RS88704A - Derivati acil-3-karboksifenil- karbamida, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena - Google Patents
Derivati acil-3-karboksifenil- karbamida, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primenaInfo
- Publication number
- RS88704A RS88704A YUP-887/04A YUP88704A RS88704A RS 88704 A RS88704 A RS 88704A YU P88704 A YUP88704 A YU P88704A RS 88704 A RS88704 A RS 88704A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- alkynyl
- phenyl
- alkenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
- C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Pronalazak se odnosi na derivate acil-3-karboksifeniluree, njihove fiziološki prihvatljive soli, fiziološki funkcionalne derivate i jedinjenja formule (I) gde grupe imaju data značenja, njihove fiziološki prihvatljive soli i postupci za njihovo dobijanje. Jedinjenja su podesna kao, na primer, antidijabetici.
Description
Derivati acil-3-karboksifenil-karbamida, postupak za njihovu proizvodnju i
njihova primena
Pronalazak se odnosi na derivate acil-3-karboksifenil-karbamida isto tako i na njihove fiziološki prihvatljive soli i fiziološki funkcionalne derivate.
U EP 0 193 249 (Duphar) opisuju se derivati acil-karboksifenil-karbamida koji imaju antitumorsko dejstvo.
Osnovni zadak pronalaska je bio da se stave na raspolaganje jedinjenja pomoću kojih je moguća prevencija ili lečenje diabetesa tip 2. Naročito je zadatak bio u tome da se stave na raspolaganje nova jedinjenja sa bitno poboljšanim dejstvom u odnosu na jedinjenja koja su poznata iz EP 0 193 249.
Pronalazak se stoga odnosi na jedinjenja formule I,
u kojima znače
R7, R8, R9, RIO nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, OH, N02, CN,
0-(CrC6)-alkil, 0-(C2-C6)-alkenil, 0-(C2-C6)-alkinil, 0-S02-(CrC4)-alkil, (CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, pri tome alkil, alkenil i alkinil mogu da budu jednom ili više puta supstituisani sa F, Cl ili Br;
Rl, R2 nezavisno jedan ostatak od drugog H, (CrC6)-alkil, pri čemu alkil može da bude sa OH, 0-(CrC4)-alkil, NH2, NH(CrC4)-alkil, N[(CrC6)-alkil]2 supstituisan, 0-(CrC6)-alkil, CO-(CrC6)-alkil, COO-(CrC6)-alkil, (Cr C6)-alkilen-COOH ili (CrC6)-alkilen-COO-(CrC6)-alkil;
R3 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-Rl 1, O-fenil, S-Rl 1, COOR11, N(R12)(R13),
(CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C3-C7)-cikloalkil-(Ci-C4)-alkilen, pri tome alkil, cikloalkil i alkinil mogu da budu jednom ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, ORI 1, COOR11 ili N(R16)(R17);
R4 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-Rl 1, O-fenil, S-Rl 1, COOR11, N(R12)(R13),
(CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C3-C7)-cikloalkil-(CrC4)-alkilen, pri tome alkil, cikloalkil i alkinil mogu da budu jednom ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, ORI 1, COOR11 ili N(R16)(R17);
R5 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-Rl 1, O-fenil, S-Rl 1, COOR11, N(R12)(R13),
(CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C3-C7)-cikloalkil-(CrC4)-alkilen, pri tome alkil, cikloalkil i alkinil mogu da budu jednom ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, ORI 1, COOR11 ili N(R16)(R17);
R6 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-Rl 1, O-fenil, S-Rl 1, COOR11, N(R12)(R13),
(CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C3-C7)-cikloalkil-(C,-C4)-alkilen, pri tome alkil, cikloalkil i alkinil mogu da budu jednom ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, ORI 1, COOR11 ili N(R16)(R17);
Rl 1 H, (CrC8)-alkil, (C2-C8)-alkenil ili (C2-C8)-alkinil, pri čemu alkil, alkenil i alkinil mogu da budu supstituisani jednom ili više puta sa sledećim supstituentom F, Cl, Br, OH ili 0-(Ci-C4)-alkil;
R12, R13 nezavisno jedan ostatak od drugog H, (Ci-Cg)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, (C3-C7)-cikloalkil-(CrC4)-alkilen, COO-(CrC4)-alkil, COO-(C2-C4)-alkenil, fenil ili S02-fenil, pri tome fenilni prsten može da bude do dva puta supstituisan sa supstituentom F, Cl, CN, OH, (CrC6)-alkil, 0-(CrC6)-alkil, CF3, OCF3, COOH,
COO-(CrC6)-alkil ili CONH2;
ili R12 i R13 zajedno sa atomom azota na koji su oni povezani stvaraju jedan 3 - 7
člani, zasićeni heterociklični prsten, koji može da sadrži do 2 dalja hetero atoma iz grupe N, O ili S i pri čemu heterociklični prsten može da bude do četiri puta supstituisan sa supstituentom F, Cl, Br, OH, okso, (CrC4)-alkil ili N(R14)(R15);
R14, R15 nezavisno jedan ostatak od drugog H, (CrC8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, (C3-C7)-cikloalkil-(C,-C4)-alkilen, COO-(CrC4)-alkil, COO-(C2-C4)-alkenil, fenil ili S02-fenil, pri tome fenilni
prsten može da bude do dva puta supstituisan sa supstituentom F, Cl, CN, OH, (CrC6)-alkil, 0-(CrC6)-alkil, CF3, OCF3, COOH, COO-(CrC6)-alkil ili CONH2;
R16, R17 nezavisno jedan ostatak od drugog H, (CrC8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-Cg)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, (C3-C7)-cikloalkil-(CrC4)-alkilen, COO-(CrC4)-alkil, COO-(C2-C4)-alkenil, fenil ili S02-fenil, pri tome fenilni
prsten može da bude do dva puta supstituisan sa supstituentom F, Cl, CN, OH, (CrC6)-alkil, 0-(CrC6)-alkil, CF3, OCF3, COOH, COO-(CrC6)-alkil ili CONH2;
ili R16 i R17 zajedno sa atomom azota na koji su oni povezani stvaraju jedan 3-7
člani, zasićeni heterociklični prsten, koji može da sadrži do 2 dalja hetero atoma iz grupe N, 0 ili S i pri čemu heterociklični prsten može da bude
do četiri puta supstituisan sa supstituentom F, Cl, Br, OH, okso, (C1-C4)-alkil ili N(R14)(R15);
kao i na njihove fiziološki prihvatljive soli.
