil-1H-indol-3-carboxílico, 3,5Difluorbenzilamida.
29. Compostos representados por terem atividade biológica agonista e/ou antagonista de receptor de esfingosina-1 -fosfato representadospela fórmula geral: <formula>formula see original document page 82</formula> onde:R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12carbonos, alquenila tendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 ligações duplas, alquinilatendo 2 a 6 carbono e 1 ou 2 ligações triplas, grupos hidrocarbono carbocí-clicos tendo de a partir de 3 a 20 átomos de carbono, grupos heterocíclicostendo até 20 átomos de carbono e pelo menos um de oxigênio, nitrogênioe/ou enxofre no anel, grupos halo, C1 a C12 haloalquila, hidroxila, C1 a C12alcóxi, C3 a C20 arilalquilóxi, C1 a C12 alquilcarbonila, formila, oxicarbonila,carbóxi, C1 a C12 alquil carboxilato, C1 a C12 alquil amida, aminocarbonila,amino, ciano, diazo, nitro, tio, sulfoxila e sulfonila;X e X1 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em NR5, O e S;R5 é hidrogênio, um grupo alquila de 1 a 10 carbonos, um grupocicloalquila de 5 a 10 carbonos, fenila ou alquilfenila inferior;Y é um grupo arila carbocíclico ou arila heterocíclico onde a ditaarila carbocíclica compreende de a partir de 6 a 20 átomos onde a dita arilaheterocíclica compreende de a partir de 2 a 20 átomos de carbono e de apartir de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogê-nio oxigênio e enxofre, e onde a dita arila pode ser ligada a A em qualquerposição;Z é O ou S;η é 0 ou um inteiro de a partir de 1 a 5;o é 0 ou um inteiro de a partir de 1 a 3;ρ é 0 ou um inteiro de a partir de 1 a 3;q é O ou 1;r é 0 ou 1;A, A1 e A2 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em (CH2)v onde ν é O ou um inteiro de a partir de 1 a 12, alquila decadeia ramificada tendo 3 a 12 carbonos, cicloalquila tendo 3 a 12 carbonos,alquenila tendo 2 a 10 carbonos e 1-3 ligações duplas e alquinila tendo 2 acarbonos e 1 a 3 ligações triplas;B é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, 0R6, CO-0R7, NR8R9, CONR8R9, CORIO, CH=NOR11, CH=NNR12R13onde R6, R7, R10 e R11 são independentemente selecionadosdo grupo consistindo em hidrogênio, alquila de cadeia reta ou ramificadatendo 1 a 12 carbonos, alquenila tendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 ligações du-plas, alquinila tendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 ligações triplas, um grupo hi-drocarbono carbocíclico tendo de a partir de 3 a 20 átomos de carbono, umgrupo heterocíclico tendo até 20 átomos de carbono e pelo menos um deoxigênio, nitrogênio e/ou enxofre no anel, R8, R9, R12 e R13 são indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila decadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 carbonos, alquenila tendo 2 a 6 car-bonos e 1 ou 2 ligações duplas, alquinila tendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 Iiga-ções triplas, um grupo hidrocarbono carbocíclico tendo de a partir de 3 a 20átomos de carbono, um grupo heterocíclico tendo até 20 átomos de carbonoe pelo menos um de oxigênio, nitrogênio e/ou enxofre no anel, ou R8 e R9e/ou R12 e R13, juntos, podem formar um radical de carbono divalente de 2a 5 carbonos para formar um anel heterocíclico com nitrogênio, onde qual-quer um de R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 ou R13 pode ser substituído comum ou mais radical halogênio, hidróxi, alquilóxi, ciano, nitro, mercapto ou tiol;contanto que, no entanto, quando ν for 0, e r for 0, B não seja hidrogênio; ouB seja um grupo hidrocarbono carbocíclico tendo de a partir de 3 a 20 áto-mos de carbono, ou um grupo heterocíclico tendo até 20 átomos de carbonoe pelo menos um de oxigênio, nitrogênio e/ou enxofre no anel, e onde quan-do o dito B for um grupo carbocíclico ou heterocíclico B pode ser ligado a A2em qualquer posição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito com-posto.
30. Composto de acordo com a reivindicação 29, onde Z é O.
31. Composto de acordo com a reivindicação 30, em que Y é umgrupo fenila ou um grupo piridila.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, onde A é CH2.
33. Composto de acordo com a reivindicação 32, onde X é NH.
34. Composto de acordo com a reivindicação 33, onde η é 0 ouum inteiro de 1 ou 2 e R4 é flúor.
35. Composto de acordo com a reivindicação 34, onde R1 é i-propila.
36. Composto de acordo com a reivindicação 35, onde R3 é se-lecionado do grupo consistindo em fenila, que pode ser substituído com umou dois grupos flúor, e piridila.
37. Composto de acordo com a reivindicação 36, onde ρ é 0.
38. Composto de acordo com a reivindicação 37, onde A1 e A2estão ausentes.
39. Composto de acordo com a reivindicação 38, onde B é OR6.
40. Composto de acordo com a reivindicação 38, onde B é CO-OR7.
41. Composto de acordo com a reivindicação 38, onde X1 é O, ré 1, A1 está ausente, A2 é (CH2)v, onde ν é 1 ou 2, e B é OR6 ou NR8R9.
42. Composto de acordo com a reivindicação 41, onde R6, R8 eR9 são metila.
43. Composto de acordo com a reivindicação 38, onde B éCR1 O=NOR11R10, onde R10 é H e R11 é metila ou i-butila.
44. Composto de acordo com a reivindicação 38, onde B éCONR8R9, onde R8 e R9 são selecionados do grupo consistindo em H, me-tila, etila e propila, ou R8 e R9, junto com N, formam um anel de 5 membros.
