RS20050097A - Acilovani cikloalkenilamini sa kondenzovanim heteroarilom i njihova upotreba kao farmaceutskih proizvoda - Google Patents

Acilovani cikloalkenilamini sa kondenzovanim heteroarilom i njihova upotreba kao farmaceutskih proizvoda

Info

Publication number
RS20050097A
RS20050097A YUP-2005/0097A YUP20050097A RS20050097A RS 20050097 A RS20050097 A RS 20050097A YU P20050097 A YUP20050097 A YU P20050097A RS 20050097 A RS20050097 A RS 20050097A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
substituents
heteroaryl
Prior art date
Application number
YUP-2005/0097A
Other languages
English (en)
Inventor
Hartmut Strobel
Paulus Wohlfart
Original Assignee
Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh., filed Critical Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh.,
Publication of RS20050097A publication Critical patent/RS20050097A/sr
Publication of RS52385B publication Critical patent/RS52385B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na acilovane cikloalkilamine sa kondenzovanim heteroarilom formule I, gde A, R1, R2, R3, R4, R5 i n imaju značenja naznačena u patentnim zahtevima. Jedinjenja formule I su vredna farmakološki aktivna jedinjenja, koja su korisna u tretmanu raznih stanja bolesti, uključujući kardiovaskularne poremećaje, kao što je ateroskleroza, tromboza, bolest koronarnih arterija, hipertenzija i srčana insuficijencija. Ona nadregulišu izlučivanje enzima sintaze endotelijumskog azotmonoksida (NO), i mogu se primeniti u stanjima u kojima je poželjno pojačano izlučivanje pomenutog enzima ili povišen sadržaj NO, ili normalizacija sniženog sadržaja NO. Ovaj pronalazak se još odnosi na postupke za dobijanje jedinjenja formule I, na njihovu upotrebu, naročito, kao aktivnih sastojaka u farmaceutskim proizvodima i na farmaceutske preparate koji ih sadrže.

Description

ACILOVANI CIKLOALKENILAMINI
SA KONDENZOVANIM HETEROARILOM I NJIHOVA
UPOTREBA KAO FARMACEUTSKIH PROIZVODA
Ovaj pronalazak se odnosi na acilovane cikloalkilamine sa kondenzovanim heteroarilom formule I,
gde A, R1,R2,R<3>,R4,R<5>i n imaju značenja naznačena niže. Jedinjenja formule I su vredna farmaceutski aktivna jedinjenja koja su korisna u tretmanu raznih stanja bolesti, uključujući kardiovaskularne poremećaje, kao što je ateroskleroza, tromboza, bolest koronarnih arterija, hipertenzija i srčana insuficijencija. Ona nadregulišu izlučivanje enzima sintaze endotelijumskog azot-monoksida (NO), i
mogu se primeniti u stanjima u kojima je poželjno pojačano izlučivanje pomenutog enzima ili povišen sadržaj NO, ili normalizacija sniženog sadržaja
NO. Ovaj pronalazak se još odnosi na postupke za dobijanje jedinjenja formule I, na njihovu upotrebu, naročito, kao aktivnih sastojaka u farmaceutskim proizvodima i na farmaceutske preparate koji ih sadrže.
Sintaza endotelijumskog NO (eNOS, NOS-III) pripada grupi od tri izoenzima koji" stvaraju azot-monoksid (NO) oksidacijom arginina. NO oslobođen u endotelijumu ima centralni značaj u brojnim ključnim kardiovaskularnim mehanizmima. On ima vazodilatacioni efekat i inhibira agregaciju trombocita, adheziju leukocita za endotelijum i proliferaciju ćelija glatkih mišića intime.
Sintaza endotelijumskog NO je predmet fiziološke i patofiziološke regulacije i na transkripcionom i post-transkripcionom nivou. Enzim, kada je prisutan u endotelijumu, može da podlegne aktivaciji koja zavisi od kalcijuma ili koja ne zavisi od kalcijuma, preko fosforilovanja specifičnih aminokiselina, ali takođe i direktnim interakcijama sa specifičnim proteinima. Stimulatori ovoga, obično prolaznog, oslobađanja NO su vanćelijski arginin, 17p-estrogen i mehanička stimulacija proticanjem krvi, koja se ispoljava na unutrašnjoj površini endotelijuma krvnih sudova (stresno smicanje). Ovo poslednje dovodi još do regulacije eNOS na transkripcionom nivou. Tako, na primer, Sessa et al.( Circ. Research,1994, 74, 349) su bili u stanju da obavljanjem vežbanja i povećanjem stresnog smicanja povezanog sa istim, dobiju značajan porast eNOS-a.
Da li je regulacija na post-transkripcionom novou relevantnain vivo,nije bilo nedvosmisleno dokazano. Tako, na primer, ordiniranje visoke doze arginina, pacijentima sa koronarnom srčanom bolešću, sledilo je samo prolazno poboljšanje vazorelaksacije zavisne od endotelijuma.
S druge strane, značaj nadregulisanja proteina eNOS-a je prihvaćen u nauci. Tako, postoje nalazi koji pokazuju da zaštitna svojstva simvastatin-a, inhibitora reduktaze HMG-CoA, mogu da se pripišu, pored efekta snižavanja lipida, takođe delimičnoi i porastu izlučivanja eNOSin vivo(Endres et al.,Proc. Natl. Acad. Sci.USA,1998, 95, 8880). Pored toga, poznato je da su mutacije u jednoj tački u regionu na krilu 5' gena eNOS ("eNOS promoter") i sa tim povezano smanjenje brzine transkripcije gena eNOS, kod japanske populacije, povezani sa povećanjem rizika od koronarnih spazmova (Nakavama et al.,Circulation,1999, 99, 2864).
Stoga, danas se predpostavlja da su transkripcioni i post-transkripcioni mehanizmi regulacije eNOS ozbiljno poremećeni kod velikog broja poremećaja, a naročito kod kardiovaskularnih poremećaja. Čak i u vrlo ranim stadijumima veoma raznovrsnih kardiovaskularnih poremećaja moguće je da disfunkcija ove vrste u endotelijumu koji oblaže krvne sudove, vodi deficitu bioaktivnog NO, što se manifestuje kao napredovanje poremećaja u obliku merljivih patofizioloških i morfoloških pramena. Dakle, kritični koraci u ranoj aterogenezi se ubrzavaju smanjenjem oslobađanja NO u endotelijumu, kao što je na primer, oksidacija lipoproteina niske gustine, angažovanje i taloženje monocita u unutrašnjosti krvnih sudova intime i proliferacija ćelija intime. Posledica aterogeneze je stvaranje plaka po unutrašnjem delu krvnih sudva, koje za uzvrat može da dovede do smanjivanja stresnog smicanja i daljeg smanjenja oslobađanja endotelijumskog NO i daljeg pogoršanja patologije. Pošto je endotelijumski NO takođe i vazodilatator, njegovo smanjenje često dovodi takođe do hipertenzije, koja, kao nezavisni faktor rizika, izaziva dodatno oštećenje organa.
Prema tome, cilj terapeutskog pristupa pri tretiranju ovih poremećaja mora biti prekidanje ovog lanca događanja, preko povećanja izlučivanja endotelijumskog NO. Eksperimenti sa prenošenjem gena koji suin vitrodoveli do povećanog izlučivanja NO sintaze u prethodno oštećenim krvnim sudovima, u stanju je da se stvarno suprotstavi opisanim procesima, pa je stoga to dokaz ispravnosti takvog pristupa (Varenne et al.,Hum. Gene Ther.,2000, 11,1329).
U literaturi su opisana neka jedinjenja niske molame mase, koja u ćelijskim kulturama mogu da dovedu do direktnog efekta na transkripciju i izlučivanje eNOS-a. Međutim, već pomenuti statini, predstavljaju samo supstance za koje je do danas bilo moguće pokazati da kao sporedni efekat povišavaju eNOSin vivo.Ali imajući u vidu poznati obim sporednih efekata ove klase supstanci, nije jasno dokle dopire toksikološki efekat kod neproblematičnog doziranja.
Liao et al. štite u WO 99/47153 i WO 00/03746 upotrebu inhibitora rhoGTP-aze i agenasa koji utiču na organizaciju aktinskog ćelijskog skeleta za povišavanje eNOS-a u ćelijama endotelijuma i za terapiju raznih poremećaja, kao što je na primer, moždani udar ili pulmonarna hipertenzija, ali bez pokazivanja specifičnog načina za postizanje istog.
U WO 02/064146, VVO 02/064545, WO 02/064565 i WO 02/064546 opisani su acilovani cikloalkenilamini sa pripojenim benzo, koji nadregulišu izlučivanje eNOS-a u ćelijama endotelijuma i predstavljaju korisne farmaceutski aktivne sastojke u tretmanu raznih bolesti, ali posotoji trajna potreba za dodatnim poboljšivačima izlučivanja eNOS-a sa povoljnim profilom svojstava. Ovaj pronalazak udovoljava ovoj potrebi, davanjem jedinjenja formule I i postupaka za njihovu upotrebu.
