RS113404A - Sterilna vodena suspenzija koja sadrži ciklezonid - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak daje sterilnu vodenu suspenziju, koja sadrži ciklezonid, sterilisanu u autoklavu, pri čemu koncentracija ciklezonida, posle tretiranja u autoklavu, iznosi 95% ili više, u poredjenju sa koncetracijom pre tretiranja u autoklavu. Takodje, ovaj pronalazak daje postupak za pripremanje sterilne vodene suspenzije, koja sadrži ciklezonid, koji obuhvata stupanj sterilisanja u autoklavu, vodene suspenzije koja sadrži ciklezonid.

Description

STERILNA VODENA SUSPENZIJA KOJA SADRŽI CIKLEZONID

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na sterilnu vodenu suspenziju koja sadrži ciklezonid, sterilisanu u autoklavu.

Pored toga, ovaj se pronalazak odnosi na postupak za pripremanje sterilne vodene supspenzije koja sadrži ciklezonid, a koji obuhvata stupanj sterilizacije u autoklavu, vodene suspenzije koja sadrži ciklezonid.

Stanje tehnike

Farmaceutska kompozicija, na osnovu ovog pronalaska, jeste suspenzija. Suspenzija može da se dobije ravnomernim (ujednačenim) suspendovanjem u vodenom medijumu vodo-nerastvornog leka (aktivni sastojak). Suspenzija može da se daje u specifičnom obliku doziranja. Primenom suspenzionih sredstava sa tiksotropnim svojstvom može da se ostvari, ne samo stabilnost farmaceutskih kompozicija u toku skladištenja, nego i duže zadržavanje leka na mestu na kojem se primenjuje, kao što je to nosna duplja. Zbog toga, vodena suspenzija je priznata kao koristan oblik doziranja pa se na tržištu dobijaju (nalaze) mnogi suspenzioni proizvodi.

Za mikroorganizam, kao što je bakterija, veoma je lako da se razmnožava u vodenoj suspenziji, zahvaljujući veoma vlažnoj sredini.

Zbog toga je, u takvu vodenu suspenziju kojom se snabdeva tržište, neophodno da se dodaju konzervansi. Obično, kao takvi konzervansi koriste se, benzalkonijum-hlorid, benzetonijum-hlorid, feniletil-alkohol ili estri paraoksibenzoeve kiseline. Međutim, ovi konzervansi su nepoželjni jer oštećuju mukoznu membranu itd., kao što je prikazano u ne malo publikacija.

Da bi se izbeglo razmnožavanje mikroorganizma, u vodenoj formulaciji bez konzervanasa, danas se obično koristi nekoliko postupaka, navedenih u daljem prikazu.

Prvi postupak je pripremanje vodene formulacije, pod aseptičnim uslovima, od sterilisanih sastojaka. Drugi postupak je pripremanje vodene formulacije od nesterilisanih sastojaka, pa se onda, dobijena vodena formulacija steriliše, pre ili posle punjenja u boce. Kada je u pitanju suspenzija, s obzirom na prvi postupak, Karlsson et al. su obnarodovali kompoziciju koja sadrži steroid, sterilisanu putem suve toplotne sterilizacije (WO 99/25359). Međutim, da bi se dobila sterilna vodena suspenzija potrebno je da se suspenzija pripremi pod aseptičnim uslovom, putem proizvodnog postupka sa sterilisanim sastojcima, uključujući steroid, za šta je potrebno veliko i specijalno proizvodno postrojenje.

S druge strane, pošto je, u pogledu opreme, drugi postupak jednostavniji od prvog, predloženi su izvesni specifični postupci, kao što su sledeći.

Kao prvo, filtracija. Međutim, taj postupak sterilizacije ne može uopšteno da se primeni za suspenzije, pošto suspenzija sadrži nerastvorne čestice

Kao drugo, sterilizacija pomoću radijacije. Na primer, Illum et al. preporučuju, za vodenu suspenziju koja sadrži steroid, postupak sterilizacije ozračivanjem, pomoću beta ili gama zrakova (Arch. Pharm, Chem. Sci., Ed. 2, 1974, str. 167-174). Međutim, poznato je da se mnoga jedinjenja, uključujući steroide i druge moguće sastojke, razlažu pod dejstvom beta ili gama zračenja, pa je zato teško da se garantuje sigurnost proizvoda degradacije. Zbog toga, postupci sterilizacije koje preporučuju Illum at al. teško se stvarno mogu primeniti za takvu vrstu farmaceutskih kompozicija.

