RS115104A - Dozirani oblik pramipeksola za upotrebu jedanput dnevno - Google Patents

Abstract

Oralno primenljiva farmaceutska kompozicija koja uključuje terapeutski efektivnu količinu pramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, a navedena kompozicija pokazuje najmanje (a) profil in vitro oslobađanja, pri čemu je u proseku ne više od približno 20% pramipeksola rastvoreno u toku 2 sata nakon podvrgavanja kompozicije standardnom disolušn testu; i (b) profil in vivo apsorpcije pramipeksola nakon oralne primene pojedinačne doze na zdravim odraslim ljudima, pri čemu je vreme za dostizanje 20% apsorpcije u proseku veće od približno 2 sata i/ili vreme za postizanje 40% apsorpcije u proseku veće od približno 4 sata. Kompozicija je korisna za oralnu primenu, ne više od jedanput dnevno, na subjektu koji ima stanje ili oboljenje za koje je indikovan agonist dopamin receptora.

Description

DOZIRANI OBLIK PRAMIPEKSOLA ZA UPOTREBU JEDANPUT DNEVNO

POLJE PRONALASKA

[0001]Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske formulacije agonista dopamin receptom, pramipeksola, a još preciznije, na dozirane oblike sa odloženim oslobađanjem koji su pogodni za primenu pramipeksola jedanput dnevno.

POREKLO PRONALASKA

[0002]Pramipeksol (I) je agonist D2receptora koji je koristan u tretmanu Parkinsonove bolesti. Pramipeksol i njegova dihidrohloridna so se na tržištu nalazi u obliku Mirapex® tableta koje proizvodi Pharmacia & Upjohn. To su tablete sa trenutnim oslobađanjem jačine 0.125 mg, 0.25 mg. 0.5 mg, 1.0 mg i 1.5 mg, koje su namenjene za oralnu primenu tri puta dnevno po jedna tableta kako bi se postigla dnevna doza od 0.375 do 4.5 mg. Videti Phvsicians Desk Reference 57th edition (2003.), 2768-2772. Ovde su doze iskazane u količini pramipeksol dihidrohlorid monohidrata, u koliko nije drugačije navedeno; 1.0 mg pramipeksol dihidrohlorid monohidrata je ekvivalentan sa približno 0.7 mg pramipeksol baze.

[0003]Režim doziranja tri puta dnevno za tablete pramipeksol dihidrohlorida

sa trenutnim oslobađanjem se dobro podnosi, ali pacijentu bi bilo znatno olakšano u koliko bi bio moguć režim jedanput dnevno. U vezi sa tim, treba istaći daje primarna indikacija za lek, Parkinsonova bolest, bolest koja se mnogo češće javlja kod starijih

osoba i često je praćena slabljenjem pamćenja. Režim uzimanja jedanput dnevno bi bio posebno koristan u povećavanju pridržavanja režima kod starijih pacijenata.

[0004]Kao i drugi lekovi za Parkinsonovu bolest, pramipeksol može da dovede do neželjenih sporednih dejstava. Zabeleženo je da u neželjena dejstva pramipeksola spada ortostatska hipotenzija, pri čemu je ovo dejstvo povezano sa jačinom doze. Takođe su zabeleženi slučajevi da lečenje pramipeksolom dovodi do povećanja pospanosti, posebno "napada spavanja". U ovakve napade spadaju i slučajevi kada pacijent zaspi dok obavlja svakodnevne aktivnosti, uključujući upravljanje motornim vozilom, što ponekad dovodi do nesreća. Razvoj novog doziranog oblika pramipeksola za doziranje jednom dnevno mora da računa sa mogućnošću da izazove ovakva neželjena dejstva, tako da novi dozirani oblik, kada se primeni jedanput dnevno, može da ima toleranciju bar koliko i do sada prisutne formulacije tablete sa trenutnim oslobađanjem koje se primenjuju tri puta dnevno.

[0005]Cilj ovog pronalaska je da obezbedi dozirani oblik pramipeksola koji je pogodan za oralnu primenu jedanput dnevno. Naredni cilj ovog pronalaska je da obezbedi takav dozirani oblik koji ima moguća neželjena dejstva ne veća od neželjenog dejstva tableta pramipeksola sa trenutnim oslobađanjem koje se primenjuju tri puta dnevno. Još jedan cilj ovog pronalaska je da identifikuje profilin vitrooslobađanja koji bi karakterisao dobro podnošljiv dozirani oblik pramipeksola koji se primenjuje jedanput dnevno. Još jedan cilj ovog pronalaska je da identifikuje farmakokinetički (PK) profilin vivokoji bi bio konzistentan sa dobrim terapeutskim delovanjem a da ne dovodi do neprihvatljivih incidenci ili ozbiljnih neželjenih dejstava. Naredni cilj pronalaska je da obezbedi kvalitetne dozirane oblike koji pokazuju ovakvo oslobađanjein vitroi/ili PK profilin vivo.

[0006]Formulacije velikog broja lekova sa odloženim oslobađanjem su opisane u literaturi. Na primer, U.S. Patent broj 6,197,339 otkriva tabletu sa kontrolisanim oslobađanjem koja uključuje (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-kvinolin-2(lH)-on (Z)-2-butendioat (1:1) (sumanirol maleat, agonist dopamin D2receptora) u matriksu koji uključuje hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC) i škrob. Otkriveno je daje tableta korisna u tretmanu Parkinsonove bolesti. Otkriveno je da u pogodne škrobove za ove matrikse spada preželatinizirani škrob.

[0007]U.S. Patent broj 5,458,887 otkriva tabletu sa kontrolisanim oslobađanjem koja ukljčuje osmotično jezgro koje sadrži lek u mešavini sa komponentom koja bubri sa vodom, kao što su HPMC ili polietilen oksid, i omotač koji uključuje polimer rezistentan na vodu i malu količinu jedinjenja rastvorljivog u vodi koja služi za stvaranje pora. Nakon formiranja pora u omotaču rastvaranjem jedinjenja rastvorljivog u vodi, sredstvo koje bubri sa vodom širi jezgro i obezbeđuje da velika površina u kojoj se nalazi lek dođe u kontakt sa gastrointestinalnom tečnošću.

[0008]U.S. Patent broj 5,656,296 otkriva formulaciju sa dvostruko kontrolisanim odloženim oslobađanjem koja obuhvata jezgro u kome se nalazi lek i ekscipijent sa niskom temperaturom topljenja i omotač oko jezgra koji sadrži pH - nezavistan polimer nerastvorljiv u vodi i polimer rastvorljiv u vodi za formiranje filma.

[0009]Evropska patentna prijava broj EO 0 933 079 otkriva škrob koji je pogodan za izradu tableta koje imaju veću čvrstinu a ipak mogu brzo da se raspadnu u vodenom medijumu. Sila istezanja gotove tablete se izračunava iz čvrstine.

[0010]Habble i saradnici (1995.), Clinical Neuropharmacology 18(4), 338-347, su opisali delovanje, sigurnost, tolerantnost i farmakokinetiku pramipeksola koji se primenjuje tri puta dnevno kod pacijenata sa ranom Parkinsonovom bolešću. Prikaz upotrebe pramipeksola u menadžmentu rane i razvijene Parkinsonove bolesti su objavili Doolev & Markham (1998.), Drugs & Aging 12(6), 495-514. U ovom prikazu nije dato otkriće pramipeksola koji se primenjuje jedanput dnevno ili formulacije pramipeksola sa odloženim oslobađanjem.

[0011]Nedavno su Biglan & Holloway (2002.), Expert Opinion on Pharmacoterapv, 3(2), 197-210, prikazali pramipeksol i njegovu kliničku korist kod Parkinsonove bolesti i naznačili daje dnevno doziranje Mirapex® tableta preporučljivo kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom koja se evidentira klirensom kreatinina od 15-34 ml/minut. Takođe su ukazali da dok su agonisti dopamin receptora generalno povezani sa ortostatskom hipotenzijom, čini se da pramipeksol ne dovodi do ove komplikacije ništa više od placebo kod kontrolnih istraživanja na slučajnim uzorcima. Međutim, objavljeno je da dokazi dobijeni iz ovakvih istraživanja podržavaju povećanje incidence pospanosti kod pacijenata koji dobijaju pramipeksol u ranoj Parkinsonovoj bolesti.

[0012]Postojanost PK osobina pramipeksola, primenjenog tri puta dnevno u obliku tableta pramipeksol dihidrohlorida, su objavili Wright i saradnici (1997.), Journal od clinical Pharmacologv 37, 520-525 i zaključili da stabilne PK karakteristike linearno rastu do dnevne doze od 4.5 mg i za muškarce i za žene.

[0013]Patenti i publikacije koje su prethodno navedene su ovde inkorporirane u referencama.

KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA

[0014]Sada je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja se oralno oslobađa i koja uključuje terapeutski efektivnu količinu pramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, a navedena kompozicija pokazuje najmanje jedan od (a) profil oslobađanjain vitro,pri čemu se u prošeku ne više od približno 20% pramipeksola rastvori u toku 2 sata nakon stavljanja kompozicije u standardni disolušn test; i (b) profil apsorpcije pramipeksolain vivonakon oralne primene pojedinačne doze na zdravim odraslim ljudima, pri čemu je vreme za dostizanje srednje apsorpcije od 20% veće od približno 2 sata i/ili vreme za dostizanje srednje apsorpcije od 40% veće od približno 4 sata.

[0015] Dalje je obezbeđen postupak za tretman subjekta koj Lima stanje ili oboljenje za koje je indikovan agonist dopamin receptora, pri čemu postupak uključuje oralnu primenu na pacijentu, ne više nego jedanput dnevno, farmaceutske kompozicije za oralno oslobađanje koja uključuje terapeutski efektivnu količinu pramipeksola ili njegove farmaceutski prihvaljive soli i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, a navedena kompozicija pokazuje najmanje jedan od. (a) profil oslobađanjain vitro,pri čemu se u prošeku ne više od približno 20% pramipeksola rastvori u toku 2 sata nakon stavljanja kompozicije u standardni disolušn test; i (b) profil apsorpcije pramipeksolain vivonakon oralne primene pojedinačne doze na zdravim odraslim ljudima, pri čemu je vreme za dostizanje srednje apsorpcije od 20% veće od približno 2 sata i/ili vreme za dostizanje srednje apsorpcije od 40% veće od približno 4 sata.

[0016] Dalje je obezbeđen postupak za selekciju formulacije pramipeksola ili njegove farmaceutski prihvaljive soli koja je pogodna za odloženo oslobađanje pramipeksola datog oralno. U skladu sa prvim aspektom, postupak uključuje stavljanje ispitivane formulacije u disolušn medijum pod uslovima standardnog disolušn testain vitro,pri čemu se u prošeku ne više od približno 20%) pramipeksola rastvori u toku 2 sata nakon stavljanja ispitivane formulacije u disolušn medijum, ispitivana formulacija se smatra pogodnom za odabir. U skladu sa drugim aspektom, postupak uključuje sprovođenje standardne farmakokinetičke studije nakon oralne primene pojedinačne doze ispitivane formulacije na zdravim odraslim ljudima i donošenje zaključka o profilu apsorpcije pramipeksolain vivoiz navedene studije, pri čemu, u koliko je vreme dostizanja 20% apsorpcije u prošeku veće od približno 2 sata i/ili vreme dostizanja 40%> apsorpcije u prošeku veće od približno 4 sata, ispitivana formulacija se smatra pogodnom za odabir.

[0017] Naziv "oralno oslobađanje" ovde označava pogodnost za oralnu,

uključujući peroralnu i intra-oralnu (na primer, sublingvalnu ili bukalnu) primenu, ali su kompozicije iz ovog pronalaska prvenstveno prilagođene za peroralnu primenu, to jest, za gutanje. Kada je kompozicija u obliku pojedinačnog čvrstog oblika, kao što su

tableta ili kapsula, obično se gutaju cele ili izdrobljene sa vodom ili nekom drugom pogodnom tečnošću.

[0018] "Terapeutski efektivna količna" pramipeksola ovde označava količinu dnevne doze, kada se primenjuje kao deo režima, koja obezbeđuje terapeutski efekat u tretmanu stanja ili oboljenja u kojima je indikovan agonist dopamin receptora. Pogodne količine po dozi će verovatno biti u rasponu od približno 0.1 do približno 10 mg, preferirano od približno 0.3 do približno 5 mg, na primer, približno 0.375, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0 ili 4.5 mg, izraženo kao ekvivalent pramipeksol dihidrohlorid monohidrata.

[0019]"Standardni disolušn test" koji se ovde navodi je test koji se izvodi u skladu sa United States Pharmacopeia 24th edition (2000) (USP 24), strane 1941-1943, koristeći Aparaturu 1 kako je tamo opisano, uz brzinu vretenaste rotacije od 100 opm i u disolušn medijumu koji čini 0.05M fosfatni pufer, pH 6.8 na 37°C ili na drugim uslovima testa koji su potpuno ekvivalentni sa ovim.

[0020]"Apsorpcija"in vivose ovde odnosi na procenat pramipeksola koji ulazi u krvotok, kako se uobičajeno izračunava iz vrednosti standardne PK studije, uključujući oralnu primenu pojedinačne doze pramipeksola. Jasno je da su PK vrednosti podložne uobičajenim varijacijama koje se sreću kod bioloških podataka, pa su prethodno specificirani procenti apsorpcije srednje vrednosti dobijene od populacije, obično od najmanje približno 8 zdravih, odraslih pojedinaca, u skladu sa standardnom statističkom praksom.

[0021]"Subjekt" ovde označava životinju bilo koje vrste, preferirano sisara, a najpoželjnije čoveka. Stanja i oboljenja subjekta za koja se ovde kaže daje "indikovan" agonist dopamin receptora, nisu ograničena na stanja i oboljenja u kojima agonist dopamin receptora može brzo da se dokaže od strane stručnjaka, već takođe obuhvata druga stanja ili oboljenja za koje ordinirajući lekar zna ili veruje da su indikovana za tretman sa agonistom dopamin receptora. "Tretman" ovde podrazumeva profilaktički tretman u koliko nije drugačije navedeno.

[0022]Kompozicije pronalaska pokazuju veliki broj iznenađujućih i neočekivanih odlika i prednosti.

[0023]Prvo, dozirani oblici sa odloženim oslobađanjem se obično traže kada se želi da se obezbede duži vremenski intervali između doziranja leka koji ima kratak polu-život u plazmi, zbog, na primer, brzog metabolizma, ekskrecije ili drugih puteva izlučivanja. Između lekova koji se koriste za lečenje Parkinsonove bolesti, kao dobar primer je levodopa koja ima kratak polu-život eliminacije (T]/2) od približno 1.5 sati. Videti, Colosimo & De Michele (1999.), European Journal of Neurologu 6(1), 1-21. Za razliku od levodope, pramipeksol ima Tl/2od približno 9 do približno 14 sati, u zavisnosti od određene studije i po toj osnovi se ne očekuje daje potrebna posebna pažnja da se omogući formulacija za doziranje jedanput dnevno.

[0024]Drugo, pramipeksol, bar u obliku svoje dihidrohloridne soli, ima veliku rastvorljivost u vodi (približno 200 mg/ml na 20-25 °C). Obično je lekove koji su dobro rastvori)ivi u vodi teško formulisati u oblik sa odloženim oslobađanjem zbog tendencije leka da se rapidno navlaži izvan doziranog oblika nakon izlaganja nekom vodenom medijumu kao što je gastrointestinalna tečnost.

[0025]Treće, kako je ovde pokazano, dozirani oblici pramipeksola koji imaju vrlo slične profile oslobađanjain vitrokako je okarakterisano standardnim parametrima kao što je vreme za dostizanje rastvorljivosti od 50% ili 80%o, mogu, kako je ovde pokazano, da imaju PK profile in vivo koji se značajno razlikuju. Razlike u PK profilu između doziranih oblika koji imaju slična vremena rastvorljivosti 50% i 80% leka uin vitrotestu mogu da odrede razliku između doziranog oblika koji zadovoljava kriterijum iz ovog pronalaska i onog koji ih ne ispunjava.

[0026]Poslednje otkriće je posebno neočekivano u svetlu bliskein vitro/ in vivokorelacije koja je evidentna za pojedinačne dozirane oblike, kako je ovde pokazano. Sa iznenađenjem je nađeno da su vrednosti za početno vreme ispitivanja (do približno 2 sata) i/ili inicijalne brzine rastvaranja (do približno 20% rastvorljivosti) uin vitrotestu koji je ovde opisan, indikativni za PK profil konzistentan sa ovim pronalaskom. Prema tome, kompozicija pramipeksola, koja pokazuje ne više od približno 20%) rastvorljivosti u toku 2 sata uin vitrotestu, je snažno indikativna za željeniin vivoPK profil, dok ona kompozicija koja brže pokazuje raniju rastvori)ivost, čak kada se vremena za rastvorljivost 50%o i 80%o ne razlikuju, nije tako indikativna.

[0027]Ove i druge karakteristike, prednosti i koristi pronalaska biće jasne nakon otkrića koja slede.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0028]Slika 1 je grafik koji pokazuje profile rastvorljivosti in vitro tri različite formulacije tablete sa odloženim oslobađanjem koje sadrže po 0.375 mg pramipeksol dihidrohlorid monohidrata, što je mnogo potpunije opisano u Primeru 6.

