RS115904A - Derivati benzena fuzionisani sa azolidinon vinilom - Google Patents

Derivati benzena fuzionisani sa azolidinon vinilom

Info

Publication number
RS115904A
RS115904A YU115904A YUP115904A RS115904A RS 115904 A RS115904 A RS 115904A YU 115904 A YU115904 A YU 115904A YU P115904 A YUP115904 A YU P115904A RS 115904 A RS115904 A RS 115904A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
thiazolidin
dione
alkyl
ylmethylene
benzofuran
Prior art date
Application number
YU115904A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Rueckle
Xuliang Jiang
Pascale Gaillard
Dennis Church
Tania Vallotton
Original Assignee
Applied Research Systems Ars Holding N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US10/289,998 external-priority patent/US20040092561A1/en
Application filed by Applied Research Systems Ars Holding N.V. filed Critical Applied Research Systems Ars Holding N.V.
Publication of RS115904A publication Critical patent/RS115904A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak odnosi se na benzenske derivate fuzionisane sa azolidindion vinilom formule (I) za lečenje i/ili profilaksu autoimunih bolesti i/ili zapaljenskih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, bakterijskih ili virusnih infekcija, bubrežnih bolesti, agregacije trombocita, kancera, odbacivanja grafta (kalema) ili povreda pluća. naznačeno time da A, KS, Y, Z, R1, R2 i n budu kao što je to opisano u opisu pronalaska.

Description

Benzenski derivati fuzionisani sa azolidinon vinilom
Oblast tehnike
Ovaj pronalazak se odnosi na korišćenje formule benzenskih derivata fuzionisanih sa azolidinon vinilom (I) for the lečenje i/ili profilaksu autoimunih bolesti i/ili zapaljenskih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, bakterijskih ili virusnih infekcija, bubrežnih bolesti, agregacije trombocita, kancera, odbacivanja grafta (kalema) ili povreda pluća. Specifično, ovaj pronalazak odnosi se na supstituisani benzenske derivate fuzionisane sa azolidinon vinilom za modulaciju, prevashodno inhibiciju aktivnosti ili funkcije porodice fosfo-inositid-3'OH kinaza, PI3K, posebno PI3Ky.
Stanje tehnike
Celijske plazma membrane se mogu sagledati kao velike rezervedrugog glasnika koji se
može upisati u čitav niz različitih puteva prenošenja signala. Sto se tiče funkcije i regulacije efektorskih enzima in fosfolipidnim signalnim putevima, ovi enzimi generišu druge glasnike iz skupa membranskih fosfolipida (klasa I PI3 kinaza (na pr. PDKgama)) su dvojno-specifični kinaza enzimi, što znači da oni ispoljavaju oba: lipid kinazu (fosforilacija fosfo-inositida) kao i aktivnost protein kinaza, za koje se pokazalo da su sposobni za fosforilaciju drugih supstrata proteina, uključujući auto-fosforilaciju kao intra-molekularni regulatorni mehanizam. Ovi enzimi fosfolipidne signalizacije se aktiviraju kao odgovor na čitav niz ekstra-ćelijskih signala kao što su faktori rasta, mitogeni, integrini (interakcija ćelija-ćelija) hormoni, citokini, virusi i neurotransmiteri kao što su oni opisani u Šemi 1
dalje u tekstu kao i intra-ćelijskom unakrsnom regulacijom pomoću drugih signalnih molekula (unakrsna komunikacija, gde originalni signal može da aktivira neke paralelne
puteve koji u drugom koraku prenose transmisijom signale do PI3Ks intra-ćelijskim signalnim događajima), kao što su, na primer, male GTPaze, kinaze ili fosfataze.
Inozitol fosfolipidi (fosfoinozitidi) intraćelijski signalni put počinje s vezivanjem signalnih molekula (ekstraćelijski ligandi, stimulusi, receptorska dimerizacija, transaktivacija pomoću heterolognog receptora (na pr. receptor tirozin kinaza)) za transmembranski receptor vezan za G-protein integrisan u plasmu membrane.
PI3K konvertuje membranski fosfolipid PIP(4,5)2 u PIP(3,4,5)3 koji, za uzvrat, može da bude dalje konvertovan u drugi 3' fosforilisan oblik fosfoinositida pomoću 5'-specifičnih fosfo-inositid fosfataza, pa tako PI3K enzimska aktivnost rezultuje bilo direktno ili indirektno u generisanju dva 3'-fosfoinositid podtipa koji funkcionišu kao drugi glasnici in intra-ćelijsko prenošenje signala( Trends Biochem Sci.22(7)str.267-72 (1997) autora Vanhaesebroeck B i sar.,Chem Rev.101(8)str.2365-80 (2001) autora Leslie N.R et al
(2001);Annu Rev Cell Dev Biol.17 str.615-75 (2001) autora Katso R. i sar. iCell Mol Life Sci.59(5)str.761-79 (2002) by Toker a. i sar.). Multipli PI3K izoformi koji se kategorizuju po svojim katalitičkim podjedinicama, a njihova regulacija odgovarajućim regulatornim podjedinicama, modelima ekspresije i funkcijama specifičnim za signaliziranje (pl 10a, (3, 5, i y) obavljaju ovu enzimsku reakciju( Eksp Cell Res.25(1) str.239-54 (1999) autora Vanhaesebroeck B. iAnnu Rev Cell Dev Biol.17str.615-75 (2001) autora Katso R. et al).
Evoluciono konzervisani izoformi pl 10 a i P su ubikvitarno eksprimirani, dok su 5 i y više specifično eksprimirani u sistemu hematopoetičnih ćelijama, ćelijama glatkih mišića, miocitima i endotelijalnim ćelijama( Trends Biochem Sci.22(7)str.267-72 (1997) autora Vanhaesebroeck B i sar.). Njihova ekspresija bi takođe mogla da se reguliše na jedan inducibilan način, zavisno od tipa ćelije ili tkiva, od stimulusa kao i konteksta bolesti.
Do danas je identifikovano osam PI3Ks sisara i podeljeno u tri glavne klase klase (I, II, i III) na osnovu homologije sekvenci, strukture, partnera za vezivanje, načina aktivacije, i preferencijalnog supstratain vitro.Klasa I PI3Ks može da fosforilizuje fosfatidilinozitol (Pl), fosfatidilinozitol-4-fosfat, i fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat (PIP2) da se produkuju fosfatidilinozitol-3-fosfat (PIP), fosfatidilinozitol-3,4-bifosfat, odnosno fosfatidilinozitol-3,4,5-trifosfat. Klasa II PI3Ks fosforilizuje Pl i fosfatidilinozitol-4-fosfat. Klasa III PI3Ks može da fosforilizuje samo Pl( Trends Biochem Sci.22(7)str. 267-72 (1997) autora Vanhaesebroeck B i sar.,Eksp Cell Res.25(1) str.239-54 (1999) autora Vanhaesebroeck B. iChem Rev.101(8)str.2365-80 (2001) autora Leslie N.R i sar. (2001)) G-protein kuplirane receptore posredovaneaktivacijom fosfoinozitid 3'OH-kinaze preko malih GTPaza kao što su GPy i Ras, i konsekventno PI3K signalni putevi igraju centralnu ulogu u uspostavljanju i koordinaciji polarnosti ćelija i dinamičke organizacije ćelijskog skeleta - što skupa obezbeđuje pokretačku snagu za pokretanje ćelije.
Kao stoje gore ilustrovano na Šemi 1, Fosfoinositid 3-kinaza (PI3K) je uključena u fosforilaciju fosfatidilinozitola (Ptdlns) na trećem ugljeniku u prstenu inozitola. Fosforilacija Ptdlns u 3,4,5-trifosfat (PtdIns(3,4,5)P3), PtdIns(3,4)P2i PtdIns(3)P deluje kao drugi glasnici za čitav niz puteva prenošenja signala, uključujući one koji su neophodni za proliferaciju ćelija, difrencijaciju ćelija, rast ćelija, veličinu , ćelija, apoptozu, adheziju, motilitet ćelija, migraciju ćelija, hemotaksu, invaziju, citoskeletnu reorganizaciju, promenu oblika ćelije, preraspodelu vezijuka i metabolički put( Annu Rev Cell Dev Biol.17str.615-75 (2001) autora Katso i sar. iMol Med Today6(9) str.347-57 (2000) autora Stein R.C). Hemotaksa - usmereno kretanje ćelija ka gradijentu koncentracije hemijskih atraktanata, koji se nazivaju i hemokinima, uključena je u mnoge važne bolesti kao što su zapaljenje/ auto-imunitet, neurodegeneracija, angiogeneza, invazija/metastaze i zarastanje rana( Immunol Today21(6)str.260-4 (2000) autora Wyman NP i sar.;Science287(5455)str.1049-53 (2000) autora Hirsch i sar.;FASEB J15(11)str.2019-21 (2001) autora Hirsch i sar. iNat Immunol.2(2) str. 108-15 (2001) autora Gerard C. i sar.).
Novija dostignuća sa korišćenjem genetskih pristupa i farmakoloških alata obezbedili su uvid u signalne i molekulske puteve koji posreduju hemotaksu kao odgovor na hemoatraktantom aktivirane G-proteinom kuplirane receptore PI3-Kinaze, odgovorne za generisanje ovih fosforilisanih signalnih produkata, stoje originalno identifikovano kao as aktivnost povezana sa virusnim onkoproteinima i receptorom faktora rasta tirozin kinazom koja fosforilizuje fosfatidilinozitol (Pl) i njegove fosforilisane derivate na 3'-hidroksil inozitolnog prstena (Panavotou i sar.,Trends Cell Biol. 2str.358-60 (1992)). Međutim, novija biohemijska ispitivanja su otkrila da klasa I PI3 kinaza (na pr. klasa IB izoformi PI3Ky) su dvojno specifični enzimi kinaza, što znači da oni ispoljavaju dve stvari: lipidnu kinazu (fosforilacija fosfo-inozitida) kao i aktivnost protein kinaza, za koju je pokazano da je sposobna za fosforilaciju drugog proteina kao supstrata, uključujući auto-fosforilaciju kao intra-molekularni regulatorn mehanizam.
Znači, smatra se daje aktivacija PI3-kinaza, prema tome, uključena u čitav spektar ćelijskih odgovora uključujući ćelijski rast, diferencijaciju i apoptozu (Parker i sar.,Current Biology,5 str.577-99 (1995), Yao i sar., Science ,267str.2003-05 (1995)).
Izgleda daje PI3-kinaza uključena u čitav niz aspekata aktivacije leukocita. Pokazano je da je aktivnost PI3-kinaza povezana sa p85-fizički asocirana sa citoplazmičkim domenom CD28, što je jedan važan kostimulatorni molekul za aktivaciju T-ćelija u odgovoru na antigen (Pages i sar.,Nature,369str.327-29 (1994); Rudd,Immunity4 str.527-34 (1996)). Aktivacija T ćelija preko CD28 smanjuje prag aktivacije antigenom i povećava veličinu i trajanje proliferativnog odgovora. Ova dejstva su povezana sa povećanjem transkripcije broja gena uključujući interleukin-2 (IL2), važan ivaktor rasta T ćelija (Fraser i sar.,Science,251str.313-16 (1991)). Mutacija CD28 tako da više ne može da stupa u interakciju sa PI3-kinazom dovodi do neuspeha da se inicira produkcija IL2 produkcija, što ukazuje na kritičnu ulogu PI3-kinaze u aktivaciji T ćelija. PI3Ky je identifikovan kao medijator G beta-gama-zavisne regulacije aktivnosti JNK, a G beta-gama su podjedinice heterotrimeričnihG proteina ( J. Biol. Chem.273(5)str.2505-8 (1998). Ćelijski procesi u kojima PI3Ks igra esencijalnu ulogu uključuju supresiju apoptoze, reorganizaciju of kostura aktina, rast srčanih miocita, stimulaciju glikogen sintaze stimulacijom pomoću insulina, TNFa-psredovani prajming neutrofila o generisanje superoksida, i migraciju leukocita kao i adheziju za edotelijalne ćelije.
U novije vreme,{ Immunity16(3)str.441-51 (2002)) opisano je da PI3Ky prenosi inflamatorne signale kroz razne G(i)-kuplirane receptore i i da ima centralni značaj za funkciju masT ćelija, stimulaciju u kontekstu leukocita, imunologija uključuje citokine, hemokine, adenozine, antitela, integrine, faktore agregacije, faktore rasta, viruse ili na primer hormone( J. Cell. Sci.114(Pt 16)str.2903-10 (2001) autora Lavvlor MA i sar.,Immunity16(3)str.441-51 (2002) autora Laffargue M. i sar. iCurr. Opinion Cell Biol. 14(2)str.203-13 (2002) autora Stefens L. i sar.).
Specifični inhibitori protiv individualnih članova porodice enzima obezbeđuju vredne alate za decifrovanje funckija svakog od enzima. Dva jedinjenja, LY294002 i vortmanin
(uporedi u daljem tekstu), široko se koriste kao inhibitori PI3-kinaza. Ova jedinjenja su ne-specifični inhibitori PI3K, jer ne prave razliku između četiri člana Klase I PI3-kinaza. Na primer, vrednosti IC50za vortmanin u odnosu na svaku PI3-kinazu Klase I su u rasponu od 1-10 nM. Isto tako, vrednosti IC50za LY294002 u odnosu na svaku od ovih PI3-kinaza su oko 15-20 uM (Fruman i sar.,An. Rev. Biochem.,67 str.481-507 (1998)), takođe 5-10
microM na CK2 protein kinazu i određenu inhibitornu aktivnost na fosfolipaze. Vortmanin je fungalni metabolit koji ireverzibilno inhibira aktivnost PI3K kovalentnim vezivanjem za katalitički domen ovoga enzima. Inhibicija PI3K aktivnosti vortmaninom eliminiše potonji odgovor T ćelija na ekstraćelijski faktor. Na primer, neutrofili reguju na hemokin fMet-Leu-Phe (fMLP) stimulacijom PI3K i sintetizovanjem Ptdlns (3, 4, 5)P3. Ova sinteza je u korelaciji sa aktivacijm respiratornih naleta uključenih u destrukciju invativnih mikroorganizama neutrofilima. Tretman neutrofila vortmaninom sprečava fMLP-indukovani odgovor resporatornog naleta (Thelen i sar.PNAS91 str.4960-64 (1994)). I zaista, ovi eksperimenti sa vortmaninom, kao i drugi eksperimentalni dokazi pokazuju daje PI3K aktivnost u ćelijama hematopoetične linije, posebno neutrofila, monocita, i drugih tipova leukocita, uključena u mnoge od ne-memorijskih imunih odgovora povezanih sa akutnom i hroničnom inflamacijom.
Na osnovu ispitivanja u kojima je korišćen vortmanin, postoje dokazi daje fukcija PI3-kinaze potrebna i za neke aspekte leukocitne signalizacijue kroz G-proteinom kuplorane receptore (Thelen i sar.,Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 91 str.4960-64 (1994)). Štaviše, pokazano je da vortmanin i LY294002 blokiraju migraciju neutrofila i oslobađanje superoksida. Međutim, bezo obzira na to što ova jendinjenja ne prave razliku između različitih izoforma PI3K, ostaje nejasno koji specifični PI3K izoform ili izoformi su uključeni u ove pojave.
Derivati azolidinon-vinil benzena - koji imaju obavezno benzimidazolni deo - opisani su u WO 02/051409. Za ova jedinjenja se kažew da inhibiraju telomerazu i navodno su korisni za tretman kancera.
Kratak prikaz pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na korišćenje benzenskih derivata fuzionisanih sa azolidinon vinilom formule (I)
naznačeno time da su A, KS, Y, Z, n, R<l>i R<2>opisani u detalje u opisu koji sledi, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremu farmaceutski prihvatljivih preparata za lečenje i/ili profilaksu autoimunih bolesti i/ili zapaljenskih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, bakterijskih ili virusnih infekcija, bubrežnih bolesti, agregacije trombocita, kancera, transplantation complications, odbacivanja grafta (kalema) ili povreda pluća. Jedinjenja iz ovog pronalaska su inhibitori fosfato-inozitida 3-kinaza (PI3Ks), a posebno fosfatoinozitida 3-kinaza gama (PI3Ky).
Opis pronalaska:
Sada je utvrđeno da jedinjenja koja spadaju u ovaj pronalazak su modulatori fpsfatoinozitida 3-kinaza (PI3Ks), a posebno fosfatoinositida 3-kinaza y (PI3Ky). Kada je enzim fosfatoinositida 3-kinaza (PI3K) inhibiran jedinjenjima koja spadaju u ovaj pronalazak, PI3K nije u stanju da vrši svoja enzimska, biološka i/ili farmakološka dejstva. Jedinjenja koja spadaju u ovaj pronalazak su prema tome korisna za tretman i prevenciju autoimunih bolesti i/ili zapaljenskih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, bakterijskih ili virusnih infekcija, bubrežnih bolesti, agregacije trombocita, kancera, komplikacija transplantacije, odbacivanja grafta (kalema) ili povreda pluća.
Paragrafima koji slede dajemo definicije različitih hemijskih formi koje čine jedinjenja u skladu sa ovim izumom i treba ih uniformno primenjivati u celoj specifikaciji i u zahtevima osim ako drugačije nije eksplicitno navedeno u drugačijoj široj definiciji.
"Ci-Cć-alkil" se odnosi na monovalentne alkil grupe koje imaju 1 do 6 atoms ugljenika. U primere za ovaj izraz spadaju grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil,tert- butil,n-pentil, n-heksil i slično.
"Aril" se odnosi na an nezasićenu aromatičnu karbocikličnu grupu koja ima od 6 do 14 atoma ugljenika koji imaju jedan prsten( napr.,fenil) ili više kondenzovanih prstenova( na pr.,naftil). U preporučene arile spadaju fenil, naftil, fenantrenil i slično.
"C|-C6-alkil aril" se odnosi na Ci-C6-alkil grupe koje imaju jedan aril supstituent, uključujući benzil, fenetil i slično.
"Heteroaril" se odnosi na monocikličnu heteroaromatičnu, ili bicikličnu ili tricikličnu heteroaromatičnu grupu sa fuzionisanim prstenom. U posebne primere heteroaromatičnih grupa spadaju opciono supstituisani piridil, pirolil, furil, tienil, imidazolil, oksazolil, isoksazolil, tijazolil, isotijazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadia-zolil, 1,2,5-oksadiazolil, l,3,4-oksadiazolil,l,3,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, benzofuril, [2,3-dihidro]benzofuril, isobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil,
isobenzotienil, indolil, isoindolil, 3H-indolil, benzimidazolil, imidazo[l,2-a]piridil, benzotijazolil, benzoksa-zolil, kvinolizinil, kvinazolinil, ftalazinil, kvinoksalinil, cinolinil, naftiridinil, pirido[3,4-b]piridil, pirido[3,2-b]piridil, pirido[4,3-b]piridil, kvinolil, isokvinolil, tetrazolil, 5,6,7,8-tetrahidrokvinolil, 5,6,7,8-tetrahidroisokvinolil, purinil, pteridinil, karbazolil, ksantenil ili benzokvinolil.
"Ci-Cć-alkil heteroaril" se odnosi na Ci-C^-alkil grupe koje imaju jedan heteroaril supstituent, uključujući 2-furilmetil, 2-tienilmetil, 2-(lH-indol-3-il)etil i slično.
"C2-C6-alkenil" se odnosi na alkenil grupe po mogućstvu koje imaju od 2 do 6 atoma ugljenika i koje imaju najmanje 1 ili 2 mesta alkenil nezasićenja. Preporučene alkenil grupe uključuju etenil (-CH=CH2), n-2-propenil (allil, -CH2CH=CH2) i slično.
"C2-C6-alkenil aril" se odnosi na CrCValkenil grupe koje imaju jedan aril supstituent, uključujući 2-fenilvinil i slično.
"C2-C6-alkenil heteroaril" se odnosi na C2-C6-alkenil grupe koje imaju jedan heteroaril supstituent, uključujući 2-(3-piridinil)vinil i slično.
"C2-C6-alkinil" se odnosi na alkinil grupe po mogućstvu koje imaju od 2 do 6 atoma ugljenika i koje imaju najmanje 1-2 mesta alkinil nezasićenja, a preporučene alkinil grupe uključuju etinil (-C=CH), propargil (-CH2C=CH), i slično.
"C2-C6-alkinil aril" se odnosi na C2-C6-alkinil grupe koje imaju jedan aril supstituent, uključujući feniletinil i slično.
"CrCć-alkinil heteroaril" se odnosi na C2-C6-alkinil grupe koje imaju jedan heteroaril supstituent, uključujući 2-tieniletinil i slično.
"C3-C8-cikloalkil" se odnosi na zasićenu karbocikličnu grupu koja se sastoji od 3 do 8 atoma ugljenika koje imaju samo jedan prsten( na pr.,cikloheksil) ili multiple
kondenzovane prstenove( napr.,norbornil). U preporučene cikloalkile spadaju ciklopentil, cikloheksil, norbornil i slično.
"Heterocikloalkil" se odnosi na Cs-Cg-cikloalkil grupu u skladu sa gore navdenom definicijom, u kojoj do 3 atoma ugljenika bivaj uzamenjeni heteroatomima odabranim iz grupa koje se sastoje od O, S, NR, R a koje su deifnisane kao vodonik ili metil. U preporučeni heterocikloalkil spadaju pirolidin, piperidin, piperazin, 1-metilpiperazin, morfolin, i slično.
"Ci-C6-alkil cikloalkil" se odnosi na Ci-Cć-alkil grupe koje imaju cikloalkil supstituent, uključujući cikloheksilmetil, ciklopentilpropil, i slično.
"Ci-Cć-alkil heterocikloalkil" se odnosi na Ci-C6-alkil grupe koje imaju heterocikloalkil supstituent, uključujući 2-(l-pirolidinil)etil, 4-morfolinilmetil, (l-metil-4-piperidinil)metil i slično.
"Karboksi" se odnosi na grupu -C(0)OH.
"Ci-Cć-alkil karboksi" se odnosi na Ci-Cć-alkil grupe koje imaju jedan karboksi supstituent, uključujući 2-karboksietil i slično.
"Acil" se odnosi na grupu -C(0)R gde R uključuje "Ci-Cć-alkil", "aril", "heteroaril", "Cj-C6-alkil aril" ili "Ci-C6-alkil heteroaril".
"Ci-Cć-alkil acil" se odnosi na C]-C6-alkil grupe koje imaju acilni supstituent, uključujući 2-acetiletil i slično.
"Aril acil" se odnosi na aril grupe koje imaju acilni supstituent, uključujući 2-acetilfenil i slično.
"Heteroaril acil" se odnosi na hetereoaril grupe koje imaju acilni supstituent, uključujući 2-acetilpiridil i slično.
"C3-Cg-(hetero)cikloalkil acil" se odnosi na 3 do 8 člani cikloalkil ili heterocikloalkil grupe koje imaju acilni supstituent.
"Aciloksi" se odnosi na the grupu -OC(0)R gde R uključuje H, "Ci-C6-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", heterocikloalkil"heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "Ci-C6-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "Ci-C6-alkil cikloalkil", "Ci -C6-alkil heterocikloalkil".
"Ci-C6-alkil aciloksi" se odnosi na Ci-Ce-alkil grupe koje imaju aciloksi supstituent, uključujući 2-(acetiloksi)etil i slično.
"Alkoksi" se odnosi na grupu -O-R gde R uključuje "Ci-C6-alkil" ili "aril" ili "hetero-aril" ili "Ci-Cć-alkil aril" ili "Ci-C6-alkil heteroaril". Preporučene alkoksi grupe uključuju kao ilustrativne primere, metoksi, etoksi, fenoksi i slično.
"Ci-Cć-alkil alkoksi" se odnosi na Ci-C6-alkil grupe koje imaju alkoksi supstituent, uključujući 2-etoksietil i slično.
"Alkoksikarbonil" se odnosi na grupu -C(0)OR gde R uključuje H, "C,-C6-alkiI" ili "aril" ili "heteroaril" ili "C,-C6-alkil aril" ili "Ci-Ce-alkil heteroaril".
"Ci-Cć-alkil alkoksikarbonil" se odnosi na Ci-Cs-alkil grupe koje imaju alkoksikarbonil supstituent, uključujući 2-(benziloksikarbonil)etil i slično.
"Aminokarbonil" se odnosi na grupu -C(0)NRR' gde svaki R, R' uključuje nezavisno vodonik ili Ci-C6-alkil ili aril ili heteroaril ili "Ci-C6-alkil aril" ili "CrC6-alkil hetero-aril".
"Ci-Cć-alkil aminokarbonil" se odnosi na Ci-Q-alkil grupe koje imaju aminokarbonil supstituent, uključujući 2-(dimetilaminokarbonil)etil i slično.
"Acilamino" se odnosi na grupu -NRC(0)R' gde je svaki R, R' nezavisno vodonik, "Ci-Ce-alkil", "C2-C6-alkenir', "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkir, "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C,-C6-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "Ci-C6-alkil cikloalkil", "Ci-C6-alkil heterocikloalkil".
"Ci-C6-alkil acilamino" se odnosi na Ci-C6-alkil grupe koje imaju acilamino supstituent, uključujući 2-(propionilamino)etil i slično.
"Ureido" se odnosi na grupu -NRC(0)NR'R" gde je svaki R, R', R" nezavisno vodonik, "C,-C6-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C,-C6-alkil aril" ili "Ci-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-Cć-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril",<:>'C2-C6-alkinilheteroarir', "Ci-C6-alkil cikloalkil", "CpCć-alkil heterocikloalkil", i gde R' i R", zajedno sa atomom azota za koji su spojeni, može opciono da formira 3-8-člani heterocikloalkilni prsten.
"Ci-Cć-alkil ureido" se odnosi na Ci-Cć-alkil grupe koje imaju ureido supstituent, uključujući 2-(iV-metilureido)etil i slično.
"Karbamat" se odnosi na grupu-NRC(0)OR' gde je svaki R, R' nezavisno vodonik, "Ci-C6-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C,-C6-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "Ci-C6-alkil cikloalkil", "C i -C6-alkil heterocikloalkil".
"Amino" se odnosi na grupu -NRR' gde je svaki R,R' nezavisno vodonik ili "Ci-C6-alkil" ili "aril" ili "heteroaril" ili "C,-C6-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril", ili "cikloalkil", ili "heterocikloalkil", i gde R i R', zajedno sa atomom azota za koji su spojeni, može opciono da formira 3-8-člani heterocikloalkil ring.
"Ci-Cć-alkil amino" se odnosi na Ci-C5-alkil grupe koje imaju amino supstituent, uključujući 2-(l-pirolidinil)etil i slično.
"Amonijum" se odnosi na pozitivno naelektrisanu grupu -N<+>RR'R", gde je svaki R,R',R" nezavisno "Ci-C6-alkil" ili "C,-C6-alkil aril" ili "CrC6-alkil heteroaril", ili "cikloalkil", ili "heterocikloalkil", i gde R i R', zajedno sa atomom azota za koji su spojeni, može opciono da formira 3-8-člani heterocikloalkilni prsten.
"Ci-Cć-alkil amonijum" se odnosi na CpCć-alkil grupe koje imaju jedan amonijum supstituent, uključujući 2-(l-pirolidinil)etil i slično.
"Halogen" se odnosi na fluoro, hloro, bromo i jodo atome.
"Sulfoniloksi" se odnosi na grupu -OSO2-R naznačeno time da R bude odabrano od sledećih: H, "C]-C6-alkil", "Ci-C6-alkil" supstituisani halogenima,napr.,-OSO2-CF3grupa, "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "CrC6-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroarir, "C,-C6-alkil cikloalkil", "C1 -C6-alkil heterocikloalkil".
"Ci-Cć-alkil sulfoniloksi" se odnosi na Ci-C5-alkil grupe koje imaju a sulfoniloksi supstituent, uključujući 2-(metilsulfoniloksi)etil i slično.
"Sulfonil" se odnosi na grupu "-SO2-R" naznačeno time da R bude odabran iz sledećeg: H, "aril", "heteroaril", "Ci-C6-alkil", "Ci-C6-alkil" supstituisani halogenima,na pr.,an-S02-CF3grupa, "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C,-C6-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "CrC6-alkil cikloalkil", "Ci-C6-alkil heterocikloalkil".
"Ci-C6-alkil sulfonil" se odnosi na Ci-Cs-alkil grupe koje imaju sulfonil supstituent, uključujući 2-(metilsulfonil)etil i slično.
"Sulfinil" se odnosi na grupu "-S(0)-R" naznačeno time da R bude odabran iz sledećeg: H, "Ci-Cć-alkil", "Ci-C6-alkil" supstituisani halogenima,na pr.,-SO-CF3grupa, "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C,-C6-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "C,-C6-alkil cikloalkil", "CrC6-alkil heterocikloalkil".
"Cj-Cć-alkil sulfinil" se odnosi na Ci-Cs-alkil grupe koje imaju sulfinil supstituent, uključujući 2-(metilsulfinil)etil i slično.
"Sulfanil" se odnosi na grupe -S-R gde R uključuje H, "Ci-C6-alkil", "CrC6-alkil" supstituisani halogenima,napr.,a-SO-CF3grupa, "CrCć-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-Cg-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "C,-C6-alkil aril" ili "C,-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "Ci-Cć-alkil cikloalkil", "Ci-C6-alkil heterocikloalkil". Preporučene sulfanil grupe uključuju metilsulfanil, etilsulfanil, i slično.
"Ci-Cć-alkil sulfanil" se odnosi na Ci-Cs-alkil grupe koje imaju sulfanil supstituent, uključujući 2-(etilsulfanil)etil i slično.
"Sulfonilamino" se odnosi na grupu -NRS02-R' gde svaki R, R' uključuje nezavisno vodonik, "Ci-C6-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "Ci-C6-alkil aril" ili "Ci-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "Ci-Ce-alkil cikloalkil", "C,-C6-alkil heterocikloalkil".
"Ci-C6-alkil sulfonilamino" se odnosi na Ci-Cs-alkil grupe koje imaju sulfonilamino supstituent, uključujući 2-(etilsulfonilamino)etil i slično.