Kao treće, upotreba autoklava. Tretiranje u autoklavu je jedan od veoma često korišćenih postupaka sterilizacije, za sterilisanje farmaceutskih kompozicija. Pošto se u autoklavu vrši zagrevanje na 121 °C postupak ne može da se primeni za nestabilne lekove, u prisustvu vode na tako visokoj temperaturi. Ipak, treći postupak, sa autoklavom, jeste najčešće korišćen postupak sterilisanja, ukoliko je lek dovoljno stabilan da ne bude razložen na tako visokoj temperaturi.

Međutim, postoje još dva problema koji treba da se reše, kao što je u daljem navedeno. Kao prvo, ciklezonid ne izgleda da je hemijski stabilan na tako visokoj temperaturi, pošto ciklezonid, u svom 16 i 17 položaju, ima acetalnu strukturu.

Kao drugo, poznato je da ujednačenost sadržaja leka (izraz "ujednačenost sadržaja leka" znači, da su u svim delovima (npr. gornji, donji ili srednji deo), koncentracije leka u suspenziji uvek iste, bez obzira odakle je vršeno uzimanje uzorka), u vodenoj suspenziji koja sadrži vodo-nerastvoran lek, naginje smanjenju (depresiji) kada se priprema u autoklavu, čak i kada je lek hemijski stabilan. Takav fenomen, depresija ujednačenosti sadržaja, objašnjava se tako, što se neke čestice vodo-nerastvornog leka, koje su jednom rastvorene ili delimično rastvorene do manjih čestica, pri tako visokoj temperaturi, tokom sledećeg hlađenja ponovo javljaju kao čestice različitih veličina, što dovodi do šireg opsega raspodele veličine čestica u suspenziji.

0' Neill et al. predložili su postupak prema kojem se stvara koncentracija zasićenog natrijum-hlorida, da bi se izbeglo smanjenje ujednačenosti sadržaja, vodo-nerastvornog leka (US 3,962,430). Međutim, kada se stvara koncentracija zasićenog rastvora natrijum-hlorida, osmotski pritisak vodene suspenzije postaje ekstremno visok. Ili, suspenzija postaje nestabilna, pošto važan faktor za održavanje fizičke stabilnosti suspenzije jeste matrična mreža, koja uglavnom nastaje usled vodoničnih veza, koje lako bivaju razložene pod dejstvom velike jonske jačine.

Patentna prijava, Nagano et al. (WO 01/28562), opisuje vodenu farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži ciklezonid i hidroksipropilmetilceluluzu (u daljem "HPMC"), čiji je osmotski pritisak manji od 290 mOsm.

Pored toga, patentna prijava, Nagano et al. (WO 01/28563) opisuje vodenu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži ciklezonid i HPMC.

Međutim, Nagano et al. ne pominju, niti sugerišu, sterilizaciju kompozicije u autoklavu. Osim toga, Nagano et al., u toj specifikaciji štite, da se u farmaceutsku kompoziciju mogu dodavati konzervansi.

Dakle, u obe specifikacije ne pominje se kompozicija bez konzervanasa.

Predmet pronalaska

Predmet ovog pronalaska je pripremanje sterilne vodene suspenzije, bez konzervanasa, koja sadrži ciklezonid.

Dalje, drugi predmet ovog pronalaska je pripremanje takve sterilne vodene suspenzije, koja sadrži ciklezonid, u kojoj može da se održava ujednačeni sadržaj ciklezonida. Gornji ciljevi (predmeti) ovog pronalaska ostvareni su otkrićem da se sadržaj ciklezonida, u vodenoj suspenziji koja sadrži ciklezonid, ne smanjuje pri tretmanu u autoklavu, odnosno, da se ciklezonid u vodenoj suspenziji, u autoklavu ne razlaže (degradira).

Dalje, gornji ciljevi (predmeti) ovog pronalaska su postignuti otkrićem da ujednačenost sadržaja ciklezonida može da se održi kada je prisutna hidroksipropilmetilceluloza, čak i posle sterilizacije u autoklavu.

