RS13004A - N-(3-amino-2-hidroksi-propil) supstituisana alkilamidna jedinjenja - Google Patents

N-(3-amino-2-hidroksi-propil) supstituisana alkilamidna jedinjenja

Info

Publication number
RS13004A
RS13004A YU13004A YUP13004A RS13004A RS 13004 A RS13004 A RS 13004A YU 13004 A YU13004 A YU 13004A YU P13004 A YUP13004 A YU P13004A RS 13004 A RS13004 A RS 13004A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
difluorobenzyl
hydroxypropyl
ethylbenzyl
group
Prior art date
Application number
YU13004A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrea Gailunas
Roy Hom
Varghese John
Michel Maillard
Robert Alan Chrusciel
Jed Fisher
Jon Jacobs
John Freskos
David Brown
Yvette Fobian
Original Assignee
Elan Pharmaceuticals Inc.
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharmaceuticals Inc., Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Elan Pharmaceuticals Inc.
Publication of RS13004A publication Critical patent/RS13004A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Opisana su jedinjenja formule (I) koja su korisna u lečenju Alchajmerove bolesti i drugih sličnih oboljenja. Ova jedinjenja obuhvataju inhibitore enzima á-sekretaze koji su korisni u lečenju Alchajmerove bolesti i drugih oboljenja karakterisanih taloženjem A-á-peptida kod sisara. Jedinjenja predmetnog pronalaska su korisna u farmaceutskim preparatima i postupcima lečenja koji imaju za cilj redukciju formiranja A-á-peptida.

Description

N-(3-AMINO-2-HIDROKSI-PROPILySUPSTITIUISANA
ALKILAMIDNA JEDINJENJA
Ova prijava traži prioritet od U.S. privremene patentne prijave br. 60/304,525, podnete 11.07.2001.g.; U.S. privremene patentne prijave br. 60/308,756, podnete 30.07.2001.g.; U.S. privremene patentne prijave br. 60/341,341, podnete 17.12.2001.g.; U.S. privremene patentne prijave br. 60/341,416, podnete 17.12.2001.g.; U.S. privremene patentne prijave br. 60/344,872, podnete 21.12.2001 .g.; i U.S. privremene patentne prijave br. 60/380,574, podnete 21.12.200l.g.
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na N-(3-amino-2-hidroksi-propil)-aril-, heteroaril-, cikloalkil- i heterociklična- alkilamidna jedinjenja i na jedinjenja koja su korisna u lečenju Alchajmerove bolesti. Specifičnije, predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja su sposobna da inhibiraju (3-sekretazu, enzim koji razgrađuje protein koji je amiloidni prekursor čime se dobija amiloid (3 peptid (A-|3), koji je glavna komponenta amiloidnih plakova koji se nalaze u mozgu pacijenata koji boluju od Alchajmerove bolesti.
Stanje tehnike
Alchajmerova bolest (AB) je progresivna degenerativna bolest mozga koja je primarno udružena sa starenjem. U kliničkoj prezentaciji AB se izdvajaju poremećaji pamćenja, kognicije, razmišljanja, prosuđivanja i orijentacije. Kako bolest napreduje, bivaju takođe zahvaćene motorne, senzorne i lingvističke sposobnosti, sve do nastanka multiplog poremećaja kognitivnih funkcija. Navedeni kognitivni poremećaji se javljaju postepeno, ali tipično vode do ozbiljnih oštećenja i konačno do smrti u periodu od 4 do 12 godina.
Alchajmerova bolest se karakteriše postojanjem dva osnovna patološka nalaza u mozgu: neurofibrilarnih petlji i (3-amiloidnih (ili aksonskih) plakova. koji se pre svega sastoje od agregata peptidnih fragmenata koji su poznati kao A-p. Pacijenti sa AB pokazuju karakteristične P-amiloidne depozite u mozgu (P-amiloidne plakove) i u cerebralnim krvnim sudovima (P-amiloidna angiopatija), kao i neurofibrilarne petlje. Neurofibrilarne petlje se javljaju ne samo u Alchajmerovoj bolesti, već i u drugim poremećajima koji indukuju pojavu demencije. Na autopsiji, veliki broj ovih lezija se generalno nalazi u područjima humanog mozga koja su važna za pamćenje i kogniciju.
Manji broj ovih lezija sa specifičnijom anatomskom distribucijom je nađen u mozgu većine starijih ljudi koji nemaju klinički ispoljenu AB. Amiloidni plakovi i amiloidna angiopatija su takođe karakteristika mozga pacijenata sa trizomijom 21. hromozoma (pacijenata obolelih od Daunovog sindroma), nasledne cerebralne hemoragije sa amiloidozom holandskog tipa (HCHWA - D - Hereditarv Cerebral Hemorrhage vvith Amvloidosis of the Dutch Type), kao i kod drugih neurodegenerativnih poremećaja. P-Amiloid je osobina koja definiše postojanje AB, za koju se sada veruje da je uzročni prekursor ili činilac u razvoju bolesti. Odlaganje A-p u područjima mozga koji su odgovorni za kognitivne aktivnosti je glavni činilac u razvoju AB. P-Amiloidni plakovi su u glavnom sastavljeni od amiloidnog P peptida (A-p, takođe se ponekad označava kao P-A4). p-Peptid je proteolizom izveden iz amiloidnog prekursornog proteina (APP) i sastoji se iz 39 - 42 aminokiselina. Nekoliko proteaza koje se nazivaju sekretazama uključeno je u obradu APP.
Cepanje APP na N-terminalu A-P peptida pomoću bP-sekretaze i na C-terminalu jednom ili sa više y-proteaza, predstavlja put P-amiloida, tj. put kojim se A-P stvara. Cepanjem APP a-sekretazom se dobija -sAPP, sekretorni oblik APP koji ne vodi stvaranju P-amiloida. Ovaj alternativni put obuhvata prethodno stvaranje A-P peptida. Opis proteolitičke obrade fragmenata APP je opisan, na primer, u U.S. patentima br. 5,441,870, 5,721,130 i 5,942,400.
Aspartil proteaza je identifikovana kao enzim koji je odgovoran za obradu APP na mestu cepanja P-sekretazom. Enzim P-sekretaza je opisan korišćenjem različite nomenklature, uključujući pojmove BACE. Asp i Memapsin. Videti, na primer. Sindha et al., 1999. Nature 402 : 537 - 554 (str. 501) i objavljenu patentnu prijavu WO 00/17369.
Nekoliko linija dokaza ukazuje da progresivno odlaganje u mozgu (3-amiloidnog peptida (A-p) ima osnovnu ulogu u patogenezi AB i da može da prethodi pojavi kognitivnih simptoma godinama ili đecenijama. Videti. na primer, Selkoe. 1991, Neuron 6 : 487. Otpuštanje A-P iz neuronskih ćelija koje se uzgajaju u kulturi i prisustvo A-p u cerebrospinalnoj tečnosti (CST) pokazano je i kod pacijenata obolelih od AB i kod normalnih. Videti, na primer, Seubert et al., 1992, Natrue 359 : 325 - 327.
Predložena je hipoteza da se A-p peptid nakuplja kao posledica obrade APP putem p-sekretaze, tako da je poželjna inhibicija aktivnosti ovog enzima u lečenju AB. Smatra se dain vivoobrada APP na mestu cepanja P-sekretazom predstavlja korak koji određuje brzinu u proizvodnji A-P, pa je stoga ovo ciljno mesto u lečenju AB. Videti, na primer, Sabbagh, M., et al., 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1 - 19.
Miševi sa delecijom BACE1 ne mogu da proizvode A-P i predstavljaju normalni fenotip. Kada se ukrste sa transgenim miševima koji prekomerno eksprimiraju APP, potomstvo pokazuje smanjene količine A-P u ekstraktima mozga u poreženju sa kontrolnim životinjama (Luo et al., 2001 Nature Neuroscience 4 : 231 - 232). Ovaj dokaz dalje podržava pretpostavku da inhibicija aktivnosti p-sekretaze i smanjenje količine A-P u mozgu obezbeđuje terapijski postupak za lečenje AB i drugih poremećaja udruženih sa P-amiloidom.
Trenutno, ne postoje efikasni tretmani kojim se zaustavlja, sprečava pojava ili čini povreatnim tok Alchajmerove bolesti. Stoga, postoji urgentna potreba za farmaceutskim sredstvima koja su sposobna da uspore tok Alchajmerove bolesti i/ili da spreče njenu pojavu uopšte.
Jedinjenja koja su efikasni inhibitori P-sekretaze, koja sprečavaju cepanje APP posredovano P-sekretazom, koja su efikasni inhibitori proizvodnje A-p i/ili koja su efikasna u smanjenju odlaganja amiloida P ili plakova, potrebna su za lečenje i prevenciju bolesti za koje je specifična pojava depozita ili plakova amiloida P, kao stoje to AB.
Suštinapronalaska
Predmetni pronalazak obezbeduje jedinjenja koja poseduju formulu (I)
gde m predstavlja broj od 0 do 5;
B je aril ili heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri ili četri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine Rć, R'ć, Rm6 i R'"6; ih
B je cikloalkil ili heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam ili osam grupa, koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine R6a, Rćb, R'sa, R'ćb, R"6a, R"ćb,<R>"'6a, R'"ćb;
R4i R'4nezavisno su
-H, -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -C02R, -S02NRR', -0-P(=0) (OR)
(OR'), -N(R)-C(=0) (R), -N(R) (S02R'), -S02R, -C(=0)R, -N02, halogena, -(CH2)0-4-aril, -(CH2)o-4-heteroaril grupa, ili
Ci-Cg alkil, C2-C7alkenil ili C2-C7alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe izabrane između -NRR', -SR, -CN, -OCF3, - CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -0-P(=0)(OR)(OR'), -N(R)-C(=0)(R'), - N(R)(S02R'), -S02R, -C(=0)R, -N02, halogena, -(CH2)0-4-aril i -(CH2)o-4-heteroaril
grupe ili
R4 i R'4su zajedno okso grupa;
R"4 i R'"4nezavisno su
-H. -OR, -NRR<*>. -SR. -CN. -OCF3. CF3, -CONRR'. -C02R, -S02NRR', -0-P(=0)
(OR) (OR'). -N(R)-C(=0) (R'), -N(R) (S02R'), -S02R, -C(=0)R, -N02. halogena. -
(CH2)o-4-aril i -(CH2)o-4-heteroaril grupa ili
C|-Csalkil. C2-C7alkenil ili C2-C7alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe izabrane između -OR. -NRR', -SR, -CN. - OCF3, -CF3. -CONRR', -CO2R, -S02NRR'. -0-P(=0)(OR)(OR'), -N(R)-C(=0)(R'). - N(R)(S02R'), -S02R, -C(=0)R, -N02, halogene, -(CH2)0-4-aril i -(CH2)0-4- heteroaril
grupe ili
R<M>4i R"'4su zajedno okso grupa;
R i R' nezavisno su
-Fl, -(C1-C10) alkil, -(CH2)0-4-Raril, -(CH2)o-4-Rheteroaril, -(CH2)o-4-Rheterociklil<g>rupa, il<i>
C2-C7alkenil ili C2-C7alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednim, dva ili sa tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogena, -OH, - SH. -C=N, -CF3, C1-C3alkoksi, amino, mono- ili dialkilamino i C\- C(, alkil grupe ili -(CH2)o-4- C3-C7cikloalkil grupa, koja je opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od -OH, -SH, -C=N, -CF3, C|-C3alkoksi, amino, mono- ili dialkilamino i Ci-C-6 alkil grupe;
R,je
-(CH2)i.2-S(0)o-2-(C|-C6 alkil) grupa ili
C1 -Cio alkil grupa, koja je opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane između halogena, -OH, -0, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alkoksi, amino, mono-ili dialkilamino, -N(R)C(0)R'-, -OC(=0)-amino i -OC(=0)-mono- ili dialkilamino ili
C2-C6alkenil ili C?-C6alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane između halogene, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe ili ari 1. heteroaril. heterociklil, -C|-C6alkil-aril, -C|-C6alkil-heteroaril ili -C1-C6alk.il-heterociklil grupa, gde su delovi prstena svakog od njih opciono supstituisani sa jednom, dve. tri ili četiri grupe nezavisno izabrane između halogena, -OH. -SH, -C=N,
-NRiošR'io?, -C02R. -N(R)COR' ili -N(R)S02R';-C(=0)-(C|-C) alkil. -S02-amino-. - SO?-mono ili dialkilamino. -C(=0)-amino, -C(=0)-mono ili dialkilamino. -S02-(Cr C4) alkil ili
Ci-Cćalkoksi grupa opciono substituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između halogena ili
C3-C7cikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -C=N, CF;„ C1-C3alkoksi, amino, -C|-C6alkil i mono- ili dialkilamino ili
C1-C10alkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -C=N, -CF3, -C1-C3alkoksi, amino, mono- ili dialkilamino i -C1-C3alkil ili
C2-Cioalkenil ili C2-Cioalkinil grupa od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane između halogena, -OH, -SH, -C=N. CF3, C1-C3alkoksi, amino, C1-C.6 alkil i mono- ili dialkilamino grupe; a heterociklil grupa je opciono dalje supstituisana sa okso grupom;
R6, R'6, R"6, R'"6, R6a: R6b, R'ea, R'ćb, R"6a, R"6b, R"'6ai R"'6b, nezavisno su -OR, -N02, halogen,
-C02R, -C=N, -NRR', -SR, -S02R, -C(=0)R, -OCF3, -CF3, -CONRR', -S02NRR', -0-P(=0)
(OR) (OR<1>), -N(R) (COR'), -N(R) (S02R<*>), -(CH2)0.4-CO-NR7R'7, -(CH2)0-4-O-(CH2W CONRR', -(CH2)0-4-CO-(C,-Ci2alkil), -(CH2)0-4-CO- (C2-C,2alkenil), -(CH2)0.4-CO-(C2-C,2alkinil), -(CH2)o.4-CO-(C3-C7Cikloalkil), -(CH2)0.4-Ranl, -(CH2)o-4-Rheteroaril, -(CH2)o-4-<R>hcierociklil) -(CH2)o.4-CO-<R>aril, -(CH2)o-4-CO-Rheieroaril, "(CH^tM-CO-Rheterociklil, -(CH2)o-4-CO-R10, -(CH2)o^- CO-O-R11, -(CH2)0.4-SO2-NR7R'7, -(CH2)0.4-SO-(C,-C8alkil), -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12alkil), -(CH2)0.4-SO2-(C3-C7cikloalkil), -(CH2)0.4-N(H ili R,,) -CO-0-RM, - (CH2)0.4-N (H ili RiO-CO-N (R,,)2, -(CH2)0.4-N(H ili R,,)-CS-N (Rn)2, -(CH2)0.4-N (-H ili Ru) -CO-R7, -(CH2)0.4-NR7R'7, -(CH2)0.4-Rio, -(CH2)0-4-O-CO-(C,-C6alkil), -(CH2)0.4-O-P(O) - (0-
Rani):. -(CH2)0-4-0-CO-N (R,,)2, -(CH2)o-4-0-CS-N(R|,)2, -(CH2)0-4-O-(R,,). -(CH2),M-O-(Rii) -COOH. -(CH2)o.4-S-(Rn). C3-C7cikloalkil. -(CH2)0.4-N (-H ili R,,)-S02-R7. ili -(CH:)o-.1-C3-C7cikloalkil. ili
C|-Csalkil grupa koja je opciono je supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane između C|-C6alkil. -F. -Cl, -Br, -I. -OR. -N02, -F. -Cl. -Br. -1, - C02R. -ON, -NRR', -SR. -S02R. -C(=0)R, -OCF3, -CF3, -CONRR'. -S02NRR' , -0-P(=0) (OR) (OR'), -N(R) (COR<1>), -N(R) (S02R), -(CH2)0-4-CO-NR7R'7, -(CH2)0.4-CO-(C1-C12alkđ), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12alkenil), -(CH2)0_4-CO-(C2-C|2alkinil), -(CH2)0.4-CO-(C3-C7Cikloalkil), -(CH2)0.4-Raril, -(CH2)0.4-Rheleroaril, -(<CH>2)0-4-Rheterociklil, -(CH2)0-4-CO-Rari|, -(CH2)o-4-CO-Rheteroaril, -(CH2)o-4-CO-Rheterociklil, -(CH2)o-4 -CO-R|0, -(CH2)o-4-CO-O-R,,, -(CH2)0-4-SO2-NR7R'7, -(CH2)0-4-SO-(C,-C8alkil), -(CH2)0.4-SO2-(C,-Ci2alkil), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7cikloalkil), -(CH2)0-4-N(H ili R,,) -CO-O-R,,, -(CH2)0-4-N(H ili R,,)-CO-N (R„)2, -(CH2)0.4-N (H ili R,,)-CS-N(R,,)2, -(CH2)0-4-N (-H ili R,,)-CO-R7, -(CH2)0.4-NR7R'7, -(CH2)0.4-Rio, -(CH2)0.4-O-CO- (C,-C6alkil), -(CFI2)0.4-O-P(O) - (0-Rari,)2>-(CH2)0-4-O-CO-N(R,,)2, -(CH2)0.4-O-CS -N(R,,)2, -(CH2)0_»-O-(R,,),
-(CH2)o-4-O-(Rn) -COOH, -(CH2)0-4-S-(R,,), C3-C7cikloalkil, -(CH2)0-4-N(-H ili R,i)-S02-R7, ili -(CH2)0-4- C3-C7cikloalkil, ili
C2-C7alkenil ili C2-C7alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane između halogene ili -OH grupe, ili
C2-C7alkenil ili C2-C7alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane između halogene, C|.3alkil, -OH, -SH, - C=N, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe ili
-(CH2)o-4-0-(C|-C6alkil) grupa, gde je alkilni deo grupe opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet halogena ili
bilo koje dve grupe iz niza R6a, R6b, R'ća, R'ćb, R"6a, R"ćb, R"'6ai R'"ćbzajedno čine okso grupu;
R7i R'7su iste ili različite i predstavljaju
-H. -C3-C7cikloalkil. -(C1-C2aikil)-(C3-C7cikloalkil). -(C,-C6alkil)-0-(C,-C3alkil). - C2-C6alkenil. -C2-C6 alkinil grupu. -Ci-C6alkil lanac sa dvostrukom vezom ijednom trostrukom vezom ili
-Ci-Cf, alkil grupu koja je opciono supstituisana sa -OH ili -NFI? ili
- C\- C( y alkil grupu koja je opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane između halogena ili
heterociklil grupu opciono supstituisanu sa halogenom, amino, mono- ili dialkilamino,
-OH, -ON, -SO7-NH2, -S02-NH-CrC6 alkil, -S02-N(C,-C6alkil)2, -S02-(C,-C4alkil), -CO-NH2, -CO-NH-Ci-C6alkil, okso i -CO-N(C,-C6alkil)2 grupom; ili
Ci-Cćalkil grupu opciono supstituisanu sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogena, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili
C2-C6alkenil ili C2-Cćalkinil grupu, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogene, -OH. -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili
C|-C6alkoksi grupu opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri halogene grupe;
aril ili heteroaril grupu, od kojih je svaka opciono supstituisana sa halogenom, amino, mono- ili dialkilamino grupom, -OH, -SH, -ON, -S02-NH2, -S02-NH-C|-C6 alkil, - S02-N(Ci-C6alkil)2, -S02-(C|-C4alkil), -CO-NH2, -CO-NH-C,-C6alkil i -CO-N(C,-C(,alkil)2 grupom; ili
Ci-Cćalkil grupu opciono supstituisanu sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogena, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili
CVC6 alkenil ili C2-C6alkinil grupu, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između CVC;, alkil grupe, halogene. -OH. -SH. -ON. -CF3, C1-C3alkoksi. amino i mono- ili dialkilamino grupe;
ili
C1-C6alkoksi grupu opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri halogene grupe;
Rioje heterociklil grupa opciono supstituisana sa jednom,dve, tri ili četiri grupe koje su nezavisno izabrane između C[- C(, alkil grupa
Rn je C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkil, -(CH2)0-2-Rani ili -(CH2)0.2-Rheteroaril grupa;
Rani je aril grupa koja je opciono supstituisana sa halogenom, amino, mono- ili dialkilamino grupom, -OH, -ON, -S02-NH2. -S02-NH-C|-C6alkil, -S02-N(C,-C6alkil)2, -S02-(C,-C4alkil), -CO-NH2, -CO-NH-C|-C6alkil ili -CO-N(C,-C6alkil)2 grupom; ili
Cj-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogena, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili
CVCć alkenil ili C2-C.6 alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil, halogene, - OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili
C|-Cćalkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri halogene grupe;
Rheteroani je heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa halogenom, amino,: mono- ili dialkilamino grupom, -OH, -ON, -S02-NH2, -S02-NH-C,-C6 alkil, -S02-N(C,-C6alkil)2, - S02-(C,-C4alkil), -CO-NH2, -CO-NH-C,-C6alkil ili -CO-N(C,-C6alkil)2grupom; ili
CpCf, alkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogena. -OH. -SH. -ON. -CF3, C|-C;, alkoksi.
amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili
CVCfialkenil ili C2-C6alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između Cj-Cjalkil, halogene. - OH. -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili
C|-C6 alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri halogene grupe;
R-heieroakiii je heterociklil grupa koja je opciono supstituisana sa halogenom, amino, mono- ili dialkilamino grupom, -OH, -ON, -S02-NH2, -S02-NH-C,-C6 alkil, -S02-N(CrC6 alkil)2, - S02-(C|-C4alkil), -CO-NH2, -CO-NH-Ci-C6alkil, =0 ili -CO-N(Ci-C6alkil)2grupom; ili
C1-C6alkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogena, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili
C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil, halogene, - OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili
Ci-Cćalkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri halogene grupe;
R2je
-H; ili
Ci-C-6 alkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između C-1-C3 alkil grupe, halogena, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili
C2-C"6 alkenil ili C2-Cćalkinil ili -(CH2)o-4-C3-C7cikloalkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između
C1-C3alkil halogene. -OH. -SH, -ON, -CF3. C,-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe;
R; je
-H, C2-C(, alkenil, C2-C6alkinil. -(CH2)o.4-R;,r,iili -(CH2)o-4-Rhcicroarii grupa: ili
C|-C&alkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogena, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili
-(CH2)o-4- C3-C7cikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogena, -OH, -SH. -ON, - CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili
R2i R3zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su povezane formiraju karbocikličnu strukturu od tri, četiri, pet. šest ili sedam ugljenikovih atoma, pri čemu je jedan atom opciono heteroatom koji je izabran iz grupe koju čine -O, -S-, -SO2- i -NRs-;
RcJe
vodomk, -(CR24jR25o)o-4-aril, -(CR245R25o)o-4-heteroaril, (CR245R2?o)o-4-heterociklil, -
(CR245R25o)o-4-aril-heteroaril, (CR245R25o)o-4-aril-heterociklil, -(CR245R25o)o-4-aril-anl, -
(CR245R25o)o-4-heteroaril-aril, -(CR24jR25o)o-4-heteroaril-heterociklil, -(CR245R25o)o-4 - heteroaril -heteroaril, (CR245R25o)o-4-heterociklil -heteroaril, -(CR245R25o)o-4- heterociklil -heterociklil, -(CR245R25o)o-4 -heterociklil -aril, -[C(R255) (R260)] 1-3 -CO-N-(R25.O2, -CH(aril)2, -CH (heteroaril)2, -CH (heterociklil)2, -CH (aril) (heteroaril), -
(CH2)0-i-CH( (CH2)0-6-OH) - (CH2)0-, -aril, - (CH2)0-i-CH((CH2)0.6-OH- (CH2)0-, - heteroaril, -CH(-aril ili -heteroaril)-CO-0 (C,-C4alkil), -CH(-CH2-OH)-CH(OH)-fenil-N02, (C,-C6alkil) -0- (CrC6 alkil)-OH; -CH2-NH-CH2-CH(-0-CH2-CH3)2, -
(CH2)o-6-C (=NR235) (NR235R240), ili
Ci-Ctoalkil grupa koja je opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine R205, -OOONR235R240, -S(<=>0)o-2(Ci-C6 alkil), -SH, - NR235C=ONR235R24o, -C<=>ONR235R24o i -S(=O)2NR235R240ili
-(CH2)o-3- (C-3-Cs) cikloalkil grupa, gde je cikloalkilni deo opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine R2o>. -C02H i - C02-(Ci-C4 alkil) grupa ili su
ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil prsten fuzionisani do aril, heteroaril ili heterociklil grupe, gde su jedan, dva ili tri ugljenikova atoma ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil grupe opciono zamenjeni sa heteroatomom, koji je nezavisno izabran između NH, NR2is, O ili S(=0)o-2i gde ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil grupa mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili sa dve grupe koje su nezavisno izabrane između R205, =0, -CO-NR235R240ili -S02-(C|-C4) alkil ili
C?-Cioalkenil ili C2-C10alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 R205grupe, gde je svaka aril i heteroaril grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 R200grupe i gde je svaka heterociklil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili 4 R2iogrupe;
R200 je u svakom od slučajeva gde se javlja nezavisno izabrana iz grupe koju čine -OH, -N02, halogen, -C02H, ON, -(CH2)o-4-CO-NR22oR225, -(CH2)0-4-CO-(C,-C|2alkil), -(CH2)o-4-CO-(C2-Ci2alkenil), -(CH2)o-4-CO- (C2-C,2alkinil), -(CH2)0-4-CO- (C3-C7cikloalkil), -(CH2)0.4-CO-aril, -(CH2)0-4-CO-heteroaril, -(CH2)0.4-CO-heterociklil. -
(CH2)0-4-CO-0-R2,5, -(CH2)o-4-SO2-NR220R225, -(CH2)0-4-SO- (C,-C8alkil), -(CH2)0-4
-SO2- (C,-C|2alkil), -(CH2)0-4-S02-(C3-C7cikloalkil), -(CH2)<m -N(H ili R215) -CO-O-R215, -(CH2)o-4-N (H ili R215) -CO-N(R2,5)2, -(CH2)0-4-N-CS-N(R2|5)2, -(CH2)o-4- N (-H ili R215) -CO- R220, -(CH2)0-4-NR220R225, -(CH2)0.4-O-CO- (C|-C6alkil), -
(CH2)o-4-O-P(O) - (OR240)2, -(CH2)0-4-0-CO-N(R2I5)2, -(CH2)0-4-0-CS-N(R215)2, -
(CH2)0-4-O- (R2|5), -(CH2)0-4-0-(R2,5) -COOH, -(CH2)0-4-S-(R215), -(CH2)0-4-0-(C,-Cćalkil grupa opciono supstituisanih sa 1, 2,3, ili 5 -F), C3-C7cikloalkil, - (CH2)o-4-N (H ili R215) -SO2-R220, -(CH2)o.4-C3-C7cikloalkil, ili, ili
C1-C10alkil grupe koja je opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 R205grupe, ili
Ci-Cioalkenil ili C7-C10alkinil grupe, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1 ili sa 2 R205grupe, gde je svaka aril i heteroaril grupa opciono supstituisana sa 1. 2 ili 3 grupe koje su nezavisno izabrane između R205, R210grupe ili
C'i-Cf, alkil grupe koja je supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno R205ili R210i gde je svaka heterociklil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 R210grupe;
R205je nezavisno izabrana između C\- C(, alkil, halogene, -OH, -O-fenil, -SH, -C=N, -CF3, C|-C6alkoksi, NH2, NH(C,-C6alkil) ili N-(CrC6 alkil) (CrC6alkil) grupe;
R210 je nezavisno izabrana između halogene, C\- Ce alkoksi, Ci-C-6 haloalkoksi, -NR22oR225, - OH, -ON, -CO-(Ci-C4alkil), -SO2-NR235R240, -CO-NR235R240, -S02-(Ci-C4alkil), =0 ili C,-Cćalkil, C?-C6alkenil, C2-C6alkinil ili C3-C7cikloalkil, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1,2 ili 3 R205grupe;
R215je nezavisno izabrana između Ci-C-6 alkil, -(CH2)o-2-(aril), Co-Cćalkenil, CVCć alkinil, C3-C7cikloalkil i -(CH2)o-2-(heteroaril), -(CH2)o-2-(heterociklil), gde je aril grupa opciono supstituisana sa 1,2 ili 3 grupe koje su nezavisno R205ili R2ioi gde su heterociklil i heteroaril grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 R210grupa;
R220i R225su nezavisno izabrane između -H, -C3-C7cikloalkil, -(C1-C2alkil)-(C3-C7cikloalkil), -(Ci-Cćalkil)-0-(Ci-C3alkil), -C2-C6alkenil, C2-C6alkinil grupe, -Ci-Cg alkilnog lanca sa jednom dvostrukom i jednom trostrukom vezom, -aril, -heteroaril i -heterociklil grupe ili -C1-C10alkil grupe koja je opciono supstituisana sa -OH, -NH?ili halogenom grupom, pri čemu su aril, heterociklil i heteroaril grupe opciono supstituisane sa 1, 2 ili 3 R270grupa;
R235 i R240su nezavisno -H iliC\- C(,alkil grupa;
R-245i R250 su nezavisno izabrane između -H, C1-C4alkil, C1-C4alkilaril, C|-C4alkilheteroaril, C1-C4hidroksialkil, C,-C4alkoksi, CrC4 haloalkoksi, -(CH2)0-4-C3-C7cikloalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil i fenil grupe; ili
R-245i R-250zajedno sa atomom ugljenika za koji su prikačene formiraju karbociklienu strukturu od 3. 4. 5. 6 ili 7 ugljenikovih atoma, pri čemu je jedan ugljenikov atom opciono zamenjen sa heteroatomom izabranog između -O-, -S-. -SO2- i -NR220-;
R255i R260su nezavisno izabrane iz grupe koju čine -H, -(CH2)i-2-S(0)o-2-(C|-C6alkil). -(Ci-C4alkil)-aril?-(C|-C4alkil)-heteroaril. -(C|-C4alkil)-heterociklil. -aril, -heteroaril, - heterociklil. -(CH2)i.4-R265-(CH2)o-4-aril. -(CH2)M-R265-(CH2)o-4-heteroaril. -(CH2),.4-R265-(CH2)0-4-heterociklil, ili C1-C6alkil,C2- C(,alkenil, C2-C6alkinil ili -(CH2)o-4-C3-C7cikloalkil. od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 R205grupa, pri čemu je svaka aril ili fenil grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno R205, R210ili Ci-C-6 alkil grupa koja je supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno R205ili R210i gde je svaka heterociklil grupa opciono supstituisana sa 1, 2, 3 ili 4 R2K) grupa;
R265je nezavisno -O-, -S- ili -N(Ci-C6alkil)- grupa;
R27oje nezavisno R2o5;halogen C4-C6alkoksi, Ci-Cćhaloalkoksi, -NR235R24o;-OH, -C=N. - CO-(C,-C4alkil), -SO2-NR235R240, -CO-NR235R240, -S02-(C,-C4alkil), =0 ili Ci-C6 alkil, C2-Cf,alkenil, C2-C6alkinil ili -(CH2)o-4-C3-C7cikloalkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa 1,2 ili 3 R2osgrupe;
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje intermedijere i postupke koji su korisni za dobijanje jedinjenja formule X.
Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje formule X.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje korišćenje jedinjenja formule (X) i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli radi proizvodnje leka.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje postupak lečenja pacijenta obolelog od Alchajmerove bolesti ili drugog oboljenja koje se može lečiti inhibicijom aktivnosti (3-sekretaze.
Detaljanopis predmetnog pronalaska
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku su ona koja su opisana opštom formulom (1) koja je predstavljena u tekstu koji sledi, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli i prekursori.
U jednom rešenju, jedinjenja formule (I) poseduju sin stereohemiju.
U jednom rešenju. jedinjenja formule (I) poseduju auti stereohemiju.
Predmetni pronalazk takođe obezbeđuje intermedijere i postupke koji su korisni za dobijanje jedinjenja formule I.
U jednom rešenju, jedinjenje poseduje formulu (la):
pri čemu su oznake m, R|, R2, R3, R4, R'4, R<M>4, R"'4i Rcdefinisane u prethodnom tekstu koji se odnosi na (I), a D, E i G nezavisno predstavljaju N, N"-0" ili CRe, gde je Rćprethodno definisano kod (I), uz uslov da ne više od dva D, E i G nisu N i da ne više od jedne D, E i G nije "NT-O". Aromatični prsten koji sadrži D, E i G takođe može biti opciono supstituisan sa do 4 grupe koje su izabrane između R6, R'6, R"6, kako je gore definisano za (I). Poželjna jedinjenja formule (Ia) su ona u kojima D, E i G predstavljaju CRć; R2i R3su vodonik, R\je - C1-C3alkil-aril grupa, aril grupa je opciono supstituisana sa jednom ili sa dve grupe koje su nezavisno halogen; a Rc je -C1-C3alkil-aril grupa, gde je aril opciono supstituisan sa halogenom ili -Ci-Cćalkil grupom. Poželjnija jedinjenja formule (Ia) su ona gde m predstavlja 0; R4i R'4su arom vodonika;R\je fenilmetil grupa, pri čemu je fenil grupa opciono supstituisana jednom ili sa dve grupe koje su nezavisno halogen; R2i R3su atom vodonika, a Rc je fenilmetil grupa, pri čemu je fenil grupa opciono supstituisana halogenom ili sa -Ci-Cćalkil grupom.
U drugom rešenju, jedinjenje ima formulu (lb):
gde su m, R], R?, R3, R4, R'4, R'V R'"4i Rcdefinisani kao u formuli (I), a Ar je sistem aromatičnog prstena koji je drugačiji od aromatičnog prstena koji sadrži D, E i G grupe iz formule (Ia) i koji je opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri grupe nezavisno odabrane između Rć, R'ć, R"6i R'"6. kao što su definisane u formuli (I); gde je Ar izabrana između l,l-dioksido-3-okso-l,2-benzizotiazol-2(3H)-il, l,3-diokso-l,3-dihidro-2H-izoindol-2-il, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il, 2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il, 2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il, benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-lH-inden-5-il, 6-oksopiridazin-l(6H)-il, 1-naftil, 2-naftil, 3,4-dihidronaftalen-1-il, lH-indol-l-il, 2,3-dihidro-l-benzofuran-4-il, lH-pirazol-l-il, 2-okso-l,3-benzoksazol-3(2H)-il, lH-benzimidazol-2-il, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-3-il, 2H-tetraazol-2-il, 1,3-benzotiazol-2-il, 2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -il, 2,3-dihidro-1H-indol-l-il, lH-tetraazol-l-il, lH-indol-3-il, benzotien-4-il, 2,6-diokso-l,2,3,6-tetrahidro-9H-purin-9-il, 2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-il, 1,3-tiazol-5-il, 1H-1,2,4-triazol-1 -il. lH-imidazol-1-il, 2-furil, 4H-[l,2,4]triazolo[l,5-a]benzimidazol-4-il, lH-indol-2-il, 2,4-dihidro-2H-l,5-benzodioksepin-7-il, 2-okso-piridin-l(2H)-il, l-benzofuran-2-il, dibenzo[b,d]furan-2-il, 6-okso-piridazin-1 (6H)-il, 3,4-dihidro-2H-hromen-6-il, 3-okso-2,3-dihidro-1 H-izoindol-1 -il, 1 H-pirol-1 -il, 1 -okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il, 2-tiokso-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il, izoksazol-5-il, 2,3-dihidro-l,4-benzodioksin-6-il, 2-okso-2H-l,3-benzoksazin-3(4H)-il, 2-okso-2,3-dihidro-l,3-benzoksazol-5-il, 2-okso-2H-l ,3-benzoksazin-3(4H)-il, 2-okso-2,3-dihidro-1,3-bezoksazol-5-il, 2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il, 1 H-pirol-2-il, [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-2-il, 4H-l,2,4-triazol-3-il, 2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidropiridin-3 - i 1 i 3-okso-2,l-benzizotiazol-l(3H)-il. Poželjna jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih su R2i R3vodonik; gde jeR\-C1-C3alkil-aril, aril je opciono supstituisan sa jednom ili sa dve grupe nezavisno izabrane između halogena; i gde je R«hidroksi C\- C(, alkil, -C4-C3alkil-aril, aril je opciono supstituisan sa halogenom ili -Ci-Cćalkilom. Poželjnija jedinjenja formule (lb) su ona kod kojih je m = 0; gde su R4i R'4vodonik; Rije fenilmetil, fenil grupa je opciono supstituisana sa jednom ili sa dve grupe nezavisno izabrane između halogena; R2i R3su
vodonik; i Rc je fenilmetil, gde je fenil grupa opciono supstituisana sa halogenom ili -C[-C6alkil grupom.
U jednom rešenju. jedinjenje ima formulu (Ic):
gde su m, R|, R2, R3, R4, R'4, R"4, R'"4i Rcdefmisani u gore navedenoj formuli (I) i gde je Biizabrana između piperazin-l-il, piperidin-4-il, morfolin-4-il, 4,5,6,7,3a,7a-heksahidroizoindol-2-il, 3-azabiciklo[3,2,2]nonan-3-il, 1,4-diazaperhidroepin-l-il, 1,4-tiazaperhidroin-l-il, tiolan-3-il, tiolan-2-il i imidazolidin-l-il grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa do osam grupa izabranih izmeđuR(,,Rća, R'6, R'ća, R"ć, R"6a, R"6i R<m>6a-Poželjna jedinjenja formule (Tc) su ona kod kojih je B| gupa piperazin-l-il ili piperidin-4-il, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe izabrane između okso i C|-C6alkil grupe; gde su R2i R3vodonik; gde je Rigrupa-C1-C3alkil-aril, a aril grupa je opciono supstituisana sa jednom ili sa dve grupe koje su nezavisno izabrane između halogena; i gde je Rc grupa -C]-C3alkil-anl grupa, a aril je opciono supstituisan sa halogenom ili - C\- C(, alkil grupom. Još poželjnija jedinjenja formule (Ic) su ona kod kojih je m = 0 ; R4i R'4su vodonik; Bije piperazin-l-il ili piperidin-4-il, od kojih je svaka grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili sa tri grupe nezavisno odabrane između okso iCi- Cealkil grupe; gde je R| fenilmetil, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednom ili sa dve grupe nezavisno izabrane između halogena; gde su R2i R3vodonik; i gde je Rcfenilmetil, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa halogenom ili -Ci-Cćalkilom.