Prioritet imaju jedinjenja formule I u kojima jedan ili više ostataka imaju sledeće značenje: R7, R8, R9, RIO nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, OH, N02, CN,
(CrC6)-alkil ili 0-(CrC6)-alkil;
R1,R2 H;
R3 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-Rl 1, O-fenil, S-Rl 1, COOR11, N(R12)(R13),
(CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C3-C7)-cikloalkil-(Ci-C4)-alkilen, pri tome alkil, cikloalkil i alkinil mogu da budu jednom ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, ORI 1, COOR11 ili N(R16)(R17);
R4 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-Rl 1, O-fenil, S-Rl 1, COOR11, N(R12)(R13),
(CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C3-C7)-cikloalkil-(Ci-C4)-alkilen, pri tome alkil, cikloalkil i alkinil mogu da budu jednom ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, ORI 1, COOR11 ili N(R16)(R17);
R5 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-Rl 1, O-fenil, S-Rl 1, COOR11, N(R12)(R13),
(CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C3-C7)-cikloalkil-(CrC4)-alkilen, pri tome alkil, cikloalkil i alkinil mogu da budu jednom ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, ORI 1, COOR11 ili N(R16)(R17);
R6 H, F, Cl, Br,N02,CN, O-Rl 1, O-fenil, S-Rll, COOR11, N(R12)(R13),
(CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C3-C7)-cikloalkil-(CrC4)-alkilen, pri tome alkil, cikloalkil i alkinil mogu da
budu jednom ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, ORI 1, COOR11 ili N(R16)(R17);
Rl 1 H, (CrC8)-alkil, (CrC8)-alkilen-0-(Ci-C8)-alkil ili (CrC8)-alkil-OH, pri
čemu alkil može da bude supstituisan jednom ili više puta sa F;
R12, R13 nezavisno jedan ostatak od drugog H ili (CrC6)-alkil;
R14, R15 nezavisno jedan ostatak od drugog H, (CrC8)-alkil, (C2-Cg)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, (C3-C7)-cikloalkil-(CrC4)-alkilen, COO-(Ci-C4)-alkil, COO-(C2-C4)-alkenil, fenil ili S02-fenil, pri tome fenilni
prsten može da bude do dva puta supstituisan sa supstituentom F, Cl, CN, OH, (CrC6)-alkil, 0-(CrC6)-alkil, CF3, OCF3, COOH, COO-(CrC6)-alkil ili CONH2;
R16, R17 nezavisno jedan ostatak od drugog H, (Ci-C8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-C8)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, (C3-C7)-cikloalkil-(CrC4)-alkilen, COO-(Ci-C4)-alkil, COO-(C2-C4)-alkenil, fenil ili S02-fenil, pri tome fenilni
prsten može da bude do dva puta supstituisan sa supstituentom F, Cl, CN, OH, (CrC6)-alkil, 0-(CrC6)-alkil, CF3, OCF3, COOH, COO-(CrC6)-alkil ili CONH2;
ili R16 i R17 zajedno sa atomom azota na koji su oni povezani stvaraju jedan 3-7
člani, zasićeni heterociklični prsten, koji može da sadrži do 2 dalja hetero atoma iz grupe N, O ili S i pri čemu heterociklični prsten može da bude do četiri puta supstituisan sa sledećim supstituentom F, Cl, Br, OH, okso,
(CrC4)-alkil ili N(R14)(R15);
kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.
Sasvim poseban prioritet imaju jedinjenja formule I u kojima jedan ili više ostataka imaju sledeće značenje: R7, R8, R9, RIO nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl ili CH3;
R1,R2,R4,R5,R6 H;
R3 F, Cl, CF3, O-Rl 1 ili O-fenil;
Rl 1 H, (C,-C8)-alkil, (CrC8)-alkilen-0-(CrC8)-alkil ili (CrC8)-alkil-OH; kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.
Ako se ostaci ili supstituenti pojavljuju više puta ujedinjenjima formule I, kao na primer -O-Rl 1, onda oni svi mogu nezavisno jedan od drugog da imaju navedena značenja i da budu isti ili da se međusobno razlikuju.
Pronalazak se odnosi na jedinjenja formule I, u obliku njihovih racemata, racematskih smeša i čistih enantiomera isto tako i na njihove diastereomere i mešavine ovih.
Alkilni ostaci u supstituentima Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Rl 1, R12, R13, R14, R15, R16 i R17 mogu da budu kako linearni, tako isto i razgranati lanci.
Farmaceutski prihvatljive soli, na osnovu njihove veće rastvorljivosti u vodi u odnosu na polazna odnosno na bazna jedinjenja, naročito dolaze u obzir za primenu u medicini. Ove soli moraju da imaju farmaceutski prihvatljiv anjon ili katjon. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja, koja su u skladu sa ovim otkrićem, su one soli koje su dobijene adicijom kako neorganskih kiselena, kao što su hlorovodonična, bromovodonična, fosforna, metafosforna, azotna i sumporna kiselina, isto tako i adicijom organskih kiselina, kao na primer sirćetne, benzolsulfonske, benzoeve, limunske, etansulfonske, fumarne, glukonske, glikolne, izetionske, mlečne, laktobionske, maleinske, jabučne, metansulfonske, ćilibarne, p-toluolsulfonske i vinske kiseline. U obzir dolaze i farmaceutski prihvatljive alkalne soli kao što su amonijačne soli, soli alkalnih metala (kao što su natrijumove ili kalijumove soli) i soli zemnoalkalnih metala (kao što su magnezijumove soli i kalcijumove soli), trometamol (2-amino-2-hidroksimetil-l,3-propandiol), dietanolamin, lizin ili etilendiamin.
Soli sa nekim anjonom, koji nije farmaceutski prihvatljiv, spadaju isto u okvire ovog pronalaska kao korisni međuprodukti za proizvodnju ili prečišćavanje farmaceutski prihvatljivuh soli i/ ili za korišćenje u neterapeutskim primenama npr. in vitro.
Ovde primenjeni pojam "fiziološki funkcionalni derivat" označava svaki fiziološko prihvatljiv derivat nekog prema ovom pronalasku definisanog jedinjenja formule I, npr. neki estar, koji pri davanju nekom sisani, kao npr. ljudima, je u stanju da (direktno ili indirektno) stvori pri tome neko takvo jedinjenje ili neki aktivni metabolit.
U fiziološki funkcionalne derivate ubrajaju se i prolekovi jedinjenja, koja su definisana prema ovom pronalasku, kako je na primer opisano u H. Okada et al., Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57 - 61. Takvi prolekovi mogu in vivo da pređu putem metabolizma u jedinjenja, koja su definisana ovim pronalaskom. Ovi prolekovi mogu i sami da budu aktivni, ali ne moraju.
Jedinjenja koja su definisana prema ovom otkriću mogu da budu prisutna i u različitim polimorfnim oblicima, npr. u amorfnom i u kristalnom polimorfnom obliku. Svi polimorfni oblici jedinjenja definisanih prema ovom pronalasku spadaju u okvire ovog pronalaska i predstavljaju jedan dalji aspekt ovcg pronalaska.
Nadalje se sva uputstva na "jedinjenje / jedinjenja prema formuli I" odnose na jedinjenje / jedinjenja formule I kako je predhodno opisano, kao i na njihove soli, solvate i fiziološki funkcionalne derivate, kako je ovde opisano.
Jedinjenje (jedinjenja) formule (I) mogu da se daju pacijentima i u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama.