Kratak opis crteža

Slika 1 prikazuje koncentraciju ciklezonida pre tretiranja u autoklavu i odgovara tabeli 2. Legende na slici 1 označavaju sledeće: • za 1: primer 1, donji deo, Aza 2: primer 1, srednji deo, x za 3: primer 1, gornji deo • za 4: komp. prim. 3, donji, Aza 5: komp. prim. 3, srednji, x za 6: komp. prim 3, gornji, • za 7: komp. prim. 4, donji, Aza 8: komp. prim. 4, srednji, x za 9: komp. prim. 4, gornji, • za 10: komp. prim. 5, donji Aza 11: komp. prim. 5, srednji,xZa 12: komp. prim.5,gornji, • za 13: komp. prim. 6, donji Aza 14: komp. prim.6, srednji, x za 15: komp. prim.6, gornji, • za 16: komp. prim. 7, donji Aza 17: komp. prim. 7, srednji, x za 18: komp. prim.7, gornji

Slika 2 prikazuje koncentraciju ciklezonida posle autoklava,

i odgovara tabeli 3. Legende na slici 2 imaju isto značenje kao one na slici 1.

Prikaz pronalaska

Ovaj pronalazak daje sterilnu vodenu suspenziju koja sadrži ciklezonid, sterilisanu u autoklavu, pri čemu koncentracija ciklezonida, posle tretiranja u autoklavu, jeste 95% ili veća, u poređenju sa onom pre tretiranja u autoklavu.

Takođe, ovaj pronalazak daje sterilnu vodenu suspenziju koja sadrži ciklezonid, sterilisanu u autoklavu, pri čemu suspenzija sadrži hidroksipropilmetilcelulozu.

Dalje, ovaj pronalazak daje postupak za pripremanje sterilne vodene suspenzije koja sadrži ciklezonid, koji obuhvata stupanj sterilizacije u autoklavu, vodene suspenzije koja sadrži cuklezonid.

Rešenje za izvođenje pronalaska

Ciklezonid, korišćen u ovom pronalasku, jeste jedna vrsta steroida, i karakteriše ga sledeći hemijski naziv, (lip,16a)-16,17-[cikloheksilmetilen-bis(oksi)]-ll-hidroksi-21-(2-metil-1 -oksopropoksi)pregna-1,4-dien-3,20-dion.

Prema ovom pronalasku, koncentracija ciklezonida, posle tretmana u autoklavu, jeste 95% ili veća, u poređenju sa onom pre tretmana u autoklavu. Pored toga, na osnovu uslova za tretiranje u autoklavu, koncentracija ciklezonida, posle tretmana u autoklavu, može biti 98% ili veća, u poređenju sa onom pre tretiranja u autoklavu.

Hemijski nestabilne supstance obično se razgrađuju prilikom tretmana u autoklavu ili čak i pri zagrevanju. Na primer, budezonid (hemijski naziv: 16cc,17-[(lRS)-butiliden-bis(oksi)]-lip,21-dihidroksipregna-l,4-dien-3,20-dion), jedna vrsta steroida, iste klase lekova kao ciklezonid, razgrađuje se u postupku sa autoklavom.

Međutim, neočekivano, prema ovom pronalasku, ciklezonid se ne

razgrađuje u postupku sa autoklavom, iako ciklezonid ima acetalnu strukturu u svojem položaju 16 i 17.

U ovom pronalasku koncentracija ciklezonida nije određena. Prvenstveno, koncentracija ciklezonida je od 0.01 mas.% do 10 mas.%, povoljnije je od 0.01 mas.% do 3 mas.%, u odnosu na ukupnu količinu suspenzije.

HPMC je jedna vrsta sredstva za kvašenje. HPMC je heteropolimer sačinjen od smeše metil i hidroksipropil etarskih derivata celuloze. Generalno, HPMC se koristi kao aditiv u farmaceutskoj kompoziciji. Postoji nekoliko vrsti HPMC-a, u zavisnosti od sadržaja metoksil grupa i hidroksipropoksil grupa. Mada svaka vrsta može biti upotrebljena za suspenziju, na osnovu ovog pronalaska, specifični primeri su hidroksipropilmetilceluloza 2208, hidroksipropilmetilceluloza 2906, ili hidroksipropilmetilceluloza 2910. Ove vrste HPMC se mogu nabaviti kao, Metolose 90SH, odnosno Metolose 65SH ili Metolose 60SH (kod Shin-Etsu Chemical Co.). Prvenstveno, pogodna je hidroksipropilmetilceluloza 2910, tj. Metolose 60SH.