"Aminosulfonil" se odnosi na grupu -SO2-NRR' gde svaki R, R' uključuje nezavisno vodonik, "Ci-Cć-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "C3-C8-cikloalkil", "heterocikloalkil", "aril", "heteroaril", "CrC6-alkil aril" ili "d-C6-alkil heteroaril", "C2-C6-alkenil aril", "C2-C6-alkenil heteroaril", "C2-C6-alkinil aril", "C2-C6-alkinilheteroaril", "CrC6-alkil cikloalkil", "Ci-Cć-alkil heterocikloalkil".
"Ci-C6-alkil aminosulfonil" se odnosi na Ci-Cć-alkil grupe koje imaju aminosulfonil supstituent, uključujući 2-(cikloheksilaminosulfonil)etil i slično.
"Supstituisani ili nesupstituisana": Osim ako nije drugačije ograničeno definicijom pojedinačnog supstituenta, gore navedene grupe, kao što su "alkil", "alkenil", "alkinil", "aril" i "heteroaril" i td. grupe mogu opciono biti supstituisani sa od 1 do 5 supstituenata koji su odabrani iz grupa koje su sastavljene od sledećeg: "Ci-Cć-alkil", "C2-C6-alkenil", "C2-C6-alkinil", "cikloalkil", "heterocikloalkil", "Ci-C6-alkil aril", "CrC6-alkil heteroaril", "C,-C6-alkil cikloalkil", "Ci-C6-alkil heterocikloalkil", "amino", "amonijum", "acil", "aciloksi", "acilamino", "aminokarbonil", "alkoksikarbonil", "ureido", "aril", "karbamat", "heteroaril", "sulfinil", "sulfonil", "alkoksi", "sulfanil", "halogen", "karboksi", trihalometil, cijano, hidroksi, merkapto, nitro, i slično. Alternativno navedene suptitucije mogu takođe da obuhvataju i situacije u kojima su susedni supstituenti pretrpeli zatvaranje prstena, prevashodno kada su uključeni i vicinalni funkcionalni supstituenti, koji na taj način formiraju,na pr.sledeće, laktame, laktone, ciklične anhidride, ali i acetale, tioacetale, aminale formirane zatvaranjem prstena na primer u naporu da se dobije protektivna grupa.
"Farmaceutski prihvatljive katjonske soli ili kompleksi" treba da definiše takve soli kao što su the soli alkalnih metala, (na pr. natrijum i kalijum), soli alkalnih zemljanih metala (na pr. kalcium ili magnezijum), soli aluminijuma, soli amonijuma i soli sa organskim aminima kao što su metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, trietilamin, morfolin, N-Me-D-glukamin, N,N'-bis(fenilmetil)-l,2-etanediamin, etanolamin, dietanolamin, etilenediamin, N-metilmorfolin, piperidin, benzathine (N,N'-dibenziletilenediamin), holin, etilene-diamin, meglumin (N-metilglukamin), benethamin (N-benzilfenetilamin), dietilamin, piperazin,
trometamin (2-amino-2-hidroksimetil-l,3-propanediol), prokain kao i amini formule - NR,R',R" naznačeno time da R, R\ R" bude nezavisno vodonik, alkil ili benzil. Posebno se preporučuju soli natrijuma i kalijuma.
"Farmaceutski prihvatljive soli ili kompleksi" se odnosi na soli ili kompleksw dole-identifikovanih jedinjenja koja obuhvata ovaj pronalazak koja zaddržavaju željenu biološku aktivnost. U primere takvih soli spadaju, ali nisu ograničeni na soli koje se dobijaju dodatkom kiselina koje se formiraju sa neorganskim kiselinama (kao što suna pr.,hlorovodonična kiselina, hidrobromna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina i slično), i soli formirane sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, oksalična kiselina, vinska kiselina, sukcinilna kiselina, jabučna kiselina, mravlja kiselina, maleinska kiselina, askorbinska kiselina, benzoična kiselina, taninska kiselina, pamoična kiselina, algininska kiselina, poliglutaminska kiselina, naftalen sulfonična kiselina, naftalen disulfonična kiselina, i poli-galakturonična kiselina. POmenuta jedinjenja se takođe mogu davati kao farmaceutski prihvatljive kvaterne soli poznate stručnjacima za ovu oblast, koje specifično uključuju kvaterne amonijumove soli formule -NR,R',R" ~ Z", naznačeno time da R, R', R" bude nezavisno vodonik, alkil, ili benzil, Ci-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, Ci-Co-alkil aril, Ci-Cć-alkil heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, i Z je kontrajon, uključujući hloride, bromide, jodide, -O-alkil, toluenesulfonat, metilsulfonat, sulfonat, fosfat, ili karboksilat (kao što su benzoat, sukcinat, acetat, glikolat, maleat, malat, fumarat, citrat, tartrat, askorbat, cinamoat, mandeloat, i difenilacetat).
"Farmaceutski aktivni derivat" se odnosi na svako jedinjenje koje je po davanju primaocu sposobno da obezbedi direktno ili indirektno, aktivnost koja je ovde otkrivena.
"Enantiomerni višak" (ee) se odnosi na produkte koji se dobijaju pomoću asimetrične sinteze, t.j. sinteze koja uključuje ne-racemijske početne materijale i/ili reagense ili sintezu koja obuhvata najmanje jedan enantioselektivni korak, gde se dobija višak jednog enentiomera reda veličine najmanje oko 52% ee.
Opšta formula (I) u skladu sa ovim pronalaskom obuhvata takođe njene tautomere, njene geometrijske izomere, optički aktivne forme kao što su enantiomeri, diastereomeri i njene racematne forme, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Preporučene farmaceutski prihvatljive soli formule ovog pronalaska su soli sa dodatkom kiselina formirane sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama kao što su hlorovodonične, hidrobromidne, sulfatne ili bisulfatne, fosfatne ili vodonik fosfatne, acetatne, benzoatne, sukcinatne, fumaratne, maleatne, laktatne, citratne, tartratne, gluconatne, metanesulfonatne, benzenesulfonatne, i/7ara-toluenesulfonatne soli.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu se dobiti kao E/Z izomer mešavina ili kao esencijalno čisti E-izomeri ili Z izomeri. Ovaj E/Z izomerizam po mogućstvu se odnosi na vinil deo koji povezuje deo fenila sa azolidinonom. U jednom specifičnom obliku, jedinjenja formule (I) are Z-izomeri.
Prvi aspekt ovog pronalaska sastoji se u upotrebi jedinjenja formule (I)
Kao i njegovih geometrijskih izomera, optički aktivnih formi kao što su enantiomeri, diastereomeri i njegove racematne forme, kao i farmaceutski prihvatljive soli i njihovi farmaceutski aktivni derivati za pripremu medikamenta za profilaksu i/ili tretman autoimunih bolesti i/ili zapaljenskih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, bakterijskih ili virusnih infekcija, bubrežnih bolesti, agregacije trombocita, kancera, komplikacija transplantacije usled reakcije odbacivanja, odbacivanja grafta (kalema) ili povreda pluća.
U preporučenom obliku, ova jedinjenja su korisna za lečenje i/ili profilaksu autoimunih bolesti ili zapaljenskih bolesti kao što su multipla skleroza, psorijaza, reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus, zapaljenska bolest creva, upala pluća, tromboza ili infekcija/zapaljenje mozga kao što je meningitis ili encefalitis.
U još jednom preporučenom obliku u skladu sa ovim pronalaskom, ova jedinjenja su korisna za lečenje i/ili profilaksu neurodegenerativnih bolesti uključujući multiplu sklerozu, Alchajmerovu bolest, Hantingtonovu bolest, CNS trauma, šlog (moždani udar) ili ishemijska stanja.
U posebno preporučenom obliku u skladu sa ovim pronalaskom, ova jedinjenja su korisna za lečenje i/ili profilaksu of kardiovaskularnih bolesti kao što su ateroskleroza, hipertrofija srca, disfunkcija srčanih miocita, povišeni krvni pritisak ili vazokonstrikcija.
U još jednom posebno preporučenom obliku u skladu sa ovim pronalaskom, ova jedinjenja su korisna za lečenje i/ili profilaksu kronične obstructivne pulmonarne bolesti, anafilaktičke šok fibroze, psorijaze, alergijskih bolesti, astme, moždanog udara ili ishemijskih stanja, ishemije-reperfuzije, agregacije/aktivacije trombocita, atrofije/hipertrofije skeletnih mišića, regrutovanja leukocita u kancerskom tkivu, angiogeneze, invazivnih metastaza, posebno melanoma, Karpošijevog sarkoma, akutnih i kroničnih bakterijskih i virusnih infekcija, sepse, transplantacijskih komplikacija zboig reakcija odbacivanja, odbacivanja grafta (kalema), glomeruloskleroze, glomerulonefritisa, progresivne bubrežbe fibroze, endotelijalnik i epitelijalnik povreda u plućima ili zapaljenja u disajnim putevima.
Supstituenti u formuli (I) definišu se na sledeći način:
A je nesupstituisana ili supstituisana 5-8 člana heterociklična grupa ili nesupstituisana ili supstituisana karbociklična grupa.
Pomenuta karbociklična grupa može da se fuzioniše za nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani heteroaril, nesupstituisani ili supstituisani cikloalkil ili nesupstituisani ili supstituisani heterocikloalkil.
Ovakve heterociklične ili karbociklične grupe obuhvataju aril, heteroaril, cikloalkil i
heterocikloalkil, uključujući fenil, fenantrenil, ciklopentil, cikloheksil, norbornil, pirolidin, piperidin, piperazin, 1-metilpiperazin, morfolin, pirolil, furanil, tienil, imidazolil, oksazolil, isoksazolil, tijazolil, isotijazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, l,3,4-oksadiazolil,l,3,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, benzofuril, [2,3-dihidro]benzofuril, isobenzofuril, benzotienil, benzotriazolil, isobenzotienil, indolil, isoindolil, 3H-indolil, benzimidazolil, imidazo[l,2-a]piridil, benzotijazolil, benzoksazolil, kvinolizinil, kvinazolinil, ftalazinil, kvinoksalinil, cinnolinil, naftiridinil, pirido[3,4-b]piridil, pirido[3,2-b]piridil, pirido[4,3-b]piridil, kvinolil, isokvinolil, tetrazolil, 5,6,7,8-tetrahidrokvinolil, 5,6,7,8-tetrahidroisokvinolil, purinil, pteridinil, karbazolil, ksantenil ili benzokvinolil
U dalje primere heterocikličnih ili karbocikličnih grupa A spadaju nesupstituisani ili supstituisani dioksol, nesupstituisani ili supstituisani dioksin, nesupstituisani ili supstituisani dihidrofuran, nesupstituisani ili supstituisani (dihidro) furanil, nesupstituisani ili supstituisani (dihidro)oksazinil, nesupstituisani ili supstituisani oksazinoil, nesupstituisani ili supstituisani piridinil, nesupstituisani ili supstituisani isooksazolil, nesupstituisani ili supstituisani oksazolil nesupstituisani ili supstituisani (dihidro)naftalenil, nesupstituisani ili supstituisani pirimidinil, nesupstituisani ili supstituisani triazolil, nesupstituisani ili supstituisani imidazolil, nesupstituisani ili supstituisani pirazinil, nesupstituisani ili supstituisani tijazolil, nesupstituisani ili supstituisani thiadiazolil, nesupstituisani ili supstituisani oksadiazolil.
KS je S, O ili NH, po mogućstvu S.
Y 1 i * Y 2 su nezavisno jedan od drugoga odabrani iz grupa koje se sastoje od S, O ili -NH, po mogućstvu O.
Z je S ili O, po mogućstvu O.
R<1>se odabira iz grupa koje obuhvataju ili u svoj sastav uključuju H, CN, karboksi, acil, C\-C6-alkoksi, halogen, hidroksi, aciloksi, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil karboksi, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil aciloksi, nesupstituisani ili supstituisaniC\- Ce-alkil alkoksi, alkoksikarbonil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil alkoksikarbonil, aminokarbonil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil aminokarbonil, acilamino, nesupstituisani ili supstituisani Ci-C^-alkil acilamino, ureido, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil ureido, amino, nesupstituisani ili supstituisani Ci-C&-alkil amino, amonijum, sulfoniloksi, nesupstituisani ili supstituisani CpCć-alkil sulfoniloksi, sulfonil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-C6-alkil sulfonil, sulfinil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil sulfinil, sulfanil, nesupstituisani ili supstituisani C|-C6-alkil sulfanil, sulfonilamino, an nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil sulfonilamino ili karbamat. U jednom specifičnom obliku R<1>je H.
R se odabira iz grupa koje obuhvataju ili u svoj sastav uključuju H, halogen, acil, amino, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkinil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil karboksi, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil acil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil alkoksikarbonil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil aminokarbonil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil aciloksi, nesupstituisani ili supstituisaniC\- C^-alkil acilamino, nesupstituisani ili supstituisani Ci-C^-alkil ureido, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil karbamat, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil amino, an nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil alkoksi, nesupstituisani ili supstituisani C\- Ce-alkil sulfanil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil sulfinil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil sulfonil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil sulfonilaminoaril, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani C3-Cg-cikloalkil ili heterocikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil aril, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkenil-aril, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkinil aril, karboksi, cijano, hidroksi, Ci-Cć-alkoksi, nitro, acilamino, ureido, sulfonilamino, sulfanil, ili sulfonil.
n predstavlja neki broj 0, 1 ili 2, po mogućstvu n is 0 ili 1. Najbolje je ako je n = 0.
U skladu sa specifičnim oblikom ovog pronalaska, i R<1>i R<2>su H.
U još jednom specifičnom obliku u skladu sa ovim pronalaskom, KS je S, dok su i Y<*>i Y<2>0, a R<1>i R<2>su onako kako je gore definisano i nje 0.
Dodatni, posebno preporučeni aspekt ovog pronalaska odnosi se na upotrebu tijazolidindion-vinil fuziranih-benzenskih derivata formule (la), (lb), (Ic) i (Id) za pripremu medikamenta za profilaksu i/ili tretman autoimunih bolesti i/ili zapaljenskih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, bakterijskih ili virusnih infekcija, bubrežnih bolesti, agregacije trombocita, kancera, komplikacije transplantacije usled reakcija odbacivanja, odbacivanja grafta (kalema) ili povreda pluća :
R\I R\ 2 Y'1,Z i n u formuli (la) su kako je to gore definisano.
G u formuli (la) jeste jedan nesupstituisani ili supstituisani C1-C5alkilen (na pr. metilen, etilen, propilen i td.) ili nesupstituisana ili supstituisana C1-C5alkenilen grupa (na pr. metin (-CH=), -CH=CH- grupa, propenilen grupa, i td.).
W i V u formuli (la) su pojedinačno nezavisno jedan od drugoga odabrani iz O, S, -NR<3>naznačeno time da R bude H ili nesupstituisana ili supstituisana Ci-Cćalkil grupa, m i o su pojedonačno nezavisno jedan od drugoga 0 ili 1; o predstavlja neki broj od 1 do 4, a q predstavlja neki broj od 0 do 4.
Još se veća prdnost daje jedinjenjima formule (la) gde G je C1-C4alkilen, i tako daje jedinjenja formule (fb) (t.j. p = 1, 2, 3 ili 4, po mogućstvu I ili 2).
Specifična pod-grupa formule (lb) su jedinjenja koje imaju formulu (Ic), po kojoj su W, R<1>, Y<!>kako je to gore definisano; specifično R<1>može da bude nesupstituisana ili supstituisana C1-C4alkil grupa ili nesupstituisana ili supstituisana C1-C5alkenil grupa, karboksi, cijano, Ci-C4-alkoksi, nitro, acilamino, ureido.
Još specifičnija je pod-grupa formule (la) što su jedinjenja, naznačeno time da V, W i Y' svi budu O, dajući na taj način jedinjenja formule (Id).
U preporučenom obliku formula (la), (lb) ili (Id), njeO, mjel,pjel ili 2, o je 0, q je 1, i R 1 i R 2 su kako je to gore definisano.
U dodatnom specifičnom obliku formula (la), (lb) ili (Id), m je 1, n je 0, p is 1 ili 2, q je 0, o je 1 dok su R<1>i R<2>kako je to gore definisano, a specifičnije R<1>je halogen ili vodonikov atom.
U još jednom dodatnom specifičnom obliku formula (la), (lb) ili (Id), p je 1 ili 2, q je 0, m je 0, njeliR 1 iR 2 su kako je to gore definisano.
Jedinjenja ovog pronalaska su pogodna za za modulaciju, prevashodno inhibiciju aktivnosti fosfatoinositida 3-kinaza (PI3K), posebno fosfatoinositida 3-kinaza (PI3Ky). Prema tome, smatra se da believed that the jedinjenja ovog pronalaska su takođe posebno korisna za tretman i/ili prevenciju poremećaja koji su posredovani preko PI3Ks, posebno PI3Ky. Pomenuti tretman uključuje modulaciju - prevashodno inhibiciju ili nishodnu regulaciju - fosfatoinositida 3-kinaza.
Sledeća jedinjenja nisu obuhvaćena formulom (I) :
R<1>je niži alkil ili aralkil i R<2>je H ili halogen. Jedinjenja TE su otkrivena u JP 55 045648 kao među-jedinjenja bez ikakve biološke aktivnosti, dok je JA pomenut u časopisuJournal of Medicinal Chemistry(1998), 41(18), 3515-3529 kao neaktivan u testu otoka šapice.
Jedinjenja ovog pronalaska uključuju posebno grupe koje obuhvataju sledeće: 5-(l,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
5-(l,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-2-tiokso-l,3-tijazolidin-4-one
5-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-ilmetilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-(2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-ilmetilen)-1,3-tijazolidin-2,4-dion
5-[(7-metoksi-l,3-benzodioksol-5-il)metilen]-l,3-tijazolidin-2,4-dion
5-[(9,10-diokso-9,10-dihidroanthracen-2-il)metilen]-1,3-tijazolidin-2,4-dion (5-[(2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-5-il)metilen]-l,3-tijazolidin-2,4-dion (5Z)-5-(l,3-dihidro-2-benzofuran-5-ilmetilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-(l-benzofuran-5-ilmetilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
5-[(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-il)metilen]-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-(l,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-2-imino-l,3-tijazolidin-4-one
5-Kvinolin-6-ilmetilen-tijazolidin-2,4-dion
5-Kvinolin-6-ilmetilen-2-tiokso-tijazolidin-4-on
2-Imino-5-kvinolin-6-ilmetilen-tijazolidin-4-on
5-(3-Metil-benzo[d]isoksazol-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 5-(4-Fenil-kvinazolin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
5-(4-Dimetilamino-kvinazolin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 5-[(4-aminokvinazolin-6-il)metilen]-l,3-tijazolidin-2,4-dion
5-[(4-piperidin-1 -ilkvinazolin-6-il)metilen]-1,3-tijazolidin-2,4-dion 5-[(4-morfolin-4-ilkvinazolin-6-il)rnetilen]-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-{[4-(benzilamino)kvinazolin-6-il]metilen}-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-{[4-(dietilamino)kvinazolin-6-il]metilen}-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-({4-[(piridin-2-ilmetil)amino]kvinazolin-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
5-({4-[(piridin-3-ilmetil)amino]kvinazolin-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion etil l-{6-[(2,4-diokso-13-tijazolidin-5-ilidene)metil]kvinazolin-4-il}piperidin-3-karboksilat
etil l-{6-[(2,4-diokso-l,3-tijazoIidin-5-ilidene)metil]kvinazolin-4-il}piperidin-4-karboksilat
tert-butil l-{6-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]kvinazolin-4-il}-L-prolinat 5-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)kvinazolin-6-il]metilen}-13-tijazolidin-2,4-dion 5-{[4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)kvinazolin-6-il]metilen}-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-({4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-l-il]kvinazolin-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5- {[4-(4-benzilpiperidin-1 -il)kvinazolin-6-il]metilen} -1,3-tij azolidin-2,4-dion 5-({4-[4-(2-feniletil)piperidin-l-il]kvinazolin-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5- {[4-(4-metilpiperidin-1 -il)kvinazolin-6-il]metilen} -1,3-tijazolidin-2,4-dion 5-{[4-(4-hidroksipiperidin-l-il)kvinazolin-6-il]metilen}-l,3-tijazolidin-2,4-dion l-[6-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilide^ kiselina l-[6-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-kvinazolin-4-il]-piperidin-3-karboksilna kiselina
1- [6-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-kvinazolin-4-il]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
5-(4-Metilamino-kvinazolin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
5-(4-Metoksi-kvinazolin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
2- Imino-5-(4-metilamino-kvinazolin-6-ilmetilen)-tijazolidin-4-on 2-Imino-5-(4-piperidin-kvinazolin-6-ilmetilen)-tijazolidin-4-on
2-Imino-5-(4-dimetilamino-kvinazolin-6-ilmetilen)-tijazolidin-4-on 5-(2-Metil-2H-benzotriazol-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
5-(3-Metil-3H-benzotriazol-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
5-(3-Etil-3H-benzoimidazol-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
5-{[l-(4-fenilbutil)-lH-benzimidazol-6-il]metilen}-1.3-tijazolidin-2,4-dion 5-[(l -prop-2-in-1 -il-1 H-benzimidazol-6-il)metilen]-1,3-tijazolidin-2,4-dion 5-[(l-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-lH-benzimidazol-6-il)metilen]-l,3-tijazolidin-2,4-dion
5-({142-(4-hidroksifenil)etil]-lH-benzimidazol-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion metil 4-{6-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-lH-benzimidazol-l-
il} cikloheksanekarboksilat
5-({l-[2-(5-metoksi-lH-indol-3-il)etil]-lH-benzimidazol-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
5-({l-[(l-metil-lH-pirazol-4-il)metil]-lH-benzimidazol-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
5-({l-[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]-lH-benzimidazol-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-({l-[2-(4-fenoksifenil)etil]-lH-benzimidazol-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
5-({ l-[4-(trifluorometil)b^ 4- {6-[(2,4-diokso-l,34ijazolidin-5-ilidene)metil]-lH-benzimidazol-l-il} cikloheksanekarboksilna kiselina
5- [(l-izobutil-lH-benzimidazol-6-il)metilen]-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-({ l-[2-(l,3-benzodioksol-4-il)etil]-lH-benzimidazol-6-il}metilen)-l ,3-tijazolidin-2,4-dion
5-({l-[2-(2-fenoksifenil)etil]-lH-benzimidazol-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-{[l-(3,3-difenilpropil)-lH-benzimidazol-6-il]metilen}-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-{[l-(2-metoksibenzil)-lH-benzimidazol-6-il]metilen}-l ,3-tijazolidin-2,4-dion 5-{[l-(3-furilmetil)-lH-benzimidazol-6-il]metilen}-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-[(l-propil-lH-benzimidazol-6-il)metilen]-1.3-tijazolidin-2,4-dion 5-Kvinoksalin-6-ilmetilen-tijazolidin-2,4-dion
5-Kvinoksalin-6-ilmetilen-2-tiokso-tijazolidin-4-one
2- Imino-5-kvinoksalin-6-ilmetilen-tijazolidin-4-one
5-Benzotijazol-6-ilmetilen-tijazolidin-2,4-dion
5-(3-Metil-benzofuran-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
5-(2-Bromo-3-metil-benzofuran-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 5-(3-bromo-benzofuran-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
3- [5-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-benzofuran-3-il]-akrilna kiselina etil ester 3-[5-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-benzofuran-3-il]-akrilna kiselina 5-[3-(3-Okso-3-piperidin-l-il-propenil)-benzofuran-5-ilmetilen]-tijazoli-dine-2,4-dion Metil l-((3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metiI]-l-benzofuran-3-il}prop-2-enoil)prolinat
Metil l-((3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}prop-2-enoil)-D-prolinat
(5-({3-[(3-okso-3-pirolidin-l-ilprop-l-en-l-il]-l-benzofuran-5-il}metilen)-l,3-tijazoH 2,4-dion
5-({3-[3-morfolin-4-il-3-oksoprop-l-en-l-il]-l-benzo 2,4-dion
Metil l-(3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}prop-2-enoil)-L-prolinat
N-cikloheksil-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}-N-metilakrilamid
3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}-N-etil-N-(2-hidroksietil)akrilamid
N-ciklobutil-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}akrilamid 5-({3-[3-azetidin-l-il-3-oksoprop-l-en-l-il]-l-benzofuran-5-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
5-({3-[3-(l,3-dihidro-2II-isoindol-2-il)-3-oksoprop-l -en-l-il]-l-benzofuran-5-il}metilen)-1,3-tijazolidin-2,4-dion
5-({3-[3-azepan-l-il-3-oksoprop-l-en-l-il]-l-benzofuran-5-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
3- {5-[(2,4-diokso-1,3 -tij azolidin-5 -ilidene)metil] -1 -benzofuran-3 -il} -N-piperidin-1 - ilakrilamid
3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}-N-(piridin-3-ilmetil)akrilamid
N-cikloheksil-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}akrilamid
5-( {3 -[3 -(4-metilpiperazin-1 -il)-3 -oksoprop-1 -en-1 -il] -1 -benzofuran-5 -il} metilen)-1,3 - tij azolidin-2,4-dion
N-cikloheptil-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}akrilamid
5-({3-[3-(2,5-dihidro-lH-pirol-l-il)-3-oksoprop-l-en-l-il]-l-benzofuran-5-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
N-ciklopentil-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}akrilamid
3-[5-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-benzofuran-3-il]-propionska kiselina etil ester 3-[5-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-benzofuran-3-il]-propionska kiselina
5- [3-(3-Okso-3-piperidin-l-il-propil)-benzofuran-5-ilmetilen]-tijazol-idine-2,4-dion 6- (2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-2,3-dihidro-benzo[l,4]oksazine-4-karboksilna kiselina tert-butil ester
5-(3,4-Dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 5-(4-Benzoil-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 5- (4-Acetil-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 6- (2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-benzo[l ,4]oksazine-4-karboksilna kiselina tert-butil ester
[6-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-3-okso-2.3-dihidro-benzo[l,4]-oksazin-4-il]-sirćetna kiselina metil ester
N-Benzil-2-[6-(2,4-diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-3-okso-2,3-dihidro-benzo[l,4]oksazin-4-il]-acetamide
5-(4-Butil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ilmetilen)-tijazoli-dine-2.4-dion 5-(4-Benzil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ilmetilen)-thia-zolidin-2,4-dion 5-(2-Hloro-benzofuran-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
5-(3-Amino-benzo[d]isoksazol-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 5-(3-Feniletinil-benzofuran-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
5-Benzo[l,2,5]thiadiazol-5-ilmetilen-tijazoIidin-2,4-dion
5-Benzo[l,2,5]oksadiazol-5-ilmetilen-tijazolidin-2,4-dion
5-(2-Metil-benzofuran-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
5-(2-Karboksimetil-benzofuran-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 5-(3-Bromo-2-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
5-(2-Fluoro-benzofuran-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
Dodatni aspekt ovog pronalaska sastoji se od novih benzenskih derivata fuzionisanih sa tijazolidindion vinilom formule (Il-a)
A se odabira iz grupa koja obuhvata nesupstituisani ili supstituisani dioksol, nesupstituisani ili supstituisani dioksin, nesupstituisani ili supstituisani dihidrofuran, nesupstituisani ili supstituisani (dihidro) furanil, nesupstituisani ili supstituisani (dihidro)oksazinil, nesupstituisani ili supstituisani oksazinoil, nesupstituisani ili supstituisani piridinil, nesupstituisani ili supstituisani isooksazolil, nesupstituisani ili supstituisani oksazolil nesupstituisani ili supstituisani (dihidro)naftalenil, nesupstituisani ili supstituisani pirimidinil, nesupstituisani ili supstituisani triazolil, nesupstituisani ili supstituisani imidazolil, nesupstituisani ili supstituisani pirazinil, nesupstituisani ili supstituisani tijazolil, nesupstituisani ili supstituisani thiadiazolil, nesupstituisani ili supstituisani oksadiazolil.
R se odabira iz grupa koje obuhvataju ili u svoj sastav uključuju H, halogen, acil, amino, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cg-alkil, nesupstituisani ili supstituisani d-Cć-alkenil, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkinil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil karboksi, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil acil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil alkoksikarbonil, nesupstituisani ili supstituisani C[-C6-alkil aminokarbonil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil aciloksi, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil acilamino, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil ureido, nesupstituisani ili supstituisani C]-C6-alkil karbamat, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil amino, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil alkoksi, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil sulfanil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil sulfinil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil sulfonil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-C6-alkil sulfonilaminoaril, an nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani C3-Cg-cikloalkil ili heterocikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil aril, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkenil-aril, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkinil aril, karboksi, cijano, hidroksi, C|-Cć-alkoksi, nitro, acilamino, ureido, sulfonilamino, sulfanil, ili sulfonil.
Još specifičniji novi tibenzenski derivati fuzionisani sa azolidinon vinilom formule (II)
kao i njegovi geometrijski izomeri, optički aktivne forme kao enantiomeri, diastereomeri i njegove racematne forme, kao i njihove farmaceutski prihvatljivi soli i farmaceutski akrtivni derivatives, naznačeno time da Y', Z, R<1>, R<2>su kako je to gore definisano i nje 0 ili 1.
U jednom specifičnom obliku R<1>je nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil aril, nesupstituisani ili supstituisani aril, nesupstituisani ili supstituisani C3-Cij-cikloalkil ili -heterocikloalkil, nesupstituisani ili supstituisani Ci-Cć-alkil aril, an nesupstituisani ili supstituisani C2-Cć-alkenil-aril, nesupstituisani ili supstituisani C2-C6-alkinil aril.
U još jednom preporučenom obliku u skladu sa ovim pronalaskom Y<!>je O.
Još jedan aspekt ovog pronalaska sastoji se od novih tibenzenskih derivata fuzionisanih sa azolidinon vinilom formule (III)
kao i njihovim geometrijskim izomerima, uključuje optički aktivne forme kao enantiomere, diastereomere i njegove racematne forme, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski aktivne derivate, naznačeno time da R<1>i R<2>budu su kako je to gore definisano (isprekidana linija predstavlja opciono prisustvo dvostruke veze).
Još jedan oblik obuhvata jedinjenja formula (IV), (V) i (VI) :
R<1>se odabira iz grupa koje sadrže vodonik, halogen, cijano, Ci-Cć-alkil, Ci-Cć-alkoksi, acil, alkoksi cabonil, dok je R2 je kao što je gore opisano. U jednom specifičnom obliku R<2>je amino sredina.
Dodatni aspekt ovog pronalaska je upotreba novih jedinjenja formula (II), (Il-a), (III), (IV), (V) ili (VI) kao medikamenta.
Još jedan dodatni aspekt ovog pronalaska jeste farmaceutski sastav koji sadrži najmanje jedan benzenski derivat fuzionisan sa tijazolidinonom u skladu sa formulama (II), (III), (IV), (V) ili (VI) i njihov farmaceutski prihvatljivi nosač, diluent ili ekscipijens.
Još jedan dodatni aspekt ovog pronalaska is upotreba jedinjenja u skladu sa formulom (II), (III), (IV), (V) ili (VI) za pripremu medikamenta za profilaksu i/ili tretman bolesti posredovanih preko PI3 Kinaza, posebno PI3 Kinaza y.
Specifične bolesti su one koje su odabrane iz grupa koje obuhvataju ili u svoj sastav uključuju autoimmune poremećaje i/ili zapaljenskr bolesti, kardiovaskularnr bolesti, neurodegenerativnr bolesti, bakterijskr ili virusnr infekcijr, bubrežnr bolesti, agregaciju trombocita, kancer, komplikacije transplantacije usled reakcija odbacivanja, odbacivanje grafta (kalema) ili povredu pluća.
U jednom preporučenom obliku, pomenuta jedinjenja su korisna za lečenje i/ili profilaksu autoimunih bolesti ili zapaljenskih bolesti kao što su multipla skleroza, psoriaza, reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus, zapaljenska bolest creva, upala pluća, tromboza ili infekcija/inflamacija mozga kao stoje meningitis ili encefalitis.
U još jednom preporučenom obliku u skladu sa ovim pronalaskom, ova jedinjenja su korisna za lečenje i/ili profilaksu neurodegenerativnih bolesti uključujući multiplu sclerozu, Alchajmerovu bolest, Hantingtonovu bolest, CNS traumu, moždani udar ili ishemijska stanja.
U posebno u preporučenom obliku u skladu sa ovim pronalaskom, ova jedinjenja su korisna za lečenje i/ili profilaksu kardiovaskularnih bolesti kao što su ateroscleroza, hipertrofija srca, disfunkcija crčanih miocita, povišeni krvni pritisak ili vazokonstrikcija.
U dodatnom, još jednom posebno preporučenom obliku u skladu sa ovim pronalaskom, ova jedinjenja su korisna za lečenje i/ili profilaksu kronične opstruktivne plućnebolesti, anafilaktičke šok fibroze, psorijaze, alergijske bolesti, astme, moždanog udara ili ishemijskih stanja, ishemije-reperfuzije, agregacije/aktivacije trombocita, atrofije/hipertrofije skeletnih mišića, leukocitne regrutacije u kancerskom tkivu, angiogeneze, invazivnih metasaza, a posebno melanoma, Karpojevog sarkoma, akutnih i hroničnih bakterijskih i virusnih infekcija, sepse, komplikacije transplantacije usled reakcija odbacivanja, odbacivanja grafta (kalema), glomerulo skleroze, glomerulo nefritisa, progresivne fibrize bubrega, endotelijalnih i epitelijalnih povreda pluća i generalno svih upala disajnih puteva.
U skladu sa ovim pronalaskom, jedinjenja formule (II), (Il-a), (III) (IV), (V) ili (VI) su pogodna da moduliraju, posebno da inhibiraju, PI3 kinaza aktivnost i još speficičnije PI3Ky aktivnost.
Dodatni cilj koji ima ovaj pronalazak jeste proces za pripremu benzenskih derivata fuzionisanih sa azolidinon vinilom u skladu sa formulama (I), (la), (lb), (Ic) ili (Id) ali i thibenzenskih derivata fuzionisanih sa azolidinon vinilom formula (II), (Il-a), (III), (IV), (V) ili (VI).
Benzenski derivati fuzionisani sa azolidinon vinilom koji su dati i ilustrovani u ovom pronalasku mogu se pripremati of gotovih početnih materijala koristeći sledeće opšte metode i procedure. Jasno je da tamo gde se traže tipični ili preporučeni eksperimentalni uslovi (t.j. reakcione temperature, vreme, molovi reagensa, rastvarača, i td.) i gde su dati, Mogu da se koriste i drugi eksperimentalni uslovi, osim ako drugačije nije navedeno. Optimalni usklovi reakcije mogu da variraju s određenim reaktantima ili rastvaračima koji ses koriste, ali ovakve uslove može da odredi stručnjak za ovu oblast, koristeći rutinske procedure za optimalizaciju.
U procesu koji je ilustrovan na sledećim shemama R<1>, R<2>, G, V, W, Y', Y<2>, Z, m, n, o, p i q su pojedinačno svaki kako je definisano u gornjem opisu.
Generalno, benzenski derivati fuzionisani sa azolidinon vinilom u skladu sa opštom formulom (I) mogu se dobiti pomoću nekoliko pristupa sintezi koristeći hemijske protokole i za fazu rastvora i čvrstu fazu (Brummond et.al.,J. O. C.,64, 1723-1726 (1999)), bilo konvencionalnim metodama ili tehnikama uz pomoć mikrotalasa.
U prvom koraku, približno ekvimolarne količine aldehid reaktanta Pl (Pla) i jedinjenje 2 (posebno tijazolidindion ili rodanin P3) zagrevaju se u prisustvu po mogućstvu blage baze da obezbede odgovarajući olefin formule (la). U prvom koraku, Pla može da se zameni prekursorima Plb i Plc da se dobiju finalna jedinjenja (lb) i (Ic) kako je to gore definisano u opisu.
Posebno preporučeni procesi u skladu sa ovim pronalaskom ilustrovani su sledećim šemama 3 i 4 u kojima jedinjenja formule (II) i (III), mogu da se dobiju istim reakcijama kao što su one gore pomenute.
Iako ovaj korak može da se obavi u odsustvu rastvarača na temperaturi, koja je dovoljno visoka da uzrokuje najmanje delimično topljeenje reakcione mešavine, ona se po mogućstvu obavlja u prisustvu inertnog rastvarača. Preporučeni raspon temperature kreće se od 100°C do 250°C, i posebno se preporučuje temperatura od oko 120°C do 200°C. U primere takvih rastvarača za gornju reakciju spadaju rastvarači kao što su dimetoksimetan, ksilen, toluen, o-dihlorobenzen i td. U primere odgovarajućih blagih baza za za gornju reakciju spadaju alkalni metali i alkalne zemljane soli blagih kiselina kao što su (Ci-Ci2)-alkil karboksilna kiselinas i benzoična kiselina, alkalni metal i alkalni zemljani karbonati i bikarbonati kao što su kalcijum karbonat, magnezijum karbonat, kalijum bikarbonat i sekundarni amini kao što su piperidin, morfolin kao i tercijarni amini kao što su piridin, trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, N-etilpipcridin, N-metilpiperidin i slično. Posebno preporučene su blage baze kao što su natrij um acetat ili piperidin iz razloga ekonomičnosti i efikasnosti.
U jednoj tipičnoj reakciji ove vrste (Tietze et.al., in "The Knoevenagel reaction", str.341 ff, Pergamon Press, Oxford 1991, Eds.: Trost B.M., Fleming I.) aldehidni početni materijal Pla i drugo početno jedinjenje (na pr. tijazolidindion) P3 kombinuju se u približno ekvimolarnim količinama sa 0.5 do jedan ekvivalenata piperidina u dimetoksimetanu ili sličnom rastvaraču zagrejanom na između 120 i 200°C kada je reakcija supstancijalno okončana u roku od oko 15 minuta do 3 časa. Željeni olefin formule (la) se onda izoluje pomoću filtracije, u slučaju da se istaložio uz reakcione mešavine po hlađenju, ili na primer, by međanjem sa vodom i naknadnom filtracijom da se dobije sirovi proizvod proizvod, koji se prečišćava, po želji, na pr. kristalizacijom ili standardnim hromatografskim metodama.
Alternativeno jedinjenja formule (la) mogu se dobiti tipično mešanjem ekvimoralnih količina tijazolidindiona P3 sa aldheidom Pla i molarni višak, po mogućstvu 2-4 struki višak, anhidrovani natrijum acetat i ov a mešavina se zagreva na temperaturu koja je dovoljno visoka da izazove topljenje, a na toj temperaturi je reakcija uglavnom gotova u roku od 5 do 60 minuta.
Po mogućstvu gornja reakcija se obavlja u kiseloj sredini, kao što su sirćetna kiselina u prisustvu natrijum acetata ili beta-alanina.
Gore opisane reakcije se mogu obavljati alternativno u mikrotalasnim uslovima kao izvoru zagrevanja. Tipično aldehidni početni materijal Pla i tijazolidindion P3 se kombinuju u približno ekvimolarnim količinama 0.5 do jedan ekvivalent piperidina udimetoksimetanu ili sličnom rastvaraču i zagrevana na temperaturu između 140°C i 240°C na kojoj je reakcija supstancijalno okončana u roku od 3 do 10 minuta.
Farmaceutski prihvatljive katjonske soli jedinjenja ovog pronalaska se lako pripremajureagovanjem kiselih oblika psa odgovarjužom bazom, obično jedan ekvivalent, u ko-rastvaraču. Tipične baze su natrijum hksdroksid, natrijum metoksid, natrijum etoksid, natrijum hidrid, kalijum hidroksid, kalijum metoksid, magnezijum hidroksid, kalcijum hidroksid, benzatin, holin, dietanolamin, etilenediamin, meglumin, benethamin, dietilamin, piperazin i trometamin. Ova so se izoluje koncentracijom do suvog ili dodavanjem ne-rastvarača. U nekim slučajevima, soli se mogu pripremati mešanjemrastvora kiseline sa rastvorom katjona (natrijum etilheksanoat, magnezijum oleat), koristeći rastvarač koji željena katjonska so precipitira, ili se na drugi način može izolovati koncentrovanjem i dodavanjem ne-rastvarača.
2,4-Azolidinon derivati P3 se komercijalno mogu nabaviti iz različitih izvora.
Aldehidi formule Pla pripremaju se koripćenjem spektra različitih metoda, na primer počevši od odgovarajuće karboksilne kiseline alkil estera ili karboksilne kiseline pomoću oksido-redukcije, koristeći standardne tehnike da se redukuje karboksilna kiselina alkil ester ili karboksilna kiselina u benzilične alkohole sa litijum aluminijum hidridom, diizopropilalumijnumom i td. i na kraju se ponovo oksidizuje odgovarajući benzilični alkohol u odgovarajući aldehid blagom oksidacijom sa reagensima kao što su mangan dioksid, hromna kiselina, Dess-Martinov reagens ili Svvernova oksidacija, ili u uslovima za koje se zna da produkuju aldehide iz primarnih alkohola. Alternativni način može biti direktna redukcija odgovarajuće alkil ester karboksilne kiseline ili karboksilne kiseline u odgovarajući aldehid, koristeći DIBAL na niskoj temperaturi ili ma koju drugu tehniku poznatu na ovom polju.
Alternativni način da se pripreme odgovarajući aldehidi jeste selektivna redukcija nitrilne sredine u odgovarajući aldehid koristeći poznate metode kao što su na pr. DIBAL i td. Drugi način da se priće aldehidima formule Pla jeste selektivna redukcija odgovarajućeg acil hlorida koristeći na pr. Litijumaluminijum-tri-tert-butoksihidrid (Cha J.S., Brown H.C.,J. O. C1993, 58, str.4732-34). Drugi alternativni način da se produkuju odgovarajući aldehidi jeste rakcija odgovarajućeg benzenskog derivata u reakciji tipa Friedl-Crafts naznačeno time da supstrat P4 kako ga gore prikazuje šema 5 bude reagovan sa 1,1-dihlorometilmetil eter u prisustvu neke Levvisove kiseline kao što su titanijum tetrahlorid ili aluminijum trihlorid ili ma koja odgovarajuća Levvisova kiselina pogodna za ovakvu vrstu reakcije.
U skladu sa posebno preporučenim procesom ovog pronalaska, i kao što je opisano u literaturi (Petrov O.I., Kalcheva V.B., Antonova A.T.,Collect. Czech. Chem. Commun, 62,str.494-7 (1997)) i ilustrovano na Šemi 6 koja sledi dole, reaktant P2 može da se dobije počinjući od P5 reagovanjem sa 1,1-dihlorometilmetil eterom kako je to gore opisano.
U skladu sa još jednim posebno preporučenim procesom ovog pronalaska, kao što je ilustrovano na Semi 7 u tekstu dole, reaktant P6 može da se dobije počinjući od P7 reagovanjem sa DMF i u prisustvu magnezijuma ili «-butil-litijuma ili any other metod known to the stručnjak za ovu oblast.
U skladu sa još jednim posebno preporučenim procesom ovog pronalaska, kao što je ilustrovano na Semi 8 u tekstu dole, reaktant P6 može da se dobije počinjući od P9 reagovanjem n-butillitijuma ili LDA u prisustvu odgovarajućeg electrofila R'-KS, ili ma kojom drugom metodom za koju znaju stručnjaci za ovu oblast. Ovaj metod može da se ponavlja za P8 da bi se u skladu sa njom dobio P6.
Isto tako, zasićeni preiursori P6 mogu da se dobiju reakcijom u jednoj posudi koristeći P9 i odgovarajuće elektrofile R'-KS i R<2->KS kao što to ilustruje Šema 9.
Ako gore izložene opšte metode sinteze ne mogu da se primene da se dobiju jedinjenja u skladu sa formulom (I) i/ili neophodni međuproizvodi za sintezu of jedinjenja formule (I), odgovarajuće metode pripreme koje su poznate stručnjacima za ovu oblast treba da se primene. Generalno, putevi sinteze za svko pojedino jedi nj enje formule (I) zavisiće od specifičnih supstituenata za svaki molekul i lake dostupnosti neophodnih međuproizvoda; i opet, ove faktgore procenjuju stručnjaci za ovu oblast.
Za sve metode protekcije i deprotekcije, vidi Philip J. Kocienski, in" Protecting Groups",Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 i, Theodora W. Greene i Peter G. M. Wuts u" Protective Groups in Organic Synthesis",Wiley Interscience, treće izdanje 1999.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se izoluju u asocijaciji sa molekulima rastvarača kristalizacijom iz evaporacije odgovoarajućeg rastvarača. Farmaceutski prihvatljivi kiseli dodatak soli jedinjenja ovog pronalaska koji sadrži osnovni centar, može se pripremiti na konvencionalni način. Na primer, rastvor slobodne baze može se tretirati odgovarajućom kiselinom, ili čistom ili u odgovarajućem rastvoru, i rezultujuća so izolovana ili filtracijom ili evaporacijom reakcionog rastvarača u vakuumu. Farmaceutski prihvatljivi bazni dodatak soli može da se dobije na odgovarajući način, analogno tretirajući rastvor jedinjenja ovog pronalaska pogodnom bazom. Oba tipa soli mogu da se formiraju ili interkonvertuju koristeći tehniku smole za jonsku izmenu.
Kada se koriste kao farmaceutski preparati, benzenski derivati fuzionisani sa azolidindion vinilom ovog pronalaska se tipično daju u obliku farmaceutskog sastava koji obuhvata jedinjenje ovog pronalaska farmaceutski prihvatljivi nosač, razblaživač ili ekscipijens. prema tome takođe spadaju u okvire ovog pronalaska. Stručnjak za ovu oblast je takođe upoznat sa čitavim nizom različitih nosača, razblaživača ili ekscipijensa koji su pogodni za formulaciju farmaceutskog sastava.
Jedinjenja ovog pronalaska, zajedno sa konvencionalno korišćenim adjuvansom, nosačem, razblaživačem ili ekscipijensom mogu se staviti u farmaceutski sastav i njegove jedinice doziranja, i u takvoj formi se mogu koristititi u čvrstom stanju, kao što su tablete ili ispunjene kapsule, ili tečnosti kao što su rastvori, suspenzije, emulzije, eliksiri ili kapsule ispunjiene njima, sve za oralnu upotrebu, ili u obliku sterilnih rastvora za injekicje za parenteralnu (uključujući i supkutanu upotgrebu). Ovakvi farmaceutski sastavi i oblici jedinica doziranja mogu da obuhvataju sastojke u konvencionalnim proporcijama, sa ili bez dodatnih aktivnih jedinjenja ili principa, i takvi oblici jedinica doziranja mogu da sadrže svaku primerenu elotvornu količinu aktivnog sastojka koja odgovara nameravanom rasponu dnevnih doza koje će se koristiti.
Farmaceutski sastavi koji sadrže benzenske derivate fuzionisane sa azolidindion vinilom ovog proobihvatiti comprise najmanje jedno aktivno jedinjenje. Generalno, jedinjenja iz ovog pronalaska se daju u farmaceutski delotvornim količinama. Količinu jedinjenja koja se zapravo daje tipično će određivati lekar, u svetlu relevantnih okolnosti, uključujući i stanje koje treba lečiti, odabrani način davanja, jedinjenje koje se daje, godine starosti, telesnu težinu, i odgovor individualnog paicjenta, težinu simptoma pacijenta, i slično.
Farmaceutski sastavi ovog pronalaska mogu da se daju na različite načine uključujući oralni, rektalni, transdermalni, supkutani, intravenski, intramuskularni i intranazalni. Sastavi za oralnu primenu mogu biti u obliku tečnih rastvora ili suspentija ili prahova u refuzi. Uobičajenije je, međutim, da se ovi sastavi proizvode u oblicima jedinica doziranja da se olakša tačno doziranje. Izraz "oblici jedinica doziranja" se odnosi fizički odvojene jedinice koje su pobpodne za pojedinačno doziranje kod ljudi i drugih sisara, gde svaka jedinica sadrži prethodno utvrđenu količinu aktivnog mateerijala izračunatu da se proizvede željeno terapijsko dejstvo, u kombinaciji sa odgovarajućim farmaceutskim ekscipijensom. Tipični oblici jedinica doziranja uključuju prethodno punjene, prethodno merene ampule ili špricevi sa tečnim sastavom, ili pilule, tablete, kapsule ili slično u slučaju čvrste materije. U takvim sastavima, ovaj benzenski derivat fuzionisan sa tijazolidinon vinilom is obično je manja komponenta (od oko 0.1 do oko 50% težinski ili po mogućstvu od oko 1 do oko 40% težinski) gde preostali deo čine razni nosači, vehikulumi i pomoć za procesuiranje, da se lakše dobije željeni oblik doziranja.
Tečni oblici koji su pogodni za oralno davanje mogu da uključe odgovarajuće vodene ili nevodene vehikulume sa puferima, agense za suspenziju i desuspenziju, boje, arome i slično. Čvrste forme mogu da uključuju, na primer, svaki od sledećih sastojaka, ili jedinjenja slične prirode: vezivo kao što su mikrokristalna celuloza, tragant guma ili želatin; ekscipijens kao što su škrob ili laktoza, agens za dezintegraciju kao što je algininska kiselina, Primogel, ili kukuruzni škrob; lubrikant kao što je magnezijum stearat; glidant kao stoje koloidni silicijum diokside; zaslađivač kao što su saharoza ili saharin; ili agens za aromatizovanje kao što su pepermint, metil salicilat, ili ukus pomorandže.
Sastavi za injekcije se tipično zasnivaju na injektabilnom sterilnom fiziološkom rastvoru ili slanom rastvoru puferovanom fosfatom, ili drugim nosačima za injekcije poznatim u struci. Kao što je gore pomenuto, benzenski derivati fuzionisani sa tijazolidindion vinilom formule (I) u takvim sastavima su tipično manja komponenta, često u rasponu od 0.05 do 10% težinski gde je ostatak nosač pogodan za injekcije i slično.
Gore opisane komponente za oralnu administraciju ili za injekcije su samo reprezentativni. Dodatni materijali kao i tehnike procesuiranja i slično izneti su u petom delu knjigeRemington ' s Pharmaceutical Sciences,dvadeseto izdanje, 2000, Marck Publishing Companv, Easton, Pennsilvania, koja je ovde uključena pozivanjem na nju, odnosno citiranjem.
Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se daju i u oblicima sa kontrolisanim (usporenim) oslobađanjem ili kroz sisteme za kontrolisano oslobađanje lekova. Opis reprezentativnih materijala za kontrolisano oslobađanje može da se nađe u uključenim materijalima knjige
Remington ' s Pharmaceutical Sciences.
U narednom tekstu ovaj pronalazak će biti ilustrovan pomoću nekih primera, koji nisu ovde dati da bi se smatrali ograničavajući za sam obim ovog pronalaska. Sledeće skraćenice sse koriste u tekstu dole u primerima za ilustrovanje: min (minut), hr (čas), g (gram), mmol (milimole), m.p. (tačka topljenja), eq (ekvivalenti), ml (mililitar), p.1 (microlitar), ACN (acetonitril), Boe (butoksikarbonil), Cbz (karboksibenzil), CDC13(deuterizovani hloroform), cHeks (cikloheksan), dba (dibenzilideneaceton), DCM (dihlorometan), DEAD (dietilazodikarboksilat, DIC (diizopropilkarbodiimid), DIEA (diizopropiletilamin), DMAP (4-dimetilaminopiridin), DME (dimetoksietan), DMF (dimetilformamid), DMSO (dimetilsulfoksid), DMSO-ć4 (deuterisani dimetilsulfoksid), EDC (l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid), EtOAc (etilacetat, Et20 (dietileter), Fmoc (9-fluorenilmetoksi-karbonil), HOBt (1-hidroksibenzotriazol), K2CO3(kalijum karbonat), MgS04(magnezijum sulfat), MsCl (metilsulfonilhlorid), MTBE( tert-butilmetileter), NaH (natrijum hidrid), NaHC03(natrijum bikarbonat), nBuLi (n-butillitijum), PCC (piridinium hlorochromat), PE (petroleum eter), QC1 (tetrabutilamonijum hlorid), rt (sobna temperatura), TBTU (0-benzotriazolil-Ar,A^,iV,,Ap-tetrametiluronium-tetrafluoroborat), TEA (trietilamin), TFA (trifluorosirćetna kiselina), THF (tetrahidrofuran), TMOF (trimetilorthoformate, TMAD (N, N,A^'-tetrametilazodikarboksamide, TosCl (toluenesulfonilhlorid).
Primeri:
Sledeća lista jedinjenja sintetizovana je u skladu sa dole pomenutim metodama:
Primer Ime
1 5-(l,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
2 5-(l,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-2-tiokso-l,3-tijazolidin-4-one
3 5-(2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-ilmetilen)-l ,3-tijazolidin-2,4-dion
4 5-(2,3-dihidro-l-benzofuran-5-ilmetilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
5 5-[(7-metoksi-l,3-benzodioksol-5-il)metilen]-l,3-tijazolidin-2,4-dion
6 5-[(9,10-diokso-9,10-dihidroanthracen-2-il)metilen]-l,3-tijazolidin-2,4-dion
7 (5-[(2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-5-il)metilen]-l,3-tijazolidin-2,4-dion
8 (5Z)-5-(l,3-dihidro-2-benzofuran-5-ilmetilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
9 5-(l-benzofuran-5-ilmetilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
jq 5-[(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-il)metilen]-13-tijazolidin-2,4-dion
11 5-(l ,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-2-imino-1,3-tijazolidin-4-on
12 5-Kvinolin-6-ilmetilen-tijazolidin-2,4-dion
13 5-Kvinolin-6-ilmetilen-2-tiokso-tijazolidin-4-on
14 2-Imino-5-kvinolin-6-ilmetilen-tijazolidin-4-on
15 5-(3-Metil-benzo[d]isoksazol-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
16 5-(4-Fenil-kvinazolin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
17 5-(4-Dimetilarnino-kvinazolin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
18 5-[(4-aminokvinazolin-6-il)metilen]-l,3-tijazolidin-2,4-dion
19 5-[(4-piperidin-1 -ilkvinazolin-6-il)metilen]-1,3-tijazolidin-2,4-dion
20 5-[(4-morfolin-4-ilkvinazolin-6-il)metilen]-1.3-tijazolidin-2,4-dion
21 5-{[4-(benzilamino)kvinazolin-6-il]metilen}-l,3-tijazolidin-2,4-dion
22 5-{[4-(dietilamino)kvinazolin-6-il]metilen}-l,3-tijazolidin-2,4-dion
23 5-({4-[(piridin-2-ilmetil)amino]kvinazolin-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion 24 5-({4-[(piridin-3-ilmetil)amino]kvinazolin-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion2^etil l-{6-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]kvinazolin-4-il}piperidin-3-karboksilat2^etil l-{6-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]kvinazolin-4-il}piperidin-4-karboksilat27tert-butil 1 - {6-[(2,4-diokso-1,3 -tij azolidin- 5-ilidene)metil]kvinazolin-4-il} -L-prolinat 28 5-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)kvinazolin-6-il]metilen}-l,3-tijazolidin-2,4-dion225-{[4-(4-pirirnidin-2-ilpiperazin-l -il)kvinazolin-6-iI]metilen}-l,3-tijazolidin-2,4-dion
2Q5-({4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-l-il]kvinazolin-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
31 5-{[4-(4-benzilpiperidin-l-il)kvinazolin-6-il]metilen}-13-tijazolidin-2,4-dion
32 5-({4-[4-(2-feniletil)piperidin-l-il]kvinazolin-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
33 5-{[4-(4-metilpiperidin-l-il)kvinazolin-6-il]metilen}-l,3-tijazolidin-2,4-dion
34 5-{[4-(4-hidroksipiperidin-l-il)kvinazolin-6-il]metilen}-l,3-tijazolidin-2,4-dion
^ l-[6-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-kvinazolin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina
^ l-[6-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-kvinazolin-4-il]-piperidin-3-karboksilna kiselina
^ y l-[6-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-kvinazolin-4-il]-pirolidin-2-karboksilna kiselina
38 5-(4-Metilamino-kvinazolin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
39 5-(4-Metoksi-kvinazolin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
40 2-Imino-5-(4-metilamino4x:vinazolin-6-ilmetilen)-tijazolidin-4-on
41 2-Imino-5-(4-piperidin-kvinazolin-6-ilmetilen)-tijazolidin-4-on
42 2-Imino-5-(4-dimetilamino-kvinazolin-6-ilmetilen)-tijazolidin-4-on
43 5-(2-Metil-2H-benzotriazol-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
44 5-(3-Metil-3H-benzotriazol-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
45 5-(3-Etil-3H-benzoimidazol-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
46 5-{[l-(4-fenilbutil)-lH-benzimidazol-6-il]metilen}-l ,3-tijazolidin-2,4-dion
47 5-[( 1 -prop-2-in-1 -il-1 H-benzimidazol-6-il)metilen] -1,3 -tij azolidin-2,4-dion 5-[(l-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-lH-benzimidazol-6-il)metilen]-l,3- tijazolidin-2,4-dion
.q 5-({ 1 -[2-(4-hidroksifenil)etil]-1 H-benzimidazol-6-il jmetilen)-1,3-tijazolidin-2,4-dion
^q metil 4-{6-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-lH-benzimidazol-l-il}cikloheksanekarboksilat
515-({l-p-(5-metoksi-lH-indol-3-il)etil]-lH-benzimidazol-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
^ 2 5-({l-[(l-metil-lH-pirazol-4-il)metil]-lH-benzimidazol-6-il}metilen)-1,3-tijazolidin-2,4-dion
t.? 5-({l-[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]-lH-benzimidazol-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
^ 5-({ l-[2-(4-fenoksifenil)etil]-lH-benzimidazol-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
^ 5-({ l-[4-(trifluorometil)benzil]-lH-benzimidazol-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
^ 4- {6-[(2,4-diokso-1,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-1 H-benzimidazol-1 -
il} cikloheksanekarboksilna kiselina
57 5-[(l-izobutil-lH-benzimidazol-6-il)metilen]-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-({ l-[2-(l,3-benzodioksol-4-il)etil]-lH-benzimidazol-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
^ 5-({l-[2-(2-fenoksifenil)etil]-lH-benzimidazol-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion 60 5- {[ 1 -(3,3-difenilpropil)-1 H-benzimidazol-6-il]metilen} -1,3-tijazolidin-2,4-dion 61 5- {[ 1 -(2-metoksibenzil)-1 H-benzimidazol-6-il]metilen} -1,3-tijazolidin-2,4-dion
62 5-{[l-(3-furilmetil)-lH-benzimidazol-6-il]metilen}-l,3-tijazolidin-2,4-dion
63 5-[(l-propil-lH-benzimidazol-6-il)metilen]-l,3-tijazolidin-2,4-dion
64 5-Kvinoksalin-6-ilmetilen-tijazolidin-2,4-dion
65 5-Kvinoksalin-6-ilmetilen-2-tiokso-tijazolidin-4-on
66 2-Imino-5-kvinoksalin-6-ilmetilen-tijazolidin-4-on
67 5-Benzotijazol-6-ilmetilen-tijazolidin-2,4-dion
68 5-(3-Metil-benzofuran-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
69 5-(2-Bromo-3-metil-benzofuran-5-ilrnetilen)-tijazolidin-2,4-dion
70 5-(3-bromo-benzofuran-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
-,j 3-[5-(2,4-Diokso4ijazolidin-5-ilidenemetil)-benzofuran-3-il]-akrilna kiselina etil ester
72 3-[5-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-benzofuran-3-il]-akrilna kiselina^25-[3-(3-Okso-3-piperidin-l-il-propenil)-benzofuran-5-ilmetilen]-tijazoli-dine-2,4-dion
^ Metil l-((3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}prop-2-enoil)prolinat
7^Metil l-((3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzoruran-3-il}prop-2-enoil)-D-prolinat
(5-({3-[(3-okso-3-pirolidin-1 -ilprop-1 -en-1 -il]-1 -benzofuran-5-il}metilen)-1,3-tijazolidin-2,4-dion
775-({3-[3-morfolin-4-il-3-oksoprop-l-en-l-il]-l-benzofuran-5-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
7^Metil l-(3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}prop-2-enoil)-L-prolinat
7^N-cikloheksil-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}-N-metilakrilamid
^ 3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}-N-etil-N-(2-hidroksietil)akrilamid
gjN-ciklobutil-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}akrilamid
^25-({3-[3-azetidin-1 -il-3-oksoprop-1 -en-1 -il]-1 -benzofuran-5-il }metilen)-1,3-tijazolidin-2,4-dion
^ 5-({3-[3-(l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-oksoprop-l-en-l-il]-l-benzofuran-5-il }metilen)-1,3-tijazolidin-2,4-dion
^45-({3-[3-azepan-l-il-3-oksoprop-l-en-l-il]-l-benzofuran-5-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
g^3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}-N-piperidin-l-ilakrilamid
^ 3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}-N-(piridin-3-ilmetil)akrilamid
gy N-cikloheksil-3-{5-[(2,4-diokso-13-tijazolidin^
il}akrilamid
„„ 5-({3-[3-(4-metilpiperazin-l-il)-3-oksoprop-l-en-l-il]-l-benzofuran-5-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
,.Q N-cikloheptil-3-{5-[(2,4-diokso-13-tijazolidin-5-ilidene)rnetil]-l-benzofuran-3-il}akrilamid
pQ 5-({3-[3-(2,5-dihidro-lH-pirol-l-il)-3-oksoprop-l-en-l-il]-l-benzofuran-5-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion
g j N-ciklopentil-3 - {5-[(2,4-diokso-1,3 -tij azolidin-5 -ilidene)metil]-1 -benzofuran-3 -
iljakrilamid
923-[5-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-benzofuran-3-il]-propionska kiselina etil ester 93 3-[5-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-benzofuran-3-il]-propionska kiselina 94 5-[3-(3-Okso-3-piperidin-l-il-propil)-benzofuran-5-ilmetilenj-tijazol-idine-2,4-dion9^6-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-2,3-dihidro-benzo[l,4]oksazine-4-karboksilna kiselina tert-butil ester
96 5-(3,4-Dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
97 5-(4-Benzoil-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
98 5-(4-Acetil-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
296-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-benzo[ 1,4]oksazine-4-karboksilna kiselina tert-butil ester
^ [6-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-3-okso-2,3-dihidro-benzo[l,4]-oksazin-4-il]-sirćetna kiselina metil ester
101N-Benzil-2-[6-(2,4-diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-3-okso-2,3-dihidro-benzo[l,4]oksazin-4-il]-acetamid
m 5-(4-Butil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[l ,4]oksazin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
1035-(4-Benzil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
104 5-(2-Hloro-benzofuran-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
105 5-(3-Amino-benzo[d]isoksazol-5-ilrnetilen)-tijazolidin-2,4-dion 106 5-(3-Feniletinil-benzofuran-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 107 5-Benzo[l ,2,5]thiadiazol-5-ilmetilen-tijazolidin-2,4-ion 108 5-Benzo[l,2,5]oksadiazol-5-ilmetilen-tijazolidin-2,4-ion 109 5-(2-Metil-benzofuran-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 110 5-(2-Karboksimetil-benzofuran-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 111 5-(3-Bromo-2-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 112 5-(2-Fluoro-benzofuran-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion
Sledeći međuproizvodi aldehidi mogu se komercijalno nabaviti: 2,2-Difluoro-l,3-benzodioksole-5-karboksaldehid, 1,3-Benzodioksole-5-karboksaldehid, 1,4-Benzodioksan-6-karboksaldehid, 9,10-Diokso-9,10-dihidro-antracene-2-karbaldehid, 2,3-Dihidro-benzo[b]furan-5-karboksaldehid, 3-Metoksi-4,5-metilendioksibenzaldehid.
Tijazolidindion i Rhodanine se mogu komercijalno nabaviti. Međuproizvodi aldehidi su sintetizovani u skladu sa protokolima koji su dole pomenuti.
Podaci za HPLC, NMR i MS dati u primerima koji su dole opsani dobijeni su na sledeći način: HPLC: kolona Vodaš Symmetry C8 50 ks 4.6 mm, Uslovi: MeCN/H20, 5 do 100%
(8 min), maks plot 230-400 nm; maseni spektar: PE-SCIEKS API 150 EKS (APCI i ESI), LC/MS spectri: Vodaš ZMD (ES); 'H-NMR: Bruker DPKS-300MHz.
Prečišćavanja su dobijena na sledeći način: Preparative HPLC Vodaš Prep LC 4000 System opremljen kolonama Prep Nova-Pak<®>HR Cl86 p.m 60A, 40ks30mm (do lOOmg) ili 40ks300 mm (do lg). Sva prečišćavanja obavljena su sa gradijentom MeCN/H20 0.09%
TFA.
Među<p>roizvod 1: Preparat 5- formil- l- benzofuran
Korak I Etil- 2- formil- 4- bromofenoksi acetat:
Mešavina 5-bromosalicilaldehida (50g, 0.248mol), etilbromoacetata (42g, 0.248mol) i K2C03(68g, 0.49mol) u suvom DMF (200mL) mešana je na RT for 12h. Ova reakciona mešavina je filtrirana i filtrat razblažen vodom. Mešavina je ekstrahovana dietiletrom (4ks200mL), oprana slanim rastvorom i koncentrisana da se dobije sirovi proizvod etil-2-formil-4-bromofenoksi acetat (64g, 90%) kao čvrsta supstanca.
Korak II: 4- Bromo- 2- formilfenoksi sirćetna kiselina:
Mešavina etil-2-formil-4-bromofenoksi acetata (60g, 0.209mol), LiOH (7.5g, 0.31mol), THF (250mL) i vode (lOOmL) mešana je na RT u trajanju od 24h. Ova reakciona mešavina je koncentrovana pod smanjenim pritiskom i reziduum je zakiseljen sa 1.5N HC1 do pH=2. Dobijeni čvrsti talog je filtriran i sušen da se dobije 4-bromo-2-formilfenoksi sirćetna kiselina (50g, 94%).
Korak III: 5- Bromo- l- benzofuran:
U mešavinu 2-formil-4-bromofenoksi sirćetne kiseline (50g, 0.192mol), natrijum acetata (lOOg, 1.21 mol) u sirćetnoj kiselini (250mL) na 100°C dodat je sirćetni anhidrid (lOOmL) u porcijama tokom perioda od 3h. Ova reakciona mešavina je onda refluksovana u trajanju od 20h. Rastvarač je uklonjen destilacijom i rezuduum razblažen sa 3N HC1 (500mL) i refluksovan u trajanju od 2h. Ova reakciona mešavina je potom koncentrovana pod vakuumom i proizvod je ekstrahovan sa pet. eter (3ks200mL). Organski sloj je opran sa rastvorom 10% NaHC03i uparen da se dobije 5-bromo-l-benzofuran (15g, 40%) kao bledožuta tečnost.
Korak IV: 5- Formil- l- benzofuran ( Pla u šemi 2 na primer 9) :
Mešavina 5-bromo-l-benzofuran (0.5g), Mg (0.92g, 0.038mol), I2(1 kristal) u suvom THF (2.5mL) u atmosferi N2je refluksovana u trajanju od 30min. U ovo je dodat rastvor 5-bromo-l-benzofurana (4.5g) u 25mL suvog THF) čim je nestala boja I2 i refluksovana u trajanju od dodatnih 2h. Ova reakciona mešavina je onda ohlađena do -40°C i added dry DMF (3.6g) kap po kap i polako warmed do RT for a period of 12h. The reakciona mešavina je onda ohlađena do 0°C i acidifikovana sa 3N HC1 to pH=2 i mešana u trajanju od 30min. Ova reakciona mešavina je onda razblažena vodom (500mL), ekstrahovana sa etilacetatom (2ks200mL), oprana slanim rastvorom i osušena. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i prečišćen pomoću hromatografije kolone preko silika gela (pet. eter/CH2Cl2) da se dobije 5-formil-l-benzofuran (2g, 54%) kao tečnost. LC-MS: M/Z ESI: 1.47 min, 147.34 (M+l).
Međuproizvod 2: Preparat 4- Metil- 3- okso- 3, 4- dihidro- 2H- benzo[ T, 41oksazine- 6-
karbaldehid
Korak I: 2-( N- metilamino)- fenol:
lg benzoksazola rastvoren je u 20 ml THF. 0.9g of NaBH4 dodati su pod azotom i mešajući. Ova suspenzija je ohlađena do 0°C i 0.86 ml sirćetne kiseline rastvoreno u 5ml THF su dodavani polako, održavajući temperaturu reakcije na ispod 5°C. Ova reakcija mešana je na 0°C u trajanju od 30 minuta i još dodatnih 12 sati na sobnoj temperaturi. Ova reakciona mešavina ponovo je ohlađena do 0°C i 50ml sat. NH4CI rastvora dodati su pažljivo. Faze su bile separirane i vodeni sloj ekstrahovan dvaput sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su oprani slanim rastvorom, osušeni nad MgS04 i filtrirani. Uklanjanje rastvarača dalo je 0.97g (čistog 2-(N-metilamino)-fenola.
Korak II: 4- Metil- 4H- benzo| T, 4] oksazin- 3- one
lg of 2-(N-metilamino)-fenol je rastvoren u hloroformu, posle čega sledi dodavanje lOml sat. NaHC03u vodi. U ovu suspenziju dodato je polako žustro mešajući rastvor lg 2-hloroacetilhlorida u acetonu. Ova reakciona mešavina je mešana u trajanju od 2 časova na sobnoj temperaturi. Ovi slojevi su odvojeni. Organski sloj je opran vodom i osušen nad Na2S04. Posle evaporacije rastvarača, crveno ulje je preuzeto u 30 ml DMF i dodati su lg K2CO3pa je ovaj talog zagrejan je na 70°C još dodatnih 2 časa. Obavljena je ciklizacija posle čega sledi TLC. 200 ml EtOAc dodato je i organski sloj je opran 3ks sa 0.1N HC1 i 5ks slanim rastvorom. Preostali organski sloj je osušen nad MgS04 i filtriran. EtOAc je uklonjen pod smanjenim pritiskom dajući 1.45g čistog 4-metil-4H-benzo[l,4]oksazin-3-ona.
Korak III: 4- Metil- 3- okso- 3, 4- dihidro- 2H- benzo[ 1. 4] oksazine- 6-
lg AICI3suspendovano je u 10 ml DCM, 0.5 ml nitrometana dodati su da se rastvori AICI3, i ovaj rastvor je ohlađen do 0°C. 4-Metil-4H-benzo[l,4]oksazin-3-on (0.5g, 3.06 mmol) je rastvoren u DCM dodat je u gornji rastvor i mešan u trajanju od 15 minuta na 0°C. U ovaj rastvor dalje je dodato 0.36ml bis-hlorometil-metiletera u DCM. Ova reakcija mešana je na 0°C u trajanju od 15 minuta i na sobnoj temperaturi tokom 3h. Ova sirova reakciona mešavina je onda sipana na led, ovi slojevi su odvojeni i organska faza je oprana saNaHC03i slanim rastvorom. Posle sušenja nad MgS04i filtratcije rastvarač je uparen, stoje dalo 0.43g sirovog proizvoda. Ovo smje ljue je prečišćeno pomoću fleš hromatografije koristeći EtOAc i cikloheksana kao eluenata, dajući 0.2g (37%) 4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazine-6-karbaldehida kao bezbojne čvrste supstance. HPLC: 2.07 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.31 min, 192.28 (M+l).
Međuproizvod 3: Preparat 4- metil- 3, 4- dihidro- 2H- benzo[ l, 41oksazine- 7- karbaldehid
Korak I: 4- Metil- 3, 4- dihidro- 2H- benzo|" L4] oksazine
0.97g of 2-(N-metilamino)-fenol je rastvoren u 50ml acetona, posle čega sledi dodavanje 2g K2CO3rastvorenog u vodi. U ovu suspenziju dodat je polako rastvor 2.66g dibromoetana u acetonu. Ova reakciona mešavina je mešana u trajanju od 22 časova pod refluksom. Aceton je uparen i dodato je 200ml EtOAc, a organski sloj je opran 3ks sa 0.1N HC1 i 3ks slanim rastvorom. Preostali organski sloj je osušen nad MgS04 i filtriran. EtOAc je uklonjen pod smanjenim pritiskom dajući lg čistog 4-metil-3,4-dihidro-2H-
benzo[ 1,4]oksazine.
Korak II: 4- Metil- 3, 4- dihidro- 2H- benzo[ l, 4] oksazine- 7- karbaldehid
4-Metil-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazine rastvoren je u 200ul DMF pod Argonom. POCI3dodato je pod argonom. Ova reakcija zagrejan je i zatvorena vajla je zagrejana na 90°C u trajanju od 75min. lml NaAc u vodi dodato je i mešano dok se formiralo smeđe ulje. Ovo ulje je ekstrahovano sa DCM. Organski sloj je opran slanim rastvorom, osušen i uparen do suvog, dajući 0.18g (76%) 4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazine-7-karbaldehida kao bezbojne čvrste supstance.
LC-MS: M/Z ESI: 1.37 min, 178.35 (M+l).
Međuproizvod 4: Preparat l, 3- Dihidroisobenzofuran- 5- karbaldehid
Korak I n. 3- Dihidro- isobenzofuran- 5- il)- metanol
U bočici sa okruglim dnom sa refluksnim kondenzatorom stavljeno je 1 .Og of 3-Prop-2-iniloksi-propine i 2.08g propargilic alkohola u lOml etanola, posle čega sledi dodavanje 9.8mg tris(trifenilfosfine)rodijum hlorida (Vilkinsonov katalizator) na sobnoj temperaturi. Ova reakcija zagrejana je do 70°C, dok se boja ova reakcije brzo menjala u žuto. Posle jedan dan mešajući na r.t., TLC analiza pokazala je potpunu konverzija početnog materijala. Rastvarač je uparen, razblažen sa DCM i ekstrahovan sa H2O, osušen nad MgS04. Ova smeđa mešavina je prečišćena pomoću fleš hromatografije koristeći 8/2 cikloheksan / AcOEt kao mobilnu fazu dajući (l,3-Dihidro-isobenzofuran-5-il)-metanol kao bezbojnu čistu čvrstu supstancu (0.92g, 60%).
Korak II: l, 3- Dihidroisobenzofuran- 5- karbaldehid
(l,3-Dihidro-isobenzofuran-5-il)-metanol (440mg, 2.9mmol) rastvoren je u 20 ml DCM. Dodato je l,l,l-Triacetoksi-l,l-dihidro-l,2-benziodoksol-3(lH)-one (Dess-Martin reagens)
(1.3g, 3.2mmol) i ova reakcija je mešana na r.t. u trajanju od 4h. Ova reakciona mešavina je razblažena sa eterom i ekstrahovana 2ks sa NaOH IN, 2ks sa H20 i osušena nad MgS04. Ovaj sirovi proizvod proizvod bio je dovoljno čist i korišćcn bez ikakvog daljeg prečišćavanja. HPLC: 2.00 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.50 min, 149.18 (M+l).
Međuproizvod 5: Preparat Kvinolin- 6- karbaldehid
Korak I: Kvinolin- 6- il- metanol
5g metil kvinolin-6-karboksilata rastvoreno je u suvom THF. Pod argonom dodato je LiAlH4IM in THF (2 eq.) na -20°C. Ovaj rastvor mešan je na toj temperaturi u trajanju od
Ih. Isopropanol je dodavan polako i sirovi proizvod proizvod filtriran kroz celit i opran sa DCM. Koncentracijom je dobijeno 3.6 g (85%) čistog alkohola.
HPLC: 1.10 min. LC-MS: M/Z ESI: 0.91 min, 160.43 (M+l).
Korak II: Kvinolin- 6- karbaldehid
2g kvinolin-6-il-metanola rastvoreno je u DCM. Dodato je 15g Mn02 i ova reakciona mešavina je mešana u trajanju od 5h. Ovaj sirovi proizvod proizvod je filtriran kroz celit i obilno opran sa DCM. Koncentracijom je dobijeno 1.85g (93%) čistog aldehida. HPLC: 0.8 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.07 min, 158.37 (M+l).'H NMR (DMSO-d6) S 10.19(s, IH), 9.06 (t, J=3Hz, IH), 8.6-8.66 (m, 2H), 8.15 (s, 2H), 7.68 (dd, J=3Hz, 9Hz, IH).
Sledeći međuproizvod bio je sintetizovan u skladu sa prethodnim koristeći odgovarajuće početne materijale.
Međuproizvod 6: Preparat 3- Metil- benzo[" d1isoksazole- 5- karbaldehid
HPLC: 2.06 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.26 min, 162.31 (M+l).<*>H NMR (DMSO-d6)S10.10 (s, IH), 8.52 (s, IH), 8.16 (d, J=12IIz, IH), 8.15 (s, 2H), 7.90 (d, J=9Hz, IH), 2.63 (s, 3H).
Međuproizvod 7: Preparat 4- Hloro- kvinazolin- 6- karboksilna kiselina metil ester
Korak I: 4- Nitro izoftalična kiselina
Mešavina 3-metil-4-nitrobenzoična kiselina (150g, 0.825mol), piridina (1.5L) i vode (1.5L) zagrejan je do refluksa. U vrelu reakcionu mešavinu dodato je KMnC>4 (lOmol) u malim porcijama i refluksovano u trajanju od 72h. Ova vrela reakciona mešavina je filtrirana kroz celit i oprana vrelom vodom. Ovaj filtrat je koncentrovan pod vakuumom, rezuduum razblažen vodom (750mL) i zakiseljen sa con. HC1 na 0°C. Dobijena je čvrsta supstanca filtrirana, oprana vodom i osušena pod vakuumom da se dobije 4-nitro izoftalična kiselina (98g, 56%).
TLC, Hloroform/Metanol, 7:3, RpO.2
Korak II: 4- Amino izoftalična kiselina
U rastvor 4-nitro izoftalične kiseline (98g, 0.457mol) u metanolu (5L) dodato je Pd/C (20%) i hidrogenizovano na r.t. u trajanju od 4h. Ova reakciona mešavina je filtrirana kroz celit i filtrat koncentrovan pod vakuumom da se dobije 4-amino izoftalična kiselina (72g, 87%) kao čvrsta supstanca.
TLC, Hloroform/Metanol, 7:3, Rr0.4
Korak III: 4- Okso- 3, 4- dihidrokvinazolin- 6- karboksilna kiselina
Mešavina 4-amino izoftalična kiselina (17g, 0.093mol) i formamid (85mL) zagrejani su na 180°C u trajanju od 5h. Ova reakciona mešavina je ohlađena do RT i dodat je aceton. Čvrsti talog koji je dobijen na taj način je mešan u trajanju od 2h, filtriran i sušen da se dobije 4-okso-3,4-dihidrokvinazolin-6-karboksilna kiselina (1 lg, 61%).
TLC, Hloroform/Metanol, 8:2, Rf=0.25
Korak IV: 4- Okso- 3, 4- dihidrokvinazolin- 6- metil karboksilat
U rastvor 4-okso-3,4-dihidrokvinazolin-6-karboksilne kiseline (24g, 0.126mol) u suvom metanolu (800mL) dodat je tionilhlorid (37g) na 5°C i potom refluksovan at 80°C for 5h. The reakciona mešavina je koncentrovana pod vakuumom i sirovi proizvod taken in etilacetat (250mL). Organski sloj je opran sa 10% vodenog rastvora NaHC03, vodom, slanim rastvorom i osušen. Rastvarač uklonjen pod vakuumom da se dobije 4-okso-3,4-dihidrokvinazolin-6-metil karboksilat (24g, 92%) kao čvrsta supstanca.
TLC, Hloroform/Metanol, 8:2, R^O.6
Korak V: Metil- 4- hlorokvinazolin- 6- karboksilat
Mešavina 4-okso-3,4-dihidrokvinolin-6-metil karboksilat (12g, 0.058mol) i fosforilhlorida (180mL) zagrejana je do refluksa u trajanju od 7h. Višak fosforilhloride uklonjen je destilacijom i sirovi proizvod proizvod preuzet u etila cetat (250mL). Organski sloj je opran sa 10% vodenog NaHC03rastvora, vodom, slanim rastvorom i osušen. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i sirovi proizvod proizvod prečišćen pomoću hromatografije kolone preko silika gela (30% etilacetat u pet. eter) da se dobije metil-4-hlorokvinazolin-6-karboksilat (4.5g, 34%) kao čvrsta supstanca.
TLC, pet. eter/EtOAc, 1:1, Rf=0.65
LC-MS: M/Z ESI: 1.50 min, 223.19 (M+l). ;H NMR (DMSO-d6)58.66 (d,J=1.9Hz, IH), 8.39 (s, IH), 8.30 (dd, J=0.6Hz, 8.5Hz, IH), 7.79 (d, J=8.5Hz, IH), 3.90 (s, 3H).
Međuproizvod 8: Preparat 4- Metoksi- kvinazolin- 6- karboksilna kiselina metil ester
200 mg metil-4-hlorokvinolin-6-karboksilata umešano je u 5 ml MeOH u prisustvu leq. DIEA na 60°C u trajanju od 24h. MeOH je uparen i sirovi proizvod rezuduum je preuzet u EtOAc i opran sa NH4CI dajući čvrstu supstancu bele bole dovoljno čistu za sledeći korak. HPLC: 2.3 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.19 min, 219.17 (M+l).
Sledeći međuproizvod bio je sintetizovan u skladu sa sintezom međuproizvoda 8:
Međuproizvod 9: Preparat 4- Metilamino- kvinazolin- 6- karboksilna kiselina metil ester
HPLC: 1.12 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.06 min, 218.31 (M+l).
Međuproizvod 10: Preparat 4- Metoksi- kvinazolin- 6- karbaldehid
Ovaj međuproizvod pripremljen je u skladu sa sintezom međuproizvoda 5 počinjući od 4^Metoksi-kvinazolin-6-karboksilna kiselina metil ester.
HPLC: 1.41 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.24 min, 189.31 (M+l).
Međuproizvod U: Preparat 4- Metilamino- kvinazolin- 6- karbaldehid
Ovaj međuproizvod pripremljen je u skladu sa sintezom međuproizvoda 5 počinjući od 4^Metilamino-kvinazolin-6-karboksilna kiselina metil estera.
HPLC: 1.3 min. LC-MS: M/Z ESI: 0.90 min, 188.34 (M+l).
Međuproizvod 12: Preparat 4- Hloro- kvinazolin- 6- karbaldehid
Korak I: 4- Hlorokvinazolin- 6- il metanol
U rastvor metil-4-hlorokvinazolin-6-karboksilat (3.5g, 0.015mol) u suvom THF (35mL) na -25°C dodato je DIBAL-H (4.4g, 0.031 mol) i mešano na -25°C do RT u trajanju od 2h. Reakciona mešavina je ohlađena do -10°C i ugašena sa 10% vodenog rastvora NaHC03(9mL). Ova reakciona mešavina je ekstrahovana sa etilacetatom (lOOmL), oprana vodom, slanim rastvorom i osušena. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da se dobije 4-hlorokvinolin-6-il metanol (2g, 66%).
TLC, Hloroform/Metanol, 8:2, Rf=0.35
Korak II: 4- Hlorokvinazolin- 6- karboksaldehid
U rastvor 4-hlorokvinazolin-6-il-metanol (3.5g, 0.018mol) u suvom CH2CI2(lOOmL) dodato je Dess-Martin periodinana (8.4g, 0.019mol) i mešano na r.t. u trajanju od 30min. Ova reakciona mešavina je oprana sa 10% vodenog rastvora NaHC03(75mL), vode, slanim rastvorom i osušena. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da se dobije 4-hlorokvinazolin-6-karboksaldehid (3g, 88%) u vidu čvrste supstance bledožute boje.
TLC, Hloroform/Metanol, 9:1, Rf=0.6
Međuproizvod 13: Preparat 4- Fenil- kvinazolin- 6- karbaldehid
4-Hloro-kvinazolin-6-karbaldehid (50mg, 0.26mmol), Pd(PPh3)4(13mg, O.Olmmol), fenilboronična kiselina (63mg, 0.52mmol) i natrijum karbonat (sat. sol: 50ul) zagrejani su u toluenu na 100°C u trajanju od 12h. Po evaporaciji rastvarača, rezuduum je preuzet u etil acetat i opran slanim rastvorom dvaput. Organske faze su potom koncentrovane i sirovi proizvodnski materijal je prečišćen na silika gelu koristeći DCM/EtOH 95:5 kao eluenata da se dobije 50 mgs (82%) željenog cpd sa 85% čistoće.
HPLC: 2.68 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.25 min, 235.30 (M+l).
Međuproizvod 14: Preparat 4- Dimetilamino- kvinazolin- 6- karbaldehid
4-Hloro-kvinazolin-6-karbaldehid (200mg, lmmol) rastvoren je u lOml dioksana. U ovaj rastvor dodat je rastvor dimetilamina u vodi (5eq.). Mešavina je mešana u trajanju od 2h na r.t. Evaporacija rastvarača i preostalog amina pod viskokim vakuumom dala je čisti 4-Dimetilamino-kvinazolin-6-karbaldehid kao čvrstu supstancu žute boje, koja je iskjorišćena za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja (190mg = 91%).
HPLC: 0.91 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.23 min, 202.33 (M+l). 'HNMR (CDC13) : 510.19 (s, IH), 8.70 (s, IH), 8.50 (d, J=3Hz, IH), 8.15 (dd, J=3Hz, 9Hz,IH), 7.88 (d, J= 9Hz,
IH).
Sledeći međuproizvodi bili su sintetizovani na sasvim sličan način koristeći odgoivarajuće amine kao nukleofile.
Međuproizvodi 32: Preparat Metil- benzotriazole- 5- karboksilna kiselina metil ester
1 g Benzotriazol-5-karboksilna kiselina metil ester (5.64mmol) rastvoren je u 20ml DMF naO°C. U ovaj rastvor dodato je leq. NaH (60%) na 0°C. Mešavina je mešana u trajanju od 30min na 0°C, 801 mg (leq.) Metiliodid je dodavan polako, i rezultujuća reakciona mešavina je mešana u trajanju od 2h na r.t.. EtOAc je dodato i organski sloj je opran ekstenzivno slanim rastvorom i vodom, osušen nad MgS04 i filtriran da se dobije lg sirovog Metil-benzotriazole-5-karboksilna kiselina metil ester kao tri različita regio-izomera. Ova separacija obavljena je na silika gelu koristeći EtOAc/CH 3:7 kao eluenata. Međuproizvod 32a: 2- Metil- 2H- benzotriazole- 5- karboksilna kiselina metil ester 2-Metil-2H-benzotriazole-5-karboksilna kiselina metil ester eluiran je kao prva frakcija (250mg, 22%). HPLC: 2.32 min. ]H NMR (DMSO-d6) 58.56 (s, IH), 8.02 (d,J=9Hz,IH), 7.93 (d, J=9Hz, IH), 4.55 (s, 3H), 3.90 (s, IH). Međuproizvod 32b: 3- Metil- 3H- benzotriazole- 5- karboksilna kiselina metil ester 3-Metil-3H-benzotriazole-5-karboksilna kiselina metil ester eluiran je kao druga frakcija (130mg, 12%). HPLC: 2.03 min. 'HNMR (DMSO-d6) 58.56 (s, IH), 8.13 (d, J=6Hz, IH), 7.93 (d,J=9Hz, IH), 4.39 (s, 3H), 3.92 (s, 3H). Međuproizvod 32c: 1- Metil- lH- benzotriazole- 5- karboksilna kiselina metil ester 1-Metil-lH-benzotriazole-5-karboksilna kiselina metil ester eluiran je kao treća frakcija (135mg, 12%). HPLC: 2.03 min. 'H NMR (DMSO-d6) 58.62 (s, IH), 8.11 (d, J=9Hz, IH), 7.97(d, 9Hz, IH), 4.35 (s, 3H), 3.90 (s, 3H). Međuproizvod 33: 2- Metil- 2H- benzotriazole- 5- karbaldehid
Ovaj međuproizvod je sintetizovan u skladu sa sintezom međuproizvoda 5 koristeći 2-Metil-2H-benzotriazole-5-karboksilna kiselina metil (međuproizvod 32a) ester kao početnu tačku.
HPLC: 1.88 min. 'H NMR (DMSO-d6) 8 10.12 (s, IH), 8.65 (s,IH), 8.06 (d,J=9Hz,IH), 7.85 (d, J=9Hz, IH), 4.57 (s, 3H).
Međuproizvod 34: 3- Metil- 3H- benzotriazole- 5- karbaldehid
Ovaj međuproizvod je sintetizovan u skladu sa sintezom međuproizvoda 5 koristeći 3-Metil-3H-benzotriazol-5-karboksilna kiselina metil ester (međuproizvod 32b) kao početnu tačku.
HPLC: 1.49 min. 'HNMR (DMSO-d6) 5 10.18 (s, IH), 8.54 (s, IH), 8.20 (d,J=9Hz, IH),7.88(d, J=9Hz,IH), 4.41 (s, 3H).
Međuproizvod 35: 1 - Metil- lH- benzotriazole- 5- karbaldehid
Ovaj međuproizvod je sintetizovan u skladu sa sintezom međuproizvoda 5 koristeći 1-Metil-lH-benzotriazol-5-karboksilna kiselina metil ester kao početnu tačku (međuproizvod 32c).
HPLC: 1.49 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.07 min, 162.32 (M+l).. 'H NMR (DMSO-d6) 8 10.13 (s, IH), 8.70 (s, IH), 8.05 (s, 2H), 4.36 (s, 3H).
Međuproizvod 36: 5-( 4- Amino- 3- etilamino- benzilidene)- tiiazolidin- 2, 4- dion
Korak I : 3- Fluoro 4- nitro benzil alkohol( Bioors . Med . Chem .7, 1999, 2647)
U suspenziju ohlađenu ledom od NaBH4(204mg, 5.4mmol, 2eq.) u THF (lOmL) dodato je kap po kap 3-fluoro 4-nitro benzoična kiselina (500mg, 2.7mmol, leq.) u THF (lOmL) u trajanju od 30 minuta. BF3-Et20 (7.3mmol, 2.7eq.) je onda dodavan kap po kap u trajanju od 30 minuta. Ovaj rastvor rastvor mešan je na sobnoj temperaturi preko noći. IN HC1 dodato je kap po kap da se ugasi NaBH4višak. Rastvarač je uklonjenin vacuo,rezuduum je rastvoren u DCM, opran vodom, slanim rastvorom. Organski sloj je onda osušen nad MgS04i rastvarač uklonjenin vacuoda se dobije 425 mg 3-fluoro 4-nitro benzil alkohola (92% prinos). Ovo jedinjenje je iskorišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečićavanja.
'H NMR: 6=(400 MHz, CDC13): 7.97 (m, IH), 7.28 (m, IH), 7.18 (m, IH), 4.75 (m, 2H).
Korak II: 3- Fluoro 4- nitro benzil aldehid
3-fluoro 4-nitro benzil alkohol (116mg, 0.68mmol, leq.) rastvoren je u DCM (lOml) i tretiran sa Mn02(580mg, 6.73mmol, 10eq.) i suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi
preko noći. Mn02je isfiltrirao suspenziju koristeći celit i rastvarač je uparen da se dobije odgovarajući aldehid kao čvrsta supstanca bele boje (66% prinos).
'H NMR: §=(400 MHz, CDCI3): 9.98 (s, IH,CHO),8.08 (m, IH, ArH), 7.78 (m, 2H, ArH).
Korak III:5-( 3- Fluoro- 4- nitro- benzilidene)- tiiazolidin- 2, 4- dion ( J . Med . Chem . 37 , 2 ,1994.
322)
Mešavina 3-fluoro 4-nitro benzil aldehida (280mg, 1.65mmol, leq.), tijazolidin-dion (193mg, 1.65mmol, leq.) i P-alanina (95mg, l.lmmol, 0.65eq.) u sirćetnoj kiselini (5mL) je mešana preko noći na 100°C. Ohlađena reakciona mešavina dodata je u vodu i mešana u trajanju od 1 časa. Nataloženi proizvod je filtrirana i opran vodom i osušen da se dobije prinos finalnog preoizvoda u vidu čvrste supstance žuto/narandžaste boje (77% prinos).
'H NMR: 5=(400 MHz, (CD3)2CO): 8.0 (m, IH, ArH), 7.68 (m, 2H, ArH), 7.53 (s, IH,
CH=C).
Korak IV: 5-( 3- Etilamino- 4- nitro- benzilidene)- tiiazolidin- 2, 4- dion
5-(3-Fluoro-4-nitro-benzilidene)-tijazolidin-2,4-dion (200mg, 0.75mmol, leq.), rastvoren je u DME (6mL) i TEA (208uL, 1.5mmol, 2eq.) i dodat je rastvor etilamina (2eq.). Ova reakciona mešavina je mućkana na 60°C preko noći. Rastvarač je uklonjenin vacuoi rezuduum rastvoren u etil acetatu i opran sa 10% amonijum hlorid vodenog rastvora. Organski sloj je osušen na Na2S04i rastvarač uparen da se dobije odgovarajući anilin derivat kao crveno ulje, koje je iskorišćeno za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
Korak V: 5-( 3- Etilamino- 4- amino- benzilidene)- tijazolidin- 2, 4- dion
U mešani rastvor 5-(3-Etilamino-4-nitro-benzilidene)-tijazolidin-2,4-diona u THF, polako je dodat rastvor natrijum hidrosulfita (3 eq.) u vodi posle čega sledi vodeni rastvor K2CO3. Ova reakciona mešavina je refluksovana preko noći. THF je uklonjenin vacuoi rezuduum ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je osušen na Na2S04i rastvarač uparen da se dobije the odgovarajući derivat anilina, koji je iskorišćen bez ikakvog daljeg prečišćavanja. Sledeći međuproizvodi bili su sintetizovani na sasvim sličan način koristeći odgovarajuće amine kao nukleofile kao što je to opisano u koraku IV međuproizvoda 36. Na taj način dobijeni 3-alkilamino-4-nitro-benzilidene)-tijazolidin-2,4-dioni bili su redukovani kao što je to opisano u koraku V međuproizvoda 36 dajući 3-alkilamino-4-amino-benzilidene)-tijazolidin-2,4-dione.
Međuproizvod 55: Kvinoksaline- 6- karbaldehid
Korak I: Kvinoksaline- 6- karbonil hloride
U bočicu sa 3 uska grlom od 11 stavljena je Kvinoksaline-6-karboksilna kiselina (20.2 g) u 500 ml THF. U ovaj rastvor vvas polako dodavan tionilhlorid (42ml, 5eq.). Ova reakcija je mehanički mešana i zagrevana do refluksa i posle čega sledi HPLC gašenje uzorka sa sample sa NH4OH. Posle 3h pri refluksu nije više bilo prisutno nimalo početnog materijala, rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i SOCI2 je istisnuto sa toluenom 3 puta. Ova čvrsta suspstanca je suspendovana u 100 ml EtOAc i filtrirana da se dobijei 23.47g čvrste supstance bež boje.
HPLC: 1.114 min. 'H NMR (DMSO-d6) 5 9.01-7.40 (m, 5H).
Korak I: Kvinoksaline- 6- karbaldehid
U bocu od 11 sa tri grla pod argonom sipanje Kvinoksaline-6-karbonil hlorid u 600ml DME. U ovaj rastvor dodat je litijum tri-tert-butoksialuminohidrid (1 eq.) na -78°C u trajanju od 1.5 h. Ova reakcija je držana na toj temperaturi u trajanju od 5h. Zatim je dodat led, i ova reakcija je razblažena sa AcOEt i filtrirana nad celitom. Ova dva sloja su odvojena i organska faza je oprana sa NaHC03sat. Kvinoksaline-6-karbaldehid je dobijen po uparavanju rastvarača sa 73% prinosa kao čvrsta supstanca žućkaste boje.
HPLC: 1.49 min. LC-MS: M/Z ESI: 0.81 min, 159.37(M+1). 'H NMR (CDC13) 5 10.28 (s, IH), 8.97 (s, 2H), 8.61 (s, IH), 8.27 (q, 6Hz, 9Hz, 2H).
Međuproizvod 56: Benzotijazole- 6- karbaldehid
Ovaj međuproizvod bio je sintetizovan kao što se vidi u sintezi međuproizvoda 55 počinjući od Benzotijazole6-karboksilne kiseline. Ukupni prinos iznosio je 38%>.
HPLC: 1.92 min. LC-MS: M/Z ESI: 0.97 min, 164.27 (M+l). 'HNMR (DMSO-d6) 5 10.1 (s, IH), 9.60 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.20 (m, IH), 8.10 (d, IH).
Međuproizvod 57: 3- Metil- benzofuran- 5- karbaldehid
Ovaj međuproizvod je dobijen istim putem kao i međuproizvod 1 koristeći Etil-2-acetil-4-bromofenoksi acetat kao početni materijal. Ukupni prinos 50%.
LC-MS: M/Z ESI: 1.55 min, 161.34 (M+l). 'HNMR (DMSO-d6) 5 10.1 (s, IH), 8.21 (d, J=1.5Hz IH), 7.92 (d,./=1.3Hz, IH), 7.88-7.84(dd, J=\.6Hz, IH), 7.73-7.71 (d, J=8.5Hz, IH), 2.25 (s, 3H).
Međuproizvod 58: 3- Bromo- benzofuran- 5- karbaldehid
Korak I: 2, 3- Dibromo- 2. 3- dihidro- benzofuran- 5- karbaldehid
Međuproizvod 1 (2g, 13.7mmol) rastvoren je u lOml CHC13 i ohlažen do -10°C. U ovo je dodat rastvor Br2u CHCI3(1.55 eq., c=4.162mol/l). Onda je reakciona mešavina potamnela i ostavljena je da dostigne r.t. u trajanju od lh. HPLC je indikovao potpuno dodavanje bromina. Rastvarač i preostali bromin su upareni pod smanjenim pritiskom dajući ulje crvenkaste boje (4.1 g = 90%), koje je iskorišćeno za sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja.
HPLC: 3.43 min
Korak II: 3- Bromo- l- benzofuran- 5- karbaldehid
U rastvor 2,3-dibromo-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-karbaldehid (4.1g) u suvom etanolU (15mL) dodat je rastvor KOH (2.2 eq.) u suvom etanolU (14mL) i refluksovan NA 70°C u trajanju od lh. Ova reakciona mešavina je ohlađena, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3ks50mL). Organski sloj je opran vodom, slanim rastvorom i osušen. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i rezuduum je prečišćen pomoću fleš hromatografije (pet. eter/EtOAc 99.5:0.5) da se dobije naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca bledožute boje (2.9lg (80% čistoće), prinos=78%).
HPLC: 3.35 min. 'HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5 10.12 (s, IH), 8.47 (s, IH), 8.14 (d,<y=>1.5Hz, IH), 7.97 (dd,J=8.6, 1.5 Hz, IH), 7.87 (d, J=8.6 Hz, IH).
Međuproizvod 59: 3- Feniletinil- benzofuran- 5- karbaldehid
U suvoj bočiti 3-Bromo-l-benzofuran-5-karbaldehid (lg, 4.4mmol) je rastvoren u anhidrvanom THF (50 ml). U ovo je dodat pod argonom Bis (trifenilfosfin) paladijum(II) hlorid (160mg, 0.2mmol), TEA (2.8lmL, 5eq.), Cul (40mg, 0.2mmol) i Fenilacetilen (897mg, 8.8mmol). Ova reakcija zagrevana je na 55°C u trajanju od 2 days. Dobijeni sirovi proizvod proizvod je filtriran kroz celit i prečišćen na silika gelu koristeći kao eluent cikloheksan-etil acetat (7-3) dajući 680mg (prinos: 56%)
HPLC: 4.71 min. 'H NMR (DMSO-d6) S 10.14 (s, IH), 8.64 (s, IH), 8.38 (s, IH), 7.97 (dd,J=1.5Hz,8.3Hz, IH), 7.90 (d,J=8.6Hz, IH), 7.65 (m, 2H), 7.46 (m, 3H).
Međuproizvod 60: 3-( 5- Formil- benzofuran- 3-il)-akrilna kis elina etil ester
U zatvorenu epruveu rastvoren je 3-Bromo-l -benzofuran-5-karbaldehid (500mg, 2.22mmol) u 7 ml ACN. U ovaj rastvor dodato je PPh3(1.16g, 4.44mmol), Pd(II)acetat (500mg, 2.2mmol), Et3N (073mL, 5.55mmol) i konačno akrilna kiselina etil ester (2.41 ml, 22mmol). Epruveta je zatvorena i ova reakcija zagrejana je na 120°C u trajanju od jednog sata. Sirovi proizvod proizvod je filtriran na celitu da se eliminiše inorganska kontaminacija. Rastvarači su upareni i sirovi proizvod proizvod je prečišćen pomoću silikagel hromatografije koristeći cikloheksane-AcOEt 95-5 to 50-50. Čvrsta supstanca žute boje je dobijena (400mg, prinos:42%).
HPLC: 3.69 min. 'H NMR (DMSO-d6) 5 10.15 (s, IH), 8.70 (s, 2H), 7.97 (d, J=9Hz IH), 7.88 (s, IH), 7.82 (s, IH), 6.76 (d,7=15Hz, IH), 4.23 (q, J=6Hz, 12Hz, 2H), 1.28 (t, J=9Hz, 3H).
Međuproizvod 61: 2, 3- Dihidro- benzo| T, 4] oksazine- 4, 6- dikarboksilna kiselina 4- tert- butil
ester 6- metil ester
Korak I: 3- Amino- 4- hidroksi- benzoična kiselina metil ester
U bocu od 2000ml sa tri grla sa sadržajem 3-Nitro-4-hidroksi-benzoična kiselina metil ester (43g, 218mmol) u MeOH (860ml; 20vols) dodat je paladijum na ugljeniku u vodi (2g u lOml vode). Amonijum formiat (68.76g, 5eq.) je dodat u samo jednoj porciji sve mešajući. Posle 2 do 3 minuta suspenzija je primećena, i temperatura je porasla sa 20°C do 30°C. Ledeno kupatilo je iskorišćeno da se ohladi reakciona mešavina do 20°C i ova reakcija je mešana na 20°C u trajanju od 40 minutes dok se nije završila (nije više bilo žute boje). Reakciona mešavina je filtrirana na silica plug, isprana sa MeOH, i ovaj filtrat je koncentrovan pod vakuumom da se dobije zeleno ulje koje je preuzeto u etil acetat (400ml). Organska faza je oprana dvaput vodom, osušena nad MgS04, filtrirana i koncentrisana da se dobije čvrsta supstanca krem boje m=31.35g (86%).
LC-MS: M/Z ESI: 0.81 min, 168.37 (M+l)
Korak II: 3. 4- Dihidro- 2H- benzo[ l, 4] oksazine- 6- karboksilna kiselina metil ester<*>
hidrohlorid
U bocu od 2000ml sa tri grla pod N2sa sadržajem 3-Amino-4-hidroksi-benzoične kiseline metil ester (31.35g, 187mmol) u anhidrovanom DMF (630ml; 20vols) na r.t., dodato je K2CO3(103g, 4eq.) u jednoj porciji posle čega sledi 1,2dibromoetan (65ml, 4eq.) u jednoj porciji. Ova reakciona mešavina mešana je na 70°C u trajanju od 12h. Temperatura je ostavljena da se ohladi do RT, i HC11N je dodavano do pH=8, i ekstrakcija je obavljena koristeći dietil eter (3<*>200ml). Organska faza je oprana vodom (2<*>200ml) i osušena nad MgS04i koncentrovana da se dobije smeđe crveno ulje sa čvrstom supstancom, koje je preuzeto ponovo u dietil eter (450ml) i THF (50ml) i filtrirano da se ukloni čvrsta supstanca bele boje. U ovaj filtrat dodato je HC11N, i dodat je dietil eter (130ml), suspenzija je mešana na RT u trajanju od 5 minutes i filtrirana da se dobije 27.6g sirovog proizvoda. Vodene faze su ponovo ekstrahovane sa etil acetatom da se dobije dodatnih 6.23g proizvoda. KOmbinovane frakcije (32g) su rekristalzovane iz EtOH (420ml; 13vols) da se posle filtracije i sušenja dobije beli prah (19.47g (16.37g slobodne baze)), prinos = 40%.
HPLC: 1.954 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.27 min, 194.45 (M+l).
Korak III: 2, 3- Dihidro- benzo[ l, 4"| oksazine- 4, 6- dikarboksilna kiselina 4- tert- butil ester 6-
metil ester
U bocu od 500ml sa tri glra i sadržajem 3,4-Dihidro-2H-benzo[l,4]oksazine-6-karboksilna kiselina metil ester<*>hidrohlorida u suspenziji u THF (145ml; 10 vols) pod N2, DIEA (27ml, 2.5eq.) dodato je u jednoj porciji na r.t. i primećena je delimična solubilizacija. Boe anhidrid /(16.4g, 1.2 eq.) dodat je u jednoj porciji i ova reakcija mešana je na 65°C u trajanju od 5 dana. Tokom ovog vremena dodato je nekoliko malih porcija od 0.2 eq. Boc20 i DIEA. THF je uklonjen pod vakuumom i rezuduum je preuzet u DCM 150ml Organska faza je oprana sa zasićenim rastvorom NaHC03i potom slanim rastvorom. Posle sušenja nad MgS04i filtracije, isparljivi delovi su uklonjeni pod vakuumom i rezuduum je rekristalizovan iz EtOH (80ml) da se dobiju kristali krem boje (14.8g, 76%).
HPLC: 4.038 min. 'H NMR (CDC13) 5 8.49 (s, IH), 7.68 (dd, J=3Hz, 9Hz, IH), 6.89 (d, J=9Hz, IH), 4.30 (q, ./=3Hz, 9Hz, 2H), 3.89 (m, 5H), 1.62 (s, 9H).
Međuproizvod 62: 6- Formil- 2. 3- dihidro- benzo[ l, 4] oksazine- 4- karboksilna kiselina tert-butil ester
Ovaj međuproizvod je dobijen putem oksido-redukcije kao stoje to opisano za međuproizvod 5.
HPLC: 3.727 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.81 min, 264.34 (M+l). *H NMR (DMSO-d6) § 9.83 (s, IH), 8.35 (s, IH), 7.53 (d, J=6Hz, IH), 7.05 (d, J=9Hz, IH), 4.31 (t, J=3Hz, 2H), 3.83 (t, J=6Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
Međuproizvod 63: 6- Formil- benzo[ L41oksazine- 4- karboksilna kiselina tert- butil ester
Korak I: 2, 3- Dibromo- 2, 3- dihidro- benzo|" l, 4] oksazine- 4, 6- dikarboksilna kiselina 4- tert-butil ester 6- metil ester
U rastvor 2,3-Dihidro-benzo[l,4]oksazin-4,6-dikarboksilna kiselina 4-tert-butil ester 6-metil ester (500mg, 1.7mmol) u suvom karbon tetrahloridu (20ml) dodat je N-Bromosukcinimid (667rhg, 3.75mmol) i katalitička koli;ina benzoilperoksida. Dobijena mešavina je je ostavljena da se ohladi, mešana i i zagrejana sa bulp lampom (100 W) pri refluksu u trajanju od 45min. Mešavina je stavljena da se ohladi i sukcinimid isfiltriran. Ovaj filtrat uparen je dajući prinos u vidu ulja (767mg, 99%) dovoljno čistog da se može koristiti u narednom koraku.
HPLC: 3.978 min
Korak II: Benzo|T,4 1oksazine- 4, 6- dikarboksilicacid 4- tert- butil ester 6- metil ester
2,3-Dibromo-2,3-dihidro-benzo[l ,4]oksazine-4,6-dikarboksilna kiselina 4-tert-butil ester 6-metil ester (767mg, 1.7mmol) iz prethodnog koraka je umešan u acetonu (14ml) na r.t. u trajanju od 2h saNal (1.27g, 8.5mmoi). Rastvarač je uklonjen, EtOAc, voda i 1 M natrijum tiosulfate su dodati. Posle faza separacije organski sloj je opran slanim rastvorom. Rastvarač je koncentrovana i sirovi proizvod proizvod je prečišćen na silika gelu koristeći CH/EtOAc 7:3 da se dobije bezbojno ulje (456mg, 92%).
HPLC: 4.386 min.
Korak III: 6- Hidroksimetil- benzo[" l, 4] oksazine- 4- karboksilna kiselina tert- butil ester
Korak IV: 6- Formil- benzo[" L4] oksazine- 4- karboksilna kiselina tert- butil ester
Koraci III i IV su sprovedeni u skladu sa sintezom međuproizvoda 5.
HPLC: 3.388 min.
Međuproizvod 64: ( 6- Formil- 3- okso- 2. 3- dihidro- benzo[ 1. 4] oksazin- 4- il)- sirćetna kiselina
metil ester
Korak I: Metil- 3- amino- 4- hidroksibenzoat
U rastvor 3-amino-4-hidroksibenzoična kiselina (lOOg, 0.65mol) u metanolu (1.5L) dodat je tionilhlorid (233g, 1.96mol) kap po kap na 5-10°C mešajući i ostavljen na refluksu na 65°C u trajanju od 16h. Višak metanola i tionilhlorida uklonjen je destilacijom i sirovi proizvod rastvoren u etilacetatu (500mL). Organski sloj je opran sa 5% vodenog rastvora NaHC03, vodom, slanim rastvorom i osušen. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da se dobije metil-3-amino-4-hidroksibenzoat (105g, 95%).
Korak II: Metil- 3- okso- 3, 4- dihidro- 2H- l, 4- benzoksazin- 6- karboksilat
U mešavinu metil-3-amino-4-hidroksibenzoat (105g, 0.62mol) i bcnziltrietilamonijum hloride (142g, 0.62mol) u suvom CHC13(1.5L) dodato je NaHC03(21 lg, 2.5mol) mešajući. Ova reakciona mešavina je ohlađena do -5°C, dodat je hloroacetilhlorid (85g, 0.75mol) u suvom CHCI3(350mL) u trajanju od 1.5h na istoj temperaturi. Ova reakciona mešavina je onda zagrevana do 55°C u trajanju od 16h. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom, dodata je voda (3L) i čvrsta supstanca je isfiltrirana. Čvrsti proizvod je osušen i rekristalizovan iz etanola da se dobije metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksilat(108g, 83%).
Korak III: 6-( Hidroksimetil)- 2H- l, 4- benzoksazin- 3( 4H)- one
Rastvor metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-karboksilata (30g, 0.145mol) u suvom CH2CI2(500mL) je ohlađen do -78°C i dodat je DIBAL-H (51g, 0.36mol) u trajanju od 45min i potom mešan na istoj temperaturi u trajanju od 14h. Ova reakciona mešavina je ugašena sa 1.5N HC1 i čvrsti proizvod je isfiltriran. Čvrsto jedinjenje je osušeno pod vakuumom da se dobije 6-(hidroksimetil)-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-one (18g, 69%).
Korak IV: TBDMS- 6-( hidroksimetil)- 2H- l, 4- benzoksazin- 3( 4H)- one
U rastvor 6-(hidroksimetil)-2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-one (18g, O.lomol) u suvom DMF (250mL) dodat je imidazol (13.7g, 0.2mol) i mešan na 0°C u trajanju od 30min. U gornju reakcionu mešavinu dodat je TBDMSiCl (23g, 0.15mol) u porcijama i mešan na r.t. u trajanju od 4h. Ova reakciona mešavina je razblažena vodom i isfiltrirana da se dobije čvrsta supstanca. Ova čvrsta supstanca je osušen< pod vakuumom da se dobije TBDMS-6-(hidroksimetil)2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-one (24.5g, 83%).
Korak V: Metil-[ 6-( hidroksimetil)- 3- okso- 2J- dihidro- 4H- l, 4- benzoksazin- 4- illacetat
U suspenziju NaH (0.3g, 0.01 mol) u suvom DMF (15mL) dodat je TBDMS-6-(hidroksimetil)2H-l,4-benzoksazin-3(4H)-on (2g, 0.0068mol) na 0°C mešajući i ostavljeno da se dalje meša na r.t. u trajanju od 2h. Ova reakciona mešavina je ohlađena do 0°C, dodat je metilhloroacetat (lg, 0.0088mol) i mešano je na r.t. u trajanju od 12h. Ova reakciona mešavina je dalje ohlađena do 0°C, dodato je 50mL1.5N HC1 rastvora i mešano na r.t. u trajanju od 12h. Ova reakciona mešavina je razblažena vodom (200mL), ekstrahovana sa etilacetatom (3ksl50mL). Kombionovani organski sloj je opran sa 10% vodenog rastvora NaHC03, slanim rastvorom i osušen. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom i sirovi proizvod prečišćen pomoću hromatografije kolone preko silika gela (CHCls/Metanol, 99.5:0.5) da se dobije metil-[6-(hidroksimetil)-3-okso-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoksazin-4-il]acetat (1.2g, 70%).
Korak VI: Metil-[ 6-( Formil)- 3- okso- 2, 3- dihidro- 4H- l , 4- benzoksazin- 4- il] acetat
Mešavina PCC (4.2g, 0.019mol) i celita (4g) u suvom CH2C12(lOOmL) je ohlađena do 0°C i polako dodavana u rastvor metil-[6-(hidroksimetil)-3-okso-2,3-dihidro-4H-l,4-benzoksazin-4-il]acetata (1.2g, 0.0048mol) u CH2C12(30mL) pod N2. Ova reakciona mešavina mešana je na RT u trajanju od 2h, propuštena kroz celit, oprana sa CH2C12(50mL) i koncentrisana da se dobije sirovi proizvod, koji je prečišćen na silika gelu dajući 1.05g(87%).
LC-MS: M/Z ESI: 1.15 min, 250.41 (M+l). 'H NMR (DMSO-d6) 8 9.88 (s, IH), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.24 (d, 7=8.1 Hz, IH), 4.85 (d, J=9.9Hz, 4H), 3.71 (s, 3H).
Međuproizvod 65: 4- Butil- 3- okso- 3, 4- dihidro- 2H- benzo[ l , 4] oksazine- 6- karbaldehid
Ovaj međuproizvod bio je sintetizovan u skladu sa sintezom međuproizvoda 2. Ukupni prinos 33%.
LC-MS: M/Z ESI: 1.60 min, 234.35 (M+l). 'H NMR (DMSO-d6) 8 7.66 (d, J=0.7Hz, IH), 7.58 (dd,J=1.7Hz, 8.1Hz, IH), 7.18 (d, J=8.2Hz, IH), 4.77 (s, 2H), 3.96 (t,J=7.3Hz, IH), 1.61-1.51 (m, 3H), 1.97-1.27 (m, 3H), 0.91 (t,J=7.3Hz, 3H).
Međuproizvod 66: 4- Benzil- 3- okso- 3, 4- dihidro- 2H- benzo[ l, 41oksazine- 6- karbaldehid
Ovaj međuproizvod bio je sintetizovan u skladu sa sintezom međuproizvoda 2. Ukupni prinos 29%.
'H NMR (DMSO-d6) 8 9.78 (s, 1H), 7.58 (dd,J= 1.5Hz,7.9Hz, 1H), 7.47 (d,J= 1.9Hz,7.40-7.18 (m, 6H), 5.22 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.3 (d, J=7.2Hz, IH).
Međuproizvod 67: 2- Hloro- 5-[ L3] dioksolan- 2- il- benzofuran
Korak I: 5-[ l, 3] Dioksolan- 2- il- benzofuran
Mešavina benzofuran-5-karbaldehida (150mg, 1.03mmol), etilen glikola (230ul, 4eq), trimetil orthoformata (123ul, l.leq) i tetrabutilamonijum tribromida (49mg, 0.1 eq) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći. Neki početni materijal mogao bi se detektovati pomoću TLC. Međutim, ova reakciona mešavina je sipana u zasićen NaHC03rastvor i proizvod je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni nad anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirani i koncentrisani da se dobije sirovi proizvod koji je bio prečišćen pomoću fleš hromatografije koristeći cikloheksane/etil acetat 20:0.75 kao rastvarače. Naslovna jedinjenja su dobijena sa 36% prinosa (70 mg).
LC-MS: M/Z ESI: 1.51 min, 191.30 (M+l).
Korak II: 2- Hloro- 5- ri, 31dioksolan- 2- il- benzofuran
5-[l,3]Dioksolan-2-il-benzofuran (50mg, 0.26mmol) rastvoren je u THF (2 mL) i rastvor je ohlađena do -78°C. Butil litijum (180uL, l.leq.) je dodat kap po kap. Ova mešavina je mešana 30 min na 25°C. Potom je reakciona mešavina ohlađena do -78°C a NCS (39mg, l.leq.) je rastvoren u 1 mL THF i dodat je kap po kap u reakcionu mešavinu. Posle lh30 na -78° C samo mala količina početnog materijala je mogla da se detektuje. Temperatura je povećavana polako do sobne temperature preko noći. Voda i etil acetat su dodati u mešavinu i vodeni sloj je ekstrahovan 3 puta. Kombinovane organske faze su osušene nad MgS04, filtrirane i uparene da se dobije 2-Hloro-5-[l,3]dioksolan-2-il-benzofuran (48.1 mg, 81%>) dovoljno čist da se može koristiti u narednom koraku.
LC-MS: M/Z ESI: 1.77 min, 225.23 (M+l).
Međuproizvod 68: 3- Amino- benzo[ d1isoksazole- 5- karbaldehid
Kaiser oksim smola (Novabiochem 01-64-0188) (250mg) je oprana sa DCM i THF (3 puta 5min), 2ml THF je dodato posle čega sledi dodavanje 300ul kalijum-tert.butoksida (IM u THF, 1.2eq.) na r.t.. Ova smola je postala narandžaste boje i mućkana je u Quest210™ u trajanju od 15'. Dodato je 2-Fluoro-5-formil-benzonitril (75mg, 2eq.) u lml THF i ova reakcija je zagrejana na 55°C u trajanju od 12h. Smola je oprana sa DCM, MeOH, vodom (svakih 2 ks 5minuta) i MeOH (4 ks 5min). Smola je osušena na 40°C sa protokom Argona u trajanju od 30' pre cepanja.
Tako osušena smola tretirana je sa TFA/5N HC1 4:1 (2.5 ml) u trajanju od 2h na 55°C. Sam rastvor je prikuplje u bočice od 20ml i smola je oprana dvaput sa 4ml DCM. Prikupljene frakcije su uparene sa Genevac HT4 do suvog dajući: 37 mg (92%) čistog 3-Amino-benzo[d]isoksazole-5-karbaldehid.
HPLC: 1.47 min. LC-MS: M/Z ESI: 0.82 min, 163.26 (M+l).
Međuproizvod 69: 4- Piperidin- I- il- kvinazolin- 6- karboksilna kiselina metil ester
Ovaj međuproizvod pripremljen je u skladu sa sintezom međuproizvoda 8 počinjući od 4-Hloro-kvinazolin-6-karboksilna kiselina metil estera (međuproizvod 7).
HPLC: 1.81 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.78 min, 272.32(M+1).
Međuproizvod 70: 4- Piperidin- l- il- kvinazolin- 6- karbaldehid
Ovaj međuproizvod pripremljen je u skladu sa sintezom međuproizvoda 5 počinjući od 4-Piperidin-kvinazolin-6-karboksilna kiselina metil ester (međuproizvod 71).
HPLC: 1.36 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.40 min, 242.32(M+1).
Međuproizvod 71: 3-( 5- Formil- benzofuran- 3- il)- propionska kiselina etil ester
lOOmg 3-(5-Formil-benzofuran-3-il)-akrilna kiselina etil estera (međuproizvod 62) rastvoreno je u EtOAc u prisustvu Paladijuma na uglju i Argona. Na ovo je povezan H2-balon i hidrogenizacija je obavljana u trajanju od 12h. Paladijum je isfiltriran i rastvarači su upareni dajući čisto naslovno jedinjenje (80mg, 80%).
HPLC: 3.53 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.68 min, 247.25 (M+l).
Međuproizvod 72: 2- Metil- 5-| T, 31dioksolan- 2- il- benzofuran
5-[l,3]Dioksolan-2-il-benzofuran (50mg, 0.26mmol) rastvoren je u THF (2 mL) i ovaj rastvor je ohlađen do -78°C. Butil litijum (180uL, l.leq.) je dodat kap po kap. Ova mešavina je mešana 30 min na 25°C. Potom je reakciona mešavina ohlađena do -78°C a jodometane (18.1 uL, l.leq.) je rastvoren u 1 mL THF i dodat kap po kap u ovu reakcionu mešavinu. Temperatura je povećavana polako do sobne temperature preko noći. Uprkos tome što je neki početni materijal ipak detektovan, voda i etil acetat su dodati u mešavinu i vodeni sloj je ekstrahovan 3 puta. Kombinovane organske faze su osušene nad MgS04, filtrirane i uparene da se dobije 2-metil-5-[l,3]dioksolan-2-il-benzofuran (41.2 mg, 70%) dovoljno čist da se može koristiti u narednom koraku.
LC-MS: M/Z ESI: 1.71 min, 205.34 (M+l).
Međuproizvod 73: 5-[ 1. 31Dioksolan- 2- il- benzofuran- 2- karboksilna kiselina metil ester
5-[l,3]Dioksolan-2-il-benzofuran (50mg, 0.26mmol) rastvoren je u THF (2 mL) i rastvor je ohlađena do -78°C. Butil litijum (180uL, l.leq.) je dodat kap po kap. Ova mešavina je mešana 30 min na 25°C. Potom je reakciona mešavina ohlađena do -78°C i metil cijanoformate (23 uL, l.leq.) je rastvoren u 1 mL THF i dodat kap po kap u reakcionu mešavinu. Posle lh30 samo mala količina početnog materijal je detektovana i dva glavna jedinjenja su oformljena (očekivani proizvod/dimer 73:27). Temperatura je povećana polako do sobne temperature preko noći. Voda i etil acetat su dodati u mešavinu i vodeni sloj je ekstrahovan 3 puta. Kombinovane organske faze su osušene nad MgS04, filtrirane i uparene da se dobije 5-[l,3]Dioksolan-2-il-benzofuran-2-karboksilna kiselina metil ester (31.9 mg, 44%) pomešan sa dimerom (očekivani proizvod/dimer 46:54). Mešavina je iskorišćena direktno u narednom koraku.
LC-MS: M/Z ESI: 1.54 min, 249.26 (M+l) i 1.88 min, 407.20 (M+l, Dimer).
Međuproizvod 74: 3- Bromo- 2- fluoro- benzofuran- 5- karbaldehid
Benzofuran-5-karbaldehid (100 mg, 0.68 mmol) u eteru (1 mL) je dodat u hladni rastvor (-78°C) NBS (158 mg, 1.3 eq) i piridinium poli(vodonik fluoride) 70% (0.850 mL) in eteru (4 mL) u polipropilenskoj eptuveti. Ova reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Reakciona mešavina je sipana na ledenu vodu i ekstrahovana sa eterom. Eterska faza je oprana vodenim rastvorom bikarbonata, osušena nad natrijum sulfatom, filtrirana i uparena da se dobije 3-bromo-2-fluoro-benzofuran-5-karbaldehid (141.6 mg). Pročišćena je na reverznoj fazi HPLC (gradijent rastvarača H2O/CH3CN 0.1% TFA) dajući naslovno jedinjenje (62 mg, 37%), koje je iskorišćeno u narednom koraku. LC-MS: M/Z ESI: 1.56 min. HPLC=3.11 min (99.34%). 'H NMR: (DMSO-d6) 5 9.94 (s, IH), 8.09 (d, IH,<3>J=1.8 Hz), 7.99 (dd, IH,<3>J=8.4, 1.8 Hz), 7.38 (d, IH,<3>J=8.4 Hz), 6.87 (d, IH,<2>JH-f=59 Hz), 6.01 (d, IH,<3>JH-f=15.1 Hz).<19>F NMR: (DMSO-d6) 5-114.80, - 114.88.
Međuproizvod 75: 2- Fluoro- 5- H, 31 dioksolan- 2- il- benzofuran
5-[l,3]Dioksolan-2-il-benzofuran (50mg, 0.26mmol) rastvoren je u THF (2 mL) i the rastvor je ohlađen do -78°C. Butil litijum (180uL, 1.1 eq.) je dodat kap po kap. Ova mešavina je mešana 30 min na 25°C. Potom je reakciona mešavina ohlađena do -78°C i N-fluorodibenzenesulfonamid (91 mg, 1.1 eq.), rastvoren u 1 mL THF, dodato je kap po kap u ovu reakcionu mešavinu. Mešavina je mešano preko noći između -78°C i sobnetemperature. Voda i etil acetat dodati su u mešavinu i vodeni sloj je ekstrahovan 3 puta. Kombinovane organske faze su osušene nad MgS04, filtrirane i evaporisane, da se dobije 2-Fluoro-5-[l,3]dioksolan-2-il-benzofuran (75 mg) pomešanim sa sporednim proizvodima. Međutim on bio je dovoljno čist da se može koristiti u narednom koraku.
Sledeći primeri su bili sintetizovani:
Primer 1: Preparat 5-( L3- benzodioksol- 5- ilmetilen)- L3- tijazolidin- 2, 4- dion
U bočicu od lOOml sa okrugnim dnom stavljeno je 20g tijazolidin, 15.6g piperonala i 7.7g beta-alanina u 80ml sirćetne kiseline. Ova reakcija je mešana u trajanju od 3h na 100°C i potom polako ohlađena do sobne temperature, dok se željeni proizvod kondenzacije kristalizovao. Ovi kristali su filtrirani, oprani sirćetnom kiselinom (rt.) i voda onda rekristalizovana iz DME (25ml), dajući 28g (84%) čistog 5-(l,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-l,3-tijazolidin-2,4-diona. Odgovarajuća kalijumova soje dobijena koristeći sledeći put: 5-(l,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion je suspendovano u THF, posle čega sledi dodavanje IN rastvora KOH u vodi (1.0 eq.). Dobijen je bistri rastvor, koji po liofilizaciji daje čistu kalijumovu so 5-(l,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-l,3-tijazolidin-2,4-diona.
HPLC: 3.48 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.31 min, 248.12 (M-l). NMR (parent):<*>H NMR (DMSO-d6) 512.5 (br. s, IH), 7.71 (s, IH), 7.06-7.16 (m, 3H), 6.12 (s, 2H).
U slučajevima u kojima se finalna jedinjenja nisu kristalizovala iz rastvora ove reakcije, dodaju se male količine vode što dovodi do precipitacije željenog proizvoda kondenzacije.
Ovaj sirovi proizvod se ili taloži dovoljno čist iz reakcione mešavine, ili se rekristalizuje iz odgovarajućeg rastvarača kao što su DME, metanol, EtOAc ili prečišćava pomoću fleš-hromatograije koristeći EtOAc, cikloheksanske mešavine kao eluenat.
Alternativlv the final jedinjenjes could be sinthesized in a parallel manner u skladu sa sledeći protocol: Paralelno sa ovim i paralelnoj sintezi u Quest 210™ je stavljen odgovarajući aldehid, u koji je dodata mešavina piperidina (17.9 mg/tube) i 2,4-tijazolidindiona (49.2 mg/epruveti) u DME (2ml/epruveti). Ove reakcije su mešane u trajanju od 3h na 120°C i potom ohlažene do sobne temperature mućkajući. Dodato je 2ml of H2O. Ona jedinjenja, koja su precipitirana, bila su isfiltrirana kroz donji ventil. Preostali deo bistrog rastvora je zapreminski redukovan, posle čega sledi dodavanje vode. Na ovaj način dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i oprana malom količinom DME, dajući čiste proizvode kondenzacije.
Primer 2: Preparat 5-( l, 3- benzodioksol- 5- ilmetilen)- 2- tiokso- l, 3- tijazolidin- 4- on
U bočicu od 24ml stavljeno je lg komercijalno dostupnog rodanina, 1.3g piperonala i 0.5ml TEA u lOml DME. Ova reakcija je mešana u trajanju od 5h na 120°C i potom ohlađena do sobne temperature posle čega je precipitiran finalni proizvod. Čvrsta supstanca je filtrirana i oprana sa DME dajući 1.6 g (80%) narandžastog praha.
LC-MS: M/Z ESI: 1.46 min, 266.00 (M+l), 264.08 (M-l). NMR (parent): 'H NMR (DMSO-d6) 513.75 (br. s, IH), 7.58 (s, IH), 7.08-7.18 (m, 3H), 6.14 (s, 2H).
Primer 3: Preparat 5-( 2, 3- dihidro- l, 4- benzodioksin- 6- ilmetilen)- l, 3- tijazolidin- 2, 4- dion
Prateći opšti metod onako kako je iznet u Primeru 1, počinjući od 2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-karbaldehid i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje. HPLC: 2.58 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.32 min, 262.16 (M-l). 'H NMR: (DMSO-d6)812.52 (br. s, IH), 7.68 (s, IH,), 7.09 (dd, 2H,J =1.9, 7.1), 7.00 (d, IH,J=9.0Hz), 4.36-4.22 (m, 4H).
Primer 4: Preparat 5-( 2, 3- dihidro- l- benzofuran- 5- ilmetilen)- 1. 3- tijazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 2,3-dihidro-l-benzofuran-5-karbaldehida i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 3.27 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.37 min, 246.18 (M-l).<X>W NMR: (DMSO-d6) 59.80 (br. s, IH), 7.37 (s, IH,), 7.25 (d, IH,J=8.3), 7.21 (s, IH), 6.80 (d, IH,J=8.3Hz), 4.54 (t,2H, J=8.85), 3.19 (t,2H, J=8.85)
Primer 5: Preparat 5-[( 7- metoksi- l, 3- benzodioksol- 5- il) metilen1- l, 3- tijazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 7-metoksi-l,3-benzodioksol-5-il)karbaldehida i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje. HPLC: 3.57 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.30 min, 278.07 (M-l).<l>H NMR: (DMSO-d6)812.63 (br. s, IH), 7.78 (s, IH,), 7.65 (s, IH), 7.57 (d,IH, J= 8.5Hz), 7.45 (dd, 2H, J= 0.8,7.6).
Primer 6: Preparat 5- r( 9, 10- diokso- 9, 10- dihidroanthracen- 2- il) metilen]- l, 3- tiiazolidin- 2, 4-dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od (9,10-diokso-9,10-dihidroanthracen-2-il)karbaldehida i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 4.12 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.50 min, 334.09 (M-l).
Primer 7: Preparat ( 5-[( 2, 2- difluoro- l, 3- benzodioksol- 5- il) metilenj- 1. 3- tiiazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od (2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-5-il)karbaldehida i 1,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 3.85 min. LC-MS (10 min.): M/Z ESI: 3.15 min, 284.11 (M-l). 'H NMR: (DMSO-d6) 512.63 (br. s, IH), 7.78 (s, IH,), 7.65 (s, IH), 7.57 (d,IH, J= 8.5Hz), 7.45 (dd, 2H, J =0.8, 7.6)
Primer 8; Preparat 5-( L3- dihidro- 2- benzofuran- 5- ilmetilen)- l, 3- tiiazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od l,3-dihidro-2-benzofurana-5-karbaldehida (međuproizvod 4) i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 2.89 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.20 min, 246.20 (M-l).<*>H NMR: (DMSO-d6)S12.60 (br. s, IH), 7.80 (s, IH,), 7.56-7.42 (m, 2H), 5.03 (s, 4H)
Primer 9: Preparat 5-( l- benzofuran- 5- ilmetilen)- l, 3- tiiazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od l-benzofuran-5-karbaldehida (međuproizvod 1) i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 3.54 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.47 min, 244.20 (M-l). 'H NMR: (DMSO-d6)512.58 (br. s, IH), 8.10 (d,lH,J=2.2Hz),7.92 (s, 2H), 7.74 (d,lH,7=8.6Hz), 7.57 (d,IH, J=8.6Hz), 7.07 (s, IH)
Primer 10: Preparat 5-[( 4- metil- 3- okso- 3. 4- dihidro- 2H- l, 4- benzoksazin- 6- il) metilen1- l, 3-
tiiazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od [(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-il)karbaldehida (međuproizvod 2) i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 2.79 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.19 min, 289.22 (M-l). 'H NMR: (DMSO-d6)812.58 (br. s, IH), 7.81 (s, IH), 7.41 (s, IH), 7.13-7.26 (d, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.99 (s, 3H)
Primer 11: Preparat 5-( l, 3- benzodioksol- 5- ilmetilen)- 2- imino- l, 3- tiiazolidin- 4- on
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od l,3-benzodioksol-5-karbaldehid i 2-imino-l,3-tijazolidin-4-ona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 2.29 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.21 min, 247.25 (M-l).
Primer 12: Preparat 5- Kvinolin- 6- ilmetilen- tijazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od kvinolin-6-karbaldehida (međuproizvod 5) i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje. HPLC: 1.445 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.17 min, 257.21 (M+l). 'HNMR: (DMSO-d6)88.88 (d, J=6Hz, IH), 8.40(d, J=9Hz,IH), 8.07-7.90 (m, 3H), 7.55(q, 7=6Hz,9Hz, IH), 7.45 (s, IH).
Primer 13: 5- Kvinolin- 6- ilmetilen- 2- tiokso- tiiazolidin- 4- on
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od kvinolin-6-karbaldehida (međuproizvod 5) i rodanina, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 2.05 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.25 min, 273.14 (M+l). "H NMR: (DMSO-d6)814.00 (br. s, IH), 8.97 (d, J=2.3Hz, IH), 8.23 (d, J=9Hz, IH), 8.10(d, J=9Hz,IH), 7.95 (d,J=9Hz,IH), 7.79 (s, IH), 7.61 (q, J=3Hz, 9Hz, IH).
Primer 14: 2- Imino- 5- kvinolin- 6- ilmetilen- tiiazolidin- 4- on
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od kvinolin-6-karbaldehida (međuproizvod 5) i 2-imino-l,3-tijazolidin-4-ona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 1.16 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.10 min, 256.18(M+l). 'HNMR: (DMSO-d6) 812.58 (br. s, IH), 8.84 (s, IH), 8.37 (d, J=6Hz, IH), 8.02-7.86 (m, 3H), 7.52 (q, J=6Hz, 9Hz, IH), 7.26 (s, IH), 7.02 (b. s, IH).
Primer 15: 5-( 3- Metil- benzord] isoksazol- 5- ilmetilen)- tijazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 3-Metil-benzo[d]isoksazole-5-karbaldehida (međuproizvod 6) i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 2.99 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.30 min, 259.17 (M-l).*H NMR: (DMSO-d6) 812.58 (br. s, IH), 8.08 (s, IH), 7.95 (s, IH), 7.85 (s, 2H), 2.59 (s, 3H).
Primer 16: 5-( 4- Fenil- kvinazolin- 6- ilmetilen)- tijazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 4-Fenil-kvinazolin-6-karbaldehida (međuproizvod 13) i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 3.45 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.25 min, 334.15 (M+l). 'HNMR: (DMSO-d6)8 \ 2. 74(br. s, IH), 9.43 (s, IH), 8.24 (m, 2H), 8.00-7.86 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 5H).
Primer 17: 5-( 4- Dimetilamino- kvmazolin- 6- ilmetilen)- tiiazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 4-Dimetilamino-kvinazolin-6-karbaldehida (međuproizvod 14) i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 1.47 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.26 min, 301.26 (M+l). 'HNMR: (DMSO-d6) 58.81 (s, IH), 8.54 (s, IH), 8.16-7.95 (m, 3H), 7.13-7.26 (d, 2H), 3.63 (s, 6H).
Sledeći primeri bili su sintetizovani kao što je to opisano u Primerima 1 i 17 počinjući od međuproizvoda 15 do 31 i l,3-tijazolidin-2,4-diona
Primer 35: l- fć-^^- Diokso^ iiazolidin- S- ilidenernetilVkvinazolin^- ill- piperidin^-
karboksilna kiselina
50 mg Etil l-{6-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]kvinazolin-4-il}piperidin-4-karboksilat (primer 26) rastvoreno je u 2ml rastvora THF/voda (1/1). Dodato je nekoliko kapi 5N NaOH, i ova reakcija je mešana u trajanju od 12h na r.t.. Posle završetka ove reakcije, solventi su upareni i naslovno jedinjenje je taloženo u dietileteru kao čvrsta supstanca žute boje (40mg, 82%).
HPLC: 1.43 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.15 min, 385.20 (M+l).
Primer 36: l-[ 6-( 2, 4- Diokso- tiiazolidin- 5- ilidenemetil)- kvinazolin- 4- il1- piperidin- 3-
karboksilna kiselina
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 35, dobijeno je naslovno jedinjenje. HPLC:1.50 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.10 min, 385.40 (M+l).
Primer 37: l-[ 6-( 2, 4- Diokso- tijazolidin- 5- ilidenemetil)- kvinazolin- 4- il]- pirolidin- 2-
karboksilna kiselina
10 mg tert-butil l-{6-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]kvinazolin-4-il}-L-prolinata (primer 27) mešano je u 25% (TFA/DCM) rastvoru u trajanju od 12h na r.t.. Rastvarači su upareni u vakuumu i očekivano jedinjenje je taloženo sa dietil eterom da se dobije čista 1 -[6-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-kvinazolin-4-il]-pirolidin-2-karboksilna kiselina (7 mg, 81%).
HPLC: 1.43 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.10 min, 371.30 (M+l).
Primer 38: 5-( 4- Metilamino- kvinazolin- 6- ilmetilen)- tijazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 4-metilamino-kvinazolin-6-karbaldehida (međuproizvod 11) i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 1.43 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.03 min, 287.19 (M+l). 'HNMR: (DMSO-d6)811.97 (br. s, IH), 8.53 (br. s, 2H), 8.37 (s, IH), 7.92 (d, ./=8Hz, IH), 7.76 (s, 2H), 3.03 (s, 3H)
Primer 39: 5-( 4- Metoksi- kvinazolin- 6- ilmetilen)- tijazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 4-metoksi-kvinazolin-6-karbaldehida (međuproizvod 10) i l,3-tijazolidin-2,4-dion, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 2.57 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.12 min, 288.20 (M+l). 'H NMR: (DMSO-d6)S12.74 (br. s, IH), 8.86 (s, IH), 8.32 (s, IH), 8.11 (m, IH), 8.03-7.98 (m, 2H), 4.18 (s, 3H)
Primer 40: 2- Imino- 5-( 4- metilamino- kvinazolin- 6- ilmetilen)- tiiazolidin- 4- one
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 4-metilamino-kvinazolin-6-karbaldehida (međuproizvod 11) i 2-imino-l,3-tijazolidin-4-ona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 2.43 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.07 min, 286.14 (M+l).
Primer 41: 2- Imino- 5-( 4- piperidin- kvinazolin- 6- ilmetilen)- tiiazolidin- 4- on
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 4-piperidin-kvinazolin-6-karbaldehida (međuproizvod 72) i 2-imino-l,3-tijazolidin-4-ona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 1.78 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.40 min, 340.26 (M+l).<*>H NMR: (DMSO-d6) 58.76 (s, IH), 8.18 (s, IH), 8.16 (d,/=6Hz, IH), 7.88 (d,/=9Hz, IH), 7.80 (s, IH), 4.09 (s, 4H), 1.80 (s, 6H).
Primer 42: 2- Imino- 5-( 4- dimetilamino- kvinazolin- 6- ilmetilen)- tiiazolidin- 4- on
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 4-piperidin-kvinazolin-6-karbaldehida (međuproizvod 14) i 2-imino-l,3-tijazolidin-4-ona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 1.32 min. LC-MS(10 min.): M/Z ESI: 1.54 min, 300.23 (M+l). 'H NMR: (DMSO-d6) 58.82 (s, IH), 8.53 (s, IH), 8.16 (d, J=9Hz, IH), 7.87 (t, J=9Hz, 2H), 3.65 (s, 6H).
Primer 43: 5-( 2- Metil- 2H- benzotriazol- 5- ilmetilen)- tijazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 2-Metil-2H-benzotrizaole-5-karbaldehida (međuproizvod 33) i tijazolidindiona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 2.68 min. 'HNMR: (DMS0-d6) 512.58 (br. s, IH), 7.98 (s, IH), 7.92 (d, J=9Hz, IH), 7.62 (d, J=6Hz, IH), 7.43 (s, IH), 4.48 (s, 3H).
Primer 44: 5-( 3- Metil- 3H- benzotriazol- 5- ilmetilen)- tiiazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 3-Metil-3H-benzotrizaole-5-karbaldehida (međuproizvod 34) i tijazolidindiona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 2.35 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.22 min, 259.23 (M-l).<*>H NMR: (DMSO-d6)S12.58 (br. s, IH), 8.17 (d, J=9Hz, IH), 8.07 (s, IH), 7.62 (d, J=6Hz, IH), 7.47 (s, IH), 4.33 (s, 3H).
Primer 45: 5-( 3- Etil- 3H- benzimidazol- 5- ilmetilen)- tijazolidin- 2, 4- dion
5-(4-Amino-3-etilamino-benzilidene)-tijazolidin-2,4-dion (50mg, 0.19mmol)
(međuproizvod 36) rastvoren je u mravljoj kiselini (5mL) i ovaj rastvor je mešan na 100°C preko noći. Mravlja kiselina je onda uklonjenain vacuo.Rezuduum ovog sirovog proizvoda je onda prečišćen pomoću kolone silika gela da se dobije naslovno jedinjenje (35mg, 63%).
HPLC: 1.71 min. LC-MS: M/Z ESI: 0.82 min, 274.21 (M+l).
Sledeći primeri bili su sintetizovani kao što je to opisano u Primeru 45 počinjući od međuproizvoda 37 do 54 i l,3-tijazolidin-2,4-diona.
Primer 64: 5- Kvinoksalin- 6- ilmetilen- tiiazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od kvinoksaline-6-karbaldehida (međuproizvod 55) i tijazolidindiona, dobijeno je naslovno jedinjenje. HPLC: 2.48 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.01 min, 256.20 (M-l).<!>H NMR: (DMSO-d6)812.58 (br. s, IH), 8.93 (d, J=9Hz, 2H), 8.18 (s, IH), 8.10 (d, J=9Hz, IH), 8.03 (d, J=9Hz, IH), 7.51 (s, IH).
Primer 65: 5- Kvinoksalin- 6- ilmetilen- 2- tiokso- tiiazolidin- 4- on
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od kvinoksaline-6-karbaldehida (međuproizvod 55) i rodanina, dobijeno je naslovno jedinjenje. HPLC: 3.10 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.17 min, 272.13 (M-l).'HNMR: (DMSO-d6) S12.00 (br. s, IH), 9.02 (s, 2H), 8.31 (s, IH), 8.21 (d,J=9Hz, IH), 8.04 (d,J=9Hz, IH), 7.90
(s, IH)
Primer 66: 2- Imino- 5- kvinoksalin- 6- ilmetilen- tijazolidin- 4- on
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od kvinoksaline-6-karbaldehida (međuproizvod 55) i 2-imino-l,3-tijazolidin-4-ona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 1.97 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.02 min, 255.19 (M-l). 'H NMR: (DMSO-d6) 59.57-9.30 (b. d, J=81Hz, 2H), 9.00 (s, 2H), 8.26-8.07 (m, 3H), 7.84 (s, IH).
Primer 67: 5- Benzotijazol- 6- ilmetilen- tijazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od kvinoksaline-6-karbaldehida (međuproizvod 56) i tijazolidindiona, dobijeno je naslovno jedinjenje. HPLC: 2.85 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.06 min, 261.11 (M-l).'HNMR: (DMSO-d6) 812.58 (br. s, IH), 9.39 (s, IH), 8.27 (s, IH), 8.11 (d, J=9Hz, IH), 7.70 (d, J=9Hz, IH), 7.42 (s, IH).
Primer 68: 5-( 3- Metil- benzofuran- 5- ilmetilen)- tiiazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 3-Metil-benzofuran-5-karbaldehida (međuproizvod 57) i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 1.47 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.15 min, 257.21 (M-l). 'H NMR: (DMSO-d6)812.50 (br. s, IH), 8.87 (d, J=6Hz, IH), 8.38 (d, J=9Hz, IH), 8.07 (t, J=12Hz, 2H), 7.92 (d,<y>=9Hz, IH), 7.53 (q,7=6Hz, 12Hz, IH), 7.45 (s, IH).
Primer 69: 5-( 2- Bromo- 3- metil- benzofuran- 5- ilmetilen)- tiiazolidin- 2, 4- dion
U bočicu od 25 ml sa tri grla štavljenje 5-(3-metil-benzofuran-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion (lOOmg, 0.39mmol) (primer 68) i Br2 (20 ul, leq.) u 2 ml AcOH na 0°C. Mešavina je ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Posle 2h na sobnoj temperaturi još jedan ekvivalent Br2 je dodat. Posle 3h ova reakcija je isfiltrirana da se dobije proizvod žute boje kao naslovno jedinjenje (87mg, 66%).
LC-MS: M/Z ESI: 1.69 min, 339.8 (M+l). 'H NMR: (DMSO-d6)5 12.50(br. s, IH), 7.93 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.72 (d, J=6Hz, IH), 7.54 (d,J=6Hz,IH), 2.20 (s, 3H).
Primer 70: 5-( 3- bromo- benzofuran- 5- ilmetilen)- tijazolidin- 2. 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 3-Bromo-benzofuran-5-karbaldehida (međuproizvod 58) i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 3.92 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.57 min, 325.17 (M+l).<*>H NMR: (DMSO-d6)512.60 (br. s, IH), 8.42 (s, IH), 8.00 (s, IH), 7.85 (d, J=23Hz, IH), 7.76 (s, IH), 7.63 (d, J=23Hz, IH).
Primer 71: 3-[ 5-( 2, 4- Diokso- tiiazolidin- 5- ilidenemetil)- benzofuran- 3- il1- akrilna kiselina
etil ester
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 3-(5-Formil-benzofuran-3-il)-akrilna kiselina etil estera (međuproizvod 60) i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 4.00min. LC-MS: M/Z ESI: 1.60 min, 342.20 (M-l). 'HNMR: (DMSO-d6) 512.50 (br. s, IH), 8.63 (s, IH), 8.42 (s, IH), 8.08 (s, IH), 7.83 (m, 2H), 7.62 (s, IH), 4.22 (q, J=6Hz, 9Hz, 2H), 1.28 (t,J=9Hz,3H).
Primer 72: 3- f5-( 2, 4- Diokso- tijazolidin- 5- ilidenemetil)- benzofuran- 3- il]- akrilna kiselina
3-[5-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-benzofuran-3-il]-akrilna kiselina etil ester (205mg, 0.6mmol) (primer 71) je rastvoren u THF/voda 4:2. U ovaj rastvor dodato je mešajući 81mg (4eq.) LiOH.H20. Ova reakcija je mešana u trajanju od 15h. Rastvarači su upareni, i rezuduum je precipitatiran sa eterom. Čvrsta supstanca je oprana sa 1NHC1 i osušena da se dobije 170mg (90%) čiste 3-[5-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-benzofuran-3-il]-akrilne kiseline.
HPLC: 3.25 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.01 min, 314.11 (M-l). 'H NMR: (DMSO-d6) 58.22 (s, IH), 8.03 (s, IH), 7.58 (dd, J=9Hz, 33Hz, 2H), 7.43 (s, IH), 7.25 (d, J=18 Hz, IH), 7.07 (s, IH).
Primer 73: 5-[ 3-( 3- Okso- 3- piperidin- l- il- propenil)- benzofuran- 5- ilmetilen]- tiiazoli- dine-2. 4- dion
180 mg (0.57mmol) 3-[5-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-benzofuran-3-il]-akrilne kiseline (primer 72) je suspendovano u THF (25ml). U ovu suspenziju dodato je DIEA (2eq.) i piperidin (3eq.). Mešajući dodato je PyBOP (1.5 eq.). Posle 30min ova reakciona mešavina postaje bistra, a posle još lh precipitat se oformio. Ova reakcija je mešana preko noći. Precipitat je isfiltrirana i opran sa THF i IN HC1 dajući naslovno jedinjenje visoke čistoće.
HPLC: 3.91 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.58 min, 383.22 (M+l). 'HNMR: (DMSO-d6) 58.46 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.71-7.51 (m, 4H), 7.23 (d,J=15Hz, IH), 3.73 (d,J=48Hz, 2H), 1.51 (d, J=36Hz, 3H).
Sledeći amidi bili su sintetizovani u skladu sa sintezom primera 73.
Primer 92: 3-[ 5- f2, 4- Diokso4iiazolidin- 5- ilidenernetil)- benzofuran- 3- ill- propionska
kiselina etil ester
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 3-(5-Formil-benzofuran-3-il)-propionska kiselina etilestera (međuproizvod 71) i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 3.94mn. LC-MS: M/Z ESI: 2.87min, 346.15 (M+l). 'HNMR: (DMSO-d6)512.58(br. s, IH), 7.92 (d, >6Hz, 3H), 7.72 (d, J=9Hz, IH), 7.53 (d,J=9Hz,IH), 4.03 (q, J=9Hz, 15Hz, 2H), 2.94 (t, J=9Hz, 2H), 2.73 (t, J=6Hz, 2H), 1.14 (t, J=6Hz).
Primer 93: 3-[ 5-( 2, 4- Diokso- tiiazolidin- 5- ilidenemetil)- benzofuran- 3- il1- propionska
kiselina
Dobijeno je naslovno jedinjenje primenjujući standardne tehnike saponifikacije kao što je to opisano u primeru 72 koristeći primer 92 kao početni materijal.
HPLC: 3.09 min. LC-MS(10 min.): M/Z ESI: 1.19min, 316.14 (M-l). 'HNMR: (DMSO-d6)512.58(br. s, IH), 12.22 (b. s, IH), 7.93 (d, J=12Hz, 3H), 7.70 (d, J=9Hz, IH), 7.54 (d, J=9Hz, IH), 2.91 (t, J=9Hz, 2H), 2.65 (t, 6Hz, 2H).
Primer 94: 5-[ 3-( 3- Okso- 3- piperidin- 1 - il- propil)- benzofuran- 5- ilmetilen]- tijazol- idine- 2, 4-dion
Dobijeno je naslovno jedinjenje krimenjujui protokol za sintezu kao što je to opisano u primeru 73 koristeći primer 93 kao početni materijal.
HPLC: 3.783 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.46 min, 385.14 (M+l).<!>H NMR: (DMSO-d6)812.66 (br. s, IH), 8.06 (s, 3H), 8.01 (s, IH), 7.79 (s, IH), 3.50-1.60 (m, 14H).
Primer 95: 6-( 2, 4- Diokso- tijazolidin- 5- ilidenemetil)- 2, 3- dihidro- benzori, 41oksazine- 4-
karboksilna kiselina tert- butil ester
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 6-Formil-2,3-dihidro-benzo[l,4]oksazine-4-karboksilna kiselina tert-butil estera (međuproizvod 62) i 1,3-tijazolidin-2,4-dion, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 2.52 min. LC-MS: M/Z ESI: min, 261.21 (M-Boc-1).
Primer 96: 5-( 3, 4- Dihidro- 2H- benzo[ l, 4] oksazin- 6- ilmetilen)- tiiazolidin- 2, 4- dion
lOOmg 6-Formil-2,3-dihidro-benzo[l,4]oksazine-4-karboksilna kiselina tert-butil estera (međuproizvod 62) tretirano je sa TFA/DCM 25% u trajanju od 2h. Rastvarači su upareni do suvog i preostali sirovi proizvod je iskorišćen za Knoevenagel reakciju kako je to izneto u Primeru 1 bez dodatnog prečišćavanja da se dobijei naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca žute boje.
HPLC: 2.56 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.14 min, 261.24 (M-l). 'H NMR: (DMSO-d6)812.58 (br. s, IH), 7.57 (s, IH), 6.78 (s, 3H), 4.17 (t, J=3Hz, 2H), 3.28 (t, J=6Hz, 2H).
Primer 97: 5-( 4- Benzoil- 3, 4- dihidro- 2H- benzo[ l , 4] oksazin- 6- ilmetilen)- tiiazolidin- 2, 4-dion
5-(3,4-Dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion (primer 96) (35mg, 0.13mmol) u 4ml anhidrvanog THF tretirano je benzoilhloridom (156uL, 10eq.) u prisustvu DIEA (2eq.) u trajanju od 3h. Višak benzoilhlorida je hidrolizovan, EtOAc je dodat i organska faza je oprana sa NaHC03i slanim rastvorom. Ovaj sirovi proizvod je prečišćen na silika gelu koristeći EtOAc/cikloheksan 3:7 kao eluent dajući 14mg (35%) naslovnog jedinjenja.
HPLC: 4.57 min. LC-MS: M/Z ESI: 2.11 min, 364.91 (M-l).
Sledeći primer bio je sintetizovan na isti način kao što je to opisano u primeru 97.
Primer 98: 5-( 4- Acetil- 3, 4- dihidro- 2H- benzo[ L41oksazin- 6- ilmetilen)- tijazolidin- 2, 4- dion
Prinos = 43mg (95%)
HPLC: 2.65 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.12 min, 305.24 (M+l). 'HNMR: (DMSO-d6)S12.58 (br. s, IH), 8.30 (b s, IH), 7.71 (s, IH), 7.35 (d, J=9Hz, IH), 7.05 (d, J=9Hz, IH), 4.33 (t,J=6Hz,2H), 4.00 (t, J=6Hz, 2H).
Primer 99: 6-( 2, 4- Diokso- tijazolidin- 5- ilidenemetil)- benzo| T , 41oksazine- 4- karboksilna
kiselina tert- butil ester
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 6-Formil-benzo[l,4]oksazine-4-karboksilna kiselina tert-butil estera (međuproizvod 63) i 1,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 4.23 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.82 min, 359.16 (M-l).'H NMR: (DMSO-d6) 812.50 (br. s, IH), 7.63 (d, J=3Hz, 2H), 7.31 (d, J=3Hz, IH), 6.95 (d, J=6Hz, IH), 6.30 (s, 2H).
Primer 100: [ 6-( 2, 4- Diokso- tijazolidin- 5- ilidenemetil)- 3- okso- 2. 3- dihidro- benzo[" l, 41-
oksazin- 4- ill- sirćetna kiselina metil ester
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od (6-Formil-3-okso-2,3-dihidro-benzo[l,4]oksazin-4-il)-sirćetna kiselina metil estera (međuproizvod 64) i 1,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 2.83 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.20 min, 347.25 (M-l). 'H NMR: (DMSO-d6)812.58 (br. s, IH), 7.76 (s, IH), 7.36 (s, IH), 7.20 (m, 2H), 4.82 (d, J=15Hz, 4H), 3.71 (s, 3H).
Primer 101: N- Benzil- 2- l6-( 2, 4- diokso- tiiazolidin- 5- ilidenemetil)- 3- okso- 2. 3- dihidro-
benzori, 41oksazin- 4- il1- acetamid
[6-(2,4-Diokso-tijazoliđin-5-ilidenemetil)-3-okso-2,3-dihidro-benzo[l,4]-oksazin-4-il]-sirćetna kiselina metil ester (195mg, 0.56mmol) (primer 100) je saponifikovan koristeći 2 eq. LiOH kao što je to opisano u primeru 74 dajući [6-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-3-okso-2,3-dihidro-benzo[l,4]oksazin-4-il]-sirćetnu kiselinu. Ovako dobijena kiselina (50mg, 0.15mmol) rastvorena je u THF. HOBt (32mg, 1.5eq.), EDC (43mg, 1.5eq.) i benzilamin (25mg, 1.5 eq.) dodati su mešajući. Ova reakciona mešavina je mešana u trajanju od 15h na r.t.. EtOAc je dodat i organska faza je oprana sa IN HC1, NaHC03, slanim rastvorom i sa svakim po tri puta. Rezuduum sirovog proizvoda posle evaporacije rastvarača je prečišćen na silika gelu koristeći DCM/EtOAc kao eluenata da se dobije naslovno jedinjenje u vidu bezbojnog praha (35mg, 54%).
HPLC: 3.06 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.27 min, 424.21 (M+l).
Primer 102: 5-( 4- Butil- 3- okso- 3, 4- dihidro- 2H- benzo[ l, 4] oksazin- 6- ilmetilen)- tiiazoli- dine-2. 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 4-Butil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazine-6-karbaldehida (međuproizvod 65) i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 3.67 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.49 min, 331.23 (M-l). 'H NMR: (DMSO-d6)812.58 (br. s, IH), 7.85 (s, IH), 7.43 (s, IH), 7.24 (d, J=6Hz, IH), 7.15 (d,J=9Uz,IH), 4.73 (s, 2H), 3.91 (t, J=3Hz, 2H), 1.57, (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 0.91 (t,7=9Hz, 3H).
Primer 103: 5-( 4- Benzil- 3- okso- 3, 4- dihidro- 2H- benzori, 41oksazin- 6- ilmetilen)- tia- zolidin-2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 4-Benzil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazine-6-karbaldehida (međuproizvod 66) i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 3.67 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.46 min, 365.17 (M-l).<!>H NMR: (DMSO-d6)812.58 (br. s, IH), 7.68 (s, IH), 7.38-7.22 (m, 8H), 5.24 (s, 2H), 4.97 (s, 2H).
Primer 104: 5-( 2- Hloro- benzofuran- 5- ilmetilen)- tiiazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 2-Hloro-5-[l,3]dioksolan-2-il-benzofurana (međuproizvod 67) i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 3.84 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.62 min, 278.12 (M-l). "HNMR: (DMSO-d6) 57.90-7.75 (M, 2H), 7.68 (d,/=9Hz, IH), 7.52 (d,7=9Hz, IH), 7.09 (s, IH).
Primer 105: 5-( 3- Amino- benzoFdlisoksazol- 5- ilmetilen)- tiiazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 3-Amino-benzo[d]isoksazole-5-karbaldehida (međuproizvod 68) i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 2.45 min. LC-MS: M/Z ESI: 0.97 min, 260.17 (M-l). 'H NMR: (DMSO-d6) 5 12.60 (br. s, IH), 8.01 (s, IH), 7.85 (s, IH), 7.60 (d, J=9Hz, IH), 6.67 (s, IH).
Primer 106: 5-( 3- Feniletinil- benzofuran- 5- ilmetilen)- tiiazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 3-Feniletinil-benzofuran-5-karbaldehida (međuproizvod 59) i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 4.82 min. LC-MS: M/Z ESI: 2.02 min, 344.18 (M-l). 'H NMR: (DMSO-d6)S12.58 (br. s, IH), 8.49 (s, IH), 7.92 (s, IH), 7.72 (d, J=9Hz, IH), 7.62 (m, 3H), 7.45 (m, 4H).
Primer 107: 5- Benzo[ l, 2, 5] thiadiazol- 5- iImetiIen- tijazolidin- 2, 4- ion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 2,1,3-Benzothiadiazol-5-karbaldehida i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 3.03 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.14 min, 262.11(M-l). 'HNMR: (DMSO-d6) S12.58 (br. s, IH), 8.11 (m, 2H),7.90 (d, J=9Hz,IH), 7.47 (s, IH).
Primer 108: 5- Benzo[ 1, 2, 5] oksadiazol- 5- ilmetilen- tijazoIidin- 2, 4- ion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 2,1,3-Benzoksadiazol-5-karbaldehida i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje.
HPLC: 3.02 min. LC-MS: M/Z ESI: 1.17 min, 246.17 (M-l). 'H NMR: (DMSO-d6)812.58 (br. s, IH), 8.07 (m, 2H), 7.82 (d, J=9Hz, IH), 7.40 (s, IH).
Primer 109: 5-( 2- Metil- benzofuran- 6- ilmetilen)- tiiazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 2-Metil-5-[l,3]dioksolan-2-il-benzofurana (međuproizvod 72) i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje posle purifikaciji na reverznoj fazi HPLC (gradijent rastvarača H2O/CH3CN0.1%TFA).
HPLC: 3.65 min, 90.75%. LC-MS: M/Z ESI: 1.65 min, 258.21 (M-l). 'HNMR: (DMSO-d6) 512.45 (si, IH), 7.88 (s, IH), 7.77 (d, IH, J=1.5 Hz), 7.64 (d, IH, J=8.6 Hz), 7.47 (dd, IH, J=8.6, 1.5 Hz), 6.69 (s, IH), 2.37 (s, 3H).
Primer 110: 5-( 2- Karboksimetil- benzofuran- 6- ilmetilen)- tiiazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 5-[l,3]Dioksolan-2-il-benzofuran-2-karboksilna kiselina metil estera (međuproizvod 73) i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje posle purifikacije na reverznoj fazi HPLC (gradijent rastvarača H20/CH3CN 0.1% TFA).
HPLC: 3.32 min, 92.06%. LC-MS: M/Z ESI: 1.51 min, 302.19 (M-l). 'H NMR: (DMSO-d6)812.52 (si, IH), 7.97 (d, IH, J=1.5 Hz), 7.82 (m, 3H), 7.69 (dd, IH, J=8.6, 1.5 Hz), 3.90 (s, 3H).
Primer 111: 5-( 3- Bromo- 2- fluoro- 2. 3- dihidro- benzofuran- 6- ilmetilen)- tijazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 3-Bromo-2-fluoro-benzofuran-5-karbaldehida (međuproizvod 74) i l,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje posle purifikacije na reverznoj fazi HPLC (gradijent rastvarača H2O/CH3CN 0.1% TFA).
HPLC: 3.66 min, 92.37%. LC-MS: M/Z ESI: 1.56 min, 343.09 (M-l). 'H NMR: (DMSO-d6)S12.82 (si, IH), 8.00 (d, IH, J=1.8 Hz), 7.88 (dd, IH, J=8.5, 1.8 Hz), 7.55 (d, IH, J=8.5 Hz), 7.03 (d, IH,<2>JH-F=59.5 Hz), 6.20 (d, IH,<3>JH-f=15.3 Hz).<19>F NMR: (DMSO-d6) 5-114.66.
Primer 112: 5-( 2- Fluoro- benzofuran- 6- ilmetilen)- tijazolidin- 2, 4- dion
Prateći opštu metodu onako kako je izneta u Primeru 1, počinjući od 2-Fluoro-5-[l,3]dioksolan-2-il-benzofurana (međuproizvod 75) i 1,3-tijazolidin-2,4-diona, dobijeno je naslovno jedinjenje posle purifikacije na reverznoj fazi HPLC (gradijent rastvarača H20/CH3CN 0.1% TFA).
HPLC: 3.67 min, 99.47%. LC-MS: M/Z ESI: 1.51 min, 262.14 (M-l). 'H NMR: (DMSO-d6)S 12.04(si, IH), 7.89 (d, IH, J=1.5Hz), 7.83 (d, IH, J=1.5Hz), 7.73 (d, lH,J=8.6Hz), 7.55 (dd, IH, J=8.6, 1.5 Hz), 6.47 (d, IH, 3JH-F=6.4 Hz). I9F NMR: (DMSO-d6) 5-111.28, - 112.18.
Primer 113: Preparat i farmaceutskih formulacija
Sledeći primeri formulacija ilustruju reprezentativnee farmaceutske sastave u skladu sa ovim pronalaskom ali nisu njima ograničeni.
Formulacija 1 - Tablets
Jedinjenje formule (I) se meša kao suvi prah sa suvim želalinskim vezivom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Dodaje se manja količina magnezijum stearata kao lubrikant. Mešavina se formira u tablete od 240-270 mg (80-90 mg) aktivnog jedinjenje azolidinona po tableti) u tabletnoj presi.
Formulacija 2 - Kapsule
Jedinjenje formule (I) se meša kao suvi prah sa škrobnim diluentom u približnom težinskom odnosu od 1:1. Mešavina se puni u kapsule od 250 mg (125 mg aktivnog jedinjenja azolidinona po kapsuli).
Formulacija 3 - Tečnost
Jedinjenje formule (I) (1250 mg), saharoza (1.75 g) i ksantan guma (4 mg) se umešaju, propuste kroz sito No. 10 po američkom standardu, i potom mešaju kao prethodno pripremljeni rastvor mikrokristalne cluloze i natrijum karboksimetil celuloze (11:89, 50 mg) u vodi. Natrijum benzoat (10 mg), aroma i boja su razblaženi vodom i dodaju se mešajući. Dovoljno vode se potom dodaje da se dobije ukupna zapremina od 5 mL.
Formulacija 4 - Tablete
Jedinjenje formule (I) se meša kao suvi prah sa suvim želatinskim vezivom u približnom težinskom odnosu od 1:2. Manja količina magnezijum stearata se dodaje kao lubrikant. Mešavina se formira u tablete od 450-900 mg (150-300 mg aktivnog jedinjenja azolidinona) in a tablet press.
Formulacija 5 - Injekcije
Jedinjenje formule (I) is rastvoreno u puferovanom sterilno vodenom slanom medijumu za inkecije do koncentracije od približno 5 mg/ml.
Primer 114 : Biološki eseji
Jedinjenja ovog pronalaska Mogu se podvrgavati sledećim esejima:
a) Visoko propusni PI3K lipid kinaza esej (binding esej):
Ovaj esej kombinuje esej tehnologije scintilacijske blizine (SPA, Amersham) sa
kapacitetom neomvcina (polikatjonski antibiotik) da se vezuju fosfolipidi visokog afiniteta i specifičnosti. Esej scintilacijske blizine se zasniva na svojstvima slabo emitujućih izotopa (kao što su 3 H, 125 I, 33P). Oblaganje perli SPA neomicinom omogućava detekciju
fosforilisanih lipidnih supstrata posle inkubacije sa rekombinantnim PI3K i radioaktivnim ATP u istom udubljenju, tako što se hvataju radioaktivni fosfolipidi na SPA perle preko njihovog specifičnog vezivanja za neomicin.
Ploču MTP sa 384 udubljenjsa sa držajem 5 ul test jedinjenja formule (I) (solubilizovano u 6% DMSO; da se dobiju koncentracije od 100, 30, 10, 3, 1,0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.001 uM test jedinjenja), sledeće komponente esej su dodate. 1) 5 (il (58 ng) Humanog rekombinantnog GST-PI3Ky (u Hcpcs 40 mM, pH 7.4, DTT 1 mM i ctilenglikol 5%) 2) 10 M-l lipidnih micelija i 3) 10 ul Kinaza pufera ([<33>P]y-ATP 45uM/60nCi, MgCl230mM, DTT lmM, p-Glicerofosfat lmM, Na3V04100 uM, Na Holate 0.3 %, u Hepes 40 mM, pH 7.4). Posle inkubacije na sobnoj temperaturi u trajanju od 180 minutes, sa blagim mešanjem, ova reakcija se zaustavlja dodavanjem 60 ul rastvora sa sadržajem 100 ug neomicinom obloženih PVT SPA perli u PBS sa sadržajem ATP lOmM i EDTA 5mM. Ovaj esej se dalje inkubira na sobnoj temperaturi u trajanju od 60 minutes blagim mućkanjem da se omogući vezivanje fosfolipida za neomicin-SPA perle. Posle precipitacije neomicinom obloženih PVT SPA perli u trajanju od 5 minutea na 1500 ks g, radioaktiveniPtdIns( 3) Pse kvantifikuje scintilacijskim brojanjem u brojaču ploče Wallac MicroBeta ™.
Vrednost indikovane za PI3K y odnose se na IC50(uM), t.j. količinu koja je neophodna da se postigne 50% inhibicija pomenutog cilja. Ove vrednosti pokazuju znatnu jačinu benzenskih jedinjenja fuzionisanih sa azolidinon vinilom u vezi sa PI3Ky.
Testirana jedinjenja u skladu sa formulom (I) pokazuju inhibiciju (IC50) u vezi sa PI3Ky u iznosu manjem od 2 uM, još bolje jednako ili manje od 1 uM.
Primeri inhibitornih aktivnosti test jedinjenja 41, 61, 66, 73, 103, 107 i 110 dati us na Tabeli 1.
Tabela 1: IC50vrednosti benzenskih derivata fuzionisanih sa azolidinon vinilom protiv PI3Ky.
b) ELISA na bazi ćelija za praćenje inhibicije PI3K:
Merenje Akt/PKB fosforilacije u makrofagima posle stimulacije sa C5a: Raw 264: Raw 264-7 makrofagi (kultura u DMEM-F12 podlozi sa sadržajem 10% seruma fetusa govečeta i antibiotika) stavljeni su na ploču sat 20'000 ćelija po udubljenju na 96 MTP 24 h pre stimulacije ćelija. Pre ove stimulacije sa 50 nM Komplementa 5a (C5a; koji je dobro poznat kao hemokin koji stimuliše korišćene ćelije) u trajanju od 5 minuta, Ćelije su serumski izgladnjivane u trajnju od 2h, i prethodno tretirane inhibitorima 20 minuta. Posle stimulacije ćelije su fiksirane u 4% formaldehida 20 minuta i opranw 3 puta u PBS sa sadržajem 1% Triton KS-100 (PBS/Triton). Endogena peroksidaza je blokirana 20 minutnom inkubacijom u 0.6% H2O2i 0.1% Natrijum Azida u PBS/Triton i oprana 3 puta u PBS/Triton. Ćelije su potom blokirane 60 minutnom inkubacijom sa 10% seruma fetusa govečeta u PBS/Triton. Posle toga, fosforilisan Akt/PKB je detektovan inkubacijom preko na 4°C sa prvim antitelom (anti fosfo Serine 473 Akt IHC, Cell Signaling) razblažen 800-struko u PBS/Triton, sa sadržajem 5% albumina goveđeg seruma(BSA). Posle 3 pranja u PBS/Triton, ćelije su inkubirane 60 minutes sa peroksidaza konjugovanim kozjim anti-zečjim antitelom (1/400 dilucija u PBS/Triton, sa sadržajem 5% BSA), oprane 3 puta u PBS/Triton, i 2 puta u PBS i dalje inkubirane u 100 ul supstrata s rastvora reagensa (R&D) 20 minuta. Ova reakcija je zaustavljena dodavanjem 50 ul 1 M H2SO4 j apsorbanca je očitana na 450 nm.
Indikovane vrednosti indikuju procenat inhibicije AKT fosforilacije u poređenju sa bazalnim nivoom. Pomenute vrednosti pokazuju jasno benzenskih jedinjenja fuzionisanih sa azolidinon vinilom na aktivaciju AKT fosforilacije u makrofagima.
Jedinjenja primera 1, 19, 66 i 107, kada se koriste pri 10p.M potpuno (oko 100%) inhibiraju C5a-posredovanu AKT fosforilaciju. Primeri 17, 19 ili 73, kada se koriste pri luM, inhibiraju 95% C5a-posredovane AKT-fosforilacije.

Claims (35)

1. Korišćenje jedinjenja u skladu sa formulom (I) kao i njegovih geometrijskih izomera, optički aktivnih formi kao enantiomera, diastereomera i njegovih racematnih formi, kao i farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih farmaceutski aktivnih derivata, naznačeno time da A je 5-8 člana heterociklična ili karbociklična grupa, naznačeno time da pomenuta karbociklična grupa može da se fuzioniše sa arilo, heteroarilom, cikloalkilom ili heterocikloalkilom; KSjeS,Oili NH; Y' i Y<2>su nezavisno S, O ili -NH; ZjeSili O; R<1>je H, CN, karboksi, acil, Ci-Cć-alkoksi, halogen, hidroksi, aciloksi, Ct-C6-alkil karboksi, Ci-Cć-alkil aciloksi, Ci-Cć-alkil alkoksi, alkoksikarbonil, Ci-C6-alkil alkoksikarbonil, aminokarbonil, Ci-C6-alkil aminokarbonil, acilamino, Ci-Cć-alkil acilamino, ureido, Cj-Cć-alkil ureido, amino, CpCć-alkil amino, amonijum, sulfoniloksi, CpCć-alkil sulfoniloksi, sulfonil, Ci-Cć-alkil sulfonil, sulfinil, Ci-Cć-alkil sulfinil, sulfanil, Ci-Cć-alkil sulfanil, sulfonilamino, C|-Cć-alkil sulfonilamino ili karbamat; R<2>se odabira iz grupa koje obuhvataju ili u svoj sastav uključuju H, halogen, acil, amino, Ci-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, Ci-Cć-alkil karboksi, Ci-C6-alkil acil, Ci-C6-alkil alkoksikarbonil, Ci-Cć-alkil aminokarbonil, Ci-Cć-alkil aciloksi, Ci-C6-alkil acilamino, Ci-Ce,-alkil ureido, Ci-Cć-alkil amino, Cj-Cć-alkil alkoksi, Ci-Cć-alkil sulfanil, Ci-Cć-alkil sulfinil, Ci-Cć-alkil sulfonil, Ci-Cć-alkil sulfonilaminoaril, aril, C3-Cg-cikloalkil ili heterocikloalkil, C|-C6-alkil aril, C2-C6-alkenil-aril, C2-C6-alkinil aril, karboksi, cijano, hidroksi, Ci-Cć-alkoksi, nitro, acilamino, ureido, Ci-C6-alkil karbamat, sulfonilamino, sulfanil, ili sulfonil; nje 0, 1 ili 2; za pripremu medikamenta za profilaksu i/ili tretman autoimunih bolesti i/ili zapaljenskih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, bakterijskih ili virusnih infekcija, bubrežnih bolesti, agregacije trombocita, kancera, odbacivanja grafta (kalema) ili povreda pluća; uz uslov da su sledeća jedinjenja isključena : naznačeno time da R<1>bude niži alkil ili aralkil i R<2>je H ili halogen.
2. Upotreba jedinjenja u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time da pomenute bolesti budu odabrane iz grupa uključujući multiplu sklerozu, psorijazu, reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, sistemsli lupus eritematozus, zapaljensku bolest creva, upalu pluća, trombozu ili infekciju/inflamaciju mozga kao što su meningitis ili encefalitis.
3. Upotreba jedinjenja u skladu sa zahtevom 1 naznačeno time da su pomenute bolesti odabrane iz grupa uključujući Alchajmerovu bolest, Hantingtonovu bolest, CNS traumu, moždani udar ili ishemična stanja.
4. Upotreba jedinjenja u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time da su pomenute bolesti odabrane iz grupa uključujući aterosklerozu, hipertrofiju srca, disfunkciju srčanih miocita, povišeni krvni pritisak ili vazokonstrikciju.
5. Upotreba jedinjenja u skladu sa zahtevom 1, naznačeno time da su pomenute bolesti odabrane iz grupa uključujući hroničnu opstruktivnu plućnu bolest, anafilaktički šok, šok fibrozu, psorijazu, alergijske bolesti, astmu, moždani udar ili ishemična stanja, ishemiju-reperfuzuju, agregaciju/aktivaciju trombocita, atrofiju/hipertrofiju skeletnih mišića, regrutovanje leukocita u kancerskom tkivu, pankreatitis, multiorgansku disfunkciju, angiogenezu, invazivne metastaze, posebno melanoma, Karpošijev sarkom, akutne i hronične, bakterisjke i virusne infekcije, sepsu, transplantacijsko odbacivanja grafta (kalema), glomerulo slerozu, glomerulo nefritis, progresivnu renalnu fibrozu, povrede endotela i epitela uplućima ili generalno inflamacija disajnih puteva.
6. Upotreba u skladu sa ma kojim od prethodnih zahteva, naznačeno time da su i Y<*>i Y<2>oba kiseonik.
7. Upotreba u skladu sa ma kojim od prethodnih zahteva, naznačeno time da n bude 1 ili 2, a R<1>i R<2>su oba H.
8. Upotreba jedinjenja u skladu sa ma kojim od prethodnih zahteva, naznačeno time da KS bude S, Y' i Y<2>su oba O, R<1>i R<2>su kako je to gore definisano i n je 0.
9. Upotreba u skladu sa ma kojim od prethodnih zahteva, naznačeno time da benzenski derivat fuzionisan sa tijazolidinonom ima formulu (la) naznačeno time da Y', R1, R<2>, Z i n su kako je to gore definisano; V i W su oba nezavisno jedan od drugoga O, S ili -NR<3>naznačeno time da R<3>bude Hili Cj-C6 alkil; G je C1-C5alkilen ili C1-C5alkenilen grupa; o i m su oba nezavisno jedan od drugoga 0 ili 1; q predstavlja neki broj od 0 do 4.
10. Upotreba u skladu sa zahtevom 9, naznačeno time da benzenski derivat fuzionisan sa tijazolidinonom ima formulu (lb) naznačeno time da Y 1 , R 1 , R 9, V, Z, W, m, n,0, q su kako je to gore definisano i p predstavlja neki broj od 1 do 4.
11. Upotreba u skladu sa ma kojim od zahteva 9 ili 10, naznačeno time da the benzenski derivat fuzionisan sa tijazolidinonom has the formula (Ic) naznačeno time da W kao i R<1>i Y<!>su kako je to gore definisano.
12. Upotreba u skladu sa ma kojim od zahteva 9 ili 10, naznačeno time da benzenski derivat fuzionisan sa tijazolidinonom ima formulu (Id) : naznačeno time da R<1>, R<2>, Z i n su kako je to gore definisano; o je 0 ili 1; p predstavlja neki broj od 1 do 4 i q predstavlja neki broj od 0 do 4.
13. Upotreba jedinjenja u skladu sa ma kojim od zahteva 9, 10 ili 12 naznačeno time da Z bude O, m je 0, nje 1, p je 1 ili 2, q je 1, R<1>i R<2>su svaki kako je to gore definisano.
14. Upotreba jedinjenja u skladu sa ma kojim od zahteva 9, 10 ili 12 naznačeno time da m bude 1, nje 0, p je 1 ili 2, q je 0, R<1>i R<2>su svaki kako je to gore definisano.
15. Upotreba u skladu sa ma kojim od zahteva 9, 10 i 12 do 14 naznačeno time da m bude 0, n je 1, p je 1 ili 2, q je 0, R<1>i R<2>su svaki kako je to definisano u zahtevu 1.
16. Upotreba u skladu sa ma kojim od zahteva 9, 10 i 12 do 14 naznačeno time da R<1>bude halogen ili vodonik.
17. Upotreba u skladu sa ma kojim od zahteva 1 do 16 za modulaciju, posebno za inhibiciju, PI3 kinaza aktivnosti.
18. Upotreba u skladu sa zahtevom 17, naznačeno time da pomenuta PI3 kinaza bude PI3 kinaza y.
19. Benzenski derivat fuzionisan sa tijazolidinonom u skladu sa formulom (Il-a) A se odabira iz grupa koje obuhvataju dioksol, dioksin, dihidrofuran, (dihidro) furanil, (dihidro)oksazinil, piridinil, isooksazolil, oksazolil (dihidro)naftalenil, pirimidinil, triazolil, imidazolil, pirazinil, tijazolidinil, thiadiazolil, oksadiazolil; R<2>se odabira iz grupa koje obuhvataju ili u svoj sastav uključuju H, halogen, acil, amino, Ci-Cć-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, C|-C6-alkil karboksi, Ci-Cć-alkil acil, Ci-Cć-alkil alkoksikarbonil, Ci-Cć-alkil aminokarbonil, Ci-Cć-alkil aciloksi, Ci-Cć-alkil acilamino, Ci-Cć-alkil ureido, Ci-Cć-alkil karbamat, Ci-Cć-alkil amino, Ci-Cć-alkil alkoksi, Ci-C6-alkil sulfanil, Ci-Cć-alkil sulfinil, Ci-C6-alkil sulfonil, Ci-C6-alkil sulfonilaminoaril, aril, C3-C8-cikloalkil ili heterocikloalkil, Ci-C6-alkil aril, C2-C6-alkenil-aril, C2-C6-alkinil aril, karboksi, cijano, hidroksi, Ci-Cć-alkoksi, nitro, acilamino, ureido, sulfonilamino, sulfanil, ili sulfonil.
20. Benzenski derivat fuzionisan sa tijazolidinonom u skladu sa formulom (II) kao i njegovi geometrijski izomeri, optički aktivne forme kao enantiomeri, diastereomeri i njegove racematne forme, kao i farmaceutski prihvatljive soli i njihovi farmaceutski aktivni derivati, naznačeno time da : Z,V1, R<1>, R<2>su kako je to gore definisano, nje 0 ili 1.
21. Benzenski derivat fuzionisan sa tijazolidinonom u skladu sa zahtevom 20, naznačeno time daY' bude O.
22. Benzenski derivat fuzionisan sa tijazolidinonom u skladu sa svim zahtevima od 20 ili 21, naznačeno time da R<1>bude odabran iz grupe koja uključuje Ci-Cć-alkil, Ci-Cć-alkil aril, aril, C^-Cs-cikloalkil ili heterocikloalkil, Ci-Cć-alkil aril, C2-C6-alkenil-aril ili C2-Cć-alkinil aril.
23. Benzenski derivat fuzionisan sa tijazolidinonom u skladu sa formulom (III) kao i njegovi geometrijski izomeri, optički aktivne forme kao enantiomeri, diastereomeri i njegove racematne forme, kao i farmaceutski prihvatljive soli i njihovi farmaceutski aktivni derivati, naznačeno time da R 1 i R 2 budu kao što je gore opisano.
24. Benzenski derivat fuzionisan sa tijazolidinonom u skladu sa ma kojom od formula (IV), (V) i (VI) naznačeno time da se R<!>odabira iz grupa koje obuhvataju vodonik, halogen, cijano, Ci-Cć-alkil, Ci-Cć-alkoksi, acil, alkoksi cabonil, dok R<2>ostaje kao što je gore opisano.
25. Benzenski derivat fuzionisan sa tijazolidinonom u skladu sa ma kojim od zahteva 19 do 24 odabran iz grupa koje uključuju : 5-(l,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-(l,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-2-tiokso-l,3-tijazolidin-4-one 5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-ilmetilen)-1,3-tijazolidin-2,4-dion 5-(2,3-dihidro-l-benzofuran-5-ilmetilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-[(7-metoksi-l,3-benzodioksol-5-il)metilen]-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-[(9,10-diokso-9,10-dihidroanthracen-2-il)metilen]-l,3-tijazolidin-2,4-dion (5-[(2,2-difluoro-l,3-benzodioksol-5-il)metilen]-l,3-tijazolidin-2,4-dion (5Z)-5-(l,3-dihidro-2-benzofuran-5-ilmetilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-(l-benzofuran-5-ilmetilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-[(4-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-6-il)metilen]-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-(l,3-benzodioksol-5-ilmetilen)-2-imino-l,3-tijazolidin-4-one 5-Kvinolin-6-ilmetilen-tijazolidin-2,4-dion 5-Kvinolin-6-ilmetilen-2-tiokso-tijazolidin-4-on 2-Imino-5-kvinolin-6-ilmetilen-tijazolidin-4-on 5-(3-Metil-benzo[d]isoksazol-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 5-(4-Fenil-kvinazolin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 5-(4-Dimetilamino-kvinazolin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 5-[(4-aminokvinazolin-6-il)metilen]-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-[(4-piperidin-l-ilkvinazolin-6-il)metilen]-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-[(4-morfolin-4-ilkvinazolin-6-il)metilen]-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5- {[4-(benzilamino)kvinazolin-6-il]metilen} -1,3-tijazolidin-2,4-dion 5-{[4-(dietilaiTiino)kvinazolin-6-il]metilen}-l!3-tijazolidin-2,4-dion 5-({4-[(piridin-2-ilmetil)amino]kvinazolin-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-({4-[(piridin-3-ilmetil)amino]kvinazolin-6-il}metilen)-l3-tijazolidin-2,4-dion Etil l-{6-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]kvinazolin-4-il}piperidin-3-karboksilat Etil l-{6-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]kvinazolin-4-il}piperidin-4-karboksilat tert-butil l-{6-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]kvinazolin-4-il}-L-prolinat 5-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)kvinazolin-6-il]metilen}-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-{[4-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il)kvinazolin-6-il]metilen}-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-({4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-l-il]kvinazolin-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-{[4-(4-benzilpiperidin-l-il)kvinazolin-6-il]metilen}-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-({4-[4-(2-feniletil)piperidin-l-il]kvinazolin-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5- {[4-(4-metilpiperidin-1 -il)kvinazolin-6-il]metilen} -1,3-tij azolidin-2,4-dion 5-{[4-(4-hidroksipiperidin-l-il)kvinazolin-6-il]metilen}-l,3-tijazolidin-2,4-dion l-[6-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-kvinazolin-4-il]-piperidin-4-karboksilna kiselina l-[6-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-kvinazolin-4-il]-piperidin-3-karboksilna kiselina 1- [6-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-kvinazolin-4-il]-pirolidin-2-karboksilna kiselina 5-(4-Metilamino-kvinazolin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 5-(4-Metoksi-kvinazolin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 2- Imino-5-(4-metilamino-kvinazolin-6-ilmetilen)-tijazolidin-4-on 2-Imino-5-(4-piperidin-kvinazolin-6-ilmetilen)-tijazolidin-4-on 2-Imino-5-(4-dimetilamino-kvinazolin-6-ilmetilen)-tijazolidin-4-on 5-(2-Metil-2H-benzotriazol-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 5-(3-Metil-3H-benzotriazol-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 5-(3-Etil-3H-benzoimidazol-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 5- {[ 1 -(4-fenilbutil)-1 H-benzimidazol-6-il]metilen} -1,3-tij azolidin-2,4-dion 5-[( 1 -prop-2-in-1 -il-1 H-benzimidazol-6-il)metilen]-1,3-tijazolidin-2,4-dion 5-[(l-{2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-lH-benzimidazol-6-il)metilen]-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-({ 1 -[2-(4-hidroksifenil)etil]-1 H-benzimidazol-6-il }metilen)-1,3-tijazolidin-2,4-dion metil 4-{6-[(2,4-diokso-1,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-1 H-benzimidazol-1 - il}cikloheksanekarboksilat 5-( {1 -[2-(5-metoksi-1 H-indol-3-il)etil]-1 H-benzimidazol-6-il} metilen)-1,3-tij azolidin-2,4-dion 5-({ 1 -[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil]-1 H-benzimidazol-6-il} metilen)-1,3-tijazolidin-2,4-dion 5-({l-[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]-lH-benzimidazol-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-( {1 -[2-(4-fenoksifenil)etil]-1 H-benzimidazol-6-il} metilen)-1,3-tijazolidin-2,4-dion 5-({l-[4-(trifluorometil)benzil]-lH-benzimidazol-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion 4- {6-[(2,4-diokso-1,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-1 H-benzimidazol-1 - il}cikloheksanekarboksilna kiselina 5- [(l -izobutil-1 H-benzimidazol-6-il)metilen]-1,3-tijazolidin-2,4-dion 5-({l-[2-(l,3-benzodioksol-4-il)etil]-lH-benzimidazol-6-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-( {1 -[2-(2-fenoksifenil)etil]-1 H-benzimidazol-6-il} metilen)-1,3-tijazolidin-2,4-dion 5-{[l-(3,3-difenilpropil)-lH-benzimidazol-6-il]metilen}-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5- {[ 1 -(2-metoksibenzil)-1 H-benzimidazol-6-il]metilen } -1,3 -tij azolidin-2,4-dion 5- {[ 1 -(3-furilmetil)-1 H-benzimidazol-6-il]metilen} -1,3 -tijazolidin-2,4-dion 5-[(l-propil-lH-benzimidazol-6-il)metilen]-l ,3-tijazolidin-2,4-dion 5-Kvinoksalin-6-ilmetilen-tijazolidin-2,4-dion 5-Kvinoksalin-6-ilmetilen-2-tiokso-tijazolidin-4-on 2- Imino-5-kvinoksalin-6-ilmetilen-tijazolidin-4-on 5-Benzotijazol-6-ilmetilen-tijazolidin-2,4-dion 5-(3-Metil-benzofuran-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 5-(2-Bromo-3-metil-benzofuran-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 5-(3-bromo-benzofuran-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 3- [5-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-benzofuran-3-il]-akrilna kiselina etil ester 3-[5-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-benzofuran-3-il]-akrilna kiselina 5-[3-(3-Okso-3-piperidin-l-il-propenil)-benzofuran-5-ilmetilen]-tijazoli-dine-2,4-dion Metil l-((3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}prop-2-enoil)prolinat Metil l-((3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}prop-2-enoil)-D-prolinat (5-({3-[(3-okso-3-pirolidin-1 -ilprop-1 -en-1 -il]-1 -benzofuran-5-il} metilen)-1,3-tijazolidin-2,4-dion 5-({3-[3-morfolin-4-il-3-oksoprop-1 -en-1 -il]-1 -benzofuran-5-il} metilen)-1,3-tijazolidin-2,4-dion Metil l-(3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}prop-2-enoil)-L-prolinat N-cikloheksil-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}-N-metilakrilamid 3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}-N-etil-N-(2-hidroksietil)akrilamid N-ciklobutil-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}akrilamid 5-({3-[3-azetidin-1 -il-3-oksoprop-l -en-1 -il]-1 -benzofuran-5-il} metilen)-1,3-tijazolidin-2,4-dion 5-({3-[3-(l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-oksoprop-l-en-l-il]-l-benzofuran-5-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion 5-( {3-[3-azepan-1 -il-3-oksoprop-1 -en-1 -il]-1 -benzofuran-5-il }metilen)-1,3-tij azolidin-2,4-dion 3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}-N-piperidin-1-ilakrilamid 3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}-N-(piridin-3-ilmetil)akrilamid N-cikloheksil-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}akrilamid 5-({3-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)-3-oksoprop-1 -en-1 -il]-1 -benzofuran-5-il}metilen)-l,3-tijazolidin-2,4-dion N-cikloheptil-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}akrilamid 5-({3-[3-(2,5-dihidro-lH-pirol-l-il)-3-oksoprop-l-en-l-il]-l-benzofuran-5-i 1} meti len)-1,3 -tij azo lidin-2,4-dion N-ciklopentil-3-{5-[(2,4-diokso-l,3-tijazolidin-5-ilidene)metil]-l-benzofuran-3-il}akrilamid 3-[5-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-benzofuran-3-il]-propionska kiselina etil ester 3- [5-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-benzofuran-3-il]-propionska kiselina 5- [3-(3-Okso-3-piperidin-l-il-propil)-benzofuran-5-ilmetilen]-tijazol-idine-2,4-dion 6- (2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-2,3-dihidro-benzo[l ,4]oksazine-4-karboksilna kiselina tert-butil ester 5-(3,4-Dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 5-(4-Benzoil-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 5- (4-Acetil-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 6- (2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-benzo[l,4]oksazine-4-karboksilna kiselina tert-butil ester [6-(2,4-Diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-3-okso-2,3-dihidro-benzo[l,4]-oksazin-4- il]-sirćetna kiselina metil ester N-Benzil-2-[6-(2,4-diokso-tijazolidin-5-ilidenemetil)-3-okso-2,3-dihidro-benzo[l,4]oksazin-4-il]-acetamide 5- (4-Butil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-6-ilmetilen)-tijazoli-dine-2,4-dion 5-(4-Benzil-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1.4]oksazin-6-ilmetilen)-thia-zolidin-2,4-dion 5-(2-Hloro-benzofuran-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 5-(3-Amino-benzo[d]isoksazol-5-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 5-(3-Feniletinil-benzofuran-5-ilmetilen)-tijazolidin-2.4-dion 5-Benzo[l,2,5]thiadiazol-5-ilmetilen-tijazolidin-2,4-dion 5-Benzo[l,2,5]oksadiazol-5-ilmetilen-tijazolidin-2,4-dion 5-(2-Metil-benzofuran-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 5-(2-Karboksimetil-benzofuran-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 5-(3-Bromo-2-fluoro-23-dihidro-benzofuran-6-ilmetilen)-tijazolidin-2,4-dion 5-(2-Fluoro-benzofuran-6-ilmetilen)-tijazolidin-2.4-dion
26. Benzenski derivat fuzionisan sa tijazolidinonom u skladu sa ma kojim od zahteva 19 do 25 da se koristi kao medikament.
27. Farmaceutski sastav koji sadrži najmanje jedan benzenski derivat fuzionisan sa tijazolidinonom u skladu sa ma kojim od zahteva 19 do 25 i njihov farmaceutski prihvatljivi nosač, diluent ili ekscipijens.
28. Upotreba benzenskog derivata fuzionisanog sa tijazolidinonom u skladu sa ma kojim od zahteva 19 do 25 za pripremu medikamenta za profilaksu i/ili tretman autoimunih bolesti i/ili zapaljenskih bolesti, kardiovaskularnih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, bakterijskih ili virusnih infekcija, bubrežnih bolesti, agregacije trombocita, kancera, odbacivanja grafita (kalema) ili povreda pluća.
29. Upotreba benzenskog derivata fuzionisanogog sa tijazolidinonom u skladu sa zahtevom 28 naznačeno time da su pomenute bolesti odabrane iz grupa uključujući multiplu sklerozu, psorijazu, reumatoridni artritis, multiplu sklerozu, sistemski lupus eritematozus, zapaljensku bolest creva, upalu pluća, trombozu ili infekciju/ zapaljenje mozga kao što su meningitis ili encefalitis.
30. Upotreba benzenskog derivata fuzionisanog sa tijazolidinonom u skladu sa zahtevom 28 naznačeno time da su pomenute bolesti odabrane iz grupa uključujući Alchajmerovu bolest, Hantingtonovu bolest, CNS traumu, moždani udar ili ishemijska stanja.
31. Upotreba benzenskog derivata fuzionisanog sa tijazolidinonom u skladu sa zahtevom 28 naznačeno time da su pomenute bolesti odabrane iz grupa uključujući aterosklerozu, hipertrofiju srca, disfunkciju srčanih miocita, povišeni krvni pritisak ili vazokonstrikciju.
32. Upotreba benzenskog derivata fuzionisanog sa tijazolidinonom u skladu sa zahtevom 28 naznačeno time da su pomenute bolesti odabrane iz grupa uključujući hroničnu opstruktivnu plućnu bolest, anafilaktičku šok fibrozu, psorijazu, alergijskc bolesti, astmu, moždani udar ili ishemijska stanja, ishemiju-reperfuziju, agregaciju/aktivaciju trombocita, atrofiju/hipertrofiju skeletnih mišića, regrutovanje leukocita u kancerskom tkivu, pankreatitis, multiorgansku disfunkciju, angiogenezu, invazivne metastaze, posebno melanoma, Karpošijev sarkom, akutne i hronične, bakterisjke i virusne infekcije, sepsu, transplantacijsko odbacivanja grafta (kalema), glomerulo slerozu, glomerulo nefritis, progresivnu renalnu fibrozu, povrede endotela i epitela u plućima ili generalno inflamacija disajnih puteva.
33. Upotreba u skladu sa ma kojim od zahteva 28 do 32 za modulaciju, posebno za inhibiciju PI3Kinaza aktivnosti.
34. Upotreba u skladu sa zahtevom 33 naznačeno time da pomenuta PDKinaza bude PI3Kinaza-y.
35. Metod za pripremu benzenskih derivata fuzionisanih sa azolidinon vinilom formule (I) u skladu sa zahtevom 20 koji obuhvata sledeći korak: naznačeno time da R<1>, R<2>, Y', Z i n su kako je to gore definisano.
33. Metod pripreme tibenzenskih derivata fuzionisanih sa azolidinon vinilom formule (III) u skladu sa zahtevom 23, koji obuhvata sledeći korak: naznačeno time da R<1>, R<2>i Y' su kako je to gore definisano.
YU115904A 2002-07-10 2003-07-10 Derivati benzena fuzionisani sa azolidinon vinilom RS115904A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02100798 2002-07-10
US10/289,998 US20040092561A1 (en) 2002-11-07 2002-11-07 Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives
PCT/EP2003/050302 WO2004007491A1 (en) 2002-07-10 2003-07-10 Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS115904A true RS115904A (sr) 2006-12-15

Family

ID=30116916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU115904A RS115904A (sr) 2002-07-10 2003-07-10 Derivati benzena fuzionisani sa azolidinon vinilom

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7846925B2 (sr)
EP (1) EP1549644A1 (sr)
JP (2) JP4782564B2 (sr)
CN (1) CN1681811B (sr)
AU (1) AU2003255528B2 (sr)
BR (2) BR0312650A (sr)
CA (1) CA2493843C (sr)
EA (1) EA011807B1 (sr)
HR (1) HRP20041207A2 (sr)
IL (1) IL166202A (sr)
MX (1) MXPA05000453A (sr)
NO (1) NO330862B1 (sr)
PL (1) PL374718A1 (sr)
RS (1) RS115904A (sr)
WO (1) WO2004007491A1 (sr)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
WO2004052373A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 Warner-Lambert Company Llc Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k
CA2510851A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Warner-Lambert Company Llc Benzoxazines and derivatives thereof as inhibitors of pi3ks
ATE458485T1 (de) * 2003-07-11 2010-03-15 Proteologics Inc Ubiquitin-ligase-hemmer und verwandte verfahren
ES2328146T3 (es) * 2003-07-28 2009-11-10 Merck Serono Sa 2-imino-4-(tio)oxo-5-policiclovinilazolinas para su uso como inhibidores de p13 quinasas.
USRE43728E1 (en) 2003-11-21 2012-10-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
USRE43833E1 (en) 2003-11-21 2012-11-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
EP1718642A4 (en) * 2004-02-25 2010-11-24 Glaxosmithkline Llc NEW CHEMICAL COMPOUNDS
WO2005100331A2 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited Antidiabetic agents
WO2005113556A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
US20060019975A1 (en) * 2004-07-23 2006-01-26 Pfizer Inc Novel piperidyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
CN101052640B (zh) 2004-09-03 2011-05-11 默克雪兰诺有限公司 吡啶亚甲基唑烷酮类及其作为磷酸肌醇抑制剂的用途
US7241893B2 (en) * 2004-09-17 2007-07-10 Hoffman-La Roche Inc. Thiazolinone 2-substituted quinolines
US7253285B2 (en) * 2004-09-17 2007-08-07 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolinone 4-monosubstituted quinolines
EP2343303A1 (de) 2004-10-07 2011-07-13 Boehringer Ingelheim International GmbH PI3-Kinase Inhibitoren
ZA200702435B (en) * 2004-10-12 2008-06-25 Serono Lab PI3 Kinase gamma inhibitors for the treatment of anaemia
CN101039939B (zh) * 2004-10-14 2010-07-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为cdk1抑制剂的喹唑啉基亚甲基噻唑啉酮类
KR100875870B1 (ko) * 2004-10-14 2008-12-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 항암제로서의 신규 아자인돌 티아졸리논
US7268231B2 (en) * 2004-10-14 2007-09-11 Hoffmann-La Roche Inc. 1,5-Naphthyridine azolinone
US7304074B2 (en) * 2005-04-05 2007-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted 1,5-naphthyridine azolinones
US8071597B2 (en) 2005-08-26 2011-12-06 Merck Serono Sa Pyrazine compounds and uses as PI3K inhibitors
CN101300047A (zh) * 2005-09-07 2008-11-05 雪兰诺实验室有限公司 Pi3k抑制剂用于子宫内膜异位症的治疗
US20080306057A1 (en) * 2005-10-11 2008-12-11 Laboratories Serono Sa P13K Inhibitors for the Treatment of Endometriosis
KR100814109B1 (ko) 2006-01-09 2008-03-14 한국생명공학연구원 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 약학적 조성물
US7691868B2 (en) 2006-04-06 2010-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-quinazoline
US7517995B2 (en) 2006-04-06 2009-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-cyclopentapyrazole
CL2007000995A1 (es) * 2006-04-11 2008-06-27 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de tiazolidinadiona; composicion farmaceutica; y uso para tratar uno o mas estados de enfermedad seleccionada entre trastornos autoinmunes, enfermedad inflamatoria, cardiovascular y neurodegenerativa entre otras.
TWI498332B (zh) 2006-04-26 2015-09-01 Hoffmann La Roche 作為pi3k抑制劑之嘧啶衍生物及相關製備方法、醫藥組合物、用途、套組及產物
EP2046333A4 (en) * 2006-07-24 2010-09-15 Glaxosmithkline Llc THIOZOLIDINEDIONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF P13-KINASE
TWI460166B (zh) 2006-11-23 2014-11-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 製備２-亞胺基-四氫噻唑-４-酮衍生物之新穎方法
US8912340B2 (en) 2006-11-23 2014-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
MX2009005950A (es) 2006-12-07 2009-10-12 Genentech Inc Compuestos inhibidores de fosfoinositido 3-quinasas y metodos de uso.
EP2119702A4 (en) 2007-01-31 2010-12-08 Dainippon Sumitomo Pharma Co amide derivative
JP5508027B2 (ja) 2007-02-22 2014-05-28 メルク セローノ ソシエテ アノニム キノキサリン化合物及びその使用
US20080255115A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Michael Gerard Darcy Thiazolidinedione derivatives as pi3 kinase inhibitors
ITFI20070097A1 (it) * 2007-04-20 2008-10-21 Antonio Guarna Molecole eterocicliche contenenti il nucleo della morfolina loro preparazione ed uso.
PE20090288A1 (es) * 2007-05-10 2009-04-03 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinoxalina como inhibidores de la pi3 quinasa
PE20090717A1 (es) * 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
WO2008148023A2 (en) * 2007-05-23 2008-12-04 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Compositions and methods for treating neurological disorders
TW200911798A (en) 2007-08-02 2009-03-16 Amgen Inc PI3 kinase modulators and methods of use
CA2704711C (en) 2007-09-24 2016-07-05 Genentech, Inc. Thiazolopyrimidine p13k inhibitor compounds and methods of use
AU2008343813B2 (en) 2007-12-19 2012-04-12 Amgen Inc. Inhibitors of PI3 kinase
JP5421925B2 (ja) 2007-12-19 2014-02-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド ５−アニリノイミダゾピリジン及び使用の方法
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
US9492449B2 (en) 2008-11-13 2016-11-15 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
KR20160091440A (ko) 2008-11-13 2016-08-02 길리아드 칼리스토가 엘엘씨 혈액 종양에 대한 요법
RU2683325C2 (ru) 2009-02-05 2019-03-28 Иммьюноджен, Инк. Новые производные бензодиазепина
CN102388041B (zh) 2009-02-12 2014-12-24 默克雪兰诺有限公司 2-吗啉代-吡啶并[3,2-d]嘧啶
JP5709766B2 (ja) 2009-03-12 2015-04-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 造血器腫瘍の治療のためのホスホイノシチド３キナーゼ阻害剤化合物と化学療法剤の併用
BRPI1012333A2 (pt) 2009-03-24 2016-03-29 Gilead Calistoga Llc atropisômeros de derivados de 2-purinil-3-tolil-quinazolinonas e métodos de uso
AP2011005956A0 (en) 2009-04-20 2011-10-31 Gilead Calistoga Llc Methods of treatment for solid tumors.
US20100316639A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Genentech, Inc. Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy
CA2768843A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Gilead Calistoga Llc Treatment of liver disorders with pi3k inhibitors
US8263633B2 (en) 2009-09-28 2012-09-11 F. Hoffman-La Roche Ag Benzoxepin PI3K inhibitor compounds and methods of use
EP2492269A4 (en) 2009-10-19 2013-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd aminothiazole
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
NZ599830A (en) 2009-11-05 2014-08-29 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel kinase modulators
EA201290305A1 (ru) 2009-11-13 2012-12-28 Мерк Сероно С.А. Производные трициклического пиразоламина
JP5802676B2 (ja) * 2009-12-04 2015-10-28 センワ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド Ｃｋ２阻害剤としてのピラゾロピリミジンおよび関連複素環化合物
KR20130009760A (ko) 2010-02-10 2013-01-23 이뮤노젠 아이엔씨 Ｃｄ２０ 항체 및 이의 용도
WO2011149841A1 (en) * 2010-05-25 2011-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED THIAZOLIDINEDIONE INDAZOLES, INDOLES AND BENZOTRIAZOLES AS ESTROGEN-RELATED RECEPTOR-α MODULATORS
MX2013000617A (es) * 2010-07-16 2013-06-13 Piramal Entpr Ltd Derivados sustituidos de imidazoquinolina como inhibidores de quinasa.
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
JP5826863B2 (ja) 2011-02-15 2015-12-02 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体
PH12013502240B1 (en) 2011-05-04 2018-06-27 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of protein kinase
CN102432544B (zh) * 2011-11-17 2014-05-21 天津医科大学 5-取代苄亚甲基咪唑烷-2,4-二酮类衍生物及其应用
NZ629684A (en) 2012-03-05 2016-10-28 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of (s)-2-(1-(9h-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3h)-one
US8940742B2 (en) * 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112014028376A2 (pt) 2012-06-08 2018-04-24 Hoffmann La Roche métodos para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo, para a determinação dos compostos, para monitorar, para optimizar a eficácia terapêutica e de identificação de um biomarcador; formulação farmacêutica; utilização de uma combinação terapêutica e de gdc-0032, artigo de manufatura, produto e invenção
RS56494B1 (sr) 2012-07-04 2018-01-31 Rhizen Pharmaceuticals S A Selektivni inhibitori pi3k delta
US9745323B2 (en) 2012-07-30 2017-08-29 Kyoto University Compound and pharmaceutical composition for neuropsychological disorder or malignant tumor
SMT202000298T1 (it) 2012-08-17 2020-07-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Processo per la produzione di (2z,5z)-5-(3-cloro-4((r)-2,3-diidrossipropossi) benziliden)-2-(propilimmino)-3-(o-tolil)tiazolidin-4-one e intermedio usato in detto processo
HK1211208A1 (zh) 2012-08-22 2016-05-20 Immunogen, Inc. 細胞毒性苯並二氮呯衍生物
JP6423804B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体
EP3566750A3 (en) 2013-02-28 2020-04-08 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
JP6378918B2 (ja) * 2013-04-03 2018-08-22 株式会社ヤクルト本社 チアゾリジン誘導体又はその塩を有効成分とするＰｉｍ阻害剤
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
CN103396376B (zh) * 2013-07-31 2016-08-10 杨文茂 一种抗菌抗癌活性化合物
PT3052485T (pt) 2013-10-04 2021-10-22 Infinity Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
WO2015095605A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (s) -2-(9h-purin-6-ylamino) propyl) -5-fluoro-3-phenylquinazolin-4 (3h) -one
NZ736970A (en) 2013-12-20 2018-11-30 Gilead Calistoga Llc Process methods for phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
MX382033B (es) 2014-03-19 2025-03-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos para utilizarlos en el tratamiento de trastornos mediados por pi3k-gamma.
WO2015161016A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic cgrp receptor antagonists
MA40059A (fr) 2014-06-13 2015-12-17 Gilead Sciences Inc Inhibiteurs de la phosphatidylinositol 3-kinase
CN104230915B (zh) * 2014-08-29 2016-08-17 南京大学 含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物及其制备方法与用途
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
WO2017048702A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
AU2019395201A1 (en) 2018-12-06 2021-05-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Cycloalkane-1,3-diamine derivative
CN110330493B (zh) * 2019-08-23 2020-07-24 广州麓鹏制药有限公司 Pim激酶抑制剂、其制备方法、应用、药物及药物组合
EP4083037A4 (en) * 2019-12-26 2024-01-24 Yonsei University, University-Industry Foundation(UIF). Pyrrolidine derivative, and pharmaceutical composition for preventing or treating beta-amyloid or tau protein-associated diseases containing same
CN112266328B (zh) * 2020-12-09 2023-11-03 郑州萃智医药科技有限公司 3-氟-4-硝基苯甲醛的合成路线及制备方法
CN115703771B (zh) * 2021-08-06 2025-04-04 纳莹(上海)生物科技有限公司 一种荧光染料及其制备方法和用途
EP4173674A1 (en) * 2021-10-26 2023-05-03 Perha Pharmaceuticals Imidazolone derivatives as inhibitors of protein kinases in particular dyrk1a, clk1 and/or clk4
CN118546078A (zh) * 2024-05-15 2024-08-27 郑州轻工业大学 4-羟基-3-[甲氧羰基（甲基）氨基]苯甲酸甲酯及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5536429A (en) * 1978-09-06 1980-03-14 Hamari Yakuhin Kogyo Kk Preparation of (+)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid and its intermediate
JPS5545648A (en) * 1978-09-29 1980-03-31 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 2-formyldibenzazepin derivative and its preparation
JPS6168472A (ja) * 1984-09-12 1986-04-08 Mitsui Toatsu Chem Inc 不飽和ヒダントインの製造方法
HU210339B (en) * 1985-05-21 1995-03-28 Pfizer Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect
JPS63230689A (ja) 1987-03-18 1988-09-27 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体
NZ248573A (en) * 1992-09-10 1996-02-27 Lilly Co Eli 5-arylmethyl (and methylidene) thiazolidin-4-one derivatives; their preparation and pharmaceutical compositions
WO1999059586A1 (en) * 1998-05-19 1999-11-25 Regents Of The University Of California Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis
JP2000095770A (ja) * 1998-07-22 2000-04-04 Toa Eiyo Ltd Ｎ置換チアゾリジン誘導体及びそれを含有する医薬
WO2000018748A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Roche Diagnostics Gmbh Rhodanine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use

Also Published As

Publication number Publication date
PL374718A1 (en) 2005-10-31
US7846925B2 (en) 2010-12-07
JP2005538188A (ja) 2005-12-15
MXPA05000453A (es) 2005-03-23
IL166202A0 (en) 2006-01-15
CN1681811B (zh) 2010-05-26
CA2493843C (en) 2012-04-17
BR0312650A (pt) 2005-05-03
IL166202A (en) 2012-02-29
EA200500143A1 (ru) 2005-08-25
JP2011116762A (ja) 2011-06-16
BR0312752A (pt) 2005-04-26
HK1077068A1 (zh) 2006-02-03
CN1681811A (zh) 2005-10-12
AU2003255528B2 (en) 2009-07-16
NO330862B1 (no) 2011-08-01
US20060122176A1 (en) 2006-06-08
HRP20041207A2 (en) 2005-04-30
EP1549644A1 (en) 2005-07-06
AU2003255528A1 (en) 2004-02-02
WO2004007491A1 (en) 2004-01-22
US20090306069A1 (en) 2009-12-10
CA2493843A1 (en) 2004-01-22
NO20050654L (no) 2005-03-15
EA011807B1 (ru) 2009-06-30
JP4782564B2 (ja) 2011-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2493843C (en) Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives
US20040092561A1 (en) Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives
AU2003255529B2 (en) Use of compounds for increasing spermatozoa motility
CA2531140C (en) 2-imino-4-(thio) oxo-5-polycyclovinylazolines for use as pi3 kinase inhibitors
KR100681724B1 (ko) 티로신 키나제 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
ZA200701666B (en) Pyridine méthylène azolidinones and use thereof phospho-inositide inhibitors
CN101939319A (zh) 联噻唑衍生物、它们的制备方法以及它们作为药物的用途
JP2008515955A (ja) 貧血の治療のためのＰＩ３キナーゼγ阻害剤
KR101131649B1 (ko) 아졸리디논-비닐 접합 벤젠 유도체
AU2004260836B2 (en) 2-imino-4-(thio) oxo-5-poly cyclovinylazolines for use as P13 kinase ihibitors
HK1077068B (en) Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives
Gaillard et al. Ruckle et al.(43) Pub. Date: May 13, 2004
ZA200500162B (en) Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives
RS52006B (sr) Piridin metilen azolidinoni i njihova upotreba kao inhibitori fosfoinozitida