Količina nekog jedinjenja prema formuli I, koja je potrebna, da bi se postigao željeni biološki efekat, zavisi od niza faktora, na primer od izabranog specifičnog jedinjenja, od nameravane upotrebe, načina doziranja i kliničkog stanja pacijenta. Uopšteno dnevna doza se nalazi u granicama od 0,3 mg do 100 mg (tipično od 3 mg do 50 mg) na dan po kilogramu telesne mase, na primer 3-10 mg/kg/dan. Intravenozna doza može da se nalazi na primer u opsegu od 0,3 mg do 1,0 mg/kg, u obzir dolazi da se u obliku infuzije može da daje od 10 ng do 100 ng po kilogramu po minutu. Pogodni rastvori za infuziju za ove svrhe mogu da sadrže na primer 0,1 ng do 10 mg, tipski od 1 ng do 10 mg po mililitru. Pojedinačne doze mogu da sadrže na primer od 1 mg do 10 g aktivne supstance. Tako mogu da sadrže ampule za injekcije, primera radi, od 1 mg do 100 mg, jedinična doza formulacije za oralno davanje, kao npr. tablete ili kapsule, primera radi od 1,0 do 1000 mg, tipski od 10 do 600 mg. U cilju terapije gore navedenih stanja mogu da budu primenjena jedinjenja prema formuli I samostalno kao jedinjenje, ali prevashodno se, međutim, nalaze u smeši sa nekim prihvatljivim nosačem u obliku nekog farmaceutskog preparata. Nosač mora naravno da bude podesan, u tom smislu, daje kompatibilan sa ostalim komponentama preparata i da nije štetan po zdravlje pacijenta. Nosač može da bude čvrsta supstanca ili tečnost ili oboje i prevashodno se pravi formulacija sa jedinjenjem kao pojedinačna doza, na primer kao tableta, koja može da sadrži od 0,05 mas.% do 95 mas.% aktivne supstance. I druge farmaceutski aktivne supstance mogu isto tako da budu prisutne, uključujući druga jedinjenja prema formuli I. Farmaceutski preparati koji su u skladu sa ovim pronalaskom mogu da budu proizvedeni prema nekoj od poznatih farmaceutskih metoda, koja se u osnovi sastoji u tome, da se komponente mešaju sa farmakološki prihvatljivim nosačem i / ili pomoćnim supstancama.
Farmaceutski preparati, koji su u skladu sa ovim pronalaskom, su takvi, da su pogodni da se daju oralno, rektalno, topično, peroralno (na primer ispod jezika) i parenteralno (na primer subkutano, intramuskularno, intradermalno ili intravenozno), ali najpogodniji način davanja za svaki specifičan slučaj zavisi od vrste i težine stanja, koje treba obraditi, i svaki put od vrste upotrebljenog jedinjenja prema formuli I. I formulacije u obliku dražeja, kao i formulacije sa produženim dejstvom u obliku dražeja, spadaju u opseg ovog pronalaska. Prioritet imaju preparati koji su otporni na dejstvo kiselina i želudačni sok. Pogodni omotači dražeja, koji su rezistentni na želudažni sok, obuhvataju acetatftalat-ceiuloze, polivinilacetatftalat, hidroksipropil-ftalat-celuloze i anjonske polimere metakrilne kiseline i metilestar metakrilne kiseline.
Farmaceutska jedinjenja koja dolaze u obzir za oralno davanje mogu da se nalaze u pojedinačnim jedinicama, kao na primer u obliku kapsule, kapsule koje omotavaju lekove lošeg ukusa, tablete za sisanje ili tablete, koje uvek sadrže određenu količinu jedinjenja prema formuli I; u obliku praška ili granulata; u obliku rastvora ili suspenzije u vodenoj ili nevodenoj tečnosti; ili u obliku emulzija ulja u vodi ili vode u ulju. Ovi preparati mogu, kao što je već napomenuto, da se pripreme po bilo kojoj podesnoj farmaceutskoj metodi, koja obuhvata jedan stupanj, u kojem se aktivna supstanca i nosač (koji može da se sastoji od jedne ili više dodatnih komponenata) dovode u kontakt. Uopšte se preparati proizvode putem ravnomernog i homogenizirajućeg mešanja aktivne supstance sa tečnim i/ili fino dispergovanim čvrstim nosačem, posle čega, ako je potrebno, se produktu daje određeni oblik. Tako može, primera radi, da se napravi tableta, pri čemu se prašak ili granulat jedinjenja presuje ili oblikuje, u datom slučaju sa jednom ili više dodatnih komponenata. Presovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini tabletiranjem jedinjenja koje se nalazi u slobodnom tečljivom obliku, kao na primer u prahu ili granulatu, koji je u datom slučaju izmešan sa nekim vezivom, sredstvom za poboljšanje klizavosti, inertnim razblaživačem i/ili sa jednim (više) površinski aktivnim / dispergujućim sredstvom. Oblikovane tablete mogu da budu proizvedene u odgovarajućoj mašini, pri tome se jedinjenje koje se nalazi u praškastom obliku vlaži sa nekim inertnim tečnim razblaživačem.
Farmaceutski preparati, koji dolaze u obzir za peroralno davanje (ispod jezika), obuhvataju tablete za sisanje, koje sadrže neko jedinjenje prema formuli I zajedno sa nekim sredstvom za poboljšanje ukusa, uobičajeno se koristi saharoza i gumiarabika ili tragant, i pastile, koje obuhvataju jedinjenje u nekoj inertnoj osnovi, kao što' su želatin i glicerih ili saharoza i gumiarabika.
Farmaceutski preparati koji dolaze u obzir za parenteralno davanje obuhvataju prvenstveno sterilne vodene formulacije nekog jedinjenja prema formuli I, koje su prvenstveno izotonične sa krvlju predviđenog primaoca. Ove formulacije se daju u obliku injekcije na prvom mestu intravenozno, ali isto tako mogu da se daju i subkutano, intramuskularno ili intradermalno. Ove formulacije mogu da se proizvedu prvenstveno tako, što se jedinjenje pomeša sa vodom i dobijeni rastvor se steriliše i učini da bude izotoničan sa krvlju. Formulacije prema ovom pronalasku, koje mogu da se daju u obliku injekcija, sadrže uopšteno od 0,1 mas.% do 5 mas.% aktivnog jedinjenja.
Farmaceutski preparati, koji dolaze u obzir da se daju preko rektuma, nalaze se prvenstveno kao pojedinačne doze u obliku čepića (supozitorijumi). Ovi mogu da se proizvedu na taj način što se jedinjenje prema formuli I meša sa jednim ili više uobičajenih čvrstih nosača, primera radi sa kakao-buterom, i nastala smeša se oblikuje u čepiće.
Farmaceutski preparati koji dolaze u obzir za topičnu primenu na koži nalaze se prvenstveno u obliku melema, kreme, losiona, paste, spreja, aerosola ili ulja. Kao nosači mogu da se koriste vazelin, lanolin, polietilenglikoli, alkoholi ili kombinacije od dve ili više ovih supstanci. Aktivna supstanca se nalazi uopšteno u koncentraciji od 0,1 do 15 mas.% od preparata, primera radi od 0,5 do 2 mas. %. Isto tako je moguće i transdermalno davanje preparata. Farmaceutski preparati koji su podesni za transdermalne primene mogu da se nalaze u obliku pojedinačnih flastera, koji su pogodni za bliski kontakt sa epidermom pacijenta tokom dužeg vremenskog perioda. Takvi flasteri sadrže na podesan način aktivnu supstancu u datom slučaju u pufernom vodenom rastvoru, rastvorenu i/ili dispergovanu u nekom adhezionom sredstvu ili dispegovanu u nekom polimeru. Pogodna koncentracija aktivne supstance iznosi oko 1 % do 35 %, prvenstveno oko 3% do 15%. Kao jedna specijalna mogućnost može aktivna supstanca, kako je primera radi opisano u Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986), da se oslobađa preko elektroforeze ili ionoforeze.