[0029]Slika 2 je grafik PK studije na ljudima koja pokazuje odnos vremena i srednje koncentracije pramipeksola u plazmi nakon oralne primene 0.375 mg pramipeksol dihidrohlorid monohidrata ili kao 0.125 mg tableta sa trenutnim oslobađanjem koje se primenjuju tri puta u 8-satnim intervalima ili kao pojedinačna doza 0.375 mg svake od tri različite tablete sa odloženim oslobađanjem, što je mnogo potpunije opisano u Primeru 7.

[0030]Slika 3 pokazujein vitro/ in vivokorelaciju za tablete pramipeksol dihidrohlorida iz Primera 1.

[0031]Slika 4 pokazujein vitro/ in vivokorelaciju za tablete pramipeksol dihidrohlorida iz Primera 2.

[0032]Slika 5 pokazujein vitro/ in vivokorelaciju za tablete pramipeksol dihidrohlorida iz Primera 5.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0033]U jednom aspektu, kompozicija pramipeksola iz pronalaska pokazuje najmanje jedno od sledećeg: (a) profilin vitrooslobađanja, pri čemu se u prošeku ne više od približno 20% pramipeksola rastvori u toku 2 sata nakon stavljanja kompozicije u standardni disolušn test i (b) profil apsorpcije pramipeksolain vivonakon oralne primene pojedinačne doze na zdravim odraslim ljudima, pri čemu je vreme za dostizanje srednje apsorpcije od 20% veće od približno 2 sata i/ili vreme za dostizanje srednje apsorpcije od 40% veće od približno 4 sata.

[0034]U skladu sa tim, u posebnom aspektu kompozicija zadovoljava barin vitrotest koji je naveden prethodno pod (a).

[0035]U narednom posebnom aspektu, kompozicija zadovoljava barin vivotest koji je prethodno naveden pod (b).

[0036]Da bi se zadovoljioin vitrotest, u prošeku ne više od približno 20% pramipeksola koji se inicijalno nalazi u kompoziciji, mora da se rastvori u toku 2 sata nakon podvrgavanja disolušn testu koji se izvodi u skladu sa USP 24, koristeći Aparaturu 1 uz brzinu vretenaste rotacije od 100 opm i u disolušn medijumu koji čini 0.05M fosfatni pufer, pH 6.8 na 37°C ili na drugim uslovima testa koji su potpuno ekvivalentni sa ovim. Preferirano, ne više od približno 12% pramipeksola se rastvori u toku 1 sat u ovom testu. Vreme za dostizanje 50% rastvorljivosti je preferirano najmanje približno 4 sata, mnogo poželjnije najmanje približno 6 sati. Vreme za dostizanje 80%o rastvorljivosti je preferirano najmanje približno 8 sata, mnogo poželjnije najmanje približno 12 sati.

[0037]Da bi se zadovoljio in vivo test, PK studija pojedinačne doze na zdravim odraslim ljudima mora da obezbedi vrednosti koje su konzistentne sa profilom apsorpcije, pri čemu približno 2 sata nakon primene srednja apsorpcija još ne dostiže 20%o, a/ili približno 4 sata nakon primene, srednja apsorpcija još ne dostiže 40%. Preferirano, vreme za koje se dostigne u prošeku 40% apsorpcije je najmanje približno 5 sati, još poželjnije najmanje približno 6 sati.

[0038]Preferirano je da kompozicija, kada se primenjuje jedanput dnevno, pokazuje bioraspoloživost, kako je pogodno pokazano pomoću AUC0.48ili AUCo.oo, koja je potpuno ekvivalentna sa podjednakom dnevnom dozom referentne formulacije pramipeksol dihidrohlorida sa trenutnim oslobađanjem, na primer, tabletama Mirapex® primenjenim tri puta dnevno. U ovom kontekstu, "stvarni ekvivalent" označava da bioraspoloživost ovakve preferirane kompozicije predstavlja približno 0.8 do približno 1.25 puta referentne formulacije.

[0039]Preferirano je da kompozicija, nakon primenjene pojedinačne doze od 0.375 mg (iskazano kao ekvivalent pramipeksol dihidrohlorid monohidrata) pokazuje maksimum koncentracije pramipeksola u plazmi (Cmax).koja nije veća od približno 0.3 ng/ml. Kada se primeni veća doza, preferirana gornja granica Cmax je proporcionalno veća, znajući daje farmakokinetika pramipeksola potpuno linearno zavisna od doze, do dnevne doze od 4.5 mg. Wright i saradnici (1997.), kao gore.

[0040]Preferirano je da kompozicija, nakon primene pojedinačne doze, pokazuje vreme dostizanja maksimalne koncentracije pramipeksola u plazmi (Trnax) koje je najmanje približno 6 sati, preferirano najmanje približno 8 sati.

[0041]Posebno je preferirano da kompozicija pokazuje PK profil konzistentan sa stabilnim stanjem koncentracije u plazmi imajući odnos fluktuacije koji nije znatno veći od referentne formulacije kako je prethodno definisano. Odnos fluktuacije (FR) se definiše sledećom jednačinom:

gde su Cmax, Cmini Cavg maksimalna, mininalna i prosečna koncentracija u plazmi, tim redom.

[0042]Preferirano, PK studija koja se koristi za dobijanje parametara koji su prethodno navedeni za ispitivane kompozicije se izvodi u skladu sa protokolom koji je generalno prihvaćen u tehnici. Preferirano, najmanje 6, još poželjnije najmanje 8, a najpoželjnije najmanje 10 subjekata je uključeno u studiju i prima ispitivanu kompoziciju.

[0043]Kompozicija koja imain vitrooslobađanje i/iliin vivoPK parametre koji su prethodno navedeni, je u prednosti da će imati smanjen potencijal da dovede do neželjenih sporednih dejstava koji mogu da budu povezani sa kombinacijom visokog Cmaxi niskog Tmaxu poređenju sa drugim oblicima koji se doziraju jedanput dnevno. Preferirano, incidenca sporednih dejstava nije veća nego sa doziranim oblikom sa trenutnim oslobađanjem, kao što su Mirapex® tablete koje se primenjuju u režimu tri puta dnevno. Još poželjnije, incidence sporednih efekata su čak niže nego sa takvim režimom trenutnog oslobađanja. Smatra se da ove prednosti postaju još izraženije sa povećanjem dnevne doze.

[0044]Kompozicija iz pronalaska uključuje pramipeksol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so u količini terapeutski efektivne dnevne doze. Razumljivo je da su ovde obuhvaćeni pomenuti pramipeksol ili drugo aktivno farmaceutsko sredstvo i njihovi racemati, enantiomeri, polimorfi, hidrati i solvati. Pramipeksol se preferirano koristi u obliku svog S-enantiomera, (S)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino)-benzotiazola.

[0045]Preferirano je da se koristi so pramipeksola, posebno so koja pokazuje srednju do velike rastvorljivosti u vodi. U ilustrativne soli spadaju one koje su izrađene sa sledećim kiselinama: hidrohloridnom, hidrobromidnom, hidrojodidnom, fosfatnom, sulfatnom, metansulfatnom kiselinom, etansulfonatnom, 2-hidroksietansulfonatnom, benzensulfonatnom, p-hidroksibenzoatnom, toluensulfonatnom, formiatnom, acetatnom, propionatnom, benzoatnom, antranilatnom, tartaratnom, maleatnom, malatnom, citratnom, izocitratnom, sukcinatnom, askorbatnom, laktatnom, glikolatnom, glukonatnom, glukuronatnom, piruviatnom, oksaloacetatnom, fumaratnom, aspartatnom, glutamatnom, stearatnom, salicilatnom, fenilacetatnom, mandelatnom, pamoatnom, pantotenatnom, sulfanilatnom, cikloheksilaminosulfonatnom, algenatnom, P-hidroksibutiratnom, galaktaratnom i galakturonatnom kiselinom.

[0046]Preferirana so pramipeksola je dihidrohloridna so, a najpoželjnija je u obliku monohidrata.

[0047]Pramipeksol i njegove soli, uključujući dihidrohloridnu so, koje su ovde korisne, mogu da se izrade postupcima koji su poznati kao takvi, uključujući postupke koji su otkriveni u patentima i drugoj literaturi koja se odnosi na pramipeksol.

[0048]Kompozicija može da bude u bilo kom obliku koji je pogodan za oralnu primenu, ali se obično formuliše kao pojedinačna čvrsta dozirana jedinica, kao stoje

tableta ili kapsula, pri čemu je pramipeksol ili njegova so prisutan u obliku čvrstih čestica i formuliše se zajedno sajednim ili više farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom. Ekscipijenti su izabrani tako da obezbede profil oslobađanja i/ili PK profil konzistentan sa onim što je ovde prethodno definisano.

