PL224989B1 - Sposób wytwarzania sterylnej wodnej zawiesiny zawierającej cyklezonid - Google Patents
Sposób wytwarzania sterylnej wodnej zawiesiny zawierającej cyklezonidInfo
- Publication number
- PL224989B1 PL224989B1 PL372940A PL37294003A PL224989B1 PL 224989 B1 PL224989 B1 PL 224989B1 PL 372940 A PL372940 A PL 372940A PL 37294003 A PL37294003 A PL 37294003A PL 224989 B1 PL224989 B1 PL 224989B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ciclesonide
- suspension
- autoclaving
- aqueous suspension
- concentration
- Prior art date
Links
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 title claims abstract description 69
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 title claims abstract description 69
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 44
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 28
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 15
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 7
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- -1 2-methyl-1-oxopropoxy Chemical group 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- TURGQPDWYFJEDY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroperoxypropane Chemical compound CCCOO TURGQPDWYFJEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBOCQTNZUPTTEI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(hydrazinesulfonyl)phenoxy]benzenesulfonohydrazide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NN)=CC=C1OC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 NBOCQTNZUPTTEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000140 heteropolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229940031702 hydroxypropyl methylcellulose 2208 Drugs 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Niniejszy wynalazek dostarcza sterylną wodną zawiesinę zawierającą cyklezonid sterylizowaną przez autoklawowanie, w której stężenie cyklezonidu po autoklawowaniu wynosi 95% lub więcej w porównaniu ze stężeniem przed autoklawowaniem. Niniejszy wynalazek dostarcza ponadto sposób wytwarzania sterylnej wodnej zawiesiny zawierającej cyklezonid obejmujący etap sterylizacji przez autoklawowanie wodnej zawiesiny zawierającej cyklezonid.
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania sterylnej wodnej zawiesiny zawierającej cyklezonid obejmujący etap sterylizacji przez autoklawowanie wodnej zawiesiny zawierającej cyklezonid.
Podstawa wynalazku
Farmaceutyczna kompozycja według niniejszego wynalazku jest zawiesiną. Zawiesina może być otrzymana przez jednorodne zawieszenie leku nierozpuszczalnego w wodzie (składnik aktywny) w środowisku wodnym. Zawiesina może być podawana w szczególnej postaci dawkowania. Stosując środki zawieszające o właściwościach tiksotropowych może być otrzymane, oprócz stabilności ko mpozycji farmaceutycznych w czasie przechowywania, również znaczące zatrzymywanie leku w miejscu podawania, na przykład w jamie nosowej.
Dlatego wodna zawiesina została rozpoznana jako użyteczna postać dawkowania i na rynku dostępnych jest wiele produktów w postaci zawiesin.
Dla mikroorganizmów takich jak bakterie jest potencjalnie łatwe namnażanie się w zawiesinie wodnej, ze względu na wysoką wilgotność środowiska.
Dlatego aby dostarczyć takie zawiesiny na rynek, konieczne jest dodawanie do wodnych zawiesin środków konserwujących. Ogólnie, jako środki konserwujące są stosowane: chlorek benzalkonium, chlorek benzetonium, alkohol fenyloetylowy lub estry kwasu paraoksybenzoesowego. Jednakże, zastosowanie tych środków konserwujących jest niepożądane, ponieważ uszkadzają one błonę śluzową itp. jak przedstawiano więcej niż w kilku publikacjach.
Aby unikać namnażania mikroorganizmów w preparatach wodnych nie zawierających środków konserwujących, obecnie stosowanych jest zasadniczo kilka sposobów wymienionych poniżej.
Pierwszy sposób polega na przygotowaniu w warunkach aseptycznych preparatu wodnego ze sterylizowanych składników. Drugi sposób polega na przygotowaniu preparatu wodnego z niesterylizowanych składników a następnie sterylizowanie otrzymanego preparatu wodnego przed lub po wprowadzeniu do butelek. W przypadku zawiesiny, w odniesieniu do pierwszego sposobu, Karlsson i wsp. ujawnili kompozycję zawierającą steroid sterylizowaną przez suszenie w gorącym powietrzu (WO99/25359). Jednakże aby dostarczyć sterylną wodną zawiesinę, konieczne jest aby przygotowywanie zawiesiny w warunkach aseptycznych w ciągu całego procesu wytwarzania, ze sterylizowanych składników - włącznie ze steroidem, co wskazuje na to, że konieczny jest duży i specjalistyczny zakład wytwórczy.
Z drugiej strony, jako że drugi sposób, który jest prostszy niż pierwszy biorąc pod uwagę wyposażenie, zaproponowano pewne specyficzne sposoby jak poniżej.
Po pierwsze, sączenie. Jednakże ten sposób sterylizacji nie może być stosowany do zawiesin w ogólności, ponieważ zawiesina zawiera cząstki nierozpuszczalne.