Iako pomenuta HPMC može biti prisutna u bilo kojoj koncentraciji, njena koncentracija je prvenstveno od 0.01 mas.% do 5 mas.%, povoljnija je od 0.05 mas.% do 1 mas.%, u odnosu na ukupnu količinu suspenzije.

HPMC je efikasna za prevazilaženje smanjenja ujednačenosti sadržaja ciklezonida, pri tretmanu u autoklavu, na osnovu ovog pronalaska, bez potrebe da se dodaje so, kao natrijum-hlorid. Kao što je prethodno pomenuto, HPMC je efikasnija u prevazilaženju smanjenja ujednačenosti sadržaja ciklezonida, u odnosu na uobičajene tenzide (serfaktante) koji se koriste kao sredstva za kvašenje.

Iako hidroksipropilceluloza (HPC), ili natrijum-karmaloza (CMCNa), mogu da se prikažu kao celulozni etri, oni nisu pogodoni zbog sledećeg. Za vreme tretmana u autoklavu, HPC stvara gel koji dovodi do slabe ujednačenosti sadržaja leka,

pored i nepoželjnog izgleda.

Ako se želi, suspenziono sredstvo može da se doda u postojeću suspenziju. Na osnovu ovog, pronalaska može da se doda bilo koje suspenziono sredstvo. Primeri suspenzionih sredstava obuhvataju, polivinilalkohol, povidon, celulozu, karbomer, polok-samer, natrijum-karmelozu, ksantan-gumu. Kompleksi vodo-nerastvornih supstanci i dispergenata mogu da se upotrebe kao suspenziono sredstvo. Primer vodo-nerastvorne supstance obuhvata mikrokristalnu celulozu, a primeri dispergenata obuhvataju natrijum-karmelozu i ksantan-gumu. Prvenstveno, za ovaj pronalazak su pogodni kompleks mikrokristalne celuloze i natrijum-karmeloza. Kompleks koji obično čine, mikrokristalna celuloza - natrij um-karmeloza, može se nabaviti kao Avicel™ RC-59INF, od Asahi Kasei Co., Ltd. Koncentracija suspenzionog sredstva, na osnovu ovog pronalaska, prvenstveno je od 0.1 mas.% do 10 mas.%, povoljnije je od 0.5 mas.% do 5 mas.%, u odnosu na ukupnu količinu suspenzije. Za pripremanje vodene suspenzije koja sadrži ciklezonid, na osnovu ovog pronalaska je moguće primeniti bilo koji postupak za dispergovanje ciklezonida u vodenom medijumu, u datom slučaju, uključujući HPMC i suspenziono sredstvo, a specifičan primer za to je postupak koji koristi komercijalno dostupnu opremu, kao što je neki mikser ili neki uređaj za emulgovanje. Prvenstveno, pogodan je vakuum-uređaj za emulgovanje da bi se uklonili mehurovi koji nastaju tokom disperzionog procesa. Za taj uslov, to je prvenstveno sistem koji ispunjava oba zahteva, dobru ujednačenost sadržaja leka i maksimum tiksotropnih svojstava. Tretiranje u autoklavu, na osnovu ovog pronalaska, jeste postupak za sterilizovanje u uređaju sa autoklavom, pomoću vodene pare, pod visokim pritiskom i temperaturom. Pogodan uslov bi trebalo da bude određen zavisno od upotrebljene opreme ili veličine ukupne suspenzije koja treba da se pripremi sa njim. Obično, tretiranje u autoklavu se izvodi na 115 °C tokom 30 minuta, na 121 °C tokom 20 minuta, ili na 126 °C tokom 15 minuta.

Suspenzija može da se tretira u autoklavu, jedna za drugom, u istoj

posudi koja je upotrebljena za dispergovanje, ili posle prenošenja u drugu posudu. U slučaju prvog (prethodnog) posupka, sa uređajem koji ima specijalnu opremu, mogu da se vrše i dispergovanje i sterilisanje.