[0049]Količina pramipeksola koja je prisutna u kompoziciji iz pronalaska je dovoljna da obezbedi dnevnu dozu u jednoj do malog broja, na primer, jednoj do približno 4, doziranih jedinica koje se primenjuju odjednom. Preferirano, ukupna dnevna doza se oslobađa u pojedinačnoj doziranoj jedinici. Generalno je pogodna količina od približno 0.1 do približno 10 mg po doznoj jedinici, ili približno 0.05% do približno 5% težine kompozicije. Preferirano je prisutna količina od približno 0.2 do približno 6 mg, još poželjnije, količina od približno 0.3 do približno 5 mg pramipeksola po doznoj jedinici. Specifične količne po tableti koje su ovde predviđene obuhvataju 0.375, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 3.0 i 4.5 mg pramipeksol dihidrohlorid monohidrata.

[0050]Određena formulacija koja je izabrana za pramipeksol nije kritična sve dok ne dostigne oslobađanje i/ili PK profil kako je ovde definisano. Ovakav profil može da se postigne upotrebom jednog ili više sredstava za modifikovanje oslobađanja. Kao ilustracija, u sredstva za modifikovanje oslobađanja koja su pogodna za upotrebu u kompozicijama iz ovog pronalaska spada matriks polimera, pri čemu je pramipeksol dispergovan; sloj za kontrolisanje oslobađanja ili omotač oko cele dozirane jedinice ili čestica koje sadrže pramipeksol, granule, perle ili zone unutar dozne jedinice; i osmotsku pumpu.

[0051]U jednom aspektu, kompozicija je u obliku tablete koja uključuje pramipeksol ili njegovu so dispergovanu u matriks koji uključuje hidrofilni polimer i škrob. Preferirano, škrob ima silu istezanja najmanje približno 0.15 kN cm" kao predstavnik čvrstog dela tablete, na primer, približno 0.75 do približno 0.85, kao ilustracija 0.8.

[0052]Korisni hidrofilni polimeri u skladu sa ovim aspektom su farmaceutski prihvaljivi polimerni materijali koji imaju dovoljan broj i distribuciju hidrofilnih supstituenata, kao što su hidroksilne i karboksilne grupe, da se obezbede hidrofilne osobine polimera kao celine. U pogodne hidrofilne polimere spadaju, bez ograničenja, metilceluloza, HPMC (hipromeloza), natrij um karmeloza

(natrijumkarboksimetilceluloza) i karbomer (poliakrilatna kiselina). Opciono, može da se koristi više od jednog od ovih polimera.

[0053]HPMC je preferirani hidrofilni polimer. Postoje različiti tipovi i stepeni HPMC. U jednom aspektu se koristi HPMC tip 2208, koji preferirano odgovara karakteristikama navedenim u standardnoj farmakopeji kao što je USP 24. HPMC tip 2208 sadrži 19-24% težine metoksi i 4-12% težine hidroksipropoksi supstituenta. Posebno pogodne HPMC imaju nominalni viskozitet u rasponu od približno 100 do približno 10.000 mPa/s; kao ilustracija pogodni HPMC tip 2208 je onaj koji ima nominalni viskozitet od približno 4.000 sa merenim viskozitetom od približno 3.000 do približno 5.600 mPa/s. Ovakva HPMC je raspoloživa, na primer, kao Methocel® K4MP, koju proizvodi Dow Chemical Co., a potpuno ekvivalentni proizvodi su raspoloživi od drugih proizvođača.

[0054]Količina hidrofilnog polimera u kompoziciji zavisi od izabranog polimera, od aktivnog farmaceutskog sredstva i od željenog profila odloženog oslobađanja. Međutim, obično se hidrofilni polimer nalazi u količini od približno 20% do približno 70%, preferirano približno 30% do približno 60%>, a još poželjnije od približno 35%> do približno 50% težine kompozicije. Kao ilustrativni primer za HPMC tip 2208, nađeno je daje pogodna količina u rasponu od približno 30% do približno 60%, preferirano od približno 35 do približno 50%>, na primer približno 40%> težine kompozicije.

[0055]Veruje se, bez da se vežemo za teoriju, daje funkcija hidrofilnog polimera da obezbedi povećano ili odloženo oslobađanje pramipeksola, na primer, postepenim rastvranjem ili erozijom polimera u gastrointestinalnom traktu.

[0056]U škrobove koji su korisni za upotrebu spadaju škrobovi od bilo kog pogodnog biljnog izvora, na primer, škrob kukuruza, pšenice, pirinča, tapioke, krompira itd. Preferirani škrobovi imaju relativno visok odnos amiloze prema amilopektinu, na primer, sadržaj amiloze je najmanje približno 20%, još poželjnije najmanje približno 25%. Posebno je preferiran preželatinizirani škrob, koji predstavlja vrstu modifikovanog škroba koji je prerađen tako da se dobija škrob koji je mnogo tečniji i može direktno da se komprimuje. Može da se koristi delimično ili potpuno preželatinizirani škrob.

[0057]Veruje se, bez da se vežemo za teoriju, daje primarma funkcija škroba u kompoziciji u skladu sa ovim aspektom da služi kao vezivno sredstvo. Škrob koji zadovoljava preferirani kriterijum koji je ovde definisan za silu istezanja se ponekad označava kao "super vezivno sredstvo".

[0058]Količina škroba u kompoziciji po ovom aspektu je obično veća nego što je uobičajeno za vezivna sredstva u formulacijama tableta. Smatra se da je odgovarajuća količina u rasponu od približno 25% do približno 75% težine. Preferirana količna škroba je približno 40% do približno 70%>, mnogo poželjnije približno 45% do približno 65%>, na primer, približno 50% težine kompozicije.

[0059]Sila istezanja uzorka škroba može da se meri bilo kojim pogodnim testom. Ilustrativne test procedure su opisali Hiestand & Smith (1984.), Povvder Tehnology 38, 145-159 i Hiestand & Smith (1991.), International Journal of Pharmaceutics 67, 231-246, ovi članci su ovde inkorporirani u referenci.

[0060]Primer testa sile istezanja koji može da se koristi (ovde označen kao "troosovinski test sile istezanja") zahteva izradu serija kompaktnih uzoraka škroba, a zatim određivanje sile istezanja uzoraka pomoću kompjuterizovanog multifunkcionlanog testera tableta (MTT). Kompaktni uzorci se izrađuju sa različitim stepenima sile kompresije da se dobiju uzorci koji su različite čvrstine. Kako formulacije tableta sa odloženim oslobađanjem obično imaju čvrstinu od približno 0.8, korisno je izraditi uzorke aproksimativno takve čvrstinu.

[0061]Apsolutna gustina uzorka škroba može da se odredi pomoću helijum-vazdušnog piknometra.

[0062]Za izradu čvrstih uzoraka koristi se kompjuterski kontrolisana troosovinska tabletna presa. Izlazni napon iz klipa i uređaj za punjenje matrice

tabletne prese se prvo dovedu na nulu. Klip i matrica se oblože lubrikantnim sredstvom kao što je magnezijum stearat u prahu i sastavljene matrice se stave u presu. Parametri kompresije i dekompresije se izaberu na kompjuteru. Odmeri se željena količina škroba koji treba da se komprimuje i sipa u otvor matrice. Dobijena kupa praška se izravna sa špatulom. Klip se unese u matricu i započinje ciklus kompjuterski kontrolisane kompresije/dekompresije.

[0063] Neposredno pre završetka faze kompresije, pomoću LVDT se izmeri debljina komprimata i zabeleži. Na kraju faze kompresije zabeleži se finalna sila kompresije izmerena naponom klipa u matricu.

[0064] Na kraju faze dekompresije, povuku se klip i popunjene matrice. Komprimat se izvadi iz matrice i proveri na oštećenja kao što su naprsline ili lepljivost. Naprsline mogu da se redukuju povećavanjem vremena dekompresije. U koliko komprimat nema oštećenja, mere se njegova dužina, širina, debljina i težina da bi se izračunala određena gustina. Čvrsta frakcija se izračunava deljenjem apsolutne gustine sa određenom gustinom.

[0065] U izradi MTT za određivanje sile istezanja, koristi se pogodan softver program. Valjak se pričvrsti na matricu MTT a linija sile istezanja se spušta u MTT iza klipa. Signal iz matrice se prati preko kompjutera a nula savijanja na signalnom kondicioneru se podesi tako da obezbedi pozitivan osnovni napon što je moguće približnije na nulu. Početna brzina se bira tako da se obezbedi konstantno vreme od aproksimativno 15 sekundi (obično se brzina bira tako da bude približno 0.8 do približno 1.2 mm/s"<1>).

[0066] Komprimat koji se ispituje se stavi u držač linije sile istezanja. Motor se pokreće preko kompjutera, klip se pokreće prema komprimatu sve dok se površina komprimata ne detektuje i klip se zaustavi nekoliko milimetara od komprimata. Aktivira se osciloskop da se zabeleži sila koja se primenjuje na komprimatu i motor se ponovo pokrene. Klip se spušta na komprimat sve dok se ne detektuje naprslina, tako što se vidi ili čuje i motor se trenutno zaustavi.

[0067] Pik sile se beleži iz tragova osciloskopa. Sila istezanja se izračunava od pika sile pomoću odgovarajućeg kompjuterskog softvera.

[0068] Od nekoliko serija upotrebljenih komprimata pri opsegu čvrstih frakcija oko 0.8, vrednosti se nanesu na grafik, a sila istezanja na 0.8 čvrste frakcije se procenjuje. U koliko je sila istezanja čvrste frakcije na 0.8 približno 0.15 kN/cm" ili veća, smatra se daje uzorak škroba pogodan za upotrebu u izradi kompozicije u skladu sa ovim aspektom pronalaska.

[0069] Sa iznenađenjem je otkriveno da mnogo jednostavniji test, koji je mnogo prihvatljiviji za implementaciju u proces proizvodnje, može da se koristi za procenu sile istezanja uzorka škroba, posebno da se odredi da li uzorak škroba ima silu istezanja najmanje približno 0.15 kN/cm" u čvrstoj frakciji koja se nalazi u željenoj tableti sa odloženim oslobađanjem.

[0070]U skladu sa ovim testom, komprimat uzorka škroba se izradi na standardnoj automatskoj tabletnoj presi u opsegu sila kompresije. Na primer, nađeno je da Carver presa (na primer, Model 3888.1DT0000) koja ima ravne klipove odgovarajućeg dijametra (na primer, 30/32 inča ili približno 0.7 cm za 300 mg komprimata), koja radi na sili kompresije od približno 4 do približno 16 kN (približno 900 do približno 3.600 lbf) u toku najmanje približno 4 sekunde daje zadovoljavajuće rezultate. Kao ilustracija, ovi komprimati mogu da se izrade na 1.000, 1.500, 2.000 i

3.000 lbf (4.45, 6.67, 8.90 i 13.34 kN). Preferirano, koristi se vreme rada od najmanje približno 10 sekundi, još poželjnije od najmanje približno 30 sekundi, a još poželjnije najmanje približno 60 sekundi. Kao ilustracija, nađeno je da vreme rada od 90 sekundi daje zadovoljavajuće rezultate. Težina, promer i debljina svakog komprimata se precizno izmere (alternativno, promer može da se smatra jednakim sa promerom alata) da bi se izračunala određena gustina i time čvrsta frakcija, apsolutna gustina koja je izmerena kako je prethodno opisano, na primer, pomoću helij um-v azdušnog piknometra.

[0071]Tvrdoća svakog ovako izrađenog komprimata se zatim određuje bilo kojim odgovarajućim testom za tvrdoću tablete, na primer, pomoću Key HT 500 testera tvrdoće. Tvrdoća je mera sile koja je potrebna da dovede do pucanja komprimata i obično se izražava u jedinicama kao što je kilopond (kp) ili Strong-Cobb jedinicama (SCU). Tvrdoća od približno 10.2 kp ili približno 14.4 SCU odgovara sili od 0.1 kN.

[0072]Za ovu svrhu se smatra daje sila pucanja komprimata ekvivalentna sa silom istezanja. Prema tome, sila istezanja (aT, u kN cm" ) može da se izračuna iz jednačine

gde je F sila potrebna da dovede do pucanja (u kN), D je promer komprimata (u cm), a H je debljina komoprimata (u cm). Na primer, komprimata promera 0.7 cm i debljine 0.4 cm i koji ima tvrdoću od 20 SCU (ekvivalentno sa silom od 0.139 kN) ima izračunatu silu istezanja od 0.316 kN cm" .

[0073]Za uzorak škroba se zatim određuje odnos između sile istezanja i čvrste frakcije. Ovo može da se uradi nanošenjem vrednosti za silu istezanja i vrednosti čvrste frakcije na grafik (čvrsta frakcija teži da se poveća sa povećanjem sile kompresije u toku izrade komprimata) ili izvođenjem analiza regresije. Iz ovog odnosa može da se odredi sila istezanja pri standardnoj vrednosti čvrste frakcije. Izabrana standardna vrednost je ona koja predstavlja čvrstu frakciju željene tablete sa odloženim oslobađanjem, na primer, 0.8.

[0074] Kada je materijal za komprimat preželatinizirani škrob, uočeno je daje sila istezanja, kako je utvrđeno u jednostavnom testu koji je prethodno opisan, iznenađujuće blizu sa "tačno" izmerenom silom istezanja, kako je određeno troosovinskim testom sile istezanja, postupkom koji je prethodno opisan, koji je s druge strane u osnovi sličan postupcima koji su poznati u tehnici, kao na primer oni koje su otkrili Hiestand & Smith (1984.), kao gore.

[0075] Takođe je uočeno da duže vreme delovanja (na primer, 90 sekundi) u test postupku ovog pronalaska, daje bolju korelaciju sa troosovinskom silom istezanja nego veoma kratko vreme delovanja (na primer, 4 sekunde). Videti niže Primer 1 i Slike 1 i 2.

[0076] Posebno preferirani škrob ima silu istezanja od najmanje približno 0.175 kN cm" 2 , čak još poželjni• j• e najt manj« e pri• bližno 0.2 kN cm" 2 za čvrstu frakciju koja se nalazi u željenoj tableti sa odloženim oslobađanjem.

[0077] Postoje znatne varijacije u sili istezanja čak i između komercijalno raspoloživih preželatiniziranih škrobova koji predstavljaju preferiranu vrstu škroba za upotrebu u kompoziciji ovog aspekta. Preželatinizirani škrobovi koji ne ispunjavaju kriterijum za silu istezanja koji je ovde ustanovljen, ne mogu jednostavno da se identifikuju bez ispitivanja, na primer, postupkom kako je prethodno otkriveno. Takvi preželatinizirani škrobovi generalno nisu pogodni za serijsku proizvodnju formuilacije pramipeksola u obliku matriks tablete sa odloženim oslobađanjem, zbog problema koji je neposredno niže naveden.

[0078] Neobložena tableta, ili tabletno jezgro pre oblaganja, koja uključuje škrob i hidrofilni polimer koji deluje kao matriks za prolek ili lek rastvorljiv u vodi treba da ima izvestan minimum tvrdoće da bi bila otporna na lomljenje i/ili mrvljenje zbog mehaničkih uticaja do kojih dolazi u toku veoma brzih operacija tabletiranja (uključujući sve faze do i uključujući punjenje tableta u kontejnere). Minimum prihvatljive tvrdoće zavisi od brojnih faktora, uključujući ozbiljnost mehaničkih uticaja, ali je obično najmanje približno 20 SCU, preferirano najmanje približno 22 SCU, još poželjnije najmanje približno 24 SCU (približno 7 kp).

[0079] Tvrdoća može da se poveća povećavanjem sile kompresije koja se primenjuje u tabletnoj presi ali samo do izvesnog nivoa. Kada su u pitanju tablete kako je ovde opisano, iznad određene sile kompresije daljim povećavanjem sile kompresije dobij a se malo ili nimalo povećanje tvrdoće tablete. Drugim rečima, postoji maksimum tvrdoće koja se postiže kompresijom određene kompozicije koju čini skrob/hidrofilni polimer/aktivno sredstvo. Škrob koji omogućava maksimalnu tvrdoću neadekvatnu sa izdržljivišću mehaničkog uticaja u operaciji tabletiranja pri visokoj brzini je nepogodan za ovu namenu. Kako jc pokazano na Slici 3, uočeno je da izvesni preželatinizirani škrobovi obezbeđuju maksimalnu tvrdoću od 20 SCU ili manju; takvi škrobovi su sada identifikovani kao škrobovi koji imaju malu silu istezanja (0.1 kN cm" ili manju, u skladu sa test postupkom iz pronalaska uz vreme delovanja od 90 sekundi).

[0080]Čak i u koliko može da se postigne maksimalna tvrdoća od najmanje približno 90 SCU, sa škrobom male sile istezanja to može da se postigne samo upotrebom ekstremno velike sile kompresije. Zahtev za ovakvom silom smanjuje brzinu i efikasnost, a povećava cenu postupka tabletiranja i iz ovih razloga je nepoželjan.

[0081]Kada se tablete podvrgavaju dodatnoj fazi izrade nakon kompresije, posebno fazi oblaganja, izlaganje mehaničkim uticajima je znatno povećano. Stoga, u skladu sa preferiranim aspektom tableta sa odloženim oslobađanjem iz pronalaska dalje uključuje i oblaganje.

[0082]Posebno za soli koje su veoma rastvorljive u vodi, kao što je pramipeksol dihidrohlorid, matriks hidrofilnog polimera je često neadekvatan za obezbeđivanje dovoljno dugog odloženog oslobađanja kako bi se omogućila primena jedanput dnevno. Veruje se da se ovakva so lako ovlaži izvan hidrofilnog matriksa kada dođe u kontakt sa vodenim medijumom kao što je gastrointestinalni trakt. Zbog toga je poželjno da dalje uspori proces oslobađanja leka obezbeđujući omotač oko

tablete kojim se kontroliše oslobađanje. Ovakav omotač obično uključuje hidrofobnu ili komponentu polimera nerastvorljivu u vodi, kao stoje etilceluloza, zajedno sa

hidrofilnom komponentom rastvorljivom u vodi za formiranje pora, kao što je HPMC.

[0083]Kada se koristi škrob koji ima silu istezanja najmanje približno 0.15 kN cm" 2 , preferirano najmanje približno 0.175 kN cm" -2Još poželjnije najmanje približno 0.2 kN cm" , za čvrstu frakciju koja se nalazi u tableti (na primer, približno 0.75 do približno 0.85) zaključeno je daje kompozicija posebno prilagođena za operaciju tabletiranja pri visokoj brzini, što obuhvata fazu oblaganja tablete sa slojem za kontrolisano oslobađanje.

[0084]Alternative za etilcelulozu i HPMC, kao komponente oslobađanja u omotaču, obuhvataju polimere celuloze (na primer, metilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, hidroksietilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, estre celuloze, kao što je celuloza acetat, itd), polivinil acetat, polivinil pirolidon, polimere i kopolimere akrilatne kiseline i metaakrilatne kiseline i njihove estre, polietilen glikol, karaginan i druge gume i slično.

[0085]Sloj za kontrolisano oslobađanje, u koliko ga ima, obično predstavlja približno 1% do približno 15%, preferirano približno 2. 5% do približno 10%> težine cele tablete. Hidrofobna ili komponenta nerastvorljiva u vodi, koja prefeirano sadrži etil celulozu, obično čini priližno 1% do približno 10%, preferirano približno 2% do približno 7% težine cele tablete. Komponenta koja formira pore, preferirano uključuje HPMC, je obično prisutna u količini od približno 5% do približno 50%, preferirano približno 10% do približno 40% težine hidrofobne ili komponente nerastvorljive u vodi.

[0086] U koliko je prisutan, omotač može opciono da sadrži dodatne farmaceutski prihvaljive ekscipijente, kao što su plastifikatori, sredstva za bojenje itd.

[0087] Kao ilustracija, sloj za kontrolisano oslobađanje u količini od približno 2.5% do približno 5% težine tabletnog jezgra (to jest, težine tablete bez omotača) uključuje materijal na bazi etilceluloze (na primer, Surelease® koji proizvodi Colorcona) i materijal za formiranje pora na bazi HPMC (na primer, Opadry® koji proizvodi Colorcon) u težinskom odnosu od približno 3 : 1 do približno 4:1.

[0088] Sloj za kontrolisano oslobađanje ili omotač treba da se nanese u stoje više moguće ujednačenoj debljini kako bi se obezbedila optimalna kontrola brzine oslobađanja pramipeksola.

[0089] Alternativno ili kao dodatak, tablete sa odloženim oslobađanjem iz ovog pronalaska uključuju nefunkcionalne omotače. Nefunkcionalni omotač može da sadrži komponentu polimera, na primer HPMC, opciono sa drugim sastojcima, na primer sa jednim ili više plastifikatora, boja i slično. Naziv "nefunkcionalan" u ovom kontekstu označava da nema značajnog efekta na osobine oslobađanja iz tablete i ne treba shvatiti da omotač nema korisne osobine. Na primer, takav omotač može delimično da okarakteriše izgled tablete, obezbeđujući zaštitu od trenja u toku pakovanja i transporta, olakša gutanje i/ili ima druge koristi. Nefunkcionalni omotač treba da se nanese u količini koja je dovoljna da obezbedi potpuno pokrivanje tablete. Uočeno je daje obično pogodna količina od približno 1%> do približno 10%, još tipičnije količina od približno 2.5% do približno 5% težine cele tablete.

[0090J Neobložene tablete i jezgra obloženih tableta iz ovog aspekta mogu opciono da sadrže jedan ili više farmaceutski prihvaljivih ekscipijenata kao dodatak škrobu i komponentama hidrofilnog polimera, kako je prethodno opisano. U ovakve ekscipijente spadaju, bez ograničenja, glidanti i lubrikansi. Takođe mogu da budu obuhvaćeni i drugi uobičajeni ekscipijenti koji su poznati u tehnici.

[0091] Glidant može da se koristi da se poboljšaju osobine tečenja praška pre i u toku procesa tabletiranja i da se smanji slepljivanje. U pogodne glidante spadaju koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, praškasta celuloza, škrob, talk, tribazni kalcijum fosfat i slično. U jednom aspektu, koloidni silicijum dioksid se kao glidant koristi u količini od približno 2%, preferirano približno 0.2% do približno 0.6% u odnosu na težinu tablete.

[0092] Lubrikans se koristi da se poboljša oslobađanje tablete iz aparature u kojoj se formira, na primer, sprečavanjem prijanjanja za površinu gornjeg klipa ("podizanje") ili za površinu donjeg klipa ("potiskivanje"). U pogodne lubrikanse spadaju magnezijum stearat, kalcijum stearat, ulje semena repice, glicerol palmitostearat, hidrogenizovano biljno ulje, magnezijum oksid, mineralno ulje, poloksamer, polietilen glikol, polivinil alkohol, natrijum benzoat, natrijum lauril sulfat, natrijum stearil fumarat, stearatna kiselina, talk, hidmgenizovano biljno ulje, cink stearat i slično. U jednom aspektu, magnezijum stearat kao lubrikans se uzima u količini od približno 0.1% do približno 1.5%, preferirano približno 0.3% do približno 1% težine tablete.

[0093] Tablete mogu da budu bilo koje pogodne veličine ili oblika, na primer, okrugle, ovalne, poligonalne ili oblika jastuka i obično imaju nefunkcionalo označene površine. Posebno u slučaju obloženih tableta, one su preferirano dizajnirane sa ciljem da se gutaju cele i zbog toga na površini nemaju žljebove za lomljenje. Dozirana jedinica kompozicije iz pronalaska može da se pakuje u kontejner zajedno sa važnim informacijama, kao što su na primer, doziranje i način primene, kontraindikacije, upozorenja, interakcije lekova i neželjena dejstva.

[0094] Takođe je dat i postupak za tretman subjekta sa stanjem ili oboljenjem za koje je indikovan agonist dopamin D2receptora, postupak koji uključuje oralnu primenu od strane subjekta, ne više odjedanput dnevno, oralno primenljivu farmaceutsku kompoziciju koja uključuje terapeutski efektivnu količinu pramipeksola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, navedena kompozicija pokazuje najmanje: (a) profil oslobađanjain vitro,pri čemu je ne više od približno 20% pramipeksola rastvoreno u toku 2 sata nakon stavljanja kompozicije u standardni disolušn test, kako je ovde definisano; i (b) profil apsorpcije pramipeksolain vivonakon primene pojedinačne doze na zdravim odraslim ljudima, pri čemu je vreme za dostizanje prosečne apsorpcije od 20% veće od približno 2 sata i/ili vreme za dostizanje prosečne apsorpcije od 40% veće od približno 4 sata.

[0095] Postupak je posebno koristan kada je stanje ili oboljenje Parkinsonova bolest ili komplikacije povezane sa njom.

[0096] Pogodna dnevna količina doze pramipeksola može da bude 0.375, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 3.0 i 4.5 mg iskazano kao pramipeksol dihidrohlorid monohidrat.

PRIMERI

Primer 1

[0097] Tablete pramipeksol dihidrohlorida sa odloženim oslobađanjem su izrađene od kompozicija koje su pokazane u Tabeli 1.

[0098]Svi sastojci izuzev lubrikansa (magnezijum stearat) se pregledaju da se uklone grumeni i zajedno mešaju 10-30 minuta u mikseru sa nisko postavljenim sečivom koji radi na 24 opm. Lubrikans se zatim doda u mikser i materijali se mešaju naredna 2-5 minuta. Dobijena lubrikantna mešavina se komprimuje u tablete oblika jastuka mase 350 mg u Kilijan S100 tabletnoj mašini.

Primer 2

[0099] Obložene tablete pramipeksol dihidrohlorida sa odloženim oslobađanjem se izrađuju od kompozicije koja je pokazana u Tabeli 2.

[0100]Tabletna jezgra se izrade potpuno isto kao u Primeru 1. Rastvor za oblaganje se izradi na niže dati način. Opadry® materijal na bazi HPMC u količini od 6.004 g se doda u 106.682 g vode i meša 45 minuta da se dobije HPMC mešavina. Sledeće, doda se 72.045 g Surelease®, materijal na bazi etil celuloze, u mešavinu HPMC i meša narednih 30 minuta da se dobije rastvor za oblaganje.

[0101]Rastvor za oblaganje se nanosi na tabletna jezgra u količini koja povećava težinu za 3%. Dobijene obložene tablete se impregniraju približno 15 minuta na temperaturi podloge najmanje približno 70°C u 12 inčnom (približno 30 cm) Vector LCDS ili 24 inčnom (približno 60 cm) Thomas Accela-Coata u posudi za oblaganje. Nakon impregniranja, temperatura se u toku približno 8 minuta spušta na izlaznu temperaturu od približno 45 °C.

Primer 3

[0102]Obložene tablete pramipeksol dihidrohlorida sa odloženim oslobađanjem se izrade od kompozicije koja je pokazana u Tabeli 3.

[0103]Tabletna jezgra se izrade potpuno isto kao u Primeru 1. Rastvor za oblaganje se izradi na sledeći način. Opadry® materijal na bazi HPMC u količini od 4.801 g se doda u 103.041 g vode i meša 45 minuta da se dobije HPMC mešavina. Sledeće, doda se 76.819 g Surelease®, materijal na bazi etil celuloze, u mešavinu HPMC i meša narednih 30 minuta da se dobije rastvor za oblaganje.

[0104]Oblaganje do povećanja težine od 3% i impregniranje obloženih tableta se izvodi na potpuno isti način kao u Primeru 2.

Primer 4

[0105]Obložene tablete pramipeksol dihidrohlorida sa odloženim oslobađanjem se izrađuju sa kompozicijom koja je data u Tabeli 4.

[0106]Tabletna jezgra se izrade potpuno isto kao u Primeru 1. Rastvor za oblaganje se izradi na sledeći način. Opadry® materijal na bazi HPMC u količini od 10.003 g se doda u 177.737 g vode i meša 45 minuta da se dobije HPMC mešavina. Sledeće, doda se 120.03 g Surelease®, materijal na bazi etil celuloze, u mešavinu HPMC i meša narednih 30 minuta da se dobije rastvor za oblaganje.

[0107]Oblaganje do povećanja težine od 3% i impregniranje obloženih tableta se izvodi na potpuno isti način kao u Primeru 2. Nakon ove prve faze impregniranja, oblaganje se ponavlja da se obezbedi ukupan dodatak težine tablete od približno 5%, nakon toga se 15 minuta impregnira na temperaturi posude od najmanje približno 70 °C. Nakon impregniranja, temperatura se u toku približno 8 minuta spušta na izlaznu temperaturu od približno 45 °C.

Primer 5

[0108]Obložene tablete pramipeksol dihidrohlorida sa odloženim oslobađanjem se izrađuju od kompozicije koja je pokazana u Tabeli 5.

[0109]Tabletna jezgra se izrade potpuno isto kao u Primeru 1. Rastvor za oblaganje se izradi na sledeći način. Opadrv® materijal na bazi HPMC u količini od 8.002 g se doda u 171.735 g vode i meša 45 minuta da se dobije HPMC mešavina. Sledeće, doda se 128.032 g Surelease®, materijal na bazi etil celuloze, u mešavinu HPMC i meša narednih 30 minuta da se dobije rastvor za oblaganje.

[0110]Oblaganje do povećanja ukupne težine do 5% i impregniranje obloženih

tableta se izvodi potpuno isto kao u Primeru 2.

Primer 6

[0111]Profili rastvorljivosti svih tableta pramipeksol dihidrohlorida iz Primera 1, 2 i 5 su procenjeni standardnimin vitroUSP disolušn testom pod sledećim uslovima. USP aparatura 1 se koristi za mešanje disolušn medijuma (900 ml 0.05M fosfatnog pufera na pH 6.8), pri brzini vretenaste rotacije od 100 opm i na temperaturi od37°C.

[0112]Vrednosti su date na Slici 1. Neobložena tableta iz Primera 1 i tablete iz Primera 2 koja ima 3% omotača, uključujući 25% formirača pore, pokazuju vrlo sličan ukupan profil rastvorljivosti. Međutim, detaljnijim ispitivanjem, primećeno je da neobložena tableta iz Primera 1 pokazuje bržu početnu rastvorljivost tako da je u uzorcima nakon 1 sat i 2 sata procenat rastvorenog dela veći nego u slučaju obložene tablete iz Primera 2. Na primer, nakon 1 sat, obložena tableta iz Primera 2 pokazuje samo 1 1% rastvorenog dela, dok neobložena tableta iz Primera 1 pokazuje 15% rastvorljivosti. Slično tome, nakon 2 sata, obložena tableta iz Primera 2 pokazuje ne više od 20%o rastvorljivosti, dok neobložena tableta iz Primera 1 pokazuje 24% rastvorljivosti.

[0113]Rastvorljivost tablete iz Primera 5 koja ima 5% omotača i uključuje 20% formirača pora, pokazuje mnogo sporiji profil rastvorljivosti i od tablete iz Primera 1 i od tablete iz Primera 2.

Primer 7

[0114]In vivostudija je izvedena na zdravim ljudima koji su se dobrovoljno prijavili za procenu bioraspoloživosti pramipeksola formulisanog u obliku tableta sa odloženim oslobađanjem ili produženim oslobađanjem (XR) iz Primera 1, 2 i 5, upoređivanjem sa referentnim tretmanom sa tabletama pramipeksol dihidrohlorida sa trenutnim oslobađanjem (IR) i za procenu sigurnosti pramipeksola kada se njegov profil apsorpcije izmeni kao u ovim tabletama sa odloženim oslobađanjem.

Postupak

[0115]Studija je urađena po "otvorenom metodu" (i primalac terapije i lekar koji sprovodi studiju su upoznati sa medikamentom koji pacijent prima), četvorostruko, metodom slučajnog uzorka ukrštenih oblika i izvodi se na zdravim subjektima muškog i ženskog pola starosti u rasponu od 18 do 55 godina. Subjekti su primili svaki od 4 tretmana u toku trajanja studije koja je sprovedena u jednom centru. Ukupno je upisano 12 subjekata. Subjekti nisu jeli u toku noći, a zatim im je data oralna doza od 0.375 mg pramipeksol dihidrsohlorid monohidrata. U slučaju IR formulacije, koja je obezbeđena u obliku Mirapex® tableta, tri podjednako podeljene doze od po 0.125 mg svaka, su davane u intervalima od 8 sati, počevši od jutra. U slučaju XR formulacija Primera 1, 2 i 5, jedna tableta sa 0.375 mg aktivnog sastojka je data ujutru. Uzorci krvi su uzimani u toku 48 sati za ispitivanje PK. Neželjena dejstva su beležena u toku istog 48-časovnog perioda.

[0116]Koncentracije pramipeksola u plazmi su kvantitativno određene postupkom HPLC-MS/MS i vrednovane u toku ispitivanja u rasponu od 0.05-15 ng/ml. Sva merenja zadovoljavaju prihvaćen bioanalitički kriterijum za kalibraciju standarda i kontrolu kvaliteta. Uzorci nisu razblaživani pre analiza zato što su svi uzorci imali koncentracije u okviru kvantifikovanih granica.

[0117]PK parametri za pramipeksol su procenjeni ne-podeljenim postupcima, upotrebom programa nelinearne regresije Kinetica of Innaphase. Pojedinačne vrednosti koncentracije plazme i stvarno vreme uzimanja uzorka od svakog subjekta su korišćeni u analizama. Koncentracije u plazmi ispod gornje postavljene granice na početku merenja su podešene na nulu, dok su one u terminalnoj fazi isključene iz analiza.

[0118]Vrednosti apsorpcije pramipeksolain vivosu izvedene rutinskom dekonvulacijom pomoću Kinetica programa. Za izvođenje ovih analiza, prvo se izradi sprega vrednosti promipeksola iz referentnog tretmana prema jedanput podeljenom otvorenom modelu PK dispozicije sa prvom datom apsorpcijom. Na osnovu ove sprege, koncentracija pramipeksola u plazmi se simulira za 0.375 mg intravenske velike doze pramipeksola. Ove simulacije koncentracija pramipeksola se koriste u rutinskoj dekonvulaciji.

[0119]In vitro/ in vivokorelacije za svaku od XR formulacija pramipeksola se

ispituju evaluacijom linearnog odnosa apsorpcijein vivokao funkcije rastvorljivostiin

vitro.

[0120] Predviđanja srednjih stabilnih koncentracija proisteklih od ponovljenog dnevnog doziranja se zasnivaju na interpolaciji koncentracija po satu dobijenih od vrednosti koncentracija/vreme na osnovu ličnih zapažanja subjekata, a zatim načelnom superpozicijom procenjujući koncentracije u toku šestog dana doziranja. Procene polu-života dobijene ovom studijom, koje su konzistentne sa prethodno zabeleženim vrednostima, ukazuju da se stabilno stanje postiže četvrtog dana. Parametri stabilnosti Tmax, Cmax, Cmm, AUC0-T, Cavg (izračunato kao AUC0-24/T) i FR (odnos fluktuacije, izračunato kao (Cmax-Cmjn)/Cavg) su takođe procenjivani u toku ovog ispitivanja.

Rezultati

[0121] Od 12 subjekata na početku, 10 je završilo studiju. Dva subjekta su

otpala pre primanja referentnog tretmana i zbog toga njihovi podaci nisu uključeni u PK analize.

[0122] Srednje koncentracije pramipeksola u plazmi u toku 48-časovnog

perioda ispitivanja su pokazane na Slici 2. PK procene dobijene iz podataka pojedinačnih subjekata su date u Tabeli 6.

[0123]Srednje kumulativne vrednosti apsorpcije (do 24 sata) za XR tablete su date u Tabeli 7 zajedno sa odgovarajućim vrednostima rastvorljivostiin vitroiz Primera 6.

[0124]Dijagramiin vitro/ in vivokorelacije dobijenih od vrednosti iz Tabele 7 su pokazani na Slikama 3-5 za XR tablete Primera 1, 2 i 5, tim redom.

[0125] Procene PK parametara izračunatih od predviđenih stabilnih koncentracija su date u Tabeli 8.

[0126]Subjekti koji su otpali iz studije su imali blaga neželjena dejstva, ortostatsku hipotenziju. Oba subjekta su primila tretman sa XR tabletom iz Primera 1 kada se pojavilo ovo neželjeno dejstvo.

[0127]U studiji su objavljena blaža neželjena dejstva. Najčešće je zabeležena ortostatska hipotenzija, kod svih izuzev kod dvoje, se smatra prolaznom po prirodi. Broj pojedinačnih lakših neželjenih dejstava koja su zabeležena za svaki tretman je dat u Tabeli 9.

Diskusija

[0128] Profil srednje koncentracije pramipeksola u plazmi koji je pokazan na Slici 2, jasno pokazuje da tablete iz Primera 1, 2 i 5 efikasno produžavaju oslobađanje pramipeksola u odnosu na IR tabletu. XR tablete iz Primera 1 i 2 pokazuju odlaganje početka apsorpcije za aproksimativno 1 sat, pri čemu se dovoljne vrednosti pramipeksola ne uočavaju do približno 3 sata nakon primene XR tablete iz Primera 5.

[0129] Izvedeni PK parametri koji su dati u Tabeli 6, posebno Cmax i Tmaxvrednosti, ukazuju da XR tablete, tableta iz Primera 1 pokazuje bržu, a tableta iz Primera 5 sporiju apsorpciju, tableta iz Primera 2 je između ovih odnosa.

[0130] Relativno veliki broj incidenci blažih neželjenih dejstava povezanih sa

tabletom iz Primera 1 sugeriše daje relativno brzo oslobađanje pramipeksola iz ove formulacije, što dovodi do relativno visoke Cmax, štetno za profil sigurnosti ove formulacije. S druge strane, tablete iz Primera 2 i 5 pokazuju profil sigurnosti koji je pogodan bar kao i IR tableta koja se primenjuje tri puta dnevno. Kako je pokazano u Tabeli 8, predviđeni odnos fluktuacije je takođe veći za tabletu iz Primera 1.

[0131] Kako je pokazano na Slikama 3-5, ustanovljena je jaka korelacijain vitro/ in vivou okviru svake formulacije. Međutim, iznenađujuće je da se vrednosti rastvorljivostiin vitrone razlikuju jasno za neobloženu tabletu iz Primera 1 u odnosu na obloženu tabletu iz Primera 2, izuzev, kako je prethodno naglašeno, po ranijem vremenu uzorkovanja.

Claims (20)

1. Oralno primenljivu farmaceutsku kompoziciju koja-uključuje terapeutski efektivnu količinu pramipeksola ili njegove<0>farmaceutski prihvaljive soli i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, naznačena time što navedena kompozicija pokazuje najmanje (a) profilin vitrooslobađanja, pri čemu je u prošeku ne više od približno 20% pramipeksola rastvoreno u toku 2 sata nakon podvrgavanja kompozicije standardnom disolušn testu; i (b) profilin vivoapsorpcije pramipeksola nakon oralne primene pojedinačne doze na zdravim odrasljim ljudima, pri čemu je vreme za dostizanje 20%> apsorpcije u prošeku veće od približno 2 sata i/ili vreme za postizanje 40% apsorpcije u prošeku je veće od približno 4 sata.

2. Kompoziciju iz patentnog zahteva 1, naznačenu time što pokazuje profilin vitrooslobađanja gde je u prošeku ne više od približno 20% pramipeksola rastvoreno u toku 2 sata nakon podvrgavanja kompozicije standardnom disolušn testu koji se izvodi u skladu sa USP 24. koristeći Aparaturu 1 sa brzinom vretenaste rotacije od 100 opm i disolušn medijumom koji čini 0.05M fosfatni pufer, pH 6.8 na 37°C ili testu koji je potpuno ekvivalentan sa ovim.

3. Kompoziciju u skladu sa patentnim zahtevom 2, naznačenu time što se u navedenom testu ne više od približno 12% pramipeksola rastvori u toku 1 sat.

4. Kompoziciju u skladu sa patentnim zahtevom 2 ili 3, naznačenu time stoje vreme za dostizanje 50%> rastvorljivosti najmanje približno 4 sata, preferirano najmanje približno 6 sati, još poželjnije najmanje približno 8 sati, a najpoželjnije najmanje približno 12 sati.

5. Kompoziciju u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačenu time što pokazuje profilin vivoapsorpcije pramipeksola nakon primene pojedinačne oralne doze na zdravim odraslim ljudima, pri čemu je vreme za dostizanje 20% apsorpcije u prošeku veće od približno 2 sata i/ili vreme za postizanje 40% apsorpcije u prošeku veće od približno 4 sata.

6. Kompoziciju u skladu sa patentnim zahtevom 5, naznačenu time što je vreme za dostizanje 40% apsorpcije u prošeku najmanje približno 5 sati, preferirano najmanje približno 6 sati.

7. Kompoziciju u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačenu time što, kada se primenjuje jedanput dnevno, pokazuje bioraspoloživost koja je potpuno ekvivalentna sa jednakom dnevnom dozom referentne formulacije pramipeksol dihidrohlorida sa trenutnim oslobađanjem koja se primenjuje tri puta dnevno.

8. Kompoziciju u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačenu time što, nakon primene pojedinačne doze od 0.375 mg, izraženo kao ekvivalent pramipeksol dihidrohlorid monohidrata, pokazuje maksimalnu koncentraciju (Cmax) pramipeksola u plazmi koja nije veća od približno 0.3 ng/ml.

9. Kompoziciju u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačenu time što pokazuje vreme za dostizanje maksimuma koncentracije (Tmax) pramipeksola u plazmi koje je najmanje približno 6 sati, preferirano najmanje približno 8 sati, nakon primene kompozicije.

10. Kompoziciju u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačenu time što pokazuje farmakokinetički profil konzistentan sa stabilnim koncentracijama u plazmi koje imaju odnos fluktuacije koji nije značajno veći nego podjednaka dnevna doza referentne formulacije pramipeksol dihidrohlorida sa trenutnim oslobađanjem koja se primenjene tri puta dnevno.

11. Kompoziciju u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačenu time što uključuje sredstva za modifikaciju oslobađanja koja efikasno obezbeđuju navedeni profilin vitrooslobađanja i/ili navedeni profilin vivoapsorpcije pramipeksola.

12. Kompoziciju u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačenu time što je navedeno sredstvo za modifikaciju oslobađanja izabrano iz grupe koja sadrži polimer matriks, pri čemu je pramipeksol dispergovan; sloj ili omotač za kontrolisano oslobađanje; i osmotsku pumpu.

13. Kompoziciju u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačenu time stoje pramipeksol u obliku njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je umereno do jako rastvorljiva u vodi.

14. Kompoziciju u skladu sa patentnim zahtevom 13, naznačenu time što je navedena so pramipeksol dihidrohlorid.

15. Kompoziciju u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva, naznačenu time što je u obliku izolovanih doznih jedinica.

16. Kompoziciju u skladu sa patentnim zahtevom 15, naznačenu time što je količina pramipeksola u svakoj doznoj jedinici dovoljna da obezbedi dnevnu dozu od jedne do nekoliko doznih jedinica koje se primenjuju odjedanput.

17. Kompoziciju u skladu sa patentnim zahtevom 16, naznačenu time što se ukupna dnevna doza nalazi u pojedinačnoj doznoj jedinici.

18. Kompoziciju u skladu sa patentnim zahtevom 16, naznačenu time što uključuje približno 0.1 do približno 10 mg, preferirano približno 0.2 do približno 6 mg, a još poželjnije približno 0.3 do približno 5 mg primapeksola iskazano kao ekvivalent pramipeksol dihidrohlorid monohidrata, po doznoj jedinici.

19. Postupak za tretman subjekta koji ima^tanje ili oboljenje za koje je indikovan agonist dopamin receptora, naznačen time što postupak ukljčuje oralnu primenu na subjektu, ne više odjedanput dnevno, kompozicije u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva.

20. Postupak u skladu sa patentnim zahtevom 19, naznačen time što je stanje ili oboljenje Parkinsonova bolest ili komplikacije u vezi sa njom.