RS20050018A

RS20050018A - Derivati aciloksipirolidina, njihovo dobijanje i upotreba u terapiji

Info

Publication number: RS20050018A
Application number: YUP-2005/0018A
Authority: RS
Inventors: Alain Aulombard; Georges Garcia; Antoine Pradines; Claudine Serradeil le Gal; Jean Wagnon
Original assignee: Sanofi-Aventis,
Priority date: 2002-07-19
Filing date: 2003-07-17
Publication date: 2007-06-04
Also published as: EP1525198B1; ZA200500478B; AU2003271815A1; CA2492224A1; CN1681806A; TW200410957A; AR040571A1; JP4264414B2; JP2005537271A; UA78805C2; DE60302670T2; HRP20041231A2; EA200500032A1; EP1525198A2; US7202267B2; HK1074444A1; FR2842527A1; TWI274751B; CN100425608C; ATE312092T1

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na derivate aciloksipirolidina opšte formule (I): gde su: R1 predstavlja atom vodonika, (C1-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkil, grupa -CH2CH2COOH ili grupa - NR2R3; R2 i R3 svako nezavisno, predstavljaju atom vodonika ili (C1-C6)alkil, na psotupak njihovog dobijanja i primenu u terapeutskoj praksi.

Description

DERIVATI ACILOKSIPIROLIDINA, NJIHOVO DOBIJANJE

I UPOTREBA U TERAPIJI

Ovaj pronalazak se odnosi na derivate aciloksipirolidina, na njihovo dobijanje i upotrebu u terapiji.

Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom pokazuju afinitet i selektivnost prema Vib receptorima, ili prema Vib i Via receptorima arginin-vazopresina (AVP).

AVP je hormon, poznat po njegovom antidiuretičkom efektu i po njegovom efektu u regulisanju krvnog pritiska. On stimuliše nekoliko vrsta receptora: Vi(Via i Vib) i V2. Ovi receptori su locirani posebno u jetri, krvnim sudovima (koronarnim, renalnim, cerebralnim), u trombocitima, bubrezima, materici, nadbubrežnim žlezdama, pankreasu, centralnom nervnom sistemu i hipofizi. Prema tome, AVP ima kardiovaskularni, jetreni, pankreasni, antidiuretički efekat i efekat na agregaciju trombocita, kao i efekte na centralni i periferni nervni sistem i u sferi materice.

Lokacija raznih receptora je opisana u: S. Jard et al., "Vasopressin and oxytocin receptors: an overvievv", uProgress in Endocrinology,urednici H. Imura i K. Shizurine, Experta Medica, Amsterdam, 1988, str. 1183-1188, a takođe u sledećim člancima:J. Lab. Clin. Med.,1989, 114(6). 617-632, i uPharmacol. Rev„1991, 43(1), 73-108.

Određenije, receptori V1aza AVP su locirani u mnogim perifernim organima i u mozgu. Oni su klonirani, naročoto kod pacova i humanih bića, i regulišu većinu poznatih efekata AVP: agregaciju trombocita; kontrakcije materice; kontrakcije krvnih sudova; lučenje aldosterona, iz kortisola, iz CRF (faktor koji oslobađa kortikotropin) i adrenokortikotropinskog hormona (ACTH); jetrenu glikogenolizu, proliferaciju ćelija i glavne centralne efekte AVP (hipotenmija, memorija, itd.).

Receptori V1bsu prvobitno identifikovani u adenohipofizi raznih životinjskih vrsta (pacovi, svinje, goveda, ovce, itd.), uključujući humana bića (S. Jard et al.,Mol. Pharmacol.,1986, 30, 171-177; Y. Arsenijevic et al.,J. Endocrinology,1994, 141, 383-391; J. Schvvartz et al.,Endocrinology,1991, 129(2). 1107-1109; Y. De Keyser et al.,FEBS Letters,1994, 356, 215.220), gde stimulišu oslobađanje adrenokortikotrofnog hormona pomoću AVP i pojačavaju efekat CRF na oslobađanje ACTH (G.E. Gillies et al.,Nature,1982, 299, 355). U hipotalamusu receptori V1bindukuju takođe direktno oslobađanje CRF( Neuroendocrinology,1994, 60, 503-508), pa su kroz ove razne aspekte, uključeni u stresne situacije.

Ovi Vibreceptori su klonirani u pacovima, humanim bićima i miševima (Y. De Kevser,FEBS Letters,1994, 356, 215-229; T. Sugimoto e t al.,J. Biol. Chem.,1994, 269(43). 27088-27092; M. Saito et al.,Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995,212(3). 751-757; S. J. Lolait et al.,Neurobiology,1996, 92, 6783-6787; M. A. Ventura et al.,Journal of Molecular Endocrinology,1999, 22, 251-260) i razna ispitivanja (hibridizacijain situ,PCR (lančana reakcija polimeraze), itd.) otkrivaju nezaobilaznu lokaciju ovih receptora u raznim centralnim tkivima (posebno, u mozgu, hipotalamusu i adenohipofizi) i perifernim tkivima (bubrezi, pankreas, nadbubrežne žlezde, srce, pluća, utroba, stomak, jetra, mezenterijum, bešika, timus, slezina, materica, retina, tiroida itd.) i u nekim tumorima (hipofize, pluća itd.), što sve ukazuje na široku biološku i/ili patološku ulogu ovih receptora i potencijalno učešće u raznim bolestima.

Primera radi, kod pacova, ispitivanja su pokazala da AVP, peko Vibreceptora, endokrino reguliše pankreas, stimulacijom izlučivanja insulina i glukagona (B. Lee et al.,Am. J. Physiol.,1995, 269 (Endocrinal. Metab. 32), E1095-E1100) ili stvaranje kateholamina u nadbubrežnoj meduli, koja predstavlja mesto za lokalnu - sintezu AVP (E. Grazzini e t al.,Endocrinology,1996,137(a), 3906-3914). Dakle, u ovom poslednjem tkivu AVP, preko ovih receptora, ima bitnu ulogu u nekim vrstama nadbubrežnih feohromocitoma koji izlučuju AVP, pa kao rezultat toga, indukuju obilno stvaranje kateholamina, koji izazivaju hipertenziju rezistentnu na antagoniste receptora angiotenzina II i na inhibitore enzima koji konvertuje angiotenzin. Korteks nadbubrega je takođe bogat receptorima Via, koji su uključeni u stvaranje glukokortikoida i mineralokortikoida (aldosterin i hidrokortizon). Preko ovih receptora, AVP (koji cirkuliše ili lokalno sintetisan) može indukovati stvaranje aldosterona sa efikasnošću uporedivom sa angiotenzinom II (G. Guillon et la.,Endocrinology,1995, 136(3), 1285-1295). Hidrokortizon je snažan regulator stvaranja ACTH, hormona stresa.

Nedavna ispitivanja su takođe pokazala da su nadbubrežne žlezde u stanju da direktno oslobađaju CRF i/ili ACTH, preko aktivacije receptora V1bi/ili Via, koje nose ćelije medule (G. Mazzocchi et al.,Peptides,1997, 18(2), 191-195; E. Grazzini etal.,J. Clin. Endocrinal. Metab.,1999, 84(6), 2195-2203).

Receptori V|bse takođe razmatraju kao tumor-markeri. Na primer, tumori koji izlučuju ACTH, naime neki tumori hipofize i neki bronhijalni karcinomi (kanceri malih ćelija pluća, SCLC), karcinomi pankreasa, karcinomi nadbubrega i karcinomi tiroide, koji u nekim slučajevima izazivaju Cushing-ov sindrom (J. Bertherat et al.,Eur. J. Endocrinol.,1996, 135, 173; G. A. VVittert et al.,Lancet,1990, 335, 991-994; G. Dickstein et al.,J. Clin. Endocrinol. Metab.,1996, 81.(8), 2934-2941), preterano izlučuju receptore Vib. U pogledu receptora Via, oni su specifičniji markeri za kancere malih ćelija pluća (SCLC) (P.J. Woll et al.,Biochem. Biophys. Res. Commun.,1989, 164(1), 66-73). Dakle, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom su očigledno dijagnostička sredstva i nude novi terapeutski pristup proliferaciji i detekciji ovih tumora, čak i u ranoj fazi (radioaktivno obeležavanje; SPECT skraćeno og Single Proton Emission Computed Tomographv; PET scan, skraćeno od Positron Emission Tomographv Scanner).

Obilno prisustvo glasnika receptora V1bu stomaku i u crevima ukazuje da je AVP uključen, preko ovog receptora, u oslobađanje gastrointestinalnih hormona, kao što su holecistokinin, gastrin ili sekretin (T. Sugimoto et al., "Molecular cloning and functional expression of Vibreceptor gene", uNeumhypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oxytocin Research,urednici T. Saito, K. Kurokavva i S. Voshida, Elsevier Science, 1995, str. 409-413).

U međunarodnoj patentnoj prijavi WO 01/55130 opisuje se familija jedinjenja koja imaju afinitet i selektivnost prema Vibreceptorima, ili i prema Vibi Via receptorima arginin-vazopresina.

Određenije, selektivni antagonist Vibreceptora, levogiri izomer jedinjenja (2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-indol-3-ilH-hidroksi-/V,/V-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, (u nastavku će se označavati kao jedinjenje A), opisan je u WO 01/55139; i uJ. Pharmacol. Exp. Ther.,2002, 300(3). 1122-1130).

Sada su pronađena nova jedinjenja, derivati aciloksipirolidina, koja imaju afinitet i selektivnost prema Vibreceptorima, ili i prema Vibi Viareceptorima arginin-vazopresina.

Predmet ovog pronalaska su jedinjenja formule (I):

gde su:

Ri predstavlja atom vodonika, (Ci-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkil, grupa -CH2CH2COOH ili grupa -NR2R3;

R<2>i R<3>svaki nezavisno, predstavljaju atom vodonika ili (Ci-Ce)alkil.

Jedinjenja formule (I) sadrže tri asimetrična atoma ugljenika; atom ugljenika koji nosi supstituent -CON(CH3)2ima (S) konfiguraciju, atom ugljenika koji nosi supstituent -OCOR1ima (R) konfiguraciju, i atom ugljenika u položaju 3 indol-2-ona ima (R) konfiguraciju.

Jedinjenja formule (I) mogu postojati u obliku baza ili adicionih soli sa organskim ili neorganskim bazama, kao što su soli alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, ili soli sa organskim ili neorganskim aminima. Ove adicione soli predstavljaju deo ovog pronalaska.

Pogodno je da se ove soli dobijaju sa farmaceutski prihvatljivim bazama, ali soli i ostalih baza koje su korisne, na primer, za prečišćavanje ili izolovanje jedinjenja formule (I), takođe čine deo ovog pronalaska.

Jedinjenja formule (I) mogu postojati u obliku hidrata ili solvata, naime u obliku asocijata ili kombinacija sa jednim ili više molekula vode ili nekog rastvarača. Ovi hidrati i solvati su takođe deo ovog pronalaska.

Nazivom "alkil" namera je da se označi linearni ili račvast alkil radikal sa jedan do šest atoma ugljenika, kao što su metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, terc-butil, pentil, izopentil, heksil ili izoheksil radikal.

Nazivom "cikloalkil" namera je da se označi ciklični alkil radikal sa tri do šest atoma ugljenika, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil radikal.

Između jedinjenja formule (I), koja su predmet ovog pronalaska, mogu se pomenuti poželjna jedinjenja, koja se definišu kao što sledi: Ripredstavlja atom vodonika, metil radikal, etil radikal, izopropil radikal, cikloheksil radikal, grupu -CH2CH2COOH, amino grupu ili dimetilamino grupu;

u obliku baze ili adicione soli sa organskom ili neorganskom bazom, a takođe u obliku hidrata ili solvata.

Između jedinjenja formule (I), koja su predmet ovog pronalaska, naročito se mogu pomenuti sledeća jedinjenja: (3R,5S)-1-[(3R)-5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso- 2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinilacetat; (3R ,5S)-1-[(3R)-5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso- 2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinilproptonat; (3R,5S)-1-[(3R)-5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso- 2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinilformijat; (3R,5S)-1-[(3R)-5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso- 2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinil-cikloheksankarboksilat;

(3R,5S)-1-[(3R)-5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)kartonil]-3-pirolidinil

2-metilpropanoat;

4-[[(3R,5S)-1-[(3R)-5-hloro-1-[(2,4-dimetoksrfenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-^

okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)te -4-oksobutanoinska kiselina;

(2S,4RH-[(aminokarbonil)oksi]-1-[(3R)-5-hloro-H^

(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-A/,A/-dimetil-2-pirolidinkarboksamid;

(2S,4R)^-[[(dimetilaminio)karbonil]oksi]-1 -[(3R)-5-hloro-1 -[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-A/,A/-dimetil-2-pirolidinkarboksamid;

u obliku baze ili adicione soli sa organskom ili neorganskom bazom, a takođe i u obliku hidrata ili solvata.

U skladu sa sledećim aspektima, predmet ovog pronalaska je postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), koga čini: (2S,4R)-1-[(3R)-5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-4-hidroksi-A/,A/-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levogiri izomer, formule: koji reaguje sa funkcionalnim derivatom kiseline formule:

gde je Ri definisano za jedinjenje formule (I).

Opciono, jedinjenje formule (I) se konvertuje sa bazom u jednu od njegovih adicionih soli.

Kao funkcionalni derivat kiseline formule (II), može se upotrebiti hlorid kiseline, anhidrid kiseline ili sama kiselina.

Kada se koristi hlorid kiseline, reakcija se obavlja u rastvaraču, kao što je hlorovani rastvarač, kao što su dihlorometan, dihloroetan ili hloroform, u etru, kao što je tetrahidrofuran i dioksan, ili u amidu, kao što je N,N-dimetilformamid, u prisustvu baze, kao što je trietilamin, N-metilmorfolin, piridin, 4-dimetilaminopiridin ili N,N-diizopropiletilamin, na temperaturi između -60°C i temperature okoline.

Kada se koristi anhidrid kiseline, reakcija se obavlja u prisustvu ili u odsustvu baze, kao što je piridin ili 4-(dimetilamino)piridin, u rastvaraču ili u odsustvu rastvarača, na temperaturi između temperature okoline i temperature refluksa reakcionog medijuma. Kada se koristi rastvarač, pomenuti rastvarač može da se bira između hlorovanog rastvarača, kao što je dihlorometan, i aromatičnog rastvarača, kao što je toluen.

Jedinjenje formule (I), u kome Ri predstavlja grupu -CH2CH2COOH, može se takođe dobiti reagovanjem jedinjenja A sa anhidridom ćilibame kiseline, u prisustvu baze, kao što je piridin, u rastvaraču ili u odsustvu rastvarača, na temperaturi između temperature okoline i temperature refluksa reakcionog medijuma.

Kada se koristi sama kiselina, reakcija se obavlja uz korišćenje agensa za kondenzovanje, kao što je karbodiimid, na primer, 1,3-dicikloheksilkarbodiimid ili 1,3-diizopropilkarbodiimid, ili imidazol, na primer, 1,1'-oksalildiimidazol ili N,N'-karbonil-diimidazol. Reakcija se obavlja u prisustvu ili u odsustvu baze, kao što je trietilamin, N,N-diizopropiletilamin, piridin, 4-dimetilaminopiridin ili 4-metilmorfolin, u rastvaraču kao što je hlorovani rastvarač, na primer, dihlorometan, dihloroetan ili hloroform, u estru, kao što je na primer etilacetat, u etru, kao što je na primer, dietiletar, diizopropiletar, tetrahidrofuran ili dioksan, u nitrilu, kao što je na primer, acetonitril, u amidu, kao što je na primer, N,N-dimetilformamid, ili u aromatičnom rastvaraču, kao što je na primer, toluen ili ksilen, i na temperaturi između -20°C i 80°C.

Kada se koristi sama kiselina, reakcija se takođe može obavljati u prisustvu kiselog katalizatora, kao što je neorganska kiselina, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina ili sumporna kiselina, ili organska kiselina, kao što je na primer, sirćetna kiselina, mravlja kiselina, oksalna kiselina ili p-toluensulfonska kiselina, ili u prisistvu Lewis-ove kiseline, na primer, bor-trihlorida, bor-trifluorida ili bor-tribromida. Reakcija se obavlja u rastvaraču kao što je hlorovani rastvarač, na primer, dihlorometan, dihloroetan, hloroform, u etru, kao što je na primer dietiletar, diizopropiletar, tetrahidrofuran ili dioksan, u ketonu, kao što je na primer aceton, metiletilketon ili metilizobutilketon, u nitrilu, kao što je na primer, acetonitril, ili u amidu, kao što je na primer, N,N-dimetilformamid, na temperaturi između 0°C i temperature refluksa rastvarača.

Jedinjenje formule (I), u kome Rtpredstavlja atom vodonika, može se takođe dobiti reagovanjem jedinjenja A sa mravljom kiselinom, u prisustvu anhidrida sirćetne kiseline, ili baze, kao što je piridin, na temperaturi između 0°C i temperature okoline.

U skladu sa varijantom ovog postupka, kada Ri predstavlja grupu -NR2R3:

a) reaguje jedinjenje A, u prisustvu baze, sa fenilhloroformijatom, tako da se dobije jedinjenje B, formule:

b) jedinjenje B reaguje sa jedinjenjem formule:

HNR2R3(III)

gde su R2i R3definisani za jedinjenje formule (I), tako da se dobije jedinjenje formule (I) u kome je Ri= NR2R3.

U koraku a), jedinjenje A reaguje sa fenilhloroformijatom, u prisustvu baze, kao što je piridin ili trietilamin, u rastvarču, kao što je dihlorometan, ili bez rastvarača, na temperaturi između 0°C i 100°C.

U koraku b), obavlja se reakcija jedinjenja B sa jedinjenjem formule (III), u rastvaraču kao što je dihlorometan ili tetrahidrofuran, ili u smeši ovih rastvarača, na temperaturi između -60°C i temperature refluksa rastvarača.

Ovako dobijena jedinjenja formule (I) mogu se zatim izdvojiti iz reakcionog medijuma i prečistiti u skladu sa konvencionalnim metodama, na primer, kristalizacijom ili hromatografijom.

Jedinjenje A se dobija u skladu sa postupkom opisanim u prijavi WO 01/55130.

Funkcionalni derivati kiselina formule (II) su komercijalno dostupni, poznati ili se dobijaju poznatim metodama.

U skladu sa sledećim od aspekata, predmet ovog pronalaska je takođe jedinjenje B. Ovo jedinjenje se upotrebljava kao intermedijar pri sintezi jedinjenja formule (I), u kome je Ri= NR2R3.

Primeri koji slede opisuju dobijanje nekih jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom. Ovi primeri ne ograničavaju, već samo ilustruju ovaj pronalazak. Brojevi jedinjenja, dati u primerima, odnose se na one koji su dati niže, a koji ilustruju hemijske strukture i fizička svojstva nekih jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom.

U primerima, koriste se sledeće skraćenice:

EtOAc = etilacetat

etar = dietiletar

izoetar = diizopropiletar

DCM = dihlorometan

T. toplj. = temperatura topljenja

TO = temperatura okoline

T. ključ. = temperatura ključanja

HPLC = hromatografija sa tečnošću visoke performanse

Spektri protonske magnetne rezonance (<1>H NMR) se registruju na 200 MHz u d6-DMSO, koristeći pik d6-DMSO kao referentni. Hemijska pomeranja 5 su iskazana u delovima na milion (ppm). Opaženi signali se iskazuju kao: s = singlet, bs = široki singlet; d = dublet; dd = dublet dubleta; t = triplet; q = kvartet; up = neizdvojeni pik; mt = multiplet.

NMR spektri potvrđuju strukture jedinjenja.

Primer 1. Jedinjenje No. 1

( 3R. 5S)- 1- f( 3R)- 5- hloro- 1- f( 2. 4- dimetoksifenil) sulfonin- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso-2, 3- dihidro- 1H- indol- 3- in- 5- r( dimetilamino) karbonin- 3- pirolidinilacetat

( l ) :Ri= - CH3

Smeša 30 g (2S,4R)-1-[5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1/-/-indol-3-il]-4-hidroksi-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamida, levogiri izomer (jedinjenje A), 1,45 g 4-(dimetilamino)piridina i 300 mL anhidrida sirćetne kiseline, refluksuje se 2,5 h. Posle hlađenja reakcione smeše na temperaturu okoline, doda se 170 mL apsolutnog etanola. Smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa 1000 mL EtOAc, organska faza opere sa 670 mL zasićenog rastvora NH4CI u vodi, dva puta sa rastvorom NaHC03u vodi, i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se rastvori u 190 mL 2-propanola, a smeša se refluksuje, pa ohladi na temperaturu okoline. Smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak rastvori u etru i ostavi da kristališe. Nastali proizvod kristalizacije se odvoji rotacionim filtriranjem, opere izoetrom i osuši. Dobije se 30,28 g očekivanog proizvoda. T. toplj. = 194-195°C.

a<25>D= -133,9° (c = 0,5; acetonitril).

<1>H NMR, de-DMSO, 5: 1,7-2,8 (up, 13H), 3,3 (bs, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,6 (mt, 1H), 5,2 (mt, 1H), 6,6-8,2 (up, 10H).

Primer 2: Jedinjenje No. 2

( 3R. 5S)- 1- r( 3R)- 5- hloro- 1- r( 2. 4- dimetoksifeninsulfonin- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso-2, 3- dihidro- 1/-/- indol- 3- il1- 5- f( dimetilamino) karbonil1- 3- pirolidinilpropionat

( I ) : Ri = - CH & Hs

Smeša 5 g jedinjenja A, 0,24 mL 4-(dimetilamino)piridina i 50 mL anhidrida propionske kiseline se 2,5 h refluksuje. Posle hlađenja reakcione smeše na TO, doda se 28 mL apsolutnog etanola. Smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak ekstrahuje sa 60 mL EtOAc, organska faza opere sa 100 mL zasićenog rastvora NaCI u vodi, pa tri puta sa 110 mL 10% rastvora NaHC03u vodi, i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se rastvori u izoetru, a nastali talog se odvoji rotacionim filtriranjem. Dobije se 4,31 g očekivanog jedinjenja.

a<25>D= -107° (c = 0,5; acetonitril).

<1>H NMR, de-DMSO, 6 (ppm): 0,95 (t, 2H), 1,6-2,7 (up, 12H), 3,3 (bs, 3H), 3,6 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (mt, 1H), 5,15 (mt, 1H), 6,6-8,2 (up, 11H).

Primer 3: Jedinienie No. 3

( 3R. 5S)- 1- r( 3R)- 5- hloro- 1- r( 2. 4- dimetoksifeninsulfonin- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso-2. 3- dihidro- 1H- indol- 3- in- 5- r( dimetilamino) kair3onil1- 3H3irolidinilformiiat

( l ) :Ri = - H

Ohlade se na 0°C 4 mL mravlje kiseline, u kapima dodaje 1,6 mL anhidrida sirćetne kiseline, pa se smeša ostavi 4 h da se meša na temperaturi nižoj od 20°C. Reakciona smeša se ohladi u kupatilu sa ledom, pa tokom 5 min dodaje rastvor 0,63 g jedinjenja A u 7 mL piridina, smeša osuši pre hlađenja u kupatilu sa ledom, pa ostavi da se 48 h meša na TO. U reakcionu smešu se doda voda, pa se ekstrahuje sa EtAOc, organska faza opere vodom i zasićenim rastvorom NaCI, pa osuši iznad Na2S04, i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa smešom DCM/EtOAc (70/30,VA/).Dobije se 0,27 g očekivanog proizvoda. Posle očvršćavanja u smeši DCM/izoetar (80/20,V/ V),očekivani proizvod se dobija u obliku praha, koji sadrži 0,5 mol izoetra, T.toplj. = 127°C.

a<25>D= -173° (c = 0,11; hloroform).

Primer 4: Jedinienie No. 4

( 3R. 5S)- 1- r( 3R)- 5- hloro- 1- r( 2. 4- dimetoksifeninsulfonin- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso-2, 3- dihidro- 1/-/- indol- 3- ill- 5-[( dimetilamino) karbonill- 3- pirolidinil

cikloheksankarboksilat

( D:Ri =

Smeša 1,5 g jedinjenja A, 0,630 mL cikloheksankarbonilhlorida, 0,62 g N,N-diizopropiletilamina i nekoliko kristala 4-(dimetilamino)piridina u 20 mL DCM, ostavi se da se meša 8 dana na TO. Smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak rastvori u smeši EtOAc/voda, ova smeša učini baznom dodavanjem čvrstog NaHC03, razdvoji posle mirovanja, organska faza" opere dva puta sa zasićenim rastvorom K2CO3i zasićenim rastvorom NaCI, osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu i eluira sa smešom EtOAc/DCM (80/20;VA/).Dobijeni proizvod se rastvori u 5 mL izoetra, pa se ostavi da se 48 h meša na TO, nastali talog se odvoji rotacionim filtriranjem, tako da se dobije 1,0 g očekivanog jedinjenja, T. toplj. = 197-198°C. Tečnost od rotacionog filtriranja se koncentriše pod vakuumom, a dobijena čvrsta supstanca kristališe iz smeše DCM/izoetar. Dobije se još 0,9 g očekivanog proizvoda, u obliku kristala, T. toplj. 197-200°C.

a<25>D= -144° (C= 0,18; hloroform).

Primer 5: Jedinienie No. 5

( 3R. 5S)- 1- r( 3R)- 5- hloro- 1- r( 2, 4- dimetoksifeninsulfonin- 3-( 2- metoksifenil)- 2- okso-2. 3- dihidro- 1H- indol- 3- il1- 5- f( dimetilamino) karbonill- 3- pirolidinil 2- metilpropanoat

(/) : Ri=- CH ( CH * h;Smeša 1,5 g jedinjenja A, 0,75 mL izobutiirlhlorida i 1,22 g N,N-diizopropiletilamina u 20 mL DCM ostavi se da se 36 h meša na TO. Smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak tretira vodom, učini baznim dodavanjem čvrstog NaHC03i ekstrahuje sa EtOAc, organska faza opere vodom i osuši iznad Na2S04, a rastvarač ispari pod vakuumom. Ostatak se hromatografira na silikagelu, uz eliranje sa smešom DCM/EtOAc (70/30;VA/).Dobije se 1,17 g očekivanog proizvoda, posle očvršćavanja u smeši EtOAc/izoetar, T. toplj. = 183-185°C. ;a<25>D= -172° (c = 0,15; hloroform). ;Primer 6: Jedinienie No. 6 ;4- fr( 3R. 5S)- 1- rf3R)- 5- hloro- 1- r( 2. 4- dimetoksifeninsulfonin- 3-( 2- metoksrfenil)- 2- ;okso- 2. 3- dihidro- 1H- indol- 3- in- 5- r( dimetilamino) kari3onin- 3- pirolidininoksi1- 4- ;oksobutanoinska kiselina ;( I ) : Ri = - CH9CH9COOH;Smeša 0,2 g naslovljenog jedinjenja A, 0,2 g anhidrida ćilibarne kiseline i 3 mL piridina, zagreva se 5 min na 50°C, dok se ne rastvori, pa se ostavi da se 20 h meša na 25°C. Smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak tretira sa 2M rastvorom HCI, ekstrahuje etrom i rasloji posle mirovanja, pa se talog nastao u organskoj fazi rotaciono filtrira i opere etrom. Dobije se 0,2 g očekivanog proizvoda u obliku kristala, T. toplj. = 225-228°C. ;a<25>D= -252° (c = 0,25; hloroform). ;<1>H NMR, de-DMSO, 8 (ppm): 1,6-1,9 (up, 2H), 2,2-2,6 (up, 12H), 3,0-3,4 (bs, 3H), 3,5-3,7 (bs, 3H), 3,7-3,9 (bs, 3H), 4,4-4,6 (up, 1H), 5,1 do 5,3 (up, 1H), 6,6-7,0 (up, 5H), 7,26 (t, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,6-7,8 (up, 2H), 7,94 (d, 1H), 12,0 (bs, 1H). ;Primer 7: Jedinienie No. 7 ;( 2S. 4R)^ 4- f( aminokarbonil) oksi1- 1- f( 3R)- 5- hloro- 1- r( 2. 4- dimetoksifenil) sulfonin- 3-( 2- metoksifenin- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1H- indol- 3- in- N. N- dimetil- 2- ;pirolidinkarboksamid ;( I ) : Ri=- NH?;(A) (2S,4R)-4-[(fenoksikarbonil)oksi]-1-[(3R)-5-hloro-1 -[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid ;Dodaju se 4 mL fenilhloroformijata, na 25°C, u rastvor 1,6 g jedinjenja A u 20 mL piridina, pa se smeša ostavi da se 20 h meša na 25°C. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak rastvori u 1M rastvoru HCI, pa ekstrahuje sa EtOAc, organska faza osuši iznad Na2S04i rastvarač ispari pod vakuumom. Dobije se 1,23 g očekivanog proizvoda, posle tirtracije u izoetru, T. toplj. 115-125°C. ;(B) (2S,4R)-4-[(aminokarbonil)oksi]-1 -[(3R)-5-hloro-1 -[(2,4-dimetoksrfenil)sulfonil]-3-(2-metoksrfenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol^ ;N,N-dimetil-2-pirolidinkarboksamid ;Rastvor 0,7 g jedinjenja dobijenog u prethodnom koraku, u 15 mL THF, ohladi se na -60°C, pa se dodaje produvavavnjem 4 g NH3, a smeša se ostavi da se 5 h meša, dozvoljavajući da se temperatura vrati i drži na 0°C. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, a ostatak hromatografira na silikagelu, uz eluiranje sa DCM, a zatim sa EtOAc. Dobije se 0,37 g očekivanog proizvoda, posle titracije u izoetru, T. toplj. = 155-165°C. ;a<25>D= -184° (c = 0,25; hloroforom). ;Primer 8: Jedinjenje No. 8 ;( 2S. 4R)- 4- rr( dimetilamino) karbonil] oksi1- 1- r( 3R)- 5- hloro- 1- r( 2. 4- ;dimetoksifenil) sulfonill- 3-( 2- metoksrfenil)- 2- okso- 2. 3- dihidro- 1H- indol- 3- ill- N. N-dimetil- 2- pirolidinkarboksamid ;( i ) :Ri = - N ( CH * h

Smeša 0,35 g jedinjenja dobijenog u koraku A Primera 7 i 10 mL 2M rastvora dimetilamina u THF se ostavi da se 20 h meša na 25°C. Reakciona smeša se koncentriše pod vakuumom, ostatak triturira izoetrom u vućem stanju, a nastali talog se odvoji rotirajućim filtriranjem. Dobije se 0,18 g očekivanog proizvoda, T. toplj. = 138-140°C.

a<25>D= -152° (c = 0,25; hloroform).

Tabela I, u nastavku, ilustruje hemijske strukture i fizička svojstva nekih primera jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom.

Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom bila su predmet biohemijskih ispitivanja.

Afinitet jedinjenja formule (I) u skladu sa ovim pronalaskom, prema receptorima Vibarginin-vazopresina, određivan jein vitro,korišćenjem metode koju su opisali Y. De Kevser et al., uFEBS Letters,1994, 356, 215-220. Ova metoda se sastoji od ispitivanjain vitropremeštanja trituriranog arginin-vazopresina ([<3>H]-AVP) na receptore V1b, prisutne na ćelijskim ili adenohipofizalnim preparatima, koji nose pacovske ili humane Vibreceptore. Koncentracije koje 50% inhibiraju (IC50) vezivanje trituriranog arginin-vazopresina, obično su manje od 5,0x10"<9>M. Na primer, jedinjenje iz primera 1 ima IC503,4^10"<9>M za humane V1breceptore.

Afiitet jedinjenja formule (I), u skladu sa ovim pronalaskom, za Vibreceptore arginin-vazopresina, određivan jein vitro,korišćenjem metode koju su opisali M. Thibonnier et al., uJ. Biol. Chem.,1994, 269, 3304-3310. Ova metoda se sastoji u ispitivanju,in vitro,premeštanja trituriranih varginin-vazopresina ([<3>H]-AVP) na Viareceptore, prisutne na ćelijskim ili membranskim preparatima koji nose pacovske ili humane Viareceptore. Neka jedinjenja formule (I) takođe pokazuju afinitet prema Viareceptorima arginin-vazopresina, sa vrednostima IC50reda veličina 10"<8>M. Na primer, jedinjenja iz Primera 1 ima IC50od 3,1 ><10"7 M za humane Viareceptore.

Ispitan je afinitet jedinjenja formule (I) u skladu sa ovim pronalaskom, za receptore V2vazopresina (metodu su opisali M. Birnbaumer et al.,Nature ( London),1992, 357, 333-335). Ispitana jedinjenja imaju mali ili nikakav afinitet prema V2receptorima.

Prema tome, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu da se koriste za dobijanje medicinskih proizvoda, a naročito medicinskih proizvoda za sprečavanje ili tretiranje patoloških stanja u kojima učestvuju arginin-vazopresin i/ili njiegovi Vibreceptori, ili njegovi i Vibi V1areceptori.

Prema tome, u skladu sa drugim od njegovih aspekata, predmet ovog pronalaska su medicinski proizvodi koji sadrže jedinjenje formule (I) ili njegovu adicionu so sa farmaceutski prihvatljivom bazom, ili solvat ili hidrat jedinjenja formule (I).

Dakle, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu se upotrebiti kod humanih ili animalnih bića za tretman ili prevenciju raznih stanja koja zavise od vazopresina, kao što su kardiovaskularna stanja, na primer, hipertenzija, pulmonama hipertenzija, srčana insuficijencija, infarkt miokarda ili koronarni vazospazam, a naročito kod pušača, Raynaud-ove bolesti i nestabilne angine pektoris i PTCA (perkutani transluminalni koronarni angioplazam), srčane ishemije ili poremećaja sa hemostazom; stanja centralnog nervnog sistema, kao što su na primer, migrena, cerebralni vazospazam, cerebralna hemoragija, cerebralni edem, depresija, anksioznost, stres, emocionalni poremećaji, opsesivno-kompulsivni poremećaj, napadi straha, psihotička stanja ili poremećaji memorije; stanja renalnog sistema, kao što su renalni vazospazam, nekroza renalnog korteksa ili nefrogeni dijabetes insipidus; stanja gastro-sistema, kao što je gastritični vazospazam, ciroza jetre, čirevi ili patološko povraćanje, na primer mučnina, uključujući mučninu usled hemoterapije ili morsku bolest; ili dijabetska nefropatija. Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu se takođe korisiti u tretmanu poremećaja seksualnog ponašanja; kod žena, jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu da se upotrebe za tretiranje dismenoreje ili prevremenog porođaja. Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom se mogu takođe koristiti u tretmanu kancera malih ćelija pluća; hiponatremijske encefalopatije; pulmonamih sindroma; Meniere-ove bolesti; glaukoma, katarakte; gojaznosti; dijabetesa tipa II; ateroskleroze; Cushing-ovog sindroma; rezistentnosti prema insulinu; ili hipertrigliceridemije; ili kod postoperativnih tretmana, a naročito posle hirurgije abdomena.

Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se takođe upotrebiti u tretmanu ili prevenciji bilo kog patološkog stanja koje proizilazi iz stresa, kao što je zamor ili njegovi sindromi, poremećaji zavisni od ACTH, srčani poremećaji, bol, modifikacije gastričkog pražnjanja, izbacivanje fekalija (kolitis, sindrom iritabilne utrobe ili Crohn-ova bolest) ili kod lučenja kiseline, hiperglikemije, imunosupresije, inflamatomih procesa (reumatoidni artritis i osteoartritis), višestrukih infekcija, kancera, astme, psorijaze, alergija i raznih neuropsihijatrijskih poremećaja, kao što je anoreksija neuroza, bulimija, poremećaj raspoloženja, depresija, anksioznost, poremećaj spavanja, stanja straha, fobije, opsesija, poremećaji percepcije bola (fibromijalgija), neurodegenerativne bolesti (Alzheimer-ova bolest, Parkinson-ova bolest ili Huntingdon-ova bolest), zavisnot od lekova, hemoragijskii stres, spazam mišića ili hipoglikemija. Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom se mogu takođe upotrebiti u tretmanu ili prevenciji stanja hroničnog stresa, kao što je imunodepresija, problem plodnosti ili disfunkcija hipotalamo-hipofizo-nadbubrežne ose.

Jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom mogu se takođe upotrebiti kao psihostimulansi, koji dovode do porasta budnosti ili emotivne reaktivnosti prema okolini, čineći prilagođavanje lakšim.

U skladu sa sledećim od njegovih aspekata, ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska kao glavni aktivni sastojak. Ti farmaceutski preparati sadrže efikasnu dozu najmanje jednog jedinjenja iz ovog pronalaska, ili solvat, hidrat ili farmaceutski prihvatljivu so pomenutog jedinjenja, a takođe i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv dodatak.

Pomenuti dodaci se biraju, zavisno od farmaceutskog oblika i željenog načina ordiniranja, između uobičajenih dodataka, koji su poznati onima koji su verzirani u stanje tehnike.

U farmaceutskim preparatima iz ovog pronalaska za oralno, sublingvalno, subkutano, intramuskulamo, intravenozno, površinsko, lokalno, intratrahealno, intranazalno, transdermalno ili rektalno ordiniranje, glavni aktivni sastojak gornje formule (I), ili njegova moguća so, solvat ili hidrat, mogu se ordinirati, animalnim i humanim bićima, u obliku jedne doze, kao smeša sa konvencionalnim farmaceutskim dodacima, za profilaksu ili za tretman gornjih pormećaja ili bolesti.

Pogodni oblici za ordiniranje jedne doze se sastoje od oblika za oralno ordiniranje, kao što su tablete, meke i tvrde želatinske kapsule, prahovi, granule i oralni rastvori ili suspenzije, od oblika za sublingvalno, bukalno, intratrahealno, intraokularno ili intranazalno ordiniranje, oblika za ordiniranje inhalacijom, oblika za površinsko, transdermalno, subkutano, intramuskulamo ili intravenozno ordiniranje, oblika za rektalno ordiniranje i implantata. Za površinsko ordiniranje, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu upotrebiti kao kreme, gelovi, masti ili losioni.

Primera radi, oblik za ordiniranje u jednoj dozi jedinjenja iz ovog pronalska, u obliku tablete, može sadržati sledeće komponente:

Kod oralnog ordiniranja doza aktivnog sastojka, koja se ordinira na dan, može da dostigne 0,01 do 100 mg/kg, uzeta u jednoj ili više doza, poželjno 0,02 do 50 mg/kg.

Mogu postojati posebni slučajevi kada su prikladnije više ili niže doze; te doze ne odstupaju od konteksta ovog pronalska. U skladu sa uobičajenom praksom, pogodnu dozu za svakog pacijenta određuje lekar, u skladu sa načinom ordiniranja, i masom i odgovorom pomenutog pacijenta.

U skladu sa sledećim od njegovih aspekata, ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za tretiranje patoloških stanja naznačenih gore, koji se sastoji od ordiniranja pacijentu efikasne doze jedinjenja u skladu sa ovim pronalskom, ili jedne od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata ili solvata.

Claims

1. Jedinjenje koje odgovara formuli (I): naznačeno time, što su: Ripredstavlja atom vodonika, (Ci-CeJalkiI, (C3-C6)cikloalkil, grupa -CH2CH2COOH ili grupa -NR2R3; R<2>i R<3>svaki nezavisno, predstavljaju atom vodonika ili (Ci-C6)alkil, u obliku baze ili adicione soli sa organskom ili neorganskom bazom, a takođe u obliku hidrata ili solvata.

2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što u formuli (I) Ripredstavlja atom vodonika, metil radikal, etil radikal, izopropil radikal, cikloheksil radikal, grupa -CH2CH2COOH ili amino grupa, ili dimetilamino grupa; u obliku baze ili adicione soli sa organskom ili neorganskom bazom, a takođe u obliku hidrata ili solvata.

3. Jedinjenje, naznačeno time, što se bira između: (3R,5S)-1-[(3R)-5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso- 2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinilacetat; (3R,5S)-1-[(3R)-5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso- 2,3-dihidro-1 HH'ndol-3-il]-5-{(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinilpropionat; (3R,5S)-1-[(3R)-5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso- 2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinilformijat; (3R,5S)-1-[(3R)-5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso- 2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3i3irolidinil-cikloheksankarboksilat; (3R,5S)-1-[(3R)-5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso- 2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinil 2-metilpropanoat; 4-[[(3R,5S)-1-[(3R)-5-hloro-1-[(2,4-dimetoksrfenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2- okso-2,3-dihidro-1/-/-indol-3-il]-5-[(dimetilamino)karbonil]-3-pirolidinil]oksi]- -4-oksobutanoinska kiselina; (2S,4R)^-[(aminokarbonil)oksi]-1-[(3R)-5-hloro-1-[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3- (2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-A/)A/-dimetil-2-pirolidinkarboksamid; (2S,4R)^-[[(dimetilaminio)karbonil]oksi]-1-[(3R)-5-hloro-1-[(2,4- dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-3-il]-A/,A/-dimetil-2-pirolidinkarboksamid; u obliku baze ili adicione soli sa organskom ili neorganskom bazom, a takođe u obliku hidrata ili solvata.

4. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), prema Zahtevu 1, naznačen time, što (2S,4R)-1 -[5-hloro-1 -[(2,4-dimetoksifenil)sulfonil]-3-(2-metoksifenil)-2-okso-2,3-dihidro-1 H-indol-3-il]-4-hidroksi-A/, /V-dimetil-2-pirolidinkarboksamid, levogiri izomer, formule: reaguje sa funkcionalnim derivatom kiseline, formule: u kojoj je Ri definisano za jedinjenje formule (I), u Zahtevu 1.

5. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I), prema Zahtevu 1, u kome Ripredstavlja grupa -NR2R3, naznačen time, što reaguje (a) jedinjenje A, definisano u Zahtevu 4, u prisustvu baze, sa fenilhloroformijatom, tako da se dobije jedinjenje B, formule: pa b) jedinjenje formule B reaguje sa jedinjenjem formule: HNR2R3(III) u kome su R2i R3definisani za jedinjenje formule (I) u Zahtevu 1, tako da se dobije jedinjenje formule (I) u kome je Ri= NR2R3.

6. Jedinjenje, naznačeno time, što ima formulu:

7. Medicinski proizvod, naznačen time, što sadrži jedinjenje formule (I), prema bilo kom od Zahteva 1 do 3, ili adicionu so tog jedinjenja sa farmaceutski prihvatljivom bazom, ili hidrat ili solvat jedinjenja formule (I).

8. Farmaceutski preparat, naznačen time, što "sadrži jedinjenje formule (I), prema bilo kom od Zahteva 1 do 3, ili adicionu so, hidrat ili solvat tog jedinjenja, i takođe najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv dodatak.

9. - Upotreba jedinjenja formule (I), prema bilo kom od Zahteva 1 do 3, za dobijanje medicinskih proizvoda namenjenih tretiranju kardiovaskularnih stanja, stresa, anksioznosti, depresije, opsesivno-kompulsivnog poremećaja, napada straha, stanja renalnog sistema, stanja gastro-sistema, kancera malih ćelija pluća, gojaznosti, dijabetesa tipa I i tipa II, rezistentnosti prema insulinu, hipertrigliceridemije, ateroskleroze, Cushing-ovog sindroma, dismenoreje i prevremenog porođaja.