U svojstvu druge aktivne supstance za kombinovane preparate dolaze u obzir:
Svi antidiabetici, koji su navedeni u Crvenoj listi 2001, poglavlje 12. Oni mogu da se kombinuju sa jedinjenjima formule I, koja su definisana ovim pronalaskom, naročito u cilju sinergističkog poboljšanja dejstva. Doziranje kombinacije aktivnih supstanci može da se odvija ili odvojenim davanjem aktivnih supstanci pacijentima ili davanjem u obliku kombinovanih preparata, pri tome se više aktivnih supstanci nalazi zajedno u jednom farmaceutskom preparatu. Najveći broj aktivnih supstanci, koje su navedene u sledećem delu teksta, su obelodanjene u USP Dictionarv of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001. Antidiabetična sredstva obuhvataju insulin i derivate insulina, kao na primer Lantus<®>(vidi www.lantus.com) ili HMR 1964, insulin koji deluje brzo (vidi US 6,221,633), GLP-1 - derivate, kao na primer one koje je u patentu WO 98/08871 objavio Novo Nordisk A/S, kao i hipoglikemijske aktivne supstance koje deluju oralno. Hipoglikemijske aktivne supstance, koje deluju oralno, obuhvataju pre svega sulfonil-karbamide, biguanide, meglitinide, oksadiazolidindione, tiazolidindione, inhibitore glukozidaze, glukagon - antagoniste, GLP-1 - agoniste, otvarače kalijumovog kanala, kao na primer one koje je Novo Nordisk A/S objavio u WO 97/26265 i WO 99/03861, senzibilizatore insulina, inhibitore enzima jetre, koji uzimaju učešće u stimulaciji glukoneogeneze i / ili glikogenolize, modulatore vezivanja glukoze, jedinjenja koja menjaju metabolizam masti kao što su antihiper-lipidemijske aktivne supstnce i antilipidemijske aktivne supstance, jedinjenja koja utiču na smanjenje unosa hrane, PPAR- i PXR- agoniste i aktivne supstance, koje deluju na ATP- zavisan kalijumov kanal beta ćelija.
Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentima jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom HMGCoA-reduktaze kao što je simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin.
Pri jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentima jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom resorpcije holesterina, kao što je na primer ezetimib, tiquesid, pamaquesid.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim PPAR gama agonistom, kao što je na primer roziglitazon, pioglitazon, JTT-501, GI 262570.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim PPAR alfa agonistom, kao na primer GW 9578, GW 7647.
Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim mešanim PPAR alfa / gama agonistom, kao na primer sa GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, ili kao sa onim opisanim u PCT/US 11833, PCT/US 11490,DE 10142734.4.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim fibratom, kao na primer sa fenofibratom, sa clofibratom, sa bezafibratom.
Kod jednog oblika izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim MTP- inhibitorom, kao što je na primer implitapid, BMS-201038, R-103757.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa inhibitorom resorpcije žučne kiseline (vidi na primer US 6,245,744 ili US 6,221,897), kao što je na primer HMR 1741.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim CETP - inhibitorom, kao na primer sa JTT-705.
Pri jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim polimernim adsorbentom žučne kiseline, kao što je na primer cholestvramin, colesevelam.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim LDL - receptorskim induktorom (vidi US 6,342,512), kao na primer sa HMR1171, sa HMR1586.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim AC AT- inhibitorom, kao što je na primer avasimib.
Kod jednog oblika izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim antioksidantom, kao na primer sa OPC-14117.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipoprotein - lipaze, kao na primer sa NO-1886.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom ATP-citrat - liaze, kao na primer sa SB-204990.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom sintetaze skvalena, kao na primer sa BMS-188494.
Pri jednom načinu izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I doziraju se u kombinaciji sa nekim antagonistom lipoproteina, kao na primer sa CI-1027 ili sa nikotinskom kiselinom.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I doziraju se u kombinaciji sa nekim inhibitorom lipaze, kao na primer što je orlistat.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska jedinjenja formule I doziraju se u kombinaciji sa insulinom.
U jednom obliku izvođenja doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim sulfonil-karbamidom, kao na pimer sa tolbutamidom, sa glibenklamidom, sa glipizidom ili sa glimepiridom.
Pri jednom načinu izvođenja doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa
nekim biguanidom, kao na primer sa metforminom.
Opet pri jednom obliku izvođenja doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim meglitinidom, kao na primer sa repaglinidom.
U jednom obliku izvođenja daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim tiazolidindionom, kao na primer sa troglitazonom, ciglitazonom, pioglitazonom, rosiglitazonom ili sa jedinjenjima koja je u patentu WO 97/41097 objavila Dr. Reddv's Research Foundation, naročito sa jedinjenjem 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-okso-2-hinazolinil-metoksi] fenil] metil]-2,4-tiazolidindion. U jednom obliku izvođenja daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa nekim inhibitorom a-glukozidaze, kao na primer što je miglitol ili acarbose. Tokom jednog oblika izvođenja daju se pacijentu jedinjenja formule I u
kombinaciji sa nekom aktivnom supstancom, koja deluje na ATP-zavisan kalijumov kanal beta ćelija, kao na primer sa tolbutamidom, glibenclamidom, glipizidom, glimepiridom ili sa repaglinidom.
U jednom obliku izvođenja daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa više od jednog od gore navedenih jedinjenja, na primer u kombinaciji sa jednim sulfonil-karbamidom i metforminom, sa jednim sulfonil-karbamidom i acarbosom,
sa repaglinidom i metforminom, sa insulinom i jednim sulfonil-karbamidom, sa
insulinom i metforminom, sa insulinom i troglitazonom, sa insulinom i lovastatinom, itd.