Posle sterilizacionog postupka u autoklavu, sterilna vodena suspenzija koja sadrži ciklezonid, na osnovu ovog pronalaska, trebalo bi da se pakuje u zatvorenom sistemu, čija konstrukcija onemogućuje kontaminaciju mikroorganizmima, kao što su bakterije. Predloženo je više primera takvog sistema. Jedan od primera takvog sistema je filtracioni sistem koji sadrži uređaj kojim se izbegava kontaminacija mikroorganizmima pri proticanju vazduha posle tretmana (sprejovanje ili kapljičenje). Drugi je anti--mikrobski sistem, takav, daje materijal koji, dolazi u dodir sa formulacijom, prevučen srebrom. Ili, pogodna je kombinacija gore-pomenutih sitema. Sistem bez konzervansa, koji se dobij a prema Pfeiffer-u, jeste primer prethodno pomenutog sistema, ali ne ograničen na Pfeiffer-ov sistem.

Sterilna vodena suspenzija koja sadrži ciklezonid, na osnovu ovog pronalaska, može da se daje putem nekog od drugih puteva, osim nazalnog puta, kao što su oftalni, transdermalni ili oralni put. Na osnovu ovog pronalaska, kao što je gore opisano, dobij a se sterilna vodena suspenzija koja sadrži ciklezonid, bez konzervansa. Pored toga, na osnovu ovog pronalaska, kao što je gore opisano, dobija se sterilna vodena suspenzija koja sadrži ciklezonid, koja ima odličnu ujednačenost sadržaja ciklezonida.

Prema tome, ovaj pronalazak je od izuzetno velikog značaja za prevazilaženje mogućih pratećih efekata izazvanih konzervansima.

Primeri

U sledećem je kroz primere dato objašnjenje ovog pronalaska.

Ciklezonid, korišćen u ovom pronalasku, nabavljen je kod Altana Pharma AG, mikrokristalna celuloza - natrij um-karmeloza, kod Asahi Kasei Co., Ltd. (Avicel™ RC-A591NF), hidroksipropilmetilceluloza 2910, kod Shin-Etsu Chemical. Co., Ltd., (TC-5RW™), budezonid i beklometazon dipropionat, kod Sigma-Aldrich Co. Za tretiranje u autoklavu korišćen je pultni Autoclave IST-150, od Chivoda Manufacturing Co., Ltd.

Primer 1, Komparativni primeri 1- 2

Pripremanje vodene farmaceutske suspenzije koja sadrži ciklezonid

Pripremljena je, bela, ujednačena vodena farmaceutska suspenzija, koja sadrži gore navedene sastojke.

Sastav:

Kao komparativni primer 1, pripremljena je vodena suspenzija, koja umesto ciklezonida iz primera 1, sadrži budezonid. Kao komparativni primer 2, pripremljena je vodena suspenzija koja umesto ciklezonida iz primera 1, sadrži beklometazon dipropionat. Suspenzije komparativnih primera 1 i 2 bile su bele i ujednačene.

Ispitivanje 1

Upoređivanje hemijske stabilnosti leka, u vodenoj suspenziji, prema tretmanu u

autoklavu

Procedura

Suspenzija iz primera 1 stavljana je u staklenu posudu od 500 ml, sa poklopcem koji se zatvara zavrtanjem, pa je sterilisana postupkom u autoklavu, na 121 °C, tokom 20 minuta. Zatim, posle mešanja suspenzije, u staklenoj posudi, određivana je koncentracija ciklezonida pomoću HPLC postupka.

Sačuvani (nepromenjeni) udeo ciklezonida, posle tretiranja u autoklavu, obračunavanje tako što je uzimano da koncentracija ciklezonida pre tretmana u autoklavu iznosi 100%. Sačuvani udeli budezonida i beklometazon dipropionata, posle tretmana u autoklavu, obračunavani su na isti način.

Ovi udeli prilazani su u tabeli 1.