Neki acilovani cikloalkenilamini kondenzovani sa imidazolskim prstenom, koji se vezuju za receptor histamina H3, korisni su na primer, za tretman povećane težine i gojaznosti, a opisani su u VVO 01/68652. U JP 08/325234 se opisuju cikloalkenilamini kondenzovani sa imidazolskim prstenom koji nose 2-alkoksi-4-amino-5-halobenzil supstituent na amino grupi, a agonisti su receptora 5-HT-4 i korisni u tretmanu, n aprimer, šizofrenije. U EP 1072263 opisuju se antagonisti nociceptina koji su korisni kao analgetici, koji obuhvataju neke acilamino-4-hidroksihinazolin-6-il)-3,4-dihlorobenzamide, koje su opisali Koehler et al., uJ. Am. Chem. Soc,1958, 80, 5779.
Predmet ovog pronalaska su acilovani cikloalkenilamini sa kondenzovanim heteroarilom formule I,
u bilo kojim njihovim stereoizomernim oblicima i njihovim smešama u bilo kom odnosu, i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, gde su u formuli I: prsten A koji sadrži dva atoma ugljenika zajednička prstenu A i cikloalkenil prstenu formule I, predstavlja aromatični 5-člani ili 6-člani prsten koji sadrži 1 ili 2 atoma azota kao heteroatome prstena, ili aromatični 5-člani prsten koji sadrži 1 heteroatom u prstenu, koji je atom kiseonika ili atom sumpora, ili 2 heteroatoma u prstenu, od kojih je jedan atom azota, a drugi je atom kiseonika ili atom sumpora; R<1>i R<4>nezavisno jedan od drugog, se biraju iz grupe koju čine: H; nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani Ci-Ci0-alkil, C2-Cio-alkenil, C2-C10-alkinil, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine F, OH, d-Cs-alkoksi, d-Cs-alkilmerkapto, -CN, COOR<6>, CONR<7>R<8>i nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani fenil i heteroaril, gde se supstituenti fenil i heteroaril grupa biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksi i CF3; nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani fenil i heteroaril, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, Ci-C3-alkoksi i CF3; COR<9>;CONR10R11;COOR<12>; CF3; halogen; -CN; NR<13>R<14>; OR<15>; S(0)mR<16>; S02NR<17>R<18>i N02; ali ne mogu biti halogen, -CN ili NO2, ukoliko su R<1>ili R<4>vezani za atom azota u prstenu;
R<2>i R<3>nezavisno jedan od drugog, se biraju iz grupe koju čine: H; halogen, -CN; nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani Ci-Cio-alkil, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine OH, fenil i heteroaril; OH; Ci-Cio-alkoksi; fenoksi; S(0)mR<19>;CF3; -CN; N02; CrCi0-alkilamino; dKd-Cio-alkilJamino;
(Ci-C6-akil)-CONH-; nesupstituisani i najmanje monosupsituisani fenil-CONH- i fenil-S02-0-, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, metil i metoksi; CrC6-alkil-S02-0-; nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani
(Ci-C6-alkil)-C0-, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine F, di(Ci-C3-alkil)amino, pirolidinil i piperidinil; i fenil-CO-, gde je fenil deo nesupstituisan ili najmanje monosupstituisan supstituentima koji se biraju iz grupe koju čine C1-C3-alkil, halogen i metoksi; ali ne mogu biti halogen,-CN ili N02, ukoliko su R<2>i R<3>vezani za atom azota u prstenu;
gde
ako A predstavlja 6-člani aromatični prsten, prisutne 2 ili3grupeR<1>, R2R<3>iR<4>su vezane za atome ugljenika u A prstenu, koji se ne dele sa cikloalkenil prstenom, i ako A predstavlja 5-člani aromatični prsten, prisutne 1, 2 ili 3 grupeR<1>,R2,R<3>iR<4>su vezane za atome ugljenika u A prstenu, koji se ne dele sa cikloalkenil prstenom, a u slučaju prstena pirola, pirazola ili imidazola, za atom azota 1 u prstenu;
R<5>je Ar ili Hetar grupa, obe nesupstituisane ili nose jedan ili više identičnih ili različitih supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine: halogen; -CN; NH2; nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani Ci-Cio-alkil, C2-Cio-alkenil, C2-C10-alkinil, Ci-Cio-alkoksi, Ci-Cio-alkilamino i di(Ci-Cio-alkil)amino, čiji se susptituenti biraju iiz grupe koju čine F, OH, Ci-Cs-alkoksi, ariloksi, Ci-Cs-alkilmerkapto, NH2, Ci-Cs-alkilamino i di(CrC8-alil)amino; C3-C5-alkandiil; fenil; heteroaril; d-C4-alkil supstituisan sa aril ili supstituisan sa heteroaril; CF3; N02; OH; fenoksi; benziloksi; (Ci-Cio-alkil)-COO-; SCOJmR<20>; SH; fenilamino; benzilamino; (C1-C10-alkil)-CONH-; (Ci-C10-alkil)-CO-N(CrC4-alkil)-; fenil-CONH-; fenil-CO-N(Ci-C4-alkil)-; heteroairl-CONH-; heteroaril-CO-N(Ci-C4-alkil)-; (Ci-Cio-alkil)-CO-; fenil-CO-; heteroaril-CO-; CF3-CO-; -OCH20-; -OCF20-; -OCH2CH20-; -CH2CH20-; COOR<21>; CONR<22>R<23>;C(NH)-NH2; S02NR24R2<5>; R26S02NH-; R<27>S02N(CrC6-alkil)-; i ostatak zasićenog ili najmanje monozasićenog alifatičnog, monocikličnog 5-članog do 7-članog heterocikla, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma koji se biraju iz grupe koju čine N, O i S, heterocikla koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, CrC3-alkil, CrC3-alkoksi, OH, okso i CF3, gde pomenuti heterocikl može opciono biti kondenzovan sa pomenutom Ar grupom ili pomenutom Hetar grupom; gde sve aril, heteroaril, fenil, grupe koje sadrže aril, grupe koje sadrže heteroaril i grupe koje sadrže fenil, a koje su opciono prisutne u pomenutim supstituentima pomenute Ar grupe ili pomenute Hetar grupe, mogu biti supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, Ci-C3-alkil, OH, Ci-C3-alkoksi i CF3;
R<6>se bira iz grupe koju čine: H; CrC6-alkil, koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine F, Ci-Cs-alkoksi i di(Ci-C8-alkil)amino; aril-(Ci-C4-alkil)- i heteroaril-(Ci-C4-alkil)-, a oba mogu biti supstituisana sa jedneim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, Ci-C4-alkil, CrC4-alkoksi i di(CrC6-alkil)amino;
R<7>se bira iz grupe koju čine: H; Ci-Cio-alkil, koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine F, d-Cs-alkoksi, di(Ci-C8-alkil)amino i fenil; fenil; indanil i heteroaril; gde svaka od ovih aromatičnih grupa može biti nesupstituisana ili da nosi jedan ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksi i CF3;
R<8>je H ili CrC6-alkil;
R<9>se bira iz grupe koju čine: Ci-Cio-alkil koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine F, Ci-C4-alkoksi i di(Ci-C3-alkil)amino; i nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani fenil i heteroaril, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksi, halogen, -CN i CF3;
R<10>nezavisno od R<7>, je definisan kao R<7>;
R<11>nezavisno od R<8>, je definisan kao R<8>;
R<12>nezavisno od R<6>, je definisan kao R<6>;
R<13>se bira iz grupe koju čine: H; Ci-C6-alkil; nesupstituisani ili supstituisani fenil, benzil, heteroaril, (CrC6-alkil)-CO-, fenil-CO- i heteroaril-CO-, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, Ci-C3-alkil, d-C3-alkoksi i CF3; gde može biti prisutan jedan ili više ovih supstituenata;
R<14>nezavisno od R<13>, je definisan kao R<13>;
R<15>se bira iz grupe koju čine: H; Ci-Cio-alkil; (Ci-C3-alkoksi)-Ci-C3-alkil- i supstituisani i nesupstituisani benzil, fenil i heteroaril, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksi i CF3; gde može biti prisutan jedan ili više ovih supstituenata;
R16 se bira iiz grupe koju čine: Ci-Cio-alkil, koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine F, OH, Ci-Cs-alkoksi, ariloksi, Ci-Cs-alkilmerkapto, Ci-C8-alkilamino i di(Ci-C8-alkil)amino; CF3i supstituisani ili nesupstituisani fenil i heteroaril, čiji se se supstituenti biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksi i CF3; gde može biti prisutan jedan ili više ovih supstituenata;
R<17>nezavisno od R7 je definisan kao R<7>;
R<18>nezavisno od R<8>, je definisan kaoR<8>;
R19 nezavisno od R<16>, je definisan kao R<16>;
R<20>nezavisno od R<16>, je definisan kao R<16>;
R<21>nezavisno od R<6>, je definisan kao R<6>;
R<22>nezavisno od R<7>, je definisan kao R<7>;
R<23>nezavisno od R<8>, je definisan kaoR<8>;
R<24>nezavisno od R<7>, je definisan kaoR<7>;
R<25>nezavisno od R<8>, je definisan kao R<8>;
R26 nezavisno od R<16>, je definisan kao R<16>;
R<27>nezavisno od R<16>, je definisan kao R<16>;
heteroaril je ostatak 5-članog do 10-članog aromatičnog, monocikličnog ili bicikličnog heterocikla koji sadrži jedan ili više heteroatoma, koji se biraju iz grupe koju čine N, 0 i S;
Hetar grupa je ostatak 5-članog do 10-članog, aromatičnog, monocikličnog ili bicikličnog heterocikla koji sadrži jedan ili više heteroatoma, koji se biraju iz grupe koju čine N, 0 i S;
aril je fenil, naft-1-il ili naft-2-il;
Ar grupa je fenil, naft-1 -il ili naft-2-il;
m je 0, 1 ili 2;
n je 1,2 ili 3;
pod uslovom,
da se isključuju jedinjenja sa formulama:
u kojima se R<50>bira između: vodonik, nesupstituisani Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkoksi, nesupstituisani Ci-Ce-alkiltio, halogen, -CN, CF3, OH, amino, Ci-Ce-alkilamino i di(CrC6-alkil)amino;
i sključuju jedinjenja sa formulama:
u kojima se R<5>1,R52,R53i R54 biraju između: vodonik, nesupstituisani ili hidroksi-supstituisani C-i-Ce-alkil, halogen, amino, Ci-Ce-alkilamino i di(Ci-C6-alkil)amino, a R55 je nesupstituisani ili supstituisani fenil, tienil, furil, pirolil ili oksazolil; i isključuje se jedinjenje: N-(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4-hidroksihinazolin-6-il)-3,4-dihlorobenzamid.
Ukoliko grupe ili supstituenti u jedinjenjima formule I, kao što su na primer aril, heteroaril, alkil, itd., mogu biti prisutne nekoliko puta, sve one, nezavisno iedna od druge imaju naznačena značenja, pa stoga mogu u svakom pojedinačnom slučaju biti identične ili različite jedna od druge. Kao primer može se pomenuti grupa di(Ci-Ci0-alkil)amino, gde supstituenti mogu biti identični ili različiti. Kada grupa u jedinjenjima formule I može biti najmanje monosupstituisana, ili kada ona nosi jedan ili više supstituenata, ona može biti supstaituisana, na primer, sa jednim, dva, tri, četri ili pet supstituenata. Kada je neka grupa supstituisana sa dva ili više supstituenata, ti supstituenti mogu biti identični ili različiti jedan od drugog.
Alkil, alkenil i alkinil ostaci mogu biti linearni ili račvsti, aciklični ili ciklični. Ovo takođe važi kada su oni deo drugih grupa, na primer alkoksi grupa, alkoksikarbonil grupa ili supstituisanih amino grupa, ili kada su supstituisani.
Primeri alkil grupa su metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, heptil, oktil, nonil, decil, n-izomeri ovih ostataka, izopropil, izobutil, izopentil, sek-butil, terc-butil, neopentil, 3,3-dimetilbutil. Naziv alkil ovde izričito obuhvata cikloalkil grupe i cikloalkil-alkil grupe, tj. alkil supstituisan sa cikloalkilom, grupe koje sadrže najmanje tri atoma ugljenika. Primeri takvih cikloalkil ostataka su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Sve cikloalkil grupe mogu biti supstituisane sa jednim ili više, identičnih ili različitih Ci-C4-alkil ostataka, a naročito sa metil. Primeri supstituisanih cikloalkil ostataka su 4-metilcikloheksil, 4-terc-butilcikloheksil ili 2,3-dimetilciklopentil. Pored toga, ukoliko se drugačije ne ukaže, naziv alkil ovde obuhvata takođe nesupstituisane alkil ostatke, kao i alkil ostatke koji su supstituisani sa jednim ili više, na primer 1, 2, 3 ili 4, identična ili različita ostatka, na primer aril grupe. U supstituisanim alkil ostacima, na primer, arilakil-, hidroksialkil-, kao što je hidroksi-(CrC4)-alkil- ili alkoksialkil-, kao što je CrC4-alkil-0-(CrC3)-alkil-, ovi supstituenti mogu biti prisutni u bilo kom poželjnom položaju.
Primeri alkenil i alkinil grupa su vinil, 1-propenil, 2-propenil, tj. alil, 2-butenil, 2-metil-2-propenil, 3-metil-2-butenil, etinil, 2-propinil, tj. propargil, 2-butinil ili 3-butinil. Naziv alkenil se ovde izričito odnosi na cikloalkenil grupe i cikloalkenil-alkil grupe, tj. alkil supstituisan sa cikloalkenil, grupe koje sadrže najmanje tri atoma ugljenika. Primeri cikloalkenil ostataka su ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil. Sve cikloalkenil grupe mogu biti supstituisane sa jednim ili više, identičnih ili različitih Ci-C4-alkil ostataka, a naročito sa metil. Pored toga, ako se drugačije ne ukaže, nazivi alkenil i alkinil ovde takođe obuhvataju nesupstituisane alkenil i alkinil ostatke, a isto tako alkenil i alkinil ostatke supstituisane sa jednim ili više, na primer 1, 2, 3 ili 4 identična ili različita ostataka, na primer aril grupe. U supstituisanim alkenil i alkinil ostacima, na primer arilalkenil-, hidroksialkenil-, kao što je hidroksi-(C2-C3)-alkenil- ili alkoksialkenil-, kao što je Ci-C3-alkil-0-(C2-C4-alkenil)-, supstituenti mogu biti prisutni u bilo kom poželjnom položaju.
Primeri za Cs-Cs-alkandiil su -CH2CH2CH2-, -CHrCH(CH3)-, -CH2CH2CH2CH2- i
-CH2CH2CH2CH2CH2- grupe.
Ukoliko se drugačije ne ukaže, gore pomenuti fenil ostaci, naftil i indanil ostaci i heterociklični ostaci (uključujući heteroaril ostatke), mogu biti nesupstituisani ili mogu da nose jedan ili više, na primer 1, 2, 3 ili 4 supstituenta, naznačena u gornjoj definiciji, a ovi supstituenti mogu biti prisutni u bilo kom poželjnom položaju. Ukoliko su u jedinjenjima formule I prisutne nitro grupe kao supstituenti, u poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, u molekulu su prisutne do dve nitro grupe. Kod monosupstituisanih fenil ostataka supstituent može biti u položaju 2, položaju 3 ili u položaju 4, a kod disusptituisanih fenil ostataka, supstituenti mogu biti u položajima 2,3-, položajima 2,4-, položajima 2,5-, položajima 2,6-, položajima 3,4- ili položajima 3,5-. Kod trisupstituisanih fenil ostataka, supstituenti mogu biti u položajima 2,3,4-, položajima 2,3,5-, položajima 2,3,6-, položajima 2,4,5-, položajima 2,4,6- ili položajima 3,4,5-. Kod četvorostruko supstituisanih fenil ostataka supstituenti mogu biti u položajima 2,3,4,5-položajima 2,3,4,6 ili u položajima 2,3,5,6. Tolil (tj. metilfenil) može biti 2-tolil, 3-tolil ili 4-tolil. Naftil može biti 1-naftil ili 2-naftil. Kod monosupstituisanih 1-naftil ostataka supstituent može biti u položaju 2, položaju 3, položaju 4, položaju 5, položaju 6, položaju 7 ili položaju 8, a kod monosupstituisanih 2-naftil ostataka, u položaju 1, u položaju 3, položaju 4, položaju 5, položaju 6, položaju 7 ili položaju 8. Kod više supstituisanih naftil ostataka, na primer, 1-naftil ostataka ili 2-naftil ostataka, koj nose dva ili tri supstituenta, ovi supstituenti mogu biti prisutni u bilo kom poželjnom položaju. Indanil ostaci su indan-1-il ostaci i indan-2-il ostaci, koji mogu biti nesupstituisani ili da nose jedan ili više naznačenih supstituenata. U slučaju kada su indanil ostaci supstituisani, supstituent ili supstituenti mogu biti pristni u bilo kom od mogućih položaja.
Ukoliko se drugačije ne naglasi, poželjno je da se heteroaril ostaci i heterociklični ostaci izvode iz hetrocikla koji sadrže 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma, koji mogu biti identični ili različiti; poželjnije je da se izvode iz heterocikla koji sadrže 1, 2 ili 3, a naročito 1 ili 2, heteroatoma koji mogu biti identični ili različiti. Ukoliko se drugačije ne naglasi, ovi heterocikli mogu biti monociklični ili policiklični, na primer, monociklični, biciklični ili triciklični. Poželjno je da su monociklični ili biciklični. Poželjno je da je broj članova u prstenu 5, 6, 8, 9 ili 10. Poželjno je da su pojedinačni prstenovi 5-člani prstenovi, 6-člani prstenovi ili 7-člani prstenovi. Primeri monocikličnih i bicikličnih heterocikličnih sistema, iz kojih se mogu izvesti ostaci koji se nalaze u jedinjenjima formule I, su pirol, furan, tiofen, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,3-dioksol, 1,3-oksazol (tj. oksazol), 1,2-oksazol (tj. izoksazol), 1,3-tiazol (tj. tiazol), 1,2-tiazol (tj. izotiazol), tetrazol, piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, piran, tiopiran, 1,4-dioksin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, 1,2,4,5-tetrazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, 1,3-oksazepin, 1,3-tiazepin, indol, benzotiofen, benzofuran, benzotiazol, benzoksazol, benzimidazol, benzodioksol, hinolin, izohinolin, cinolin, hinazolin, hinoksalin, ftalazin, tienotiofeni, 1,8-nafthiridin i drugi nafthiridini, pteridin ili fenotiazin, a svaki od njih u zasićenom obliku (tj. perhidro obliku), ili delimično nezasićenom obliku, na primer, u dihidro obliku ili tetrahidro obliku, ili u maksimalno nezasićenom obliku, ili aromatičnom obliku, pod uslovom da su respektivni oblici poznati i stabilni. Naziv "aril" i naziv "heteroaril", kako se ovde koriste, sadrže biciklične ostatke u kojima su oba prstena aromatična, kao i biciklične ostatke u kojima je samo jedan prsten aromatičan. Isto se odnosi na naziv "Ar grupa" i na naziv "Hetar grupa". Pogodni heterocikli su, na primer, zasićeni heterocikli: pirolidin, piperidin, piperazin, morfolin i tiomorfolin. Stepen zasićenja heterocikličnih grupa je naznačen u njihovim pojedinačnim definicijama. Nezasićeni heterocikli mogu da sadrže, na primer, 1, 2 ili 3 dvogube veze unutar prstenastog sistema. Naročito, 5-člani i 6-člani prstenovi mogu takođe da budu i aromatični.