U jednom daljem obliku izvođenja doziraju se jedinjenja formule I u kombinaciji sa CART - modulatorima (vidi "Cocaine - amphetamine - regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptving in mice" Asakawa, A. et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554 - 558), NPY-antagonistima na primer naftalin- 1-sulfonska kiselina {4-[(4-amino-hinazolin-2-ilamino)-metil]-cikloheksilmetil}- amid; hidrohlorid (CGP 71683A)), MC4 - agonistima (na primer l-amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-2-karboksilna kiselina [2-(3a-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-(4-hloro-fenil)-2-okso-etil]-amid; (WO 01/91752)), Orexin- agonistima (na primer l-(2-metil-benzoksazol-6-il)-3-[l,5]natfiridin-4-il-karbamid; hidrohlorid (SB-334867-A)), H3 - agonistima (3-cikloheksil-l-(4,4-dimetil-l,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-propan-l-on so oksalne kiseline (WO 00 / 63208)); TNF - agonistima, CRF - agonistima, CRF - antagonistima (na primer [2-metil-9-(2,4,6-trimetil-fenil)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-il]-dipropil-amin (WO 00/66585)), CRF BP - antagonistima (na primer Urocortin), Urocortin- agonistima, /3-agonistima (na primer l-(4-hloro-3-metansulfonilmetil-fenil)-2-[2-(2,3-dimetil-l-H-indol-6-iloksi)-etilamino]-etanol; hidrohlorid WO 01/83451)), MSH (melanocite stimulirajući hormon) - agonistima, CCK-A agonistima (na primer {2-[4-(4-hloro-2,5-dimetoksi-fenil)-5-(2-cikloheksil-etil)-tiazol-2-ilkarbamoil]-5,7-dimetil-indol-l-il}-sirćetna kiselina so trifluor-sirćetne kiseline (WO 99/15525)); inhibitorima ponovnog vezivanja serotonina (na primer deksfenfluramin), mešavinom serotonin- i nor-adrenostimulizatorskih jedinjenja (na primer WO 00/ 71549), 5HT-agonistima na primer l-(3-etil-benzofuran-7-il)-piperazin so oksalne kiseline (WO 01/09111), bombezin - agonistima, galanin - antagonistima, hormonom rasta (na primer humani hormon rasta), jedinjenjima oslobođenim hormonom rasta (6-benziloksi-1 -(2-diizopropilamino-etilkarbamoil)-3,4-dihidro-1 -H-izohinolin-2-karboksilna kiselina t-butilestar (WO 01/85695)), TRH - agonistima (vidi na primer EP 0 462 884), 2- ili 3-modulatorima koji razgrađuju proteine, leptin - agonistima (vidi na primer Lee, Daniel W.; Leinung, Matthevv C; Rozhavskava-Arena, Marina; Grasso, Patricia.: "Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesitv" Drugs of the Future (2001), 26(9), 873 - 881), DA - agonistima (Bromocriptin, Doprexin), lipaze / amilaze - inhibitorima (na primer WO 00/40569), PPAR- modulatorima (na primer WO 00/78312), RXR - modulatorima ili TR-/? - agonistima.
U jednom obliku izvođenja ovog pronalaska je leptin druga aktivna supstanca; vidi" na primer "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapv (2001), 2(10), 1615 - 1622.
U jednom obliku izvođenja druga aktivna supstanca je deksamfatamin ili amfetamin.
Pri jednom izvođenju druga aktivna supstanca je fenfluramin ili deksfenfluramin. Pri još jednom obliku izvođenja je sibutramin druga aktivna supstanca.
U jednom obliku izvođenja je orlistat druga aktivna supstanca.
Pri jednom obliku izvođenja je druga aktivna supstanca mazindol ili fentermin.
Pri jednom obliku izvođenja daju se pacijentu jedinjenja formule I u kombinaciji sa balastnim supstancama, prvenstveno sa nerastvornim balastnim supstancama (vidi na primer Carob/ Caromax<®>(Zunft H. J. et al. "Carob pulp preparation for treatment of hvperholesterolemia", ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct) 18(5), 230 - 6). Caromax, koji sadrži rogač, je proizvod firme Nutrinova, Nutrition Specialties & Food ingredients GmbH, Indusriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/ Main)). Ova kombinacija sa supstancom Caromax<®>može da bude sačinjena u jednom preparatu, ali mogu jedinjenja formule I da se doziraju odvojeno od supstance Caromax<®>. Caromax® može pri tome da se daje pacijentu u obliku prehranbenih namirnica, kao na primer u pekarskim proizvodima ili u mueslima. Podrazumeva se, da svaka podesna kombinacija jedinjenja, koja su definisana ovim pronalaskom, sa jednim ili sa više od gore navedenih jedinjenja i po izboru sa jednom ili sa više drugih farmakološki delotvornih supstanci, spada isto tako u oblast patentne zaštite ovog pronalaska.
Primeri koji su nadalje navedeni služe da se objasni pronalazak ali da se time ne ograniči.
U svojstvu primera za poređenje A sintetizovan je primer 5 iz EP 0 193 249. Primer za poređenje ima ovu strukturu:
Jedinjenja formule I odlikuju se povoljnim dejstvom na metabolizam šećera, ona naročito snižavaju nivo šećera u krvi i podesna su za lečenje diabetesa tip 2. Ova jedinjenja mogu stoga da se koriste samostalno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim supstancama za sniženje nivoa šećera u krvi (antidiabetici).
Jedinjenja formule I podesna su nadalje za lečenje diabetskih kasnih komplikacija, kao na primer nefropatije, retinopatije, neuropatije kao i srčanog infarkta, miokardialnog infarkta, oboljenja začepljenja perifernih arterija, tromboze, arterioskleroze, sindroma X, gojaznosti, zapaljenja, imunoloških bolesti, oboljenja autoimunog sistema, kao na primer AIDS, astme, osteoporoze, raka, psorijaze, alchajmerove bolesti, šizofrenije i infektivnih oboljenja.
Delotvornost ovih jedinjenja ispitana je na sledeći način:
Test aktivnosti glikogenfosforilaze a
Efekat ovih jedinjenja na aktivnost aktivnog oblika glikogenfosforilaze (GPa) određivanje u suprotnom smeru, pri tome je praćena sinteza glikogena iz glukoze-1-fosfata na osnovu određivanja oslobođenog neorganskog fosfata. Vršena su dvostruka određivanja svih reakcija u mikrotitarskim pločama sa 96 udubljenja (Half Area Plates, Costar Nr. 3696), pri tome promena absorpcije zasnovana na stvaranju reakcionog produkta je određivana pri velikoj talasnoj dužini, koja je dole specificirana, u jednom Multiskan Ascent Elisa Reader (Lab Svstrms, Finnland).
Da bi se odredila aktivnost enzima GPa u suprotnom smeru, određivana je konverzija glukoze-1-fosfata u glikogen i neorgaski fosfat primenom opšte poznate metode po Engers-u i dr. ( Engers HD, Shechoskv S, Madsen NB, Can. J. Biochem,. 1970 jul; 48 (7), 746 - 754) uz sledeće izmene: humana glikogenfosforilaza a (na primer sa 0,76 mg proteina /mL (Aventis Pharma Deutschland GmbH), koja je rastvorena u pufernom rastvoru E (25 mM |3-glicerofosfat, pH 7,0, 1 mM EDTA i 1 mM ditiotreitol) se pomoću pufera T (50 mM Hepes, pH 7,0, 100 mM KC1, 2,5 mM EDTA, 2,5 mM MgCl2■ 6H20) i dodavanja 5 mg/mL glikogena razblaži na koncentraciju od 10 ug proteina /mL. Supstance za ispitivanje pripremljene su kao 10 mM rastvor u DMSO i pomoću pufernog rastvora T razblažene su na 50 uM. U 10 uL ovog rastvora dodati su 10 uL 37,5 mM glukoze, koja je rastvorena u pufernom rastvoru T, i 5 mg/mL glikogena, kao i 10 jaL rastvora humane glikogenfosforilaze a (10 p.g proteina /mL) i 20 uL glukoze-1-fosfata, 2,5 mM. Bazalna vrednost aktivnosti glikogenfosforilaze a u otsustvu ispitivane supstance određivana je uz dodatak 10 uL pufernog rastvora T (0,1 % DMSO). Izvršena je inkubacija mešavine u toku 40 minuta pri sobnoj temperaturi i neorganski fosfat koji je oslobođen tokom reakcije određen je primenom opšte metode Drueckes-a i ostalih (Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal. Biochem. 1995 sept 1; 230 (1), 173 -177) uz sledeće modifikacije: 50 uL jednog rastvora za zaustavljanje koji je sadržavao 7,3 mM amonijum-molibdata, 10,9 mM cink-acetata, 3,6 % askorbinske kiseline, 0,9 % SDS dodato je u 50 uL smeše enzima. Posle inkubacije koja je trajala 60 minuta pri temperaturi od 45 °C određivana je absorpcija pri 820 nm. Da bi se odredila absorpcija ostalih komponenata u jednom odvojenom delu je neposredno po dodatku rastvora glukoze-1-fosfata dodat rastvor za zaustavljanje reakcije.