U drugom rešenju, jedinjenje ima formulu (Id):
gde su m, R|, R2, R3, R4, R'4, R"4, R'% i Rcdefmisani kao u formuli (I) i gde je B2cikloalkil grupa opciono supstituisana sa do osam grupa izabranih izmeđuR( >,R^, R' e, R'ća, R'ć, R"6a, R'"6i R"'6a- Poželjna jedinjenja formule (Id) su ona kod kojih je B2cikloheksil grupa koja je
opciono supstituisana sa jednom, dve ili sa tri grupe izabrane između okso ili C|-C6alkil grupe; gde su Ri i R3vodonik; R| je -C1-C3alkil-aril grupa, a aril je opciono supstituisan sa jednom ili sa dve grupe nezavisno odabrane između halogena: i gde je Rcgrupa -C1-C3alkil-aril. a aril je opciono supstituisan sa halogenom ili -Ci-Cćalkil grupom. Još poželjnija jedinjenja formule (Id) su ona kod kojih je m = 0; gde su R4i R'4 vodonik; Bije cikloheksil opciono supstituisan sa okso i Ci-C-6 alkil grupom; Rije fenilmetil grupa, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednom ili sa dve grupe nezavisno odabrane između halogena; i gde je Rcfenilmetil grupa, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa halogenom ili - C\- Ce alkil grupom.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata i postupak za lečenje pacijenta koji je oboleo. ili postupak za prevenciju oboljenja ili stanja izabranog iz grupe koju čini Alchajmerova bolest, postupak kojim se potpomaže prevencija ili se odlaže početak Alchajmerove bolesti, postupak za lečenje pacijenata koji imaju blago kognitivno oštećenje (Mild Cognitive Impairment-MCI) i postupak za prevenciju ili odlaganje početka Alchajmerove bolesti kod onih pacijenata čije će stanje progredirati od MCI do Alchajmerove bolesti; postupak za lečenje Daunovog sindroma, za lečenje ljudi koji imaju hereditarnu cerebralnu hemoragiju sa amiloidozom holandskog tipa, postupak za lečenje cerebralne amiloidne angiopatije i postupak za prevenciju njenih potencijalnih posledica, tj. pojedinačnih i povratnih lobarnih hemoragija, postupak za lečenje frontotemporalnih demencija sa parkinsonizmom (FTDP), postupak za lečenje drugih degenerativnih demencija, uključujući demencije mešanog vaskularnog i degenerativnog porekla, demencija koje su udružene sa Parkinsonovom bolešću, demencija koje su udružene sa progresivnom supranuklearnom paralizom, demencija koje su udružene sa kortikalnom bazalnom degeneracijom ili sa Alchajmerovom bolešću sa difuznim Levijevim telašcima, kao i za postupak lečenje pacijenata kojima je potrebno ovakvo lečenje, koje obuhvata primenu terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I), kao i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
U jednom rešenju, postupak lečenja prema predmetnom pronalasku može da se koristi kada je u pitanju Alchajmerova bolest.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku može da pomogne u prevenciji ili odlaganju početka Alchajmerove bolesti.
U jednom rešenju, postupak lečenja prema predmetnom pronalasku može da se koristi u situaciji kada postoji blago kognitivno oštećenje.
U jednom rešenju, postupak lečenja prema predmetnom pronalasku može da se koristi kada je u pitanju Daunov sindrom.
U jednom rešenju. postupak lečenja prema predmetnom pronalasku može da se koristi kada je u pitanju hereditarna cerebralna hemoragija sa amiloidozom holandskog tipa.
U jednom rešenju. postupak lečenja prema predmetnom pronalasku može da se koristi kada jeupitanju cerebralna amiloidna angiopatija.
U jednom rešenju. ovaj postupak lečenja može da se koristi kada je u pitanju FTDP.
U jednom rešenju, postupak lečenja prema predmetnom pronalasku može da se koristi kada su u pitanju degenerativne demencije.
U jednom rešenju, postupak lečenja prema predmetnom pronalasku može da se koristi kada je u pitanju Alchajmerova bolest sa difuznim Levijevim telašcima.
U jednom rešenju, postupak lečenja prema predmetnom pronalasku može da leči već postojeću bolest.
U jednom rešenju, postupak lečenja prema predmetnom pronalasku može da spreči bolest da se dalje razvija.
U jednom rešenju, u postupku lečenja prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste terapijski efikasne količine jedinjenja: za oralnu primenu od oko 0,1 mg/dan do 1000 mg/dan; za parenteralnu, sublingvalnu, intranazalnu, intratekalnu primenu od oko 0,5 do oko 100 mg/dan; za depo primenu i implante od oko 0,5 mg/dan do oko 50 mg/dan; za topijsku primenu od oko 0,5 mg/dan do oko 200 mg/dan; za rektalnu primenu od oko 0,5 mg do oko 500 mg.
U jednom rešenju, u postupku lečenja prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste terapijski efikasne količine: za oralnu primenu od oko 1 mg/dan do 100 mg/dan; za parenteralnu primenu od oko 5 do oko 50 mg/dan.
U jednom rešenju, u postupku lečenja prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste terapijski efikasne količine za oralnu primenu od oko 5 mg/dan do 50 mg/dan.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata farmaceutski preparat koji sadrži supstituisani amin formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Predmetni pronalzak takođe obuhvata upotrebu supstituisanog amina formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli za proizvodnju leka koji se koristi za lečenje pacijenta koji je oboleo, ili za prevenciju pojave oboljenja ili stanja izabranog iz grupe koju čini Alchajmerova bolest, za potpomaganje prevencije ili se odlaganje početka Alchajmerove bolesti, za lečenje pacijenata koji imaju blago kognitivno oštećenje (Mild Cognitive Impairment-MCI) i za prevenciju ili odlaganje početka Alchajmerove bolesti kod onih pacijenata čije će stanje progredirati od MCI do Alchajmerove bolesti: za lečenje Daunovog sindroma, za lečenje ljudi koji imaju hereditarnu cerebralnu hemoragija sa amiloidozom holandskog tipa. za lečenje cerebralne amiloidne angiopatije i za prevenciju njenih potencijalnih posledica, tj. pojedinačnih i povratnih lobarnih hemoragija. za lečenje drugih degenerativnih demencija, uključujući demencije mešanog vaskularnog i degenerativnog porekla, demencija koje su udružene sa Parkinsonovom bolešću, demencija koje su udružene sa progresivnom supranuklearnom paralizom, demencija koje su udružene sa kortikalnom bazalnom degeneracijom ili sa Alchajmerovom bolešću sa difuznim Levijevim telašcima. kao i za lečenje pacijenata kojima je potrebno ovakvo lečenje.
U jednom rešenju, ovakva upotreba supstituisanog amina formule (I) se može koristiti kada je u pitanju Alchajmerova bolest.
U jednom rešenju, ovakva upotreba supstituisanog amina formule (I) može pomoći u prevenciji ili odlaganju početka Alchajmerove bolesti.
U jednom rešenju, ovakva upotreba supstituisanog amina formule (I) se može koristiti kada je u pitanju bolest blagog kognitivnog oštećenja.
U jednom rešenju, ovakva upotreba supstituisanog amina formule (I) se može koristiti kada je u pitanju Daunov sindrom.
U jednom rešenju, ovakva upotreba supstituisanog amina formule (I) se može koristiti kada je u pitanju hereditarna cerebralna hemoragija sa amiloidozom holandskog tipa.
U jednom rešenju, ovakva upotreba supstituisanog amina formule (I) se može koristiti kada je u pitanju cerebralna amiloidna angiopatija.
U jednom rešenju, ovakva upotreba supstituisanog amina formule (I) se može koristiti kada su u pitanju degenerativne demencije.
U jednom rešenju, ovakva upotreba supstituisanog amina formule (I) se može koristiti kada je u pitanju Alchajmerova bolest sa difuznim Levijevim telašcima.
U jednom rešenju, ovakva upotreba supstituisanog amina koristi farmaceutski prihvatljive soli koje su izabrane iz grupe koju čine soli sledećih kiselina: hlorovodonične, bromovodnične, jodovodonične, azotne, sumporne, forforne, Hmunske, TFA, metansulfonske, CH3-(CH2)n-COOH, gde je n od 0 do 4 , HOOC-(CH2)n-COOH, gde je n definisano u tekstu gore, HOOC-CH=CH-COOH, i fenil-COOH.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata postupke za inhibiciju aktivnosti beta-sekretaze, za inhibiranje, za inhibiciju cepanja amiloidnog prekursorskog proteina (APP), u reakcionoj smeši. na mestu između Met596 i Asp597. navedeno za APP-695 aminokiselinski izotip ili na odgovarajućem mestu izotipa ili njegovog mutanta; za ihibiciju proizvodnje amiloidnog beta peptida (A beta) u ćeliji; za inhibiciju proizvodnje beta-amiloidnog plaka kod životinje; za lečenje ili prevenciju bolesti za koje su karakteristične beta-amiloidne naslage u mozgu, što obuhvata primenu terapijski efikasnih količina supstituisanog amina formule (I) i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata i postupak za inhibiciju aktivnosti beta-sekretaze, uključujući izlaganje pomenute beta-sekretaze efikasnoj inhibitornoj količini jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljivih soli.
Poželjnije, postupak prema predmetnom pronalasku koristi jedinjenje koje inhibira 50% enzimske aktivnosi pri koncentraciji manjoj od 50 uM ili manjoj.
Poželjnije, postupak prema predmetnom pronalasku koristi jedinjenje koje inhibira 50% enzimske aktivnosi pri koncentraciji manjoj od 10 uM ili manjoj.
Poželjnije, ovaj metod koristi jedinjenja koja inhibiraju 50% enzimske aktivnosi pri koncentraciji od 1 uM ili manje.
U određenom rešenju, ovaj postupak koristi jedinjenje koje inhibira 50 % enzimske aktivnosti pri koncentraciji od od 10 nM ili manjoj.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku uključuje izlaganje pomenute beta-sekretaze pomenutom jedinjenjuin vitro.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku uključuje izlaganje pomenute beta-sekretaze pomenutom jedinjenju u ćeliji.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku uključuje izlaganje pomenute beta-sekretaze pomenutom jedinjenju u ćeliji u životinji.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku uključuje izlaganje pomenute beta-sekretaze pomenutom jedinjenju u čoveku.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata postupak za inhibiranje cepanja amiloidnog prekursomog proteina (APP), u reakcionoj smeši, na mestu između Met596 i Asp597, navedeno za APP-695 aminokiselinski izotip; ili na odgovarajućem mestu izotipa ili njegovog mutanta, uključujući izlaganje pomenute reakcione smeše efikasnoj inhibitornoj količini jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljivih soli.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku koristi mesto cepanja: između Met652 i Asp653, navedeno za APP-751 izotip; između N4et671 i Asp672, navedeno za APP-770 izotip; između Leu596 i Asp597 kod švedske mutacije APP-695; između Leu652 i Asp653 kod švedske mutacije APP-751; ili između Leu671 i Asp672 kod švedske mutacije APP-770.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku izlaže spomenutu reakcionu smešu dejstvu jedinjenjain vilro.
U jednom rešenju. postupak prema predmetnom pronalasku izlaže spomenutu reakcionu smešu dejstvu jedinjenja u ćeliji.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku izlaže spomenutu reakcionu smešu dejstvu jedinjenja u životinjskoj ćeliji.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku izlaže spomenutu reakcionu smešu dejstvu jedinjenja u ljudskoj ćeliji.
Predmetni pronalazak, takođe, obuhvata postupak za inhibiciju proizvodnje amiloidnog beta peptida (A beta) u ćeliji, uključujući dodavanje spomenutoj ćeliji efikasne inhibitorne količine jedinjenja formule (I) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku podrazumeva primenu jedinjenja na životinji.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku podrazumeva primenu jedinjenja na čoveku.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata postupak za inhibiciju proizvodnje beta-amiloidnog plaka u životinjama, uključujući davanje spomenutim životinjama efikasne inhibitorne količine jedinjenja formule (I) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku podrazumeva primenu jedinjenja na čoveku.
Predmetni pronalazak, takođe, obuhvata postupak za lečenje ili prevenciju bolesti za koje su karakteristične beta-amiloidne naslage u mozgu, što podrazumeva davanje pacijentima terapijski efikasne količine hidroksietilenskog jedinjenja formule (I) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Poželjno je da se u postupku prema predmetnom pronalasku koristi jedinjenje koje inhibira 50% enzimske aktivnosti pri koncentracijama manjim od 50 uM.
Poželjnije, u postupku prema predmetnom pronalasku se koristi jedinjenje koje inhibira 50% enzimske aktivnosti pri koncentraciji od 10 uM ili manjoj.
Čak je još poželjnije je da se u postupku prema predmetnom pronalasku koristi jedinjenje koje inhibira 50%> enzimske aktivnosti pri koncentraciji od 1 uM ili manje.
U određenom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku koristi jedinjenje koje inhibira 50% enzimske aktivnosi pri koncentraciji od 10 nM ili manjoj.
U jednom rešenju. postupak prema predmetnom pronalasku koristi jedinjenje u terapijskoj količini u rasponu od oko 0,1 do oko 1000 mg/danu.
U jednom rešenju. postupak prema predmetnom pronalasku koristi jedinjenje u terapijskoj količini u rasponu od oko 15 do oko 1500 mg/danu.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku koristi jedinjenje u terapijskoj količini u rasponu od oko 1 do 100 mg/danu.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku koristi jedinjenje u terapijskoj količini u rasponu od oko 5 do oko 50 mg/danu.
U jednom rešenju postupak prema predmetnom pronalasku se može koristiti kad je pomenuta bolet Alchajmerova bolest.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku se može koristiti kada je u pitanju, blago kognitivno oštećenje, Daunov sindrom ili hereditarna cerebralna hemoragija sa amiloidozom holandskog tipa.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata preparat koji sadrži beta-sekretazu koja je u kompleksu sa jedinjenjem formule (I) ili sa njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
Predmetni pronalazak, takođe, obuhvata postupak za proizvodnju kompleksa beta-sekretaze uključujući izlaganje beta-sekretaze jedinjenju formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u reakcionoj smeši, pod uslovima koji su pogodni za proizvodnju pomenutog kompleksa.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku koristi izlaganje jedinjenju
in vitro.
U jednom rešenju, postupak prema predmetnom pronalasku koristi reakcionu smešu koja je u ćeliji.
Predmetni pronalazak, takođe, obuhvata set sa komponentama, pri čemu sekomponente mogu sastaviti, u kojima bar jedna komponenta sadrži jedinjenje formule Xa, koje je priloženo u kontejneru.
U jednom rešenju, ovaj paket komponenti obuhvata liofilizirano jedinjenje, a bar još jedna komponenta sadrži rastvarač.
Predmetni pronalazak takođe uključuje set kontejnera, uključujući veći broj kontejnera, od kojih svaki sadrži jednu ili više jedinica doze jedinjenja formule (I) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
U jednom rešenju, u ovom setu kontejnera je svaki kontejner prilagođen za oralnu
upotrebu i sadrži tabletu, gel ili kapsulu.
U jednom rešenju. u ovom setu kontejnera je svaki kontejner prilagođen za parenteralnu
upotrebu i sadrži depo proizvod, špric. ampulu ili bočicu.
U jednom rešenju, u ovom setu kontejnera je svaki kontejner prilagođen za topijsku
upotrebu i sadrži flaster, medicinsko jastuče, mast ili krem.
Predmetni pronalazak, takođe, obuhvata set sredstava koji sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; kao ijedno ili više terapijskih sredstava izabranih iz grupe koju čine antioksidansi, sredstva protiv upale, inhibitori gama-sekretaze, neurotropna sredstva, inhibitori acetil holinesteraze, statin, A betapeptid i anti-A beta antitela.
Predmetni pronalazak, takođe, obuhvata peparat koji sadrži jedinjenje formule (I) ili
njegovu farmaceutski prihvatljivu so; kao i inertni diluent ili jestivi nosilac.
U jednom rešenju, preparat prema predmetnom pronalasku sadrži nosilac koji je mast.
Predmetni pronalazak, takođe, obuhvata peparat koji sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; kao i vezivno sredstvo, ekscipijent, sredstvo za dezintegraciju, lubrikant ili glidant.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata preparat koji sadrži jedinjenje formule (I) ili
njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje se nalazi u kremu, masti ili flasteru.
Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, preparate, setove sa opremom i postupke za inhibiranje (3-sekretazom posredovanog cepanja amiloidnog prekursorskog proteina (APP). Precivnije, jedinjenja, preparati i postupci predmetnog pronalaska su efikasni u inhibiranju proizvodnje A (3 peptida i za lečenje ili prevenciju bilo koje humane ili veterinarske bolesti ili uslova povezanih sa patološkim oblikom A [3 peptida.
Jedinjenja, preparati i postupci predmetnog pronalaska su korisni za lečenje ljudi koji imaju Alchajmerovu bolest, za potpomaganje prevencije ili odlaganje početka Alchajmerove bolesti, za lečenje pacijenata sa blagim kognitivnim oštećenjem (MCI) i za prevenciju ili odlaganje početka Alchajmerove bolesti kod onih pacijenata kod kojih se očekuje da će bolest napredovati od blagog kognitivnog oštećenja do Alchajmerove bolesti, za lečenje Daunovog sindroma, za lečenje hereditarne cerebralne hemoragije sa amiloidozom holandskog tipa, za lečenje cerebralne P-amiloidne angiopatije i za prevenciju njenih potencijalnih posledica, kao što su jednokratna ili povratna lobarna krvarenja, za lečenje ostalih degenerativnih demencija, uključujući i demencije mešanog vaskularnog i degenerativnog porekla, za lečenje demencije povezane sa Parkinsonovom bolešću, demencije povezane sa progresivnom supranuklearnom paralizom, demencije povezane sa kortikalnom bazalnom degeneracijom i AB sa difuznim Levijevim telašcima.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju inhibitornu aktivnost P-sekretaze. Inhibitorna aktivnost jedinjenja perma predmetnom pronalasku je već demonstrirana, na primer. korišćenjem jednog ili više ogleda ovde opisanih ili već poznatih u struci.
Pod "zaštitnom grupom" u predmetnom pronalasku se podrazumeva svaka odgovarajuća zaštitna grupa kao što su otkrili i opisali T. W Green & P.G.iM Wuts u "Protective Groups in Or<g>anic Chemistrv", John Wiley and Sons. 1991. Poželjne zaštitne grupe u predmetnom pronalasku su: l-butoksikarbonil, benziloksikarbonii, formil, tritil, ftalimido grupa, trihloroacetil, hloroacetil, bromoacetil, jodoacetil, 4-fenilbenziloksikarbonil, 2-metilbenziloksikarbonil, 4-etoksibenziloksikarbonil. 4-fluorbenziloksikarbonil, 4-hlorobenziloksikarbonil, 3-hlorobenziloksikarbonil, 2-hlorobenziloksikarbonil, 2,4-dihlorobenziloksikarbonil, 4-bromobenziloksikarbonil, 3-bromobenziloksikarbonil. 4-nitrobenziloksikarbonil, 4-cijanobenziloksikarbonil, 2-(4-ksenil)izopropoksikarbonil, 1.1-difenilet-1 -iloksikarbonil, 1,1 -difenilprop-1 -iloksikarbonil, 2-fenilprop-2-iloksikarbonil, 2-(p-toluil)prop-2-iloksikarbonil, ciklopentaniloksikarbonil, 1-meti Iciklopentan iloksikarbonil, cikloheksaniloksikarbonil, 2-(4-toluilsulfonil)etoksikarbonil, 2-(metilsulfonil)etoksikarbonil, 2-(trifenilfosfino)etoksikarbonil, fluorenilmetoksikarbonil, 2-(trimetilsilil)etoksikarbonil, aliloksikarbonil, 1 -(trimetilsililmetil)prop-1 -eniloksikarbonil, 5-benzizoksalilmetoksikarbonil, 4-acetoksibenziloksikarbonil, 2,2,2-trihloroetoksikarbonil, 2-etiml-2-propoksikarbonil, ciklopropilmetoksikarbonil, 4-(deciloksil)benziloksikarbonil, izobrorniloksikarbonil. 1-piperidiloksikarbonil, 9-fluoroenilmetil karbonat. -CH-CH=CH2ili fenil-C(=N)-H.
Pod "alkil grupom" ili "Ci-Cćalkil grupom" u predmetnom pronalasku se podrazumevaju pravi ili razgranati lanci alkil grupa koji imaju 1-6 atoma ugljenika, kao što su metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sec-butil, terc-butil-pentil, 2-pentil, izopropil, neopentil, heksil, 2-heksil, 3-heksil i 3-metilpentil. Podrazumeva se da je, u slučajevima gde je alkil lanac supstituenta (recimo alkil, alkoksi ili alkenil grupa) kraći ili duži od 6 atoma ugljenika, to naznačeno kod drugog "C", tako, na primer, "CVCio" znači maksimum od 10 C atoma.
Pod "alkoksi" i "Ci-Cćalkoksi" grupama predmetnog pronalaska podrazumeva se pravi ili razgranati lanac alkil grupa koje imaju 1-6 atoma ugljenika, povezanih putem barem jednog dvovalentnog atoma kiseonika, kao što su na primer metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sec-butoksi, terc-butoksi, pentoksi, izopentoksi, neopentoksi, heksoksi i 3-metilpentoksi grupe.
Pod pojmom "halogen", u predmetnom pronalasku, podrazumevaju se fluor, brom, hlor ili jod.
"Alkenil" i "CVC^, alkenil" podrazumevaju prave ili razgranate ugljovodoniene radikale koji imaju od 2 do 6 atoma ugljenika i jednu ili dve dvostruke veze i uključuju, na primer. etenil. propenil. 1-but-3-enil, l-pent-3-enil, l-heks-5-enil i slične grupe.
"Alkinil" i "C2-C6alkinil" podrazumevaju prave ili razgranate ugljovodoniene radikale koji imaju od 2 do 6 atoma ugljenika i jednu ili dve trostruke veze i uključuju etinil. propinil, butinil, pentil-2-il i slične grupe.
Na način kako se ovde upotrebljava, pojam "cikloalkil" se odnosi na zasićene karbociklične radikale koji imaju od tri do dvanaest atoma ugljenika. Cikloalkinil može biti monocikličan ili policikličan fuzionisani sistem i može opciono da sadrži duplu vezu. Primeri ovakvih radikala uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. Cikloalkilne grupe su ovde nesupstituisane ili, kao što je precizirano, supstituisane su u jednu ili više pozicija na kojima je moguća supstitucija unutar različitih grupa. Na primer, takve cikloalkilne grupe mogu biti opciono supstituisane sa C\- Ce alkil, Ci-Cealkoksi grupom, halogenima, hidroksi, cijano, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkilamino(C|-C6)alkil ili di(d-C6)alkilamino(C|-C6)alkil grupama.
Pod "aril grupom" podrazumeva se aromatična karbociklična grupa koja ima jedan prsten (na primer fenil), više prstenova (na primer bifenil) ili više kondenzovanih prstenova u kojima je bar jedan aromatičan, (na primer 1,2,3,4-tetrahidronaftil, naftinil) koji su opciono mono-, di- ili trisupstituisani. Poželjne aril grupe predmetnog pronalaska su fenil, 1-naftil, 2-naftil, indanil, indenil, dihidronaftil, tetralinil ili 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a]cikloheptenil. Aril grupe su ovde nesupstituisane, ili kao što je precizirano, supstituisane u jednoj ili više pozicija na kojima je moguća supstitucija sa raznim grupama. Takve aril grupe mogu biti supstituisane sa, na primer, Ci-Cćalkil, Ci-Cćalkoksi, halogenim, hidroksi, cijano, nitro, amino, mono(C|-C6)alkilamino, di(C|-Cć)alkilamino, CVCćalkenil, CVCćalkinil, C\- C(, haloalkil,C\- C(,haloalkoksi, amino(Ci-C6)alkil, mono(Ci-C6)alkilamino(Ci-C6)alkil, di(CV C6)alkilamino(C,-C6)alkil, -COOH, -C(O)0(C,-C6 alkil), -C(=0)NH2. -C(=0)N(mono ili di-d-C6 alkil), -S(CrC6 alkil), -S02(C,-C6alkil), -0-C(=0) (C,-C6alkil), -NH-C(=0)-(Ci-C6alkil), -N(CrC6 alkil)-C(=0)- (C,-C6alkil), -NH-S02-(CrC6 alkil), -N(C,-C6alkil)-S02-(d-C6 alkil), -NH-C(=0)NH2. -NH-C(=0)N(mono- ili di -C,-C6 alkil), -NH(C,-C6 alkil)-C(=0)-NH2ili -NH(C,-C6 alkil)-C(=0)-N-(mono- ili di-C,-C6 alkil) grupama.
Pod "heteroaril" grupom se podrazumeva jedan ili više sistema aromatičnih prstenova, 5-. 6- ili 7-članih prstenova koji uključuju spojene sisteme prstenova sa 9 do 11 atoma koji sadrže od bar jednog do sve četiri heteroatoma izabranih između azota. kiseonika ili sumpora. Željene heteroaril grupe predmetnog pronalaska uključuju piridinil. pirimidinil. kvinolinil, benzotienil. indolil, indolinil. piridazinil. pirazinil, izoindolil. izokvinolil, kvinazolinil, kvinoksalinil, ftalazinil, imidazolil, izoksazolil. pirazolil, oksazolil. tiazolil, indolizinil, indazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, benzofuranil, furanil, tienil, pirolil, oksadiazolil, tiadiazolil, tnazolil. tetrazolil. oksazolopiridinil. imidazopiridinil. izotiazolil, naftiridinil, cinolinil, karbazolil, (3-karbolinil, izohromanil, hromanil, tetrahidroizokvinolinil. izoindolinil, izobenzotetrahidrofuranil, izobenzotetrahidrotienil, izobenzotienil. benzoksazolil, piridopiridinil, benzotetrahidrofuranil, benzotetrahidrotienil, purinih benzodioksolil, triazinil, fenoksazinil, fenotiazinil, pteridinil. benzotiazolil, imidazopiridinil, imidazotiazolil, dihidrobenzizoksazinil, benzizoksazinil, benzoksazinil, dihidrobenzisotiazinil, benzopiranil, benzotiopiranil, kumarinil, izokumarinil, hromonil, hromanonil, piridinil-N-oksid, tetrahidrokvinolinil, dihidrokvinolinil, dihidrokvinolinonil, dihidroizokvinolinonil, dihidrokumarinil, dihidroizokumarinil, izoindolinonil, benzodioksanil, benzoksazolinonil, pirolil N-oksid, pirimidinil N-oksid, piradazinil N-oksid, pirazinil N-oksid, kvinolinil N-oksid, indolil N-oksid, indolinil N-oksid, izokvinolil N-oksid, kvinazolinil N-oksid, kvinoksalinil N-oksid, ftalazinil N-oksid, imidazolil N-oksid, izoksazolil N-oksid, oksazolil N-oksid, tiazoli N-oksid, indolizinil N-oksid, indazolil N-oksid, benzotiazolil N-oksid, benzimidazolil N-oksid, pirolil N-oksid, oksadiazolil N-oksid, tiadiazolil N-oksid, tiazolil N-oksid, tetrazolil N-oksid, benzotiopuranil S-oksid, benzotiopiranil S,S-dioksid grupe. Heteroaril grupe su ovde nesupstituisane ili, kao što je precizirano, supstituisane su na jednoj ili na više pozicija na kojima je moguća supstitucija sa različitim grupama. Na primer, takve heteroaril grupe mogu biti opciono supstituisane sa C|-Cćalkil, C\- Ce alkoksi, halogenim, hidroksi, cijano, nitro, amino, mono(C|-C6)alkilamino, di (Ci-Cg)alkilamino, CVCćalkenil, CrCćalkinil, Ci-Cć haloalkil, Ci-Cć haloalkoksi, amino (C|-C6)alkil, mono (Ci-C,6)alkilamino (CrC6)alkil ili di (C,-C6)alkilamino(C|-C6)alkil, -COOH, -C(=0)0 (C,-C6alkil), -C(=0)NH2, -C(=0)N(mono- ili di- CrC6 alkil), -S(C,-C6alkil), -S02(C,-C6alkil), -OC(=0)- (C,-C6 alkil), -NH-C(=0)- (C,-C6alkil), -N (C,-C6alkil)-C(=0)- (C,-C6alkil), -NH-S02- (C,-C6alkil), - N(Ci-C6 alkil)-S02- (C,-C6 alkil), -NH-C(=0)NH2, -NH-C(=0)N(mono- ili di- C,-C6 alkil), - NH (C,-C6alkil)-C(=0)-NH2ili -NH(C,-C6alkil)-C(=0)-N-(mono ili di- C,-C6alkil) grupama.
Pod pojmovima "heterociklični", "heterocikloalk.il" ili "heterociklil" se podrazumevaju jedan ili više karbocikličnih sistema prstenova sa 4-, 5-, 6- ili 7-članim prstenovima koji uključuju spojene sisteme prstenova sa 9 do 11 atoma koji sadrže najmanje jedan pa sve do četiri heteroatoma izabranih između azota. kiseonika ili sumpora. Heterociklično jedinjenje može opciono da sadrži duplu vezu. Željena heterociklična jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju morfolinil. tiomorfoiinil, tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S,S-dioksiđ. piperazinil, homopiperazinil, pirolidinil, pirolinil. tetrahidropiranil, piperidinil. tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, homopiperidinil, homomorfolinil, homotiomorfolinil. homotiomorfolinil S.S-dioksid, oksazolidinonil, dihidropirazolil, dihidropirolil. dihidropirazinil, dihidropiridinil, dihidropirimidinil, dihidrofuril, dihidropiranil, tetrahidrotienil S-oksid, tetrahidrotienil S,S-diokid i homotiomorfolinil S-oksid. Heterociklične grupe su ovde nesupstituisane, ili kao što je precizirano, supstituisane su na jednoj ili na više pozicija na kojima je moguća supstitucija sa različitim grupama. Na primer, takve heterociklične grupe mogu biti opciono supstituisane sa Ci-Cć alkil, CpCćalkoksi, halogenim. hidroksi, cijano, nitro, amino, mono (C|-C6)alkilamino, di (Ci-CvOalkilamino. C2-Cćalkenil, Ci-Cćalkinil, Ci-C&haloalkil. C\- C(, haloalkoksi amino (C|-C6)alkil, mono (C|-C6)alkilamino (Ci-C^alkil, di (Ci-Cćjalkilamino (Ci-Cć)alkil ili =0 grupama.
Sinteza
Predmetni pronalazak se odnosi na supstituisane amine (I), koji su korisni u lečenju i prevenciji Alchajmerove bolesti. Supstituisani amini (I) protiv Alchajmerove bolesti su dobijeni postupcima koji su dobro poznati u struci i od jedinjenja koja su poznata stručnjacima. Hemijski procesi su dobro poznati stručnjacima. Najvažniji proces za pripremanje jedinjenja sa formulama (I), (Ia) i (lb) prema predmetnom pronalasku je opisan u napred navedenoj Slici A, gde su m, B, R,, R2, R3, R4, R'4, R<H>4, R'%, Rć, R'ć, R<m>6, R,m6 i Rcveć defmisani u formuli (I). X2i X3su funkcionalne organske grupe detaljnije defmisane u narednom delti.
Hemijski proces je u potpunost jasan i u suštini uključuje korake korišćenja amino kiseline koja štiti N (1) kao početnog materijala za dobijanje odgovarajuće zaštićene amino kiseline (11). reakciju zaštićene amino kiseline (II) sa diazometanom. posle koje sledi rad na dodavanju atoma ugljenika da bi se dobilo odgovarajuće zaštićeno jedinjenje (III), korak redukcije zaštićenog jedinjenja (Ili) do odgovarajućeg alkohola (IV). formiranje odgovarajućeg epoksida (V), otvaranje epoksida sa C- terminalnim aminom. RC-NH2(VI) da bi se dobio odgovarajući zaštićeni alkohol (VII). kome se onda uklanja zaštitna grupa za azot. da bi se dobio odgovarajući amin (VIII), koji onda reaguje sa sredstvom za formiranje amida formule (IX), da bi se dobilo jedinjenje formule (I) koje se može koristiti protiv Alchajmerove bolesti. Stručnjaci shvataju da su sve ovo reakcije koje su dobro poznate u organskoj herniji. Stručni hemičar, znajući hemijsku strukturu biološki aktivnih jedinjenja formule (I) predmetnog pronalaska, bio bi u stanju da ih proizvede poznatim postupcima iz poznatih početnih materijala, bez dodatne pomoći. Objašnjenje koje sledi, stoga, nije neophodno, ali je svakako od pomoći za stručnjake koji žele da naprave jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
Glavni deo predmetnog jedinjenja je hidroksietilaminska podjedinica, -NH-CH(R)-CII(OII)-. Ona se u potpunosti može pripremiti postupcima već poznatim u literaturi, sa kojima su stručnjaci upoznati. Na primer, J. Med. Chem., 36, 288-291 (1992), Tetrahedron Letters, 28, 5569 - 5572 (1987), J. Med. Chem. 38, 581 - 584 (1994) i Tetrahedron Letters, 38, 619 - 620 (1997), pri čemu su u svim tekstovim opisani procesi za dobijanje jedinjenja tipa hidroksietilamina.
Slika A predstavlja glavni postupak koji se koristi u predmetnom pronalasku da bi se pripremila jedinjenja formule (I). Jedinjenja formule (I) protiv Alchajmerove bolesti mogu se pripremiti počevši od odgovarajuće amino kiseline (1). Amino kiseline (1) su dobro poznate stručnjacima ili se mogu lako pripremiti od poznatih jedinjenja i postupcima koji su dobro poznati stručnjacima. Jedinjenja formule (I) imaju barem dva enantiomerna centra zbog kojih postoje četiri enentiomera. Prvi od ovih enentiomernih centara je izveden iz amino kiseline koja se koristi kao početni materijal (1). Poželjno je da se nabavi komercijalno dostupni željeni enantiomer (S) ili da se proizvede, pre nego da se proizvede enantiomerno nečista smeša, pa da se onda odvajaju željeni enantiomeri (S). Preporučljivo je da se proces otpočne sa enantiomrno čistom (S)-amino kiselinom (1) koja je iste konfiguracije kao i jedinjena formule (I). Za amino kiseline (1), R| je već definisano kod gore opisane formule (I).
Poželjno je da R| bude -(CH2)0.|-aril ili -(CFI2)0-i-heteroaril grupa. Još je poželjnije sa Ribude -(CH2)-aril ili -(CH2)o-r heteroaril grupa. Dalje poželjno je da aril grupa bude fenil; još više je poželjno da fenil bude supstituisan sa dva -F. Dodatno, poželjno je da je -F supstitusan sa 3.5-ditluorobenzilom.
Kada jeR\heteroaril ili heterociklil grupa, veza heteroaril ili heterociklil grupe sa -
(CH2)- grupom može da se ostvari na bilo kom atomu iz prstena koji ima slobodnu valencu pocl uslovom da takva veza ne rezultuje formiranjem molekula sa nabojem ili sa nestabilnom valencom. To znači daje heteroaril ili heterociklil grupa vezana za -(CH?)- bilo koji atomom iz prstena roditeljske heteroaril ili heterociklil grupe koja je supstituisana sa vodonikom, tako da nova veza sa heteroaril ili heterociklil grupom zamenjuje atom vodonika i njegovu vezu.
Prvi korak procesa je da se zaštiti slobodna amino grupa (S)-amino kiseline (1) sa amino zaštitnom grupom da bi se proizvela (S)-zaštićena amino kiselina (II) i to postupcima dobro poznatim u struci. Amino zaštitna grupa je dobro poznata stručnjacima. Videti na primer, "Protecting Groups in Organic Svnthesis", John Wiley and Sons. Nevv York, N.Y., 1981, poglavlje 7; "Protecting Groups in Organic Chemistrv", Plenum Press, Nevv York, N.Y., 1973, poglavlje 2. Funkcija amino zaštitne grupe je da zaštiti slobodnu amino grupu (-NFI?) tokom naknadnih reakcija (S)-amino kiseline (1) koja se ne bi tekla kako treba, ili zato što bi amino grupa reagovala i bila funkcionalizovana na način koji nije u skladu sa potrebom da bude slobodna za naknadne reakcije, ili bi slobodna amino grupa na neki način interferirala sa reakcijom. Kada amino zaštitna grupa više nije potrebna, ona se uklanja postupcima koji su dobro poznati u struci. Po definiciji, amino zaštitna grupa mora biti laka za uklanjanje, kao što je poznato u struci, postupcima koji su poznati stručnjacima. (S)-zaštićena amino kiselina (II) je transformisana u odgovarajuće (S)-zaštićeno jedinjenje (III) putem dva različita postupka koji zavise od prirode R?i R3. R?i R3su defmisani kao u formuli (I).
Poželjno je da R2i R3oba budu vodonici. Ako R?i R3nisu isti, dodaje se još jedan enantiomerni centar molekulu. Ako su R2i R3oba vodonici, kao što je poželjno, onda je (S)-zaštićena amino kiselina (II) izreagovana sa diazometanom, kao što je dobro poznato stručnjacima, posle čega sledi reakcija sa jedinjenjem formule H-X| da bi se dobilo (S)-zaštićeno jedinjenje (III). Xi uključuje -Cl, -Br, -I, -O-tozilat, -O-mesilat, -O-nozilat; poželjno je da X| bude -Br ili -Cl. Povoljni uslovi reakcije podrazumevaju odvijanje reakcije u inertnim rastvaračima, kao što su, bez ograničenja, etar, tetrahidrofuran i slični. Reakcija od (S)-zaštićene amino kiseline (II) do (S)-zaštićenog jedinjenja (III) se odvija u periodu od 10 minuta do jednog dana i to na temperaturi koja varira od -78<0>do 20-25 °C. Preporučljivo je da se reakcija izvodi u periodu od 1-4 časa na temperaturi od -30 °C do -10 °C. Ovim procesom se dodaje jedna metilen grupa. Alternativno, (S)-zaštićeno jedinjenje formule (III) može se pripremiti tako što se prvo konvertuje (S)-zaštićena kiselina (II) u odgovarajući metillil etil estar, prema postupcima koji su već poznati u struci, zatim se tretira reagensom formule X|-C(R?)(Rj)-X| i snažnom metalnom bazom. Baza služi da podstakne razmenu između halogena i metala, gde -X| grupa koja prolazi kroz razmenu jeste halogen izabran između hlora, broma ili joda. Nukleofilna adicija derivativu estra direktno cicije (S)-zaštićeno jedinjenje (III). Pogodne baze obuhvataju, bez ograničenja, alkil-litijume, uključujući, na primer, sec-butillitijum. n-butillitijum i t-butillitijum. Reakcije je preporučljivo izvoditi na niskim temperaturama, kao što je temperatura od -78 °C. Povoljni reakcioni uslovi podrazumevaju odvijanje reakcije u inertnim rastvaračima, kao što su,bez ograničenja, etar, tetrahidrofuran i slični. Tamo gde su R2i R3su oba vodonici, onda primeri Xi-C(R?)(R3)-X| uključuju dibromometan, dijodometan, hlorojodo-metan, bromojodometan i bromohlorometan. Vešt stručnjak zna povoljne i poželjne uslove za odvijanje ove reakcije. Dalje, akoRii/ili R3nisu vodonici, onda dodavanje -C(R2)(R3)-Xiestru (S)-zaštićene amino kiseline (II) da bi se dobilo (S)-zaštićeno jedinjenje (III), podrazumeva dodavanje jednog hiralnog centra u proizvod, pod uslovom da R2i R3nisu isti.