Po drugie, sterylizacja promieniowaniem. Na przykład, Illum i wsp. zalecają proces sterylizacji wodnej zawiesiny zawierającej steroid przez naświetlanie promieniowaniem beta lub promieniowaniem gamma (Arch. Pharm. Chemi. Sci., Ed. 2,1974, str. 167-174). Jednakże wiadomo, że wiele związków, w tym steroidy i inne możliwe składniki, ulega degradacji w wyniku naświetlania promieniowaniem beta lub promieniowaniem gamma, co więcej trudne jest zagwarantowanie bezpieczeństwa zdegradowanych produktów. Dlatego, sposoby sterylizacji zalecane przez Illum i wsp. w rzeczywistości są prawdopodobnie niestosowane do kompozycji farmaceutycznych.
Po trzecie, autoklawowanie. Autoklawowanie jest jednym z bardzo popularnych sposobów sterylizacji używanych do sterylizowania kompozycji farmaceutycznych. Ponieważ autoklawowanie jest prowadzone przez ogrzewanie w temp. 121 °C, sposób nie może być stosowany do niestabilnych leków w obecności wody, w takiej wysokiej temperaturze. Lecz trzeci sposób, autoklawowanie, jest najbardziej użytecznym sposobem sterylizacji, dopóki lek jest dostatecznie stabilny aby nie ulegał degradacji w tak wysokiej temperaturze.
Jednakże, nadal występują dwa problemy jak wskazano poniżej, które muszą być rozwiązane.
Po pierwsze, cyklezonid nie wydaje się być stabilny chemicznie w tak wysokiej temperaturze, ponieważ cyklezonid ma strukturę acetalu w pozycjach 16 i 17.
Po drugie, wiadomo, że jednorodność składu leku (Określenie „jednorodność składu leku” oznacza, że stężenia leku próbkowane w dowolnej części (np. z części górnej, części środkowej lub części dolnej) jego zawiesiny są niemal takie same) zawiesiny wodnej zawierającej lek nierozpuszczalny w wodzie ma tendencje do ulegania obniżeniu w wyniku autoklawowania, nawet jeśli lek jest
PL 224 989 B1 stabilny chemicznie. Takie zjawisko, obniżenia jednorodności składu jest wyjaśniane tym, że pewne cząstki leku nierozpuszczalnego w wodzie, które są już rozdzielone lub częściowo rozdzielone na mniejsze cząstki, w takiej wysokiej temperaturze pojawiają się ponownie jako cząstki o różnych wielkościach, w wyniku następującego po podwyższeniu temperatury, chłodzenia, prowadząc do większego zakresu wielkości cząstek w zawiesinie.
O'Neill i wsp. zaproponowali sposób, w którym w wyniku dodania nasyconego roztworu chlorku sodu możliwe jest uniknięcie obniżenia jednorodności składu leku nierozpuszczalnego w wodzie (US 3,962,430). Lecz w przypadku dodania nasyconego roztworu chlorku sodu, ciśnienie osmotyczne wodnej zawiesiny staje się bardzo wysokie lub zawiesina staje się niestabilna, ponieważ ważnym czynnikiem koniecznym do utrzymania stabilności fizycznej zawiesiny jest sieć tworzona przez podłoże uzyskana głównie w wyniku tworzenia się wiązań wodorowych, które są łatwo znoszone w wyniku wysokiej siły jonowej. W zgłoszeniu patentowym Nagano i wsp. (WO 01/28562) opisali wodną farmaceutyczną kompozycję mającą ciśnienie osmotyczne poniżej 290mOsm, zawierającą cyklezonid i hyroksypropylometylocelulozę (poniżej nazwaną „HPMC”). Ponadto, w zgłoszeniu patentowym Nagano i wsp. (WO 01/28563) opisali wodną farmaceutyczną kompozycję zawierającą cyklezonid i HPMC.
Jednakże, Nagano i wsp. nie wymienili, ani nie sugerowali sterylizacji kompozycji przez autoklawowanie. Ponadto, Nagano i wsp. ujawnili w tych opisach, że środki konserwujące mogą być dodane do kompozycji farmaceutycznej.
Dlatego w żadnym z obu opisów nie ma wskazań dotyczących kompozycji bez środków konserwujących.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania sterylnej wodnej zawiesiny zawierającej cyklezonid i hydroksypropylometylocelulozę, w którym:
- dostarcza się wodną zawiesinę zawierającą cyklezonid i hydroksypropylometylocelulozę oraz
- sterylizuje się tę zawiesinę w urządzeniu do autoklawowania przez parę o temperaturze 115°C przez 30 minut lub o temperaturze 121 °C przez 20 minut lub o temperaturze 126°C przez 15 minut, w którym stężenie cyklezonidu w próbce pobranej po autoklawowaniu wynosi co najmniej 95% w porównaniu do stężenia przed autoklawowaniem, niezależnie od tego czy próbkę zawiesiny pobiera się z górnej, środkowej czy dolnej części objętości zawiesiny.