Ovaj test je izvođen sa koncentracijom od 10 uM ispitivane supstance, da bi se ustanovila svaki put inhibicija glikogenfosforilaze a in vitro pod dejstvom ispitivane supstance.
Primer za poređenje A pokazuje 3 % inhibiranje pri 10 uM.
Iz tabele može da se sagleda, da jedinjenja formule I inhibiraju aktivnost glikogenfosforilaze a i na taj način su vrlo pogodna za snižavanje nivoa šećera u krvi. Jedinjenja formule I pokazuju naročito jedno 14-struko do 32-struko povećanje dejstva u odnosu na uporedni primer A.
Nadalje se opisuje detaljno proizvodnja jednog primera, ostala jedinjenja formule I su dobijena na sličan način.
Eksperimentalni deo:
Primer 1:
a) 2,4-dihlorbenzoil-izocijanat
2,4-dihlorbenzamid je rastvoren u dihlormetanu, doda se 1,5 ekvivalenta oksalil-hlorida i u toku 16 sati se zagreva uz refluks. Reakciona smeša se ugusti u vakuumu i bez naknadnog prečišćavanja se koristi u stupnju b.
b) 3 -[3 -(2,4-dihloro-benzoil)-ureido] -4-metoksi-benzoeva kiselina
20 g (120 mmol) 3-amino-4-metoksi-benzoeve kiseline je pomešano sa 36 g (168
mmol) 2,4-dihlorobenzoil-izocijanata iz stupnja a u 400 mL acetonitrila i tokom 2 sata su reagovali pri temperaturi refluksa. Posle hlađenja na sobnu temperaturu
izdvojen je talog primenom filtracije u vakuumu, pranje talog dva puta sa uvek po 20 mL acetonitrila, osušen primenom vakuumfiltracije i zatim u visokom vakuumu.
Dobij a se 44 g (96 %) željenog produkta.
Temperatura topljenja: 290 °C
Claims (10)
1. Jedinj enj a formule I,
naznačena time, što u njima znače
R7, R8, R9, Rl 0 nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, OH, N02,
CN, 0-(CrC6)-alkil, 0-(C2-C6)-alkenil, 0-(C2-C6)-alkinil, 0-S02-(Cr C4)-alkil, (Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, pri tome alkil, alkenil i alkinil mogu da budu jednom ili više puta supstituisani sa F, Cl ili Br;
Rl, R2 nezavisno jedan ostatak od drugog H, (CrC6)-alkil, pri čemu alkil može
da bude sa OH, 0-(C,-C4)-alkil, NH2, NH(C,-C4)-alkil, N[(Ci-C6)-alkil]2supstituisan, 0-(CrC6)-alkil, CO-(CrC6)-alkil, COO-(CrC6)-alkil, (Cr C6)-alkilen-COOH ili (CrC6)-alkilen-COO-(CrC6)-alkil;
R3 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-Rl 1, O-fenil, S-Rl 1, COOR11, N(R12)(R13),
(CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C3-C7)-cikloalkil-(C1-C4)-alkilen, pri tome alkil, cikloalkil i alkinil mogu da budu jednom ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, ORI 1, COOR11 ili N(R16)(R17);
R4 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-Rl 1, O-fenil, S-Rl 1, COOR11, N(R12)(R13),
(CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C3-C7)-cikloalkil-(Ci-C4)-alkilen, pri tome alkil, cikloalkil i alkinil mogu da budu jednom ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, ORI 1, COOR11 ili N(R16)(R17);
R5 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-Rl 1, O-fenil, S-Rl 1, COOR11, N(R12)(R13),
(Ci-C6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C3-C7)-cikloalkil-(Ci-C4)-alkilen, pri tome alkil, cikloalkil i alkinil mogu da budu jednom ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, ORI 1, COOR11 ili N(R16)(R17);
R6 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-Rl 1, O-fenil, S-Rl 1, COOR11, N(R12)(R13),
(CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C3-C7)-cikloalkil-(Ci-C4)-alkilen, pri tome alkil, cikloalkil i alkinil mogu da budu jednom ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, ORI 1, COOR11 ili N(R16)(R17);
Rl 1 H, (CrC8)-alkil, (C2-C8)-alkenil ili (C2-Cg)-alkinil, pri čemu alkil,
alkenil i alkinil mogu da budu supstituisani jednom ili više puta sa sledećim supstituentom F, Cl, Br, OH ili 0-(CrC4)-alkil;
R12, R13 nezavisno jedan ostatak od drugog H, (CrC8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-
C8)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, (C3-C7)-cikloalkil-(CrC4)-alkilen, COO-(CrC4)-alkil, COO-(C2-C4)-alkenil, fenil ili S02-fenil, pri tome fenilni prsten može da bude do dva puta supstituisan sa supstituentom F, Cl, CN, OH, (CrC6)-alkil, 0-(CrC6)-alkil, CF3, OCF3, COOH, COO-(Cr C6)-alkil ili CONH2;
ili R12 i R13 zajedno sa atomom azota na koji su oni povezani stvaraju jedan 3 - 7
člani, zasićeni heterociklični prsten, koji može da sadrži do 2 dalja hetero atoma iz grupe N, O ili S i pri čemu heterociklični prsten može da bude do četiri puta supstituisan sa supstituentom F, Cl, Br, OH, okso, (CrC4)-alkil ili N(R14)(R15);
R14, R15 nezavisno jedan ostatak od drugog H, (CpC^-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-
C8)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, (C3-C7)-cikloalkil-(C1-C4)-alkilen, CO0-(CrC4)-alkil, COO-(C2-C4)-alkenil, fenil ili S02-fenil, pri tome fenilni prsten može da bude do dva puta supstituisan sa supstituentom F, Cl, CN, OH, (CrC6)-alkil, 0-(CrC6)-alkil, CF3, OCF3, COOH, COO-(Cr C6)-alkil ili CONH2;
R16, R17 nezavisno jedan ostatak od drugog H, (CpC^-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-
C8)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, (C3-C7)-cikloalkil-(CrC4)-alkilen, COO-(CrC4)-alkil, COO-(C2-C4)-alkenil, fenil ili S02-fenil, pri tome fenilni prsten može da bude do dva puta supstituisan sa supstituentom F, Cl, CN, OH, (CrC6)-alkil, 0-(CrC6)-alkil, CF3, OCF3, COOH, COO-(Cr C6)-alkil ili CONH2;
ili R16 i R17 zajedno sa atomom azota na koji su oni povezani stvaraju jedan 3-7
člani, zasićeni heterociklični prsten, koji može da sadrži do 2 dalja hetero atoma iz grupe N, O ili S i pri čemu heterociklični prsten može da bude do četiri puta supstituisan sa supstituentom F, Cl, Br, OH, okso, (CrC4)-alkil ili N(R14)(R15);
kao i njihove fiziološki prihvatljive soli.