(S)-zaštićeno jedinjenje (III) je onda redukovano postupcima koji su dobro poznati stručnjacima, a koji se odnose na redukciju ketona do odgovarajućeg sekundarnog alkohola iz koga se dobija odgovarajući alkohol (IV). Postupci i uslovi reakcije za redukciju (S)-zaštićenog jedinjenja (III) do odgovarajućeg alkohola (IV) uključuju, na primer, natrijurn borohidrid, litijum borohidrid, boran, diizobutilaluminijum hidrid i litijum aluminijum hidrid. Natrijurn borohidrid je poželjan redukcioni agens. Redukcije se sprovode u periodu vremena od jednog sata do tri dana, na temperaturama koje variraju od -78 °C, pa sve do povišenih temperatura, koje predstavljaju tačku refluksa rastvarača koji se koristi. Poželjno je da se redukcija sprovodi na temperaturi od -78 °C do 0 °C. Ako se koristi boran, mogu se kao kompleksi koristiti, na primer, boran-metil sulfidni kompleks, boran-piperidin kompleks ili boran-tetrahidrofuran kompleks. Pogodne i poželjne kombinacije redukujućih sredstava i uslovi reakcija su poznati stručnjacima; videti na primer, Larock, R.C. u "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989. Redukcija (S)-zaštićenog jedinjenja (III) do odgovarajućeg alkohola (IV) stvara drugi hiralni centar (a treći hiralni centar samo ako su R2i R3različiti). Redukcija S-zaštićenog jedinjenja (III) stvara smešu enantiomera na drugom centru, (S, R/S)-alkohol (IV). Ova smeša enantiomera se onda razdvaja postupcima koji su
dobro poznati u struci, kao što su selektivna rekristalizacija na niskoj temperaturi, hromatografska separacija. na primer. putem HPLC, koja koristi komercijalno pribavljene hiralne kolone. Enantiomer koji se koristi u ovom pregledu procesa iz Slike A je (S,S)-alkohol (IV) . jer taj enantiomer daje biološki prihvatljivo (S.R)-jedinjenje formule (I) koje se može koristiti za borbu protiv Alchajmerove bolesti.
(S.S)-alkohol (IV) se transformiše u odgovarajući epoksid (V) postupcima koji su dobro poznati stručnjacima. Stereohemija (S)-(IV) centra se održava u procesu formiranja epoksida (V) . Poželjan postupak je onaj kod koga dolazi do reakcije sa bazom, na primer, bez ograničenja, sa hidroksid jononi generisanim iz natrijurn hidroksida, kalijum hidroksida. litijum hidroksida i sličnih. Uslovi reakcije uključuju upotrebu Ci-C-6alkoholnih rastvarača: poželjno etanola. Česti korastvarači, kao što je, na primer, etil acetat, se takođe mogu koristiti. Reakciju treba sprovesti na temperaturi koja varira od -45 °C pa sve do temperature refluksa alkohola koji se koristi; poželjna temperatura varira između -20 °C pa do 20-25 °C.
Epoksid (V) onda reaguje sa odgovarajuće supstituisanim C-terminalnim aminom, Rc-NH2(VI), postupcima koji su dobro poznati u struci, koji otvaraju epoksid da bi se proizveo poželjni odgovarajući enantiomerno čist (S,R)-zaštićen alkohol (VII). Supstituisani C-terminalni amini, Rt-NH2(VI) prema predmetnom pronalasku se mogu komercijalno pribaviti, što je stručnjacima poznato, ili se mogu u potpunosti pripremiti od poznatih jedinjenja. Rc je ranije definisano u formuli (I).
Poželjno je da Rcbudu -C|-Csalkil, -(CH2)o-3-(C3-C7) cikloalkil, -(CRi2Ri3)o-4-Rarii, -
(CRi2Ri3)o-4-Rheteroarii, -(CR|2Ri3)0-4-Rheterocikiični, -ciklopentil ili -cikloheksil prsten spojen sa Raril ih Rheteroaril ih Rheterociklčnom<g>rupom.
Još je poželjnije da Rcbude -(CH2)o-3-(C3-C7)cikloalkil, -(CRi2R|3)o-4-Rarii, -(CRi2Ri3)o-4-Rc-iieteroarii, -(CR12R13)o-4-Rheterocikii!, -ciklopentil ili -cikloheksil prsten spojen sa Raril ih Rheteroaril ili Rheterociklčnom<g>rupom.
Čak je još poželjnije sa Rcbude -(CR|2Ri3)o-4-Rarii, -(CR|2Ci3)o-4-Rheteroarii, -ciklopentil ili
-cikloheksil prsten spojen sa Rarii ili Rheteroaril ili Rheterocikiiiienom<g>rupom.
Još je poželjnije da Rcbude izabrano između grupa koje se sastoje od -(CRi2Ri3)o-4-Rarii, gde je Rarii fenil, -(CRi2Ri3)o-4-Rc-heteroarii. -ciklopentil ili -cikloheksil prsten koji je spojen sa Raril ili Rheteroaril ili Rheterocikiiiienom grupom.
Dalje, poželjno je daje Rcfenil i daje supstituisan na položaju 3 ili na položajima 3,5.
Pogodni uslovi reakcije za otvaranje epoksida (V) uključuju sprovođenje reakcije u širokom opsegu uobičajenih i inertnih rastvarača. C|-Cćalkoholni rastvarači su poželjni, a najpoželjniji je izopropil alkohol. Reakcija može da se sprovodi na temperaturama koje variraju od 20 - 25 °C. pa sve do temperature refluksa alkohola koji se koristi. Poželjna temperatura za sprovođenje reakcije je između 50 °C sve do temperature refluksa alkohola koji se koristi. Kada je supstituisani C-terminalni amin (VI) 1-amino-3,5-c/.s'-dimetil cikloheksildikarboksilat, on se poželjno priprema na sledeći način. U dimetil-5-aminoizoftalat u sirćetnoj kiselini i metanolu, dodaje se rodijum u aluminijum oksidnoj glini u boci pod visokim pritiskom. Boca je zasićena vodonikom na pritisku od 55 psi i mešanaje tokom jedne nedelje. Smeša je onda filtrirana kroz sloj diatomejske zemlje i isprana sa metanolom tri puta. rastvarači su uklonjeni pod smanjenim pritiskom (pod uticajem toplote) da bi se dobio koncentrat. Koncentrat je usitnjen u etru i opet filtriran da bi se dobio željeni C-terminalni amin (VI).
Kada je supstituisani C-terminalni amin (VI) l-amino-3,5-c/.s'-dimetoksi cikloheksan. on se priprema prema opštem postupku koji je gore naveden uz nekritične varijacije, pri čemu se počinje sa 3,5-dimetoksianilinom.
Kada je supstituisani C-terminalni amin (VI) aminometil grupa, gde je supstituent na metil grupi neka aril grupa, na primer, NH2-CH2-Rc.ari]i NFL-CI-L-Rc-arib koju nije moguće komercijalno pribaviti, onda se on priprema na sledeći način. Pogodni početni materijal je (odgovarajuće supstituisani) arilalkil jedinjenje. Prvi korak je brominacija alkil supstituenta pomoću postupaka dobro poznatih stručnjacima; videti na primer, R. C. Larock "Comprehensive Organic Tranformations", VCH Publishers, 1989, str. 313. Sledeći korak je reakcija alkil halida sa azidom da bi se dobio aril-(alkil)-azid. Na posletku, azid je redukovan do odgovarajućeg amina putem vodonika ili katalizatora da bi dao C-terminalni amin (VI) formule NH?-CH2-Rc-arii. C-terminalni amini (VI) sa odgovarajućim funkcionalnim grupama mogu u potpunosti biti pripremljeni od strane stručnjaka, postupcima koji su poznati u literaturi, ako se naprave male i beznačajne modifikacije. Odabrana literatura obuhvata: 1) Caldervvood, et. al., Tet. Lett., 1997, 38, 1241, 2) Ciganek, J. Org. Chem., 1992, 57, 4521, 3) Turkauf, et. al., J. Med. Chem., 1990, 33, 1452, 4) Warner, et. al., Org. Syn., Coll. Vol. 5, 273, 5) J. Med. Chem. 1999, 42, 4193, 6) Chem. Rev. 1995, 95, 2457, 7) J. Am. Chem. Soc, 1986, 3150, 8) Felman et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 1183, 9) J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 3700, 10) J. Med. Chem., 1997, 40, 2323.
Jedan proces za pripremanje karboksilne kiseline ((IX) na Slikama A i L na Slici 2A, dole navedeno) koja se koristi na Slici A , naveden je u tekstu koji sledi na Slici 2A.
Slika 2A predstavlja primer postupka za pripremanje karboksilne kiseline (IX i L). koji otpočinje od halonitrila (A) koji se može komercijalno pribaviti, gde X| može biti -F. -CI, -Br. -I ili -Otf; s tim što je poželjno da to bude -Cl ili -Br. Halo ni tri 1 (A) i amin (B) su mešani. uz zagrevanje. sa rastvaračima kao što su DMF. THF. NMP. dioksan. toluen i slični, na temperaturama koje idu do tačke ključanja rastvarača. ili poželjnije halo n i tri 1 (A) i amin (B) se zajedno zagrevaju u zatvorenoj posudi u odsustvu rastvarača da bi dali amino nitrii (C). Drugi postupak za konverziju halo nitrila (A) u amino nitrii (C) je onaj gde se halo nitrii (A) tretira sa aminom (B) u prisustvu katalizatora, poželjno paladijumskog katalizatora i uz dodatak fosfina, u prisustvu baze, poželjno natrijurn terc-butoksida i u inertnim rastvaračima, poželjno u toluenu, na temperaturama između 20 do 25 °C, pa sve do temperature refluksa rastvarača, kao što je poznato stručnjacima; videti, na primer, Acc. Chem. Res. 31, 805,
(1998) i Ang. Chem. Int. Ed. Engl., 37, 2046 (1998).
Amin (B) koji se ovde koristi može se komercijalno pribaviti ili kao što je poznato stručnjacima, može se u potpunosti pripremiti od poznatih jedinjenja. R i R' su isti kao što je definisano u formuli (I).
Još jedan postupak za pripremanje amino nitrila (C) je onaj kod koga se halo nitrii (A) tretira reagensom (B-l) u prisustvu paladijumskog katalizatora, kao što je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum, u prisustvu dodatka fosfina, poželjno tris(2-metilfeniljfosfina i inertnih rastvarača kao stoje toluen, na temperaturama koje variraju od 50 do 110 °C, na način kaji je poznat stručnjacima; videti, na primer, J. Am. Chem. Soc. 116, 7901 (1994) i J. Am. Chem. Soc. 1 16, 5969 (1994). Amino nitrii (C) je onda hidrolizovan korišćenjem mineralne kiseline ili zemnoalkalne baze, postupcima dobro poznatim u struci, da bi se dobila amin kiselina (D). Amin kiselina (D) je onda redukovana do alkohola (E) u inertnom rastvaraču kao što je THF, na temperaturama od 20-25 °C do temperature refluksa, koristeći boran u formi kao što je boran - metil sulfidni kompleks, boran-THF kompleks ili koristeći litijum aluminijum hidrid u etarnskom rastvaraču, kao što su etar ili THF. Alkohol alkohola (E) je onda konvertovan u grupu Xikoja se odvaja (kao što su jodo, bromo, hloro, tozilat, mesilat, nozilat i slične grupe) u rastvaraču (kao što je THF, dihlorometan, DMF, toluen, etil acetat ili acetonitril), da bi se dobio halid (F). Odlazeće grupa X_ i halida (F) je premeštena sa nitrilom koristeći reagense kao što su natrijurn cijanid, kalijum cijanid i trimetilsililcijanid, u rastvaračima kao što su THF, DMF, DMSO, NMP, acetonitril, etil acetat i njima slični, da bi se dobio cijanid (G).
Ukoliko se želi postići da postoje dodatni supstituenti na ugljenika koji je uz kiselinsku grupu karboksilne kiseline (IX ili L). onda se cijanid (G) tretira sa dialkilamidom alkalnog metala (poželjno litijum diizopropilamidom) ili nekim bis(trialkilsilil)amidom alkalnog metala u inertnim rastvaračima na temperaturama koje variraju od -78 °C do 20-25 °C. a zatim se tretira halidom (H), da bi se dobio mono supstituisani nitrii (I). Halid (H) sadrži R4 pri čemu je R4dcfinisan kao u navedenoj formuli (I).
Halid (H) takođe uključuje X} grupu, kao što su jodo, bromo, hloro, tozilat, mesilat. nozilat ili slične grupe. Inertni rastvarači koji se mogu koristiti u koracima od (G) do (I) mogu da budu, bez ograničenja, acetinitril, dialkil etri (poželjno etar), ciklični etri (poželjno tetrahidro furan ili 1,4-dioksan), N,N-dialkilacetamidi (poželjno dimetilacetamid), N,N-dialkilformamidi (poželjno dimetilformamid), dialkilsulfoksidi (poželjno dimetilsulfoksid), aromatični ugljovodonici (poželjno benzen ili toluen) ili haloalkani (poželjno metilen hlorid).
Tretiranje monosupstituisanog nitrila (I) sa bazom (istom kao što je gore navedeno) i halidom (J) daje disupstituisani nitrii (K). Halid (J) uključuje R4', gde su R4' i X2već defmisani. Takođe treba razumeti da R4i R4' oba mogu biti =0. Postupak hidrolize o kome se već govorilo i koji je dobro poznat stručnjacima daje karboksilnu kiselinu (L). Ukoliko se želi postići da ugljenik uz cijano grupu cijanida (G) ostane nesupstituisan, onda se cijanid (G) hidrolizuje do karboksilne kiseline (L) koristeći mineralnu kiselinu ili zemnoalkalnu bazu, postupcima koji su dobro poznati u struci.
Slika 2B predstavlja primer postupka za pripremanje drugih karboksilnih kiselina (L), tačnije onih koje su na položaju 2 supstituisane sa R.
Slika 2B opisuje jedan postupak za dobijanje karboksilne kiseline (L) počevši od komercijalno dostupnog 4-metil-2-supstituisanog piridina (A), gde je X| halogen. poželjno brom.
4-Metil-2-supstituisani piridin (A) je oksidovan do piridinske kiseline (B) korišćenjem kalijum permanganata u vodi i alkoholnog rastvarača na temperaturi u opsegu od 20 - 25 do 100 °C ili korišćenjem postupaka koji su diskutovani u Smith & March. "Advanced Organic Chemistrv". Wiley, 2001, str. 1527 - 1528. Piridinska kiselina (B) je zatim redukovana do piridin alkohola (C) korišćenjem borana u oblicima kao što su boran-metil sulfidni kompleks, boran-THF kompleks ili korišćenjem litijum aluminijum hidrida u etarskim rastvaračima kao što su etar i THF. Alkohol piridin alkohola (C) je zatim preveden u odlazeću grupu X?( kao što su jodo, bromo, hloro, tozilat, mezilat, nozilat, triflat i slične) u rastvaraču (kao što su TFIF, dihlorometan, DMF, toluen, etil acetat ili acetonitril) kako bi se dobio piridin halid (D). Alternativno, 4-metil-2-supstituisani piridin (A) može biti halogeniran korišćenjem sredstava za halogenaciju koja su dobro poznata stručnjacima, uključujući, bez ograničenja, N-halosukcinimid i halogen, poželjno N-bromosukcinimid i brom, kao i korišćenjem drugih sredstava koja su opisana u Smith & March, "Advanced Organic Chemistrv", Wiley, 2.001, str. 907 - 912, kako bi se dobio halid (D). Odlazeća grupa X2piridin halida (D) se uklanja nitrilom korišćenjem reagenasa kao što su natrijurn cijanid, kalijum cijanid ili trimetilsililcijanid u rastvaračima kao što su THF, DMF, DMSO, NMP, acetonitril, etil acetat i slični, na temperaturama u opsegu od 20-25 °C do tačke ključanja rastvarača, kako bi nastao piridin cijanid (E). Tretiranjem piridin cijanida (E) sa bornim reagensom (F), kao što su alkilborna kiselina, estar alkilborne kiseline ili alkil boroksini, u prisustvu metalnog katalizatora sa ili bez baze u inertnom rastvaraču, dobija se alkil piridin (G). Alkil piridin (G) sadrži R-, pri čemu je R7prethodno definisana za formulu (I).
Metalni katalizatori koji su pogodni za ove transformacije obuhvataju, bez ograničenja, soli ili fosfin komplekse bakra, olova ili nikla, kao što su Cu(OAc)2, PdCl2(PPh])2, NiCE(PPh3)2. Baze obuhvataju, bez ograničenja, karbonate zemnoalkalnih metala, bikarbonate zemnoalkalnih metala, hidrokside zemnoalkalnih metala, karbonate alkalnih metala, biakrbonate alkalnih metala, hidrokside alkalnih metala, hidride alkalnih metala (poželjno natrijurn hidrid), alkokside alkalnih metala (poželjno natrijurn metoksid ili natrijurn etoksid), hidride zemnoalkalnih metala, dialkilamide alkalnih metala (poželjno litijum diizopropilamid), bis(trialkilsilil)amide alkalnih metala (poželjno natrijurn bis(trimetilsilil)amid), trialkil amine (poželjno diizopropiletilamin ili trietilamin) ili aromatične amine (poželjno piridin). Inertni rastvarači obuhvataju. bez ograničenja, acetonitril. dialkil etre (poželjno etar). ciklične etre (poželjno tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan). N'.N-đialkilacetamide (poželjno dimetilacetamid). N.N-dialkilformamide (poželjno dimetiltbrmamid). dialkilsulfokside (poželjno dimetilsulfoksid), aromatične ugljovodonike (poželjno benzen ili toluen) ili haloalkane (poželjno metilen hlorid). Poželjni opsezi temperature za odvijanje reakcije se kreću od 20-25 °C do tačke ključanja rastvarača koji se koristi. Borne kiseline ili estri borne kiseline koji nisu komercijalno dostupni mogu se dobiti iz odgovarajućih opciono supstituisanih aril halida, kao što je opisano u Tetrahedron. 50. 979 - 988 (1994).
Alkil piridin (G) se može prevesti direktno u karboksilnu kiselinu (L) korišćenjem postupaka hidrolize, kao što je ranije diskutovano kod Slike 2A i kao što je dobro poznato stručnjacima. Ukoliko je poželjno da se uvedu dodatne supstituicije na atom ugljenika koji se nalazi do kiselinske grupe karboksilne kiseline (L), cijanid (G) se tretira sa dialkilamidom alkalnog metala (poželjno sa litijum diizopropilamidom) ili sa bis(trialkilsilil)amidom alkalnog metala u inertnim rastvaračima na temperaturama u opsegu od -78 °C do 20-25 °C, a zatim sa halidom (H), gde su R4i Xjdefmisani ranije kod Slike 2A. kako bi se dobio mono-supstituisani nitrii (I). Inertni rastvarači mogu da obuhvate, bez ograničenja, acetonitril, dialkil etre (poželjno etar), ciklične etre jpoželjno tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan=, N.N-dialkilacetamide (poželjno dimetilacetamid), N.N-dialkilformamide (poželjno dimetilformamid), dialkilsulfokside (poželjno dimetilsulfoksid), aromatične ugljovodonike (poželjno benzen ili toluen) ili haloalkane (poželjno metilen hlorid). tretiranjem monosupstituisanog nitinla (I) bazom, kao što je ranije navedeno, i adicijom halida (J), gde je R4' opisano ranije kod Slike 2A, dobija se disupstituisani nitrii (K). Hidrolizom korišćenjem postupaka koji su diskutovani ranije i koji su dobro poznati stručnjacima dobija se karboksilna kiselina (L).
Primer postupka za dobijanje karboksilne kiseline (L), kada G nije azot, predstavljen je na Slici 2C u tekstu koji sledi. R.6 iResu defmisani ranije za formulu (I).
Slika 2C opisuje jedan postupak za sintezu fenolne kiseline (N), koji počinje sa komercijalno sotupnim fenolom (A) ili anilin fenolom (B). RJ u fenolu (A) ili anilin fenolu
(B) obuhvata iste komponente kao i R6.
Kada se započinje sa komercijalno dostupnim fenolom (A), zaštitna grupa R u
zaštićenom fenolu (C) može biti izabrana između bilo koje zaštitne grupe koja je pogodna za
fenole, kao što su one koje su navedene u Greene & Wuts, "Protective Groups in Organic Svnthesis". 3. izdanje, Wiley, 1999, str. 246 - 292. Zaštićeni fenol (C) se zatim halogenira kako bi se adirala X|. korišćenjem hlora ili broma, poželjno brpoma. u prisustvu Luisove kiseline kao katalizatora, korišćenjem postupaka koji su poznati stručnjacima i koji su navedeni u Smith & March. "Advanced Organic Chemistrv", Wiley. 2001. str. 704 - 707. kako bi se dobio halid (D).
Alternativno, anilin grupa anilin fenola (B) se prvo može zaštiti zaštitnom grupom (ovaj korak nije prikazan), a zatim se fenil u anilin fenolu (B) može zaštiti sa različitim zaštitnim grupama R, tako da se zaštitna grupa na anilinu može ukloniti u prisustvu fenolne zaštitne grupe; takve strategije ortogonalne zaštite su poznate stručnjacima; navedene zaštitne grupe su navedene u Greene & Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis". 3. izdanje, Wiley, 1999. Uklanjanje anilinske zaštitne grupe se zatim dobija fenol sa zaštićenom anilinskom grupom (B-l). Fenol sa zaštićenom anilinskom grupom (B-l) se tretira sa alkil nitritom, kao što su amil ili butil nitrit, u inertnim rastvaračima, kao što je acetonitril, na temperaturama između -60 i 20-25 °C, ili sa natrijurn nitritom ili kalijum nitritom u vodenom rastvoru mineralnih kiselina, kao što su vodeni rastvor sumporne kiseline na temperaturi između -60 i 20-25 °C (ovaj korak nije prikazan), a nakon toga sa halidom u obliku soli halida, pri čemu su poželjne soli kalijum bromid ili bakar bromid, kako bi se dobio halid (D) koji sadrži Xl;pri čemu je Xihalogen, poželjno -Br ili -Cl.
Halid (D) se dobija modifikacijom komercijalno dostupnog fenola (A) ili fenol anilina
(B), koji zatim stupaju u kontakt sa alkil litijum bazom, gde alkil grupa, predstavljena kao R'" u kiselini (E) obuhvata n-butil, s-butil ili t-butil litijum u inertnom rastvaraču, poželjno u
THF, na temeperaturama u opsegu od -78 do 0 °C, a zatim tretiranjem suvim ugljen dioksidom, kako bi se dobila kiselina (E). Alternativno, haiid (D) može da se tretira sa ugljen monoksidom u prisustvu katalizatora, poželjno paladijumskog katalizatora, poželjno paladijum acetata, u prisustvu fosfinskog aditiva, poželjno trifenil fosfina ili bis(difenilfosfmo)propana, u prisustvu alkohola, kao đto si metanol ili etanol, i u prisustvu baze, poželjno karbonata alkalnog metala ili bikarbonata alkalnog metala, na temperaturi u opsegu od 20-25 °C do temperature refluksa inertnih rastvarača, kao što su toluen, DMF, NMP i dimetilacetamid, kako bi se dobila kiselina (E), pri čemu je kiselina u obliku estra.
Kiselina (E), ili kiselina u obliku odgovarajućeg estra, može se zatim redukovati do alkohola (F) korišćenjem litijum aluminijum hidrida u etarnim rastvaračima, kao što su etil etar ili THF, ili se kiselina (E) može hidrolizovati do svog kiselinskog oblika korišćenjem postupaka koji su dobro poznati stručnjacima. Kiselina (E) u svom kiselinskom obliku se takođe može redukovati do alkohola (F) korišćenjem borana u oblicima kao što su boran-TFIF kompleks ili boran-metil sulfidni kompleks u etarskim rastvaračima. kao što je THF, na temperaturimu opsegu od 50 °C do temperature refluksa rastvarača. Alkohol alkohola (F) se zatim prevodi u odlazeću grupu X?(kao što je jodo, bromo, hloro, tozilat. mezilat, nozilat, triflat i slične grupe) u rastvaraču (kao što su THF, dihlorometan, DMF, toluen, etil acetat ili acetonitril) na temperaturama u opsegu od -30 do 50 °C, kako bi se dobio halo fenol (G).
Odlazeća grupa X2halo fenola (G) se uklanja sa reagensom koji koriste nitrii, kao što su narijum cijanid, kalijum cijanid ili trimetilsililcijanid u rastvaračima kao što su THF, DMF. DMSO, NMP, acetonitril, etil acetat i slični, na temperaturama između 0 i 100 °C, kako bi se dobio nitrii (H).
Nitrii (FI) se može direktno prevesti u karboksilnu kiselinu (M) korišćenjem postupaka hidrolize, kao što je ranije diskutovano kod Slike 2A i kao što je dobro poznato stručnjacima. Ukoliko je poželjno da se uvedu dodatne supstitucije na atomu ugljenika koji se nalazi do kiselinske grupe karboksilne kiseline (M), nitrii (H) se zatim tretira sa dialkilamidom alkalnog metala (poželjno sa litijum diizopropilamidom) ili sa bis(trialkilsilil)amidom alkalnog metala u inertnim rastvaračima, pri temperaturama u opsegu od -78 do 20-25 °C, a zatim i sa halidom (I), pri čemu su Pm i X3ranije diskutovani kod Slike 2A, kako bi se dobio mono-supstituisani nitrii (J). Inertni rastvarači koji se ovde koriste uključuju, bez ograničenja, acetonitril, dialkil etre (poželjno etar), ciklične etre (poželjno tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan), N.N-dialkilacetamide (poželjno dimetilacetamid), N.N-dialkilformamide (poželjno dimetilformamid), dialkilsulfokside (poželjno dimetilsulfoksid), aromatične ugljovodonike
(poželjno benzen ili toluen) ili haloalkane (poželjno metilen hlorid).
Tretiranjem monosupstituisanog nitrila (J) sa bazom, kao što je gore navedeno, i adicijom halida (K), gde su RV i X3ranije navedeni kod Slike 2A, dobija se si-supstituisani nitrii (L). Hidrolizom korišćenjem postupaka koji su ranije navedeni i koji su dobro poznati stručnjacima, dobija se karboksilna kiselina (M). Uklanjanjem zaštitne grupe karboksilne kiseline (M) korišćenjem, bez ograničenja, postupaka koji su navedeni u Greene & Wuts, "Protective Groups in Organic Svnthesis", 3. izdanje, Wiley, 1999, str. 246 - 292, dobija se kiselina (N).
Jedinjenja koja su dobijena na način opisan na Slici 2A, 2B i 2C se zatim koriste u sintezi jedinjenja formule (I), kao što je prikazano na Slici A.
Primeri porcesa za dobijanje N-(3-amino-2-hidroksi-propii)-cik!oalkil- i heterociklii-alkilamidnih jedinjenja formule (1), formule (Ic) i (Id) su predstavljeni na Slikama 2A do 2E. koje su detaljnije opisane u tekstu koji sledi. U svrhu šemastskog prikaza, grupe R7:Rs' i Rx" su delinisane u prethodnom tekstu kao grupe R6. R'(, i R"ću formuli; a grupe R. R|. R2. R3i Rcsu ranije definisane kod formule (I).
Slika 3A prikazuje postupak za dobijanje hidroetilaminskih jedinjenja formule (I) koja imaju oksopiperazinsku podjedinicu, počevši od pogodnog zaštićenog oksopiperazina. Oksopiperazin koji se može komercijalno pribaviti (1), kod koga je zaštitna grupa benziloksikarbonil, tretiran je bazom, kao što je natrijurn hidrid i alkil halidom da bi se dobio piperazin (2). Zaštitna grupa je uklonjena, za benziloksikarbonil zaštitnu grupu upotrebljeni su paladijumski katalizator i vodonik, čime se dobilo jedinjenje (3). Jedinjenje (3) je alkilirano ct-halo alkil estrom. da bi se dobio intermedijer (4). koji je hidrolizovan do kiseline (5). Oksopiperazin kiselina (5) je vezana za amin (6) korišćenjem sredstva za vezivanje, koje je poznato stručnjacima, da bi se dobilo jedinjenje (7). koje je poseduje formulu (1).
Slika 3B opisuje postupak za pripremanje hidroksietilaminskih jedinjenja formule (I), koja imaju oksopiperazinsku podjedinicu. počevši od derivativa amino kiselina koji se mogu komercijalno pribaviti ili se uz pomoć literature mogu u potpunosti pripremiti (brojni postupci mogu se naći u: Svinthesis of Opticallv Active a-Amino Acids, VVilliams, M. Robert, 1989. Pergamon Press). Ova amino kiselina koja se može komercijalno pribaviti ili koja se uz pomoć literature može u potpunosti pripremiti (8) tretirana je sa benzilaminom i sredstvom za vezivanje, koje je poznato stručnjacima, da bi se obezbedio derivat (9). Intermedijer (9) je redukovan upotrebom redukujućeg sredstva kao što je litijum aluminijum hidrid, da bi se dobio amin (10), koji alkiliran a-halo alkil estrom, čime se dobija jedinjenje (11). Tretiranjem jedinjenja (11) kiselinom, kao što je trifluorosirćetna kiselina, dobija se oksopiperazin (12). Tretiranjem tog oksopiperazina (12) bazom, kao što je natrijurn hidrid i nekim alkil halidom, dobija se oksopiperazin (13). Uklanjanjem benzil grupe pomoću vodonika i paladijumskog katalizatora obezbeđuje se intermedijer (14), koji je alkiliran a-halo alkil estrom, da bi se dobilo jedinjenje (15). Hidrolizom jedinjenja (15) dobija se oksopiperazin kiselina (16). Spajanjem ove kiseline (16) sa aminom (6), korišćenjem sredstva za vezivanje koje je poznato stručnjacima, dobija se željeno jedinjenje (17), koje je poseduje formulu (I).
Slika 3C prikazuje postupak za pripremanje hidroksietilaminskih jedinjenja formule (I), koja imaju oksopiperazinsku podjedinicu, počevši od derivativa amino kiselina koji se mogu komercijalno pribaviti ili se uz pomoć literature mogu u potpunosti pripremiti (brojni postupci mogu se naći u: Svinthesis of Opticallv Active a-Amino Acids, Williams, M. Rober, 1989. Pergamon Press). Ova amino kiselina koja se može komercijalno pribaviti ili koja se uz pomoć literature može u potpunosti pripremiti (8) je tretirana sa etil estrom N-benzilglicina (18) i sredstvom za vezivanje, koje je poznato stručnjacima, da bi se dobio derivat (19). Tretiranjem ovog derivata (19) sa kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina dobija se dioksopiperazin (20). Tretiranjem ovog dioksopiperazina (20) sa bazom kao što je natrijurn hidrid i nekim alkil halidom dobija se dioksopiperazin (21). Uklanjanje benzil grupe pomoću vodonika i paladijumskog katalizatora dobija se intermedijer (22), koji je alkiliran a-halo alkil estrom da bi se dobilo jedinjenje (23). Hidrolizom jedinjenja (23) dobija se kiselina (24). Vezivanjem kiseline (24) sa aminom (6) korišćenjem sredstva za vezivanje, od kojih su mnogi poznati u struci, nastaje željeno jedinjenje (25), koje je poseduje formule (1).
Slika 3D prikazuje postupak dobijanja hidroetilaminskih jedinjenja formule (1). koja imaju oksopiperazinsku podjedinicu, počevši od prethodno opisanog amina (10) iz Slike 2B. Amin (10) je tretiran kiselinom, kao što je trifluorosirćetna kiselina, da bi se dobio diamin (26). Kondenzacijom sa derivatima oksalne kiseline dobija se dioksopiperazin (27). Tretiranjem jedinjenja (27) sa bazom kao što je natrijurn hidrid i alkil halidom dobija se dioksopiperazin (28). Uklanjanjem benzil grupe pomoću vodonika i paladijumskog katalizatora dobija se intermedijer (29), koji je alkiliran a-halo alkil estrom da bi se dobilo jedinjenje (30). Hidrolizom jedinjenja (29) dobija se kiselina (31). Spajanje kiseline (31) sa aminom (6) korišćenjem sredstva za vezivanje, koje je poznato u struci, vodi nastanku željenog jedinjenja (32), koje poseduje formulu (I).
Slika 3E prikazuje postupak za dobijanje hidroetilaminskih jedinjenja formule (I), koja imaju oksopiperazinsku podjedinicu, počevši od pogodnog zaštićenog oksopiperazina. Dioksopiperazin (33) koji se može komercijalno pribaviti, kod koga je zaštitna grupa benzil grupa, tretiran je bazom kao što je kalijum karbonat i nekim alkil halidom da bi se dobio dioksopiperazin (34). Zaštitna grupa je uklonjena (benzil zaštitna grupa se uklanja palađijumskim katalizatorom i vodonikom) da bi se dobilo jedinjenje (35). Jedinjenje (35) je alkilizovano a-halo alkil estrom da bi se dobio intermedijer (36), koji hidrolizovan do dioksopiperazin kiseline (37). Kiselina (37) je vezana sa aminom (6) korišćenjem srestva za vezivanje, koje je poznato stručnjacima, da bi se dobilo željeno jedinjenje (38), koje poseduje formulu (I).
Jedinjenja formule (I) su amini ili su u obliku soli kada izreaguju sa kiselinama. Farmaceutski prihvatljive soli su poželjnije od odgovarajućih amina formule (I), pošto proizvode jedinjenja koja su rastvorljivija u vodi, stabilnija i/ili više kristalizovana. Farmaceutski prihvatljive soli su bilo koje soli kod kojih se zadržava aktivnost roditeljskog jedinjenja i koja ne prenose nikakva štetna ili neželjena dejstva subjektu na kome se primenjuju i u kontekstu u kome su primenjena. Farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju soli sledećih kiselina: sirćetne, asparaginske, benzosulfonske, benzojeve, hidrogenkarbonatne, hidrogensumporne, hidrogenvinske, buterne, kalcijumovu so etilendiamintetrasirćetne kiseline, kamsilične, ugljene, hlorobenzojeve, limunske, etilendiamintetrasirćetne, edisilične, launlsumpome, esilne, esilične, mravlje, fumarne, gluceptične, glukonske, glutaminske, glikolilarsanilne, cikloheksilsulfamino kiseline, heksilrezorcinske, hidrabamične, bromovođonične. hlorovodonične, jodovodonične, oksinaftoične. izetionske, mlečne. galakto-glukonske. maleinske, jabučne, malonske, bademove, metansulfonske kiseline, metilazotne, metilsumporne. sluzne, mukonske. napsilične. azotne, oksalne. p-nitrometansulfonske. pamoične. pantotenske. fosforne, monohidrogen fosforne, dihidrogen fosforne, ftalične. poligalaktouronska, propionske. salicilne. stearinske, ćilibarne, sulfamino kiseline, sulfanilne. sulfonske, sumporne, štavne. vinske, teoklične i toluensulfonske kiseline. Za druge prihvatljive soli pogledati: Int. J. Pharm., 3. 201 - 217 (1986) i J. Pharm. Sci., 66 (1), 1.
(1977).
Postupci prema predmetnom pronalasku
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja su korisni za lečenje ljudi ili životinja koje pate od stanja čija je karakteristika postojanje patoloških oblika P-amiloidnog peptida, kao što je P-amiloidni plak i korisna su za prevenciju ili odlaganje početka takvog stanja. Na primer, jedinjenja su korisna za lečenje Alchajmerove bolesti, za prevenciju i odlaganje početka Alchajmerove bolesti, za lečenje pacijenata koji imaju blage kogntivne poremećaje (MCI) i za prevenciju ili odlaganje početka Alchajmerove bolesto kod pacijenata kod kojih blagi kognitivni poremećaji napreduju prema Alchajmerovoj bolesti, za lečenje Daunovog sindroma, za lečenje ljudi koji imaju hereditarnu cerebralnu hemoragiju sa amiloidozom holandskog tipa, za lečenje cerebralne amiloidne angiopatije i sprečavanje njenih posledica, na primer jednokratnih ili povratnih lobarnih krvarenja, za lečenjedrugih degenerativnih demencija, uključujući demencije kombinovanog vaskularnog i degenerativnog porekla, demencija koje su povezane sa Parkinsonovom bolešću, demencija koje su povezane sa progresivnom supranuklearnom paralizom, demencija koje su povezane sa kortikalnim basalnim degeneracijama, kao i sa AB tipa difuznih Levijevih telašaca. Jedinjenja i peparati pema predmetnom pronalasku su posebno pogodni za lečenje ili prevenciju Alchajmerove bolesti. Prilikom lečenja ovog oboljena jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu koristiti pojedinačno ili u kombinacijama, kako je 'već najbolje za pacijenta.
Kao što se ovde koristi, pojam "lečenje" znači da se jedinjenja predmetnog pronalaska mogu koristiti kod ljudi koji imaju barem sumnju na dijagnozu ove bolesti. Jedinjenja predmetnog pronalaska odložu ili usporavaju progresiju bolesti, omogućavajući na taj način pojedincu korisniji životni vek.
Pojam "prevencija" znači da su jedinjenja predmetnog pronalaska korisna kada se primenjuju kod pacijenata kod kojih nije dijagnostikovana sumnja na postojanje bolesti u vreme primene. ali kod kojih se normalno očekuje da se bolest razvije ili kod onih kod kojih postoji povišeni rizik za dobijanje bolesti.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku usporavaju napredovanje simptoma, odlažu početak bolesti, ili sprečavaju da se kod pojedinca uopšte razvije bolest. Prevencija takođe podrazumeva prepisivanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku kod onih pacijenata za koje se misli da imaju predispozicije za razvoj bolesti usled godina, porodične istorije. genetskih ili hromozomskih abnormalnosti i/ili zbog prisustva jednog ili više bioloških inarkera bolesti, kao što su poznate genetske mutacije APP ili raspadanje APP produkata u moždanom tkivu i fluidima.
U lečenju i prevenciji pomenutih bolestim, jedinjenja predmetnog pronalaska se primenjuju u terapijski efikasnim količinama. Kao što je to poznato stručnjacima, terapijski efikasne količine variraju u zavisnosti od konkretnog upotrebljenog jedinjenja i načina primene.