Ispitivanje 2

Upoređivanje ujednačenosti koncentracije ciklezonida, u vodenim suspenzijama sa

različitim sredstvima za kvašenje, pre i posle tretmana u autoklavu

Procedura

Kao komparativni primeri 3-7, pripremljene su vodene suspenzije ciklezonida koje, umesto hidroksipropilmetilceluloze 2910, sadrže dole navedena sredstva za kvašenje. Tvveen 80, korišćen u ovom pronalasku, nabavljen je kod Nikko Chemicals Co., (Nikkol TO-10M), Tvveen 60, kod Nikko Chemicals Co., (Nikkol TS-10), polioksietilensko hidrogenovano ricinusno ulje 60, kod Nikko Chemicals Co., (Nikkol HCO-60), hidroksipropilceluloza, kod Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (hidroksipropilceluloza) i natrijum-karmeloza, kod Daiichi Kogyo Pharmaceutical Co., Ltd. (serogen).

Svaka koncentracija sredstva za kvašenje, u komparativnim primerima 3-7, bila je optimalna vrednost sredstva za kvašenje, za odgovarajuću suspenziju. Zbog toga, prilikom upoređivanja primera 2 i komparativnih primera 3-7, može se uočiti razlika, između HPMC i drugih sredstava za kvašenje (Tween 80, Tween 60, polioksietilensko hidrogenovano ricinusno ulje 60, HPC i natrijum-karmeloza).

Posle 3 sata od pripremanja gore navedenih suspenzija, posmatrano je disperziono stanje čvrstih čestica u suspenziji. Osim toga, uzimani su pojedinačni uzorci suspenzije od po 2 g, iz gornjih, srednjih i donjih delova celokupne suspenzije, u staklenoj posudi, pa je vršeno određivanje koncentracije ciklezonida u svakom od delova.

Izgled vodene suspenzije ciklezonida i ujednačenost koncentracije ciklezonida, pre tretmana u autoklavu, prikazani su u tabeli 2 i na slici 1. Onda je, kao sledeći stupanj, vršeno sterilisanje suspenzija iz primera 2 i komparativnih primera 3-7, u staklenoj posudi od 500 ml, tretiranjem u autoklavu, na 121 °C, tokom 20 minuta. Zatim je staklena posuda vađena iz aparature autoklava. Posle 3 sata stajanja, posmatrano je stanje disperznosti čvrstih čestica u svakoj suspenziji. Osim toga, uzimani su pojedinačni uzorci suspenzije od po 2 g, iz gornjih, srednjih i donjih delova celokupne suspenzije, u staklenoj posudi, pa je vršeno određivanje koncentracije ciklezonida u svakom od delova.

Izgled vodenih suspenzija ciklezonida i ujednačenost koncentracije ciklezonida, posle tretmana u autoklavu, prikazani su u tabeli 3 i na slici 2.

Claims (7)

1. Sterilna vodena suspenzija koja sadrži ciklezonid, sterilisana u autoklavu, pri čemu koncentracija ciklezonida, posle tretiranja u autoklavu, iznosi 95% ili više, u odnosu na koncentraciju pre tretiranja u autoklavu.

2. Sterilna vodena suspenzija koja sadrži ciklezonid, prema zahtevu 1, koja dodatno sadrži hidroksipropilmetilcelulozu.

3. Sterilna vodena suspenzija koja sadrži ciklezonid, prema zahtevu 2, pri čemu hidroksipropilmetilceluloza j este hidroksipropilmetilceluloza 2910.

4. Postupak za pripremanje sterilne vodene suspenzije koja sadrži ciklezonid, koja obuhvata stupanj sterilisanja, tretiranjem u autoklavu, vodene suspenzije koja sadrži ciklezonid.

5. Postupak za pripremanje sterilne vodene suspenzije koja sadrži ciklezonid, prema zahtevu 4, pri čemu koncentracija ciklezonida, posle tretiranja u autoklavu, jeste 95% ili veća, u odnosu na koncentraciju pre tretiranja u autoklavu.

6. Postupak za pripremanje sterilne vodene suspenzije koja sadrži ciklezonid, prema nekom od zahteva 4 do 5, pri čemu vodena suspenzija, koja sadrži ciklezonid, dodatno sadrži i hidroksipropilmetilcelulozu.

7. Postupak za pripremanje sterilne vodene suspenzije koja sadrži ciklezonid, prema zahtevu 6, pri čemu hidroksipropilmetilceluloza jeste hidroksipropilmetilceluloza 2910.