2. Jedinjenja formule I, definisana prema zahtevu 1, naznačena time, što u njima znače
R7, R8, R9, RIO nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl, Br, OH, N02,
CN, (Ci-C6)-alkil ili 0-(CrC6)-alkil;
R1,R2 H;
R3 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-Rl 1, O-fenil, S-Rl 1, COOR11, N(R12)(R13),
(CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C3-C7)-cikloalkil-(Ci-C4)-alkilen, pri tome alkil, cikloalkil i alkinil mogu da budu jednom ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, ORI 1, COOR11 ili N(R16)(R17);
R4 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-Rl 1, O-fenil, S-Rl 1, COOR11, N(R12)(R13),
(CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C3-C7)-cikloalkil-(Ci-C4)-alkilen, pri tome alkil, cikloalkil i alkinil mogu da budu jednom ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, ORI 1, COOR11 ili N(R16)(R17);
R5 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-Rl 1, O-fenil, S-Rl 1, COOR11, N(R12)(R13),
(CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C3-C7)-cikloalkil-(Ci-C4)-alkilen, pri tome alkil, cikloalkil i alkinil mogu da budu jednom ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, ORI 1, COOR11 ili N(R16)(R17);
R6 H, F, Cl, Br, N02, CN, O-Rl 1, O-fenil, S-Rl 1, COOR11, N(R12)(R13),
(CrC6)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil ili (C3-C7)-cikloalkil-(CrC4)-alkilen, pri tome alkil, cikloalkil i alkinil mogu da budu jednom ili više puta supstituisani sa F, Cl, Br, ORI 1, COOR11 ili N(R16)(R17);
Rl 1 H, (C,-C8)-alkil, (Ci-C8)-alkilen-0-(CrC8)-alkil ili (C,-C8)-alkil-OH, pri
čemu alkil može da bude supstituisan jednom ili više puta sa F;
R12, R13 nezavisno jedan ostatak od drugog H ili (Ci-C8)-alkil;
R14, R15 nezavisno jedan ostatak od drugog H, (CrC8)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-
C8)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, (C3-C7)-cikloalkil-(CrC4)-alkilen, COO-(CrC4)-alkil, COO-(C2-C4)-alkenil, fenil ili S02-fenil, pri tome fenilni prsten može da bude do dva puta supstituisan sa supstituentom F, Cl, CN, OH, (CrC6)-alkil, 0-(C,-C6)-alkil, CF3, OCF3, COOH, COO-(Cr C6)- alkil ili CONH2;
R16, R17 nezavisno jedan ostatak od drugog H, (Ci-Cg)-alkil, (C2-C8)-alkenil, (C2-
C8)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, (C3-C7)-cikloalkil-(C1-C4)-alkilen, COO-(CrC4)-alkil, COO-(C2-C4)-alkenil, fenil ili S02-fenil, pri tome fenilni prsten može da bude do dva puta supstituisan sa supstituentom F, Cl, CN, OH, (C,-C6)-alkil, 0-(CrC6)-alkil, CF3, OCF3, COOH, COO-(Cr C6)-alkil ili CONH2;
ili R16 i R17 zajedno sa atomom azota na koji su oni povezani stvaraju jedan 3-7
člani, zasićeni heterociklični prsten, koji može da sadrži do 2 dalja hetero atoma iz grupe N, O ili S i pri čemu heterociklični prsten može da bude do četiri puta supstituisan sa sledećim supstituentom F, Cl, Br, OH, okso, (Cj-GO-alkil ili N(R14)(R15);
isto tako i njihove fiziološki prihvatljive soli.
3. Jedinjenja formule I, definisana prema zahtevu 1 ili 2, naznačena time, što u njima znače
R7, R8, R9, RIO nezavisno jedan ostatak od drugog H, F, Cl ili CH3;
Rl, R2, R4, R5, R6 H;
R3 F, Cl, CF3, O-Rl 1 ili O-fenil;
Rl 1 H, (C,-C8)-alkil, (C,-C8)-alkilen-0-(C,-C8)-alkil ili (CrC8)-alkil-OH; isto tako i njihove fiziološki prihvatljive soli.
4. Lek, naznačen time, što sadrži jedno ili više jedinjenja definisanih prema jednom ili više zahteva 1 do 3.
5. Lek, naznačen time, što sadrži jedno ili više jedinjenja definisanih prema jednom ili više zahteva 1 do 3 ijednu ili više aktivnih supstanci koje snižavaju nivo šećera u krvi.
6. Upotreba jedinjenja definisanih prema jednom ili više zahteva 1 do 3 za proizvodnju nekog leka za lečenje diabetesa tip 2.
7. Upotreba jedinjenja definisanih prema jednom ili više zahteva 1 do 3 za proizvodnju nekog leka za snižavanje nivoa šećera u krvi.
8. Upotreba jedinjenja definisanih prema jednom ili više zahteva 1 do 3 u kombinaciji sa najmanje jednom daljom aktivnom supstancom, koja snižava vrednost šećera u krvi, za proizvodnju nekog leka za lečenje diabetesa tip 2.
9. Upotreba jedinjenja, koja su definisana prema jednom ili više zahteva 1 do 3, u kombinaciji sa najmanje jednom daljom aktivnom supstancom, koja snižava vrednost šećera u krvi, za proizvodnju nekog leka za snižavanje nivoa šećera u krvi.