U lečenju pacijenta koji ispoljava bilo koji od gore navedenih stanja, lekar može da pnmeni jedinjenje prema predmetnom pronalasku odmah i da nastavi primenu tokom neodređenog vremena, po potrebi. U lečenju pacijenta kome nije postavljena dijagnoza Alchajmerove bolesti, već za koga se samo veruje da poseduje značajan rizik za pojavu Alchajmerove bolesti, poželjno je da lekar počne lečenje kada pacijent ispolji rane simptome Alchajmerove bolesti, kao što su kognitivni problemi ili problemi sa sećanjem koji su u vezi sa starenjem. Dodatno, postoje pacijenti za koje se može utvrditi da postoji rizik od pojave Alchajmerove bolesti, na osnovu detekcije genetskih markera kao što je APOE4 ili neki drugi biološki indikatori koji imaju prediktivnu vrednost za Alchajmerovu bolest. U ovim situacijama, iako pacijent nema simptome bolesti, primena jedinjenja prema predmetnom pronalasku može da otpočne i pre pojave simptoma i lečenje može biti nastavljeno tokom neodređenog vremena da bi se sprečio ili odložio početak bolesti.
Dozni oblici i doze
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu primeniti oralno, parenteralno (i.v., i.m., depo-i.m., s.c. i depo-s.c), sublingvalno, intranazalno (inhalacijom), intratekalno, topijski ili rektalno. Dozni oblici koji su poznati stručnjacima su pogodni za dostavljanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja sadrže terapisjki efikasne količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Jedinjenja su poželjno formulisana u obliku odgovarajućih farmaceutskih preparata, kao što su tablete, kapsule ili eliksiri za oralnu upotrebu ili sterilni rastvori ili suspenzije za parenteralnu primenu. Tipično, jedinjenja koja su prethodno opisana su formulisana u obliku farmaceutskih preparata korišćenjem tehnika i postupaka koji su dobro poznati u struci.
Od oko 1 do 500 mg jedinjenja ili smeše jedinjenja prema predmetnom pronalsku ili fiziološki prihvatljive soli ili estra je formulisano sa fiziološki prihvatljivim vehikulumom, nosiocem, ekscipijentom, veznikom, konzervasnom, stabilizatorom, veštačkom aromom itd. u obliku jedinice doze u skladu sa prihvaćenom farmaceutskom praksom. Količina aktivnog jedinjenja u ovim sastavima ili preparatima je takva da se postiže odgovarajuća doza u naznačenom opsegu, preparati su poželjno formulisani u obliku jedinične doze, pri čemu svaka doza sadrži od oko 2 do oko 100 mg, poželjnije od oko 10 do oko 30 mg aktivnog sastojka. Pojam "oblik jedinične doze" se odnosi na fizički jasno definisane jedinice koje su pogodne za upotrebu kao jedinične doze za ljude i za druge sisate, pri čemu svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog materijala proračunatu da izazove željeno terapijsko dejstvo, zajedno sa odgovarajućim ekscipijentom.
Kako bi se pripremili preparati, jedno ili više jedinjenja prema predmetnom pronalasku se pomeša sa odgovarajućim farmaceutski prihvatljivim nosiocem. Nakon mešanja ili dodavanja jedinjenja, nastala smeša može biti u obliku rastvora, suspenzije, emulzije ili slično. Suspenzije lipozoma takođe mogu biti pogodne kao farmaceutski prihvatljivi nosioci. One se mogu pripremiti korišćenjem postupaka koji su poznati stručnjacima. Oblik nastale smeše zavisi od brojnih činilaca, uključujući željeni način primene i rastvorljivosti jedinjenja u izabranom nosiocu ili vehikulumu. Efikasna koncentracija je dovoljna za smanjenje ili ublažavanje barem jednog od simptoma bolesti, poremećaja ili stanja koje se leči i može se empirijski odrediti. : Farmaceutski nosioci ili vehikulumi koji su pogodni za primenu jedinjenja i koji su ovde obezbeđeni obuhvataju svaki nosilac koji je poznat stručnjacima i koji je pogodan za određeni vid primene. Dodatno, aktivne materije takođe mogu biti pomešane sa drugim aktivnim materijama koje ne ometaju željeno dejstvo, ili sa materijama koje dopunjavaju željeno dejstvo, ili koje poseduju drugačije dejstvo. Jedinjenja mogu biti formulisana kao čisti farmaceutski aktivni sastojak u preparatu ili mogu da se kombinuju sa drugim aktivnim sastojcima.
Kada jedinjenja pokazuju nedovoljnu rastvorljivost, mogu se upotrebiti postupci za solubilizaciju. Takvi postupci su poznati i obihvataju, bez ograničenja, korišćenje korastvarača, kao što je dimetilsulfoksid (DMSO). korišćenje surfaktanata kao što je Tween^ i rastvaranje u vodenom rastvoru natrijurn bikarbonata. Derivati jedinjenja. kao što su soli ili prckursori lekova, takođe mogu da se upotrebe u formulisanju efikasnih farmaceutskih preparata.
Koncentracija jedinjenja je efikasna za dopremanje određene količine leka nakon primene onda kada smanjuje ili ublažava barem jedan simptom poremećaja zbog koga se jedinjenje i primenjuje. Tipično, preparati su formulisani za primenu pojedinačne doze.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se pripreme sa nosiocima koji ih štite od brze eliminacije iz tela, kao što su formulacije sa produženim otpuštanjem leka ili obložene formulacije. Takvi nosioci obuhvataju formulacije sa kontrolisanim otpuštanjem leka. kao što su, bez ograničenja, mikroenkapsulirani sistemi. Aktivno jedinjenje je uključeno u farmaceutski prihvatljivi nosilac u količini koja je dovoljna da ispolji terapijski koristan efekat u odsustvu neželjenih sporednih efekata kod pacijenta koji se tretira. Terapisjki efikasna koncentracija se može empirijski odrediti testiranjem jedinjenja u poznatimin vitroiin vivosistemima koji služe kao model za lečenje poremećaja.
Jedinjenja i preparati prema predmetnom pronalasku se mogu nalaziti u okviru kontejnera za višestruke ili za pojedinačne doze. Takva jedinjenja i preparati mogu biti obezbeđena u kompletima, na primer, kompletima koji sadrže komponente koje se mogu sklopiti pre upotrebe. Na primer, inhibitorno jedinjenje u liofiliziranom obliku i pogodni rastvarač mogu biti obezbeđeni kao razdvojene komponente, koje treba pomešati pre upotrebe. Komplet može da sadrži inhibitorno jedinjenje i neko drugo terapijsko sredstvo namenjeno za istovremenu primenu. Inhibitor i drugo terapijsko sredstvo se mogu obezbediti kao odvojene komponente. Komplet može da sadrži mnoštvo kontejnera, pri čemu svaki kontejner sadrži jednu ili više jedinica doze jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Kontejneri su poželjno prilagođeni za željeni način primene, uključujući, bez ograničenja, tablete, gelatinske kapsule, kapsule za produženo otpuštanje, i slične namenjene oralnoj upotrebi; depo proizvode, prethodno napunjene špriceve, ampule, bočice, i slične, namenjene parenteralnoj upotrebi; kao i flastere, medicinske jastučiće, kreme i slične namenjene topijskoj primeni.
Koncentracija aktivnog jedinjenja u preparatu leka zavisi od brzine apsorpcije, inaktivacije i izlučivanja aktivnog jedinjenja. doznog režima i primenjene količine preparata, kao i od drugih činilaca koji su poznati stručnjacima.
Aktivni sastojak može biti primenjen odjednom ili može biti podeljen u određeni broj manjih doza koje se primenjuju u određenim vremenskim intervalima. Podrazumeva se da precizno doziranje i trajanje tretmana predstavlja funkciju oboljenja koje se leči i može da se empirijski odredi korišćenjem poznatih protokola za testiranje ili ekstrapolacijom na osnovu podataka dobijenih uin vivoiliin vilrotestovima. Treba naglasiti da koncentracije i vrednosti doza mogu takođe da variraju u zavisnosti od ozbiljnosti stanja koje treba da se ublađi. Takođe, dalje treba naglasiti da za svakog određenog subjekta, treba da budu podešeni dozni režimi tokom vremena shodno individualnoj potrebi i profesionalnom procenjivanju od strane osobe koja primenjuje ili nadgleda primenu jedinjenja. kao i da opsezi koncentracije koji su ovde napred navedeni predstavljaju samo primere i ni na koji način ne ograničavaju obim zaštite ili praksu primene jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
Ukoliko je poželjna oralna primena, jedinjenje treba da bude obezbeđeno u okviru preparata koji ga štiti od kiselog okruženja u želucu. Na primer, preparat može biti formulisan u obliku koji poseduje oblogu koja održava njegov integritet želucu i koji otpušta aktivno jedinjenje u crevima. Preparat takođe mode biti formulisan u kombinaciji sa antacidom ili drugim sličnim sastojkom.
Preparati za oralnu upotrebu generalno obuhvataju inertni diluent ili jestivi nosilac i mogu biti komprimovani u tablete ili postavljeni u gelatinske kapsule. U svrhu oralne terapijske primene, aktivno jedinjenje ili aktivna jedinjenja mogu biti pomešana sa ekscipijentima, a zatim korišćena u obliku tablta, kapsula ili trošeja. Farmaceutski prihvatljiva sredstva za vezivanje i adjuvanti takođe mogu da budu korišćena kao deo preparata.
Tablete, pilule, kapsule, trošeje, i slično mogu da sadrže bilo koji od sledećih sastojaka ili jedinjenja slične prirode: veznik, kao što su, bez ograničenja, guma tragakanta, akacije, kukuruzni škrob ili gelatin; ekscipijent, kao što su mikrokristalna celuloza, škrob ili laktoza; sredstva za dezintegraciju, kao što su, bez ograničenja, algininska kiselina i kukuruzni škrob; lubrikant, kao stoje, bez ograničenja, magnezijum stearat; glidant, kao što je, bez ograničenja, koloidni silikon dioksid; sredstvo za zaslađivanje, kao što su sukroza ili saharin; kao i veštačku aromu, kao što su pepermint, metil salicilat ili voćne arome.
Kada je oblik jedinične doze kapsula, ona može da sadrži uz materijal gore navedenog tipa i tečni nosilac, kao što je masno ulje. Dodatno, jedinični oblik doze može da sadrži druge različite materijale, koji modifikuju fizički oblik jedinice doze, na primer, obloge od šećera i druga sredstva. Jedinjenje takođe može da se primeni kao komponenta eliksira, suspenzije, sirupa, biskvita, žvakaće gume i slično. Sirup može da sadrži, pored aktivnih jedinjenja. sukrozu kao sredstvo za zasiađivanje i određene konzervanse. veštačke boje i obojenja. kao i veštačke arome.
Aktivni materijali takođe mogu da se mešaju sa drugim aktivnim materijalima koji ne ometaju željeno dejstvo, ili sa materijalima koji dopunjavaju željeno dejstvo.
Rastvori ili suspenzije koje se koriste za parenteralnu, intradermalnu, subkutanu ili topijsku primenu mogu da sadrže bilo koju od sledećih komponenti: sterilni diluent, kao što su voda za injekcije, fiziološki rastvor, fiksirano ulje, prirodno biljno ulje, kao što su ulje sušama, ulje kokosovog oraha, ulje kikirikija, ulje pamučnog semena i slična, ili sintetički masni vehikulum, kao što su etil oleat i slični, polietilen glikol, glicerin, propilen glikol, ili druge sintetske rastvarače; antimikrobna sredstva, kao što su benzil alkohol i metil parabeni; antioksidante, kao što su askorbinska kiselina i natrijurn bisulfit; helirajuća sredstva kao što su etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA); pufere kao što su acetatni, citratni i fosfatni pufer; kao i sredstva za podešavanje toniciteta, kao što su natrijurn hlorid i dekstroza. Parenteralni preparati mogu da budu upakovani u ampulama, špricevima za jednokratnu upotrebu, ili u bočicama sa višestrukim dozama koje su napravljene od stakla, plastike ili drugih pogodnih materijala. Puferi, konzervansi, antioksidansi i slični mogu da se uključe u preparat po potrebi.
Kada se preparat primenjuje intravenski, odgovarajući nosioci obuhvataju fiziološki rastvor, fiziološki rastvor puferovan fosfatom (Phosphate Buffered Saline - PBS) i rastvore koji sadrže sredstva za očvršćavanje i solubilizaciju, kao što su glukoza, polietilen glikol, polipropilen glikol i njihove smeše. Suspenzije lipozoma koje sadrže lipozome koji specifično ciljaju određeno tkivo takođe mogu da budu pogodne kao farmakološki prihvatljivi nosioci. Ove suspenzije se mogu pripremiti prema postupcima koji su poznati i koji su, na primer, opisani u U.S. patentu br 4,522,811.
Aktivno jedinjenje se može pripremiti sa nosiocima koji štite jedinjenje od brze eliminacije iz tela, na primer nosiocima u koji se koriste kod formulacija sa odloženim otpuštanjem leka ili nosiocima u formulacija sa oblogama. Takvi nosioci obuhvataju one koji se nalaze u formulacijama sa kontrolisanim otpuštanjem, kao što su, bez ograničenja, implanti i mikroenkapsulirani sistemi za dopremanje leka, kao i biorazgradive, biokompatibilne polimere, kao što su kolagen, etilen vinil acetat, polianhidridi, poliglikolna kiselina, poliortoestri. polietanska kiselina i slični. Postupci za dobijanje takvih formulacija su poznati stručnjacima.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu primeniti oralno, parenteralno (i.v.. i.m.. depo - i.im., s.c. i depo-s.c). sublingvalno. intranazalno (inhalacijom), intratekalno. topisjki ili rektalno. Dozni oblici koji su poznati stručnjacima su odgovarajući za dopremanje jedinjenja prema predmetnom pronalasku.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu primeniti enteralno ili parenteralno. kada se primenjuju oralno, jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu primeniti u doznim oblicima uobičajenim za oralnu upotrebu, kao što je dobro poznato stručnjacima. Ovi dozni oblici obuhvataju uobičajene čvrste oblike jedinične doze kao što su tablete i kapsule, kao i tečne oblike jedinične doze, kao što su rastvori, suspenzije i eliksiri. Kada se koriste čvrsti dozni oblici, poželjno je da su tipa odloženog otpuštanja leka, tako da jedinjenja prema predmetnom pronalasku treba da se upotrebe samo jednom ili dva puta dnevno.
Oblici doze za oralnu upotrebu se primenjuju kod pacijenata jedanom, dvaput, triput ili četiri puta dnevno. Poželjno je da se jedinjenja prema predmetnom pronalasku primenjuju ili tri ili manje puta dnevno, poželjnije jednom ili dvaput dnevno. Stoga, poželjno je da se jedinjenja prema predmetnom pronalasku primenjuju u doznom obliku za oralnu upotrebu. Poželjno je da se koristi bilo koji dozni oblik za oralnu upotrebu i da on bude tako dizajniran da zaštiti jedinjenje prema predmetnom pronalasku od kisele sredine u želucu. Tablete sa enteričnim oblogama su dobro poznate stručnjacima. Dodatno, stručnjacima su takođe dobro poznate i kapsule koje su ispunjene sa malim sferama od kojih je svaka obložena kako bi se zaštitila od želudačne kiseline.
Kada se primenjuju oralno, primenjena količina koja je terapijski efikasna u inhibiranju aktivnosti P-sekretaze, inhibiranju proizvodnje A-P, inhibiranju depozicije A-P ili u lečenju ili prevenciji AB iznosi od oko 0.1 mg/dan do oko 1000 mg/dan. Poželjno je da oralna doza iznosi od oko 1 mg/dan do oko 100 mg/dan. Poželjnije je da oralna doza iznosi od oko 5 mg/dan do oko 50 mg/dan. Jasno je da iako pacijent može da počne sa uzimanjem jedne doze, doza može da varira tokom vremena u zavisnosti od promena stanja pacijenta.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku takože mogu da se poželjno dopremaju u obliku formulacije nano kristalne disperzije. Dobijanje takvih preparata je opisano, na primer, u U.S. patentu br. 5,145,684. Nano kristalne disperzije inhibitora HIV proteaze i postupak njihove upotrebe su opisani u U.S. patentu br. 6,045,829. Nano kristalne formulacije tipično ostvaruju veću biološku raspoloživost leka.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu primeniti parenteralno. na primer. putem i.v.. i.mi., depo-i.m., s.c. ili depo s.c. primene. Kada se primenjuju pareneteralno. trebalo bi da se primeni terapijski efikasna količina od oko 0.5 do oko 100 mg/dan. poželjno od oko 5 do oko 50 mg/dan.Kada se koriste depo preparat putem injekcije jednom mesečno ili jednom na svake dve nedelje, doza treba da bude od oko 0,5 mg/dan do oko 50 mg/dan, Ili mesečna doza treba da bude od oko 15 mg do oko 15000 mg. Delimično usled zaboravnosti pacijenata od AB, poželjno je da parenetarlni dozni oblik bude depo formulacija.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu primeniti sublingvalno. Kada se daju sublingvalno, jedinjenja prema predmetnom pronalasku treba da se primenjuju jednom do četiri puta dnevno i gore navedenim količinama za i.m. primenu.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu primeniti intranazalno. Kada se primenjuju ovim putem, odgovarajući dozni oblici su nazalni sprej ili suvi prah, kao što je poznato stručnjacima. Doze jedinjenja prema predmetnom pronalasku za intranazalnu primenu su one koje su prethodno navedene za i.m. primenu.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu primeniti intratekalno. Kada se primenjuju ovim putem, odgovarajući dozni oblici mogu biti parenteralni dozni oblici, kao što je poznato stručnjacima. Doze jedinjenja prema predmetnom pronalasku za intratekalnu primenu su one koje su prethodno navedene za i.m. primenu.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu primeniti topijski. Kada se primenjuju ovim putem, odgovarajući dozni oblici su krem, mast ili flaster. Zbog količine jedinjenja prema predmetnom pronalasku koja treba da se primeni, poželjan je flaster. Kada se primenjuju topijski, doze su od oko 0,5 mg/dando oko 200 mg/dan. Usled toga što je količina koja treba da se dopremi putem flastera ograničena, mogu se upotrebiti dva ili više flastera. Broj i veličina flastera nisu važni, a ono stoje važno, kao što je poznato stručnjacima, jeste da se terapijski efikasna količina jedinjenja prema predmetnom pronalasku dopremi. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu primeniti rektalno putem supozitorija, kao što je poznato stručnjacima. Kada se primenjuje putem supozitorija, terapijski efikasna količina iznosi od oko 0,5 mg do oko 500 mg.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se primeniti putem implanta, kao što je poznato stručnjacima. Kada se jedinjenja prema predmetnom pronalasku primenjuju putem implanta, terapijski efikasna količina je količina koja je ranije opisana kod primene depo preparata.
Predmetni pronalazak koji je ovde opisan obuhvata obimom zaštite jedinjenja prema predmetnom pronalasku kao i postupke korišćenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Stručnjak će znati kako da pripremi i da primeni odgovarajući dozni oblik za dato jedinjenje prema predmetnom pronalasku i određeni dozni oblik.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku se koriste na isti načim, istim putevima primene, korišćenjem istih farmaceutskih doznih oblika, kao korišćenjem istih doznih režima kao što je prethodno opisano, za prevenciju oboljenja ili za lečenje pacijenata sa blagim kognitivnim poremećajem (MCI), kao i za sprečavanje ili odlaganje pojave AB kod onih pacijenata kod kojih će bolest napredovati od MCI do AB, za lečenje ili prevenciju Daunovog sindroma, za lečenje ljudi koji su oboleli od hereditarne cerebralne hemoragije sa amiloizdozom holandskog tipa, za lečenje cerebralne amiloidne angiopatije i za sprečavanje njenih potencijalnih posledica, konkretno jednovremene ili povratne lobarne hemoragije, za lečenje drugih degenerativnih demencija, uključujući demencije mešanog vaskularnog i degenerativnog porekla, demencija udruženih sa Parkinsonovom bolešću, demencija udruženih sa progresivnom supranuklearnom paralizom, demencija udruženih sa kortikalnom bazalnom degeneracijom i sa AB tipa difuznih Levijevih telašaca.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu koristiti u kombinaciji, jedno sa drugim ili sa drugim terapijskim sredstvima ili u okviru drugačijih terapijskih pristupa koji se koriste za lečenje ili za prevenciju stanja koja su gore navedena. Takva sredstva ili pristupi obuhvataju: inhibitore acetilholin esteraze, kao što su takrin (tetrahidroaminoakridin, tržišno ime Cognex<®>), donepezil hidrohlorid (tržišno ime Aricept*) i rivastigmin (tržišno ime Exelon®); inhibitore y-sekretaze; anti-inflamatorna sredstva kao što su inhibitori ciklo-oksigenaze II; antioksidanse kao što su vitamin E i ginkolidi; imunološke pristupe, kao što su, na primer, imunizacija sa A-P peptidom ili primena anti-A-P peptid antitela; statine; i direktna ili indirektna neurotropna sredstva kao što su Cerebrolvsin* AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57 : 454), kao i druga neurotropna sredstva koja će biti pronađena u budućnosti.
Dodatno, jedinjenja prema predmetnom pronalasku se takođe mogu koristiti sa inhibitorima P-glikoprotena (P-gp). korišćenje P-gp inhibitora je poznato stručnjacima. Videti, na primer, Cancer Research, 53, 4595 - 4602 (1993), Clin. Cancer Res., 2, 7 - 12
(1996), Cancer Research, 56, 4171 - 4179 (1996), međunarodne objave br. V/O99/64001 i WO01/10387. Važna je stvar da je nivo P-gp inhibitora u krvi takav da ispoljava svoje dejstvo, tj. da inhibira P-gp od momenta smanjenja nivoa u krvi u mozgu jedinjenja prema predmentom pronalasku. U tom slučaju. P-gp inhibitor i jedinjenja prema predmetnom pronalasku se mogu primeniti u isto vreme. istim ili različitim načinom primene. ili u različita vremena. Nije važno vreme primene, već postizanje efikasnih nivoa P-gp inhibitora u krvi.
Pogodni P-gp inihibitori obuhvataju ciklosporin A. verapamil, tamoksifen, kinidin. vitamin E-TGPS. ritonavir. megestrol acetat, progesteron, rapamicin, 10,11-metanodibenzosuberan, fenotiazine, akridinske derivate kao što su GF120918, FK506, VX-710. LY335979, PSC-833, GF-102,918 i druge steroide. Jasno je daće biti pronađena dodatna sredstva sa istom funkcijom, pa se smatra da će i ona biti pogodna za upotrebu.
P-gp inhibitori mogu da se primene oralno, parenteralno (i.v., i.m., depo-i.m., s.c. i depo-s.c), topijski, sublingvalno, rektalno, intranazalno, intratekalno i pomoću implanta.
Terapijski efikasna količina P-gp inhibitora je od oko 0,1 do oko 300 mg/kg/dan, poželjno od oko 0,1 do oko 150 mg/kg/dan. Jasno je da pacijent može da počne terapiju sa jednom dozom, a da se doza može menjati tokom vremena u zavisnosti od promena stanja pacijenta. Kada se primenjuju oralno, P-gp inhibitori se mogu primeniti u doznim oblicima koji su uobičajeni za oralnu primenu, kao što je poznato stručnjacima. Ovi dozni oblici obuhvataju uobičajene čvrste oblike jedinične doze kao što su tablete i kapsule, kao i tečne oblike jedinične doze, kao što su rastvori, suspenzije i eliksiri. Kada se koriste čvrsti dozni oblici, poželjno je da su tipa odloženog otpuštanja leka, tako da P-gp inhibitori treba da se upotrebe samo jednom ili dva puta dnevno. Oralni dozni oblici se primenjuju kod pacijenta jednom do četiri puta dnevno. Poželjno je da se P-gp inhibitori primenjuju ili tri ili manje puta dnevno, poželjnije jednom ili dva puta dnevno. Stoga, poželjno je da se P-gp inhibitori primenjuju u čvrstom doznom obliku, a dalje je poželjno da čvrsti dozni oblik bude oblik sa odloženim otpuštanjem, koji omogućava doziranje jednom ili dva puta dnevno. Poželjno je da bilo koji dozni oblik koji se koristi bude tako dizajniran da zaštiti P-gp inhibitore od kisele sredine u želucu. Tablete sa enteričnim oblogama su dobro poznate stručnjacima. Dodatno, stručnjacima su takođe dobro poznate i kapsule koje su ispunjene sa malim sferama od kojih je svaka obložena kako bi se zaštitila od želudačne kiseline.
Dodatno, P-gp inhibitori se mogu primeniti parenteralno. Kada se primenjuju pareneteralno, obično se primenjuju i.v., i.m., depo-i.m., s.c. i depo-s.c.
P-gp inhibitori se mogu dati sublingvalno. Kada se daju sublingvalno, P-gp inhibitori treba da se daju jednom do četiri puta dnevno u istim količinama kao za i.m. primenu.
P-gp inhibitori mogu da se primene intranazalno. Kada se daju na ovaj način, odgovarajući dozni oblici su nazalni sprej ili suvi prašak, kao što je dobro poznato stručnjacima. Doziranje P-gp inhibitor kod intranazalne primene je isto kao kod i.m. primene.
P-gp inhibitori mogu da se primene intratekalno. Kada se daju na ovaj način, odgovarajući dozni oblici mogu biti parenteralni dozni oblici, kao što je dobro poznato stručnjacima. P-gp inhibitori se mogu primeniti topijski. Kada se daju na ovaj način, odgovarajući dozni oblici su krem, mast ili flaster. Zbog količine P-gp inhibitora koja treba da se primeni, poželjan je flaster. iMeđutim, količina koja može da se dopremi flasterom je ograničena. Stoga, mogu da budu potrebna dva flastera. Broj i veličina flastera nisu važni, važno je, kao što je poznato stručnjacima, da se dopremi terapijski efikasna količina P-gp inhibitora.
Kao što je poznato stručnjacima, P-gp inhibitori mogu da se primene rektalno pomoću supozitorija.
Kao što je poznato stručnjacima, P-gp inhibitori mogu da se primene pomoću implanta.
Nema novina u putu primene ili u doznim oblicima koji se koriste za primenu P-gp inhibitora. Stručnjak će znati kako da pripremi odgovarajući dozni oblik za dati P-gp inhibitor.
Stručnjaku je jasno da tačna doza i učestalost primene zavisi od datog jedinjenja prema predmetnom pronalasku koje se primenjuje, određenog stanja koje se leči, težine stanja koje se leči, starosne dobi, telesne mase, opšteg zdravstvenog stanja određenog pacijenta i od drugih lekova koje dati pojedinac može da koristi, kao što je to dobro poznato ordinirajućim lekarima.
Inhibicija cepanja APP
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku inhibiraju cepanje APP između Met 595 i Asp596, što se odnosi na APP695 izoformu ili na njen mutant ili jedinjenja prema predmetnom pronalasku inhibiraju cepanje na odgovarajućem mestu druge izoforme, kao što je APP751 ili APP770, ili na njihove mutante (nekada se navedeno mesto označava kao "mesto [3-sekretaze"). Bez želje da za vezivanje za određenu teoriju, misli se da inhibicija aktivnosti P-sekretaze inhibira proizvodnju P-amiloidnog peptida (A-P). Inhibitorna aktivnost se dokazuje primenom jednog od brojnih testova inhibicije, kada se analizira cepanje APP kao supstrata u prisustvu enzima P-sekretaze i u prisustvu inhibitornog jedinjenja. u uslovima koji su normalno dovoljni da dovedu do cepanja na mestu cepanja p-sekretaze. Smanjenje cepanja APP na mestu cepanjaP-sekretaze se uporeduje sa rezultatima u kontrolnoj grupi netretiranih ili grupi sa inaktivnom kontrolom i korelira sa inhibitornom aktivnošću. Sistemi testova koji se mogu koristiti za dokazivanje efikasnosti inhibitornih jedinjenja prema predmetnom pronalasku su poznati. Reprezentativni sistemi testova su opisani, na primer, u U.S. patentima br. 5,942,400, 5,744,346, kao i u Primerima koji su dole navedeni.
Enzimska aktivnost p-sekretaze i proizvodnja A-P se može analiziratiin vitroiliin vivo,korišćenjem prirodnih, imitiranih i/ili sintetskih APP supstrata, kao i prirodnog, imitiranog i/ili sintetskog enzima i jedinjenja koje se testira. U analizama mogu da se koriste primarne ili sekundarne ćelije koje eksprimiraju prirodni, mutantni i/ili sintetski APP i enzim, zatim animalni modeli koji eksprimiraju prirodni APP i enzim, ili se mogu koristiti modeli transgenih životinja koji eksprimiraju supstrat i enzim. Detektovanje enzimske aktivnosti se može ostvariti analizom jednog ili više proizvoda cepanja korišćenjem, na primer, imunotesta, fluorometrijskog ili hromogenog testa, HPLC ili drugih načina detekcije. Inhibitornim jedinjenjima se smatraju ona koja poseduju sposobnost da smanje količinu proizvoda cepanja P-sekretazom u poređenju sa kontrolnom grupom, gde se posmatra i meri cepanje posredovanoP-sekretazom u reakcionom sistemu u odsustvu inhibitornih jedinjenja.
P-Sckretaza
Poznati su različiti oblici enzoma P-sekretaze i oni su dostupni i koriste se za testiranje enzimske aktivnosti, kao i inhibicije enzimske aktivnosti. Ovde spadaju divlji, rekombinantni i sintetski oblici enzima. Humana P-sekretaza je poznata kao Enzim koji čepa APP na P-mestu (Beta Site APP Cleaving Enzyme - BACE), Asp2 i memapsin 2 i opisan je, na primer, u U.S. patentu br. 5,744,346 i objavljenim patentnim prijavama W098/22597, WO00/03819, WO01/23533 i WO00/17369, kao i u opštim publikacijama (Hussain et al., 1999, Mol. Cell. Neurosci. 14 : 419 - 427; Vassar et al., 1999, Science 286 : 735 - 641; Yan et al., 1999, Nature 402 : 533 - 537; Sinha et al., 1999, Nature 40 : 537 - 540; i Lin et al., 2000, PNAS USA 97 : 1456 - 1460). Sintetski oblici enzima su takođe opisani (W098/22597 i WO00/17369). p-Sekretaza se može ekstrahovati i prečistiti iz humanog moždanog tkiva i može se proizvesti u ćelijama, na primer, u ćelijama sisara koje eksprimiraju rekombinantni enzim.
Poželjna jedinjenja su sposobna da inhibiraju enzimsku aktivnost P-sekretaze za 50% u koncentraciji koja je manja od 50 uM, poželjno u koncentraciji od 10 uM ili manjoj, poželjnije 1 pM ili manjoj, najpoželjnije 10 nM ili manjoj.
APP supstrat
Testovi koji pokazuju inhibiciju cepanja APP posredovanog P-sekretazom mogu da koriste bilo koji poznati oblik APP, uključujući "normalni" izotip od 695 amino kiselina, koji je opisan u Kang et al., 1987, Nature 325 : 733 - 6; zatim izotip od 770 aminokiselina opisan u Kitaguchi et al., 1981, Nature 331 : 530 - 532; kao i varijante kao što su švedska mutacija (KM670-1NL) (APP-SW), londonska mutacija (V7176F) i druge. Videti, na primer, U.S. patent, br. 5,766,846 i takođe Hardy, 1992, Nature Genet. 1 : 233 - 234, radi revisjkog pregleda poznatih varijantnih mutacija. Dodatni korisni supstrati obuhvataju dibazne aminokiselinske modifikacije, APP-KK, opisane, na primer, u WO00/17369, fragmente APP i sintetske peptide koji sadrže mesto cepanja P-sekretazom, divlji tip (Wild Tvpe - WT) ili imitirani oblik, npr. SW, kao što je opisano, na primer, u U.S. patentu br. 5,942,400 i WO00/03819.
APP supstrat sadrži mesto cepanja P-sekretazom (KM-DA ili NL-DA) i nalazi se, na primer, kod kompletnog APP peptida ili njegove varijante, kod fragmenta APP, kod rekombinantnog ili sintetskog APP ili kod fuzionog peptida. Poželjno, fuzioni peptid sadrži mesto cepanja P-sekretazom koje je fuzionisano sa peptidom koji poseduje podjedinicu koja je korisna prilikom izvođenja enzimskog testa, na primer, poseduje svosjtva pogodna za izolaciju i/ili za detekciju. Takve podjedinice obuhvataju, na primer, epitop antigena za vezivanje antitela, oznaku ili drugu podjedinicu za detekciju, vezujući susptrat i slične.
Antitela
Karakteristični proizvodi cepanja APP se mogu meriti imunotestom korišćenjem različitih antitela, kao što je, na primer, opisano u Pirttila et al., 1999, Neuro Lett. 249 : 21 - 4 i u U.S. patentu br. 5.612,486. Korisna antitela za detekciju A-p obuhvataju, na primer. monoklonsko antitelo 6E10 (Senetek. St. Louis, MO) koje specifično prepoznaje epitop na aminokiselinama 1-16 A-P peptida; antitela 162 i 164 (Njujorški državni institut za osnovna istraživanja, Staten Island, NY) koja su specifična za humane A-p 1-40 i 1-42, respektivno; i antitela koja prepoznaju spoj ni region p-amiloidnog peptida, mesta između ostataka 16 i 17, kao što je opisano u U.S. patentu br. 5,593,846. Antitela usmerena protiv sintetskog peptida sastavljenog od rezidua 591 do 596 APP i SVV192 antitelo usmereno protiv 590 - 596 švedske mutacije, takođe su od koristi u imunotestu APP i proizvoda njegovog cepanja, kao što je opisano u U.S. patentima br. 5,604,102 i 5,721,130.
Sistemi za testiranje
Testovi za određivanje cepanja APP na mestu cepanja P-sekretazom su dobro poznati u struci, primeri ovih testova su, na primer, opisani u U.S. patentima br. 5,744,346 i 5,942,400, kao i u Primerima koji dole slede.
Testovi bez ćelija
Primeri testova koji se mogu koristiti za dokazivanje inhibitorne aktivnosti jedinjenja prema predmetnom pronalasku su opisani, na primer, u WO00/17369, WO00/038l9 i u U.S. patentima br. 5,942,400 i 5,744,346. Takvi testovi mogu da se izvedu u medijumima bez ćelija ili u medijumima sa ćelijama korišćenjem ćelija koje eksprimiraju p-sekretazu i APP supstrat koji poseduje mesto cepanja P-sekretazom.
APP supstrat koji sadrži mesto cepanja P-sekretazom, koji obuhvata, na primer, kompletni APP ili njegovu varijantu, fragment APP ili rekombinantni ili sintetski APP supstrat koji sadrži aminokiselinsku sekvencu: KM-DA ili NL-DA, inkubira se u prisustvu enzima P-sekretaze, njegovog fragmenta ili sintetske ili rekombinantne polipeptidne varijante koja poseduje aktivnost p-sekretaze i koja je sposobna da čepa APP na mestu cepanja P-sekretazom, u uslovima koji su pogoduju aktivnosti enzima. Odgovarajući supstrati opciono obuhvataju derivate koji mogu biti fuzioni proteini ili peptidi koji sadrže supstratni peptid i modifikaciju koja je korisna u pospešivanju prečišćavanja ili u detekciji peptida ili proizvoda nastalih cepanjem koje je posledica njegove (3-sekretazne aktivnosti. Korisne modifikacije obuhvataju inserciju poznatog antigenog epitopa radi vezivanja antitela: povezivanje oznake ili detektibilne podjedinice. povezivanje vezujućeg supstrata i slične.
Odgovarajuću uslovi inkubacije zain vitrotest bez ćelija obuhvataju. na primer: koncentraciju supstrata od oko 200 nM do 10 uM, koncentraciju enzima od oko 10 do 200 pFvl. koncentraciju od oko 0,1 nM do oko 10 uM inhibitornog jedinjenja. sve u vodenom rastvoru, pH vrednost od oko 4 - 7, temperaturu od oko 37 °C, vremenski period izvođenja reakcije od oko 10 minuta do oko 3 časa. Navedeni uslovi inkubacije služe samo kao primer i mogu da variraju po potrebi u zavisnosti od komponenti određenog testa i/ili od željenog sistema za meenje. Optimizacija uslova inkubacije za određene komponente u testu treba da obuhvati podšavanja u odnosu na specifičnu (3-sekretazu koja se koristi i na njen pH optimum, podešavanja u odnosu na druge enzime i/ili markere koji se mogu upotrebiti u testu, kao i slične. Takva optimizacija je rutinska i ne zahteva izvođenje eksperimenata.
Jedan koristan test koristi fuzioni peptid koji poseduje protein koji vezuje maltozu (Maltose Binding Protein - MBP) koji je fuzionisan za C-terminal fragmenta od 125 aminokislina APP-SW. MBP deo se veže na supstratu koji se testira pomoću anti-MBP vezujućeg antitela. Inkubacija vezanog fuzionog proteina u prisustvu p-sekretaze dovodi do cepanja supstrata na mestu cepanja P-sekretazom. Analiza aktivnosti cepanja se može ostvariti, na primer, pomoću imunotestiranja proizvoda cepanja. Jedan takav imunotest detektuje jedinstveni epitop koji je eksprimiran na C-terminalu otcepljenog fuzionog proteina, na primer, korišćenjem antitela SW192. Ovaj test je opisan, na primer, u U.S. patentu br. 5,942,400.
Celijski test
Brojni ćelijski testovi se mogu koristiti za analizu aktivnosti p-sekretaze i/ili za obradu APP kojom se otpušta A-p. Kontakt APP supstrata sa enzimom koji poseduje aktivnost P-sekretaze unutar ćelije i u prisustvu ili u odsustvu inhibitornog jedinjenja prema predmetnom pronalasku može da se koristi za dokazivanje inhibitorne aktivnosti tog jedinjenja na P-sekretazu. Poželjno, test u prisustvu korisnog inhibitornog jedinjenja obezbeđuje inhibiciju enzimske aktivnosti od barem 30%, a najpoželjnije inhibiciju od oko 50%, u poređenju sa kontrolnom grupom bez inhibitora.
U jednom rešenju. koriste se ćelije koje prirodno eksprimiraju [3-sekretazu. Alternativno, ćelije se modifikuju kako bi eksprimirale rekombinantnu (3-sekretazu ili sintetsku varijantu enzima, kao što je ranije navedeno. APP supstrat može da se doda u podlogu kulture, a poželjno je da je eksprimiran u ćelijama. Mogu da se koriste ćelije koje prirodno eksprimiraju APP. varijantne ili mutantne oblike APP ili ćelije koje su transformisane kako bi eksprimirale izoformu APP, mutant ili varijantu APP, rekombinantni ili sintetski APP, fragment APP ili sintetski APP peptid ili fuzioni protein koji sadrži mesto cepanja (3-sekretazom, uz uslov da je eksprimiranom APP moguć kontakt sa enzimom i da enzimska aktivnost može da se analizira.