45. Composto de acordo com a reivindicação 38, onde A1 estáausente, r é 0, A2 é CH2 e B é OR6, onde R6 é H.
46. Composto de acordo com a reivindicação 38, onde A1 estáausente, X é O, r é 1 e B é CORIO, onde R10 é metila.
47. N-arilmetil amida do ácido indol-3-carboxílico 6-substituídotendo atividade antagonista de esfingosina-1 -fosfato onde o substituinte 6 érepresentado pela fórmula(X1)r-A2-Bonde X1 é O;r é 0 ou 1;A2 está ausente ou é (CH2)v, onde ν é 1 ou 2;B é 0R6 ou NR8R9, onde R6, R8 e R9 são metila; ouB é CR1()=NOR11R10, onde R10 é H eR11 é metila ou i-butila; ouB é CONR8R9, onde R8 e R9 são selecionados do grupo con-sistindo em H, metila, etila e propila ou R8 e R9, junto com N, formam umanel de 5 membros; ouB é OR6, onde R6 é H; ouB é COR10, onde R10 é metila.
48. Método de tratamento de uma doença ou condição selecio-nada do grupo consistindo em glaucoma, olho seco, angiogênese, condiçõese doenças cardiovasculares e cicatrização de ferida, o qual compreendeadministrar a um paciente com necessidade dele um composto tendo ativi-dade biológica agonista e/ou antagonista do receptor de esfingosina-1 -fosfato representado pela fórmula geral: <formula>formula see original document page 85</formula> Fórmula Ionde:R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados do grupoconsistindo em hidrogênio, alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12carbonos, alquenila tendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 ligações duplas, alquinilatendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 ligações triplas, grupos hidrocarbono carbocí-clicos tendo de a partir de 3 a 20 átomos de carbono, grupos heterocíclicostendo até 20 átomos de carbono e pelo menos um de oxigênio, nitrogênioe/ou enxofre no anel, grupos halo, C1 a C12 haloalquila, hidroxila, C1 a C12alcóxi, C3 a C20 arilalquilóxi, C1 a C12 alquilcarbonila, formila, oxicarbonila,carbóxi, C1 a C12 alquil carboxilato, C1 a C12 alquil amida, aminocarbonila,amino, ciano, diazo, nitro, tio, sulfoxila e sulfonila;X e X1 são independentemente selecionados do grupo consis-tindo em NR5, O e S;R5 é hidrogênio, um grupo alquila de 1 a 10 carbonos, um grupocicloalquila de 5 a 10 carbonos, fenila ou alquilfenila inferior;Y é um grupo arila carbocíclico ou arila heterocíclico onde a ditaarila carbocíclica compreende de a partir de 6 a 20 átomos onde a dita arilaheterocíclica compreende de a partir de 2 a 20 átomos de carbono e de apartir de 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogê-nio oxigênio e enxofre, e onde a dita arila pode ser ligada a A em qualquerposição;Z é O ou S;η é 0 ou um inteiro de a partir de 1 a 5;o é 0 ou um inteiro de a partir de 1 a 3;ρ é 0 ou um inteiro de a partir de 1 a 3;q é 0 ou 1;r é 0 ou 1;A, A1 e A2 são independentemente selecionados do grupo con-sistindo em (CH2)v onde ν é 0 ou um inteiro de a partir de 1 a 12, alquila decadeia ramificada tendo 3 a 12 carbonos, cicloalquila tendo 3 a 12 carbonos,alquenila tendo 2 a 10 carbonos e 1-3 ligações duplas e alquinila tendo 2 acarbonos e 1 a 3 ligações triplas;B é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, OR6, CO-OR7, NR8R9, CONR8R9, CORIO, CH=NOR11, CH=NNRI2R13onde R6, R7, R10 e R11 são independentemente selecionadosdo grupo consistindo em hidrogênio, alquila de cadeia reta ou ramificadatendo 1 a 12 carbonos, alquenila tendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 ligações du-plas, alquinila tendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 ligações triplas, um grupo hi-drocarbono carbocíclico tendo de a partir de 3 a 20 átomos de carbono, umgrupo heterocíclico tendo até 20 átomos de carbono e pelo menos um deoxigênio, nitrogênio e/ou enxofre no anel, R8, R9, R12 e R13 são indepen-dentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila decadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 carbonos, alquenila tendo 2 a 6 car-bonos e 1 ou 2 ligações duplas, alquinila tendo 2 a 6 carbonos e 1 ou 2 liga-ções triplas, um grupo hidrocarbono carbocíclico tendo de a partir de 3 a 20átomos de carbono, um grupo heterocíclico tendo até 20 átomos de carbonoe pelo menos um de oxigênio, nitrogênio e/ou enxofre no anel, ou R8 e R9e/ou R12 e R13, juntos, podem formar um radical de carbono divalente de 2a 5 carbonos para formar um anel heterocíclico com nitrogênio, onde qual-quer um de R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 ou R13 pode ser substituído comum ou mais radical halogênio, hidróxi, alquilóxi, ciano, nitro, mercapto ou tiol;contanto que, no entanto, quando ν for 0, e r for 0, B não seja hidrogênio; ouB seja um grupo hidrocarbono carbocíclico tendo de a partir de 3 a 20 áto-mos de carbono, ou um grupo heterocíclico tendo até 20 átomos de carbonoe pelo menos um de oxigênio, nitrogênio e/ou enxofre no anel, e onde quan-do o dito B for um grupo carbocíclico ou heterocíclico B pode ser ligado a A2em qualquer posição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito com-posto.
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