10. Postupak za proizvodnju nekog leka koji sadrži jedno ili više jedinjenja definisanih prema jednom ili više zahteva 1 do 3, naznačen time, što se aktivna supstanca pomeša sa nekim farmaceutski pogodnim nosačem i ova smeša se oblikuje u neku formu pogodnu za davanje pacijentu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10215908A DE10215908B4 (de) | 2002-04-11 | 2002-04-11 | Acyl-3-carboxyphenyl-harnstoffderivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
| PCT/EP2003/003254 WO2003084923A1 (de) | 2002-04-11 | 2003-03-28 | Acyl-3-carboxyphenyl-harnstoffderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS88704A true RS88704A (sr) | 2007-02-05 |
Family
ID=28684936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-887/04A RS88704A (sr) | 2002-04-11 | 2003-03-28 | Derivati acil-3-karboksifenil- karbamida, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1497263B1 (sr) |
| JP (1) | JP4328212B2 (sr) |
| KR (1) | KR20040097332A (sr) |
| CN (1) | CN1263734C (sr) |
| AR (1) | AR039402A1 (sr) |
| AT (1) | ATE404532T1 (sr) |
| AU (1) | AU2003232192A1 (sr) |
| BR (1) | BR0309130A (sr) |
| CA (1) | CA2481819A1 (sr) |
| DE (2) | DE10215908B4 (sr) |
| HR (1) | HRP20040931A2 (sr) |
| HU (1) | HUP0500203A2 (sr) |
| IL (1) | IL164248A0 (sr) |
| MA (1) | MA27195A1 (sr) |
| MX (1) | MXPA04009239A (sr) |
| NO (1) | NO20044881L (sr) |
| NZ (1) | NZ535833A (sr) |
| PL (1) | PL371317A1 (sr) |
| RS (1) | RS88704A (sr) |
| RU (1) | RU2004133046A (sr) |
| TW (1) | TW200401765A (sr) |
| WO (1) | WO2003084923A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200407361B (sr) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL164249A0 (en) * | 2002-04-11 | 2005-12-18 | Aventis Pharma Gmbh | Acyl-3-carboxphenylurea derivatives, processes forpreparing them and their use |
| DE10306502B4 (de) * | 2003-02-17 | 2005-03-17 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte 3-(Benzoylureido)-thiophenderivate und sie enthaltende Arzneimittel |
| DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10308355A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| DE10308352A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| US7148246B2 (en) | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| DE10308351A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7241787B2 (en) | 2004-01-25 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
| DE602004004631D1 (de) | 2004-04-01 | 2007-03-22 | Sanofi Aventis Deutschland | Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika |
| DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
| PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62111961A (ja) * | 1985-09-30 | 1987-05-22 | ユニオン・カ−バイド・コ−ポレ−シヨン | 殺虫性１−（４−アリ−ルオキシフエニル）−３−ベンゾイル尿素化合物及び製造方法 |
| GB9313268D0 (en) * | 1993-06-28 | 1993-08-11 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| EP0832066B1 (en) * | 1995-06-06 | 2001-09-12 | Pfizer Inc. | Substituted n-(indole-2-carbonyl-) amides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors |
| WO2000056707A1 (en) * | 1999-03-24 | 2000-09-28 | Sepracor, Inc. | Diaryl thioethers, compositions and uses thereof |
| AR028253A1 (es) * | 2000-03-16 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores de la glucogeno fosforilasa |
| IL153273A0 (en) * | 2000-06-09 | 2003-07-06 | Aventis Pharma Gmbh | Acylphenyl urea derivatives, methods for the production thereof and use thereof as a medicament |
| GB0021831D0 (en) * | 2000-09-06 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| PE20021091A1 (es) * | 2001-05-25 | 2003-02-04 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion |
-
2002
- 2002-04-11 DE DE10215908A patent/DE10215908B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-28 PL PL03371317A patent/PL371317A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-03-28 DE DE50310320T patent/DE50310320D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-28 RU RU2004133046/04A patent/RU2004133046A/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-03-28 CN CNB038082241A patent/CN1263734C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-28 RS YUP-887/04A patent/RS88704A/sr unknown
- 2003-03-28 KR KR10-2004-7016149A patent/KR20040097332A/ko not_active Withdrawn
- 2003-03-28 WO PCT/EP2003/003254 patent/WO2003084923A1/de not_active Ceased
- 2003-03-28 EP EP03745772A patent/EP1497263B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-28 JP JP2003582122A patent/JP4328212B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-28 HU HU0500203A patent/HUP0500203A2/hu unknown
- 2003-03-28 AU AU2003232192A patent/AU2003232192A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-28 HR HR20040931A patent/HRP20040931A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-03-28 IL IL16424803A patent/IL164248A0/xx unknown
- 2003-03-28 CA CA002481819A patent/CA2481819A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-28 AT AT03745772T patent/ATE404532T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-03-28 MX MXPA04009239A patent/MXPA04009239A/es active IP Right Grant
- 2003-03-28 BR BR0309130-9A patent/BR0309130A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-28 NZ NZ535833A patent/NZ535833A/xx unknown
- 2003-04-09 TW TW092108055A patent/TW200401765A/zh unknown
- 2003-04-09 AR ARP030101246A patent/AR039402A1/es unknown
-
2004
- 2004-09-14 ZA ZA200407361A patent/ZA200407361B/xx unknown
- 2004-10-08 MA MA27903A patent/MA27195A1/fr unknown
- 2004-11-09 NO NO20044881A patent/NO20044881L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003084923A1 (de) | 2003-10-16 |
| ATE404532T1 (de) | 2008-08-15 |
| CA2481819A1 (en) | 2003-10-16 |
| NO20044881L (no) | 2005-01-07 |
| TW200401765A (en) | 2004-02-01 |
| EP1497263B1 (de) | 2008-08-13 |
| CN1263734C (zh) | 2006-07-12 |
| HRP20040931A2 (en) | 2005-02-28 |
| CN1646486A (zh) | 2005-07-27 |
| DE10215908B4 (de) | 2005-08-18 |
| PL371317A1 (en) | 2005-06-13 |
| IL164248A0 (en) | 2005-12-18 |
| NZ535833A (en) | 2006-03-31 |
| MA27195A1 (fr) | 2005-01-03 |
| HK1075650A1 (en) | 2005-12-23 |
| DE10215908A1 (de) | 2003-11-06 |
| HUP0500203A2 (hu) | 2005-06-28 |
| EP1497263A1 (de) | 2005-01-19 |
| BR0309130A (pt) | 2005-02-01 |
| RU2004133046A (ru) | 2005-04-20 |
| AU2003232192A1 (en) | 2003-10-20 |
| AR039402A1 (es) | 2005-02-16 |
| DE50310320D1 (de) | 2008-09-25 |
| JP2005522481A (ja) | 2005-07-28 |
| JP4328212B2 (ja) | 2009-09-09 |
| ZA200407361B (en) | 2006-02-22 |
| MXPA04009239A (es) | 2005-01-25 |
| KR20040097332A (ko) | 2004-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS20050019A (sr) | Heterociklično supstituisani benzoilkarbamidi,postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena kao leka | |
| DE10215907A1 (de) | Acyl-4-carboxyphenyl-harnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| RS20050432A (sr) | Novi heterociklični derivati fluorglikozida, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i njihova primena | |
| RS11104A (sr) | Kombinovani preparati derivata 1,4-benzotiepin-1,1-dioksida sa drugim aktivnim supstancama i njihova primena | |
| DE10225635C1 (de) | N-Benzoylureido-Zimtsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| RS88704A (sr) | Derivati acil-3-karboksifenil- karbamida, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena | |
| EP1523471B1 (de) | Harnstoff- und urethan-substituierte acylharnstoffe, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel | |
| DE102004004972B3 (de) | Heterocyclisch substituierte 7-Amino-4-chinolon-3-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US7501440B2 (en) | Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use | |
| JP4589301B2 (ja) | 置換された３−（ベンゾイルウレイド）−チオフェン誘導体その製造方法および使用 | |
| JP2007519651A (ja) | シクロアルキル置換７−アミノ−４−キノロン−３−カルボン酸誘導体、その製造方法及び医薬としてのその使用 | |
| EP1603895B1 (de) | Substituierte benzoylureidopyridyl-piperidin- und -pyrrolidin-carbons urederivate, verfahren zu deren herstellung und deren v erwendung | |
| EP1590322B1 (de) | Carbonylamino-substituierte acyl-phenyl-harnstoffderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
| US7078404B2 (en) | Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use | |
| DE10335092B3 (de) | Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| US20040198742A1 (en) | Substituted 3-(benzoylureido) thiophene derivatives, processes for preparing them and their use | |
| DE102004004973A1 (de) | 7-Phenylamino-4-chinolon-3-carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE10306503A1 (de) | Substituierte Benzoylureidophenyl-piperidin- und pyrrolidin-carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |