RS16804A - Upotreba 4-piridilmetilftalazina u lečenju raka - Google Patents

Abstract

Pacijenti oboleli od raka bubrega su lečeni sa 4-piridilmetil-ftalazinom sredstvom koje sprečava neoangiogenezu. Pacijenti koji imaju različite tipove tumora, npr. rak bubrega, su lečeni primenom 4-piridilmetil-ftalazina sredstva koje sprečava neoangiogenezu, za vreme dok su primali hemoterapiju.

Description

Upotreba 4- piridilmetilftalazina u lečenju raka

Ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu derivata 4-piridilmetil-ftalazina u lečenju raka bubrega. Pored toga, pronalazak se odnosi i na upotrebu 4-piridilmetil-ftalazina sredstva protiv angiogeneze u kombinaciji sa hemoterapijom, davanjem ovih sredstava istovremeno, zasebno ili uzastopno, pogotovo u lečenju proliferativnih oboljenja, naročito oboljenja solidnih tumora, npr. raka bubrega. Ovaj pronalazak se dalje bavi upotrebom ovakvih kombinacija za dobijanje leka za lečenje proliferativnih oboljenja; na tržištu dostupnim pakovanjem ili proizvodom koji sadrži takvu kombinaciju kao udruženi preparat za istovremenu, zasebnu ili uzastopnu upotrebu, zajedno sa uputstvom za korišćenje takve kombinacije, do postupka za tretiranje toplokrvne životinje, naročito čoveka i poboljšanim režimima za davanje 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina.

Derivati 4-piridilmetil-ftalazina koji su selektivni inhibitori VEGF receptora kuplovanog sa tirozin kinazom i njihovo dobijanje, od njih izvedene farmaceutske formulacije i postupci za njihovo dobijanje su opisani u VVO00/59509, EP02/04892, VVO01/10859 i pogotovo, u američkom patentu broj 6,258,812, koji je ovde uveden referencom. Ovakva jedinjenja smanjuju mikrovaskulariziju i zaustavljaju rast primarnih tumora i metastaze kod životinjskih modela i korisni su za lečenje bolesti kod kojih je disregulisana angiogeneza, pogotovo kod neoplazija (solidni tumori), kao što je rak dojke, rak kolona, rak pluća, specijalno sitnoćelijski karcinom pluća i rak prostate.

Neočekivano, nadjeno je da su derivati 4-pirimidilmetil-ftalazina korisni u lečenju karcinoma bubrega, naročito u zaustavljanju rasta metastaza raka bubrega. Dakle, ovaj pronalazak se odnosi na postupak lečenja pacijenata oboleleih od karcinoma bubrega, koji se sastoji od davanja farmaceutski efektivne količine derivata 4-piridil-metil-ftalazina pacijentu. Naročito, ovaj pronalazak se tiče postupka za zaustavljanje rasta metastaza kod pacijenata sa karcinomom bubrega, koji obuhvata davanje pacijentu farmaceutski efektivne količine derivata 4-piridilmetil-ftalazina.

U tekstu ovog pronalaska derivat 4-piridilmetil-ftalazina se odnosi na 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin ili farmaceutski prihvatljivu so ovog jedinjenja. Ispitivanja na ljudima su pokazala da se 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin dobro podnosi i da smanjuje propustljivost krvnih sudova tumora. Podrazumeva se da dodatne reference o 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazinu treba da uključuju i farmaceutski prihvatljive soli izvedene iz ovog jedinjenja.

Ovaj pronalazak se takodje bavi upotrebom derivata 4-piridilmetil-ftalazina u proizvodnji farmaceutskih preparata za lečenje karcinoma bubrega, a pogotovo metastatskih karcinoma bubrega i farmaceutskih preparata za zaustavljanje rasta metastaza kod pacijenata sa karcinomom bubrega.

Hemoterapija u lečenju proliferativnih bolesti je dobro poznata u svakodnevnoj praksi.

Ono što iznenadjuje jeste da je nadjeno da sprečavanje nastanka i razvoja neoplazija, pogotovo u lečenju proliferativnih bolesti, a naročito solidnih tumora, npr. rak bubrega i to najviše metastazirajućeg raka bubrega, koji ne odgovara na druga hemoterapeutska sredstva koja su poznata kao sredstva za lečenje neoplazija, kao efekta udruženog delovanja kombinacije koja je ovde definisana je veće i izraženije od delovanja terapije citostaticima ili samo derivatima 4-piridilmetil-ftalazina.

U poželjnom izvodjenju ovog pronalaska, hemoterapija obuhvata jedinjenja sa platinom i/ili antimetabolit sa antikarcinogenim delovanjem i prema izboru, folinsku kiselinu. U specifičnom izvodjenju ovog pronalaska, hemoterapija obuhvata jedinjenje sa platinom, 5-fluorouracil i folinsku kiselinu. U još specifičnijem izvodjenju ovog pronalaska hemoterapija obuhvata jeinjenje sa platinom, kapecitabin i folinsku kiselinu.

U poželjnom izvodjenju ovog pronalaska, hemoterapija obuhvata inhibitor topoizomeraze I i/ili antimetabolit sa antitumorskim delovannjem i prema izborufolinsku kiselinu. U specifičnom izvodjenju pronalaska, hemoterapija obuhvata inhibitor topoizomeraze I, 5-fluorouracil ili kapecitabin i folinsku kiselinu.

Izraz "antimetabolit sa antitumorskim delovanjem" uključuje, pored ostalog, 5-fluorouracil, tegafur, kapecitabin, kladribin, citarabin, fludarabin fosfat, fluorouridin, gemcitabin, 6-merkaptopurin, hidroksiurea, metotreksat, edatreksat i soli ovakvih jedinnjenja, kao i ZD 1694 (RALTITREXED™), LY231514 (ALIMTA™), LY264618 (LOMOTREXOL™) i OGT719.

5-Fluorouracii se dobija, npr., kao što je opisano u US 2,802,005. Može se upotrebiti u ovom pronalasku u obliku u kom je prisutan na tržištu, npr., pod komercijalnim nazivom EFUDEX™, FLURACIL™ ili FLUROBLASTIN™ Tegafur se može upotrebiti pogotovo u obliku farmaceutske kompozicije kao što je opisano u US 5,116,600 i US 5,525,603. Šta više Tegafur se može davati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu pod komercijalnim nazivom FTORAFUR™, LAMAR™ ili NEBEREK™. Kapecitabin je moguće primenjivati, npr., u obliku i po proceduri kako je to objašnjeno u US 5,472,949 ili u obliku koji je komercijalno dostupan pod nazivom XELODA™. Kladribin se dobija, npr., kao što je to objašnjeno u US 4,760,135. Može se davati, npr., u obliku koji je dostupan na tržištu pod komercijalčnim imenom LEUSTATIN™ ili LEUSTAT™. Citarabin se npr., dobija kao što je objašnjeno u US 3,116,282 ili kod Hessler-a u J. Org. Chem. 4J. (1970) 1828. Mguće gaje primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu pod komercijalnim nazivima ARA-C™, CYTOSAR™ ili UDICIL™. Pogodna so ovog jedinjenja je cvtarabin octofosfat (STARASID™) koja se dobija po proceduri koja je opisana u US4,812,560. Fludarabin fosfat se dobija kao što je to opisano u US 4,357,324. Može da se primeni u obliku koji je prisutan na tržištu pod komercijalnim nazivom FLUDARA™. Gemcitabin se može primeniti, npr., u skladu sa otrkrićem opisanim u US 5,464,826 ili u obliku koji je prisutan na tržištu,

npr., pod komercijalnim nazivom GEMZAR™. 6-Merkaptopurin (6-purintiol) se npr., dobija kao što je to objavljeno u US 2,933,498. Može se koristiti u obliku koji je prisutan na tržištu, npr., pod komercijalnim nazivom LEUKERIN™ ili PURINETHOL™. Hidroksiurea se dobija, npr., kao što je to objašnjeno u US 2,705,727. Metotreksat se može iskoristiti u obliku koji je prisutan na tržištu, npr., pod komercijalnim nazivom FOLEX™ ili MTX™. Edotreksat se dobija, npr., kao što je to objašnjeno u US 4,369,319.

Izraz "folinska kiselina" se odnosi na "N-[4-[[(2-amino-5-formil-1,4,5,6,7,8-heksahidro-4-okso-6-pteridinil)metil]amino]benzoil-L-glutaminska kiselinu", koja je na tržištu prisutna, npr., pod komercijalnim nazivom LEUKOVIRIN™.

Izraz "jedinjenje sa platinom" kako se koristi u ovom tekstu, podrazumeva karboplatin, cisplatin ili oksaliplatin. Poželjno je da jedinjenje sa platinom bude oksaliplatin.

Izraz "karboplatin" kako se koristi u ovom tekstu, se odnosi na sredstvo sa antitumorskim delovanjem c/s-diamin (1,1-ciklobutan dikarboksilato) platina (II), koje je opisano, npr., u US 4,140,707 ili kod R.C. Harrison-a i sar., u Inorg. Chim. Acta 46, L15 (1980). Ovaj lek se može davati npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr., pod komercijalnim nazivom

CARBOPLAT™ ili PARAPLATIN™.

Izraz "oksaliplatin" kako se koristi u ovom tekstu, se odnosi na sredstvo sa antitumorskim delovanjem, takodje poznato kao oksalatoplatina, koje je opisano, npr., u US 5,716,988. Ovaj lek se može davati npr., u obliku koji je opisan u citiranom američkom patentu ili u obliku koji je prisutan na tržištu, npr., pod komercijalnim nazivom ELOXANTINE™ ili 1-OHP™.

Izraz "cisplatin" kako se koristi u ovom tekstu, se odnosi na sredstvo sa antitumorskim delovanjem, takodje poznato kao c/s-diamidihloroplatina, farmaceutska smeša na bazi ovog jedinjenja i njena upotreba kao sredstva sa antitumorskim delovanjem je opisana, npr., u DE 2,318,020.

Izraz "inhibitori topoizomeraze I" kao što je ovde korišćen uključuje, pored ostalog topotekan, irinotekan, 9-nitrokamptotecin i makromolekulski konjugat kamptotecina sa PNU-166148 (jedinjenje A1 u VVO99/17804). Irinotekan se može primenjivati, npr., u obliku koji postoji na tržištu pod komercijalnim nazivom CAMPTOSAR™. Topotekan je moguće primenjivati, npr., u obliku koji postoji natržištu, npr. pod zaštićenim nazivom HYCAMTIN™.

U širem smislu pronalaska, izraz "hemoterapija" se odnosi na primenu sredstva sa antitumorskim delovanjem koje je odabrano iz grupe koja obuhvata pored ostalog, inhibitore aromataze, antiestrogene, inhibitore topoizomeraze II, supstance koje interaguju sa mikrotubulama, inhibirore protein kinaze C, agoniste gonadorelina, supstance sa anti-androgenim delovanjem, bisfosfonate, inhibitore deacetilaze histona, inhibitore S-adenozilmetionin dekarboksilaze i trastuzumab.

U jednom poželjnom izvodjenju pronalaska, sredstvo sa antitumorskim delovanjem je odabrano iz grupe koja sadrži inhibitore aromataze, antiestrogene, inhibitore topoizomeraze II, supstance koje interaguju sa mikrotubulama, a naročito diskodermolid, inhibitore protein kinaze C, a naročito derivate staurosporina, agoniste gonadorelina, supstance sa anti-androgenim delovanjem, bisfosfonate, od njih naročito pamidronsku kiselinu ili zoledronsku kiselinu, i trastuzumab. Takodje poželjno izvodjenje ovog pronalaska se odnosi na kombinaciju 4-piridilmetil-ftalazina kao sredstva koje sprečava i zaustavlja neoangiogenezu, a pogotovo 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)-ftalazina, i diskodermolida.

Izraz "inhibitori aromataze" kao što je ovde korišćen se odnosi na jedinjenja koja sputavaju produkciju estrogena, tj. prevodjenje supstrata androstendiona i testosterona u estron, odnosno estradiol. Izraz obuhvata pored ostalog steroidna jedinjenja, naročito eksemestan i formestan, a pogotovo, nesteroidna jedinjenja od kojih naročito aminoglutetimid, vorozol, fadrozol, anastrozol i veoma posebno, letrozol. Eksemestan se može primenjivati, npr., u obliku koji postoji na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom AROMASIN™. Formestan se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom LENTARON™. Fadrazol se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom AFEMA™. Anastrozol se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom ARIMIDEX™ Letrozol se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom FEMARA™ ili FEMAR™. Aminoglutetimid se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom ORIMETEN™.

Kombinacija koju navodi pronalazak se sastoji od sredstva sa antitumorskim delovanjem koje je inhibitor aromataze, je veoma korisna u lečenju tumora dojke koji su pozitivni za hormonski receptor.

Izraz "antiestrogeni" kao što je ovde korišćen, se odnosi na jedinjenja koja su antagonisti estrogenskog receptora. Izraz uključuje pored ostalog, tamoksifen, fulvestrant, raloksifen i raloksifen hidrohlorid. Tamoksifen se primenjuje, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom NOLVADEX™. Raloksifen hidrohlorid se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom EVISTA™. Fulvestrant se može formulisati kao što je to objašnjeno u US 4,659,516 ili se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom FASLODEX™.

Izraz "inhibitori topoizomeraze II" kao što je ovde korišćen, obuhvata pored ostalog, antracikline doksorubicin (uključujući lipozomalnu formulaciju, npr. CAELYX™), epirubicin, idarubicin i nemorubicin, antrahinonske mitoksantrone i lozoksantrone, i podofilotoksinske etopozide i tenipozide. Etopozid se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom ETOPOPHOS™. Tenipozid se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom VM 26-BRISTOL™. Doksorubicin se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom ADRIBLASTIN™. Epirubicin se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom FARMORUBICIN™. Idarubicin se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom ZAVEDOS™. Mitoksantron se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom NOVANTRON™.

Izraz "supstance koje interaguju sa mikrotubulama" se odnosi na sredstva koja stabilizuju strukturu mikrotubula i na sredstva koja ubrzavaju razgradnju mikrofilamenata, koja su odabrana iz grupe koja obuhvata paklitaksel, docetaksel, eleuterobin, vinca alkaloida, npr., vinblastin, pogotovo vinblastin sulfat, vinkristin, pogotovo vinkristin sulfat, i vinorelbin i diskodermolid. Vinblastin sulfat se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom VINBLASTIN R.P.™. Vinkristin sulfat se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom FARMISTIN™. Diskodermolid se može dobiti, npr., kako je to objašnjeno u američkim patentima pod brojem 4,939,168 i 5,618,487 u institutu Harbor Branch Oceanographic Institute ili hemijskom sintezom kao što je opisano, na primer, u GB 2280677, WO 98/24429 i u američkim patentima pod brojem 5,789605 i 6,031,133 koji su ovde uvršteni u vidu reference.

Izraz "inhibitori protein kinaze C",se odnosi naročito na derivate staurosporina, i poželjno na one koji su opisani u US 5,093,330. Ovakva jedinjenja se mogu davati u obliku koji je opisan u VV099/48896.

Izraz "jedinjenja koja sprečavaju nastanak i razvoj angiogeneze" kao što se ovde koristi odnosi se na talidomid (THALIDOMID™) i SU5416.

Izraz "agonista gonadorelina" kao što se ovde koristi uključuje pored ostalog, abareliks, goserelin i goserelin acetat. Goserelin je opisan u US 4,100,274 može se primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom ZOLADEX™. Abareliks se može formulisati, npr. kao što je to objašnjeno u US 5,843,901.

Izraz "supstance sa anti-androgenim delovanjem" kao što se ovde koristi uključuje pored ostalog, bikalutamid (CASODEX™), koji se može formulisati, npr. kao što je objašnjeno u US 4,636,505.

Izraz "bisfosfonati" kao što se ovde koristi uključuje pored ostalog, etridonsku kiselinu, klodronsku kiselinu, tiludronsku kiselinu, pamidronsku kiselinu, alendronsku kiselinu, ibandronsku kiselinu, rizedronsku kiselinu i zoledronsku kiselinu. "Etidronska kiselina" se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom DIDRONEL™. "Klodronska kiselina" se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom BONEFOS™. "Tiludronska kiselina" se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom SKELID™. "Pamidronska kiselina" se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom AREDIA™. "Alendronska kiselina" se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom FOSAMAX™. "Ibandroska kiselina" se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom BONDRANAT™. "Rizedronska kiselina" se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom ACTONEL™. "Zoledronska kiselina" se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom ZOMETA™.

Izraz "inhibitori deacetilaze histona" kao što se ovde koristi uključuje pored ostalog, MS-275, SAHA, FK228 (ranije poznat kao FR901228), Trihostatin A i jedinjenja koja su opisana u WO 02/22577, a naročito NVP-I_AQ824 ili njegova so sa laktonskom kiselinom.

Izraz "inhibitori S-adenozilmetionin dekarboksilaze" kao što se ovde koristi uključuje pored ostalog, jedinjenja koja su opisana u US 5,461,076.

"Trastuzumab" se može primenjivati, npr., u obliku koji je prisutan na tržištu, npr. pod zaštićenim nazivom HERCEPTIN™.

Generička ili komercijalna imena struktura aktivnih supstanci koje su identifikovane šiframa, se mogu naći u izdanju standardnog kompendiuma "The Merck lndex" ili iz banke podatka, npr. Patents International (npr. IMS VVorld Publications). Odgovarajući sadržaj je u okviru ovog teksta uvršćen u vidu reference.

Ovaj pronalazak se dalje odnosi na "kombinovani preparat" koji se sastoji od (a) 4-piridilmetil-ftalazina sredstva koje sprečava neoangiogenezu, a naročito 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, i (b) jednog ili više sredstava koja se koriste u hemoterapiji, a naročito oksaliplatina, folinske kiseline i 5-fluorouracila. Izraz "kombinovani preparat", kao što se ovde koristi, odredjuje posebno "kit kao opremu iz delova" u smislu da delovi koji se kombinuju i udružuju (a) i (b) kao što je to gore odredjeno se mogu nezavisno dozirati ili korišćenjem različitih unapred odredjenih kombinacija sa jasno označenim količinama delova koji se kombinuju (a) i (b), tj., istovremeno ili u različito vreme. Delovi kita se mogu onda, npr., primenjivati istovremeno ili hronološki pomereno, odnosno u različitim vremenskim intervalima i to u jednakim ili različitim vremenskim intervalima za svaki deo kita. Dakle, ovaj pronalazak dalje uključuje na tržištu dostupno pakovanje koje sadrži 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin ili farmaceutski prihvatljivu so ovog jedinjenja u obliku koji je pogodan za oralnu primenu i uputstvo za primenu 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ili farmaceutski prihvatljivu so ovog jedinjenja, dok pacijent koji ima solidni tumor prima hemoterapiju.

Ovaj pronalazak se takodje odnosi na upotrebu KOMBINACIJE KOJA SE NAVODI U PRONALASKU u lečenju proliferativnih bolesti kao i na pripremanje leka za lečenje proliferativnih bolesti.

Terapija kombinacijom lekova navedena u pronalasku je posebno korisna u lečenju bolesti solidnih tumora. Izraz "bolesti solidnih tumora" naročito podrazumeva rak bubrega, rak dojke, rak jajnika, rak debelog creva, npr. uznapredovali kolorektalni karcinom, i uopšteno karcinomi gastrointestinalnog trakta, npr., rak želuca, rak grlića materice, rak pluća, pogotovo sitnoćelijski karcinom pluća, i nesitnoćelijski karcinom pluća, karcinom glave i vrata, karcinom mokraćne bešike, karcinom prostate, Kapošiev karcinom, karcinoidni tumori i karcinoidni sindrom. Ova kombinacija inhibira rast solidnih tumora i tečnih tumora i takodje je pogodna za sprečavanje nastanka i rasta metastaza ovih tumora.

Izraz "karcinoidni tumor" kao što se koristi ovde, odnosi se neuroendokrini tumor koji vodi poreklo od enterohromafinskih ćelija koje su mahom prisutne rasute po crevima i glavnim bronhima. Peptidi koje sintetišu karcinoidni tumori sdrže 5-hidroksitriptamin i 5-hidroksitriptofan.

Izraz "karcinoidni sindrom" kao što se ovde koristi se odnosi na bolest, pogotovo na ispoljavanje bolesti u poodmaklom stadijumu, koja ima za simptome crvenilo kože, dijareju i palpabilnu abdominalnu masu ili hepatomegaliju. U pomenutoj bolesti koncentracija 5-hidro-ksiindolsirćetne kiseline (5-HIAA) u urinu je skoro uvek direktno u vezi sa zapreminom tumora i korelira sa izgledom preživljavanja. Nivo od >8mg/24 časa 5-HIAA je dovoljno osetljiv parametar u 75 % svih slučajeva karcinoidnog sindroma. Jedan drugi indikator sindroma je povećan nivo serotonina u plazmi, a pogotovo nivo serotonina u plazmi viši od približno 250, naročito 350 ng/ml.

Izraz "rast metastaza" kao što se ovde koristi podrazumeva metastatsko širenje tumora i rast i razvoj mikrometastaza u drugim organima pacijenata obolelih od raka.

Podrazumeva se da reference za sastavne delove kombinacije (a) i (b) uključuju i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja.

Na kombinaciju koja sadrži (a) najmanje jedno sredstvo sa antitumorskim delovanjem koje je poznato u hemoterapiji i (b) derivat 4-pirirdilmetil-ftalazina, u kojoj su aktivnim sastojcima su prisutni u svakom slučaju u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli i prema izboru najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, ćemo se pozivati ovde u daljem tekstu kao na KOMBINACIJU KOJU NAVODI PRONALAZAK.

Priroda proliferativnih bolesti je multifaktorska. Pod odredjenim uslovima, lekovi sa različitim mehanizmima delovanja mogu da se kombinuju. Medjutim, samo razmatranje svakog kombinovanja lekova koji imaju različite moduse delovanja ne mora da dovede do kombinacije sa povoljnim efektima.

Još više iznenadjuje eksperimentalni zaključak dain vivoprimena KOMBINACIJE KOJU NAVODI PRONALAZAK, dovodi do ne samo povoljnog efekta, pogotovo sinergističkog terapeutskog delovanja, npr. u pogledu usporavanja, zaustavljanja ili preokretanja formiranja neoplazije ili dužeg trajanja responsivnosti tumora na terapiju, već i do dodatnih iznenadjujućih povoljnih efekata, npr. manji sporedni efekti, povećan kvalitet života i smanjen mortalitet i morbiditet, u poredjenju sa monoterapijom kada se primenjuje samo jedan od farmaceutski aktivnih sastojaka koji ulazi u sastav KOMBINACIJE KOJU NAVODI

PRONALAZAK.

Efektivno doziranje svakog od sastavnih delova kombinacije koji se koriste u KOMBINACIJI KOJU NAVODI PRONALAZAK, može da varira u zavisnosti od konkretne supstance ili farmaceutske kompozicije, načina primene, stanja pacijenta koji se leči, ozbiljnosti stanja pacijenta koji se leči. Dakle, režim doziranja KOMBINACIJE KOJU NAVODI PRONALAZAK je odabrana u skladu sa različitim faktorima uljučujući i put primene i očuvanost funkcije bubrega i jetre. Lekar ili veterinar sa standardnim kvalifikacijama može sa lakoćom da odredi i prepiše efektivnu količinu svakog aktivnog sastojka pojedinačno koji je potreban za prevenciju, suprotstavljanje ili zaustavljanje napredovanja bolesti. Optimalna preciznost u postizanju koncentracije aktivnih sastojaka u opsegu u kojem su efikasni a ne pokazuju toksičnost, zahteva režim koji je napravljen na osnovu kinetike dostupnosti aktivnih satojaka na ciljnim mestima.

Za odredjivanje aktivnog doziranja 4-piridilmetil-ftalazina sredstva koje sprečava neoangiogenezu, koje treba primeniti kod pacijenata i pogotovo, primeniti na pojedinačnog pacijenta, u monoterapiji ili kombinovanoj trapiji, mogu se koristiti dva biomarkera, DCE-MRI i nivoVEGF u plazmi, zajedno sa izlaganjem, sigurnošću i podacima o responsinosti tumora na terapiju. U ovu svrhu, pacijenti primaju, npr., kontinuirano dnevnu dozu od, npr., 50, 150, 300, 500, 750, 1000, 1500 ili 2000 mg 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina. Uzorci za merenje farmakodinamike (PK uzorci) se uzimaju u preddoziranju, i 1., 15. i 28. dana. DCE-MRI, koji odražava pramenu u perfuziji i vaskularizovanosti tumora, se odredjuje nultog dana, 2. dana i 28. dana. U svim analizama na MRI skeneru, pojačavanje kontrasta za čitav tumor se može odrediti izračunavanjem dvosmerne konstante transfera (Ki) i izraziti kao procenat od osnovne polazne Ki za procenu 2. dana i 28. dana. VEGF u plazmi, proangiogeni faktor koji se javlja kao produkt tumorskih ćelija, je pokazatelj hipoksičnog statusa tumora i za odredjivanje nivoa ovog faktora uzorci se uzimaju nultog dana, 1., 8., 15., 22. i 5. dana. Postoji značajna veza izmedju procenta od osnovne, polazne Ki i povećanja doze 4-piridilmetil-ftalazina, sredstva sa antiangiogenim delovanjem, njegove izloženosti, i njegove koncentracije u plazmi odredjene preko korelacije Spearman Rank. Šta više, postoji značajna veza izmedju procenta smanjenja Ki i promene u veličini obolele jetre na kraju ciklusa 2 kao mere promene sume svih lezija jetre (dvodimenzioni proizvod). Pacijenti sa neprogresivnom bolešću imaju značajno veće smanjenje srednje Ki. 50-60% smanjena Ki je povezana sa neprograsivnom bolešću.

Za lečenje raka bubrega, derivat 4-piridilmetil-ftalazina se može primenjivati kontinuirano, na primer dnevno. Za 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin, dnevna oralna doza u opsegu od 300 mg do 4000 mg, na primer u opsegu od 300 ng/dan do 2000 mg/dan ili 300 mg/dan do 1000 mg/dan, a pogotovo300, 500, 750, 1000, 1500 ili 2000 mg/dan, se smatraju farmaceutski efektivnim dozama. Medjutim, neki drugi rasporedi primene bi takodje mogli da budu efikasni i ulaze u domen ovog pronalaska. Kada se 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin primenjuje u vidu farmaceutski prihvatljive soli, onda se primenjuje ekvivalentna količina slobodne baze (tj. jedan ekvivalent za gore opisane količine).

U okviru KOMBINACIJE KOJU NAVODI OVAJ PRONALAZAK, derivat 4-piridilmetil-ftalazina, a pogotovo 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin ili farmaceutski prihvatljiva so ovog jedinjenja može da se daje kontinuirano, na primer na dnevnoj bazi, u toku i nakon hemoterapije. Predvidjeno je da se koristi dnevna oralna doza u opsegu od 500 mg do 4000 mg, na primer u opsegu od 500 mg/dan do 2000 mg/dan, a naročito 1000, 1500 ili 2000 mg/dan. Medjutim, i drugi rasporedi za primenu i doziranje pripadaju domenu ovog pronalaska. Kada se derivat 4-piridilmetil-ftalazina, naročito 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin, primenjuje u obliku soli, gore navedeni opsezi za doziranje za oralnu upotrebu su prilagodjeni tako da se daje ekvivalentna količina slobodne baze.

Kada se komponente čije je delovanje udruženo u KOMBINACIJI KOJU NAVODI PRONALAZAK, primene u obliku u kojem su prisutne na tržištu, kao pojedinačni lekovi, njihovo doziranje i modus primene treba da sledi prema informacijama koje se nalaze na papiru koji dolazi uz pakovanje leka koji je uprodaji, kako bi postigli povoljan efekat unutra opisan, ukoliko nije drugačije ovde naglašeno.

Hemoterapija se najčešće primenjuje prema već dobro utvrdjenom režimu primene. Takvi protokoli za primenu, na primer de Gramont režim za kolorektalni karcinom su dobro poznati u medicini. U odredjenom izvodjenju, hemoterapija obuhvata davanje oksaliplatina, folinske kiseline i 5-fluorouracila prema ustanovljenom protokolu za primenu, kao oni koji su dobro poznati. Pogotovo je koristan odredjeni protokol za primenu hemoterapije po kojem se daje 85 mg/m<2>oksaplatina 1. dana, 200 mg/m<2>folinske kiseline se daje u obliku dvosatne infuzije 1. i 2. dana, i 5-fluorouracil se daje kao bolus u dozi od 400 mg/m<2>, a potom sledi 600 mg/m<2>tokom 22 časa 1. i 2. dana i daje se daje se na svakih 14 dana.

5-Fluorouracil može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 50 do 1000 mg/m<2>na dan, npr. 500 mg/m<2>na dan.

Kapecitabin može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 10 do 1000 mg/m<2>na dan.

Gemicitabin hidrohlorid može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od 10 do približno 1000 mg nedeljno.

Metotreksat može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 50 do 500 mg/m<2>na dan.

ZD 1694(RALTITREXED™) može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 2,0 do 4,0 mg/m<2>, npr. 3,5 mg/m<2>na svake tri nedelje, u vidu petnaestominutne infuzije.

Karboplatin može da se daje ljudima intravenski u dozi koja varira u opsegu od 100 do 400, npr. 200 mg/m<2>telesne površine na približno svakih četiri do šest nedelja.

Oksaliplatin može da se daje ljudima intravenski u dozi koja varira u opsegu od približno 25 do 135, npr. 45 ili 85, mg/m<2>telesne površine na približno svake dve do tri nedelje.

Cisplatin može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 25 do 100mg/m<2>na približno svake tri nedelje.

Topotekan može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 1 do 5 mg/m<2>na dan.

Irinotekan može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 50 do 350 mg/m<2>na dan.

Fadrozol može da se daje ljudima oralno u dozi koja varira u opsegu od približno 0,5 do približno 10 mg/dan, poželjno je od oko 1 do oko 2,5 mg/dan.

Eksemestan može da se daje ljudima oralno u dozi koja varira u opsegu od oko 5 do oko 200 mg/dan, poželjno je od oko 10 do oko 25 mg/dan, ili parenteralno od približno 50 do 500 mg/dan, poželjno je od oko 100 do oko 250 mg/dan. Ako će se lek primeniti kao zasebna farmaceutska kompozicija, to se može učiniti u obliku koji je opisan u GB 2,177,700.

Formestan može da se daje ljudima parenteralno u dozi koja varira u opsegu od približno 100 do 500 mg/dan, poželjno je od približno 250 do približno 300 mg/dan.

Anastrozol može da se daje ljudima oralno u dozi koja varira u opsegu od približno 0,25 do20 mg/dan, poželjno je od približno 0,5 do približno 2,5 mg/dan.

Aminoglutemid može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 200 do 500 mg/dan.

Tamoksifen citrat može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 10 do 40 mg/dan.

Vinblastin može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 1,5 do 10 mg/m2 na dan.

Vinkristin sulfat može da se daje parenteralno u dozi koja varira u opsegu od približno 0,025 do 0,05 mg/kg telesne težine<*>nedelja.

Vinorelbin može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 10 do 50 mg/m<2>na dan.

Etopozid fosfat može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 25 do 115mg/m<2>na dan, npr. 56,8 ili 113,6 mg/m<2>nadan.

Tenipozid može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 75 do 150 mg približno na svake dve nedelje.

Doksorubicin može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 10 do 100mg/m<2>na dan, npr. 25 ili 50 mg/m<2>na dan.

Epirubicin može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 10 do 200 mg/m<2>na dan.

Idarubicin može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 0,5 do 50 mg/m<2>na dan.

Mitoksantron može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 2,5 do 25 mg/m<2>na dan.

Paklitaksel može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 50 do 300 mg/m<2>na dan.

Alendronska kiselina može da se daje ljudima dozi koja varira u opsegu od približno 5 do 10 mg/dan.

Klodronska kiselina može da se daje ljudima npr. u dozi koja varira u opsegu od približno 750 do 1500 mg/dan.

Etridonska kiselina može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 200 do 400 mg/dan.

Ibandronska kiselina može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 1 do 4 mg na svake tri do četiri nedelje.

Rizedronska kiselina može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 20 do 30 mg/dan.

Pamidronska kiselina može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 15 do 90 mf svake tri do četiri nedelje.

Tiludronska kiselina može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 200 do 400 mg/dan.

Trastuzumab može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 1 do 4 mg/m<2>nedeljno.

Bikalutamid može da se daje ljudima u dozi koja varira u opsegu od približno 25 do 50 mg/m<2>na dan.

Jedan od ciljeva ovog pronalaska jeste da opiše dobijanje farmaceutske kompozicije koja sadrži količinu, koja je udružena terapeutski efikasna u borbi protiv proliferativnih bolasti, a koja sadrži KOMBINACIJU KOJU NAVODI PRONALAZAK. U ovoj kompoziciji, sastavni delovi koji združeno deluju kao kombinacija koja se sastoji od (a) i (b) mogu da se primenjuju zajedno, jedan nakon drugog ili odvojeno u obliku jedne kombinovane doze ili u obliku dve zasebne jedinice za doziranje. Jedinica za doziranje može takodje da bude prethodno utvrdjena kombinacija.

Farmaceutske kompozicije za zasebnu odvojenu primenu sastavnih delova kombinacije (a) i (b) i za primenu u obliku utvrdjene kombinacije, tj. pojedinačnih galenskih kompozicija koje sadrže najmanje dva sastavna dela (a) i (b), prema pronalasku se može pripremiti na način koji je poznat per se i to su oni koji su pogodni za enteralnu, kao što je oralna ili rektalna, i parenteralnu primenu kod sisara (toplokrvnih životinja), uključujući i čoveka, koji sadrže terapeutski efektivnu količinu najmanje jednog farmakološki aktivnog sastavnog dela kombinacije pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, pogotovo onih koji su pogodni za enteralnu ili parenteralnu primenu.

Nova farmaceutska kompozicija sadrži, na primer, od približno 10 % do približno 100 %, poželjno je od približno 20 % do približno 60 %, aktivnih sastojaka. Farmaceutski preparati za kombinovanu terapiju za enteralnu ili parenteralnu primenu, su na primer, oni u obliku jedinrca za doziranje, kao što su šećerom obložene tablete, tablete, kapsule ili supozitorije, i dodatno ampule. Ako nije drugačije rečeno, ovi preparati se pripremaju na način koji je poznat per se, na primer konvencionalnim mešanjem, granulacijom, presvlačenje šećernim slojem, rastvaranjem ili procesom liofilizacije. Smatraćemo da sadržaj jedinične doze sastavnog dela kombinacije koji se nalazi u pojedinačnoj dozi svakog oblika doziranja ne mora sam po sebi da čini efektivnu količinu budući da neophodna efektivna količina može da se ostvari davanjem većeg broja jediničnih doza.

Dodatni aspekti ovog pronalaska se odnose na upotrebu poboljšanih režima za primenu 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, ili faramceutski prihvatljive soli ovog jedinjenja, u cilju lečenja pacijenata obolelih od bolesti solidnih tumora, uključujući, npr., rak bubrega Prema jednom režimu iz pronalaska 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin, ili farmaceutski prihvatljiva so ovog jedinjenja, se primenjuje dvaput ili češće dnevno, na primer dva ili tri puta dnevno, u smanjenim količinama u poredjenju sa poznatim režimima po kojima se lek primenjuje jedanput dnevno. Alternativno, ovaj pronalazak obuhvata režim lečenja po kome se 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin primenjuje jedanput dnevno u dozi iz opsega od 1000 mg/dan do 1400 mg/dan, naročito doza od 1200 mg/dan do 1300 mg/dan, a naročito 1250 mg/dan. Režimi za doziranje iz pronalaska smanjuju toksične efekte 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina i povećavaju efikasnost lečenja tako što omogućavaju postizanje efektivnog nivoa leka, na primer koncentracije preko 1 mikromolarna, da se održavaju tokom dužeg vremenskog perioda.

Dakle ovaj pronalazak se odnosi na postupak za primenu 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina kod pacijenata, što podrazumeva primenu farmaceutski efektivne količine 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, ili farmaceutski prihvatljive soli ovog jedinjenja, kod pacijenata po rasporedu za primenu dvaput dnevno.

Druga mogućnost je da se ovaj pronalazak odnosi na postupak za primenu 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina kod pacijenata, što podrazumeva primenu 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, ili farmaceutski prihvatljive soli ovog jedinjenja, kod pacijenata po rasporedu za primenu jedanput dnevno u dozi iz opsega od 1000 mg/dan do 1400 mg/dan, naročito doza od 1200 mg/dan do 1300 mg/dan, kao što je 1250 mg/dan.

Pronalazak se dalje odnosi na postupak lečenja bolesti solidnih tumora kod pacijenata, koji podrazumeva primenu farmaceutski efektivne količine 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, ili farmaceutski prihvatljive soli izvedene od ovog jedinjenja, kod pacijenata po rasporedu za primenu dvaput dnevno, ili druga mogućnost je po rasporedu za primenu jedanput dnevno.

1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin je naročito koristan za sputavanje metastatskog rasta tumora. Dakle, ovaj pronalazak se dalje odnosi na postupak za zaustavljanje rasta metastaza kod pacijenata koji su oboleli od raka, naročito sa solidnim tumorom, koji obuhvata primenu farmaceutski efektivne količine 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ili farmaceutski prihvatljive soli ovog jedinjenja, kod pacijenata po rasporedu za primenu dvaput dnevno. Alternativno, ovaj pronalazak se dalje bavi postupkom za zaustavljanje metastatskog rasta kod pacijenata obolelih od karcinoma, pogotovo sa solidnim karcinomom, koji obuhvata primenu farmaceutski efikasne količine 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ili farmaceutski prihvatljive soli ovog jedinjenja, kod pacijenata po dnevnom rasporedu za primenu u dozi iz opsega od 1000 mg/dan do 1400 mg/dan, naročito u dozi od 1200 mg/dan do 1300 mg/dan, kao što je 1250 mg/dan.

Prema jednom aspektu ovog pronalaska, 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin se daje dva puta dnevno kontinuirano, pojedinačno, ili u toku i uzastopno sa drugim terapijama, na primer sa hemoterapijom. Dnevna oralna primena količine iz opsega od 300 mg do 4000 mg, na primer u opsegu od 300 mg/dan do 2000 mg/dan ili 300 mg/dan do 1000 mg/dan, naročito 300, 500, 750, 1000, 1500 ili 2000 mg/dan, podeljeno u dve doze se predvidja da će biti farmaceutski efektivna količina u režimu dva puta dnevno. 1000 mg/dan doza se daje u vidu dve doze od 500 mg u razmaku od šest do dvanaest sati, na primer u razmaku od oko osam sati i 2000 mg/dan doza se daje u vidu dve doze od po 1000 mg sa razmakom od 6 do 12 sati na primer u razmaku od oko 8 sati.

U alternativnom dnevnom doznom režimu, doze iz opsega od 1000 mg/dan do 1400 mg/dan, naročito doza od 1200 mg/dan do 1300 mg/dan, kao što je 1250 mg/dan se daju jedanput dnevno na svaka 24 časa.

Kada se 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin daje kao farmaceutski prihvatljiva so, onda-se daje i ekvivalenta količina slobodne baze (tj. jedan ekvivialent u odnosu na gore opisane količine). U ovoj primeni referenca na 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin je stavljena sa namerom da obuhvata farmaceutski prihvatljivu so ovog jedinjenja.

Različiti aspekti ovog pronalaska mogu slobono medjusobno da se kombinuju. Na primer, pacijent sa rakom bubrega ili pacijent koji ima tumor nekog drugog tipa može da se leči primenom 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina na bazi dnevnog režima ili na bazi režima dva puta dnveno. Poboljšani režimi za primenu 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina mogu da se primene u monoterapiji ili u kombinovanoj terapiji, drugim rečima, 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin može da se daje sam, ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima. Kao kombinovana terapija, primenjuje se na bazi režima jedanput dnevno ili dva puta dnveno, kao što je ovde opisano i bilo koje drugo terapeutsko sredstvo ili sredstva se primenjuju prema utvrdjenom režimu za primenu.

Primer 1

15 Pacijenata sa histološki potvrdjenim metastazirajućim kolorektalnim karcinomom od kojih je sedam prethodno primilo adjuvantnu hemoterapiju su lečeni sa kombinacijom 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina i hemoterapijom. Hemoterapija je primenjena po protokolu 85 mg/m<2>oksaplatina 1. dana, 200 mg/m<2>folinske kiseline je dato preko dvosatne infuzije 1. i 2. dana, i 5-fluorouracil je dat kao bolus u dozi od 400 mg/m<2>nakon čega je sledila 600 mg/m<2>tokom 22 časa 1. i 2. dana Protokol za hemoterapiju je primenjivan svakih 14 dana. 1-(4-Hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin je primenjivan kontinuirano u vidu jedne dnevne doze od 500 mg/dan, 1000 mg/dan ili 2000 mg/dan. Lečenje se dobro podnosi. Farmakokinetika oksaplatina se ne menja kada se daje udruženo u kombinaciji sa 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazinom. Stabilne bolesti su zapažene kod dva pacijenta, manji odgovori kod 3 pacijenta i delimični odgovori kod 8 pacijenata.

Primer 2

Deset pacijenata oboleleih od metastazirajućeg karcinoma bubrega, od kojih je šestoro prethodno primalo biološku terapiju, je dobijalo 300, 750 ili 1000 mg/dan 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina oralno jednom dnevno. Kod sedam od deset pacijenata bolest je stabilna u prošeku 3 meseca.

Primer 3

Pacijenti sa histološki potvrdjenim uznapredovalim solidnim tumorima i očigledno merljivom bolešću su oralno dobijali 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin dva puta dnevno do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Uzastopne kohorte pacijenata (3 za praćenje za svaku dozu) su primali ukupne dnevne doze od 300 mg, 500 mg, 1000 mg i 2000 mg, koje su bile podeljene u dve odvojene doze koje su davane na 8 sati. Pacijenti su praćeni pomoću kontrastne magnetne rezonance (DCE-MRI) tumora kako bi odredili dvodimenzionu konstantu transfera (Ki) pre lečenja, 2. dana i posle svakog ciklusa od 28 dana. Povrh toga merena je i zapremina tumora magnetnom rezonancom svakih 28 dana i dobijeni su potpuni farmakokinetički profili 1. i 28. dana. Lečenje se dobro podnosi i nema sporednih efekata koji su posledica primanja leka. Sledeći toksični efekti su zapaženi kod pacijenata koji su primili 300 mg, 500 mg i 1000 mg dnevne doze: povećanje nivoa transaminaza jetre stepena 3 (2 pacijenta), letargija stepena 1 (jedan pacijent), vrtoglavica stepena 2 (4 pacijenta). DCE-MRI je otrkrila sledeća smanjenja u odnosu na polaznu osnovu (medijana % smanjenja 2. i 28. dana 300 mg-68,3 mg, odnosno 500 mg-72,98 mg). Istraživanje farmakokinetike pokazuje srednju vrednost Cmin (ng/ml) i površina ispod krive (AUC) (h.ng.ml) 300 mg-7,7, 82; odnosno 500 mg-4,3, 46; odnosno 1000 mg-27, 370. Dobijeni podaci ukazuju na postojanje biološkog efekta u smanjivanju perfuzije/propustljivosti krvnih sudova tumora i usporavanje rasta tumora.

Primer 4

Pacijenti kod kojih je histološki potvrdjen uznapredovali solidni tumor i očigledno merljiva bolest su oralno primali 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazinjednom dnevno do progresije bolesti ili neprihvatljivih toksičnih efekata. Uzastopne kohorte pacijenata (3 za praćenje za svaku dozu) su primali ukupne dnevne doze od 50 mg, 150 mg, 300 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 1200 mg, 1500 mg i 2000 mg, koje su davane kao jedna dnevna doza. Sprovedeno je kompletno uzimanje uzoraka za odredjivanje farmakokinetike ("PK sampling") u toku preddoziranja, i 1., 15. i 28. dana. Uradjenaje DCE-MRI analiza kojom se prati pramena perfuzije i propusljivosti krvnih sudova tumora polaznog dana i 2. i 28. dana. Odredjena su pojačanja kontrasta na svakom skeniranom snimku za čitav tumor izačunavanjem dvosmerne konstante transfera (Ki). VEGF u plazmi, proangiogeni faktor koji se javlja kao proizvod tumorskih ćelija, odražava hipoksični status tumora i odredjivan je nultog dana i 1., 8., 15., 22. i 28. dana. Od ukupno 76 pacijenata iz dva istraživanja u fazi I, 22 pacijenta sa kolorektalnim karcinomom i metastazama na jetri su bili za procenu DCE-MRI analizom i 63 pacijenta sa uznapredovalim karcinomom za odredjivanje VEGF u plazmi i PK analizu. Koristeći SVVOG kriterijume za odgovor tumora na terapiju, neprogresivna bolest je definisana kao >2 meseca stabilne bolesti.

1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin se brzo apsorbuje (Tmax 1 do 2,5 sata). U steady-state stanju koje je postignuto do 15. dana, sistemsko izlaganje (AUC) je približno 30 % smanjeno u odnosu na 1. dan.Dozno zavisno povećanje izlaganja je zapaženo i do

1000 mg /dan. Terminalni poluživot je 3 do 6 sati. Nije primećena toksičnost pri graničnoj dozi do 2000 mg/dan.

Odnos izmedju procenta od polazne Ki 2. dana i 28. dana, i povećanja doze postoji (2. dan: p=0,01; 28. dan p=0,0003), izlaganja (AUC; 2.dan: p<0,0001; 28. dan: p=0,003) i koncentracije u plazmi (Cmin; 2. dan: p=0,0003; 28. dan: p<0,0001), kako je odredjeno preko korelacije Spearman Rank. Dalje, postoji zavisnost izmedju procenta smanjenja u Ki 2. dana i 28. dna i promene u veličini metastaza na jetri (2. dan: p=0,004; 28. dan: p=0,0001) na kraju 56. dana što je mereno preko promene sume svih merljivih lezija jetre (dvodimenzioni proizvod). Pacijenti sa neprogresivnom bolešću imaju značajno veće smanjenje srednje vrednosti Ki (2. dan: p=0,004; 28. dan p= 0,006). Smanjenje Ki od 50-60 % je povezano sa neprogresivnom bolešću. Izlaganje je približno 114 hr-uM na osnovu modela izlaganje-odgovor. Doza sa nižom graničnom vrednošću (95% Cl) izlagnja na 114 hr-uM bi trebalo da bude optimalna doza, što objašnjava varijabilnost PK, i stoga se preporučuje dnevna doza od 1250 mg kao biološki aktivna doza. Dozno zavisni akutni porast nivoa VEGF u plazmi kod pacijenata sa neprogresivnom bolešću ide uprilog odabranoj biološki aktivnoj dozi. Responderi koji su primili doze od >1000 mg/dan su dostigli petostruko povećanje nivoa VEGF u plazmi u toku prvih 28 dana terapeutskog tretmana.

Claims (27)

1. Kombinacija koja sadrži (a) 4-piridilmetil-ftalazin, sredstvo koje sprečava neoangiogenezu, i (b) jedinjenje sa platinom i/ili antimetabolit sa antitumorskim delovanjem i, prema izboru, folinsku kiselinu, gde su u svakom od pomenutih slučajeva aktivni sastojci prisutni u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, i prema izboru, najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač; za istovremenu, zasebnu ili uzastopnu upotrebu.

2. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 naznačen time što sadrži (a) 4-piridilmetil-ftalazin, sredstvo koje sprečava neoangiogenezu i (b) jedinjenje sa platinom 5-fluorouracil i folinsku kiselinu.

3. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 naznačen time što sadrži (a) 4-piridilmetil-ftalazin, sredstvo koje sprečava neoangiogenezu i (b) jedinjenje sa platinom, kapecitabin i folinsku kiselinu.

4. Kombinacija koja sadrži (a) 4-piridilmetil-ftalazin, sredstvo koje sprečava neoangiogenezu, i (b) inhibitor topoizomeraze I i/ili antimetabolit sa antitumorskim delovanjem i, prema izboru, folinsku kiselinu, gde su u svakom od pomenutih slučajeva aktivni sastojci prisutni u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, i prema izboru, najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač; za istovremenu, zasebnu ili uzastopnu upotrebu.

5. Kombinacija prema patentnom zahtevu 4 naznačen time što sadrži (a) 4-piridilmetil-ftalazin sredstvo koje sprečava neoangiogenezu i (b) inhibitor topoizomeraze I, 5-fluorouracil ili kapecitabin, i folinsku kiselinu.

6. Kombinacija koja sadrži (a) 4-piridilmetil-ftalazin, sredstvo koje sprečava neoangiogenezu, i (b) sredstvo sa antitumorskim delovanjem iz grupe koju čine antiestrogeni, inhibitori topoizomeraze II, supstance koje interaguju sa mikrotubulama, agonisti gonadorelina, antiandrogeni, bisfosfonati i trastuzumab.

7. Kombinacija prema patentnom zahtevu 6 naznačen time što je sredstvo sa antitumorskim delovanjem diskodermolid.

8. Farmaceutska kompozicija koja sadrži količinu združenih sastojaka, koja je terapeutski efektivna u borbi protiv proliferativnih bolesti, kombinacije prema ma kojem patentnom zahtevu od 1 do 7 naznačen time što obuhvata najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.

9. Upotreba kombinacije prema ma kom patentnom zahtevu od 1 do 7 u lečenju proliferativnih bolesti.

10. Upotreba kombinacije prema ma kom patentnom zahtevu od 1 do 7 u pripremanju leka za terapeutski tretman proliferativnih bolesti.

11. Postupak za lečenje proliferativnih bolesti kod pacijenta, koji podrazumeva primenu efektivne količine 4-piridilmetil-ftalazina sredstva koje sprečava neoangiogenezu u kombinaciji sa hemoterapijom kod pacijenta.

12. Postupak prema patentnom zahtevu 11 naznačen time što je 4-piridilmetil-ftalazin, sredstvo koje sprečava neoangiogenezu, 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin ili farmaceutski prihvatljiva so ovog jedinjenja.

13. Postupak prema patentnom zahtevu 12 naznačen time što se doza u opsegu od 500 mg/dan do 4000 mg/dan 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, ili ekvivalentna količina soli izvedene iz ovog jedinjenja, primenjuje dnevno.

14. Postupak prema patentnom zahtevu 13 naznačen time što je opseg od 500 mg/dan do 2000 mg/dan.

15. Postupak prema patentnom zahtevu 14 naznačen time što se daje 500, 1000, 1500 ili 2000 mg/dan 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, ili ekvivalentna količina soli izvedene iz ovog jedinjenja.

16. Postupak prema patentnom zahtevu 11 naznačen time što hemoterapija obuhvata primenu oksaliplatina, folinske kiseline i 5-fluorouracila prema uspostavljenom režimu primene.

17. Postupak prema patentnom zahtevu 16 naznačen time što je 4-piridilmetil-ftalazin sredstvo koje sprečava neoangiogenezu, 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin ili farmaceutski prihvatljiva so ovog jedinjenja.

18. Postupak prema patentnom zahtevu 17 naznačen time što se dnevno primenjuje doza iz opsega od 500 mg/dan do 4000 mg/dan1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, ili ekvivalentna količina soli izvedene iz ovog jedinjenja.

19. Postupak prema ma kom patentnom zahtevu od 11 do 18 naznačen time što je proliferativna bolest bolest solidnog tumora.

20. Postupak prema patentnom zahtevu 19 naznačen time što je bolest solidnog tumora kolorektalni karcinom.

21. Komercijalno pakovanje koje sarži 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin ili farmaceutski prihvatljivu so izvedenu iz ovog jedinjenja, u obliku koji je odgovarajući za oralnu primenu i uputstvo za primenu1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ili farmaceutski prihvatljive soli izvedene iz ovog jedinjenja, dok je pacijent podvrgnut hemoterapiji u cilju lečenja bolesti solidnog tumora.

22. Upotreba derivata 4-piridilmetil-ftalazina u proizvodnji farmaceutskih preparata za lečenje raka bubrega.

23. Upotreba derivata 4-piridilmetil-ftalazina u proizvodnji farmaceutskih preparata za zaustavljanje metastatskog rata kod pacijenata obolelih od raka bubrega.

24. Postupak lečenja raka bubrega kod pacijenta, koji obuhvata primenu farmaceutski efektivne količine derivata 4-piridilmetil-ftalazina kod pacijenta.

25. Upotreba prema patentnom zahtevu 22 ili 23 ili postupka prema patentnom zahtevu 24 naznačen time što je derivat 4-piridilmetil-ftalazina 1-(4-hloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazin ili farmaceutski prihvatljiva so ovog jedinjenja.

26. Upotreba prema patentnom patentnom zahtevu 22 ili 23 ili postupka prema patentnom zahtevu 24 naznačen time što je farmaceutski efektivna količina od 300 mg do 2000 mg za dnevnu primenu.

27. Upotreba prema patentnom zahtevu 22 ili 23 ili postupka prema patentnom zahtevu 24 naznačen time što je rak bubrega metastazirajući rak bubrega.