Korzystnie w sposobie według wynalazku po autoklawowaniu steryną wodną zawiesinę umieszcza się w układzie zamykanego zbiornika, który zabezpiecza zawiesinę przed mikroorganizmami.
Korzystnie w sposobie według wynalazku przed autoklawowaniem zawiesiny, cyklezonid i hydroksypropylometylocelulozę dysperguje się w środowisku wodnym zawierającym środek zawieszający.
Szczególnie korzystnie w sposobie według wynalazku zawiesinę poddaje się autoklawowaniu w tym samym zbiorniku, w którym wytworzono dyspersję cyklezonidu i hydroksypropylometylocelulozy.
Powyższe przedmioty niniejszego wynalazku osiągnięto dzięki odkryciu, że zawartość cyklezonidu w wodnej zawiesinie zawierającej cyklezonid nie jest obniżana w wyniku autoklawowania, mianowicie, cyklezonid nie ulega degradacji w wyniku autoklawowania w zawiesinie wodnej.
Ponadto, powyższe przedmioty niniejszego wynalazku osiągnięto dzięki odkryciu, że jednorodność składu cyklezonidu może być utrzymana gdy jednocześnie występuje hydroksypropylometyloceluloza, nawet po sterylizacji przez autoklawowanie.
Krótki opis rysunku
Fig. 1 przedstawia stężenie cyklezonidu przed autoklawowaniem oraz odnosi się do tabeli 2. Legendy na Fig. 1 mają następujące oznaczenia.
• z 1: Przykł. 1 dolna, ▲ z 2: Przykł. 1 środkowa, X z 3; Przykł. 1 górna • z 4: C. Przykł. 3 dolna, ▲ z 5: C. Przykł. 3 środkowa, X z 6: C. Przykł. 3 górna • z 7: C. Przykł. 4 dolna, ▲ z 8: C. Przykł. 4 środkowa, X z 9: C. Przykł. 4 górna • z 10: C. Przykł. 5 dolna, ▲ z 11; C. Przykł. 5 środkowa, X z 12: C. Przykł. 5 górna • z 13: C. Przykł. 6. dolna. ▲ z 14: C. Przykł. 6 środkowa, X z 15: C. Przykł. 6 górna • z 16: C. Przykł. 7 dolna, ▲ z 17: C. Przykł. 7 środkowa, X z 18: C. Przykł. 7 górna.
Fig. 2 przedstawia stężenie cyklezonidu po autoklawowaniu oraz odnosi się do tabeli 3. Legendy na Fig. 2 mają takie same oznaczenia jak na Fig. 1.
PL 224 989 B1
Rozwiązanie do przeprowadzenia wynalazku
Cyklezonid stosowany w niniejszym wynalazku jest rodzajem steroidów oraz jest określony nazwą chemiczną (11 β, 16a)-16,17-[cykloheksylometylenobis(oksy)]-11-hydroksy-21-(2-metylo-1-oksopropoksy)pregna-1,4-dieno-3,20-dion.
Stężenie cyklezonidu po autoklawowaniu wynosi 95% lub więcej w porównaniu ze stężeniem cyklezonidu przed autoklawowaniem według niniejszego wynalazku. Ponadto, zależnie od warunków autoklawowania, stężenie cyklezonidu po autoklawowaniu może wynosić 98% lub więcej w porównaniu ze stężeniem przed autoklawowaniem.
Chemicznie niestabilne substancje typowo ulegają degradacji w wyniku autoklawowania lub nawet wyniku ogrzewania. Na przykład w wyniku procesu autoklawowania degradacji ulega budezonid (nazwa chemiczna: 16a,17-[(1RS)-butylideno-bis(oksy)]-1^,21-dihydroksypregna-1,4-dieno-3,20-dion), rodzaj steroidu, tej samej klasy leków co cyklezonid.
Lecz niespodziewanie, cyklezonid według niniejszego wynalazku nie ulega degradacji w wyniku procesu autoklawowania, mimo, że cyklezonid ma strukturę acetalu w pozycji 16, 17.
Stężenie cyklezonidu w niniejszym wynalazku nie jest wyszczególnione. Korzystnie, stężenie cyklezonidu wynosi od 0,01% kg/kg do 10% kg/kg, korzystniej, od 0,01% kg/kg do 3% kg/kg, względem całkowitej ilości zawiesiny.
HPMC jest typem środków zwilżających. HPMC jest heteropolimerem złożonym z mieszaniny eteru metylowego i hydroksypropylowego pochodnej celulozy. HPMC jest zasadniczo stosowana jako dodatek w farmaceutycznej kompozycji. HPMC jest klasyfikowana w kilku klasach, w zależności od obecności grupy metoksylowej i hydroksypropoksylowej. Jednakże każda klasa może być stosowana do zawiesiny według niniejszego wynalazku, szczegółowe przykłady obejmują hydroksypropylometylocelulozę 2208, hydroksypropylometylocelulozę 2906 lub hydroksypropylometylocelulozę 2910. Te rodzaje HPMC są dostępne jako odpowiednio Metolose 90SH, Metolose 65SH lub Metolose 60SH (z Shin-Etsu Chemical CO). Korzystnie odpowiednia jest hydroksypropylometyloceluloza 2910, to jest Metolose60SH.
Pomimo, ze HPMC może być obecna w dowolnym stężeniu, jej stężenie korzystnie wynosi od 0,01% kg/kg do 5% kg/kg, korzystniej od 0,05% kg/kg do 1% kg/kg, względem całkowitej ilości zawiesiny.
HPMC jest skuteczna w przezwyciężaniu obniżania jednorodności składu cyklezonidu w wyniku autoklawowania, według wynalazku, bez konieczności dodawania soli takiej jak chlorek sodu. Jak wymieniono poniżej. HPMC jest wyjątkowo dobra w przezwyciężaniu obniżania jednorodności składu cyklezonidu w porównaniu do środków powierzchniowo czynnych ogólnie stosowanych jako środki zwilżające.
Pomimo, że hydroksypropyloceluloza (HPC) lub karmeloza sodowa (CMCNa) mogą być przedstawione jako etery celulozy, nie są one odpowiednie ze względu na następujące cechy. HPC tworzy żel w czasie procesu autoklawowania, prowadząc do słabej jednorodności zawartości leku oprócz niepożądanego wyglądu.
Środki zawieszające mogą być dodane do obecnej zawiesiny jeśli są wskazane.
Wszelkie środki zawieszające mogą być stosowane w niniejszym wynalazku. Przykłady środków zawieszających obejmują alkohol poliwinylowy, powidon, celulozę, karbomer, poloksamer, karmelozę sodową i gumę ksantanową. Jako środek zawieszający mogą być stosowane kompleksy su bstancji nierozpuszczalnej w wodzie i środka dyspergującego.
Przykład substancji nierozpuszczalnej w wodzie obejmuje mikrokrystaliczną celulozę, przykłady środków dyspergujących obejmują karmelozę sodową i gumę ksantanową. Korzystnie w niniejszym wynalazku, odpowiedni jest kompleks mikrokrystalicznej celulozy i karmelozy sodowej. Kompleks zwany mikrokrystaliczną celulozą-karmelozą sodową w ogólności, jest dostępny jako AvicelTM RC591NF z Asahi Kasei Co., Ltd.
Stężenie środka zawieszającego według niniejszego wynalazku wynosi korzystnie od 0,1% kg/kg do 10 kg/kg, korzystniej od 0,5% kg/kg do 5% kg/kg, względem całkowitej ilości zawiesiny.
Do wytwarzania wodnej zawiesiny zawierającej cyklezonid według niniejszego wynalazku może być stosowany dowolny sposób dyspersji cyklezonidu w środowisku wodnym ewentualnie obejmującym HPMC i środek zawieszający, szczególny przykład tego sposobu polega na wykorzystaniu dostępnego w handlu wyposażenia takiego jak mikser i emulsyfikator. Korzystnie odpowiedni jest emulsyfikator próżniowy do usuwania bąbli, które tworzą się w procesie zawieszania. Korzystne jest aby
PL 224 989 B1 warunki były ustawione tak, aby otrzymać dobrą jednorodność składu leku i maks ymalne właściwości tiksotropowe.
Autoklawowanie według niniejszego wynalazku jest sposobem sterylizacji w urządzeniu do autoklawowania przez parę wodną pod dużym ciśnieniem i w wysokiej temperaturze. Odpowiednie warunki powinny być ustalone w zależności od wykorzystywanego sprzętu lub skali objętościowej zawiesiny, która ma być poddana procesowi. Ogólnie, autoklawowanie jest prowadzone w temp. 115°C przez 30 minut, w temp. 121 °C przez 20 minut lub w temp. 126°C przez 15 minut.
Zawiesina może być autoklawowana następnie w tym samym zbiorniku, który był stosowany do wytworzenia zawiesiny, lub po przeniesieniu do innego zbiornika. W przypadku poprzedniego sposobu, zarówno zawieszenie jak i sterylizacja może być przeprowadzona stosując sprzęt wyposażony w specjalne urządzenia.
Po procesie sterylizacji przez autoklawowanie, sterylna wodna zawiesina zawierająca cyklezonid według wynalazku powinna być umieszczona w układzie zamykanego zbiornika, który ma taką budowę, że unika się zanieczyszczenia mikroorganizmami takimi jak bakterie. Przedstawiono kilka przykładów takiego układu. Jednym z przykładów takiego układu jest układ filtrujący wyposażony w urządzenie do zapobiegania zanieczyszczeniu mikroorganizmami połączone z przepływem powietrza po zadziałaniu (rozpylanie lub opadanie). Inny polega na układzie przeciwbakteryjn ym takim, że materiał, który będzie kontaktował się z preparatem jest powlekany srebrem; lub odpowiednie jest połączenie wymienionych powyżej układów. Układ bez środków konserwujących otrzymany z Pfeiffer jest przykładem wymienionego powyżej układu, nie ograniczając się do układu Pfeiffera.
Sterylna wodna zawiesina zawierająca cyklezonid według niniejszego wynalazku może być podawana innymi sposobami niż podawanie donosowe. na przykład do oczu, przezskórnie lub doustnie.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem jak opisano powyżej, dostarczono sterylną wodną zawiesinę zawierającą cyklezonid, bez środków konserwujących. Dodatkowo, zgodnie z niniejszym wynalazkiem jak opisano powyżej, dostarczono sterylną wodną zawiesinę zawierającą cyklezonid, która ma doskonałą jednorodność składu cyklezonidu.
Zatem, niniejszy wynalazek ma wyjątkowo duże znaczenie w odniesieniu do przezwyciężenia możliwych szkodliwych działań ubocznych powodowanych przez środki konserwujące.
P r z y k ł a d y
Poniżej przedstawiono wyjaśnienie niniejszego wynalazku poprzez jego przykłady.
Cyklezonid stosowany w niniejszym wynalazku otrzymano z Altana Pharma AG, mikrokrystaliczną celulozę-karmelozę sodową z Asahi Kasei Co., Ltd. (Avicel RC-A591NF), hydroksypropylometylocelulozę 2910 z Shin-EtsuChemical Co., Ltd., (TC- 5RWT), budezonid i dipropionian beklometazonu z Sigma-Aldrich Co. Do autoklawowania stosowano Desk Autoclave IST-150 z Chiyoda Manufacturing Co., Ltd.
P r z y k ł a d 1. Przykłady porównawcze 1 -2
Wytwarzanie sterylnej wodnej zawiesiny farmaceutycznej zawierającej cyklezonid
Przygotowano białą jednorodną wodną farmaceutyczną zawiesinę zawierającą składniki wskazane poniżej.
Skład
Cyklezonid 0,1% kg/kg
Mikrokrystaliczna celuloza-karmeloza sodowa 1,7% kg/kg
Hydroksypropylometyloceluloza 2910 0,1% kg/kg
Oczyszczona woda 300 ml
Przygotowano wodną zawiesinę zawierającą budezonid zamiast cyklezonidu z przykładu 1 jako przykład porównawczy 1. Przygotowano wodną zawiesinę zawierającą dipropionian beklometazonu zamiast cyklezonidu z przykładu 1 jako przykład porównawczy 2. Zawiesiny z przykładów porównawczych 1 i 2 były białe i jednorodne.
Badanie 1
Porównanie chemicznej stabilności leku w wodnej zawiesinie przy autoklawowaniu
Procedura
Zawiesinę z przykładu 1 wprowadzono do 500 ml szklanego zbiornika z zakręcan ym zamknięciem i sterylizowano przez autoklawowanie w temp. 121 °C przez 20 minut. Następnie, po mieszaniu zawiesiny w szklanym zbiorniku, oznaczano ilościowo stężenie cyklezonidu metodą HPLC.
PL 224 989 B1
Stopień odzysku cyklezonidu po autoklawowaniu obliczano przyjmując stężenie cyklezonidu przed autoklawowaniem za 100%. Stopień odzysku budezonidu i dipropionianu beklometazonu po autoklawowaniu obliczono tym samym sposobem.
Stopień odzysku przedstawiono w tabeli 1.
T a b e l a 1
| Preparat | Stopień odzysku (%) |
| Przykład 1 | 100,1 |
| Przykład porównawczy 1 | 26,3 |
| Przykład porównawczy 2 | 78,1 |
Badanie 2. Porównanie jednorodności stężenia cyklezonidu zawiesin wodnych z różnymi środkami zwilżającym przed i po autoklawowaniu
Procedura
Zawiesinę wodną cyklezonidu zawierającą środki zwilżające wskazane poniżej zamiast hydroksypropylometylocelulozy 2910 przygotowano jak w przykładach porównawczych 3-7. Tween 80 stosowany w niniejszym wynalazku otrzymano z Nikko Chemicals Co., (Nikkol TO-10M), Tween 60 z Nikko Chemicals Co., Ltd. (Nikkol TS-10), polioksyetylenowy utwardzony olej rycynowy (Castor Oil) 60 z Nikko Chemicals Co., Ltd. (Nikkol HCO-60), hydroksypropylometylocelulozę z Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (hydroksypropylometylocelulozę) i karmelozę sodową z Daiichi Kogyo Pharmaceutcial Co., Ltd. (serogen).
Przykład porównawczy 3: Tween 80 0,025% kg/kg
Przykład porównawczy 4: Tween 60 0,025% kg/kg
Przykład porównawczy 5: Polioksyetylenowy utwardzony olej rycynowy (Castor Oil) 60 0,2% kg/kg
Przykład porównawczy 6: Hydroksypropylometyloceluloza (HPC) 0,1% kg/kg
Przykład porównawczy 7: karmeloza sodowa 0,15% kg/kg
Każde stężenie środka zwilżającego z przykładów porównawczych 3-7 miało odpowiednio wartość optymalną jako środek zwilżający do zawiesiny. Dlatego, w wyniku porównania z przykładem 2 i przykładami porównawczymi 3-7, mogliśmy rozpoznać różnice pomiędzy HPMC a innymi środkami zwilżającymi (Tween 80, Tween 60, Polioksyetylenowy utwardzony olej rycynowy (Castor Oil) 60, HPC i karmeloza sodowa).
Po pozostawieniu na 3 godziny, obserwowano stan rozproszenia stałych cząstek w każdej zawiesinie. Ponadto około 2 g zawiesiny próbkowano odpowiednio z górnej, środkowej i dolnej części objętości zawiesiny ze szklanego zbiornika, a następnie określano stężenie cyklezonidu dla każdej części.
Wygląd zawiesiny wodnej cyklezonidu i jednorodność stężenia cyklezonidu po autoklawowaniu przedstawiono w tabeli 2 i na fig. 1.
T a b e l a 2
| Wytwarzanie | Wygląd | Stężenie cyklezonidu* (%) (względem wartości teoretycznej)I | ||
| Część górna objętości zawiesiny (n=5) | Część środkowa objętości zawiesiny (n=5) | Część dolna objętości zawiesiny (n=5) | ||
| Przykład 2 | Biała i jednorodna | 99,8, 100,9, | 99,9, 101,1, | 99,0, 100,2, |
| zawiesina | 99,9 | 99,8 | 100,6 | |
| 100,1, 100,1 | 99,8, 100,0 | 100,1,101,0 | ||
| Przykład | Jak wyżej | 99,1, 99,9, | 100,3, 99,8, | 100,1, |
| porównawczy 3 | 100,5 | 101,2, 99,8, | 100,0, | |
| 100,9, 99,8 | 99,2 | 100,6, 99,7, 100,2 | ||
| Przykład | Jak wyżej | 99,8, 100,3, | 99,7, 100,5, | 99,3, 100,2, |
| porównawczy 4 | 99,6 | 99,9 | 99,0 | |
| 98,9, 100,2 | 99,8, 101,0 | 101,3, 99,8 | ||
| Przykład | Jak wyżej | 100,8 | 100,2, 99,6 | 99,5, 99,4 |
| porównawczy 5 | 101,2, 99,2 | 99,4 | 100,3 | |
| 99,0, 100,6 | 100,2, 99,7 | 100,2, 101,7 |
PL 224 989 B1 cd. tabeli 2
| Przykład | Jak wyżej | 101,6, 99,0, | 99,8, 101,2, | 99,8, 102,0 |
| porównawczy 6 | 99,8 | 100,0 | 100,2 | |
| 100,3, 100,2 | 99,8, 100,4 | 99,8, 100,3 | ||
| Przykład | Jak wyżej | 99,7, 99,9, | 100,2, 101,1, | 99,4, 100,2, |
| porównawczy 7 | 99,7 | 100,8, | 100,0, 99,9 | |
| 101,6, 100,2 | 99,3 | 100,3, 99,7 |
*: Stosunek (procent) stężenia cyklezonidu obliczonego na podstawie powierzchni pod pikiem otrzymanym metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej naniesionej próbki względem teoretycznego stężenia cyklezonidu**.
**: Teoretyczne stężenie cyklezonidu oznacza masę cyklezonidu względem masy całej zawiesiny w produkcji.
Następnie jako kolejny etap. zawiesiny z przykładu 2 i z przykładów porównawczych 3-7 w 500 ml szklanym zbiorniku sterylizowano przez autoklawowanie w temp. 121 °C przez 20 minut.
Następnie, szklany zbiornik wyjęto z urządzenia do autoklawowania. Po pozostawieniu na 3 godziny, obserwowano stan rozproszenia stałych cząstek w każdej zawiesinie. Ponadto około 2 g zawiesiny próbkowano odpowiednio z górnej, środkowej i dolnej części objętości zawiesiny ze szklanego zbiornika, a następnie określano stężenie cyklezonidu dla każdej części.
Wygląd zawiesiny wodnej cyklezonidu i jednorodność stężenia cyklezonidu po autoklawowaniu przedstawiono w tabeli 3 i na Fig. 2.
T a b e l a 3
| Wytwarzanie | Wygląd | Stężenie cyklezonidu* (%) (względem wartości teoretycznej)! | ||
| Część górna objętości zawiesiny (n=5) | Część środkowa objętości zawiesiny (n=5) | Część dolna objętości zawiesiny (n=5) | ||
| Przykład 2 | bez zmian | 100,0, 101,2, | 98,9, 99,0, | 99,8, 101,0, |
| 99,9 | 99,9 | 101,2 | ||
| 99,8, 100,1 | 100,5, 100,3 | 100,4, 100,0 | ||
| Przykład | jak wyżej | 92,2, 94,9, | 94,8, 103,5, | 109,9, |
| porównawczy 3 | 89,5 | 98,8 | 113,0, 98,6 | |
| 95,9, 93,7 | 100,0, 92,9 | 106,6, 100,2 | ||
| Przykład | jak wyżej | 90,2, 94,9, | 99,4, 106,5 | 100,9, |
| porównawczy 4 | 92,2 | 94,9 | 112,5, 98,8 | |
| 85,9, 100,5 | 105,4, 93,0 | 109,3, 104,4 | ||
| Przykład | jak wyżej | 93,8, 96,1, | 100,9, 92,6, | 110,5, 99,0, |
| porównawczy 5 | 88,8 | 98,1 | 98,6 | |
| 95,9, 90,6 | 104,1, 99,9 | 115,5, 100,7 | ||
| Przykład | pojawiła się duża | 101,6, | 100,2, 99,9, | 99,5, 99,0, |
| porównawczy 6 | ilość substancji | 100,0, 99,6 | 99,7 | 101,0 |
| stałej | 99,8, 100,0 | 100,5, 100,3 | 99,4, 100,9 | |
| Przykład | bez zmian | 92,5, 96,6, | 94,3, 105,1 | 111,1, |
| porównawczy 7 | 100,0 | 93,8 | 123,1, 99,9 | |
| 95,6, 83,2 | 101,8, 92,2 | 107,3, 100,3 |
*: tak jak w tabeli 2.
Zastrzeżenia patentowe
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania sterylnej wodnej zawiesiny zawierającej cyklezonid i hydroksypropylometylocelulozę, w którym:
- dostarcza się wodną zawiesinę zawierającą cyklezonid i hydroksypropylometylocelulozę oraz
- sterylizuje się tę zawiesinę w urządzeniu do autoklawowania przez parę o temperaturze 115°C przez 30 minut lub o temperaturze 121 °C przez 20 minut lub o temperaturze 126°C
PL 224 989 B1 przez 15 minut, w którym stężenie cyklezonidu w próbce pobranej po autoklawowaniu wynosi co najmniej 95% w porównaniu do stężenia przed autoklawowaniem, niezależnie od tego czy próbkę zawiesiny pobiera się z górnej, środkowej czy dolnej części objętości zawiesiny.
2. Sposób wytwarzania sterylnej wodnej zawiesiny zawierającej cyklezonid i hydroksypropylometylocelulozę według zastrz. 1, znamienny tym, że po autoklawowaniu sterylną wodną zawiesinę umieszcza się w układzie zamykanego zbiornika, który zabezpiecza zawiesinę przed mikroorganizmami.
3. Sposób wytwarzania sterylnej wodnej zawiesiny zawierającej cyklezonid i hydroksypropylometylocelulozę według zastrz. 1, znamienny tym, że przed autoklawowaniem zawiesiny, cyklezonid i hydroksypropylometylocelulozę dysperguje się w środowisku wodnym zawierającym środek zawieszający.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiesinę poddaje się autoklawowaniu w tym samym zbiorniku, w którym wytworzono dyspersję cyklezonidu i hydroksypropylometylocelulozy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002-193399 | 2002-07-02 | ||
| JP2002193399 | 2002-07-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL372940A1 PL372940A1 (pl) | 2005-08-08 |
| PL224989B1 true PL224989B1 (pl) | 2017-02-28 |
Family
ID=30112281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL372940A PL224989B1 (pl) | 2002-07-02 | 2003-07-02 | Sposób wytwarzania sterylnej wodnej zawiesiny zawierającej cyklezonid |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8182824B2 (pl) |
| EP (2) | EP3513813A1 (pl) |
| JP (1) | JP4559221B2 (pl) |
| KR (1) | KR101020687B1 (pl) |
| CN (1) | CN100366256C (pl) |
| AU (1) | AU2003245043B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0312377A8 (pl) |
| CA (1) | CA2491724C (pl) |
| EA (1) | EA009843B1 (pl) |
| HK (1) | HK1080365B (pl) |
| HR (1) | HRP20050062B1 (pl) |
| IL (1) | IL165666A (pl) |
| MX (1) | MXPA04012756A (pl) |
| NO (1) | NO335022B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ537945A (pl) |
| PL (1) | PL224989B1 (pl) |
| RS (1) | RS57455B1 (pl) |
| WO (1) | WO2004004739A1 (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4364486B2 (ja) * | 2002-07-02 | 2009-11-18 | 帝人株式会社 | 無菌水性懸濁製剤 |
| US7879833B2 (en) * | 2002-12-12 | 2011-02-01 | Nycomed Gmbh | Combination medicament |
| PT1670482E (pt) * | 2003-09-16 | 2014-03-12 | Takeda Gmbh | Utilização de ciclesonida para o tratamento de doenças respiratórias |
| PE20050941A1 (es) | 2003-12-16 | 2005-11-08 | Nycomed Gmbh | Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion |
| US20070134165A1 (en) * | 2004-04-20 | 2007-06-14 | Altana Pharma Ag | Use of Ciclesonide for the Treatment of Respiratory Disease in a Smoking Patient |
| GB0410995D0 (en) | 2004-05-17 | 2004-06-23 | Norton Healthcare Ltd | Heat sterilization of glucocorticosteroids |
| US8497258B2 (en) | 2005-11-12 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| US8679545B2 (en) * | 2005-11-12 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
| JP5661985B2 (ja) * | 2006-12-27 | 2015-01-28 | 帝人ファーマ株式会社 | 無菌性水性懸濁製剤 |
| WO2011135585A2 (en) * | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Cadila Healthcare Limited | Aqueous pharmaceutical solution of ciclesonide |
| WO2022231532A1 (en) * | 2021-04-29 | 2022-11-03 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Process for the preparation of sterilized suspensions for the inhalation by nebulization |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3288679A (en) * | 1966-03-23 | 1966-11-29 | Squibb & Sons Inc | Steroidal compositions and method of use |
| US3692430A (en) * | 1971-06-18 | 1972-09-19 | John W Timmons | Liquid pumping system |
| US3962430A (en) | 1974-08-07 | 1976-06-08 | Merck & Co., Inc. | Sterilization of solid non-electrolyte medicinal agents employing sodium chloride |
| SE8600632D0 (sv) * | 1986-02-13 | 1986-02-13 | Kabivitrum Ab | Novel pharmaceutical composition |
| SE9704186D0 (sv) * | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New composition of matter |
| US6066292A (en) * | 1997-12-19 | 2000-05-23 | Bayer Corporation | Sterilization process for pharmaceutical suspensions |
| JP2001048807A (ja) * | 1999-08-04 | 2001-02-20 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | 難溶性薬物を水に溶解してなる製剤 |
| CA2356177A1 (en) * | 1999-10-20 | 2001-04-26 | Kazuya Takanashi | Aqueous pharmaceutical compositions |
| AR026072A1 (es) * | 1999-10-20 | 2002-12-26 | Nycomed Gmbh | Composicion farmaceutica que contiene ciclesonida para aplicacion a la mucosa |
| AR026073A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-12-26 | Nycomed Gmbh | Composicion farmaceutica acuosa que contiene ciclesonida |
| BR0115584A (pt) * | 2000-11-24 | 2003-09-23 | Breath Ltd | Esterilização de produtos farmacêuticos |
| JP4364486B2 (ja) | 2002-07-02 | 2009-11-18 | 帝人株式会社 | 無菌水性懸濁製剤 |
| US20040023935A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-05 | Dey, L.P. | Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same |
| AU2004241746A1 (en) * | 2003-05-22 | 2004-12-02 | Nycomed Gmbh | Salmeterol and ciclesonide combination |
-
2003
- 2003-07-02 EP EP19157419.3A patent/EP3513813A1/en not_active Withdrawn
- 2003-07-02 CN CNB038156105A patent/CN100366256C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-02 BR BRPI0312377A patent/BRPI0312377A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-07-02 JP JP2004519234A patent/JP4559221B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-02 NZ NZ537945A patent/NZ537945A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-02 HR HRP20050062AA patent/HRP20050062B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-07-02 AU AU2003245043A patent/AU2003245043B2/en not_active Expired
- 2003-07-02 CA CA2491724A patent/CA2491724C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-02 PL PL372940A patent/PL224989B1/pl unknown
- 2003-07-02 MX MXPA04012756A patent/MXPA04012756A/es active IP Right Grant
- 2003-07-02 EA EA200500123A patent/EA009843B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-02 KR KR1020047021677A patent/KR101020687B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-02 HK HK06100215.3A patent/HK1080365B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-07-02 WO PCT/JP2003/008410 patent/WO2004004739A1/en not_active Ceased
- 2003-07-02 EP EP03738637A patent/EP1519734A4/en not_active Ceased
- 2003-07-02 RS YU113404A patent/RS57455B1/sr unknown
- 2003-07-02 US US10/519,484 patent/US8182824B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-12-09 IL IL165666A patent/IL165666A/en active IP Right Grant
-
2005
- 2005-02-01 NO NO20050529A patent/NO335022B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-08-19 US US12/461,647 patent/US8268240B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8268240B2 (en) | Ciclesonide-containing sterile aqueous suspension | |
| US7524834B2 (en) | Sterile powders, formulations, and methods for producing the same | |
| CN102811741B (zh) | 用于治疗耳部炎症的氟轻松澄清水溶液 | |
| JPH10511364A (ja) | 安定なブデゾナイド溶液、その製造方法並びに該溶液を浣腸剤及び医薬泡沫剤として使用する用途 | |
| TW202103686A (zh) | 穩定和防腐的比拉斯汀藥物組合物 | |
| JP4364486B2 (ja) | 無菌水性懸濁製剤 | |
| EP3520778B1 (en) | Emulsion eyedrops | |
| JP2021521240A (ja) | ブリンゾラミドの眼科用組成物 | |
| HK1030549B (en) | Sterilization of glucocorticosteroids |