Humane ćelijske linije koje normalno obrađuju A-[3 iz APP predstavljaju korisno sredstvo da setestiraju inhibitorno dejstvo jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Proizvodnja i otpuštanje A-P i/ili drugih proizvoda cepanja u podlogu kulture može da se med, na primer, imunotestom, kao što je V/estern blot ili imunotest sa vezanim enzimom (Enzvme-linked immunoassav - EIA), kao što je ELISA.
ćelije koje eksprimiraju APP suspstrat i aktivnu P-sekretazu mogu da se inkubiraju u prisustvu inhibitornog jedinjenja kako bi se dokazala inhibicija enzimske aktivnosti u poređenju sa enzimskom aktivnošću kontrolne grupe. Aktivnost P-sekretaze se može izmeriti analizom jednog ili više proizvoda cepanja APP supstrata. Na primer, očekuje se da se usled inhibicije aktivnosti P-sekretaze prema APP supstratu smanji otpuštanje specifičnih proizvoda cepanja APP dejstvom P-sekretaze, kao što je A-p.
Iako i nervne i ćelije koje nisu tog porekla obrađuju i otpuštaju A-P, nivoi aktivnosti endogene P-sekretaze si niski i često ih je teško detektovati pomoću EIA. Stoga, poželjno je korišćenje tipova ćelija za koje se zna da imaju povišenu aktivnost p-sekretaze, povećanu obradu APP do A-P i/ili povećanu proizvodnju A-p. Na primer, transfekcija ćelija oblikom APP sa švedskom mutacijom (APP-SW), sa APP-KK, ili sa APP-SW-KK, obezbeđuje da ćelije imaju povišenu aktivnost P-sekretaze i da proizvode količine A-P koje se mogu lako meriti.
U takvim testovima, na primer, ćelije koje eksprimiraju APP i P-sekretazu se inkubiraju u podlozi za kulturu u uslovima koji pogoduju enzimskoj aktivnosti p-sekretaze prema mestu cepanje na APP supstratu. Prilikom izlaganja ćelija inhibitornom jedinjenju, količina A-P koja se otpušta u podlogu i/ili količina CTF99 fragmenata APP u ćelijskim lizatima, smanjena je u poređenju sa količinom u kontrolnoj grupi. Proizvodi cepanja APP se mogu analizirati, na primer, pomoću imunih reakcija sa specifičnim antitelima, kao što je ranije navedeno.
Poželjne ćelije za analizu aktivnosti P-sekretaze obuhvataju primarne humane neuronske ćelije, primarne neuronske ćelije transgenih životinja kod kojih je APP transgen, kao i druge ćelije kao što su ćelije neke stabilne 293 ćelijske linije koja eksprimira APP, na primer APP-SV7.
In vivo testovi:životinjski modeli
Različiti životinjski modeli mogu da se koriste za analizu aktivnosti 3-sekretaze i/ili za obradu APP pri kojoj se oslobađa A-P, kao što je navedeno gore. Na primer, za dokazivanje inhibitorne aktivnostui jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste transgene životinje koje eksprimiraju APP supstrat i enzim P-sekretazu. Određeni modeli transgenih životinja su opisani, na primer, u U.S. patentima br.: 5,877,399; 5,612,486; 5,387,742; 5,720,936; 5,850,003; 5,877,015 i 5,81 1,633, kao i u Ganes et al., 1995, Nature 373 : 523. poželjne su životinje koje pokazuju karakteristike koje su udružene sa patofiziologijom AB. Ovde opisna primena inhibitornih jedinjenja prema predmetnom pronalasku transgenim miševima obezbeđuje alternativni postupak za dokazivanje inhibitorne aktivnosti jedinjenja. Takođe je poželjna primena jedinjenja u farmaceutski efikasnom nosiocu korišćenjem puta primene kojim se dopire do ciljnog tkiva u odgovarajućoj terapijskoj količini.
Inhibicija cepanja APP posredstvom P-sekretaze i otpuštanja A-P može da se analizira kod ovih životinja određivanjem fragmenata cepanja u telesnim tečnostima životinje, kao što je cerebrospinalna tečnost, ili u tkivima. Poželjna je analiza moždanih tkiva na postojanje depozita A-P ili plakova.
Prilikom kontakta APP susptrata sa P-sekretazom u prisustvu inhibitornog jedinjenja prema predmetnom pronalasku i u uslovima koji su dovoljni da omoguće cepanje APP posredovano p-sekretazom i/ili otpuštanje A-p iz supstrata, jedinjenja prema predmetnom pronalasku su efikasna u smanjenju cepanja APP posredovanog P-sekretazom na mestu cepanja P-sekretazom i/ili su efikasna u smanjenju količine otpuštenog A-p. Kada je takav kontak ostvaren primenom inhibitornog jedinjenja prema predmetnom pronalasku na određenom životinjskom modelu, na primer, modelu koji je opisan gore, jedinjenja su efikasna u smanjenju depozicije A-(3 u moždanim tkivima životinje i u smanjenjubroja i/ili veličine P-amiloidnih plakova. kada se takva primena ostvaruje na čoveku kao subjektu, jedinjenja su efikasna u inhibiciji ili usporenju progresije bolesti karakterisane povišenim količinama A-P, u usporenju progresije AB i/ili u prevenciji pojave ili razvoja AB kod pacijenata koji poseduju rizik za to oboljenje.
Definicije/Skraćenice
Sledeće skraćenice/definicije se ovde koriste:
Sve vrednosti temperature su izrađene u Celzijusovim stepenima (°C).
TLC označava hromatografiju na tankom sloju,
psi označava funte po kvadratnom inču.
h označava časove.
HPLC označava tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom.
THF označava tetrahidrofuran.
LDA označava litijum di-izopropilamid.
DMF označava dimetilformamid.
DIPEA označava di-izopropiletilamin.
EDC označava etil-l-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid ili l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilakarbodiimid hidrohlorid.
HOBt označava 1-hidroksi benzotriazol.
HOAt označaval-hidroksi-7-azabenzotriazol.
HATU označava 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijumheksafluorofosfat.
NMM označava N-metilmorfolin.
NBS označava N-bromosukcinimid.
TEA označavatrietilamin.
BOC označava 1,1-dimetiletoksi karbonil ili t-butoksikarbonil, -CO-0-C(CH3)3. CBZ označava benziloksikarbonil, -CO-0-CH2-fenil.
FMOC označava 9-fluorenil metil karbonat.
TFA označava trifluorosirćetnu kiselinu, CF3-COOH.
CDI označava 1,1 '-karbonildiimidazol.
Soni rastvor označava zasićeni vodeni rastvor natruijum hlorida.
Hromatografija (na koloni i hromatografija za rektifikaciju lakih frakcija) označava prečišćavanje/razdvajanje jedinjenja (uz podršku eluenta). Podrazumeva se' da su odgovarajuće frakcije izvučene i koncentrovane kako bi se dobila željeno jedinjenje / željena jedinjenja.
CMR označava magnetno-rezonantnu spektroskopiju na C-13. hemijski pomaci su izraženi u ppm (5) pomerenim od TMS (tetrametilsilan) reference.
NMR označava nukleranu (protonsku) magnetno-rezonantnu spektroskopiju, hemijski pomaci su izraženi u ppm (5) pomerenim od TMS reference.
IR označavainfracrvenu spektroskopiju.
-fenil označava fenil (CćFT).
MS označava masenu spektrometriju izraženu kao m/e. m/z ili kao masa/naboj. MH<*>označava pozitivan jon matičnog jedinjenja plus atom vodonika. EI označava elektronski udar. CI označava hemijsku jonizaciju. FAB označava bombardovanje brzim atomima.
HRMS označava masenu spektrometriju visoke rezolucije.
Etar označava dietil etar.
Pojam "farmaceutski prihvatljiv" označava ona svojstva i/ili supstance koji su prihvatljivi za pacijenta sa farmakološke/toksikološke tačke gledišta i za farmaceutskog hemičara u proizvodnji sa fizičko/hemijske tačke gledišta, koji se tiču sastava, formulacije, stabilnosti, prihvatljivosti od strane pacijenta i biološke raspoloživosti.
Kada se upotrebljavaju parovi rastvarača, odnosi rastvarača koji se koriste su dati kao odnosi njihovih zapremina (v/v).
Kada se navodi rastvorljivost čvrste supstance u rastvaraču, odnos čvrste supstance prema rastvaraču je dat kao odnos mase i zapremine (wt/v).
BOP označavabenzotriazol-1 -iloksi-tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat. TBDMSC1 označava t-butildimetilsilil hlorid.
TBDMSOTf označava estar t-butildimetilsilil trifluorosulfonske kiseline.
Trizomija 21 označava Daunov sindrom.
APP, amiloidni prekursorski protein je definisan kao bilo koji APP polipeptid, uključujući varijante mutacije i izoforme APP, koje su, na primer, opisane u U.S. patentu br. 5,766,846.
A-(3. amiloidni P peptid, je definisan kao bilo koji peptid koji nastaje cepanjem APP posredovanim P-sekretazom. ukjučujući peptide od 39, 40. 41. 42 i 43 aminokiselina. i koji se prostire od mesta cepanja p-sekretazom do aminokiseline 39, 40, 41, 42 ili 43.
p-Sekretaza (BACE1, Asp2, memapsin 2) predstavlja aspartil proteaza koja katalizuje cepanje APP na amino-terminalu A-p. Humana p-sekretaza je opisana, na primer, u WO00/17369.
Pojam "farmaceutski prihvatljiv" označava ona svojstva i/ili supstance koji su prihvatljivi za pacijenta sa farmakološke/toksikološke tačke gledišta i za farmaceutskog hemičara u proizvodnji sa fizičko/hemijske tačke gledišta, koji se tiču sastava, formulacije, stabilnosti, prihvatljivosti od strane pacijenta i biološke raspoloživosti.
Pojam "terapijski efikasna količina" označava količinu koja je efikasna u smanjenju ili ublažavanju barem jednog simptoma oboljenja koje se leči ili označava količinu koja je efikasna u smanjenju ili odlaganju pojave jednog ili više kliničkih pokazatelja ili simptoma bolesti.
Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja, preparate i postupke za inhibiciju aktivnosti enzima P-sekretaze i za inhibiciju proizvodnje A-P peptida. Inhibicija aktivnosti enzima P-sekretaze zasutavlja ili smanjuje proizvodnju A-P iz APP i smanjuje ili eliminiše formiranje depozita p-amiloida u mozgu.
Osim ukoliko drugačije nije naznačeno, svi naučni i tehnički pojmovi koji se ovde koriste imaju isto značenje koje je uobičajeno među stručnjacima kojima je predmetni pronalazak namenjen. Svi članci i reference, uključujući i patente koji su navedeni u predmetnoj prijavi ovde su uključeni po referenci.
Predmetni pronalazak je dalje ilustrovan primerima koji slede i koji ni na koji način ne ograničavaju obim zaštite ili duh predmetnog pronalaska na specifične postupke koji su u njima opisani.
Početni materijali i različiti intermedijeri mogu da se dobiju iz komercijalnih izvora, mogu da se pripreme iz komercijalno dostupnih organskih jedinjenja ili mogu da se pripreme korišćenjem dobro poznatih postupaka sinteze.
Primeri
Sintezu
Sinteza i\'-(3-amino-2-hidroksi-propil)-aril i heteroaril-alkilamida formule (I), formule (Ia) i formule (lb)
Sledeća jedinjenja u Tabeli 1 su u osnovi dobijena prema postupcima koji su opisani u šematna, primerima i opisima sinteze koji su predstavljeni u tekstu koji sledi. Imena svih jedinjenja su generisana korišćenjem, barem delimično, programa za nomenklaturu kompanije Advanced Chemistrv Development Inc. (ACD), IUPAC Name Batch ver. 4, 4.5 ili 5, ili Chemdravv Ultra ver. 6.0 ili 6.02.
SintezaN-( 3- amino- 2- hidroksi- propil)- cikloalkila i heterociklil- alkilamida formule ( I),
formule ( Ic) i formule ( Id)
Primer 1: Sinteza 2-( 4- butil- 2, 3- dioksopiperazin- l- il)- N-{( lS. 2R)- l-( 3, 5- difluorobenzil)- 3-[( 3- etilbenzil) aminol- 2- hidroksipropil} acetamid hidrohlorida (206)
Korak A (4-Butil-2,3-diokso-piperazin-l-il)-sirćetna kiselina
N-butiletilendiamin (2,0 ml, 14 mmol) i dietiloksalat (2,1 ml, 15 mmol) su istovremeno dodati ledenom iPrOH (30 ml) u atmosferi azota. Nastali rastvor je zagrejan do sobne temperature i onda dodatno zagrevan do temperature refluksa tokom 6 časova. Smeša je onda koncentrovana i prečišćena hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija eluiranjem sa 0,10 MeOH: 0,01 7N NH3u MeOH: 0,89 CH2C12da bi se dobio uljasti piperazin kao čvrsta supstanca. Ovaj piperazin (2,4 g, 14 mmol) je rastvoren u suvom DMF (25 mi), ohlađen do 0 °C i ostavljen u atmosferi azota. NaH u čvrstom stanju (60 % u mineralnom ulju, 0,62 g, 16 mmol) je zatim dodat, a nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom pola časa. Smeša je zatim postavljena u ledeno kupatilo i polako je dodavan t-butilbromoacetat (2,3 ml, 16 mol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom jednog časa, pre nego što je reakcija prekinuta dodavanjem slanog rastvora, a zatim je rastvor razblažen sa EtOAc. Faze su razdvojene, pa je organska faza ekstrahovana slanim rastvorom, isušena sa Na2S04i koncentrovana da bi se dobilo žuto-narandžasto ulje. Proizvod je izolovan pomoću hromatografije na koloni uz eluiranje smešom 1:1 heptana i EtOAc sa 1% 7N NH3u metanolu, da bi se dobio estar kao bela kristalna čvrsta supstanca (1.4 g, 5 mmol. 36%)
(M+H: 285.2). Estar je zatim preveden u odgovarajuću kiselinu i dodavanjem trifluorosirćetne kiseline (6 ml) u ledeni rastvor estra (0.52 g, 2 mmol) u 10 ml CBbCE. Posle mešanja, koje je trajalo dva časa na sobnoj temperaturi, reakcioni rastvor je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje L
Korak B Sinteza jedinjenja 206
Rastvor jedinjenja i (0,12 g, 0,53 mmol), HATU (0,25 g, 0,66 mmol) i EIOAT (0,09 g, 0,66 mmol) u 5 ml suvog DMF je mešan tokom jednog časa na sobnoj temperaturi, pre nego što su dodati benzil estar [3-amino-4-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroksi-butil]-(4-etil-benzil)-karbaminske kiseline (0,2 g, 0,4 mmol) i diizopropiletilamin (0,3 ml, 1,7 ml) u 5 ml suvog DMF. Nastalo jedinjenje je mešano tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakcija u reakcionom rastvoru je zatim prekinuta sa IM HC1, rastvor je razblažen sa EtOAc i faze su odvojene. Organska faza je onda ekstrahovana 3 * IM HC1, 3 x zasićenim NaHC03i 3 x slanim rastvorom. Organska faza je onda isušena sa Na2S04, koncentrovana do narandžastog ulja i prečišćena hromatografijom na koloni uz eluiranje smešom 1:1 heptana i EtOAc da bi se dobio N-zaštićeni proizvod kao bela i čvrsta supstanca (0, 06 g, 0,09 mmol, 22%). N-zaštićeni proizvod je onda kombinovan sa 10 % (maseni) paldijumom na aktivnom uglju (0,015 g, 20 %(maseni)) u 10 ml metanola i štavljenje pod 4 psi vodonika tokom 3 časa. Reakciona smeša je onda isfiltrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni uz eluiranje smešom 0,04 MeOH, 0,01 7N NH3u MeOH i 0,95 CH2C12da bi se dobilo jedinjenje 206 kao slobodna baza. So HC1 je pripremljena rastvaranjem ove slobodne baze u 1 ml metanola i dodavanjem 2 ml 7N rastvora HC1 u metanolu i koncentrovanjem rastvora da bi se dobilo jedinjenje 206 kao so HC1 (0,03 g, 0,052 mmol, 60 %) (M+H: 545,3).
Primer 2: Sinteza 2-( 4- etil- 2. 3- dioksopiperazin- l- il)- N-{( lS, 2R)- l-( 3. 5- dilfuorobenzil)- 3-[( 3-
etilbenzil) aminoj- 2- hidroksipropil} acetamin hidrohlorida (207)
Korak A (4-Etil-2,3-diokso-piperazin-l-il)-sirćetna kiselina
U rastvor N-etilpiperazin-2,3-diona (1 g, 7 mmol) u 10 ml t-butanola. u ledenom kupatilu, dodat je čvrstiKiCO}(1,1 g, 8 mmol). Posle mešanja tokom par minuta t-butilbromoacetat (1,2 ml, 8,1 mmol) je dodat ukapavanjem. Rezultujuća smeša je mešana preko noći na sobnoj remperaturi. t-Butanoi je onda azeotropski uklonjen cikloheksanom, a ostatak je podeljen između EtOAc i slanog rastvora. Faze su razdvojene i organska faza je ekstrahovana 2 x IM HC1, 2 x zasićenim NaHCOsi 2 x slanim rastvorom; isušena je sa Na?S04; i koncentrovana da bi se dobio estar kao bela i čvrsta supstanca (0,35 g, 1,4 mmol, 19%). Estar je onda preveden u odgovarajuću kiselinu ii, dodavanjem trifluoro sirćetne kiseline (3 ml) u ledeni rastvor estra (0,35 g, 1,4 mmol) u 5 ml CEECb. Posle mešanja koje je trajalo dva časa, na sobnoj temperaturi, reakcioni rastvor je koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio dovoljan prinos H.
Korak B
Rastvor jedinjenja ii (0,27 g, 1,3 mmol), HOBT (0,27 g, 2 mmol) i EDC (0,36 g, 1,9 mmol) u 3 ml suvog DMF je mešan na sobnoj temperaturi tokom 45 minuta. Ovaj rastvor je onda dodat u rastvor benzil estra [3-amino-4-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroksi-butil]-(4-etil-benzilj-karbaminske kiseline (0,63 g, 1,3 mmol) i N-metilmorfolina (0,9 ml, 8,2 mmol) u 3 ml suvog DMF. Rezultujući rastvor je onda mešan preko noći, na sobnoj temperaturi, posle čega je reakcija prekinuta dodavanjem zasićenog NaHCChi razblažena sa EtOAc. Faze su razdvojene i organska faza je dalje ekstrahovana 1 x IM HC1, 2 x zasićenim rastvorom NaHC03i 2 x slanim rastvorom; isušena je sa Na2S04; koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na koloni uz eluiranje smešom 1:1 heptana i EtOAc (500mi), onda sa 10% MeOH u CH2CI2da bi se dobio zaštićeni proizvod. Slobodna baza je pripremljena kombinovanjem zaštićenog proizvoda (0,17 g, 0,26 mmol) i Perlman-ovog katalizatora (0,04 g, 20 % (maseni)) u 15 ml metanola i ostavljanjem smeše pod 5 psi vodonika tokom 2,5 časa. Smeša je onda isfiltrirana, propuštena kroz mali čep silika gela i koncentrovana da bi se dobila slobodna baza207.Ona je konvertovana u HC1 so jedinjenja207.rastvaranjem slobodne baze207u 1 ml metanola. dodavanjem 2 ml 7N rastvora HC1 u metanolu i koncentrovanjem rastvora da bi se dobilo jedinjenje207kao bela i čvrsta supstanca (0.13 g. 0.21 mmol. 93%) (M+H: 517,26).
Primer 3: Sinteza 2-(4-butil-3-oksopiperazin-l-il)-N-{(lS.2R)-1-(3.5-difiuorobenziQ-3-["(3-
etilbenzil) amino]- 2- hidroksipropil} acetamid dihidrohlorida (208)
KorakA Terc-butil estar 3-okso-piperazin-l-karboksilne kiseline
Oksopiperazin (3,38 g, 34 mmol) je rastvoren u 20 ml CH2CI7. Et3N (9,5 ml, 68 mmol) je dodat, a odmah zatim je dodat i Boc?0 (7,4 g, 34 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 3 časa, posle tog vremenana reakcija je prekinuta dodavanjem slanog rastvora. Faze su izdvojene i organska faza je isprana slanim rastvorom, IM vodenim rastvorom KH2PO4i isušena sa Na2S04. Smeša je isfiltrirana i koncentrovana da bi se dobio iii kao bela i čvrsta supstanca (6,1 g, 30 mmol, 90%). (MS: M+H: 199,0).
KorakB Terc-butil estar 4-butil-3-okso-piperazin-l-karboksilne kiseline
Rastvor oksopiperazina iii (6,1 g, 30 mmol) i n-butil jodida (3,5 ml, 31 mmol) u anhidrovanom DMF (60 ml) i anhidrovanom THF (20 ml) je dodat u ledenu suspenziju natrijurn hidrida (1,32 g, 33 mmol) u 20 ml anhidrovanog DMF u atmosferi azota. Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 časova, posle čega je reakcija prekinuta dodavanjem slanog rastvora i razblažena etil acetatom. Faze su izdvojene i organska faza je isprana slanim rastvorom i isušena sa Na2S04. Smeša je istiltrirana i koncentrovana da bi se dobilo ulje koje je prečišćeno hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni BIOTAGE 40M uz eluiranje sa 100 ml heptana. a zatim i smešom 3:1:96 MeOH, 7N NH3u MeOH i CH2CI2da bi se dobilo jedinjenje iv kao bezbojno ulje (6,8 g. 27 mmol, 89%). (MS: M+H: 257.4).
Korak C l-Butil-piperazin-2-on
Oksopiperazin iv je rastvoren u 10 ml CH2CI2u atmosferi azota i onda je dodato 15 ml TFA. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 16 časova. Rastvor je onda koncentrovan u uslovima smanjenog pritiska, rastvoren u vodi, baziftkovan dodavanjem čvrstog NaOH i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani ekstrakti su isušeni sa Na2S04. Smeša je isfiltrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje v kao narandžasto ulje (3 g, 19 mmol, 76%). (MS: M+H: 157,3).
Korak D Metil estar (4-butil-3-okso-piperazin-l-il)-sirćetne kiseline
Oksopiperazin v (0,4 g, 2,6 mmol) je kombinovan sa diizopropiletilaminom (0,55 ml, 3,2 mmol) u 5 ml metanola u ledenom kupatilu, u atmosferi azota. Metil bromoacetat (0,27 ml, 2,9 mmol) je dodavan ukapavanjem i onda je rastvor mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 časa, posle čega je reakcija prekinuta dodavanjem 1 M KH2PO4i razblažena je sa etil acetatom. Faze su izdvojene i organska faza je isprana sa 1 M KH2PO4i zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. Kombinovane vodene faze su reekstrahovane etil acetatom. Kombinovane organske faze su isušene sa NaiSO-i. Smeša je isfiltrirana i koncentrovana da bi se dobilo ulje koje je prečišćeno pomoću hromatografije za rektifikaciju lakih frakcija na B10TAGE 40S koloni eluiranjem sa 500 ml heptana, a zatim smešom 1:1 heptana i EtOAc i smešom 9:1 CFECf i MeOH da bi se dobilo jedinjenje vi kao bezbojno ulje (0,29 g. 1.3 mmol, 50%). (MS: M+H: 229.2).
Korak E (4-Butil-3-okso-piperazin-l-il)-sirćetna kiselina
Oksopiperazin vi je rastvoren u 5 ml metanola i onda je dodata suspenzija litijum hidroksid monohidrata (0,3 g, 7,1 mmol) u 5 ml vode. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana. Smeša je onda koncentrovana u uslovima smanjenog pritiska i suspenzovana je u vodi. Smeša je tretirana sa 10 ml sirćetne kiseline i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su isušeni sa Na2S04. Smeša je isfiltrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje vii kao bezbojno ulje (0,15 g, 0,7 mmol, 56%o). (MS: M+H: 215,4).
Korak FBenzil estar [3-[2-(4-butil-3-okso-piperazin-l-il)-acetilamino-4-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroksi-butil]-(3-etil-benzil)-karbaminske kiseline
Oksopiperazin vii (0,16 g, 0,75 mmol) je kombinovan sa HOAt (0,11 g, 0,81 mmol) i HATU (0,31 g, 0,82 mmol) u 5 ml suvog DMF na 0 °C u atmosferi azota. Posle pola časa dodat je rastvor diizopropiletilamina (0.39 ml, 2.2 mmol) i benzil estar [3-amino-4-(3,5-difluoro-tenil)-2-hidroksi-butil]-(4-etil-benzil)-karbaminske kiseline (0,38 g, 0,81 mmol) u 5 ml anhidriovanog DMF. Rastvor je mešan tokom 16 časova na sobnoj temperaturi. Reakcija je onda prekinuta dodavanjem IM HC1 i razblažena etil acetatom. Faze su izdvojene i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa 1 M HC1, zasićenim vodenim rastvorom NaFIC03 i isušene sa Na?S04. Smeša je isfiltrirana i koncentrovana da bi se dobilo ulje koje je prečišćeno hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na koloni BIOTAGE 40S uz eluiranje sa 400 ml heptana, a zatim sa 1 L smeše 2:1 heptana i EtOAc i smeše 97:3 CFBCl?i MeOH da bi se dobilo jedinjenje vui kao žuto ulje (0,2 g, 0,3 mmol, 40%). (MS: M+H: 665,3).
Korak G Dobijanje jedinjenja 208
Oksopiperazin viii je rastvoren u 10 ml metanola i dodat je palađijum (II) hidroksid (0,04 g). Smeša je hidrogenirana na 3 psi tokom dva časa, isfiltrirana i koncentrovana da bi se dobilo bezbojno ulje koje je prečišćeno hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija na BIOTAGE 40S koloni uz eluiranje smešom 97:3 CH2CI2i MeOH, a zatim smešom 97:3 CH2CI2i MeOH i smešom 90:9:1 CH2C12, MeOH i 7N NH3u MeOH da bi se dobilo bezbojno ulje. Ulje je rastvoreno u 3 ml MeOH i tretirano sa 2 ml IN HC1 u dietar etru. Rastvarači su uklonjeni pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje 208 kao bis HC1 so (0,030 g, 0.05 mmol, 17 %). (MS: M+H: 531,0).
Primer 4: Sinteza ( 2R)- 2-( 4- butil- 3- oksopiperazin- l- il)- N-{( lS, 2R)- l-( 3. 5- difIuorobenzil)- 3-
~( 3- etilbenzil) amino1- 2- hidroksipropil} propanamida (209)
Jedinjenje 209 je pripremljeno korišćenjem postupaka već opisanih u Primeru 3, s tim što metil (s)-2-(trifluorometilsulfoniloksi)propionat zamenjuje metil bromoacetat prilikom sinteze intermedijera vi. (MS: M+H: 229,2).
Primer 5: Sinteza 2-( 1 - butil- 2- okso- 1, 2- dihidropiridin- 4- il)- N-{( 1 S, 2R)- 1 -( 3, 5-difluorobenzil)- 3-[( 3- etilbenzil) amino]- 2- hidroksipropil} acetamida ( 210)
Korak A 1 -Butil-4-metil-1 H-piridin-2-on
Rastvor 2-bromo-4-metilpiridina (7,25 g, 42,1 mmol) i 1-jodobutana (5.8 ml, 50,6 mmol) je zagrevan do 100 °C tokom 16 časova. Ostatak je zdrobljen sa dietil etrom da bi se dobila tamno žuta gumasta supstanca. Dodat je etil alkohol (100 ml) a zatim je dodat i IN NaOH (50 ml). Rastvor je mešan tokom 4 časa a zatim je dodat NaOH (1,5 g). Posle dva časa rastvor je podeljen između etil acetata i vode i razdvojen. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom i kombinovane organske faze su isprane slanim rastvorom i isušene sa MgS04. Smeša je isfiltrirana i koncentrovana da bi se dobilo tamno ulje koje je prečišćeno hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (smeša 1:1 etil acetata i heptana) da bi se dobilo jedinjenje ix kao žuto ulje (2,95 g, 34% u dva koraka). (MS:M+H : 166,0).
Korak B (1 -Butil-2-okso-1,2-dihidro-piridin-4-il)-sirćetna kiselina
Rastvor piridinona ix (1,7 g, 10,3 mmol) u 20 ml anhidrovanog THF je dodat ukapavanjem u rastvor LDA (2M, 5,7 ml, 6,05 mmol) u 40 ml anhidrovanog THF na - 78 °C. Rastvor je mešan tokom 45 minuta, a zatim je dodat CO2u čvrstom stanju (10 g). Posle pola časa smeša je sipana u vodu i zakišeljena je sa IN HC1. Rastvor je koncentrovan pod uslovima smanjenog pritiska i ekstrahovan sa etil acetatom i CH2CI2. Kombinovane organske faze su isušene sa MgS04, isfiltritane i koncentrovane da bi se dobila čvrsta supstanca koja je prečišćena hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (smeša 9:1 CH2C12i MeOH) da bi se dobilo jedinjenje x kao bela i čvrsta supstanca (1,4 g, 66%). (MS : M+H: 526,2).
Jedinjenje210je pripremljeno iz jedinjenja x korišćenjem procedura koje su već opisane u Primeru 3. (MS : M+H: 526.2).
Primer 6: Sinteza 2-( 1 - butil- 2- oksopiperidin- 4- il)- N-{( 1 S. 2R)- 1 -( 3. 5- dilfuorobenzil)- 3-[( 3-
etilbenzil) amino" l- 2- hidroksipropil} acetamida(211)
KorakA (1 -Butil-2-okso-piperidin-4-il)-sirćetna kiselina
Smeša piridinona x (0,81 g, 3,9 mmol), paladijum (II) hidroksida (0,84 g) i 15 ml etanola je hidrogenizovana na 33 psi tokom 4 dana. Smeša je isfiltrirana da bi se dobilo jedinjenje xi kao bezbojno ulje (0,83 g, 100%). (MS :M+H :214,1).
Jedinjenje211je pripremljeno od jedinjenja xi korišćenjem procedura koje su već opisane u Primeru 3 (36%> prinosa). (MS :M+H : 530,1).
Primer 7: Sinteza 2-( 4- butil- 2. 5- dioksopiperazin- 1 - il)- N-{( 1 S. 2R)- 1 -( 3. 5- difluorobenzil)- 3-
~( etilbenzil) amino"- 2- hidroksipropil} acetamida (212)
KorakA Benzil estar [benziloksikarbonilmetil-(2-terc-butoksikarbonilamino-acetii)-aminoj-sirćetne kiseline
Rastvor Boc-glicina (2 g, 11,4 mmol), DIPEA (4 ml, 22,8 mmol) i anhidrovanog DMF (20 ml) u atmosferi azota, ohlađen je u ledenoj kadi. HATU (4,34 g, 1 1.4 ml) i FIOAt (1.55 g, 1 1.4 mmol) su dodati, a posle pola časa dodat je amin R. Ledena kada je uklonjena i rastvor je ostavljen da se meša tokom 16 časova. Rastvor je podeljen između etil acetata i 1 N HC1. a onda su izdvojene faze. Organski sloj je ispran sa vodenim rastvorom NaHC03. vodom, slanim rastvorom i isušen sa MgSOa. Smeša je isfiltrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje xii kao svetio narandžasta gumasta supstanca (5,05 g, 945). (MS :M+H : 471,3).
Korak B Benzil estar (2,5-diokso-piperazin-l-il)-sirćetne kiseline
Intermedijer xii (4,8 g, 10,2 mmol) je dodat u rastvor anhidrovanog CPLCL (10 ml) i TFA (10 ml), u atmosferi azota. Posle dva časa, rastvarači su uklonjeni pod uslovima smanjenog pritiska i ostatak je podeljen između CELCL i vodenog rastvora NaHCOsi izdvojene su faze. Organski sloj je isušen sa MgS04, isfiltriran i koncentrovan da bi se dobila čvrsta supstanca koja je izdrobljena sa heptanom da bi se dobilo jedinjenje xiii kao žuto-mrka čvrsta supstanca (2 g, 75%). (MS :M+H : 261,1).
KorakC Benzil estar (4-butil-2.5-diokso-piperazin-l-il)-sirćetne kiseline
Dioksopiperazin xm (1 g, 3,81 mmol) je dodat u smešu NaH (60%, 0.18 g, 4.57 mol) u anhidrovanom DMF (20 ml) u atmosferi azota. Smeša je postala homogena i onda je dodat 1-jodobutan (0.48 ml. 4,19 mmol). Posle 16 časova, rastvor je podeljen između etil acetata i vode i slojevi su izdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom. a kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom i isušeni sa MgS04. Smeša je isfiltrirana i koncentrovana da bi se dobilo ulje koje je prečišćeno hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (CFhCl?, zatim 98/2 : CHbCb/MeOH), čime je dobijeno jedinjenje xiy kao bela i čvrsta supstanca (0,6 g, 50%). (MS :M+H : 319,3).
KorakD (4-Butil-2,5-diokso-piperazin-l-il)-sirćetna kiselina
Smeša dioksopiperazina xiv (0,4 g, 1,26 mmol), 10% Pd/C (0,025 g) i EtOH (10 ml) je hidrogenizovana na 20 psi tokom 8 časova. Smeša je isfiltrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje xv kao beličasta i čvrsta supstanca (0,28 g, 97%>). (MS :M-rH : 229,1).
Jedinjenje212je pripremeljeno od jedinjenja xv korišćenjem procedura koje su već opisane u Primeru 3. (MS :M+H : 545,2).
Primer 8: Sinteza N-{( lS, 2R)- l-( 3, 5- difluorobenzil)- 3- r( 3- etilbenzil) amino1- 2-
hidroksipropil}- 2-( 3- okso- 4- propilcikloheksil) acetamida(213)
KorakA Dietil estar 2-(3-okso-4-propil-cikloheksil)-malonske kiseline
Rastvor natrij uma u metalnom obliku (30 mg, 1,3 mmol) u 100% etanolu (4 ml) je mešan na temperaturi od -10 °C tokom pola časa. Onda je dodat dietil malonat (3,5 ml, 23 mmol) na temperaturi od -10 °C, a zatim je dodat rastvor 6-propil-cikloheks-2-enona (3 g, 21,7 mmol) u 100%> etanolu (3 ml). Reakciona smeša je mešana dodatnih 12 časova, na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je onda zakišeljena do pH = 3, uz pomoć rastvora hlorovodonika i onda je nekoliko puta ekstrahovana sa dietil etrom. Kombinovani etarni ekstrakti su isprani vodom i zasićenim rastvorom natrijurn hlorida, isušeni pomoću natrijurn sulfata, isfiltrirani i koncentrovani u uslovima smanjenog pritiska, da bi se dobilo žuto ulje. Prečišćavanjem koje je izvršeno hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (silika gel, smeša 83:17 heksana i etil acetata) dobijen je diesatr xvj_ (5,07 g, 91%o) kao svetio žuto ulje.
'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 0.5H), 3.28 (s, 0.5H), 2.67 - 1.55 (m, 8H), 1.43 - 1.11 (m, 10H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 1.5H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 1.5H).
KorakB (3-Okso-cikloheksil)-sirćetna kiselina
Rastvor diestra xvi (2,37 g, 7,94 mmol) u 1 N kalijum hidroksidu (16, 27 ml, 16,27 mmol) je zagrevan do temperature refluksa tokom 2 časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa vodom i ekstrahovana metilen hloridom. Vodena faza je zakišeljena do pH između 1 i 2 rastvorom 6N HC1 i onda je zagrevana do temperature refluksa tokom 2 časa. Reakcija je onda opet ohlađena do sobne temperature i nekoliko puta ekstrahovana metilen hloridom. Kombinovana organska faza je isprana vodom, zasićenim rastvorom natrijurn hlorida, isušena uz pomoć natrijurn sulfata, isfiltrirana i koncentrovana u uslovima smanjenog pritiska. Ostatak je prečišćen hromatografijom za rektifikaciju lakih frakcija (silika gel. smeša 2:1 heksana i etil acetata sa 1% glacijalne sirćetne kiseline) da bi se dobila karboksilna kiselina xvii (1.42 g, 91%) kao bela i čvrsta supstanca; 'li NMR (300 MHz. CDC13) 5 2.71 - 1.12 (m. 14H), 1.11 - 0.82 (m. 3H); ESI MS m/z 197 [M - H]\
Korak CDobijanjejedinjenja 213
U izmešan rastvor kiseline xvii (244 mg, 1,23 mmol) i N,N-diizopropil etilamina (214 ul, 1,23 mmol) u metilen hloridu (7 ml) dodat je HBTU (513 mg, 1,35 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom pola časa. U navedeni rastvor dodat je rastvor 3-amino-4-(3,5-difluoro-fenil)-l-(3-etil-benzilamino)-butan-2-ola (500 mg, 1,35 mmol) (pripremljen prema procedurama koje su opisane u U.S. patentnoj prijavi 09/895,871, podnete 29.06.2001.) i N,N-diizopropiletilamina (428 ud, 2,46 mmol) u metilen hloridu (7,0 ml) i reakciona smeša je mešana u atmosferi azota tokom 18 časova. Reakciona smeša je onda razblažena dodavanjem metilen hlorida i isprana zasićenim natrijurn bikarbonatom, 0,5 N rastvorom hlorovodonika, zasićenim rastvorom natrijurn hlorida, isušena pomoću natrijumsulfata, isfiltrirana i koncentrovana pod uslovima smanjenog pritiska da bi se dobio uljasti ostatak. Prečišćavanje pomoću hromatografije na koloni (silika gel, smeša 7:93 metanola i metilen hlorida) dobijeno je jedinjenje213(360 mg, 33%) kao bela i čvrsta supstanca; t.t. 52-54 °C; IR (ATR) 2960, 2932. 1698, 1627, 1596, 1533 cm'<1>; 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 7.33 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 6.79 - 6.63 (m, IH), 4.08 - 4.00 (m, 3H), 3.74 - 3.69 (m, IH), 3.25 - 3.19 (m, IH), 3.06 - 2.95 (m, IH), 2.87 -2.83 (m, IH), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, IH), 2.24 - 2.20 (m, IH), 2.12 - 1.95 (m, 5H), 1.69 - 1.65 (m, 2H), 1.37 - 1.32 (m, 8H), 1.16 - 1.08 (m, 2H), 0.92 - 0.88 (m, 3H); ESI MS m/z 515 [C30H40F2N2O3+ H]<+.>
Primer9: SintezaN-{( lS, 2R)- l-( 3, 5- difluorobenzil)- 3-[( 3- etilbenzil) aminol- 2-
hidroksipropil)- 2-( 3- oksocikloheksil) acetamida (214)
Korak A Dietil estar 2-(3-okso-cikloheksil)-malonske kiseline
Diestar xviii je dobijen u prinosu od 88% od cikloheks-2-anona postupkom koji je već opisan kod sinteze diestraxvi; 'H NMR (300 MHz, CDCb) 5 4.44 - 4.12 (m, 4H), 2.88 - 1.22 (m, 16H).
Korak B (3-Okso-cikloheksil)-sirćetna kiselina
Kiselina xix je dobijena u prinosu od 70% od diestra jedinjenja xviii posupcima koji su već opisani kod sinteze jedinjenja xvii; 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 2.58 - 1.92 (m, 7H), 1.80 - 1.61 (m, IH), 1.52 - 1.42 (m, IH); ESI MS m/z 155 [M - H]".
Korak C Dobijanje jedinjenja 214
Jedinjenje214je dobijeno u prinosu od 23%o od kiseline jedinjenja xix postupkom koji je već opisan kod sinteze jedinjenja213 (KorakC); jedinjenje je bela i čvrsta supstanca; t.t. 139,5-149,8 °C; IR (ATR) 3313, 3258, 2940, 1702, 1627, 1595, 1541 cm'<1>; 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 7.78 - 7.74 (m, IH), 7.22 -6.89 (m, 7H), 4.95 (s, IH), 3.95 (s, IH), 3.67 (s, 2H), 3.46 (s, IH), 3.02 - 2.99 (m, IH), 2.60 - 2.54 (m, 4H), 2.20 - 2.12 (m, 3H), 1.93 - 1.82 (m, 5H), 1.54 - 1.36 (m, 2H), 1.18 - 1.08 (m, 4H); ESI MS m/z 473 [C27H34F2N203+ H]<+>; Analiza računata za C27H34F2N2O3: C, 68.62; H, 7.28; N, 5.93. Nađeno: C, 68.40; H, 7.06; N, 5.85.
Primer 10: Sinteza Benzil estar '3amino-4-(3.5-difluoro-fenil)-2-hidroksi-butin-(4-etilbenzil)- karbaminske kiseline
U rastvor terc-butil estra [1-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propilj-karbaminske kiseline (16.1 g, 37 mmol) i trietilamina (6,2 ml. 44 mmol) u 80 ml anhidrovanog THF u atmosferi azota. na 0 °C, dodat je benzilhloroformat (5.8 ml. 41 mmol). Rastvor je onda zagrejan do sobne temperature i mešan tokom 16 časova. Reakcija je prekinuta slanim rastvorom i koncentrovana da bi se uklonio veći deo THF. Ostatak je razblažen etil acetatom i izdvojene su faze. Organska faza je isprana sa IM KH2P04, zasićenim rastvorom NaHCOsi isušena sa Na2S04. Smeša je isfiltrirana i koncentrovana da bi se dobila bela i čvrsta supstanca, koja je prečišćena na BIOTAGE 40M koloni uz eluiranje sa 400 ml heptana, zatim smešom 4:1 heptana i EtOAc, kako bi se dobio benzil estar [3-terc-butoksikarbonilamino-4-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroksi-butil]-(3-etil-benzil)-karbaminske kiseline, koji je bela i čvrsta supstanca (15 g, 26 mmol, 71%), (MS :M+H : 569,4). Ovo jedinjenje (6 g, 11 mmol) je rastvoreno u 10 ml anhidrovanog CH2CE na 0 °C i onda je dodato 10 ml TFA. Rastvor je zagrejan do sobne temperature i mešan tokom 3 časa. Rastvor je koncentrovan, razblažen sa EtOAc i ispran sa IM NaOH. Kombinovane organske faze su isušene pomoću Na2S04i smeša je isfiltrirana i koncentrovana da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela i čvrsta supstanca (5 g, 11 mmol, kvantitativni prinos); (MS.'M+H : 469,5)
Primer 11
Sledeća jedinjenja su u osnovi pripremljena prema postupku koji je naveden na Slikama 3 A-E i koji je opisan u Primerima 1-10. (a) N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-3[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-l-il]heksanamid (jedinjenje 215); (b) (2S)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1 -iljheksanamid (jedinjenje 216) (c) N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-l-il]pentanamid (jedinjenje 217) (d) (2S)-N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1 -iljpentanamid (jedinjenje 218) (e) N-{(lS?2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hiclroksipropil}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-l-il]-4-(metiltio)butanamid
(jedinjenje 219)
(f) (2S)-N-{(lS!2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(etoksimetil)piperidin- l-il]-4-(metiltio)butanamid
(jedinjenje 220)
(g) 2-(4-Butil-2-oksopiperazin-l-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid (jedinjenje 221) (h) 2-(4-Butil-2,3-dioksopiperazin-l-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}heksanamid (jedinjenje 222)
(i) (2S)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(2-metoksietil)piperidin-1-il]-4-(metiltio)butanamid
(jedi<n>jenje 223)
(j) (2S)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(2-metiletil)piperidin-l-il]heksanamid (jedinjenje 224)
(k) (2S)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(2-metoksietil)piperidin-l-iljpentanamid (jedinjenje
225)
(1) (2S)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} -4-(metiltio)-2-(4-propoksipiperidin-1 -iljbutanamid
(jedinjenje 226)
(m) (2S)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-propoksipiperidin-l-il)heksanamid (jedinjenje 227)
(n) (2S)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-propoksipiperidin-l-il)pentanamid (jedinjenje 228)
(o) 2-(4-Butil-2,3-dioksopiperazin-l-il)-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)heksanamid (jedinjenje
229)
(p) (2S)-N-(( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-{ [ 1 -(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-2-[4-(etoksimetil)piperidin-l-il]-4-(metiltio)butanamid (jedinjenje 230)
(q) (2S)-N-(( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-{ [ 1 -(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1 - iljheksanamid (jedinjenje 231)
(r) (2S)-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-2-[4-(etoksimetil)piperidin-l - iljpentanamid (jedinjenje 232) i;
(s) N-{(lSJ2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2,3-diokso-4-pentilpiperazin-l-il)acetamid (jedinjenje 233).
Biološki Primeri
Primer A
Test inhibicije enzima
Analizirana je inhibitorna aktivnost jedinjenja prema predmetnom pronalasku upotrebom MBP-C125 testa. Ovaj test utvrđuje relativnu inhibiciju cepanja p-sekretazom na modelu APP supstrata, MBP-C125SW, koju ispoljavaju jedinjenja koja se ispituju, u poređenju sa netretiranom kontrolnom grupom. Detaljni opis parametara testa se može naći. na primer, u U.S. patentu br. 5,942,400. Ukratko, supstrat je fuzioni peptid formiran od proteina koji može da veže maltozu (MBP) i od karboksi terminalnih 125 amino kiselina koje pripadaju APP-S\V, švedskoj metaciji. Enzim p-sekretaza je izolovan iz tkiva ljudskog mozga, kao što je opisano u Sinha et al., 1999, Nature 40 : 537-540; ili je rekombinantno proizveden kao enzim pune dužine (amino kiseline 1 - 501) i može se pripremiti, na primer, korišćenjem 293 ćelija koje imaju rekombinantnu cDNK, kao što je opisano u WO00/47618.
Analizirana je inhibicija enzima, na primer, korišćenjem imunotesta na proizvode koji se dobijaju dejstvom enzima. U jednom primeru, ELISA koristi anti-MBP vezujuće antitelo koje se nakuplja na prethodno obloženim i blokiranim pločama od 96 polja sa visokim vezivanjem, nakon čega sledi inkubacija sa razblaženim enzimom iz supernatanta reakcione smeše, inkubacija sa specifičnim reporter - antitelom, na primer, sa biološki usitnjenim anti-SW192 reporter - antitelom, a zatim sledi dalja inkubacija sa streptavidin/alkalnom fosfatazom. Tokom testa, cepanjem intaktnog MBP-C125SW fuzionog proteina dobija se okrnjeni amino-terminalni fragment, koji izlaže novi SVV-192 antitelo pozitivni eitop na C-terminalu. Detekcija se ostvaruje signalom fluorescentnog supstrata koji se javlja pri cepanju pomoću fosfataze. ELISA detektuje samo cepanje koje sledi Leu 596 na supstratnom APP-SVV 751 mutacionom mestu.
Postupak specifičnog tesla
Jedinjenja su razblažena u 1:1 serijama razblaženja za krivu koncentracije u šest tačaka (dva polja za jednu koncentraciju) u jednom redu pločice sa 96 polja po jedinjenju koje se testira. Svako od testiranih jedinjenja je pripremljeno u DMSO da bi se dobilo skup rastvor koncentracije 10 mM. Ovaj rastvor je serijski razblažen u DMSO kako bi se dobila krajnja koncentracija jedinjenja od 200 uM u najvišoj tački krive razblaženja od šest tačaka. U svako od dva polja na redu C odgovarajuće ploče sa V-dnom dodato je po 10 ul svakog razblaženja, pri čemu je u ta polja prethodno stavljeno po 190ul52 mM NaOAc, 7,9% DMSO, pH 4,5. Ploča sa jedinjenjem koje je razblaženo sa NaOAc je centrifugirana kako bi se usitnio talog, pa je po 20 ul/polju prebačeno u odgovarajuću ploču sa ravnim dnom, u koju je dodato po 30 ul ledeno hladne smeše supstrata i enzima (2,5 ul MBP-C125SW supstrata, 0,03 ul enzima i 24,5 ul ledeno hladnog 0,09% TX100, za ukupno 30 ul). Krajnja reakciona smeša 200 uM jedinjenja pri najvišoj tački je u 5% DMSO, 20 uM NaAc, 0,06%o TX100, na pH 4,5.
Zagrevanjem ploča do temperature od 37 °C započinje se enzimska reakcija. Nakon 90 minuta na ovoj temperaturi, dodato je po 200 ul/polju hladnog razblaživača uzorka, kako bi se reakcija obustavila, nakon čega je po 20 ul/polju prebačeno do odgovarajuće ELISA ploče obložene anti-MBP antitelom zbog vezivanja, koja sadrži po 80 ul/polju razblaživača. Ova reakciona smeša je inkubirana tokom noći na 4 °C, a ELISA je razvijen sledećeg dana nakon 2 časa inkubacije sa anti-192SW antitelom, nakon toga i sa streptavidin-AP konjugatom i fluorescentnim supstratom. Signal je očitavan na čitaču fluorescentnih ploča. Relativna snaga inhibicije jedinjenja je određena izračunavanjem koncentracije jedinjenja koja dovodi do smanjenja detektovanog signala za 50% (IC50) u poređenju sa signalom enzimske reakcije u poljima na kontrolnim pločama kojima nije dodato jedinjenje koje se testira. U ovom testu, jedinjenja prema predmetnom pronalasku su ispoljila IC50koja je manja od 50 uM.
Primer 13
Test inhibicije bez ćelija koji koristi sintetski APP supstrat
Sintetski APP supstrat koji može da se čepa dejstvom P-sekretaze i koji poseduje N-tenuinalni biotin i koji je načinjen fluorescentnim kovalentnim dodavanjem oregon green podjedinice na Cys reziduu, korišćen je za testiranje aktivnosti p-sekretaze u prisustvu ili u odsustvu inhibitornih jedinjenja prema predmetnom pronalsku. Pogodni supstrati obuhvataju sledeće: Biotin-SEVNL-DAEFR [oregon green] KK [sekvenca čiji je br. 1]
Biotin-SEVKM-DAEFR [oregon green] KK [sekvenca čiji je br. 2]
Biotin-GLNIKTEEISEIS Y-EVEFRC [oregon green] KK [sekvenca čiji je br. 3] Biotin-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF [oregon green] KK [sekvenca čiji je br. 4]
Biotin-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKA [oregon green] KK [sekvenca čiji je br. 5]
Enzim (0,1 nM) i jedinjenja koja se testiraju (0,001 - 100 uM) inkubirani su u prethodno blokiranim, niskoafmitetnim, crnim pločama (384 polja) na 37 °C tokom 30 minuta. Reakcija je inicirana dodavanjem 150 uM supstrata do konačne zapremine od 30 ul po polju. Krajnji uslovi testa su: 0,001 - 100 uM inhibitornog jedinjenja; 0,1 M natrijurn acetata (pH 4,5); 150 nM supstrata; 0,1 nM rastvorljive p-sekretaze; 0,001% Tween 20 i 2% DMSO. Test smeša je inkubirana tokom 3 časa na 37 °C, a reakcija je okončana dodavanjem zasićujuće koncentracije imunološki prečišćenog streptavidina. Nakon inkubacije sa streptavidinom na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta, izmerena je fluorescentna polarizacija, na primer, korišćenjem LJL Acqurest (Ex 485 nm / Em 530 nm). Aktivnost enzima P-sekretaze je detektovana promenama u fluorescentnoj polarizaciji koja se javlja kada se susptrat čepa pomoću enzima. Inkubacija u prisustvu ili u odsustvu inhibitornog jedinjenja dokazuje specifičnu inhibiciju cepanja sintetskog APP supstrata posredovanog enzimom p-sekretazom. U ovom testu, jedinjenja prema predmetnom pronalasku pokazuju IC50koja je manja od 50 uM.
PrimerC
Inhibicija p- sekretaze: P26-P 4' SW test
Za testiranje aktivnosti P-sekretaze koriste se sintetski supstrati koji sadrže APP mesto cepanja p-sekretazom, uz upotrebu postupaka opisanih, na primer, u objavljenoj PCT prijavi VV'OOO/47618. P26-P4'SW supstrat je peptid čija sekvenca glasi: (biotin) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF [sekvenca čiji je br. 6J.
P26-P1 standard poseduje sekvencu: (biotin) CGG.ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISE VNL [sekvenca čiji je br. 7].
Ukratko, sa biotinom povezani sisntetski supstrati se inkubiraju u koncentraciji od oko 0 do oko 200 uM u ovom testu. Kada se testiraju inhibitorna jedinjenja, poželjna je koncentracija supstrata od oko 1,0 uM. jedinjenja koja se testiraju i koja su razblažena u DMSO dodata su u reakcionu smešu, pri čemu je krajnja koncentracija DMSO 5%. Kontrole takođe sadrže krajnju koncentraciju DMSO od 5%. Koncentracija enzima P-sekretaze u reakcionoj smeši varira, a da bi se dobile koncentracije proizvoda sa linearnim opsegom ELISA testa, one idu od 125 do 2000 pM, nakon razblaženja.
Reakciona smeša takođe sadrži 20 mM natrijurn acetat, pH 4,5, 0,06% Triton XI00 i inkubira se na 37 °C tokom 1 do 3 časa. Zatim se uzorci razblažuju u puferu koji se koristi u testu (na primer, 145,5 nM natrijurn hlorid, 9,51 mM natrijurn fosfat, 7,7 mM natrijurn azid, 0,05%o Triton X405, goveđi serumski albumin 6 g/l, pH 7,4) kako bi se zaustavila reakcija, a zatim se nastavlja sa razblaživanjem zbog imunotestiranja proizvoda cepanja.
Proizvodi cepanja mogu da se testiraju pomoću ELISA. Razblaženi uzorci i standardi se inkubiraju u pločama za testiranje koje su obložene antitelom za vezivanje, na primer, sa SW192, tokom 24 časa na 4 °C. Nakon ispiranja u TTBS puferu (150 mM natrijurn hlorid, 25 mM Tris, 0,05%> Tvveen 20, pH 7,5), uzorci se inkubiraju sa streptavidin-AP prema uputstvima proizvođača. Nakon inkubacije od 1 časa na sobnoj temperaturi, uzorci se ispiraju u TTBS i inkubiraju sa rastvorom A fluorescentnog supstrata (31,2 g/l 2-amino-2-metiM-propanol, 30 mg/l, pH 9,5). Reakcija sa sterptavidin-alkalnim fosfatom omogućava detekciju pomoću fluorescencije. Jedinjenja koja su efikasni inhibitori aktivnosti P-sekretaze pokazuju dovode do smanjenja cepanja supstrata u poređenju sa kontrolom.
Primer D
Testovi koji koriste sintetske oligopeptidne supstrate
Sintetski oligopeptidi su pripremljeni tako da sadrže poznato mesto za cepanje P-sekretazom. a opciono i detektabilne oznake, kao što su fluorescentne ili hromogene podjedinice. Primeri ovih peptida, kao i primeri postupaka njihove proizvodnje i detekcije opisani su u U.S. patentu br. 5,942,400, koji je ovde uključen po referenci. Proizvodi cepanja mogu se detektovati korišćenjem HPLC ili postupaka fluorescentne ili hromogene detekcije koji su pogodni za peptid koji treba da se detektuje, prema postupcima koji su dobro poznati u struci.
Primera radi, jedan takav peptid poseduje sekvencu SEVNL-DAEF [sekvenca čiji je ID br. 8], kao i mesto cepanja između ostataka 5 i 6. Drugi poželjni susptrat poseduje sekvencu ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF [sekvenca čiji je ID broj 9], a mesto mesto cepanja je između ostataka 26 i 27.
Ovi sintetski APP supstrati se inkubiraju u prisustvu P-sekretaze u uslovima koji su dovoljni za odvijanje cepanja supstrata koje je posredovano P-sekretazom. Poređenje rezultata cepanja u prisustvu inhibitornog jedinjenja sa rezultatima kontrolne grupe predstavlja meru inhibitorne aktivnosti jedinjenja.
Primer E
Inhibicija aktivnosti P- sekretaze - ćelijski test
Jedan od primera za test za analizu inhibicije aktirvnosti p-sekretaze koristi ćelijsku liniju humanog embrionskog bubrega HEKp293 (ATCC pristupni br. CRL-1573), pri čemu su ćelije transficirane sa APP751 koji sadrži prirodnu duplu mutaciju Lys651Met652 u Asn651Leu652 (numeracija odgovara za APP751)koja se uobičajeno naziva švedska mutacija, tako da ćelije vrđe hiperprodukciju A-P (Citron et al., 1992, Nature 360: 672 - 674), kao što je opisano u U.S. patentu br. 5,604,102.
Ćelije su inkubirane u prisustvu/odsustvu inhibitornog jedinjenja (razblaženog u DMSO) u željenoj koncentraciji, generalno do 10 u.g/ml. Na kraju perioda tretmana, kondicionirane podloga se analizira na aktivnost P-sekretaze, na primer, korišćenjem analize fragmenata dobijenih cepanjem. A-P može da se analizira imunotestom, korišćenjem
soecifičnih antitela za detekciju. Enzimska aktivnost se meri u prisustvu i odsustvu inhibitornih jedinjenja kako bi se dokazala specifična inhibicija cepanja APP supstrata posredovanog p-sekretazom.
Primer F
Inhibicija P- sekretaze u životinjskim modelima AB
Razlišiti životinjski modeli mogu da s koriste za ispitivanje inhibicije aktivnosti p-sekretaze. Primeri životinjskih modela koji su korisni u postupku prema predmetnom pronalasku obuhvataju. bez ogranišenja, model miša, zamorca, psa i slične. Životinje koje se ovde koriste mogu biti divljeg tipa, transgene, ili životinje kojima su izbačeni određeni geni (knockout modeli). Dodatno, modeli sisara mogu da eksprimiraju mutacije APP, kao što je APP695-SW i slične, koje su ovde opisane. Primeri transgenih ne-humanih sisarskih modela su opisani u U.S. patentima br. 5,604,102, 5,912,410 i 5,81 1,633.
PDAPP miševi, koji su dobijeni kao što su opisali Games et al., 1995, Nature 373 : 523 - 527, korisni su u analiziin vivosupresije otpuštanja A-P u prisustvu predmetnih inhibitornih jedinjenja. Kao što je opisano u u.S. patentu br. 6,191,166, četvoromesečni PDAPP miševima je davano jedinjenje koje je formulisano sa vehikulumom, kao što je ulje kukuruza. Doze jedinjenja koje su primenjivane na miševima su 1-30 mg/ml, poželjno 1-10 mg/ml. Nakon određenog vremena, na primer, nakon 3 do 10 časova, životinje su žrtvovane, a njihovi mozgovi su uklonjeni radi analize.
Transgenim životinjama se daje količina inhibitornog jedinjenja koje je formulisano u nosiocu, koja odgovara izabranom načinu primene. Kontrolne životinje se ne tretiraju, tretiraju se sa vehikulumom ili se tretiraju sa neaktivnim jedinjenjem. Primena može biti akutna, tj. pojedinačna doza ili višestruke doze tokom jednog dana, ili može biti hronična, tj. doziranje se ponavlja dnevno tokom određenog broja dana. Poševši od trenutka 0, uzimaju se moždano tkivo ili cerebrospinalna tečnost od izabranih životinja i analiziraju se na prisustvo peptida nastalih cepanjem APP, uključujući A-P, korišćenjem, na primer, imunotesta koji koristi specifična antitela za detekciju A-p. Na kraju perioda testiranja, životinje se žrtvuju, a moždano tkivo i cerebrospinalna tešnost se analiziraju na prisustvo A-P i/ili P-amiloidnih plakova. Tkivo se takođe analizira na prisustvo nekroze.
Kod životinja kod kojih su primenjena inhibitorna jedinjenja prema predmetnom pronalasku očekuje se da pokažu smanjenje A-J3 u moždanom tkivu ili cerebrospinalnoj tečnosti. kao i smanjenje (3-amiloidnih plakova, u poređenju sa netretiranim kontrolnim životinjama.
Primer G
Inhibicija proizvodnje A- 3 kod ljudi
Pacijenti koji boluju od Alchajmerove bolesti (AB) pokazuju povećanje količine A-fj u mozgu. Pacijentima obolelim od AB se daje količina inhibitornog jedinjenja koje je formulisano sa nosiocem, koja je pogodna za izabrani način primene. Primena se ponavlja dnevno tokom trajanja perioda za testiranje. Počevši od dana 0, izvode se testovi kognicije i memorije, na primer, jednom mesečno.
Kod pacijenata kod kojih se primenjuju inhibitorna jedinjenja očekuje se da se javi usporenje ili stabilizacija progresije bolesti, što se analizira promenama jednog ili više sledećih parametara bolesti: prisustvo A-p<1>u CST ili u plazmi; zapremina mozga ili hipokampusa; A-B depoziti u mozgu; amiloidni plakovi u mozgu; kao i rezultati kognitivnih i memorijskih funkcija, u poređenju sa kontrolnim, netretiranim pacijentima.
Primer H
Prevencija proizvodnje A- fj kod pacijenata koji poseduju rizik za razvoj AB
Pacijenti koji su predodređeni ili koji poseduju rizik za razvoj AB se identifikuju ili prepoznavanjem obrasca porodičnog nasleđivanja, na primer, prisustvom švedske mutacije i/ili praćenjem dijagnostičkih parametara. Pacijentima kod kojih je identifikovana predispozicija ili rizik za razvoj AB daje se količina inhibitornog jedinjenja koje je formulisano sa nosiocem, koja je pogodna za izabrani način primene. Primena se ponavlja dnevno tokom trajanja perioda za testiranje. Počevši od dana 0, izvode se testovi kognicije i memorije, na primer, jednom mesečno.
Kod pacijenata kod kojih se primenjuju inhibitorna jedinjenja očekuje se da se javi usporenje ili stabilizacija progresije bolesti, što se analizira promenama jednog ili više sledećih parametara bolesti: prisustvo A-P u CST ili u plazmi; zapremina mozga ili hipokampusa; A-P depoziti u mozgu; amiloidni plakovi u mozgu; kao i rezultati kognitivnih i memorijskih funkcija, u poređenju sa kontrolnim, netretiranim pacijentima.
Predmetni pronalazak kao i način i postupak za njegovo ostvarivanje i korišćenje, sada su opisani u celosti, jasnim, konciznim i preciznim pojmovima kako bi se omogućilo stručnjacima na koje se odnosi, da isti ostvare i da ga koriste. Treba razumeti da napred navedeno predstavlja poželjna rešenja predmetnog pronalaska i da se mogu napraviti modifikacije bez odstupanja od duha i obima zaštite predmetnog pronalaska, kao što je predstavljen u patentnim zahtevima. Kako bi se posebno istaklo i jasno postavili patentni zahtevi koji se odnose na ovu materiju koja se označava kao predmetni pronalazak, ova specifikacija se zaključuje sledećim patentnim zahtevima.

Claims (20)

1. Jedinjenje formule: i njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačeno time što m predstavlja broj od 0 do 5; B je aril ili heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri ili Četri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine R0, R'g, R"6i R"'g; ili B je cikloalkil ili heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam ili osam grupa, koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine R6a, R^, R'ća, R'ćb,<R>"ća,<R>"ćb> R"'6a<i><R>"'6b; R4i R'4su, nezavisno jedno od drugog, H, -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -C02R, -SO2NRR', -0-P(=0) (OR) (OR');-N(R)-C(=0) (R'), -N(R) (S02R'), -S02R, -C(=0)R, -N02, halogena, -(CH2)o-4-aril, -(CH2)o-4-heteroaril grupa, ili Ci-Cg alkil, C2-C7alkenil ili C2-C7alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe izabrane između -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -C02R, - S02NRR', -0-P(=0)(OR)(OR'), -N(R)-C(=0)(R'), -N(R)(S02R,))-S02R, -C(=0)R, -N02, halogeni element, -(CH2)o-4-aril i -(CH2)o-4-heteroaril grupe ili R4i R'4su zajedno okso grupa; R"4i R'"4nezavisno su H, -OR, -NRR', -SR, -CN, -OCF3, CF3, -CONRR', -C02R, -S02NRR', -0-P(=0) (OR) (OR'), -N(R)-C(=0) (R'), -N(R) (S02R'), -S02R, -C(=0)R, -N02, halogen, - (CH2)o-4-aril i -(CH2)0-4-heteroaril grupa ili Ci-Csalkil. C2-C7alkenil ili C2-C7alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe izabrane između -OR, -NRR', -SR, -CN, -OCF3. -CF3, -CONRR, - C02R. -S02NRR', -0-P(O)(0R)(0R'), -N(R)-C(=0)(R'), -N(R)(S02R'). -S02R. -C(=0)R. - N02, halogeni element, -(CH2)o.4-aril i -(CFl2)0-4- heteroaril grupe ili R<n>4i R'"4su zajedno okso grupa; R i R' nezavisnoSUFI, -(CpCio) alkil, -(CH2)0-4-Raril, -(CFI2)o-4-Rheteroani, -(CH2)0-4-R|ieu:rocikUl grupa, ili C2-C7alkenil ili C2-C7alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednim, dva ili sa tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogenog elementa, -OH, -SH, -C=N, - CF3, C1-C3alkoksi, amino, mono- ili dialkilamino i C\- Cs alkil grupe ili -(CH2)0-4-C3-C7cikloalkil grupa, koja je opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alkoksi, amino, mono- ili dialkilamino i C\- C(, alkil grupe; Ri je -(CH2)i.2-S(0)o-2-(Ci-C6 alkil) grupa ili C1-C10alkil grupa, koja je opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane između halogena, -OH, =0, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alkoksi, amino, mono- ili dialkilamino, -N(R)C(0)R'-, -OC(=0)-amino i -OC(=0)-mono- ili dialkilamino grupe ili C2-C6alkenil ili C2-Cg alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe ili aril, heteroaril, heterociklil, - C{- C(, alkil-aril, -C|-Cćalkil-heteroaril ili -CpCćalkil-heterociklil grupa, gde su delovi prstena svakog od njih opciono supstituisani sa jednom, dve, tri ili četiri grupe nezavisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -C=N, -NRiosR'ios, -C02R, -N(R)C0R' ili -N(R)S02R', -C(=0)-(C,-C4) alkil, -S02-amino-, -S02-mono ili dialkilamino, - C(=0)-amino, -C(=0)-mono ili dialkilamino, -S02-(C|-C4) alkil ili C]-C6 alkoksi grupa opciono substituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između halogena ili C3-C7cikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -C=N, CF3, C1-C3alkoksi, amino, -CpCć alkil i mono- ili dialkilamino ili Ci-Cioalkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -ON, -CF3, -C,-C3alkoksi. amino, mono- ili dialkilamino i -C1-C3 alkil ili C1-C10alkenil ili C2-C10alkinil grupa od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane između halogena, -OH, -SH, -C=N. CF3, C1-C3alkoksi. amino,C[- C(,alkil i mono- ili dialkilamino grupe; a heterociklil grupa je opciono dalje supstituisana sa okso grupom; R6, R'6, R"6, R'"6, R6a, R6b, R'ća, R'ćb, R"6a, R"6b, R"'6ai R'"6bnezavisno su -OR, -N02, halogen, -C02R, -ON, -NRR<1>, -SR, -S02R, -C(=0)R, -OCF3, -CF3, -CONRR', -S02NRR', -0-P(=0) (OR) (OR'), -N(R) (COR'), -N(R) (S02R'), - (CH2)0-4-CO-NR7R'7, -(CH2)o-4-0-(CH2)o-4- CONRR<1>, -(CH2)0.4-CO-(C,-Cl2alkil), -(CH2)0.4-CO-(C2-C,2alkenil), -(CH2)0.4-CO-(C2-Cl2alkinil), -(CH2)0-4-CO-(C3-C-cikloalkil), -(CH2)0.4-Raril, -(CH2)0.4-Rheteroaril, -(C-H2)o_4 - Rheterociklil, -(CH2)o-4-CO-Rarj|, -(<C>H2)o-4-CO- Rheteroaril,"(CH2)o-4"CO-Rheterociklil, "(CFI2)o-4 - CO-R10, -(CH2)o~t-CO-O-R,,, -(CH2)0-4-S02-NR7R'7, -(CH2)0.4-SO-(C,-C8alkil), -(CH2)0.4- S02-(CrC,2 alkil), -(CH2)0-4-S02-(C3-C7cikloalkil), -(CH2)0.4-N(H ili RM) -CO-O-R,,, - (CH2)0-4-N (H ili R,,) -CO-N(R,,)2, -(CH2)0-4-N(H ili R,,) -CS-N (R,,)2, -(CH2)0.4-N (-H ili R,,) -CO-R7, -(CH2)0-4-NR7R7, -(CH2)0.4-Rio, -(CH2)0.4-0-CO-(C,-C6alkil), - (CH2)0.4-O-P(O) - (0-Rari,)2, -(CH2)o-4-O-CO-N (R,,)2, -(CH2)o-4-O- CS-N(R,,)2, -(CH2)0-4-0-(R,,), - (CH2)0-4-0-(R,,) -COOH, -(CH2)o-4-S-(RM), C3-C7cikloalkil, -(CH2)0.4-N (-H ili RM) -S02-R7, ili -(CH2)0.4-C3-C7cikloalkil, ili C,-Csalkil grupa koja je opciono je supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane između C|-C6alkil, -F, - Cl, -Br, -I, -OR, -N02, -F, -Cl, -Br, -I, -C02R, -ON, - NRR', -SR, -S02R, -C(=0)R, -OCF3, -CF3, -CONRR', -S02NRR', -0-P(=0) (OR) (OR'), - N(R) (COR'), -N(R) (S02R'), -(CH2)0.4-CO-NR7R'7, -(CH2)0-4-CO-(Ci-C12alkil), -(CH2)0-4- CO-(C2-C|2alkenil), -(CH2)0-4-CO-(C2-C,2alkinil), -(CH2)0.4-CO-(C3-C7cikloalkil), - (CH2)o-4-Raril, -(CH2)fj-4 -<R>heteroaril,"(CH2)o-4-Rheterociklil,"(CH2)o-4 -CO-RariI, -(CH2)o-4"CO-<R>heteroaril,"(CH2)o-4"CO-Rheterociklil,"(CH2)o-4"CO-Rio, -(CH2)o-4"CO-O-R, |, -(CH2)o-4"S02-NR7R'7, -(CH2)0-4-SCHC-Cg alkil), -(CH2)o-4-S02-(C,-C,2alkil), -(CH2)0-4-S02- (C3-C7cikloalkil), -(CH2)0-4-N(H ili R,,) -CO-O-R,,, -(CH2)0-4-N(H ili Rn) -CO-N(R,i)2, -(CH2)0.4-N (H ili R,0 -CS-N(R,,)2, -(CH2)0.4-N(-H ili R„) -CO-R7, -(CH2)<m -NR7R'7, -(CH2)0.4- Rio, -(CH2)0-4-O-CO- (C,-C6alkil), -(CH2)0.4-0-P(0)-(0-Rari,)2, -(CH2)0.4-O-CO-N (Rn)2, -(CH2)0-4-0-CS-N(Rn)2j-(CH2)o-4-O-(Ru), -(CH2)0.4-0-(Rn) -COOH, -(CH2)0.4-S-(R,,), C;,-C7cikloalkil. -(CH2)0-4-N (-H ili Ri 0 -S02-R7. ili -(CH2)0.4 -C3-C7 cikloalkil, ili C2-C7alkenil ili C2-C7alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane između halogene ili -OH grupe, ili C2-C7alkenil ili C2-C7alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane između halogene, C1.3alkil, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe ili -(CH2)o-4-0-(Ci-C6 alkil) grupa, gde je alki Ini deo grupe opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet halogena ili bilo koje dve grupe iz niza R^, Rćb, R'ća, R'ćb, R"6a, R"6b, R"'6ai R"'6bzajedno čine okso grupu; R7i R'7su iste ili različite i predstavljaju -H, -C3-C7cikloalkil, -(C|-C2alkil)-(C3-C7cikloalkil), -(Ci-Cćalkil)-0-(Ci-C3alkil), -C2-Cćalkenil, -C2-C6alkinil grupu, -Ci-Cćalkil lanac sa dvostrukom vezom ijednom trostrukom vezom; ili -Ci-Cćalkil grupu koja je opciono supstituisana sa -OH ili -NH2; ili -Ci-Cć alkil grupu koja je opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane između halogena; ili heterociklil grupu opciono supstituisanu sa halogenom, amino, mono- ili dialkilamino, -OH, - ON, -S02-NH2, -S02-NH-Ci-C6 alkil, -S02-N(C,-C6alkil)2, -S02-(d-C4 alkil), -CO-NH2, - CO-NH-C1-C6alkil, okso i -C0-N(C|-Cćalkil)2 grupom; ili Ci-Cćalkil grupu opciono supstituisanu sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogena, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili C2-C6alkenil ili C2-Cćalkinil grupu, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogene, -OH, -SH, -ON, -CF3, C|-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili C|-Cćalkoksi grupu opciono supstituisanu sa jednom, dve ili tri halogene grupe; aril ili heteroaril grupu, od kojih je svaka opciono supstituisana sa halogenom, amino, mono-ili dialkilamino grupom, -OH, -SH, -ON, -S02-NH2, -S02-NH-C,-C6alkil, -S02-N(C|-C6alkil)2, -S02-(Ci-C4alkil), -CO-NH2, -CO-NH-CrC6 alkil i -CO-N(C,-C6alkil)2grupom; ili Ci-Cćalkil grupu opciono supstituisanu sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogene, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili CVCf, alkenil ili CVCć alkinil grupu, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogene, -OH. -SH, -ON. -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili Ci-Cf, alkoksi grupu opciono supstituisanu sa jednom, dve ili tri halogene grupe; Rioje heterociklil grupa opciono supstituisana sa jednom,dve, tri ili četiri grupe koje su nezavisno izabrane između Ci-Cćalkil grupa; Ri, je Ci-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkil, -(CH2)0.2-Rarii ili -(CH2)0-2-Rheteroaril grupa; Rariije aril grupa koja je opciono supstituisana sa halogenom, amino, mono- ili dialkilamino grupom, -OH. -ON, -S02-NH2, -S02-NH-CrC6 alkil, -S02-N(C,-C6alkil)2, -S02-(C,-C4alkil), -CO-NH2, -CO-NH-C,-C6alkil ili -CO-N(C,-C6alkil)2grupom; ili Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogene, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili Ci-Cćalkenil ili C2-Cćalkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između Ci-C3alkil, halogene, -OH, -SH, -ON, -CF3, C;-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili C[-Cćalkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri halogene grupe; Rheteroaril je heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa halogenom, amino, mono- ili dialkilamino grupom, -OH, -ON, -S02-NH2, -S02-NH-Ci-C6 alkil, -S02-N(C,-C6alkil)2, - S02-(C,-C4alkil), -CO-NH2, -CO-NH-C,-C6alkil ili -CO-N(C,-C6alkil), grupom; ili C|-Cćalkil grupa opciono supstituisanom sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogena, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil, halogene, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili Ci-Cćalkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri halogene grupe; Rheterociklil je heterociklil grupa koja je opciono supstituisana sa halogenom, amino, mono- ili dialkilamino grupom. -OH, -CsR -S02-NH2, -S02-NH-C,-C6 alkil, -S02-N(C,-C6alkil)2, - S02-(C,-C4 alkil). -CO-NH2, -CO-NH-C,-C6 alkil, =0 ili -CO-N(CrC6 alkil), grupom; ili C'i-Cf, alkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogena, -OH, -SH, -C=N. -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili C2-C6alkenil ili C2-Cćalkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između C|-C3alkil, halogene, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili CpCć alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri halogene grupe; <R>2j<e>-FI;<il>i -(CH2)o-4-Rarii i -(CH2)0-4-Rheteroani; ili C\- C(, alkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogena, -OFI, -SFI, -C=N, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili C2-C6alkenil ili C2-Cćalkinil ili -(CH2)o-4-C3-C7cikloalkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između C|-C3alkil, halogene, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; R3 je -H, C2-Cć alkenil, C2-C6alkinil, -(CH2)o.4-Rarii ili -(CH2)o-4-Rheteroani grupa; ili Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između C|-C3alkil grupe, halogena, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili -(CH2)o-4- C3-C7cikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogena, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili R2i R3zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezane formiraju karbocikličnu strukturu ođ tri, četiri, pet, šest ili sedam ugljenikovih atoma, pri čemu je jedan atom opciono heteroatom koji je izabran iz grupe koju čine -0, -S-, -S02- i -NRg-; Rcje vodonik, -(CR245R25o)o-4-aril, -(CR24sR25o)o-4-heteroaril, (CR245R25o)o-4-heterociklil, - (CR24;R25o)o-4-aril -heteroaril, (CR24jR25o)o-4-aril -heterociklil, - (CR24jR25o)o-4-aril -aril, - (CR.245R-25o)o-4-heteroaril -aril, -(CR245R2so)o-4-heteroaril -heterociklil, -(CR245R250O0-4 - heteroaril -heteroaril, (CR24sR25o)o-4-heterociklil -heteroaril, -(CR245R25o)o-4-heterociklil - heterociklil, -(CR245R25o)o-4-heterociklil -aril, -[C(R253) (R26o)]i-3-CO-N-(R255)2, -CH(aril)2) - CH(heteroaril)2, -CH(heterociklil)2, -CH(aril)(heteroaril), -(CH2)o-i-CH((CH2)0.6-OH) - (CH2)0.| -aril, -(CH2)o-i-CH ((CH2)0-6-OH- (CH2)0-i-heteroaril, -CH(-aril ili -heteroaril)-CO-0(C|-C4alkil). -CH(-CH2-OH)-CH(OH)-fenil-N02, (C|-C6alkil)-0-(CrC6alkil) - OH; - CH2-NH-CH2-CH (-0-CH2-CH3)2, -(CH2)o-6-C (=NR235) (NR235R24o), ili C1 -Cio alkh grupa koja je opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine R205, -OC=ONR235R24o, -S(=0)o-2(Ci-Cćalkil), -SH, - NR235C=ONR235R24o, -C<=>ONR235R24o i -S(=O)2NR235R240iii -(CH2)o-3- (C3-Cs) cikloalkil grupa, gde je cikloalkilni deo opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine R?oj, -CO2H i -C02-(Ci-C4alkil) grupa ili ciklopentilni, cikloheksilni ili cikloheptilni prsten kondenzovan sa aril, heteroaril ili heterociklil grupom, gde su jedan, dva ili tri ugljenikova atoma ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil grupe opciono zamenjeni sa heteroatomom koji je nezavisno izabran između NH, NR215, O ili S(=0)o-2i gde ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil grupa mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili sa dve grupe koje su nezavisno izabrane između R205, =0, -CO-NR235R24oili -S02-(C|-C4) alkil ili C2-Cioalkenil ili C2-Cioalkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri R705grupe, gde je svaka aril i heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri R200grupe i gde je svaka heterociklil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri ili četiri R2iogrupe; R200u svakom od slučajeva gde se javlja predstavlja grupu nezavisno izabranu od -OH, -N02, halogena, -C02H, ON, - (CH2)0-4-CO-NR220R22S, - (CH2)0-4-CO-(C,-C12alkil), -(CH2)0-4 - CO-(C2-C,2alkenil), -(CH2)0-4-CO- (C2-C,2alkinil), -(CH2)0-4-CO- (C3-C7cikloalkil), - (CH2)o-4-CO-aril, - (CH2)0-4-CO-heteroaril, -(CH2)0-4-CO-heterociklil, -(CH2)o-4-CO-0-R2|5, - (CH2)0-4-SO2-NR220R225, -(CH2)0-4- SO- (C|-C8alkil), -(CH2)0-4-S02-(C|-C12alkil), - (CH2)o-4-S02- (C3-C7cikloalkil), -(CH2)0-4-N(H ili R215) -CO-O-R215, -(CH2)0.4-N(H ili R215)-CO-N(R2,5)2, -(CH2)o-4-N-CS-N(R215)2, -(CH2)0-4-N(-H ili R2,5)-CO-R220, -(CH2)0.4- NR220R225, -(CH2)o-4-0-CO-(C,-C6alkil), -(CH2)0.4-O-P(O) - (OR240)2, -(CH2)0.4-O-CO-N (R215)2, -(CH2)o-4-O-CS-N (R215)2, - (CH2)0-4-0-(R215), -(CH2)0.4-0-(R215) -COOH, -(CH2)0-4-S- (R.215), -(CH2)o-4-0- (CrC6alkil opciono supstituisan sa 1, 2. 3. ili 5 -F), C3-C7cikloalkil, - (CH2)o-4-N(H ili R215) -SO2-R220. -(CH2)0-4-C3-C7cikloalkil, ili C1-C10alkil grupu koja je opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri R205grupe, ili C2-C|0alkenil ili C2-Cioalkinil grupu, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom ili sa dve Rio?grupe, gde je svaka aril i heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između R2o>, R210grupe ili C\- Cb alkil grupu koja je supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno R205ili R2ioi gde je svaka heterociklil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri R210grupe; R205 je nezavisno izabrana između Ci-Cćalkil, halogene, -OH, -O-fenil, -SH, -ON, -CF3, Ci-Cćalkoksi, NH2, NH(C,-C6alkil) ili N-(C,-C6alkil) (C,-C6alkil) grupe; R210 je nezavisno izabrana između halogene, C|-Cćalkoksi, C|-Cćhaloalkoksi, -NR22oR225, - OH, -ON, -CO-(C,-C4alkil), -SO2-NR23sR240, -CO-NR235R24o, -S02-(C,-C4alkil), =0 ili C,-Cćalkil, C2-Cćalkenil, C2-CĆalkinil ili C3-C7cikloalkil, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri R205grupe; R215je nezavisno izabrana između Ci-Cćalkil, -(CH2)o-2-(aril), C2-Cćalkenil, C2-Cćalkinil, C3-C7cikloalkil i -(CH2)o-?-(heteroaril), -(CH2)o-2-(heterociklil), gde je aril grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno R205ili R210i gde su heterociklil i heteroaril grupe opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri R210grupe; R220i R-225 su nezavisno izabrane između -H, -C3-C7cikloalkil, -(C|-C2alkil)-(C3-C7cikloalkil), -(CrC6alkil)-0-(C|-C3alkil), -C2-C6alkenil, C2-C6alkinil grupe, -CrC6alkilnog lanca sa jednom dvostrukom i jednom trostrukom vezom, -aril, -heteroaril i -heterociklil grupe ili -C1-C10alkil grupe koja je opciono supstituisana sa -OH, -NH2ili halogenom grupom, pri čemu su aril, heterociklil i heteroaril grupe opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri R27ogrupe; R235i R240su nezavisno -H ili Ci-Cćalkil grupa; R-245i R-250su nezavisno izabrane između -H, C1-C4alkil, C1-C4alkilaril, C1-C4 alkilheteroaril. C1-C4hidroksialkil. CrC4 alkoksi, C,-C4haloalkoksi. -(CH2)o-4-C3-C7cikloalkil. C2-C()alkenil. C2-C6alkinil i fenil grupe: ili R.245i R-250 zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane formiraju karbocikličnu strukturu od tri. četirti, pet, šest ili sedam ugljenikovih atoma, pri čemu je jedan ugljenikov atom opciono zamenjen sa heteroatomom izabranim između -0-, -S-, -SO,- i -NR220-; R255i R260su nezavisno izabrane iz grupe koju čine -H, -(CH2)i-2-S(0)o-2-(C|-Cćalkil), -(C|-C4alkil)-aril, -(C1-C4alkil)-heteroaril, -(C1-C4alkil)-heterociklil, -aril, -heteroaril, - heterociklil, -(CH2)M-R265-(CH2)o^-aril, -(CH2)M-R265KCH2)0^-heteroaril, -(CH2)M-R265-(CH2)0-4-heterociklil, ili C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil ili -(CH2)o-4-C3-C7cikloalkil, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri R205grupe, pri čemu je svaka aril ili fenil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno R2oš, R210ili Ci-C-6 alkil grupa koja je supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno R205ili R210i gde je svaka heterociklil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri ili četiri R210grupa; R265 je nezavisno -O-, -S- ili -N(C|-Cćalkil)- grupa; R27o je nezavisno R205, halogen Ci-Cćalkoksi, Ci-Cćhaloalkoksi, -NR235R240, -OH, -C=N, - CO-(C,-C4alkil), -SO2-NR235R240>-CO-NR235R240, -S02-(C|-C4alkil), =0 ili C,-C6alkil, C2-Cćalkenil, C2-Cćalkinil ili -(CH2)o-4-C3-C7cikloalkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri R205grupe.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima formulu naznačeno time što D, E i G nezavisno predstavljaju N. N<*->0" ili CR6. uz uslov da ne više od dva od D. E i G nisu N i da ne više od jednog od D. E i G nije N'-O".
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima formulu naznačeno time što Ar je izabrano iz grupe koju čine l,l-dioksido-3-okso-l,2-benzizotiazol-2(3H)-il, 1.3-diokso-l,3-dihidro-2H-izoindol-2-il, 1,2,3.4-tetrahidronaftalen-l-il, 2,3-dihidro-lH-inden-l-il, 2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il, benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-1 H-inden-5-il, 6-oksopiridazin-l(6EI)-il, 1-naftil, 2-naftil, 3,4-dihidronaftalen-l-il, lH-indol-l-il, 2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-il, 1 H-pirazol-1 -il, 2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il, 1 H-benzimidazol-2-il, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-3-il, 2H-tetraazol-2-il, l,3-benzotiazol-2-il, 2-okso-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-il, 2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il, lH-tetraazol-l-il, 1H-1,2,3-benzotriazol-l-il, 1,3-benzodioksol-5-il, tien-2-il, tien-3-il, 2,6-diokso-l,2,3,6-tetrahidro-7H-purin-7-il, 1 H-indol-3-il, benzotien-4-il, 2,6-diokso-l,2,3,6-tetrahidro-9H-purin-9-il, 2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-il, l,3-tiazol-5-il, 1,3-benzoksazol-5-il, 2H-l,2,3-benzotriazol-2-il, 1,3-tiazol-4-il. lH-l,2,4-tnazol-l-il, lH-imidazol-l-il, 2-furil, 4H-[1,2,4]triazolo[l .5-a]benzimidazol-4-il, lH-indol-2-il, 3,4-dihidro-2H-l,5-benzodioksepin-7-il, 2-okso-piridin-l(2H)-il, l-benzofuran-2-il, dibenzo[b,d]furan-2-il, 6-okso-piridazin-l (6H)-il, 3,4-dihidro-2EI-hromen-6-il, 3-okso-2,3-dihidro-1 H-izoindol-1 -il, 1 H-pirol-1 -il, 1 -okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il, 2-tiokso-2,3-dihidro-l,3-tiazol-4-il, izoksazol-5-il, 2,3-dihidro-l,4-benzo-dioksin-6-il, 2-okso-2H-l,3-benzoksazin-3(4H)-il, 2-okso-2,3-dihidro-l,3-benzoksazol-5-il, 2-okso-2H-l,3-benzoksazin-3(4H)-il, 2-okso-2,3-dihidro-l,3-bezoksazol-5-il, 2-okso-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il, lH-pirol-2-il, [l,2,4]triazolo[l,5-a]pirimidin-2-il, 4H-1,2,4-triazol-3-il, 2,4-diokso-l,2,3,4-tetrahidropiridin-3-il i 3-okso-2,l-benzizotiazol-l(3H)-il; i Ar je opciono supstituisan sa jednom, dve, tri ili četiri grupe, nezavisno izabrane iz Rć, R'ć, R'V
4. Jedinjenje prema zahtevu 1 koje ima formulu naznačeno time što Bje izabrano iz grupe koju čine piperazin-l-il, piperidin-4-il, morfolin-4-il, 4,5,6,7,3a,7a-heksahidroizoindol-2-il, 3-azabiciklo[3,2,2]nonan-3-il, 1,4-diazaperhidroepin-1 -il, 1,4-tiazaperhidroin-l-il, tiolan-3-il, tiolan-2-il i imidazolidin-1-il, od kojih je svaki opciono supstituisan sa jednom do osam grupa izabranih između R.6, Rća, R'ć, R'ća, R"ć, R"6a,
R'"6i R"'6a.
5. Jedinjenje prema zhatevu 1 koje ima formulu naznačeno time što B2je cikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednom do osam grupa izabranih između R6, Rća, R'ć, R'ća, R'e. R"6a, R'"ć i R"'6a-
6. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time što D, G i E su isti i predstavljaju CR6.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time što R2i R3predstavljaju vodonik; R| je -C1-C3alkil-aril grupa, pri čemu je aril opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane između halogena; i gde Rcgrupa je -C1-C3alkil-aril, pri čemu je aril je opciono supstituisan sa halogenom ili -Ci-Cćalkil grupom.
8. Jedinjenje prema zahtevu 7, naznačeno time što m je 0; R4i R'4predstavljaju vodonik; R| je fenilmetil grupa, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane između halogena; R2i R3predstavljaju vodonik; i Rc je fenilmetil grupa, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa halogenom ili - C\- C(, alkil grupom.
9. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time što R2i R3predstavljaju vodonik; R| je -C1-C3alkil-aril grupa, pri čemu je aril opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane između halogena; i Rc je -C1-C3alkil-aril, pri čemu je aril je opciono supstituisan sa halogenom ili -Ci-Cćalkil grupom.
10. Jedinjenje prema zahtevu 9, naznačeno time što m je 0; R4i R'4predstavljaju vodonik; R\je fenilmetil grupa, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane između halogena; R2i R3 predstavljaju vodonik; i Rc je fenilmetil grupa, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa halogenom ili -Ci-Cćalkil grupom.
11. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time što R2i R3predstavljaju vodonik; R| je -Cp C3alkil-aril grupa, pri čemu je aril opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane između halogena; i Rc je -C1-C3alkil-aril, pri čemu je aril je opciono supstituisan sa halogenom ili -Ci-Cć alkil grupom.
12. Jedinjenje prema zahtevu 11, naznačeno time što m je 0; R4i R'4predstavljaju vodonik; Rtje fenilmetil grupa, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane između halogena; R2i R3predstavljaju vodonik; i Rc je fenilmetil grupa, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa halogenom ili -C[-Cćalkil grupom.
13. Jedinjenje prema zahtevu 5, naznačeno time što R2i R3predstavljaju vodonik; Rije -Ci-C3alkil-aril grupa, pri čemu je aril opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane između halogena; i Rc je -C |-C3 alkil-aril, pri čemu je aril je opciono supstituisan sa halogenom ili -Ci-Cć alkil grupom.
14. Jedinjenje prema zahtevu 13, naznačeno time što m je 0; R4i R'4predstavljaju vodonik; Rije fenilmetil grupa, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane između halogena; R2 i R3predstavljaju vodonik; i Rc je fenilmetil grupa, pri čemu je fenil opciono supstituisan sa halogenom ili -Ci-Cćalkil grupom.
15. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je izabrano iz grupe koju čine N-{(1S, 2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-(l,l-dioksido-3-okso-1,2-benzizotiazol-2(3H)-il) propanamid; N-{(1S, 2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksiben^ dihidro-2H-izoindol-2-il) propanamid; N-{(1S, 2R)-l-benzil-2-hidroksi-3- [(3-metoksibenzil)amino]propil}-4-(4-nuorofenil)-4-oksobutanamid; N-{( 1S, 2R)-l-benzil-3-[(2,3-dimetilcikloheksil)amino]-2-hidroksipropil}-3-fenilbutanamid; N-((1S, 2R)-l-benzil-3-{[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]amino}-2-hidroksipropi0 fenil butanamid; N-((1S. 2R)-l-benzil-3-{[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]amino}-2-hidroksipropil)-3-fenilbutanamid; N-{(1S, 2R)-l-benzil-2-hidroksi-3- [(l-feniletil)amino]propil}- 3-fenilbutanamid; N-{(1S, 2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(l,2,2-trimetilpropil)amino]propil}-2-fenilbutanamid; N-{(1S, 2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(l,2,2-trimetilpropil)amino]propil}-3-fenilbutanamid; N-{(1S, 2R)-l-benzil-3-[(L3-dimetilbutil)amino]-2-hidroksipropil}-2-fenilbutanamid; N-{(1S, 2R)- l-benzil-3-[(1.3-dimetilbutil)amino]-2-hidroksipropil}- 3-fenilbutanamid; N-{(1S. 2R)-1 -benzil-3-[(l-etilpropil)amino]-2-hidroksipropil}-2-fenilbutanamid; N-{(1S. 2R)-l-benzil-3-[(l-etilpropil)amino]-2-hidroksipropil}- 3-fenilbutanamid; N-{(1S, 2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3- [(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(5-metoksi-1,2, 3,4-tetrahidronaftalen-l-il)acetamid; 2-[4-(2-amino-2-oksoetoksi)fenil]-N-((lS, 2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}acetamid; N-{(1S, 2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[4-(2-okso-2-pirolidin-1 -iletoksi)fenil]acetamid; N-{(1S, 2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3- [(3-jodobenzil)amino]propil}- 2 -{4 - [(metilsulfonil)amino]fenil}acetamid; N-{(1S, 2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-4-okso-4-piridin-2-ilbutanamid; N-{(1S, 2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3- [(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoksi]fenil}acetamid; 2-[3-(2-amino-2-oksoetoksi)fenil]-N-{(lS, 2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil) amino]propil}acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-4-(2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)butanamid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-metil-2-(2-metil -2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il) propanamid;
N-{(1 S.2R)-1 -(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-3-hidroksi-4-fenoksi-3-fenilbutanamid; 2-(l.l'-bifenil-4-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino] propil} butanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-4-(4-fenoksifenil) butanamid; N-{(lS;2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(4-fenoksifenil) acetamid; 2-[3-hloro-4-(l-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il) fenil]-N-{( 1S, 2R)-1 -(3,5-dilfuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil} propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-4-(2,4-dimetilfenil)-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-4-(7-metoksi-2-metil-1 -benzofuran-4-il)-4-oksobutanamid; 4'-[4-({(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)aminojpropil}amino)-4-oksobutanoil]-l, 1 '-bifenil-2-karboksamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-4-{2-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oksobutanamid; (2Z)-N-{(lS;2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-fenil-3-piridin-4-ilprop-2-enamid; N-{(lS,2R)-l-(3;5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[4-(l:3-dihidro-2H-izoindol-2-il )fenil]propanamid; N-{(1S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3- [(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)butanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(6-oksopiridazin-l(6H)-il) acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(metilsulfonil)amino]-4-fenilbutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(4-hidroksi-5-izopropil-2-metilfenil)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorote^ metilprop-1 -enil)fenil]propanamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[4-(tiem ilkarbonil)fenil]propanamid; (2R)-N-{(lS,2R)-l-(3J5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(6-metoksi-2-naftil)propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[4-(2-oksopirolidin-l-il)fenil]acetamid; N-{(lS;2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(3,4-dihidronaftalen-1 -il)butanamid; N-{(lS,2R)-l-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-(4-izopropilfenil) acetamid;
N-{(1 S.2R)-l-benzd-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-[4-(metiltio)fenil] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3.5-dilfuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(piridin-2-ilmetil)aiTiino]propil}-3-fenilpropanamid N-{ (1 S,2R)-1 -(3,5-dilfuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(2-metoksi-1 -metiletil)amino]propil} -3-fenilpropanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difiuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(2-hidroksi-l-metiletil)amino]propil}-3-fenilpropanamid; N- [(1S, 2R)-3-(benzilamino)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-3-fenilpropanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propii}-3-fenilpropanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(2-furilmetil)amino]-2-hidroksipropil}-3-fenilpropanamid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(2-metoksi-1 -metiletil)amino]propil}-3-(lH-indol-l-il) propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difiuorobenzil^ indoi-l-il) propanamid; N-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-3-(lH-indol-^ propanamid; N- {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(2-furilmetil)amino]-2-hidroksipropii} -3-( 1 H-indoi-1 - il) propanamid; N-[(lS.2R)-3-[(ciklopropilmetil)amino]-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidrok 1 -il)propanamid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propiI }-3-( I H-indol-1-il)propanamiđ; N-{(lS:2R)-l-(3;5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(4-metilbenzil)amino]propil}-2-izopropilfenil)acetamid; N-[(lS,2R)-l-(3;5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(2-metoksi-l-metileU izopropilfenil)acetamid; N-{ (1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(2-hidroksi-1 -metiletil)amino]propil}-2-(4-izopropilfenil)acetamid; N-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-2-(4-izopropilfenil) acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(4-metilbenzil)amino]propil}-2-[4-(metiltio) feniljacetamid;
N-{(1 S,2R)-l-(3,5-difiuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(2-metoksi-l-metiletil)amino]propil}-2-[4-(metiltio)fenil]acetamid;
N-{(1 S.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(2-hidroksi-l-metiletil)amino]propil}-2-[4-(metiltio)fenil]acetamid; N-[(lS,2R)-3-(benzilamino)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-2-[4-(metiltio)fenil] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-ditluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-(4-izopropilfenil)acetamid; N-[(lS,2R)-3-(butilamino)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-2-hidroksipropil]-2-(4-izopropilfenil)acetamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[2-(l,3-dioksolan-2-il)etil]amino}-2-m (4-izopropilfenil)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(4-izopropilfenil )acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3.5-dilfuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-[4-(metiltio)fenil]acetamid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)0-[(2-furilmetil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(metiItio) feniljacetamid; N-[(lS,2R)-3-(butilamino)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-2-[4-(met acetamid; N-((lS,2R)-l-(3p-difluorobenzil)-3-{[2-(l,3-dioksolan-2-il)etil]amino}-2-hidroksipropil)-2-[4-(metiltio)fenil]acetamid; N-{( 1S, 2R)-1 -(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[4-(meliltio) fenil]acetamid; 3-[2-(benziloksi)-4,6-dimetilfeim]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-3-metilbutanamid; 244-(benziloksi)fenil]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino] propil} acetamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-3-(2-fluorofenil)propanamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2midroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-4-(7-metoksi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-il)-4-oksobutanamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)0-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[2-(dipropilamino)piridin-4-il]acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3;5-difluorobenzil)-34(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-hidroksi-3-metoksifenil)acetamid; N-{( i S,2R)-1 -(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} -2-(3-hidroksifenil)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3,5-dimetoksifenil)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-tien-2-il-1 H-pirazol-1 -il)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzi^ benzoksazol-3(2H)-il) propanamid; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-N-{(lS)2R)-l-(3,5-difluorobenzil)0-[(3-etilbenzil)amino] hidroksipropii}-3-hidroksipropanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-morfolin-4-ilfenil)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(^ benzotiazol-3(2H)-il)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(355-difluorobenziO^ 1.2.4-oksadiazol-5-il)propanamid; N-{(lS2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)anm^ benzimidazol-1-il) acetamid;
N-{(1 S. 2R)-1 -(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2 -hidroksipropil}-2-(5-hiclroksi-7-metil[ 1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-3-il)acetamid; N-{(1S, 2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-2-[(4-metil-4H-L2T4-triazol-3-il)tio]-2-fenilacetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[5-(2-metilfenil)-2H-tetraazol-2-il]acetamid; 3-(l,3-benzotiazol-2-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-metoksipropanamid;
1- acetil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-fenilprolinamid; N-{(lS2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-metil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il) propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -il)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3;5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(6-etoksi-lH-benzimidazol-2-il)propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidrokstpropil}-4-(2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il)-4-oksobutanamid; N-{(lS;2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2-okso-R3-benzoksazol-3(2H)-il) butanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(5-fenil-lH-tetraazol-1 -il) acetamid;
2- [5-(l,3-benzodioksol-5-il)-2H-tetraazol-2-il]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid;
2- (lH-l,2,3-benzotriazol-l-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiljheksanamid;
3- (l,3-benzodioksol-5-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} propanamid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-( 1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropi l,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-okso-4-fenilbutanamid; 2-(5-acetiItien-2-il)-N-{(lS,2R)-l-(355-difluorobenziI)-3-[(3-etiIbenziI)am hidro ksipropil} acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-tien-2-ilacetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dimiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(l,3-dimetil - 2,6-diokso-l,2,3,6-tetrahidro-7H-purin-7-il) acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4- (3-hidroksifenii)-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3-metoksifenil)-4-oksobutanamid; N-{(lS2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2midroksipropil}-4-(lH-indol-3-il)-4-oksobutanamid; 2-(l-benzotien-4-il)-N-{(lS2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3!5-difluorobenzil)-3-[(3-etiibenzil)amino]-2midroksipropil}-2-(l,3-dimetil-2,6-diokso-l,2,3,6-tetrahidro-9H-purin-9-il) acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-2-fenil-2 -tien-2-ilacetamid; N- {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} -2-( 1 - oksidopiridin-3-il) acetamid; 2-(4-hloro-2-okso-l,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-K etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2,4-dihidroksi-l,3-tiazol-5-il)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-r^ fluorofenil)-1,3-benzoksazol-5-ii]acetamid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-piridin-4-il-1.3-benzoksazol-5-il)acetamid; N-{(1S, 2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2diidroksipropil}-2-(2-metil-l;3-benzoksazo l-5-i l)acctamid; 2-(2H-l,2,3-benzotriazol-2-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropi 1} butanamid; N-{(lS,2R)-l-(3:5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(l,3-diokso-l,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-2-hidroksibutanamid;
2- [2-(acetilamino)-l,3-tiazol-4-il]-N-{(lS, 2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil} acetamid;
N-{(1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-piridin-2-il-1,3-tiazol-4-il) acetamid; N-(( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4- {4-[(metiisuifonii)amino]fenil}-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil} propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(lH-pirazol-l-iljpentanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(lH-l,2,4-triazol -1-iljpentanamid; N-{(lS,2R)-l-(3;5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(R3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)propanamid; N-{(1S, 2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(lH-imidazol-1-il) butanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2,6-dihidroksipirimidin-4-il) acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-4-oksobutanamid;
3- (2-hlorofenil)-2-cijano-N-{(lS,2R)-l-(3J5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} propanamid; N-acetil-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-D-fenilalaninamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidrok 4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3!5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2-hi metilfenil)-4-oksobutanamid; N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-okso-4-tien-2-ilbutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3J-diiluorobenzil)-3-[(3-etilbem oksobutanamid; 4-(l,3-benzodioksol-5-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)anm hidroksipropil} butanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3-piridin-2-il-1,2,4-oksadiazol-5-il) butanamid; N-{(lS,2R)-l<3:5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[3-(4-metoksifenil)-l,2.4-oksadiazol-5-il]propanamid; N-{(lS!2R)-l-(3!5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2-furil)-4-oksobutanamid; 4-(L3-benzotiazoi-2-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} butanamid; N-acetil-4-hloro-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} fenilalaninamid; 2-(acetilamino)-2-(lH-l,2,3-benzotriazol-l-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2- hidroksipropil}acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-etil-4H-[l,2,4]triazolo[l ,5-a]benzimidazol-4-il)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metn 1,2,4-triazol-1 -il)propanamid;
N-{(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hiciroksipropil} -2-(5-pirolidin-1 - il-2H-tetraazol-2-il)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(metilamino)karbonil]amino}-3-tien-3-ilpropanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2midroksipropil}-^ (metiltio)-1 H-indol-2-il]acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3:5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidro 2H-1,5-benzodioksepin-7-il)-4-oksobutanamid;
N-{(1 S,2R)-1 -(3,5-diflLiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(metoksiacetil)amino]-3-fenilpropanamid; N-{(lS.2R)-l-(3;5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbe (tritluorometil)piridin-1 (2H)-il]propanamid; 2-cijano-N-{(lS,2R)-l-(3 J-difluo^ dimetoksifenil)-2-met i [propanamid; 4-(3,4-dihlorofenil)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} -4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3,4-difluorofenil)-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3,4-difluorofenil)-2-metil-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-4-okso-4-tien-2-ilbutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiIbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(7-metoksi-l-benzofuran-2-il)-4-oksobutanamid; 4-dibenzo[b,d]ftiran-2-il-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(6-okso-3-fenilpiridazin-1 (6H)-il)acetamid; 2-(lH,l'H-2,2'-biimidazol-l-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2 - hidroksipropil} acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3,4-dihidro-2H-hromen-6-il)-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-okso-lJ2-benzizotiazol-2(3H)-il) acetamid; 4-[2-(acetilamino)-4,5-dimetilfenil]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-okso-2,3-dihidro-1 H-izoindol-1 -il)acetamid; N-{( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} -4-(4-hidroksifenil)-4-oksobutanamiđ;
N-{(1 S.2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)arnino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-4-okso-4-tien-3-ilbutanamid; N-{(lS2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-fen piro!-l-il) acetamid; 4-(4-hloro-2-hidroksifenil)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amin hidroksipropil}-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3?5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(5-metil-L3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(l-okso-l,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)butanamid; N-{(lS,2R)-l-(3;5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metil-2-(l-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)propanamid; N-{(lS;2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(l-metil-lH-indol-3-iI)-2-oksoacetamid; N-{(lS;2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-tiokso-23-dihidro-1,3-tiazol-4-il)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(lH-pirol-1 -il)fenil]propanamid;
2- (l-benzofuran-2-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metilpropanamid; 4-(l-benzofuran-2-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(6-metoksi-1,1 '-bifenil-3-il)-4-oksobutanamid;
3- (3-hloroizoksazol-5-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(4-metoksifenil)-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difIuorobenzil)o-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} l,4-benzodioksin-6-il)-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluoro 1.3- benzoksazin-3(4H)-il) propanamid; N-{(lS.2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-okso-2.3-dihidro-1.5-benzoksazol-5-il)acetamid; N-{(lS.2R)-l-(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-okso-2;3-dihidro-1 H-benzimidazol-5-il)acetamid; N-{(lS?2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(5-metil-lH-pirol -2-il)-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3!5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzii)amino]-2-hidroksipropil}-2-(5-piridin-2-il-2H -tetraazol-2-il)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-2-(5,7-dimetil [1,2, 4] triazolo[l,5-a] pirimidin-2-il)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[5-(metilsulfmil)-2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il]-4-oksobutanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2midroksipropil}-2-fenil-2-(4H^1,2,4 -triazol-3-iltio)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(5,6-dimetil-2.4- diokso-1,2,3,4-tetrahidropiridin-3-il)acetamid; N-{(lS,2R)-l<3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(3-okso-2,l-benzizotiazol-l(3H)-il)propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2midroksipropil}-34enil-2-(lH-tetraazol-1 -il)propanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[5-(4-meti]fenil)-2H-tetraazol-2-il]acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-hidroksi-4-metilfenil)acetamid; NM (1 S,2R> 1-(3,5-difluorobenzil^ dipropilpentandiamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-fenilacetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2midroksipropil}-2-(3-fluoro-^ propoksifenil)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3^ propoksifenil)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorob acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-e^ metoksifenil)acctamid; N-{( 1 S.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)aniino]propil}-3-fenilpropanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-fenilpropanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)0-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[ metilbenzoil)-! H-pirol-2-il] acetamid; i 3-(l-butil-lH-pirazol-4-il)-N-{(^ hidroksipropil} propanamid.
16. Jedinjenje prema zahtevu I, naznačeno time stoje izabrano iz grupe koju čine N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-etil-2,3-dioksopiperazin-1 -iljacetamid hidrohlorid; 2-(4-butil-2,3-dioksopiperazin-l-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}acetamid hidrohlorid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-oksopiperazin-1 -iljacetamid; N-{( 1 S,2R)-1 -benzil-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-oksopiperazin-1 -il) acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(3-oksopiperazin-l-il) acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3;5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(4-metil-3-oksopiperazin-l-il) acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-metil-3-oksopiperazin-l-il) acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(4-etil-3-oksopiperazin-1 -il) acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-etil-3-oksopiperazin-l-il) acetamid; N- {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil} -2-(3-okso-4-propilpiperazin-1 -il) acetamid;
2- (4-butil-3-oksopiperazin-l-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil} acetamid; N-{(1S.2R)-1 -(3.5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(4-izopropil-3- oksopiperazin-l-il) acetamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(4-izobutil-3-oksopiperazin-1 -il)acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(3R)-3,4-dimetil-5-oksopiperazin-1 -il] acetamid; N-KlS^Rj-l-CSp-difluorobenziO^-hidroksi-S-KS-jodobenziOaminojpropi^^-KSSj-S^-dimetil-5-oksopiperazin- 1-il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3!5-dimiorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(3R)-4-etil-3-metil-5-oksopiperazin-l-il] acetamid; N-{(lS;2R)-l-(3;5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(3S)-4-etil-3- metii-5-oksopiperazin-1 -il] acetamid; N-{(lS:2R)-l-(3;5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(3R)-3-metil-5-okso-4-propilpiperazin-1 -il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3;5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(3S)-3-metil-5-okso-4-propilpiperazin-1 -il] acetamid; 2-[(3R)-4-butil-3-metil-5-oksopiperazin-l-il]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil} acetamid; 2-[(3S)-4-butil-3-metil-5-oksopiperazin-l-il]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil} acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(3R)-3-etil-4- metil-5-oksopiperazin-l-il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(3S)-3-etil^4-metil-5-oksopiperazin-l-il] acetamid; 2-[(3R)-3,4-dietil-5-oksopiperazin-l-il]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil) acetamid; 2-[(3S)-3,4-dietil-5-oksopiperazin-l-il]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil} acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluoroben^ 5-okso-4-propilpiperazin-1 -il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3?5-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(3S)-3-etil-5-okso-4-propilpiperazin-1 -il] acetamid; 2-[(3R)-4-butil-3-etil-5-oksopiperazin-l-il]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-dinuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil} acetamid; 2-[(3S)-4-butil-3-etil-5-oksopiperazin-l-il]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil} acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(3R)-3-izopropil-5-okso-4-propilpiperazin-l-il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(3S)-3-izopropil-5-okso-4-propilpiperazin-1 -il] acetamid; 2-[(3R)-4-butil-3-izopropil-5-oksopiperazin-l-il]-N-{(lS;2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil} acetamid; 2-[(3S-4-butil-3-izopropil-5-oksopiperazin-l-il]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil} acetamid; N-{(lS;2R)-l-(3;5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil)-2-(4-metil-2;5-dioksopiperazin-l-il) acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-etil-2,5-dioksopiperazin-l-il) acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-2-(2,5-diokso-4-propilpiperazin-1 -il) acetamid; 2-(4-butil-2,5-dioksopiperazin-l-il)-N-{(lS;2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzii)amino]-2-hidroksipropil} acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil}-2-(2,5-diokso-4-pentilpiperazin-l-il) acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluoroben^ dimetil-2,5-dioksopiperazin-l-il] acetamid; ' N-{(lS)2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3S)-3,4-dimetil -2,5-dioksopiperazin-l-il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3R)-4-etil-3-metil-2,5-dioksopiperazin-1 -il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksi metil-2,5-dioksopiperazin-1 -il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3R)-3-metil-2. 5-diokso-4-propilpiperazin-l-il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3S)-3-metil-2,5 -diokso-4-propilpiperazin-l-il] acetamid; 2-[(3R)-4-butil-3-metil-2,5-dioksopiperazin-l-il]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} acetamid; 2-[(3S)-4-butil-3-metil-2,5-dioksopiperazin-l-il]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3R)-3-etil-4-metil-2,5-dioksopiperazin-1 -il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3S)-3-etil-4-metil-2,5-dioksopiperazin-1 -il] acetamid; 2-[(3R)-3..4-dietil-2,5-dioksopiperazin-l-il]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzd)-3-[(3-etilbenzil)amino j-2-hidroksipropil} acetamid; 2-[(3S)-3,4-dietil-2,5-dioksopiperazin-l-il]-N-{(lS!2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-eti!benzil)amino]-2-hidroksipropil} acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3R)-3-etil-2,5-diokso-4-propilpiperazin-1 -il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3S)-3-etil-2,5-diokso-4-propilpiperazin-1 -il] acetamid; 2-[(3R)-4-butil-3-etil-2,5-dioksopiperazin-l-il]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} acetamid; 2-[(3S)-4-butil-3-etil-2,5-dioksopiperazin-l-il]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3 izopropil -4-metil-2,5-dioksopiperazin-l-il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3S)-3-izopropil -4-metil-2,5-dioksopiperazin-l-il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3R)-4-etiL izopropil-2,5-dioksopiperazin-1 -il] acetamid; N-{(lS.2R)-l-(3,5-difluoro izopropil-2,5-dioksopiperazin-1 -il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3R)-3-izopropil -2,5-diokso-4-propilpiperazin-l-il] acetamid;
N-{(1 S,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3S)-3-izopropil-2,5-diokso-4-propilpiperazin-1 -il] acetamid; 2-[(3R)-4-butil-3-izopropil-2,5-dioksopiperazin-l-il]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} acetamid; 2-[(3S)-4-butil-3-izopropil-2,5-dioksopiperazin-l-il]-N-{(lS;2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} acetamid; N-[(lS;2R)-l-(3!5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-metil-2,3-dioksopiperazin-1-il) acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-etil-2,3-dioksopiperazin-l-il) acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difiuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidrokstpropil}-2-(2,3-diokso-4-propilpiperazin-1 -il) acetamid; 2-(4-butil-2;3-dioksopiperazin-l-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenziI) amino]-2-hidroksipropil}acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2,3-diokso-4-pentilpiperazin-l-il) acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5R)-4,5-dimetil -2,3-dioksopiperazin-l-il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5S)-4,5-dimetil -2,3-dioksopiperazin-l-il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5R)-4-etil-5-metil-2,3-dioksopiperazin-1 -il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5S)-4-etil-5-metil-2,3-dioksopiperazin-1 -il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5R)-5-metil-2,3-diokso-4-propilpiperazin-l-il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5S)-5-med^ 2,3-diokso-4-propilpiperazin-l-il] acetamid; 2-[(5R)-4-butil-5-metil-2,3-dto etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} acetamid; 2-[(5S)-4-butil-5-metil-2,3-dioksopiperazin-l-il]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3p-dimiorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2midroksipropil}-2-[(5R)-5-etil-4-meti 1-2.3-dioksopiperazin-1-il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5S)-5-etil-4-metil-2,3-dioksopiperazin-l-il] acetamid; 2-[(5R)-4,5-dietil-2,3-dioksopiperazin-l-il]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} acetamid; 2-[(5S)-4,5-dietil-2,3-dioksopiperazin-l-il]-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difiuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} acetamid; N-{(lSJ2R)-l-(3,5-difluorobenziI)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5R)-5-etil-2.3-diokso-4-propilpiperazin- 1-il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5S)-5-etil-2.3-diokso-4-propilpiperazin-l-il] acetamid; 2-[(5R)-4-butil-5-etil-23-dioksopiperazin-l-il]-N-{(lS,2R)-l-(3:5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} acetamid; 2-[(5S)-4-butil-5-etil-2,3-dioksopiperazin-l-il]-N-{(lS,2R)-l-(3;5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5R)-5-izopropil-4-metil-2,3-dioksopiperazin-l-il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5S)-5-izopropil-4-metil-2,3-dioksopiperazin-l-il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3!5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5R)-4-etil-5-izopropil-2,3-dioksopiperazin-l-il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5S)-4-etil^ izopropil-2,3-dioksopiperazin-l-il] acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5R)-5-izopropil-2,3-diokso-4-propilpiperazin-l-il] acetamid;N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5S)-5-izopropil-2,3-diokso-4-propilpiperazin-1 -il] acetamid; 2-[(5R)-4-butil-5-izopropil-2>dioksopiperazin-l-il]-^ [(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} acetamid; 2-[(5S)-4-butil-5-izopropil-2,3-dioksopiperazin-l-il]-N-{(lS. 2R)-1 -(3.5-difluorobenzil)-3-[(3-eti!benzil)amino]-2-hidroksipropil} acetamid; N-{(lS?2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbcnzil)amino]-24ndroksipropil}-2-(4-mctil-3.5-dioksopiperazin- 1-il) acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-etil-3,5-dioksopiperazin- 1-il) acetamid; N-{(lS:2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3,5-diokso-4-propilpiperazin-1 -il) acetamid; 2-(4-butil-3,5-dioksopiperazin-l-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil} acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3,5-diokso-4-pentilpiperazin-1 -il) acetamid; N-{(lS..2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-izobutil-3,5-dioksopiperazin-l-il) acetamid; N-((lS?2R)-l-[(3,5-difluorofenil)metil]-3-{[(3-etilfenil)metil]amino}-2-hidroksipropil)-2-(1.1 -dioksotiolan-2-il) acetamid; N-((lS,2R)-l-[(3,5-difluorofenil)metil]-3-{[(3-etilfenil)metil]amino}-2-hidroksipropil)-4-okso-4-[4-benzil(l,4-diazaperhidroepinil)] butanamid; N-((lS,2R)-l-[(3,5-difluorofenil)metil]-3-{[(3-etilfenil)metil]amino}-2-hidroksipropil)-4-(l-okso( 1,4-tiazaperhidroin-4-il)) butanamid; N-((lS,2R)-l-[(3,5-difluorofenil)metil]-3-{[(3-etilfenil)metil]amino}-2-hidroksipropil)-2-(1.1 -dioksotiolan-3-il) acetamid; N-((lS,2R)-l-[(3,5-dilfuorofenil)metil]-3-{[(3-etilfenil)metil]amino}-2-hidroksipropil)-4-morfolin-4-il-4-oksobutanamid; N-((lS,2R)-l-[(3,5-difluorofenil)metil]0-{[(3-etilfenil)metil]amino (1.3-diokso(4,5,6,7,3a,7a-heksahidroizoindol-2-il)) butanamid; N-((lS,2R)-l-[(3,5-difluorofenil)metil]-2-hidroksi-3-{[(3-jodofenil)metil]amino}propil)-2-(3-azabiciklo[3.2.2]non-3-il) acetamid; N-(( 1 S.2R)-1 -[(3,5-difluorofenil)metil]-3-{ [(3-etilfenil)metil]amino} -2-hidroksipropil)-3-(4,4-dimetil-2,5-diokso(l,3-diazolidinii))-2-{[(propilbutil)sulfonil]metil} propanamid; N-((2SJR)-l-[(3,5-difluorofenil)metd^ (4.4-dimetil-2.5-diokso(K3-diazolidinil))-2-{[(propilbutil)sulfonil]metil} propanamid; 2-(4-butil-2,3-dioksopiperazin-l-il)-N-{(lS,2R)-l-(3J5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil] acetamid hidrohlorid; 2-(4-etil-2J-dioksopiperazin-l-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid hidrohlorid; 2-(4-butil-3-oksopiperazin-l-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid dihidrohlorid; (2R)-2-(4-butil-3-oksopiperazin-l-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil} propanamid; 2H'l-butil-2-okso-L2-dihidropiridin-4-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilb amino]-2-hidroksipropil} acetamid; 2-(l-butn-2-oksopiperidin-4-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} acetamid; 2-(4-butil-2,5-dioksopiperazin-l-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil) amino]-2-hidroksipropil} acetamid; N-{(lS;2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3 propilcikloheksil) acetamid; N-{(lS;2R)-l-(3;5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-oksocikloheksil) acetamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1 -ii] heksanamid; (2S)-N-{(lS,2R)-I-(3p"-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropiI}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1 -il] heksanamid; N- {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3-[(3 -etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} -2-[4-(etoksimetil)piperidin- 1-il] pentanamid; (2S)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-l-il] pentanamid; N-{(lS,2R)-l-(3,5-dilfuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1 -il]-4-(metiltio)butanamid; (2S)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1 -il]-4-(metiltio)butanamid; 2-(4-butil-2-oksopiperazin-1 -il)-N-{(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzi])-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil} acetamid; 2-(4-butn-23-dioksopiperazin-l-il)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etdbenzil) amino]-2-hidroksipropil} heksanamid; (2S)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(2-metoksietil)piperidin-l-il]-4-(metiltio)butanamid; (2S)-N-{(lS2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etiibenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(2-metoksietil)piperidin-1 -il] heksanamid; (2S)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(2-metoksietil)piperidin-1 -il] pentanamid; (2S)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(metiltio)-2-(4-propoksipiperidin-1 -il) butanamid; (2S)-N-{(lS;2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenz1l)amino]-2-hidt'oksiptopil}-2-(4-propoksipiperidin-1 -il) heksanamid; (2S)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-propoksipiperidin-1 -il) pentanamid; 2-(4-butil-2!3-dioksopiperazin-l-il)-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil) ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil) heksanamid; (2S)-N-(( 1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzil)-3- {[ 1 -(3-etilfenil)ciklopropil]ammo} -2-hidroksipropil)-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1 -il]-4-(metiltio) butanamid; (2S)-N-((lS,2R)-l-(3)5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-2-[4-(etoksimetil)piperidin-l-il] heksanamid; (2S)-N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-{[l-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-2-[4-(etoksimetil)piperidin-l-il] pentanamid; i N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2,3-diokso-4-pentilpiperazin-l-il) acetamid.
17. Postupak za lečenje pacijenta ili prevencije oboljevanja od bolesti ili stanja izabranog iz grupe koju čini Alchajmerova bolest, za pomoć u prevenciji ili odlaganju pojave Alchajmerove bolesti, za lečenje pacijenata sa blagim kognitivnim oštećenjem (iMCI), za lečenje Daunovog sindorma, za lečenje ljudi koji imaju hereditarnu cerebralnu hemoragiju sa amiloidozom holandskog tipa, za lečenje cerebralne amiloidne angiopatije, za lečenje drugih degenerativnih demencija, za lečenje Alchajmerove bolesti sa difuznim Levijevim telašcima onih pacijenata kojima je ovakvo lečenje potrebno, naznačen time što obuhvata primenu terapijski efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 1.
18. Postupak za lečenje prema zahtevu 1. naznačen time što je terapijski efikasna količina za oralnu primenu od oko 0,1 mg dnevno do oko 1000 mg dnevno; za parenteralnu, sublingvalnu, intranazalnu, intratekalnu primenu od oko 0,5 mg do oko 100 mg dnevno; za depo primenu i implante od oko 0,5 mg do oko 50 mg dnevno; za topijsku primenu od oko 0,5 mg do oko 200 mg dnevno; za rektalnu primenu od oko 0,5 mg do oko 500 mg dnevno.
19. Upotreba jedinjenja prema zahtevu 1 za proizvodnju leka, naznačenog time što se koristi za lečenje pacijenta ili prevencije oboljevanja od bolesti ili stanja izabranog iz grupe koju čini Alchajmerova bolest, za pomoć u prevenciji ili odlaganju pojave Alchajmerove bolesti, za lečenje pacijenata sa blagim kognitivnim oštećenjem (MCI), za lečenje Daunovog sindorma, za lečenje ljudi koji imaju hereditarnu cerebralnu hemoragiju sa amiloidozom holandskog tipa, za lečenje cerebralne amiloidne angiopatije, za lečenje drugih degenerativnih demencija i za lečenje Alchajmerove bolesti sa difuznim Levijevim telašcima.
20. Postupak za dobijanje jedinjenje formule naznačen time što m predstavlja broj od 0 do 5; B je aril ili heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri ili četri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine R.6,R' e,R<M>6i R'"6; ili B je cikloalkil ili heterocikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri, četiri, pet, šest, sedam ili osam grupa, koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine R(, a, R(, b, R'&a, R'6b, R"6a, R"ćb, R"'6a i R"'6b; FU i R4 su, nezavisno jedno od drugog, H, -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR'. -C02R. -SO.NRR', -0-P(=0) (OR) (OR'), -N(R)-C(=0) (R<1>), -N(R) (S02R'), -S02R. -C(=0)R, -N02, halogena, -(CFI2)0-4-aril, -(CH2)o-4-heteroaril grupa, ili C|-Csalkil, C7-C7alkenil ili C7-C7alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve di tri grupe izabrane između -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -C02R, - S02NRR', -0-P(=0)(OR)(OR'), -N(R)-C(=0)(R'), -N(R)(S02R'), -S02R, -C(=0)R, -N02, halogeni element, -(CH2)o.4-aril i -(CH2)o-4-heteroaril grupe ili R4i R'4su zajedno okso grupa; R"4i R'"4nezavisno su H, -OR, -NRR', -SR, -CN, -OCF3, CF3, -CONRR', -C02R, -S02NRR', -0-P(=0) (OR) (OR'), -N(R)-C(=0) (R'), -N(R) (S02R'), -S02R, -C(=0)R, -N02, halogen, - (CH2)0-4-aril i -(CH2)o-4-heteroaril grupa ili Ci-Cg alkil, C2-C7alkenil ili C7-C7alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe izabrane između -OR, -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', - C02R, -S02NRR', -0-P(=0)(OR)(OR'), -N(R)-C(=0)(R'), -N(R)(S02R'), -S02R, -C(=0)R, - N02, halogeni element, -(CH2)o-4-aril i -(CH2)o-4- heteroaril grupe ili R"4i R'"4su zajedno okso grupa; R i R' nezavisnoSUH, -(C1-C10) alkil, -(CH2)o-4-Raril, -(CH2)0-4-RheteroanI, -(ĆH2)0-4-Rheterociklil grupa, ili C7-C7alkenil ili C7-C7alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednim, dva ili sa tri supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halogenog elementa, -OH, -SH, -C^N, - CF3, Ci-C3alkoksi, amino, mono- ili dialkilamino i Ci-Cćalkil grupe ili -(CH2)o-4-C3-C7cikloalkil grupa, koja je opciono supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alkoksi, amino, mono- ili dialkilamino i Ci-Cćalkil grupe; R, je -(CH2),.2-S(0)o-2-(CrC6 alkil) grupa ili C1-C10alkil grupa, koja je opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane između halogena, -OH, - 0, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alkoksi, amino, mono- ili dialkilamino, -N(R)C(0)R'-, -OC(=0)-amino i -OC(=0)-mono- ili dialkilamino grupe ili C2-C6 alkenil ili C2-C6alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane između halogena, -OH, -SH. -ON, -CF3, C,-C3alkoksi. amino i mono- ili dialkilamino grupe ili aril. heteroaril, heterociklil, -C|-C6alkil-aril, -CrC6alkil-heteroaril ili -CrC6alkil-heterociklil grupa, gde su delovi prstena svakog od njih opciono supstituisani sa jednom, dve, tri ili četiri grupe nezavisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -ON, -NRiosR'io?, -C02R, -N(R)COR' ili -N(R)S02R', -C(=0)-(Ci-C4) alkil, -S02-amino-, -S02-mono ili dialkilamino, - C(=0)-amino, -C(=0)-mono ili dialkilamino, -S02-(C|-C4) alkil ili C\- C(, alkoksi grupa opciono substituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između halogena ili C3-C7cikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -ON, CF3, C,-C3alkoksi, amino, -C|-Q alkil i mono- ili dialkilamino ili Ci-C 10 alkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -ON, -CF3, -C-1-C3 alkoksi, amino, mono- ili dialkilamino i -C1-C3alkil ili C2-Cioalkenil ili C2-C|oalkinil grupa od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane između halogena, -OH, -SH, -ON, CF3, C1-C3alkoksi, amino, Ci-Cćalkil i mono- ili dialkilamino grupe; a heterociklil grupa je opciono dalje supstituisana sa okso grupom; R6, R'6, R"6, R'"6, R6a, R6b, R'6a, R'6b, R"6a, R"6b, R"'6ai R<m>6bnezavisno su -OR, -N02, halogen, -C02R, -ON, -NRR<1>, -SR, -S02R, -C(=0)R, -OCF3, -CF3, -CONRR', -S02NRR', -0-P(=0) (OR) (OR<1>), -N(R) (COR<1>), -N(R) (S02R'), - (CH2)0-4-CO-NR7R'7, -(CH2)0-4-O-(CH2)0-4- CONRR', -(CH2)0-4-CO-(CrCi2alkil), -(CH2)0-4-CO-(C2-C,2alkenil), -(CH2)0.4-CO-(C2-C12alkinil), -(CH2)o-4-CO-(C3-C7Cikloalkil), -(CH2)o-4"Raril, -(CH2)0.4"Rheteroaril, -(CH2)0-4 - Rheterociklil, -(CH2)o-4 -CO-Raril, -(CH2)o-4-CO- Rheteroaril,"(CH2)o-4"CO-Rheterociklil, -(CH2)o-4 - CO-R,0, -(CH2)o-4-CO-O-R,,, -(CH2)0.4 -S02-NR7R'7, -(CH2)0.4-SO-(C,-C8alkil), -(CH2)0.4- S02-(C,-C12alkil), -(CH2)o-4-S02-(C3-C7cikloalkil), -(CH2)0.4-N(H ili R,,) -CO-O-R,-(CH2)o-4-N (H ili R,,) -CO-N(R„)2, -(CH2)0.4-N(H ili R„) -CS-N (R,,)2, -(CH2)0.4-N (-H ili R„) -CO-R7, -(CH2)o-4-NR7R'7) -(CH2)0-4-Rio, -(CH2)0.4- 0- CO-( C{- C6alkil), - (CH2)0.4-0-
P(0) - (0-Rarii)2, -(CH2)o-4-O-CO-N (R,,)2, -(CH2)o.4-0- CS-N(R,,)2, -(CH2)0.4-0-(R,,), - (CH2)0.4-O-(Rn) -COOH, -(CH2)0.4-S-(R,,), C3-C7cikloalkil, -(CH2)0.4-N (-H ili R,,) -S02-R7, ili -(CH2)o-4-C3-C7cikloalkil, ili Ci-Cg alkil grupa koja je opciono je supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane između C,-C6alkil, -F, - Cl, -Br, -I, -OR, -N02, -F, -Cl. -Br. -I, -C02R, -ON, - NRR', -SR, -S02R, -C(=0)R, -OCF3, -CF3, -CONRR', -S02NRR', -0-P(=0) (OR) (OR'). - N(R) (COR), -N(R) (S02R'), -(CH2)0-4-CO-NR7R'7, -(CH2)0-4-CO-(C,-C,2alkil), -(CH2)0.4- CO-(C2-Cl2alkenil), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12alkinil), -(CH2)0.4-CO-(C3-C7cikloalkil), - (CH2)0-4-Raril, -(CFI2)o-4 -Rlicteroaril, -(CFI2)o-4"Rheterociklil,"(CH2)o-4 -CO-Raril, -(CH2)o-4-CO-Rheteroaril, -(CH2)0-4"CO-R^erociklil,"(CH2)0-4-CO-<R,>0, -(<CH>2)0.4-<CO-O->R,,, -(CH2)0-4 -S02-NR7R'7, -(CH2)0-4-SO-Cd-Cg alkil), -(CH2)0-4-S02-(C,-C,2alkil), -(CFI2)0-4 -S02- (C3-C7cikloalkil), -(CH2)0-4-N(H ili R,,) -CO-O-R,,, -(CH2)0-4-N(H ili R,,) -C0-N(R,,)2, -(CH2)0.4-N (H ili R,,) -CS-N(R,,)2, -(CH2)0-4-N(-H ili R,,) -CO-R7, -(CH2)0.4-NR7R'7, -(CFI2)0.4 - R,o, -(CH2)0-4-O-CO- (C,-C6alkil), -(CH2)0.4-0-P(0)-(0-Rari,)2, -(CH2)0-4-O-CO-N (R,,)2, -(CH2)0-4-0-CS-N(Ru)2, -(CH2)o-4-0-(R,,), -(CH2)0-4-0-(R,,) -COOH, -(CH2)0.4-S-(R,,), C3-C7cikloalkil, -(CH2)0.4-N (-H ili R,,) -S02-R7, ili -(CH2)0.4 -C3-C7 cikloalkil, ili C2-C7alkenil ili C2-C7alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane između halogene ili -OH grupe, ili C2-C7alkenil ili C2-C7alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane između halogene, C,.3alkil, -OH, -SH, -ON, -CF3, C,-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe ili -(CFI2)o-4-0-(C|-C6 alkil) grupa, gde je alkilni deo grupe opciono supstituisan sa jednim, dva, tri, četiri ili pet halogena ili bilo koje dve grupe iz niza R^, Rćb, R'ća, R'ćb, R"6a, R"6b, R"'6ai R"'6bzajedno čine okso grupu; R7i R'7su iste ili različite i predstavljaju -H, -C3-C7cikloalkil, -(C,-C2alkil)-(C3-C7cikloalkil), -(C,-C6alkil)-0-(C,-C3alkil), -C2-C6alkenil, -C2-C6alkinil grupu, -C,-C6alkil lanac sa dvostrukom vezom ijednom trostrukom vezom; ili -Ci-Cćalkil grupu koja je opciono supstituisana sa -OH ili -NH2; ili -C[-Coalkil grupu koja je opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane između halogena; ili heterociklil grupu opciono supstituisanu sa halogenom, amino, mono- ili dialkilamino, -OH, - ON, -S02-NH2, -S02-NH-C,-C6 alkil, -S02-N(CrC6 alkil)2, -S02-(C,-C4alkil), -CO-NH2, - CO-NH-C,-C6alkil, okso i -CO-N(C,-C6alkil)2grupom; ili Ci-Cćalkil grupu opciono supstituisanu sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogena. -OH, -SH, -ON. -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil grupu, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između C|-C3alkil grupe, halogene, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili Ci-Cćalkoksi grupu opciono supstituisanu sa jednom, dve ili tri halogene grupe; aril ili heteroaril grupu, od kojih je svaka opciono supstituisana sa halogenom, amino, mono-ili dialkilamino grupom, -OH, -SH, -ON, -S02-NH2, -S02-NH-C,-C6alkil, -S02-N(C,-C6alkil)2, -S02-(C,-C4alkil), -CO-NH2, -CO-NH-C,-C6 alkil i -CO-N(d-C6alkil)2 grupom; ili Ci-Cćalkil grupu opciono supstituisanu sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogene, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili CVCć alkenil ili C2-C6alkinil grupu, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogene, -OH, -SPI, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili Ci-Cćalkoksi grupu opciono supstituisanu sa jednom, dve ili tri halogene grupe; Rioje heterociklil grupa opciono supstituisana sa jednom,dve, tri ili četiri grupe koje su nezavisno izabrane između Ci-Cćalkil grupa; RM je C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C3-C7cikloalkil, -(CH2)0-2-Rarii ili -(CPI2)0-2-<R>heteroaril gl'Upa; Rarii je aril grupa koja je opciono supstituisana sa halogenom, amino, mono- ili dialkilamino grupom, -OH, -ON, -S02-NH2, -S02-NH-C,-C6alkil -S02-N(C,-C6alkil)2, -S02-(C,-C4alkil), -CO-NH2, -CO-NH-C,-C6alkil ili -CO-N(C,-C6alkil)2 grupom; ili Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogene, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, amino1mono- ili dialkilamino grupe; ili C2-C6alkenil ili CVCć alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil, halogene, -OH, -SH, -ON, -CF3, C|-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili C i-C6 alkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri halogene grupe; R-hcicroarii je heteroaril grupa koja je opciono supstituisana sa halogenom, amino, mono- ili dialkilamino grupom. -OH, -ON, -S02-NH2, -S02-NH-C,-C6alkil, -S02-N(CrC6alkil)2, - S02-(CrC4 alkil), -CO-NH2, -CO-NH-C,-C6alkil ili -CO-N(C,-C6alkil)2grupom; ili Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisanom sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogena, -OH, -SH, -ON, -CF3, C|-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil, halogene, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili Ci-Cćalkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri halogene grupe; Rheterociklilje heterociklil grupa koja je opciono supstituisana sa halogenom, amino, mono- ili dialkilamino grupom, -OH, -ON, -S02-NH2, -S02-NH-C,-C6alkil, -S02-N(d-C6 alkil)2, - S02-(C,-C4alkil), -CO-NH2, -CO-NH-C|-C6alkil, =0 ili -CO-N(C,-C6alkil)2grupom; ili Ci-Cćalkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između Ci-C3alkil grupe, halogena, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili C2-C6alkenil ili C2-C6alkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil, halogene, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili Ci-Cćalkoksi grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri halogene grupe; R2je -H; ili -(CH2)0-4-Rarii i -(CH2)0-4-Rheteroarii; ili Ci-CDalkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između C[-C3alkil grupe, halogena, -OH, -SH, -ON, -CF3, CVC3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili C2-C6alkenil ili C2-Cćalkinil ili -(CPI2)o-4-C3-C7 cikloalkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između C|-C3alkil, halogene, -OH, -SH, -ON, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; R3 je -H, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -(CH2)o-4-Rari[ ili -(CH2)o-4-Rheteroari[ grupa; ili C\- C(, alkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogena, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili -(CH2)o-4- C3-C7cikloalkil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane između C1-C3alkil grupe, halogena, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino grupe; ili R2i R-3 zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezane formiraju karbocikličnu strukturu od tri, četiri, pet, šest ili sedam ugljenikovih atoma, pri čemu je jedan atom opciono heteroatom koji je izabran iz grupe koju čine -O, -S-, -SO2- i -NRg-; Rcje vodonik, -(CR245R25o)o-4-aril, -(CR245R2io)o-4-heteroaril, (CR245R25o)o-4-heterociklil, - (CR245R25o)o-4-aril -heteroaril, (CR245R25o)o-4-aril -heterociklil, - (CR245R250O0-4-aril -aril, - (CR245R25o)o-4-heteroaril -aril, -(CR245R25o)o-4-heteroaril -heterociklil, -(CR245R25o)o-4- heteroaril -heteroaril, (CR245R250O0-4-heterociklil -heteroaril, -(CR245R2Jo)o-4-heterociklil - heterociklil, -(CR245R25o)o-4-heterociklil -aril, -[C(R255) (R26o)]i-3-CO-N-(R255)2, -CH(anl)2, - CH(heteroaril)2, -CH(heterociklil)2, -CH(anl)(heteroanl), -(CH2)0-i-CH((CH2)o-6-OH) - (CH2)o-i-aril, -(CH2)0-i -CH ((CH2)o-6-OH- (CH:)o-i-heteroaril, -CH(-aril ili -heteroaril)-CO-0(CrC4 alkil), -CH(-CH2-OH)-CH(OH)-fenil-N02, (C,-C6alkil)-0-(C|-C6alkil) - OH; - CH2-NH-CH2-CH (-0-CH2-CH3)2, -(CH2)0-6-C (=NR235) (NR235R240), ili Ci-Cioalkil grupa koja je opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine R205, -OC=ONR235R24o, -S(=O)0-2(Ci-C6 alkil), -SH, - NR235C=ONR235R24o, -C=ONR235R24o i -S(=O)2NR235R240ili -(CH2)o-3- (C3-Cg) cikloalkil grupa, gde je cikloalkilni deo opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe, koje su nezavisno izabrane iz grupe koju čine R205, -C02H i -C02-(Ci-C4alkil) grupa ili ciklopentilni, cikloheksilni ili cikloheptilni prsten kondenzovan sa aril, heteroaril ili heterociklil grupom, gde su jedan, dva ili tri ugljenikova atoma ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil grupe opciono zamenjeni sa heteroatomom koji je nezavisno izabran između NH, NR215, 0 ili S(=0)o-2i gde ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil grupa mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili sa dve grupe koje su nezavisno izabrane između R2o5, =0, -CO-NR235R240Hi -S02-(C|-C4) alkil ili C2-C10alkenil ili C2-Cioalkinil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri R.205grupe, gde je svaka aril i heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri R2oogrupe i gde je svaka heterociklil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri ili četiri R210<g>rupe; R2oou svakom od slučajeva gde se javlja nezavisno predstavlja grupu izabranu između -OH, - N02, halogena, -C02H, ON, -(CH2)0.4-CO-NR220R225, -(CH2)<m -CO-(C|-C12alkil), - (CH2)o-4-CO-(C2-C,2alkenil), -(CH2)0-4-CO-(C2-C,2alkinil), -(CH2)0-4-CO-(C3-C7cikloalkil), - (CH2)0.4-CO-aril, - (CH2)0-4-CO-heteroaril, -(CH2)0-4-CO-heterociklil, -(CH2)0.4-CO-O-R,,5, - (CH2)0-4-SO2-NR220R225, -(CH2)0-4- SO- (C,-C8alkil), -(CH2)0.4-S02-(C,-C12alkil), -(CH2)o-4-S02- (C3-C7cikloalkil), -(CH2)0-4-N(H ili R2I5) -CO-0-R215, -(CH2)0.4 - N(H ili R2i5)-CO-N(R2|5)2, -(CH2)0-4-N-CS-N(R2i5)2, -(CH2)0-4-N(-H ili R2i5)-CO-R220, - (CH2)0.4-NR220R225, -(CH2)0-4-0-CO-(C,-C6alkil), -(CH2)0.4-O-P(O) - (OR240)2, -(CH2)0.4- O-CO-N (R2I5)2, -(CH2)0-4-O-CS-N (R215)2, - (CH2)0-4-0-(R2l5), -(CH2)0.4-0-(R215) -COOH, -(CH2)0-4-S- (R215), -(CH2)o-4-O- (Ci-Cć alkil opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 5 -F), C3-C-cikloalkil, - (CH2)0-4-N(H ili R2I5) -SO2-R220, -(CH2)0.4-C3-C7cikloalkil, ili CpCio alkil grupu koja je opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri R?o5 grupe, ili C2-Cioalkenil ili C2-Cioalkinil grupu, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom ili sa dve R205grupe, gde je svaka aril i heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno izabrane između R2o5, R2iogrupe ili Ci-Cćalkil grupu koja je supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno R205ili R?ioi gde je svaka heterociklil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri R21ogrupe; R205 je nezavisno izabrana između Ci-Cćalkil, halogene, -OH, -O-fenil, -SH, -ON, -CF3, Ci-Cćalkoksi, NH2, NH(CrC6alkil) ili N-(C,-C6alkil) (C,-C6alkil) grupe; R210 je nezavisno izabrana između halogene, C\- C(, alkoksi, Ci-Cć haloalkoksi, -NR220R225, - OH, -ON, -CO-(Ci-C4alkil), -SO2-NR235R240, -CO-NR235R24o, -S02-(Ci-C4alkil), =0 ili d-Cćalkil, C2-C6alkenil, C2-Cć alkinil ili C3-C7cikloalkil, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri R205grupe; R215je nezavisno izabrana između Ci-Cćalkil, -(CH2)o-2-(aril), C2-CĆalkenil, C2-Cćalkinil, C3-C7cikloalkil i -(CH2)o-2-(heteroaril), -(CH2)o-2-(heterociklil), gde je aril grupa opciono supstituisana sa 1, 2 ili 3 grupe koje su nezavisno R205ili R210i gde su heterociklil i heteroaril grupe opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri R2iogrupe; R220i R-225su nezavisno izabrane između -H, -C3-C7cikloalkil, -(C|-C2alkil)-(C3-C7cikloalkil), -(CrC6 alkil)-0-(C,-C3alkil), -C2-C6alkenil, C2-C6alkinil grupe. -Ci-C6alkilnog lanca sa jednom dvostrukom i jednom trostrukom vezom, -aril, -heteroaril i -heterociklil grupe ili -CpCioalkil grupe koja je opciono supstituisana sa -OH, -NH2ili halogenom grupom, pri čemu su aril, heterociklil i heteroaril grupe opciono supstituisane sa jednom, dve ili tri R27o grupe; R235i R740su nezavisno -H ili Ci-Cćalkil grupa; R245i R250su nezavisno izabrane između -H, Ci-C4alkil, C1-C4alkilaril, C1-C4alkilheteroaril, C1-C4hidroksialkil, C1-C4alkoksi, C1-C4haloalkoksi, -(CH2)o-4-C3-C7cikloalkil, C2-C6alkenil, C2-Cćalkinil i fenil grupe; ili R245i R250zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane formiraju karbocikličnu strukturu od tri, četirti, pet, šest ili sedam ugljenikovih atoma, pri čemu je jedan ugljenikov atom opciono zamenjen sa heteroatomom izabranim između -0-, -S-, -S02- i -NR22o-; R255i R260su nezavisno izabrane iz grupe koju čine -H, -(CH2)i_2-S(0)o-2-(Ci-C6alkil), -(Ci-C4alkil)-aril, -(C1-C4alkil)-heteroaril, -(C1-C4alkil)-heterociklil, -aril, -heteroaril, - heterociklil, -(CH2)M-R265-(CH2)0-4-aril, -(CH2)M-R265-(CH2)o^-heteroaril, -(CH2)m-R265-(CH2)0-4-heterociklil, ili Ci-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil ili -(CH2)o-4-C3-C7cikloalkil, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri R205grupe, pri čemu je svaka aril ili fenil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno R205, R210ili Ci-Cćalkil grupa koja je supstituisana sa jednom, dve ili tri grupe koje su nezavisno R2osili R2ioi gde je svaka heterociklil grupa opciono supstituisana sa jednom, dve, tri i li: četiri R2iogrupa; R26j je nezavisno -0-, -S- ili -N(Cj-C6alkil)- grupa; R.270 je nezavisno P005, halogen Ci-C6alkoksi, Ci-Cćhaloalkoksi, -NR235R240, -OH, -C=N, - CO-(C,-C4alkil), -SO2-NR235R240, -CO-NR235R240, -S02-(C,-C4alkil), =0 ili C,-C6alkil, C2-Cćalkenil, C2-C6alkinil ili -(CH2)o-4-C3-C7cikloalkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednom, dve ili tri R205grupe.
YU13004A 2001-07-11 2002-07-11 N-(3-amino-2-hidroksi-propil) supstituisana alkilamidna jedinjenja RS13004A (sr)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30452501P 2001-07-11 2001-07-11
US30875601P 2001-07-30 2001-07-30
US34134101P 2001-12-17 2001-12-17
US34141601P 2001-12-17 2001-12-17
US34487201P 2001-12-21 2001-12-21
US38057401P 2001-12-21 2001-12-21
PCT/US2002/022255 WO2003006423A1 (en) 2001-07-11 2002-07-11 N-(3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS13004A true RS13004A (sr) 2006-10-27

Family

ID=27559660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU13004A RS13004A (sr) 2001-07-11 2002-07-11 N-(3-amino-2-hidroksi-propil) supstituisana alkilamidna jedinjenja

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7589094B2 (sr)
EP (1) EP1409450B1 (sr)
JP (1) JP4278511B2 (sr)
KR (1) KR20040063110A (sr)
CN (1) CN101068772A (sr)
AP (1) AP2004002952A0 (sr)
AT (1) ATE451348T1 (sr)
AU (1) AU2002320490B2 (sr)
BR (1) BR0211119A (sr)
CA (1) CA2453503A1 (sr)
CO (1) CO5560553A2 (sr)
DE (1) DE60234696D1 (sr)
EA (1) EA200400162A1 (sr)
GE (1) GEP20074221B (sr)
HR (1) HRP20040069A2 (sr)
IL (1) IL159808A0 (sr)
IS (1) IS7109A (sr)
MA (1) MA27132A1 (sr)
MX (1) MXPA04000334A (sr)
NO (1) NO20040139L (sr)
NZ (1) NZ530646A (sr)
OA (1) OA12698A (sr)
PL (1) PL368052A1 (sr)
RS (1) RS13004A (sr)
TN (1) TNSN04017A1 (sr)
WO (1) WO2003006423A1 (sr)
ZA (1) ZA200400243B (sr)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20040069A2 (en) * 2001-07-11 2005-02-28 Elan Pharmaceuticals Pharmacia & Upjohn Company N-(3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds
AU2002360508A1 (en) 2001-12-06 2003-06-23 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamines
CA2497979A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. 1, 3-diamino-2-hydroxypropane prodrug derivatives
UY27967A1 (es) * 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
WO2004050609A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Elan Pharmaceutical, Inc. Substituted ureas and carbamates
CA2523232A1 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. (hetero) arylamide 2-hydroxy-3-diaminoalkanes for use in the treatment of alzheimer's disease
AR044043A1 (es) * 2003-04-21 2005-08-24 Elan Pharm Inc Fenacilo 2-hidroxi-3-diaminoalcanos
WO2005070407A1 (en) * 2004-01-21 2005-08-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of amyloidosis using aspartyl-protease inihibitors
JP2007528404A (ja) * 2004-03-09 2007-10-11 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換された尿素およびカルバメート、フェナシル−２−ヒドロキシ−３−ジアミノアルカン、ならびにベンズアミド−２−ヒドロキシ−３−ジアミノアルカン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬
WO2005087752A2 (en) * 2004-03-09 2005-09-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
CA2558034A1 (en) * 2004-03-09 2005-09-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
US7385085B2 (en) 2004-07-09 2008-06-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Oxime derivative substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
BRPI0515383A (pt) * 2004-09-21 2008-07-22 Pfizer Prod Inc n-etil hidroxietilamina útil no tratamento de condições do snc
JP2008513432A (ja) 2004-09-21 2008-05-01 ファイザー・プロダクツ・インク Ｃｎｓ状態の治療に有用なｎ−メチルヒドロキシエチルアミン
MX2007003858A (es) 2004-10-07 2007-12-11 Vitae Pharmaceuticals Inc Diaminoalcanos inhibidores de proteasa asparticas.
JP2008535863A (ja) 2005-04-08 2008-09-04 コメンティス，インコーポレーテッド β−セクレターゼ活性を阻害する化合物およびその使用方法
JP2008536844A (ja) * 2005-04-15 2008-09-11 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル ニューロトロフィン類似体を用いた細胞生存促進法
WO2007047305A1 (en) 2005-10-12 2007-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating amyloidosis using cyclopropyl derivative aspartyl protease inhibitors
TWI411607B (zh) 2005-11-14 2013-10-11 Vitae Pharmaceuticals Inc 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑
JP5274258B2 (ja) 2005-11-21 2013-08-28 アムジエン・インコーポレーテツド β−セクレターゼ調節物質及び使用方法
US7838676B2 (en) 2005-11-21 2010-11-23 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
US7872009B2 (en) 2005-11-21 2011-01-18 Amgen Inc. Beta-Secretase modulators and methods of use
TW201900217A (zh) 2005-12-22 2019-01-01 美商海卓勒生物科學公司 用於調節ｔｒｐａ１功能之化合物
WO2007117557A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Diaminopropanol renin inhibitors
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
AU2008215948A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of AD and related conditions
EP2167471B1 (en) 2007-05-25 2013-10-16 Amgen Inc. Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US7803809B2 (en) 2008-11-12 2010-09-28 Amgen Inc. Substituted pyrano [2,3-b] pyridinamine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
JP2012519703A (ja) * 2009-03-06 2012-08-30 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル ニューロトロフィン・ミメティック及びその使用
AR077692A1 (es) 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
CA2780940C (en) 2009-11-12 2021-08-31 Pharmatrophix, Inc. Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts
US10273219B2 (en) 2009-11-12 2019-04-30 Pharmatrophix, Inc. Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts
EP2504315A1 (en) 2009-11-23 2012-10-03 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
EP2504330A1 (en) 2009-11-23 2012-10-03 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
CA2788363A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
IN2015MN00002A (sr) 2012-07-09 2015-10-16 Lupin Ltd
EP2935241A1 (en) 2012-12-21 2015-10-28 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2014100695A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US8940726B2 (en) 2012-12-21 2015-01-27 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
JP2016511744A (ja) * 2012-12-21 2016-04-21 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５を阻害する方法
PL2935222T3 (pl) 2012-12-21 2019-02-28 Epizyme Inc Inhibitory PRMT5 i ich zastosowania
US10118918B2 (en) 2012-12-21 2018-11-06 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
CA2953572A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
CN111763181A (zh) * 2019-04-02 2020-10-13 重庆大学 一种制备含共轭二烯酮片段的苯并磺内酰胺类季碳氨基酸衍生物的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61236770A (ja) * 1985-04-15 1986-10-22 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なアミノ酸誘導体
CA1297631C (en) * 1985-12-23 1992-03-17 Sesha I. Natarajan Ureido renin inhibitors
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
EP0975625A1 (en) * 1997-04-14 2000-02-02 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US20030109559A1 (en) * 2001-07-11 2003-06-12 Andrea Gailunas N-(3-amino-2-hydroxy-propyl)substituted alkylamide compounds
HRP20040069A2 (en) * 2001-07-11 2005-02-28 Elan Pharmaceuticals Pharmacia & Upjohn Company N-(3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds
EP1453789A2 (en) * 2001-11-08 2004-09-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. N,n'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040063110A (ko) 2004-07-12
IS7109A (is) 2004-01-12
MA27132A1 (fr) 2005-01-03
IL159808A0 (en) 2004-06-20
MXPA04000334A (es) 2004-09-28
US20100048590A1 (en) 2010-02-25
GEP20074221B (en) 2007-10-25
EA200400162A1 (ru) 2005-06-30
HRP20040069A2 (en) 2005-02-28
US7589094B2 (en) 2009-09-15
EP1409450A1 (en) 2004-04-21
WO2003006423A1 (en) 2003-01-23
JP4278511B2 (ja) 2009-06-17
AU2002320490B2 (en) 2008-10-02
OA12698A (en) 2006-06-22
NO20040139L (no) 2004-02-26
BR0211119A (pt) 2005-12-13
CA2453503A1 (en) 2003-01-23
NZ530646A (en) 2008-01-31
TNSN04017A1 (en) 2006-06-01
US20060194817A1 (en) 2006-08-31
PL368052A1 (en) 2005-03-21
ATE451348T1 (de) 2009-12-15
EP1409450B1 (en) 2009-12-09
ZA200400243B (en) 2005-02-23
JP2005504737A (ja) 2005-02-17
CO5560553A2 (es) 2005-09-30
DE60234696D1 (de) 2010-01-21
CN101068772A (zh) 2007-11-07
AP2004002952A0 (en) 2004-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS13004A (sr) N-(3-amino-2-hidroksi-propil) supstituisana alkilamidna jedinjenja
US6982264B2 (en) Substituted alcohols useful in treatment of Alzheimer&#39;s disease
AU2002320490A1 (en) N-(3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds
US7312360B2 (en) Substituted hydroxyethylamines
US20030236240A1 (en) Macrocycles useful in the treatment of alzheimer&#39;s disease
JP2005534614A (ja) アルツハイマー病治療のための置換アミノカルボキサミド
US20060100196A1 (en) Substituted amines for the treatment of alzheimer&#39;s disease
JP2004538274A (ja) アルツハイマー病を治療するためのα−ヒドロキシアミドスタチン誘導体
JP2004502665A (ja) アルツハイマー病を治療する化合物
US20030109559A1 (en) N-(3-amino-2-hydroxy-propyl)substituted alkylamide compounds
JP2005504022A (ja) アルツハイマー病治療のためのジアミンジオール
ES2261699T3 (es) Macrociclos utiles en el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
CA2467749A1 (en) (4-phenyl) piperidin-3-yl-phenylcarboxylate derivatives and related compounds as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
US20040039034A1 (en) Hydroxypropyl amides for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
JP2005505517A (ja) アルツハイマー病を治療するためのアミンジオール
US20030229138A1 (en) Aza hydroxylated ethyl amine compounds utility
JP2005536448A (ja) アミン１，２−及び１，３−ジオール化合物、及びアルツハイマー病を治療するためのその使用
JP2007509988A (ja) アルツハイマー病治療のためのヒドロキシプロピルアミド