RS14604A - Postupak za proizvodnju 6-(4-hlorfenil)- 2,2-dimetil-7-fenil- 2,3-dihidro-1h- pirolizin-5-il-sirćetne kiseline - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobivanje 6-(4-hlorfenil)-2,2dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirolizin-5-il-sirćetne kiseline u kojem se 5-benzil-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirol reaguje sa ω-brom-4-hlor-acetofenonom uz formiranje 6-(4-hlorfenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirolizina i grupa sircetne kiseline uvodi u položaj 5, pri cemu se 5-benzil-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirol dobiva hidrogenizacijom 2,2-dimetil-4-okso-5-fenilvaleronitrila ili njegovog ketala. Ovaj pronalazak se takodje odnosi na postupke za dobivanje intermedijera koji se javljaju u gore datom postupku.

Description

POSTUPAK ZA PROIZVODNJU 6-(4-HLORFENIL)-2,2-DIMETIL-7-FENIL-2,3-DIHIDRO-1H-PIROLIZIN-5-IL-SIRĆETNE KISELINE

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobivanje 6-(4-hlorfenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirolizin-5-il-sirćetne kiseline (ML 3000) i za dobivanje intermedijera koji se javljaju u ovom postupku.

ML 3000 je obećavajući inhibitor ciklooksigenaze i 5-lipoksigenaze i otuda je pogodan za lečenje bolesti reumatičnog tipa i za preventivno lečenje alergijski indukovanih bolesti, za ovovideti,na primer,Drugs of the Future(Lekovi za budućnost) 20(10) (1995) 1007-1009. U ovoj publikaciji se takođe nalazi mogući put za dobivanje. Dalje mogućnosti dobivanja su opisane u EP-A-397175, WO95/32970, W095/32971, W095/32972,Archiv der Pharmazie312 (1979) 896-907 i321(1988) 159-162, J.Med. Chem.37 (1994) 1894-1897,Arch. Pharm. Med. Chem.330 (1997) 307-312. U svim ovim sintezama, roditeljska pirolizinska struktura se sintetizuje prema postupku koji je prikazan na reakcionoj shemi:

Ova reakcija se vrši u metilenhloridu, etanolu ili dietil-etru. Bromovodonik formiran u reakciji se hvata dodavanjem vodenog rastvora natrijum-bikarbonata.

Uvođenje radikala sirćetne kiseline u položaj 5 se može vršiti reakcijom sa diazosirćetnim estrom, hloridom oksalnog estra ili oksalil-hloridom i narednom hidrolizom ili hidrolizom i redukcijom keto-grupe uz primenu hidrazina.

Archiv der Pharmazie312(1979) 896-907 opisuje sledeću reakciju:

Ova reakcija se vrši u benzenu kao rastvaraču. Međutim, grupacija COCOC1 se zatim ne pretvara u grupu sirćetne kiseline, već reaguje sa dietilaminom.

Sirov ML 3000, koji se dobiva prema hidrazinskom postupku u obliku kalijumove soli i koji se zatim taloži iz reakcione smeše koja se čini kiselom pomoću mineralne kiseline, pored kalijumovih soli koje su slabo rastvorne u vodi, sadrži kao nečistoću, takođe hidrazin, nuzproizvode i proizvode raspadanja (razlaganja)

(proizvod dekarboksilacije i dimer). Ovo zahteva dopunske operacije prečišćavanja.

Patentna prijava PCT/EP 01/00852 obelodanjuje postupak za dobivanje ML 3000 reakcijom 6-(4-hlorfenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirolizina sa oksalil-hloridom i hidrazinom čemu sledi specijalni postupak obrade. U ovom postupku, posle reakcije pirolizina sa oksalil-hloridom, dobiveni proizvod se tretira hidrazinom i alkalnometalnim hidroksidom u vodenoj fazi pri povišenoj temperaturi; posle završenog tretmana, trofazni sistem se proizvodi dodavanjem etra koji nije mešljiv ili je samo ograničeno mešljiv sa vodom i ML 3000 se izdvaja zakiseljavanjem srednje faze. Polimorfni ML 3000 se dobiva u visokom prinosu i čistom, definisanom kristalnom obliku.

Kao celina, ova sinteza se vrši preko stupnjeva koji su prikazani u sledećoj reakcionoj shemi:

Stupnjevi 1 i 2 su poznati iz EP 0 172 371 Al. Reakcija 2,2-dimetil-l,3-propandiola sa tionil-hloridom se vrši u inertnom organskom rastvaraču, npr., halogenovanom ugljovodoniku ili etru, pri prvenstveno 0-60°C. Dalja reakcija rezultujućeg 5,5-dimetil-l,3,2-dioksatian-2-oksida sa natrijum-cijanidom koja daje 4-hidroksi-3,3-dimetilbutironitril se vrši u DMSO pri približno 80-120°C. Stupanj 1 daje prinose od približno 93-99% a stupanj 2 daje prinose od približno 55-60% sa dobrim kvalitetom dobivenog proizvoda.

Za stupanj 3, reakciju sa tionil-hloridom koja daje 4-hlor-3,3-dimetilbutironitril, potreban je prekursor visoke čistoće. Sirovi proizvodi iz stupnjeva 1 i 2 moraju se destilovati pre dalje reakcije.

4-Hlor-3,3-dimetil-butironitril koji je dobiven u stupnju 3 takođe se mora destilovati zbog toga što je potrebna visoka čistoća za narednu Grinjarovu reakciju. Sa zahtevanom čistoćom od 97%, prinosi u stupnju 3 su nezadovoljavajući.

Dodatni tehnički problemi rezultuju iz činjenice da sirovi proizvodi iz stupnjeva 1 i 3 potiču iz jako kisele reakcione smeše, koja dovodi do pojave korozije na aparaturi.

Ako 4-hlor-3,3-dimetilbutironitril ima potrebnu čistoću, adicija benzil-magnezijum-hlorida (Grinjarovog reagensa) u stupnju 4, koja daje 5-benzil-3,3-dimetil-3, 4-dihidro-2H—pirol i naredna ciklizacija sa co-brom-4-hloracetofenonom u stupnju 5 daju 6-(4-hlorfenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirolizin sa dobrim kvalitetom i sa prinosom od 40-45% u odnosu na oba stupnj a.

Pirolizin koji je dobiven u stupnju 5 se najzad pretvara u 6-(4-hlorfenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirolizin-5-il-sirćetnu kiselinu (ML 3000) reakcijom sa oksalil-hloridom, čemu slede redukcija uz primenu hidrazina u prisustvu alkalnometalnog hidroksida i zakiseljavanje. Prinos u ovom stupnju 6, u zavisnosti od prečišćavanja ovog proizvoda, iznosi oko 62-86%.

Ovaj poznati postupak daje ML 3000 prihvatljive čistoće i sa prihvatljivim prinosom, ali ima neke nedostatke, kao što su problematična hernija drugog i trećeg stupnja, potreba za teškim prečišćavanjem intermedijera pre dalje reakcije, naročito pre Grinjarove reakcije, duga vremena stajanja i korozioni problemi na aparaturi za vreme prečišćavanja jako kiselih reakcionih šarži (pražnjenja) iz stupnjeva 1 i 3.

Otuda je jedan predmet ovog pronalaska da načini raspoloživim postupak za dobivanje 6-(4-hlorfenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirolizin-5-il-sirćetne kiseline (ML3000) u kojem su izbegnuti ovi nedostaci prethodne prakse. Primenjujući postupak prema ovom pronalasku želi se postići savladavanje tehničkih teškoća u stupnjevima 1-4 prethodne sinteze, izbegavanje nepodesne (neprijatne) hernije drugog i trećeg reakcionog stupnja ove sinteze i sprečavanja Grinjarove reakcije, zatim povišenje ukupnih prinosa i smanjenje vremena stajanja i otuda kao celina ekonomičnija ukupna sinteza.

Ovaj predmet se postiže pomoću postupka za dobivanje jedinjenja formule I,

u kojem se

a) jedinjenje formule IV

pretvara u jedinjenje formule III

al) katalitičkim hidrogenovanjem jedinjenja

formule IV ili

a2) pretvaranjem jedinjenja formule IV u ketal formule IVa

u kojoj radikali R, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju C1-C4-alkil ili zajedno označavaju C2-C3-alkilen, i katalitičkim hidrogenovanjem ovog ketala, b) reaguje jedinjenje formule III sa co-brom-4-hloracetofenonom dajući jedinjenje formule II

i

c) uvodi radikal sirćetne kiseline u jedinjenje formule II.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za dobivanje jedinjenja formule III hidrogenizacijom jedinjenja formule IV i zatvaranjem prstena i na odgovarajući postupak za dobivanje intermedijera formule

II.

Uvođenje radikala sirćetne kiseline u jedinjenje formule II se pogodno vrši reakcijom sa oksalil-hloridom i redukcijom keto-grupe, pogodno uz primenu hidrazina i alkalnometalnog hidroksida.

Pogodan postupak prema ovom pronalasku se može ilustrovati pomoću sledeće reakcione sheme:

Sinteza jedinjenja formule IV se vrši prema ovom pronalasku pogodno preko sledećih stupnjeva: 1. Dobivanje 2-(N-metilanilino)-akrilonitrila (V) iz hloracetaldehida, AZ-metilanilina i alkalnometalnog cijanida, npr., kalijum-cijanida. 2. Dobivanje 2,2-dimetil-4-okso-5-fenilvaleronitrila (IV) pomoću Michael-ove adicije izobutironitrila, koji je deprotonovan uz primenu jake baze, dajući jedinjenje formule V, benzilovanja proizvoda Michael-ove adicije i hidrolize rezultujućeg 2-benzil-4,4-dimetil-2-(N-metilanilino)-glutaronitrila.

Jedinjenja formula IV i V i njihovo dobivanje su poznati. Tako se 2-(N-metilanilino)-akrilonitril (V) dobiva prema referenci H. Ahlbrecht and K. Pfaff,Synthesis,1980, 413. 2,2-Dimetil-4-okso-5-fenilvaleronitril (IV) se može dobiti prema referenci H. Ahlbrecht and M. Ibe,Synthesis,1985, 421.

Međutim, postupak za dobivanje 2-(AJ-metilanilino) - akrilonitrila (V) prema gore pomenutom literaturnom postupku ima nedostatke, da se ne vrši potpuno pretvaranje (konverzija) bilo u reakciji sa natrijum- ili kalijum-cijanidom ili u baznoj eliminaciji, zatim da se etar koristi za ekstrakciju i da se proizvod mora destilovati radi prečišćavanja, pri čemu se javlaju teški gubici kao posledica raspadanja (razlaganja). Otuda se prema ovom pronalasku daje prvenstvo modifikovanju i poboljšanju literaturnih postupaka i njihovom kombinovanju da daju višestepenu sintezu za dobivanje jedinjenja formule III ili jedinjenja formule II ili I.

Unapređenja prema ovom pronalasku su dole objašnjena. Ona se mogu primeniti pojedinačno ili, prvenstveno, kao kombinacija. Prema ovom pronalasku, gore pomenuti nedostaci se izbegavaju time što se polazne materije koriste u različitim molskim odnosima i/ili se umesto hloracetaldehida uvodi N-metilanilin i reakcione komponente se kvantitativno odmeravaju pri unošenju i/ili se eliminacija vrši u dvofaznom sistemu ugljovodonik/vodeni rastvor natrijum-hidroksida uz dodavanje katalizatora transfera faza, prvenstveno benziltrietilamonijum-hlorida. Dole su dati pogodni reakcioni uslovi: Hloracetaldehid, N-metilanilin i kalijum-cijanid se upotrebljavaju u molskom odnosu 1,1-1,3:1:1,1-1,3, naročito približno 1,2:1:1,2. Dodavanje N-metilanilina se vrši egzotermski i brzina hlađenja i/ili dodavanja bi se trebale odabrati tako da temperatura ne prelazi 25°C. Za tu svrhu, N- metilanilin se može dodati, na primer, u smešu leda i koncentrovane hlorovodonične kiseline.

Hloracetaldehid se dodaje, pogodno u vodenom rastvoru, u N-metilanilin-hidrohlorid, temperatura od najviše 20°C se održava pogodnom brzinom dodavanja i, ako je to potrebno, hlađenjem. Kalijum-cijanid se zatim odmerava ukapavanjem u obliku vodenog rastvora. Ovde se pomoću pogodne brzine dodavanja i opciono hlađenjem, takođe održava gornja temperaturska granica od 20°C.

Dodavanje A/-metilanilina, hloracetaldehida i kalijum-cijanida se takođe može vršiti pri znatno nižim temperaturama, na primer, ispod 0°C. Međutim, pogodne su temperature blizu gore pomenutih gornjih granica jer one omogućuju brže dodavanje i zahtevaju manji rashod pri hlađenju, bez negativnog uticaja na prinos i kvalitet ovog proizvoda.

Ako je sadržaj AT-metilanilina formirane suspenzije ispod približno 10%, dodaje se rastvarač nemešljiv sa vodom, pogodno alifatični ili aromatični ugljovodonik, naročito toluen, i intermedijerni 3-hlor-2-(Af-metilanilino)-propionitril se ekstrahuje u organsku fazu. Zatim se vrši eliminacija u dvofaznom sistemu toluen/vodeni rastvor natrijum-hidroksida. Za ubrzavanje i radi postizanja potpune eliminacije, dodaje se katalizator transfera faza, pogodno benziltrietilamonijum-hlorid. Za vreme dodavanja NaOH temperatura ne bi smela da pređe 15°C; posle završenog dodavanja temperatura može porasti na sobnu temperaturu. Primena kalijum-hidroksida umesto natrijumhidroksida u stupnju eliminacije otežava razdvajanje faza.

Kada je reakciona smeša dostigla sadržaj ispod 0,5% 3-hlor-2-(W-metilanilino)propionitrila, faza sa proizvodom se odvoji i opciono ispira, na primer, prvo vodom a zatim smešom limunska kiselina/voda. Zatim se organska faza osuši, na primer, uz primenu magnezijum-sulfata, i opciono filtrira, pogodno kroz filter za rad pod pritiskom. Tako dobiven rastvor 2-(N-metilanilino)-akrilonitrila u toluenu se može skladištiti pod atmosferom azota pri -15°C do -20°C bez problema do dalje prerade. Pri ovim temperaturama se ne vrši raspadanje

(razlaganje). Proizvod se dobiva u izvanrednom prinosu od oko 95% obračunato u odnosu na metilanilin.

Otpadna voda koja sadrži cijanid i tečnosti za ispiranje (ispirotine) i ostatak na filtru se daju u tretman otpadne vode.

Postupak za dobivanje 2,2-dimetil-5-fenil-4-oksovaleronitrila (IV) pomoću pomenute literaturne procedure realizuje se do benzilovanja proizvoda Michael-ove adicije pri -78°C. Benzilovanje se vrši uz primenu skupog benzil-bromida i hidroliza i raskidanje cijanida se vrše u acetonitrilu i zahtevaju vreme trajanja reakcije od približno 40 do 50 sati. Sirov proizvod se mora destilovati.

U modifikaciji prema ovom pronalasku ovog postupka za dobivanje jedinjenja formule IV, može se proći bez destilacije sirovog proizvoda. Prečišćavanje se vrši isključivo prekristalizacijom. Raskidanje cijanida se vrši u smeši vodeni sistem/organski sistem uz dodavanje katalizatora transfera faza, pri čemu se vreme trajanja reakcije može znatno smanjiti. Osim toga, postupak prema ovom pronalasku je toliko nekomplikovan da nije potrebno da se vrši deprotonovanje i kondenzacija na -78°C. Dalje nisu potrebni aktiviranje pomoću kancerogenog heksametilfosfor-amida (HMPT) i primena tetrahidrofurana, koji je skup i komplikovan za sušenje. Najzad, umesto benzil-bromida može se upotrebiti manje skup benzil-hlorid. Dole su dati pogodni uslovi ovog postupka: Izobutironitril se odmerava u rastvor jake baze u inertnom rastvaraču. Pogodna jaka baza je, na primer, natrij um-amid, natrijum-naftalenid i prvenstveno litijum-diizopropilamid (LDA). Deprotonovanje se pogodno vrši u ugljovodoniku, kao što je etilbenzen, kao rastvaraču i pri temperaturama ispod 10°C. Jedinjenje formule V, pogodno kao rastvor u toluenu, se zatim odmerava, pri čemu se temperatura isto tako pogodno održava ispod 10°C. Odgovarajuće se moraju odabirati brzine dodavanja izobutironitrila i jedinjenja formule V.

Pogodna reakciona temperatura za vreme Michael-ove adicije je približno -10 do -20°C.

Kada je sadržaj jedinjenja V u reakcionoj smeši pao ispod približno 2%, odmeravanjem se dodaje benzil-hlorid. Pogodno ovo dodavanje počinje na niskoj temperaturi (približno -10 do -20°C) i smeša se kasnije zagreva, na primer, do približno 50 do 55°C.

Kada je sadržaj 2 , 2-dimetil-4-(A/-metilanilino) - glutaronitrila pao ispod približno 2%, što zahteva nekoliko sati, vrši se raskidanje cijanida. Za tu svrhu se benzilovan proizvod Michael-ove adicije uopšte ne izoluje, već pretvara u 2,2-dimetil-4-okso-5-fenilvaleronitril (IV) kiselom hidrolizom uz oslobađanje cijanvodonika i metilanilina i uz ponovno formiranje karbonilne grupe. Ova hidroliza se vrši posle dodavanja vode, pogodno pod katalizom transfera faza. Upotrebljen katalizator transfera faza je pogodno benziltrietilamonijum-hlorid ili benzildimetilheksadecilamonijum-hlorid. Reakciona temperatura se uopšte nalazi u opsegu od približno 20°C do približno 60°C. Dodavanjem katalizatora transfera faza, vreme trajanja reakcije se smanjuje približno na 15 do 18 sati. Dalje smanjenje u vremenu trajanja reakcije se može postići ako se doda do približno 20 zapreminskih procenata metanola u toluensku fazu i/ili se koristi koncentrovana kiselina. Na primer, tada su moguća vremena trajanja reakcije od samo jedan sat pri približno 40°C.

Za raskidanje cijanida/hidrolizu se dodaje jaka mineralna kiselina, kao što je, na primer, bromovodonična ili hlorovodonična kiselina i reakciona smeša se ostavi da reaguje, pogodno pri povišenoj temperaturi, dok sadržaj benzilovanog proizvoda Michael-ove adicije ne padne na približno 0,5%. Organska faza se zatim prerađuje na uobičajen način i toluen se odestiluje. Temperatura za vreme destilacije ne bi trebalo da pređe 50°C. Ostatak iz destilacije se zatim može prečistiti prekristalizacijom ili podvrći zajedničkom isparavanju sa izopropanolom jedan illi više puta pre prekristalizacije u cilju uklanjanja ostataka toluena.

Prekristalizacija se može vršiti u izopropanolu, ali su takođe vrlo pogodni toluen i smeše izopropanola i toluena. Pogodno se ovaj proizvod prekristališe iz dva dela smeše izopropanol/toluen u odnosu 9:1.

Zbog dobre stabilnosti jedinjenja formule IV u izopropanolu, potrebno je za kristalizaciju da se hladi pogodno do temperatura od -15°C do -20°C.

Pod izvesnim uslovima, dobiveni proizvod može biti još kontaminiran sa proizvodom Michael-ove adicije čak i posle prekristalizacije. Međutim, nečistoće ovog tipa nisu problematične ukoliko se lako mogu ukloniti za vreme daljih reakcija. Ukupno uzevši, međutim, prekristalizacija ima vrlo visok efekat prečišćavanja, tako da se ovaj proizvod dobiva u vrlo čistom obliku.

Kao sledeći reakcioni stupanj, dobiveni 2,2-dimetil-4-okso-5-fenilvaleronitril (IV) se katalitički hidrogenizuje dajući 2-benzil-4,4-dimetil-l-pirolin (III). Katalizatori koji se mogu upotrebiti su katalizatori od plemenitih metala, kao što su Pt ili Pd. Međutim, pogodni su Raney katalizatori, naročito Raney Ni i Raney Co.

U referenciArch. Pharm.299 (1966) 518 je opisano dobivanje 2-(4-hidroksifenil)-4,4-dihidro-3H-pirola hidrogenizacijom 4-okso- (4-hidroksifenil)-butironitrila uz primenu Raney nikla. Hidrogenizacija prema ovom pronalasku se odigrava kada se vrši analogno ovom literaturnom postupku, tj., uz primenu suspenzije Raney nikla koji sadrži vodu u alkoholima, ali samo u obliku mutljaga, i pri povišenom pritisku ili povišenoj temperaturi je primećeno znatno preterano (suvišno) hidrogenovanje.

Otuda su preduzeti pokušaji da se skrati reakciono vreme i smanji formiranje nuzproizvoda, naročito kao posledica preteranog (suvišnog) hidrogenovanja pri čemu nastaje pirolidin. Ovde je viđeno da niti povećanje pritiska vodonika niti povišenje reakcione temperature znatno ne smanjuju reakciono vreme, ali da pod ovim energičnijim uslovima rastu udeli nuzproizvoda, naročito proizvoda parcijalne hidrogenizacije, oligomernih kondenzacionih proizvoda i preterano (suviše) hidrogenovanog pirolidina.

Sada je neočekivano nađeno da kvalitet (čistoća) upotrebijenog polaznog jedinjenja formule IV ima jak uticaj kako na vremenski tok tako i na distribuciju nuzproizvoda hidrogenovanja. Što je čistija polazna materija, to se vrši ravnomernija i manje problematična reakcija. Pogodno se jedinjenje formule IV upotrebljava sa čistoćom od preko 90%, naročito preko 95%

(maseni/maseni).

U hidrogenizaciji nitrilnog ketona jedinjenja formule IV uz primenu pirolina formule III, tercijarna nitrilna grupa se redukuje u dva hidrogenizaciona podstupnja do neopentilaminske grupe, koja se spontano kondenzuje sa ketonskom grupom uz eliminaciju vode dajući cikličnu imino grupu. Ova ciklična imino grupa pirolina se dalje može hidrogenovati dajući sekundarnu cikličnu amino grupu u pirolinu. Radi sprečavanja ovoga, kao katalizator se primenjuje Raney nikl, ali ne, kao što je uobičajeno, u obliku koji sadrži vodu, već u suštinski anhidrovanom obliku. Kao rastvarači su se pokazali najpogodnijim toluen i naročito smeše toluena i C1-C4-alkohola, kao što su metanol, etanol, izopropanol, npr., smeša toluen/metanol u zapreminskom odnosu 8:2 do 6:4.

Dalja mogućnost suzbijanja preteranog (suvišnog) hidrogenovanja sastoji se u uvođenju acetalne (ketalne) zaštitne grupe za keto-grupu nitrilnog ketona, pri čemu se dobiva jedinjenje formule IVa

u kojem radikali R, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju Ci-C4-alkil-radikal ili zajedno označavaju C2-C3-alkilenski radikal. Na taj način se

hidrogenovanje tercijarne nitrilne grupe do neopentilaminske grupe takođe može vršiti pod manje selektivnim uslovima, pri čemu se dobiva jedinjenje formule IVb

u kojem radikali R imaju gore data značenja. Pod ovim uslovima se vrši raskidanje ketala u kiselom medijumu, npr., u razblaženim mineralnim kiselinama, i takođe se simultano vrši ciklizacija u pirolin. Posle zaalkalisanja kiselih vodenih rastvora pirolinijumovih soli se dobiva slobodna pirolinska baza, koja se odvaja uz primenu organskih, sa vodom nemešljivih rastvarača i, posle uklanjanja ovih rastvarača, ona se može dobiti u vrlo čistom obliku.

Pogodni reakcioni uslovi za direktno dobivanje jedinjenja formule III hidrogenovanjem jedinjenja formule IV su dole dati: Ako se kao rastvarač upotrebi smeša toluena i metanola, pogodno približno 8 do 12 zapreminskih delova smeše toluen/metanol na jedan težinski deo jedinjenja formule V, reakciona temperatura je uopšte približno 50-60°C. Ako se hidrogenovanje vrši u čistom toluenu, odabrana temperatura će biti nešto niža, na primer, 20-30°C, radi sprečavanja preteranog hidrogenovanja. Pritisak vodonika je uopšte približno 4-6 bara (0,4 do 0,6 MPa).

Pre reakcije se uvedeni Raney nikl osuši, na primer, jednostrukim ili višestrukim suspendovanjem sa apsolutnim metanolom ili azeotropskom destilacijom.

Ako se reakcija zaustavi pre apsorbopvanja teorijske količine vodonika, reakciona smeša se može azeotropski destilovati i može se dodati svež rastvarač. Takođe se može dodati svež Raney nikl i smeša azeotropski destilovati radi uklanjanja vode. Reakcija uopšte traje 3 do 4 sata.

Zatim se ostavlja da se Raney nikl slegne (taloži) i gornji bistri sloj tečnosti se filtrira. Katalizator se opciono može koristiti za dalje hidrogenizacije. Rastvarač se odestiluje iz reakcionog rastvora. Proizvod se može prečistiti formiranjem soli, npr., formiranjem hidrohlorida i oslobađanjem jedinjenja formule IV uz primenu baze, na primer, amonijaka, i ponovnom ekstrakcij om.

Alternativno tome se može odestilovati samo jedan deo rastvarača, npr., metanola, u smeši rastvarača toluen/metanol. U tom slučaju se ostatak od destilacije pogodno prvo ispira vodom i posle odvajanja vodene faze željeni proizvod se može prečistiti na gore opisan način.

U reakcionom postupku prema ovom pronalasku, hidrogenizacija se naročito jako može ubrzati uz primenu anhidrovanog Raney nikla kao katalizatora i toluena ili smeše toluena i metanola kao rastvarača pri čemu se sekundarne reakcije mogu održavati unutar željenih granica.

Pogodni reakcioni uslovi za dobivanje jedinjenja formule III pomoću hidrogenovanja cikličnih ili acikličnih acetalnih (ketalnih) intermedijera su dole dati: Nitrilni keton formule IV se pretvara u ketal u rastvaraču koji formira azeotrop sa vodom, uz primenu alkohola u prisustvu kiselinskog katalizatora, ili se pretvaranje ketona u ketal vrši u alkoholu u prisustvu ekvivalentnih količina acetala ili ketala nisko ključajućeg aldehida ili ketona. Pogodni alkoholi za formiranje ketala su Ci-C4-alkanoli, kao što su metanol, etanol ili glikol, 1,3-propilen-glikol, itd. Rastvarači koji formiraju azeotrop sa vodom su, na primer, toluen, ksilen, cikloheksan, itd.

Jedno pogodno oličenje je, na primer, pretvaranje oksolanskog derivata u toluenu uz primenu etilenglikola u prisustvu kiseline, kao što je toluensulfonska kiselina, pod uslovima refluksovanja i uz uklanjanje vode iz reakcione smeše, npr., uz primenu separatora vode. Jedno dalje pogodno oličenje je pretvaranje u dimetil-ketal u metanolu uz primenu 1,1-dimetoksietana u prisustvu piridinijum-tozilata pri približno 40-60°C. Ovi ketali se zatim tretiraju ispiranjem sa alkalijama i hidrogenizuju u prisustvu katalizatora za hidrogenovanje. Jedno naročito pogodno oličenje je hidrogenovanje dioksolanskog derivata u prisustvu anhidrovanog Raney nikla pri pritisku vodonika od 5 do 50 bara (0,5 do 5 MPa) i pri temperaturi od sobne do 70°C u alkoholnim rastvaračima, kao što je metanol, ili u aromatičnom rastvaraču, kao što je toluen. Jedinjenje formule III se dobiva posle odfiltriranja katalizatora mešanjem amino-ketala koji su dobiveni kao proizvod hidrogenovanja iz organske faze u razblaženu vodenu mineralnu kiselinu. Oba procesa, raskidanje ketala i formiranje cikličnog imina su po pravilu potpuno izvršeni posle 30 minuta do 1 sat pri sobnoj temperaturi. Ciklični imin formule III se može dobiti u vrlo čistom obliku posle zaalkalisanja vodenog rastvora željenog proizvoda do pH 9 do 11.

2-Benzil-4,4-dimetil-l-pirolin formule IV se zatim ciklizuje sa co-brom-4-hloracetofenonom dajući 6-(4-hlorfenil) -2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirolizin formule III. Ova reakcija je poznata iz ranije prakse koja je pomenuta u početku. co-Brom-4-hloracetofenon se može dobiti, na primer, kao što je opisano u referenciBuli. Soc. Chim. Fr.21 (1899) 69.

Reakcija jedinjenja formule III sa co-brom-4-hlor-acetofenonom se uopšte vrši u polarnom organskom rastvaraču. Pogodni polarni organski rastvarači su naročito Ci-C4-alkoholi, kao što su metanol, etanol, izopropanol, ili etri, kao što su dietiletar, tetrahidrofuran (THF) ili dioksan. Prema ovom pronalasku, metanol je naročito pogodan kao rastvarač. Reakcione komponente se mogu koristiti u ekvimolskim količinama. Međutim, pogodno je da se co-brom-4-hloracetofenon primenjuje u višku, na primer u višku od 10 do 40 molskih o

U cilju hvatanja bromovodonika koji se oslobađa u reakciji, ova se vrši u prisustvu baze. Pogodno se upotrebljava neorganska baza, naročito alkalnometalni bikarbonat, ili alkalnometalni karbonat, pri čemu su naročito pogodna natrijumova i kalijumova jedinjenja. Neorganska baza se može upotrebiti u obliku vodenog rastvora. Međutim, pokazano je da je naročito pogodno da se neorganska baza upotrebljava u čvrstom obliku. Ovo olakšava uklanjanje neorganskih reakcionih proizvoda i smanjuje spektar nuzprozvoda. Neorganska baza se može upotrebiti u ekvimolskim količinama, obračunato na količinu oslobođenog bromovodonika. Međutim, neorganska baza se pogodno upotrebljava u višku, na primer, u višku do 1,8 ekvivalenata, pogodno približno 1,4 ekvivalenta. Čak šta više, pogodno je da se reakcija vrši uz isključenje svetlosti. Reakciona temperatura može varirati unutar širokog opsega i pogodno je u opsegu od 0 do 50°C, naročito pogodno približno od 18 do 25°C. Reakcija se završava posle približno 17 do 20 sati.

Dobiven sirov proizvod formule II se odvaja, na primer, centrifugiranjem, i potom prečišćava na uobičajen način uklanjanjem neorganskih nečistoća. Na samom kraju, sirov proizvod se pogodno unosi u toplu vodu, na primer, pri 40 do 45°C, i tretira u toku 1 do 2 sata. Na taj način se dobiva jedinjenje formule II u prinosu u prošeku od 58% i sa čistoćom od najmanje 97%. Sadržaj izomera koji sadrži 4-hlorfenil-grupu u položaju 5 je ispod 2%, sadržaj co-brom-4-hloracetofenona je ispod 0,1% i sadržaj neorganskih nečistoća je ispod 0,5%.

Za dobivanje ML 3000 (I), bočni niz sirćetne kiseline se uvodi u položaj 5 jedinjenja formule II. Ovo se pogodno vrši reakcijom jedinjenja formule II sa oksalil-hloridom i narednom redukcijom uz primenu hidrazina i alkalnometalnog hidroksida. Ova reakcija je opisana, na primer, u W095/32971, primer 5C, i u PCT/EP 01/00852. Za prečišćavanje reakcionog proizvoda su opisani različiti putevi. Prema W095/32971, reakciona smeša se tretira vodom, zakiseli i istaložena karboksilna kiselina se uzima u dietiletar. Proizvod se prečišćava mešanjem etarskog rastvora iznad sredstva za sušenje, kao što su anhidrovan natrijum-sulfat ili magnezijum-sulfat,

u toku nekog vremenskog perioda i ostavljanjem da stoji, zatim odfiltriranjem sulfata koji je zasićen vodom i

najzad isparavanjem etra u prisustvu toplote. Supstanca koja kristališe iz matičnog luga pri koncentrovanju se sakuplja i osuši. U ovom postupku izolovanja i prečišćavanja, čak i u stupnju prečišćavanja i za vreme sušenja, formiraju se neki novi proizvodi raspadanja (razlaganja) tako da je potrebno dalje tegobno prečišća-vanje jedinjenja ML 3000, npr., prekristalizacijom, radi dobivanja farmaceutskog kvaliteta.

U alternativnom postupku prečišćavanja, posle redukcije uz primenu hidrazina i alkalnometalnog hidroksida, u reakcionu smešu se dodaju etar i voda, opciono pri relativno visokoj temperaturi. Pogodno se upotrebljava etar koji je ograničeno mešljiv sa vodom, npr., dietil-etar ili metil-terc-butil-etar. Dodavanjem etra se formira trofazni sistem, pri čemu je srednja faza ustvari faza sa produktom, koji se u suštini sastoji od soli jedinjenja ML 3000 sa alkalnometalnim hidroksidom koji je primenjen u ovoj reakciji. Najviša gornja faza je etarska faza u kojoj se nalaze organske nečistoće a najniža donja faza je jako alkalna vodena faza koja sadrži neorganske sastojke.

Faze se odvajaju i srednja faza se tretira smešom vode i etra koji je samo ograničeno mešljiv sa vodom, zatim zakiseli neorganskom ili organskom kiselinom. Zatim se jedinjenje ML 3000 rastvara u etarskoj fazi.

Jedinjenje ML 3000 se može dobiti iz etarske faze, na primer, isparavanjem etra i kristalizacijom jedinjenja ML 3000 iz etil-acetata ili izopropanola. U ovom procesu se dobivaju solvati koji sadrže 1 molekul dietiletra na 2 molekula jedinjenja ML 3000 ili koji sadrže 1 molekul etilacetata na 2 molekula jedinjenja ML 3000.

Jedna kristalna modifikacija jedinjenja ML 3000 koja je u suštini bez rastvarača dobiva se kada se u etarsku fazu dodaje ugljovodonik koji ključa na višoj temperaturi od etra, zatim se etar opciono najmanje parcijalno odestiluje i jedinjenje ML 3000 koje je istaloženo u čvrstom, kristalnom obliku se odvaja iz matičnog luga na uobičajen način. Ugljovodonik koji se može primeniti je naročito pravolančani (linearni) ili račvasti alifatični C6-Ci2-ugljovodonik, npr., n-heksan, n-heptan, cikloheksan, cikloheptan, itd.

Sledeći primeri ilustruju ovaj pronalazak a da ga pri tome ne ograničavaju.

Primer 1

A) 2-( N- Metilanilino) akrilonitril ( oko 50%- ni rastvor u

toluenu)

Koncentrovana HC1 (32%-ni rastvor u vodi, 22,33 kg) i led (32,6 kg) se unose u emajlirani reaktor od 250 1. U to se odmerava N-metilanilin (17,39 kg, 162,2 mol) uz hlađenje vodom ne dozvoljavajući da temperatuira poraste iznad 25°C (u toku 30 minuta). Zelenožuti rastvor se meša na 15-20°C u toku 5-10 minuta. Započinjući na ovoj temperaturi, odmeravanjem se dodaje vodeni rastvor hloracetaldehida (45%-ni vodeni rastvor, 34,2 kg, 196,1 mol) uz hlađenje vodom tako da se unutrašnja temperatura održava ispod 20°C (u toku 30 minuta). Reakciona smeša se meša pri 15-20°C u toku daljih 5-10 minuta posle vremena mešanja i zatim na toj temperaturi tretira sa rastvorom kalijum-cijanida (12,7 kg, 195,1 mol) u vodi (19,5 kg). Ovo dodavanje se ovde kontroliše hlađenjem vodom tako da temperatura ne pređe 20°C (u toku 1 sat) . Smeša se meša pri temperaturi od 18-23°C u toku 110-130 minuta. Formira se visoko tečna suspenzija. Gasno-hromatografski uzorak pokazuje manje od 10% metilanilina. U reakcionu smešu se zatim dodaju toluen (25,7 kg) i zatim uz mešanje hlorovodonična kiselina (32%-ni vodeni rastvor, 9,3 kg) i smeša se meša pri sobnoj temperaturi u toku daljih 5-10 minuta.

Cijanvodonična kiselina koja izlazi iz aparata se zadržava u apsorberu koji je napunjen koncentrovanim vodenim rastvorom NaOH.

Sa isključenom mešalicom, vodena faza (114 kg, cijanidna otpadna voda 1) se ostavlja da se slegne i zatim prenosi u zaptiven sistem u rezervoaru za raspolaganj e.

U plavo obojenu organsku fazu se dodaje benziltrietilamonijum-hlorid (0,3 kg) i faza se ohladi na -5 do 0°C. Kada se dostigne ova unutrašnja temperatura, omogućuje se da vodeni rastvor natrijum-hidroksida (30%-ni vodeni rastvor, 32,6 kg) utiče takvom brzinom da unutrašnja temperatura ne pređe 15°C (u toku 30 minuta). Posle završenog dodavanja, ostavi se da se reakciona smeša zagreje na sobnu temperaturu i dopunski meša u toku daljih 50-70 minuta.

Gasnohromatografska analiza uzorka pokazuje sadržaj intermedijernog 3-hlor-2-(W-metilanilino)propionitrila ispod 0,5%. Kada se dostigne ova vrednost, smeša se ispira vodom (40,7 kg) : dodaje se voda, dvofazna smeša se meša u toku 5-10 minuta, zatim se vodena faza (79 kg, cijanidna otpadna voda 2) ostavi da se slegne i potom prenosi u rezervoar (u cijanidnu otpadnu vodu 1).

Organska faza se ponovo ispira na isti način sa vodom (40,7 kg) koja je zakiseljena limunskom kiselinom (0,81 kg).

Faza limunska kiselina/voda (45 kg, cijanidna otpadna voda 3) se sjedini sa drugim cijanidnim otpadnim vodama. Organska faza se osuši iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata (3,8 kg) pri sobnoj temperaturi u toku 10-20 minuta. Karl-Fischer-ova titracija pokazuje sadržaj vode ispod 0,2%. Ovaj toluenski rastvor (50-52 kg) se filtrira kroz filter za rad pod pritiskom i isisa za primenu u sledećem stupnju. Ostatak na filtru (4,8 kg) se sjedini sa cijanidnim otpadnim vodama. Ove cijanidne otpadne vode se odvode na tretman otpadne vode. Rastvor 2-(N-metilanilino)akrilonitrila (53,86 kg), koji je nestabilan na sobnoj temperaturi, skladišti se pod azotom pri -15 do -20°C do dalje prerade. Za određivanje sadržaja izvlači se uzorak od 50 ml. Suv ostatak se određuje iz 30 ml ovog uzorka isparavanjem toluena u velikoj meri u vakuumu pri maksimalnoj temperaturi od 70°C. Za određivanje sadržaja se primenjuju integralne površine<1>H-NMR spektra uzorka u hloroformu i gasnohromatografska analiza. Sadržaj 2-(Af-metilanilino) akrilonitrila u rastvoru prema<1>H-NMR spektru iznosi 45,54%. Otuda je prinos 95,4% računato na upotrebljen metilanilin.

Tretman cijanidne otpadne vode se vrši uz primenu koncentrovanog vodenog rastvora H202i 30%-nog vodenog rastvora NaOH pri pH 10-12 do rezidualnog sadržaja cijanida od ispod 30 mg/kg (<30 ppm) .

B) 2, 2- Dimetil- 4- okso- 5- fenilvaleronitril

Rastvor litijum-diizopropilamida u THF/n-heksanu [25,1%-ni (tež./tež.) rastvor LDA, oko 2M, 80,7 kg, 188,7 mol] se sipa u suv aparat (čelični sud, 250 1) koji je ispran zaštitnim gasom i ohlađen na -15 do -20°C pod azotom uz hlađenje zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida. Uz hlađenje se odmeravanjem dodaje izobutironitril (11,4 kg, 165 mol) tako da unutrašnja temperatura ne prelazi -10°C. Posle završenog dodavanja, sud se isplahne (u toku 45 minuta) toluenom (2 kg).

Reakciona smeša se meša 55-65 minuta pri temperaturama između -10 i -20°C. Zatim se odmeravanjem dodaje toluenski rastvor 2-(N-metilanilino)akrilonitrila (47,1%-ni rastvor, 52,8 kg, 157,2 mol) uz hlađenje zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hlorida pri -20°C tako da unutrašnja temperatura ne prelazi -10°C (u toku 90 minuta). Sud za dodavanje i cevovodi se isplahnu toluenom (5,0 kg). Crveno-smeđa reakciona smeša se meša pri -10 do -20°C u toku 60-90 minuta. Sadržaj polazne materije [2-(N-metilanilino)akrilonitrila] u gasno-hromatografskoj analizi zatim iznosi ispod 2%.

Nakon isključenja hlađenja, počinjući pri -10 do -20°C, odmeravanjem se dodaje benzil-hlorid (23,9 kg, 188,8 mol), omogućujući da unutrašnja temperatura raste do 5°C. Nakon prelaženja ove temperature reakcija se vrši uz hlađenje vodom. Kada se dostigne unutrašnja temperatura od 15°C, smeša se zagreje do unutrašnje temperature od 50°C pri brzini zagrevanja od 20°C/sat, uz dalje dodavanje benzil-hlorida odmeravanjem. Vreme potrebno za ovo dodavanje iznosi 2,5 sati.

Reakciona smeša se održava pri 50-55°C u toku 3-4 sata i sadržaj 2, 2-dimetil-4-(AMnetilanilino)-glutaronitrila u gasnohromatografskom uzorku je zatim ispod 2%.

Šarža se zatim ohladi na temperaturu ispod 25°C i prenosi u sud u koji se unose trofazna smeša leda (22,6 kg), vode (45,2 kg) i toluena (22,6 kg) (u toku 10 minuta). Za ispiranje se upotrebljava toluen (14 kg). Ova dvofazna smeša toluen/voda se zatim zagreje na 35-40°C i faze se ostave da se razdvoje. Bistar donji sloj se ukloni (vodena faza, 75 kg) i intermedijerni (središnji) sloj se ostavi sa organskom fazom željenog proizvoda.

U organsku fazu se prvo dodaju benziltrietilamonijum-hlorid (3,4 kg) i led (34,7 kg) a zatim se dodaje bromovodonična kiselina (48%-ni vodeni rastvor, 69,4 kg, 411,6 mol) pri 0-15°C u toku perioda od 10 minuta. Pri tome temperatura u šarži poraste do oko 50°C i izvlači se cijanvodonična kiselina koja se zadržava u apsorberu punjenom sa 32%-nim vodenim rastvorom natrijum-hidroksida. Posle mešanja pri 50-60°C u toku perioda od 6-6 sati, izvučen je uzorak crveno-smeđe reakcione smeše. Sadržaj 4-benzil-2,2-dimetil-4-(N-metilanilino)-glutaronitrila u smeši bi trebao biti ispod 0,5% prema gasnohromatografskoj analizi (GC = gasna hromatografija).

Kada se ispuni ovaj uslov, faze se ostave da se slegnu pri unutrašnjoj temperaturi ispod 60°C u toku perioda od 10-15 minuta i u čvrsto zaptiven rezervoar se prenosi tamna vodena faza (cijanidna otpadna voda 1, 90-110 kg) koja sadrži cijanvodonik i koja je zakiseljena sa HBr. Slično tamno-obojena organska faza se ohladi na temperaturu ispod 30°C i zatim ekstrahuje mešanjem sa smešom vode (22,5 kg) i 30%-nog vodenog rastvora natrijum-hidroksida (2,5 kg) u toku perioda od 5-10 minuta pri 15-25°C. Znatno bleđe obojena alkalna vodena faza (pH 10-14) se ostavi da se slegne i potom crpi (isisava) u rezervoar za naredni tretman (cijanidna otpadna voda 2,25 kg). Organska faza se zatim meša sa vodom (25 kg) pri 15-25°C u toku 10-15 minuta i vodena faza koja se potpuno odvoji posle 10-15 minuta se odvaja u alkalnu cijanidnu otpadnu vodu 2 (25 kg) . Vrednost pH ove tečnosti za ispiranje (ispirotine) bi trebao biti 7-9.

Toluenska faza se prenosi u aparaturu za destilaciju i sud i spojevi (cevovodi) za snabdevanje se isplahnu toluenom (5 kg). Toluen se potpuno odestiluje u vakuumu pri maksimalnoj temperaturi od 50°C (destilat la, 110-120 kg). Ostatak iz destilacije se prima u izopropanol (22,7 kg) i rastvarač se zatim potpuno odestiluje u vakuumu pri maksimalnoj unutrašnjoj temperaturi od 60°C (destilat lb, 23 kg). Na isti način se još jedanput ponovi azeotropna destilacija sa izopropanolom (22,7 kg) (destilat lc, 23 kg) .

Ostatak iz azeotropne destilacije se primi pri 25-30°C u izopropanol (16 kg) i odmeravanjem dodaje u smešu izopropanola (8,0 kg) i heptana (16 kg), u koju se dodaju kristali za cepljenje 2,2-dimetil-4-okso-5-fenilvaleronitrila (0,05 kg) za kontrolu kristalizacije. Sud za snabdevanje i spojevi (cevovodi) za snabdevanje se isplahnu izopropanolom (2,0 kg). Kristalna suspenzija se ohladi na -15 do -20°C i meša u toku najmanje 2 dalja sata, ali najčešće 16 sati. Kristalna masa se odfiltrira uz sisanje na vakuumu i ponovo suspenduje u prethodno ohlađenoj smeši izopropanola (8 kg) i heptana (8 kg) pri -15 do -20°C u toku nekoliko minuta i ponovo odfiltrira uz sisanje na vakuumu. Dobiva se 26,7 kg 2,2-dimetil-4-okso-5-fenilvaleronitrila u obliku vlažnog sirovog materijala, pored ukupno 66,9 kg matičnog luga. Kristali se osuše u vakuumu pri 30-35°C i posle sušenja se dobiva 22,3 kg (70,6%) proizvoda koji ima čistoću veću od 90% koja je određena gasnohromatografskom analizom.

C) Prečišćavanje 2, 2- dimetil- 4- okso- 5- fenilvaleronitrila

2,2-Dimetil-4-okso-5-fenilvaleronitril (85-90%, 22,3 kg, 110,8 mol) se suspenduje u smeši izopropanola (40,0 kg) i toluena (4,4 kg) u emajliranom reaktoru od 250 1 i potpuno rastvara zagrevanjem ove smeše do 50-55°C uz mešanje. Ovaj rastvor, koji se zatim ohladi na 25-30°C, sipa se na mešan filter za rad pod pritiskom napunjen izopropanolom (5 kg) i rastvor se zatim kalemi (cepi) sa kristalnim 2,2-dimetil-4-okso-5-fenilvaleronitrilom (0,05 kg) i zatim polako ohladi na 5-10°C. Rastvor se zatim meša dok se ne formira gusta kristalna suspenzija. Ova se zatim ohladi na -15 do -20°C i meša na toj temperaturi u toku najmanje 2 sata ili preko noći.

Proizvod se odfiltrira na filtru sa sisanjem u vakuumu i dva puta ispira izopropanolom (2 x 4,8 kg) koji je prethodno ohlađen na -15 do -20°C. Vlažna kristalna masa (26,6 kg) se osuši na 30-35°C u vakuumu i dobiva 16,6 kg (prinos 74,4%) željenog proizvoda koji ima čistoću od 96,1% (gasnohromatografska analiza). Matični lug (53,2

kg) se odbaci.

D) 2- Benzil- 4, 4- dimetil- l- pirolin

Raney nikl (7,7 kg), koji je prethodno dekantovanjem oslobođen od vodenog bistrog sloja, pokriva se slojem (atmosferom) gasovitog azota u čeličnom autoklavu zapremine 250 1 i zatim suspenduje u metanolu (67 kg) u toku 15 minuta. Posle isključenja mešanja, ovaj Raney nikl se ostavi da se slegne u toku 15-30 minuta i metanolski gornji bistar sloj se protera kroz filter za rad pod pritiskom koji je pokriven dicalitom® uz primenu azota pomoću umočene (uronjene) cevi. Ovaj katalizator se pokriva slojem rastvora 2,2-dimetil-4-okso-5-fenilvaleronitrila (13,2 kg) u toluenu (92,4 kg) pri 15-20°C i tretira metanolom (14,3 kg) koji se upotrebljava za ispiranje rezervoara za dodavanje toluenskog rastvora. Aparat se tri puta puni azotom do pritiska od 3 bara (0,3 MPa) i pritisak se oslobađa (otpušta) u cilju izbacivanja atmosferskog kiseonika. Aparat se zatim tri puta puni vodonikom pri 1 bar (0,1 MPa) i najzad se pritisak vodonika poveća do 4,5-5,5 bara (0,45-0,55 MPa). Hidrogenovanje se započinje pri pritisku od 5,0 bara (0,5 MPa) i pri temperaturi od 55-60°C uključenjem mešanja. Apsorpcija vodonika se zaustavlja posle oko 3 sata; za to vreme se apsorbuje 3,3 m<3>vodonika. Reakciona smeša se ohladi na 15-20°C, isključuje se mešanje i otpušta nadpritisak vodonika. Aparat se 4 puta puni azotom i uzorak se uklanja da se kontroliše reakcija. Zbir nereagovane polazne materije i preterano (suviše) hidrogenovanog nuzproizvoda ne bi trebao da pređe 10%. Ako uzorak pokazuje traženi rezultat, reakcioni rastvor se podvrgava filtriranju bistrenjem kroz filter za rad pod pritiskom koji je pokriven dicalitom® (0,5 kg). Aparat i ostatak na filtru se ispiraju metanolom (10 kg)

i metanol (kg) se zatim odestiluje iz reakcionog rastvora pri unutrašnjoj temperaturi od 75-80°C. Ostatak iz destilacije se ohladi na 20-30°C i ispira vodom (49,5 kg).

Dvofazna smeša se meša u toku 5-10 minuta, zatim se ostavi da stoji 20-30 minuta radi odvajanja faza i potom se uklanja vodena faza (47-51 kg). U organsku fazu se dodaju led (44 kg) i voda (44 kg) i zatim koncentrovana hlorovodonična kiselina (32%-ni vodeni rastvor, 17,7 kg) pri 15-20°C i smeša se meša u toku 5-10 minuta. Vodena faza zakiseljena sa HC1 ima vrednost pH 1-2. Dve faze se ostave da se slegnu (u toku 10-20 minuta) i odvoji se vodena pirolinska ekstrakciona faza. U ovu vodenu fazu željenog proizvoda koja je zakiseljena sa HC1 dodaju se marmite®, voda sa kojom je isplahnut cevovod za otpatke (5,6 kg) i toluen (86,9 kg). Uz hlađenje (maksimalna temperatura 25°C) se doda rastvor amonijaka (24%-ni vodeni rastvor, 17,7 kg). Vrednost pH u vodenoj fazi iz smeše faza bi trebala biti 9-11. Dvofazna smeša se meša 5-10 minuta. Faze se zatim ostave da se slegnu i vodena faza se odvoji. Toluenska faza se prenosi u aparaturu za destilaciju uz ispiranje toluenom (5,5 kg) i toluen se potpuno odestiluje u vakuumu pri unutrašnjoj temperaturi koja ne prelazi 50°C. Dobiven toluenski destilat se može ponovo upotrebiti za ekstrakcije. Sadržaj pirolina se određuje u alikvotu toluenske faze (50 kg) iz kojeg se suv ostatak prvo određuje potpunim isparavanjem toluena u vakuumu. Ovaj suv ostatak ima prema gasno-hromatografskoj analizi sadržaj od 70% željenog 2-benzil-4,4-dimetil-l-pirolina.

Iz 100,7 kg rastvora proizvoda, sa suvim težinskim sadržajem od 13,74% u uzorku od 50 g i gasno-hromatograf skim sadržajem od 74,1%, izračuna se prinos od 54,7 mol 2-benzil-4,4-dimetil-l-pirolina. Na osnovu upotrebijenog oksovaleronitrila rezultuje prinos od 84%.

E) 6-( 4- Hlorfenil)- 2, 2- dimetil- 7- fenil- 2, 3- dihidro- lH-

pirolizin

Za direktnu narednu sintezu pirolizina uz zatvaranje prstena, upotrebljavaju se co-brom-4-hloracetofenon u 10 molskom procentnora višku (60,2 mol) i natrijum-bikarbonat sa viškom od 36 molskih % (74,4 mol) u odnosu na određen pirolin (54,7 mol).

Destilacioni ostatak iz stupnja D se tretira pri 15-20°C sa metanolom (49 kg) a zatim sa natrijum-bikarbonatom (6,25 kg) i najzad uz hlađenje sa co-brom-4-hlor-acetofenonom (14,06 kg). Rezultujuća bledožuta, visoko tečna suspenzija se meša uz isključenje svetlosti pri 18-25°C u toku 17-20 sati. Ova suspenzija se centrifugira i dobiveni centrifugat se ispira metanolom (11 kg) u dve porcij e.

Metanolski matični lug i metanolski rastvori iz ispiranja (ispirotine) se odbacuju. Dobiva se 16,5-18,5 kg vlažnog sirovog proizvoda, koji se suspenduje u vodi (88 kg) i meša u toku 1-2 sata pri 40-45°C. Sirov proizvod koji je očišćen od neorganskih nečistoća se odcentrifugira i ispira vodom (22 kg) u dve porcije. Prinos vlažnog sirovog proizvoda je 14-16 kg. Vodeni matični lug i vodene faze iz ispiranja (ispirotine) se odbacuju.

Sirov proizvod se osuši pri 35-40°C u vakuumu. Nakon sušenja se težinska količina smanjuje na 12,5-13,5 kg (38,4 mol-41,95 mol) 6- (4-hlorfenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirolizina koncentracije 97,3% (HPLC - tečna hromatografija sa visokim performansama). Ovo odgovara prinosu od 71,0-76,7% računato u odnosu na pirolin koji je dobiven u hidrogenovanju a prinos je 59-64% računato u odnosu na oksovaleronitril koji je upotrebljen u hidrogenovanju. Sadržaj izomernog 5-(4-hlorfenil)-2,2-dimeti1-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirolizina je ispod 2%, sadržaj co-brom-4-hloracetofenona iznosi ispod 0,1% a sadržaj neorganskih nečistoća iznosi ispod 0,5% (određivanje pepela).

Primer 2

Stupnjevi A) do D) su izvršeni kao u primeru 1.

E) 2- Benzil- 2-( 2- cijan- 2- metilpropil)- 1, 3- dioksolan

Oksovaleronitril (50 g, 0,25 mol) se tretira etilen-glikolom (75 g, 1,21 mol) i p-toluensulfonskom kiselinom (9,2 g, 0,048 mol) u toluenu (300 ml, 260,1 g, 2,82 mol) i reakciona smeša se polako zagreje do ključanja (2,5 sati). Posle refluksovanja u toku dalja 2 sata, šarža je kontrolisana pomoću gasne hromatografije. Toluen se odestiluje za vreme zagrevanja i refluksovanja ove faze i zameni suvim rastvaračem (185,3 g). Šarža se unosi na hladno pod suvim N2do obrade. Za obradu se toluenski rastvor sirovog proizvoda ekstrahuje sa ledom ohlađenim vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (25 g, 0,625 mol NaOH na 150 g leda) i faze se razdvajaju. Organska faza se osuši uz primenu anhidrovanog magnezijum-sulfata (MT 120,37, 50 g, 0,4 mol). Posle filtriranja je dobiveno 245 g filtrata.

F) 2- Benzil- 4, 4- dimetil- l- pirolin

Sirov rastvor dioksolana koji je dobiven pod E) je uveden u autoklav od 1 litar i zatim je dodato 20 g Raney nikla B113W (MT 58,71, 0,34 mol), koji je prethodno tri puta ekstrahovan sa anhidrovanim metanolom, zajedno sa 71,1 g toluena. Radeći pod pritiskom azota i narednim otpuštanjem (što je ponovljeno tri puta) pritiska iz autoklava je izbačen atmosferski kiseonik. Hidrogenovanje započinje posle dostizanja pritiska hidrogenovanja od 48 bara (4,8 MPa) što je postignuto sukcesivnim dodavanjima vodonika i deaeracijom (tri puta) i nakon što je temperatura košuljice autoklava podešena na 63°C (potrebno vreme je bilo 3 sata). Hidrogenovanje u autoklavu od 1 litar zahteva naknadno (ponovno) punjenje sa vodonikom do postizanja vrednosti polaznog pritiska što se vrši posle 3 sata [unutrašnji pritisak 23 bara (2,3 MPa)] i posle daljih 18 sati [unutrašnji pritisak 17 bara (1,7 MPa)]. Posle vremena hidrogenovanja od ukupno 26,5 sati, smeša je ostavljena da se ohladi i reakcioni proizvod je filtriran kroz decalit®.

Raskidanje acetala se vrši direktno uzimanjem sirovog proizvoda u razblaženu hlorovodoničnu kiselinu (32%-ni vodeni rastvor HC1, 50 g, 0,43 mol u H20, 200 g) i mešanjem pri 30°C u toku 1 sat. Organski bistri gornji sloj tečnosti (toluenska faza) se izvadi i vodena faza se zaalkališe pri 0 do 5°C sa koncentrovanim vodenim rastvorom amonijaka (25%-ni vodeni rastvor, 50 g, 0,73 mol) do pH 9-10. Istaložen pirolin se primi u dietiletar (200 g) i odvoji organski sloj. Posle isparavanja etra u vakuumu zaostaje 32,1 g željenog proizvoda. 2-Benzil-4,4-dimetil-l-pirolin se dobiva u prinosu od 69% i sa čistoćom od 92,6% (gasna hromatografija).

Ako se dioksolan prečišćava destilacijom (92%, gasna hromatografija) pre primene u hidrogenovanju, u hidrogenovanju se postiže veća brzina hidrogenovanja pri nižim pritiscima (5 bara; 0,5 MPa) i nižim temperaturama. Čistoća dobivenog pirolina je 94-98% (gasna hromatografija) .

Primer 3

Dobivanje ML 3000

A) 5-( 4- Hlorfenil)- 2, 2- dimetil- 7- fenil- 2, 3- dihidro- lH-

pirolizin

U reaktor (500 1) se unosi 17,9 kg (95,5 mol) 2-benzil-4,4-dimetil-l-pirolina koji je dobiven prema primeru 1 ili 2 (računato u odnosu na sadržaj pirolinskog jedinjenja), 29,7 kg (127,2 mol, 1,33 ekviv.) o-brom-4-hloracetofenona i 226,6 kg metanola. Posle dodavanja 12,7 kg (151,2 mol, 1,58 ekviv.) natrijum-bikarbonata, smeša se meša uz isključenje svetlosti pri 17-24°C pri čemu se formira bež obojena suspenzija. Reakcija se nastavlja sve dok rezidualni sadržaj pirolinskog jedinjenja u smeši ne bude <5%. Posle 17 sati se uzima uzorak iz reakcione smeše i testira na sadržaj pirolinskog jedinjenja pomoću gasne hromatografije. Analiza je pokazala sadržaj od 2%. Suspenzija se zatim centrifugira pri unutrašnjoj temperaturi od 18-22°C i čvrsta materija dobivena centrifugiranjem se ispira sa 14,4 kg metanola u dve porcije. Još uvek vlažan, slabožuti proizvod teži 25,8 kg.

Još uvek vlažan, sirov proizvod (25,8 kg) se suspenduje u 150 kg vode, zatim zagreje na unutrašnju temperaturu od 50-60°C u toku 15 minuta i meša pri toj temperaturi u toku 40 minuta. Suspenzija koja se ohladi na 40°C (u toku 40 minuta) se centrifugira i centrifugiranjem dobivena bledožuta kristalna čvrsta materija se ispira sa 27 kg vode u dve porcije. Proizvod se osuši u vakuumu pri 50-60°C u toku 12-24 sata. Dobiva se 18,6 kg 6-(4-hlorfenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirolizina koji ima sadržaj od 0,33% pepela i izomerni sadržaj 5-(4-hlorfenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirolizina od 1%.

B) 6-( 4- Hlorfenil)- 2, 2- dimetil- 7- fenil- 2, 3- dihidro- lH-

pirolizin- 5- il- sirćetna kiselina ( ML 3000)

Posle trostrukog evakuisanja i uvođenja N2, u reaktor od 250 1 koji sadrži 60 kg tetrahidrofurana (THF) unosi se 11,5 kg (35,7 mol) 6-(4-hlorfenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirolizina. Žuto obojen rastvor se ohladi na 10-15°C pod pritiskom od 0,5 bara (50 kPa) zalihe azota (N2) . Zatim se pod strujom N2iz suda za zalihe (dodavanje) odmeravanjem dodaje 6,8 kg (54,7 mol) oksalil-hlorida u toku perioda od 35 minuta tako da unutrašnja temperatura ne prelazi 20°C.

Posle završenog dodavanja sada tamnozelena retka suspenzija se meša pri unutrašnjoj temperaturi od 18-25°C u toku 20 do 30 minuta.

U reaktor od 500 1 se unosi 18 kg leda u pločicama. U ovaj led se odmeravanjem dodaje gornja topla suspenzija pri 25°C u toku 5 minuta tako da unutrašnja temperatura ove smeše ne pređe 20°C.

Reakciona smeša se meša pri unutrašnjoj temperaturi od 25-35°C u toku 10-20 minuta. Još uvek zeleno obojen rastvor se razblaži sa 62,2 kg dietilen-glikola pri 25-35°C. Zatim se uz hlađenje dodaje 14,9 kg (298 mol) hidrazin-hidrata iz suda za snabdevanje (dodavanje) u toku perioda od 10-15 minuta. Unutrašnja temperatura poraste do najviše 40-45°C. Stupnjevitim povišenjem temperature u toku perioda od 1,5 sati, sada bež obojena suspenzija se zagreje na unutrašnju temperaturu od 70-75°C. THF se odestiluje. Do dostizanja unutrašnje temperature od 70°C sakupi se 45,4 kg destilata THF.

Reakciona smeša se ohladi na 50-55°C i tretira sa 8 do 10 porcija (podeljenih u toku 45 minuta) od ukupno 26,4 kg kalijum-hidroksida (KOH) u pločicama, pri čemu unutrašnja temperatura poraste do 65-70°C čak i u slučaju prvih 5 kg KOH i u počeku gusta suspenzija dobija žutu boju i postaje vrlo tečna i za kratko vreme se javlja blago refluksovanje.

Ova suspenzija se sada zagreje na 90°C uz porast temperature od 15°C/sat, pri čemu slabo penušanje započinje od 85°C i suspenzija se zgušnjava. Pri porastu temperature od 2°C/sat, unutrašnja temperatura sada dalje raste do 102°C i istovremeno se produvava azot kroz reakcionu smešu pomoću uronjene cevi pri povišenoj brzini obrtanja mešalice. Kao rezultat jakog penušanja i dopunskog razvijanja gasa, dvostruko poraste zapremina sadržaja reaktora. Ako je to potrebno, hlađenjem se snižava reakciona temperatura. Pri unutrašnjoj temperaturi od 100-105°C, pena počinje da prestaje i rezultuje crveno-smeđa retka suspenzija, koja se sada dalje zagreva do unutrašnje temperature od 140-145°C pri brzini zagrevanja od 15°C/sat. U slučaju suvišnog penušanja, reakciona temperatura se snižava hlađenjem u toku kratkog perioda vremena. Istovremeno se sakuplja više vodenih destilata od ukupno 44 kg.

Šarža se održava pri 120-145°C u toku 2-2,5 sati. Reakciona temperatura se zatim ohladi na 30-40°C i doda 74,7 kg vode i 56,7 kg dietiletra. Reakciona smeša se meša pri unutrašnjoj temperaturi od 30-33°C u toku 10-15 minuta, zatim se faze ostave da se slegnu. Rezultujući trofazni sistem se razdvoji. Najniža donja jako alkalna vodena faza, koja teži 154,9 kg, je bezbojna i samo malo mutna. Ona se odbacuje kao otpadna voda. Žuto-obojena, mutna intermedijerna (srednja) faza uljaste konzistencije teži 29,6 kg i sadrži glavnu količinu željenog proizvoda u obliku kalijumove soli. Najviša gornja, bistra, žuto-oboj ena etarska faza se snažno meša u aparatu za ekstrakciju sa 10 kg vode pri unutrašnjoj temperaturi od 30°C u toku 10 minuta. Vodena faza se odvoji 10 minuta posle isključenja mešanja. Intermedijerna (srednja) faza (29,6 kg) i vodeni ekstrakt etarske faze (10,9 kg) se tretiraju u aparatu za ekstrakciju sa 126,2 kg dietiletra i 59,7 kg vode i smeša se ohladi na unutrašnju temperaturu od 0-5°C.

Smeša od 6,0 kg 32,5%-nog vodenog rastvora hloro-vodonične kiseline i 6,0 kg vode se sada odmeravanjem dodaje preko suda za snabdevanje (dodavanje) u toku 15 minuta tako da se ne pređe maksimalna unutrašnja temperatura od 10°C i dostigne vrednost pH od 1-2. Ako se ne dostigne ova vrednost pH, doda se dalja količina od 0,2 kg 32,5%-nog vodenog rastvora hlorovodonične kiseline kao smeša sa 0,2 kg vode. Posle dostizanja ove vrednosti pH, faze se pažljivo mešaju u toku daljih 5-10 minuta i zatim ostave da stoje u toku 10-20 minuta radi razdvajanja faza uz isključeno mešanje.

Isisa (izvuče) se vodena faza zakiseljena sa HC1. Etarska faza se ponovo tretira preko suda za snabdevanje

(dodavanje) sa smešom od 9,5 kg hlorovodonične kiseline i 19 kg vode i pažljivo meša pri unutrašnjoj temperaturi koja ne prelazi 10°C u toku 5-10 minuta. Faze se razdvoje i tretiranje sa HC1 se ponavlja, ako se to želi, do 3 puta.

Etarska faza se zatim tretira sa 30 kg demineralizo-vane vode, pažljivo meša u toku 10-20 minuta i zagreje do 15-20°C. Faze se razdvoje i ekstrakcija se ponovi.

Etarska faza koja je ispiranjem oslobođena od tragova kiseline se tretira sa 6,5 kg anhidrovanog magnezijum-sulfata i 0,4 kg aktivnog uglja (Acticarbon 2S), koji se suspenduju u 1 kg dietiletra, i zatim meša pri 18°C u toku 30-45 minuta. Ova suspenzija se podvrgava filtriranju bistrenjem kroz filter za rad pod pritiskom koji je pokriven sa 0,5 kg sredstva za filtriranje (Cell flock) u aparat za destilaciju. Filter i aparat se isplahnu (ispiraju) sa 8 kg dietiletra.

U etarsku fazu se doda 95,6 kg heptana i etar se odestiluje u vakuumu pri unutrašnjoj temperaturi od 15-20°C. Kristalna suspenzija koja rezultuje posle odestilovanja etra se ohladi na unutrašnju temperaturu od 13-18°C i meša pri toj temperaturi u toku 0,5-1,5 sati. Zatim se kristali odcentrifugiraju. Dobiven vlažan proizvod se ispira sa 23,0 kg heptana u dve prorcije.

Ovaj vlažan proizvod se osuši pri 50-60°C preko noći u vakuum sušnici i, ako se to želi, samelje (isitni). Dobiveno je 10,5 kg (77,2%) ML-3000 koji ima tačku topljenja, koja je određena prema DSC metodi, od 157°C. IR (infracrveni) spektar odgovara IR spektru referentnog standarda.

Claims (14)

1. Postupak za dobivanje jedinjenja formule I, u kojem se a) jedinjenje formule IV pretvara u jedinjenje formule III al) katalitičkim hidrogenovanjem jedinjenja formule IV ili a2) pretvaranjem jedinjenja formule IV u ketal formule IVa u kojoj radikali R, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju C1-C4-alkil ili zajedno označavaju C2-C3-alkilen, i katalitičkim hidrogenovanjem ovog ketala, b) reaguje jedinjenje formule III sa co-brom-4- hloracetofenonom dajući jedinjenje formule II i c) uvodi radikal sirćetne kiseline u jedinjenje formule II.

2. Postupak za dobivanje jedinjenja formule II u kojem se jedinjenje formule IV pretvara u jedinjenje formule III al) katalitičkim hidrogenovanjem jedinjenja formule IV ili a2) pretvaranjem jedinjenja formule IV u ketal formule IVa u kojoj radikali R, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju C1-C4-alkil ili zajedno označavaju C2-C3-alkilen, i katalitičkim hidrogenovanjem ovog ketala, i b) reaguje jedinjenje formule III sa co-brom-4-hloracetofenonom dajući jedinjenje formule II.

3. Postupak za dobivanje jedinjenja formule III u kojem se jedinjenje formule IV pretvara u jedinjenje formule III al) katalitičkim hidrogenovanjem jedinjenja formule IV ili a2) pretvaranjem jedinjenja formule IV u ketal formule IVa u kojoj radikali R, koji mogu biti identični ili različiti, označavaju C-1-C4-alkil ili zajedno označavaju C2-C3-alkilen, i katalitičkim hidrogenovanjem ovog ketala.

4. Postupak prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačen time, što se kao katalizator u katalitičkoj hidrogenizaciji primenjuje anhidrovan Raney nikl.

5. Postupak prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačen time, što se hidrogenizacija vrši u toluenu ili u smeši toluena i Ci-C4-alkohola kao rastvaraču.

6. Postupak prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačen time, što se jedinjenje formule IV upotrebljava sa čistoćom od najmanje 95%.

7. Postupak prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačen time, što se jedinjenje formule IV dobiva Michael-ovom adicijom izobutironitrila na jedinjenje formule V benzilovanjem proizvoda Michael-ove adicije dajući 2-benzil-4,4-dimetil-2-(N-metilanilino)glutaronitril i hidrolizom ovog nitrila.

8. Postupak prema zahtevu 7, naznačen time, što se izobutironitril deprotonuje uz primenu litijum-diizopropilamida u toluenu.

9. Postupak prema zahtevu 7 ili 8, naznačen time, što je reakciona temperatura u Michael-ovoj adiciji u opsegu od približno -10 do -20°C.

10. Postupak prema zahtevima 7-9, naznačen time, što se hidroliza nitrila u kiselini vrši u dvofaznom sistemu pod katalizom transfera faza.

11. Postupak prema zahtevima 7-10, naznačen time, što se jedinjenje formule V dobiva reakcijom hloracetaldehida, N-metilanilina i alkalnometalnog cijanida i narednom baznom eliminacijom.

12. Postupak prema zahtevu 11, naznačen time, što se hloracetaldehid a zatim alkalnometalni cijanid dodajuN-metilanilinu.

13. Postupak prema zahtevu 11 ili 12, naznačen time, što se hloracetaldehid, N-metilanilin i alkalnometalni cijanid upotrebljavaju u molskom odnosu od približno 1,1-1,3:1:1,1-1,3.

14. Postupak prema zahtevima 11-13, naznačen time, što se bazna eliminacija vrši u dvofaznom sistemu pod katalizom transfera faza.