Ostaci izvedeni iz pomenutih heterocikla mogu se pripojiti preko bilo kog pogodnog atoma ugljenika. Ostaci izvedeni iz azotovih heterocikla, koji mogu da nose atom vodonika ili supstituent na atomu azota u prstenu, kao što je ostatak pirola, imidazola, pirolidina, morfolina ili piperazina, mogu takođe biti spojeni preko atoma azota u prstenu, a naročito ako je respektivni heterociklični ostatak spojen sa atomom ugljenika. Na primer, tienil ostatak može biti prisutan kao 2-tienil ostatak, ili 3-tienil ostatak, furil ostatak kao 2-furil ostatak ili 3-furil ostatak, piridinil ostatak kao 2-piridinil ostatak, 3-piridinil ostatak ili 4-piridinil ostatak, piperidinil ostatak kao 1-piperidinil ostatak (tj. piperidino ostatak), 2-piperidinil-ostatak, 3-piperidinil ostatak ili 4-piperidinil ostatak, (tio)morfolinil ostatak kao 2-(tio)morfolinil ostatak, 3-(tio)-morfolinil ostatak ili 4-(tio)morfolinil ostatak (tj. tiomorfolino ostatak). Ostatak koji se izvodi iz 1,3-tiazola ili imiadzola, koji je spojen preko atoma ugljenika, može se spojiti preko položaja 2, položaja 4 ili položaja 5.
U slučaju kada su heterociklične grupe supstituisane, one mogu da nose jedan ili više, na primer, 1, 2, 3 ili 4, identična ili različita supstituenta. Supstituenti u heterociklima mogu biti prisutni u bilo kom poželjnom položaju, na primer, u 2-tienil ostatku ili u 2-furil ostatku u položaju 3, i/ili položaju 4, i/ili položaju 5, u 3-tienil ostatku ili 3-furil ostatku u položaju 2, i/ili položaju 4, i/ili položaju 5, u 2-piridinil ostatku u položaju 3, i/ili položaju 4, i/ili položaju 5, i/ili položaju 6, u 3-piridinil ostatku u položaju 2, i/ili položaju 4, i/ili položaju 5, i/ili položaju 6, u 4-piridinil ostatku u položaju 2, i/ili položaju 3, i/ili položaju 5, i/ili položaju 6. Pogodni azotovi heterocikli mogu takođe biti prisutni kao N-oksidi ili kvaterneme soli, koje sadrže kontra-jon, koji se izvodi iz farmaceutski prihvatljive kiseline. Na primer, piridinski ostaci mogu tako biti prisutni kao piridin-N-oksidi.
Halogen je fluor, hlor, brom ili jod, poželjno fluor ili hlor.
Ovaj pronalazak obuhvata sve stereoizomerne oblike jedinjenja formule I. Centri asimetrije, prisutni u jedinjenjima formule I, svi nezavisno jedan od drugog, mogu imati S konfiguraciju ili R konfiguraciju. Ovaj pronalazak obuhvata sve moguće enantiomere i dijastereomere, i smeše dva ili više stereoizomera, na primer, smeše enantiomera i/ili dijastereomera, u svim odnosima. Dakle, jedinjenja iz ovog pronalaska, koja mogu da postoje kao enantiomeri, mogu biti prisutna u enantiomemo čistom obliku, i kao levogiri i kao desnogiri antipodi, u obliku racemata i u obliku smeša dva enantiomera u svim odnosima. U pogledu cis/trans izomerije, ovaj pronalazak obuhvata i cis oblik i trans oblik, kao i smeše ova dva oblika u svim odnosima. Svi ovi oblici predstavljaju predmet ovog pronalaska. Dobijanje pojedinačnih stereoizomera se može obaviti, ukoliko se želi, razdvajanjem smeše uobičajenim metodama, na primer, hromatografijom ili kristalizacijom, upotrebom stereohemijski uniformnih polaznih materijala za sintezu, ili stereoselektivnom sintezom. Opciono, derivatizacija se može obaviti pre razdvajanja stereoizomera. Razdvajanje smeše stereoizomera može se obaviti u fazi jedinjenja formule I, ili u fazi nekog intermedijara tokom sinteze, ili u fazi polaznog jedinjenja. Ovaj pronalazak takođe obuhvata sve tautomeme oblike jedinjenja formule I.
U slučaju da jedinjenja formule I sadrže više kiselih ili baznih grupa, ovaj pronalazak takođe obuhvata njihove odgovarajuće farmaceutski ili toksikološki prihvatljive soli, a naročito njihove farmaceutski upotrebljive soli. Tako, jedinjenja formule I, koja sadrže kisele grupe, mogu biti predstavljena solima na ovim grupama i mogu se koristiti u skladu sa ovim pronalaskom, na primer, kao soli alkalnih metala, soli zemnoalkalnih metala ili kao amonijumove soli. Primeri takvih soli su natrijumove soli, kalijumove soli, kalcijumove soli, magnezijumove soli ili soli sa amonijakom i organskim aminima, kao što su na primer, etilamin, etanolamin, trietanolamin ili aminokiseline. Jedinjenja formule I, koja sadrže jednu ili više baznih grupa, tj. grupa koje se mogu protonizovati, mogu biti presudna i mogu se koristiti u skladu sa ovim pronalaskom kao njihove adicione soli sa neorganskim ili oganskim kiselinama. Primeri pogodnih kiselina su vodonik-hlorid, vodonik-bromid, fosforna kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, metansulfonska kiselina i p-toluensulfonska kiselina, naftalin-disulfonske kiseline, oksalna kiselina, sirćetna kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina, salicilna kiselina, benzoeva kiselina, mravlja kiselina, propionska kiselina, pivalinska kiselina, dietilsirćetna kiselina, malonska kiselina, ćilibama kiselina, pimelinska kiselina, maleinska kiselina, sulfaminska kiselina, fenilpropionska kiselina, glukonska kiselina, askorbinska kiselina, izonikotinska kiselina, limunska kiselina, adipinska kiselina i druge kiseline, koje su poznate osobi verziranoj u stanje tehnike. Ukoliko jedinjenja formule I istovremeno sadrže kisele i bazne grupe u molekulu, ovaj pronalazak obuhvata takođe, pored pomenutih oblika soli, i unutrašnje soli ili betaine (cviterjone). Soli jedinjenja formule I mogu se dobiti uobičajenim metodama koje su poznate osobi verziranoj u stanje tehnike, na primer, dovođenjem u kontakt jedinjenja formule I sa organskom ili neorganskom kiselinom, ili bazom, u rastvaraču ili razblaživaču, ili iz drugih soli, izmenom anjona ili izmenom katjona. Ovaj pronalazak obuhvata takođe sve soli jedinjenja formule I koje, zahvaljujući niskoj fiziološkoj kompatibilnosti, nisu direktno upotrebljive kao farmaceutski proizvodi, ali koje se mogu koristiti, na primer, kao intermedijari u hemijskim reakcijama, ili za dobijanje farmaceutski prihvatljivih soli.
Ovaj pronalazak obuhvata još i sve solvate jedinjenja formule I, na primer hidrate i adukte sa alkoholima, aktivne metabolite jedinjenja formule I, a takođe i derivate i prolekove jedinjenja formule I, koji sadrže fiziološki podnošljive i otcepljive grupe, na primer estre, amide i jedinjenja u kojima je N-H grupa, naznačena u formuli I, zamenjena sa N-alkil grupom, kao što je N-metil, ili sa N-acil grupom, kao što je N-acetil ili N-argininil, uključujući farmaceutski prihvatljive soli formirane na funkcionalnim grupama prisutnim u N-acil grupi.
U poželjnim realizacijama ovog pronalaska, jedan ili više strukturnih ostataka u jedinjenjima formule I, uključujući broj n, A prsten, supstituente R<1>do R<5>, i druge grupe prisutne u jedinjenjima formule I, nezavisno jedna od druge, imaju poželjna značenja, poželjnija značenja, još poželjnija značenja ili najpoželjnija značenja, koja slede.
U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, 5-člani ili 6-člani monociklični A prsten, koji ima dva atoma ugljenika zajednička sa cikloalkenil prstenom u formuli I, poželjno je da se bira između sledećih prstenova:
U gornjim u donjim formulama specifinih A prstenova, gornja od dve slobodne veze je usmerena prema CH2grupi u kondenzovanom cikloalkenil prstenu u formuli I, a donja od dve slobodne veze je usmerena ka (CH2)ngrupi u formuli I.
U sledećoj poželjnoj realizaciji ovog pronalska, A prsten je aromatični 6-člani prsten koji sadrži 1 ili 2 atoma azota, a naročito 1 atom azota, kao heteroatome u prstenu. U sledećoj poželjnoj realizaciji ovog pronalaska A prsten je aromatični 5-člani prsten koji sadrži atom sumpora kao heteroatom u prstenu ili atom sumpora i atom azota kao heteroatome u prstenu, a naročito koji sadrži atom sumpora kao heteroatom u prstenu.
Poželjnije je da se A bira između sledećih prstenova:
Još je poželjnije da se A prsten bira između sledećih prstenova:
Najpoželjnije je da se A prsten bira između sledećih prstenova:
Dakle, ukoliko je jedan od dva najpoželjnija A prstena prisutan u jedinjenjima formule I, tada su jedinjenja formule I jedinjenja koja imaju formule la ili lb, određenije, 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[b]piridini formule Ic (takođe se nazivaju piridinima), 5,6,7,8-tetrahidrohinolini formule Id (koji se takođe mogu označiti kao 5,6,7,8-tetrahidro[b]piridini), 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridini formule le, 5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofeni formule If, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeni formule Ig, ili 5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohepta[b]tiofeni formule Ih, respektivno. U jedinjenjima sa formulama la do Ih, broj n u ostacima R<2>do R<5>može imati bilo koje od poželjnih ili specifičnih značenja, naznačenih gore ili dole. Poželjno je da se R<1>bira iz grupe koju čine: H, Ci-C4-alkil; Ci-C4-alkoksi; CF3; halogen; -CN; Ci-C4-alkil-S(0)m- i nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani fenil ili heteroaril, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine: halogen, -CN, Ci-C3-alkil, CrC3-alkoksi i CF3, i gde se heteroaril bira iz grupe koju čine 5-člani i 6-člani heterocikli, koji sadrže jedan ili više heteroatoma, koji se biraju iz grupe koju čine N, O i S. Poželjnije je da R<1>predstavlja H, halogen ili Ci-C4-alkil.
Poželjno je da se R<2>bira iz grupe koju čine H, halogen, -CN i Ci-C4-alkil, poželjnije iz grupe koju čine H, halogen i d-C4-alkil. Još je poželjnije da R<2>predstavlja H.
Poželjno je da se R<3>bira iz grupe koju čine H, halogen, -CN i Ci-C4-alkil, poželjnije iz grupe koju čine H, halogen i Ci-C4-alkil. Još je poželjnije da R<3>predstavlja H.
Poželjno je da se R<4>bira iz grupe koju čine H, Ci-C4-alkil; d-C4-alkoksi; CF3; halogen; -CN; Ci-C4-alkil-S(0)m- i nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani fenil ili heteroaril, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, d-C3-alkil, Ci-C3-alkoksi i CF3, a heteroaril se bira iz grupe koju čine 5-člani i 6-člani heterocikli, koji sadrže jedan ili više heteroatoma, koji se biraju iz grupe N, O i S. Poželjnije je da R<4>predstavlja H, halogen ili Ci-C4-alkil.
Naročito je poželjno da svaki od R1,R<2>,R<3>iR<4>predstavlja H. Kao primer jedinjenja u kojimaR<1>,R2,R<3>iR<4>predstavljaju H, mogu se pomenuti jedinjenja sa formulama li, Ik, Im, In, lo i lp, u kojima R<5>ima bilo koje od opštih, ili poželjnih, ili specifičnih značenja, naznačenih gore ili dole.
Poželjno je da R<5>predstavlja Ar ili Hetar grupu, obe nesupstituisane ili da nose jedan ili više identičnih ili različitih supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine: halogen, -CN; NH2; nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani Ci-C8-alkil, C2-C8-alkenil, d-Cs-alkinil, Ci-C8-alkoksi, Ci-Cs-alkilamino i di(Ci-C8-alkil)amino,
čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine F, OH, Ci-C6-alkoksi, fenoksi, Ci-Ce-alkilmerkapto, NH2, CrC6-alkilamino i di(CrC6-alkil)amino; C3-C5-alkandiil; fenil; heteroaril; d-Cralkil supstituisan sa fenil ili supstituisan sa heteroaril; CF3; OH; fenoksi; benziloksi; (Ci-Ce-alkilJ-COO; S(0)m-(Ci-C6)-alkil, koji opciono može biti supstituisan sa OH ili Ci-Ce-alkoksi; S(0)m-fenil; S(0)m-heteroaril; SH; fenilamino; benzilamino; (Ci-C6-alkil)-C0NH-; (Ci-C6-alkil)-CON(Ci-C4-alkil)-; fenil-CONH-; fenil-CON(Ci-C4-alkil)-; heteroaril-CONH-; heteroaril-CON(CrC4-alkil)-; (Ci-C6-alkil)-CO-; fenil-CO-; heteroaril-CO-, CFa-CO-; -OCH20-; -OCF20-; -OCH2CH20-;
-CH2CH20-; COO(C1-C6-alkil); -CONH2; -CONH(Ci-C6-alkil); -CON-di(d-C6-
alkil)); C(NH)-NH2; S02NH2; S02NH(CrC6-alkil); -S02NH(fenil); -S02N(di(CrC6-alkil)); Ci-C6-alkil-S02NH-; (Ci-C6-alkil)-S02N(Ci-C6-alkil)-; fenil-S02NH-; fenil-S02N(Ci-C6-alkil)-; heteroaril-S02NH-; heteroaril-S02N(Ci-C6-alkil)- i ostatak zasićenog ili monozasićenog alifatičnog, mononuklearnog 5-članog do 7-članog heterocikla, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma koji se biraju iiz grupe koju čine N, O i S, heterociklakoji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksi, OH, okso i CF3, i gde pomenuti heterocikl može opciono biti kondenzovan sa pomenutom A grupom ili pomenutom Hetar grupom; gde sve heteroaril, fenil, grupe koje sadrže heteroaril i grupe koje sadrže fenil, opciono prisutne u pomenutim supstituentima pomenute A grupe ili pomenute Hetar grupe, mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, Ci-C3-alkil, OH,
Ci-C3-alkoksi i CF3.
Poželjnije je da R<5>predstavlja Ar ili Hetar grupu, obe nesupstituisane ili da nose jedan ili više identičnih ili različitih supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine: halogen, -CN; NH2; nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani Ci-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, d-C3-alkoksi, CrC4-alkilamino i di(Ci-C4~alkil)amino, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine F, Ci-C3-alkoksi, Ci-C3-alkilmerkapto, NH2; C3-C5-alkandiil; fenil; heteroaril; Ci-C2-alkil supstituisan sa fenil ili supstituisan sa heteroaril; CF3; OH; (Ci-C4-alkil)-COO; S(0)m-(Ci-C4)-alkil, (d-C4-alkil)-CONH-; (Ci-C4-alkil)-CON(Ci-C4-alkil)-; (Ci-C4-alkil)-CO-; fenil-CO-; heteroaril-CO-, CF3-CO-; -OCH20-; -OCF20-; -OCH2CH20-; -CH2CH20-; COO(CrC6-alkil); -CONH2; -CONH(CrC4-alkil); -CON-di(CrC4-alkil)); C(NH)-NH2; S02NH2; S02NH(Ci-C4-alkil); -S02NH(fenil); -S02N(di(d-C4-alkil)); CrC4-alkil-S02NH-; (Ci-C4-alkil)-S02N(Ci-C4-alkil)-; i ostatak zasićenog ili najmanje monozasićenog alifatičnog, mononuklearnog 5-članog do 7-članog heterocikla, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma koji se biraju iz grupe koju čine N, O i S, heterocikla, koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksi, OH, okso i CF3, i gde pomenuti heterocikl može opciono biti kondenzovan sa pomenutom A grupom ili pomenutom Hetar grupom; gde sve heteroaril, fenil, grupe koje sadrže heteroaril i grupe koje sadrže fenil, opciono prisutne u pomenutim supstituentima pomenute A grupe ili pomenute Hetar grupe, mogu biti supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, CrC3-alkil, OH,
CrC3-alkoksi i CF3.
Još je poželjnije je da R<5>predstavlja fenil ili Hetar grupu, obe nesupstituisane ili da nose jedan ili više identičnih ili različitih supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine: halogen, -CN; NH2; nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani
Ci-C6-alkil, C2-C6-alkenil, C2-C6-alkinil, Ci-C3-alkoksi, Ci-C4-alkilamino i di(Ci-C4-alkil)amino, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine F, Ci-C3-alkoksi, C1-C3-alkilmerkapto, NH2; C3-Cs-alkandiil; fenil; heteroaril; Ci-C2-alkil supstituisan sa fenil ili supstituisan sa heteroaril; CF3; OH; (Ci-C4-alkil)-COO; S(0)m-(Ci-C4)-alkil, (Ci-C4-alkil)-CONH-; (Ci-C4-alkil)-CON(CrC4-alkil)-; (Ci-C4-alkil)-CO-; fenil-CO-; heteroaril-CO-, CF3-CO-; -OCH20-; -OCF20-; -OCH2CH20-; -CH2CH20-; COO(Ci-Ce-alkil); -CONH2; -CONH(Ci-C4-alkil); -CON-di(Ci-C4-alkil)); C(NH)-NH2; SO2NH2; S02NH(CrC4-alkil); -S02NH(fenil); -S02N(di(CrC4-alkil)); d-C4-alkil-S02NH-; (Ci-C4-alkil)-S02N(Ci-C4-alkil)-; i ostatak zasićenog ili najmanje monozasićenog alifatičnog, mononuklearnog 5-članog do 7-članog heterocikla, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma koji se biraju iz grupe koju čine N, O i S, heterocikla, koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, Ci-C3-alkil, CrC3-alkoksi, OH, okso i CF3, i gde pomenuti heterocikl može opciono biti kondenzovan sa pomenutom fenil ili pomenutom Hetar grupom; gde sve heteroaril, fenil, grupe koje sadrže heteroaril i grupe koje sadrže fenil, opciono prisutne u pomenutim supstituentima pomenute fenil ili pomenute Hetar grupe, mogu biti supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, Ci-C3-alkil, OH,
CrC3-alkoksi i CF3.
Još je poželjnije je da R<5>predstavlja fenil ili Hetar grupu, obe nesupstituisane ili da nose jedan ili više identičnih ili različitih supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine: F; Cl; Br; Ci-C3-alkil, C1-C3-alkoksimet.il, 2-amino-3,3,3-trifluoropropil-; CF3; C3-C5-alkandiil; fenil; heteroaril; benzil; heteroairl-metil; OH; Ci-C3-alkoksi; fenoksi; trifluorometoksi; 2,2,2-trifluoroetoksi; (Ci-C4-alkil)-COO; C1-C3-alkilmerkapto; fenilmerkapto; Ci-C3-alkilsulfonil; fenilsulfonil; NH2; C1-C4-alkilamino; di(CrC4-alkil)amino; (d-Cs-alkilJ-CONH-; (CrC3-alkil)-S02NH-; (Ci-C3-alkil)-CO-; fenil-CO-; -OCH20-; -OCF20-; -CH2CH20-; COO(Ci-C4-alkil); -CONH2; -CONH(d-C4-alkil); -CON-di(Ci-C4-alkil)); -CN; S02NH2; S02NH(Ci-C4-alkil); -S02N(di(CrC4-alkil)); pirolidinil; piperidinil; morfolinil i tiomorfolinil; gde sve heteroaril, fenil, grupe koje sadrže heteroaril i grupe koje sadrže fenil, opciono prisutne u pomenutim supstituentima pomenute fenil ili pomenute Hetar grupe, mogu biti supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, Ci-C3-alkil, OH, Ci-C3-alkoksi i CF3.
Najpoželjnije je da se R<5>bira iz grupe koju čine: 4-fluorofenil, 4-hlorofenil, 4-bromofenil, 4-(Ci-C3-alkoksi)-fenil, 4-trifluorometoksifenil, 2-bromo-4-fluorofenil, 2- hloro-4-fluorofenil, 3,4-dimetilfenil, 2,4-dimetilfenil, 4-hloro-2-metilfenil, 2-hidroksM-metilfenil, 2-hidroksi-4-etoksifenil, 2-metoksi-4-metilfenil, 4-fenoksifenil, 3-fluoro-4-metilfenil, benzo[1,3]dioksol-5-il, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-5-il, 2,3-dihidrobenzofuran-5-il, 1 -(4-hlorofenil)-5-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il, 1 -(4-trifluorofenil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il, 1 H-benzotriazol-5-il, 1 H-indol-4-il, 1H-indol-6-il, 1 -izopropil-2-trifluorometil-1 H-benzimidazol-5-il, 1 -metil-3-okso-1,2,3,4-tetrahidro-hinoksalin-6-il, 1 -fenil-5-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il, 2-(2-hidroksi-piridin-4-il)-1 H-benzimidazol-5-il, 2-(4-cijanofenil)-1 H-benzimidazol-5-il, 2,4-dimetoksioksazol-5-il, 2,4-dimetilpiirmidin-5-il, 2,4-dimetiltiazol-5-il, 2,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il, 2,5-dimetil-1 -fenil-1 H-pirol-3-il, 2,5-dimetil-1 -(piirdin-4-ilmetil)-1 H-pirol-3-il, 2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il, 2,6-dihloropiridin-3-il, 2,6-dimetoksipiridin-3-il, 2,6-dimetilpiridin-3-il, 2-amino-4,6-dimetilpiridin-3-il, 2-amino-6-hloropiridin-3-il, 2-aminopiirdin-3-il, 2-hloro-6-metilpiridin-3-il, 2-hloropiirdin-4-il, 2-ciklopropiM-metiltiazol-5-il, 2-dimetilamino-4-metiltiazol-5-il, 2-dimetilaminopiridin-4-il, 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-il, 2-hidroksi-6-metilpiridin-3-il, 2-metil-1 H-benzimidazol-5-il, 2-metil-3H-benzimidazol-5-il, 2-metilpiirdin-3-il, 2-metil-6-trifluorometilpiirdin-3-il, 2-metiltiazol-5-il, 2-(morfolin-4-il)-piridin-4-il, 2-(morfolin-4-il)-pirimidin-5-il, 2-(pirolidin-1-il)-piridin-4-il, 3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il, 3-amino-5,6-dimetilpirazin-2-il, 3-amino-5-metilpirazin-2-il, 3-aminopirazin-2-il, 3-dimetilamino-4-metilfenil, 3-dimetilaminofenil, 3H-benzimidazol-5-il, 1 H-benzimidazol-5-il, 3-metilsulfonil-amino-2-metilfenil, 3-metilsulfonilaminofenil, 3-metilizoksazol-4-il, 3-(morfolin-4-il)-fenil, 3-(piperidin-1-il)-fenil, 3-(pirolidin-1-il)-fenil, 4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil, 4,6-dimetilpiridin-3-il, 4-amino-2-etilsulfanil-pirimidin-5-il, 4-amino-2-metil-pirimidin-5-il, 4-hloro-3-metilsulfonilaminofenil, 4-hloro-3-sulfamoilfenil, 4-metil-3-metilaminofenil, 4-metiltiazol-5-il, piridin-2-il, 5,6,7,8-tetrahidrohinolin-3-il, 5-amino-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il, 5-metilsulfonil-2-metilfenil, 5-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il, 5-metilizoksazol-3-il, 5-meti lpiirđin-3-il, 5-metilpiarzin-2-il, 6-hloropiridin-3-il, 6-cijanopiirdin-3-il, 6-dimetilaminopiridin-3-il, 6-etinilpiirdin-3-il, 6-metoksimetilpiridin-3-il, 6-metoksipiirdin-3-il, 6-metil-2-metilaminopiridin-3-il, 6-metilaminopirazin-2-il, 6-metilpiirdin-3-il, 6-(morfolin-4-il)-piridin-3-il, 6-(pirolidin-1-il)-piridin-3-il, imidazol[1,2-a]piridin-2-il, 6-trilfuorometilpiridin-3-il, pirimidin-4-il, 4-metilsulfanilfenil, 4-etilsulfanilfenil, 3-metoksikarbonirfenil, 4-metoksikarbonilfenil, 3-etoksikarbonilfenil, 4-etoksikarbonilfenil, 2-bromo-4-hlorofenil, 2,3-dihlorofenil, 3-hloro-4-(izopropilsutfonil)tiofen-2-il, 4-bromo-2-hlorofenil, 4-metoksifenil, 4-etoksifenil, 3-metoksifenil, 3-etoksifenil, 2-metil-tiofen-3-il, 3-hloro-4-metil-tiofen-2- il, 5-bromo-tiofen-2-il, 5-hloro-tiofen-2-il, 5-metil-tiofen-2-il, 4-metil-tiofen-2-il, 3-metil-tiofen-2-il, 5-acetil-tiofen-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 4-trifluorometirfenil, 4-etilaminofenil, 4-metilaminofenil, 2-aminofenil, 4-bromo-2-fluorofenil, 3-hlorofenil, 3- hloro-4-metilfenil, 4-hloro-3-metilfenil, 2-hloro-3-metilfenil, 2-metilfenil, 2-acetoksi-4-metilfenil, 2-acetoksi-4-etoksifenil, 2-acetoksM-metoksifenil, 4-trifluorometil-sulfanilfenil, naftalin-2-il, 1,1-dimetilindan-4-il, 3-izobutirilaminofenil, 3-(2,2-dimetilpropionilamino)fenil, 2-bromofenil, 2-fluorofenil, 3-bromo-5-metiltiofen-2-il, 3-hloro-6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il i 3,4-dihlorobenzo[b]tiofen-2-il.
Poželjno je da heteroaril predstavlja ostatak 5-članog do 10-članog aromatičnog, monocikličnog ili bicikličnog heterocikla, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, koji se biraju iz grupe koju čine N, O i S. Poželjnije je da se heteroaril bira iz grupe koju čine furil, pirolil, tienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, imidazolil, piridazinil, pirazinil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, indolil, benzofuranil, benzodioksolil, benzotiofenil i indazolil.
Poželjno je da Hetar grupa predstavlja ostatak 5-članog do 10-članog aromatičnog, monocikličnog ili bicikličnog heterocikla, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, koji se biraju iz grupe koju čine N, 0 i S. Poželjnije je da se heteroaril bira iz grupe koju čine furil, pirolil, tienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazolil, imidazolil, piridazinil, pirazinil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinolinil, izohinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, indolil, benzofuranil, benzodioksolil, benzotiofenil i indazolil.
Poželjno je da aril predstavlja fenil.
Poželjno je da je m 0 ili 2.
Poželjno je da je n 1 do 3.
U poželjnoj realizaciji ovog pronalaska jedinjenja formule I su acilovani, sa kondenzovanim heteroarilom, ciklopentenilamini formule lq (označeni takođe kao heteroarenski derivati sa kondenzovanim ciklopenta ostatkom), ili acilovani cikloheptenilamini sa kondenzovanim heteroarilom formule lr (označeni takođe kao heteroareni sa kondenzovanim ciklohepta ostatkom). U jedinjenjima sa formulama lq i lr, prsten A i ostaci R<1>do R<5>mogu imati bilo koje opšte, ili poželjno, ili specifično značenje, naznačeno gore ili dole.
Poželjna jedinjenja formule I su ona jedinjenja u kojima jedan, ili neki, ili svi strukturni ostaci i grupe sadržani u njima, imaju poželjna značenja, poželjnija značenja, još poželjnija značenja ili najpoželjnija značenja, koja su definisna gore, sve kombinacije tih poželjnih značenja itd. i/ili specifičnih značenja grupe koja je predmet ovog pronalaska. U odnosu na sva poželjna jedinjenja formule I, ovaj pronalazak obuhvata takođe sve stereoizomeme oblike i njihove smeše, u svim odnosima, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Kao primeri specifičnih jedinjenja, koja su predmet ovog pronalaska, u svim njihovim stereoizomemim oblicima i u obliku njihovih smeša u svim odnosima, i u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, mogu se pomenuti sledeća jedinjenja: ^fluoro-N-Ce.Z.S^-tetrahidro-SH-cikloheptalbJpiridin-S-iObenzamid, 4-hloro-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin-8-il)benzamid, 2,4-dimetil-N-(6,7I8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin-8-il)benzamid, 2.4- dihloro-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin-8-il)benzamid, 2,2-difluorobenzo[1,3]dioksol-5-karboksilna kiselina (6,7,8,9-tetrahidro- 5H-ciklohepta[b]piridin-8-il)amid,
2,6-dimetil-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin-8-il)nikotinamid, 6-metoksimetil-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin-8-il)nikotinamid, 6-metoksi-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin-8-il)nikotinamid, 2.5- dimetil-1-fenil-1 H-pirol-3-karboksilna kiselina (6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin-8-il)amid,
2-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina (6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin-8-il)amid,
2,5-dimetil-1 -(piridin-4-ilmetil)-1 H-pirol-3-karboksilna kiselina (6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin-8-il)amid,
2.4- dihloro-N-(6l7-dihidro-5H-[1]piridin-6-il)benzamid,
2.5- dimetil-1-fenil-1 H-pirol-3-karboksilna kiselina (6,7-dihidro-5H-[1]piridin-6-il)amid,
2,5-dimetil-1 -(piridin-4-ilmetil)-1 H-pirol-3-karboksilna kiselina (6,7-dihidro-5H-[1]piridin-6-il)amid,
N-(5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofen-5-il)-4-fluorobenzamid, 4-hloro-N-(5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofen-5-il)benzamid, N-(5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofen-5-il)-2,4-dimetilbenzamid, 2.4- dihloro-N-(5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofen-5-il)benzamid, 2,2-difluorobenzo[1,3]dioksol-5-karboksilna kiselina (5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofen-5-il)amid, N-(5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofen-5-il)-2,6-dimetilnikotinamid N-(5,6-dihidro^H-ciklopenta[b]tiofen-5-il)-6-metoksimetilnikotinamid, N-(5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofen-5-il)-6-metoksinikotinamid, 2.5- dimetil-1 -fenil-1 H-pirol-3-karboksilna kiselina (5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofen-5-il)amid,
2-metil-1 H-benzimidazol-5-karboksilna kiselina (5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofen-5-il)amid,
2,5-dimetil-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirol-3-karooksilna kiselina (5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofen-5-il)amid.
Jedinjenje formule I ili njegova so se može dobiti, na primer po postupku koji se sastoji od acilovanja cikloalkenilamina sa kondenzovanim heteroarilom, formule II, sa karboksilnom kiselinom, formule R<5->COOH ili njenim derivatom, postupkom koji je takođe predmet ovog pronalaska.
Pogodni derivati karboksilnih kiselina formule R<5->COOH su, na primer, hloridi karboksilne kiseline, estri, uključujući Ci-C4-alkilestre, kao što su metilestri ili etilestri, opciono supstituisani arilestri, kao što su fenilestri ili nitrofenilestri, ili aktivirani estri, ili anhidridi, ili mešoviti anhidridi. U jedinjenjima formule II i karboksilnim kiselinama formule R<5->COOH i njihovim derivatima, grupe R<1>, R<2>, R<3>,R<4>iR<5>imaju gore naznačena značenja za jedinjenja formule I, ili pored toga, funkcionalne grupe mogu biti prisutne u zaštićenom obliku ili u obliku prekursora. Na primer, kada se dobija jedinjenje formule I koje sadrži kiselu karboksilnu grupu ili amino grupu, može biti pogodno da prilikom reakcije acilovanja te grupe budu prisutne u zaštićenom obliku, na primer kao estar, kao što je terc-butilestar ili benzilestar, umesto da su slobodne karboksilne grupe, ili kao acilovana amino grupa, kao što je terc-butoksikarbonilamino grupa, ili benziloksikarbonilamino grupa, umesto slobodne amino grupe, a odmah nakon acilovanja željene konačne grupe se oslobode deprotekcijom. Strategije izbora pogodne zaštitne grupe, koja se može koristiti u sintezi jedinjenja formule I, su poznate osobi verziranoj u stanje tehnike. Primer prekursorske grupe neke funkcionalne grupe je nitro grupa, koja se može konvertovati u amino grupu redukcijom, na primer, katalitičkim hidrogenovanjem, posle reakcije acilovanja.
Reakcije acilovanja se mogu obaviti pod standardnim uslovima, poznatim osobi verziranoj u stanje tehnike. U mnogim slučajevima pogodno je da se reakcija obavlja u inertnom rastvaraču ili razblaživaču, na primer u ugljovodoniku ili hlorovanom ugljovodoniku, kao što su toluen, 1,2-dihloroetan ili metilenhlorid, u etru, kao što je tetrahidrofuran, dioksan ili 1,2-dimetoksietan, u alkoholu, kao što je metanol, etanol ili izopropanol, u amidu, kao što je N,N-dimetilformamid, ili u N-metilpirolidonu, acetonitrilu, vodi, ili još u smeši dva ili više rastvarača ili razblaživača. Zavisno od pojedinačnog slučaja, može biti pogodno da se reakcija obavi u prisustvu baze, na primer neorganske baze, kao što je natrijum-hidroksid, natrijum-karbonat ili natrijum-hidrogenkarbonat, ili organske baze, kao što je trietilamin, etildiizopropilamin, N-etilmorfolin ili piridin, i/ili u prisustvu katalizatora za acilovanje, kao što je 4-dimetilaminopiridin.
Ukoliko se u reakciji acilovanja jedinjenja formule II koristi karboksilna kiselina formule R<5->C00H, često je pogodno da se kiselina ili njena so aktivira, sa agensom za kondenzovanje ili agensom za kuplovanje, na primer, sa agensom kao što su oni koji se obično koriste u herniji peptida, prilikom formiranja amidne veze. Primeri pogodnih agenasa za kuplovanje su karbodiimidi, kao što je dicikloheksilkarbodiimid ili diizopropilkarbodiimid, TOTU, tj. 0-((cijano(etoksi-karbonil)metilen)amino)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat, HATU, tj. 0-(7-azabenzotriazol-1-iL)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat, estri hloroformske kiseline, kao što je etilhloroformijat ili izobutilhloroformijat, tozilhlorid, anhidrid propilfosfonske kiseline ili karbonil-diimidazol. Zavisno od slučaja, pogodna temperatura reakcije može biti unutar širokog opsega. Na primer, kada se u reakciji acilovanja koristi karboksilna kiselina u prisustvu agensa za kuplovanje ili hlorida karboksilne kiseline, reakcija često može da se vodi na sobnoj temperaturi.
Posle reakcije acilovanja, pored gore pomenute deprotekcije zaštićenih grupa, ili konverzije prekursorske grupe u željenu konačnu grupu, mogu se obaviti opciono dodatne funkcionalizacije ili modifikacije dobijenih jedinjenja, pa se pogodne funkcionalne grupe mogu, na primer, esterifikovati, amidovati, transesteirfikovati, alkilovati, suffonovati, acilovati, redukovati, oksidisati, konvertovati u so, ili podvrgnuti drugim reakcijama.
Polazna jedinjenja za dobijanje jedinjenja formule I su komercijalno dostupna ili se mogu dobiti u skladu sa procedurama analognim procedurama iz literature. Putevi za dobijanje jedinjenja formule II su, na primer, konverzija ketona formule
III u oksim formule IV, pa konverzija ovog poslednjeg u jedinjenje formule II, i konverzija karboksilne kiseline formule V u azid karboksilne kiseline, formule VI, pa konverzija ovog poslednjeg u jedinjenje formule II. Pomenute konverzije se mogu obaviti pod standardnim uslovima poznatim osobi verziranoj u stanje tehnike. Na primer, keton formule III se može konvertovati u oksim formule IV tretmanom sa organskim nitritom, kao što je izoamilnitrit, u prisustvu hlorovodonične kiseline, pa redukcijom oksimske grupe, dajući amino grupu, i redukcija C=0 grupe u benzil položaju, koja daje CH2grupu, može se obaviti istovremeno, katalitičkim hidrogenovanjem u prisustvu, na primer, paladijuma. Karboksilna kiselina formule V se može konvertovati u azid karboksilne kiseline formule VI, reakcijom, na primer, sa difenilfosforilazidom, pa se ovaj poslednji podvrgne Curtius-ovom premeštanju.
Polazna jedinjenja formule III i V se mogu dobiti kao što je opisano, npr. u JP 2-255664; EP 853083; US 6,258,829; US 6,278,027; CA 2151443; GB 2280438; Schenone et al.,J. Heterocycl. Chem.,1982, 19, 1355; Bianchi et al.,J. Chem. Res.,Synop.,1981, 6; Muraro et al.,Buli. Soc. Chm. Fr.,Pt. 2, 1973, 335; Muraro et al.,C. R. Acad. Sci., Ser. C,1973, 273,1362; MacDowell et al.,J. Org. Chem.,1967, 32, 1226; Ravina et al.,J. Med. Chem.,1999, 42, 2774; Nayyar et al.,J. Org. Chem.,1997, 62, 982; Binder et al.,Monatsh. Chem.,1998, 129, 887; Eesterwelle et al., 1995, 124, 571; Huang et al.,Synth. Commun.,1998, 28, 2736; Reimann et al.,Pharmazie,1995, 50, 589; Caprathe et al.,J. Med. Chem.1991, 34, 2736; Hoffman et al.,J. Org. Chem.1984, 49, 193; Schroeder et al,Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther.,1979, 14. 309; Ruangsivanand etal.,Chem. Ber.,1970, 103, 2403; Dammertz et al.,Are. Pharm.,1977, 310, 172; Hicks et al.,J. Chem. Soc, Perkin Trans.,1984,1, 2297; Jones et al.,J. Chem. Soc, Perkin Trans., 1973,I, 968; US 5,753,662 ili VVO 94/04531, ili korišćenjem metoda analognih opisanim u navedenoj literaturi.
Sve reakcije za sintezu samih jedinjenja formule I su dobro poznate verziranoj osobi, a mogu se obavljati pod standardnim uslovima, u skladu sa procedurama analognim onima koje su opisane u literaturi, na primer u Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart, ili u "Organic Reactions<B>, John Wiley and Sons, New York. Kao što je pomenuto gore, zavisno od okolnosti u pojedinačnom slučaju, da bi se izbegle sporedne reakcije tokom sinteze jedinjenja formule I, može biti neophodno ili pogodno da se u svakom koraku reakcije privremeno blokiraju funkcionalne grupe, uvođenjem zaštitnih grupa, pa da se iste deprotektuju u poslednjoj fazi sinteze, ili da se uvedu funkcionalne grupe u obliku prekursorskih grupa, koje se u kasnijoj fazi konvertuju u željene funkcionalne grupe. Ovakve strategije sinteze i zaštitnih grupa i prekursorskih grupa, koje su pogodne u pojedinim slučajevima, poznate su verziranim osobama u stanje tehnike. Ukoliko se želi, jedinjenja formule I se mogu prečistiti uobičajenim procedurama prečišćavanja, na primer, rekristalizacijom ili hromatografijom.
Jedinjenja formule I su korisna farmaceutski aktivna jedinjenja koja nadregulišu izlučivanje sintaze endotelijumskog NO i mogu se koristiti kao medikamenti za tretman raznih bolesti. U kontekstu ovog pronalaska, podrazumeva se da tretman obuhvata i terapiju, uključujući ublažavanje i tečenje simptoma bolesti, i prevenciju ili profilaksu simptoma bolesti, kao što su na primer, prevencija pojave simptoma astmatične bolesti, ili prevencija infarkta miokarda ili ponovljenog infarkta miokarda, kod odgovarajućih pacijenata. Bolesti ili simptomi bolesti mogu biti akutni ili hronični. Bolesti koje se mogu tretiratu sa jedinjenjima formule I su, na primer, kardiovaskularne bolesti, kao što su stabilna i nestabilna angina pektoris, koronama srčana bolest, Prinzmetal-ova angina (spazam), akutni koronarni sindrom, srčana smetnja, infarkt miokarda, moždani udar, tromboza, bolest okluzije perifernih arterija (PAOD), disfunkcija endotelijuma, ateroskleroza, restenoza, oštećenje endotelijuma posle PTCA, hipertenzija, uključujući esencijalnu hipertenziju, pulmonamu hipertenziju i sekundarnu hiperenziju (renovaskularna hipertenzija, hronični glomerulonefritis), disfunkcija erekcije i ventrikulama aritmija. Pored toga, jedinjenja formule I snižavaju kardiovaskulari rizik kod žena u post-menopauzi i kod žena koje uzimaju kontraceptive. Jedinjenja formule I mogu još da se koriste u tretmanu, tj. terapiji i prevenciji, dijabetesa i komplikacija od dijabetesa (nefropatija, retinopatija), angiogeneze, bronhijalne astme, hroničnih bubrežnih smetnji, ciroze jetre, osteoporoze, ispoljavanja ograničene memorije ili ograničene sposobnosti učenja. Poželjne indikacije su stabilna angina pektoris, koronarne bolesti srca, hipertenzija, disfunkcija endotelijuma, ateroskleroza i komplikacije od dijabetesa.
Jedinjenja formule I se mogu koristiti u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim jedinjenjima, poželjno sa jedinjenjima koja su u stanju da pojačaju efekat jedinjenja formule I. Primeri tih drugih jedinjenja su statini; inhibitori ACE; antagonisti AT1; inhibitori argininaze; inhibitori PDE V; antagonisti kalcijuma; alfa blokatori; beta blokatori; thiamazole (methimazole) i analogna jedinjenja; arginin; tetrahidrobiopterin; vitamini, a naročito vitamin C i vitamin B6; niacin.
Jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, opciono u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim jedinjenjima, mogu se ordinirati animalnim bićima, poželjno sisarima, a naročito humanim bićima, kao farmaceutski proizvodi, ili u smeši jednog sa drugim, ili u obliku farmaceuskih preparata. Stoga, šledeći predmeti ovog pronalaska su jedinjenja formule I, kako su gore definisana, i/ili njihove farmaceutski prihvatljvie soli, koji se koriste kao farmaceutski proizvodi. Sledeći predmet ovog pronalaska je upotreba jedinjenja formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli kao agensa za stimulaciju transkripcije agensa za nadregulisanje sintaze endotelijumskog NO, na primer u stanjima u kojima su povećano izlučivanje pomenutog enzima ili povišeni sadržaj NO, ili normalizacija smanjenog sadržaja NO poželjni kod pacijenata, a naročito njihova upotreba u tretmanu, tj. terapiji i prevenciji, gore-pomenutih sindroma, kao i njihova upotreba za dobijanje medikamenata za te svrhe, gde ovaj poslednji predmet ovog pronalaska izričito oobuhvata takođe i upotrebu jedinjenja formule I i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, koje su uslovno isključene iz gore defmisanih jedinjenja, koja su predmet ovog pronalaska, kao takva.
Pored toga, predmet ovog pronalaska su farmaceutski preparati (ili farmaceutski sastavi), koji sadrže efikasnu dozu najmanje jednog jedinjenja formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač, tj. jednu ili više farmaceutski prihvatljivih nosećih supstanci ili tečnih nosača i/ili aditiva ili dodataka.
Farmaceutski proizvodi u skladu sa ovim pronalaskom se mogu ordinirati oralno, na primer u obliku pilula, tableta, lakiranih tableta, šećerom obloženih tableta, granula, trvrdih i mekih želatinskih kapsula, vodenih, alkoholnih ili uljanih rastvora, sirupa, emulzija ili suspenzija, ili rektalno, u obliku supozrtorija. Ordiniranje se može obaviti i parenteralno, na primer, subkutano, intramuskulamo ili intravenozno, u obliku rastvora za injekcije ili infuzijom. Drugi pogodni oblici ordiniranja su, na primer, perkutanim ili površinskim ordiniranjem, na primer u obliku masti, tinktura, sprejova i transdermalnih terapeutskih sistema, ili ordiniranje inhalacijom, u obliku sprejova za nos ili aerosolnih smeša, ili na primer, mikrokapsulama, implantatima ili štapićima. Poželjan oblik ordiniranja zavisi, između ostalog, od bolesti koja se tretira i njene ozbiljnosti.
Količina jedinjenja formule I i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli u farmaceutskim preparatima se kreće od oko 0,2 do oko 800 mg, poželjno od oko 0,5 do oko 500 mg, a naročito od oko 1 do oko 200 mg, po dozi, ali zavisno od vrste farmaceutskog preparata ista može biti i veća. Farmaceutski preparati obično sadrže od oko 0,5 do oko 90 mas% jedinjenja formule I i/ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Dobijanje farmaceutskih preparata se može obaviti na poznat način. S tim u vezi, jedno ili više jedinjenja formule I i/ili njihovih farmaceutski prihvatjivih soli, zajedno sa jednim ili više čvrstih ili tečnih farmaceutski prihvatljivih nosećih supstanci i/ili aditiva (ili pomoćnih supstanci), ukoliko se želi, u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim jedinjenjima koja imaju terapeutsko ili profilaktičko dejstvo, dovedu se u pogodan oblik za ordiniranje ili oblik za doziranje, iz koga se zatim mogu koristiti kao farmaceutski proizvod u humanoj ili veterinarskoj medicini.
Za dobijanje pilula, tableta, tableta obloženih šećerom i tvrdih želatinskih kapsula, mogu se koristiti, na primer, laktoza, škrob, na primer kukuruzni škrob, ili derivati škroba, talk, stearinska kiselina i njene soli, itd. Meke želatinske kapsule i supozitorije mogu da sadrže, na primer, masti, voskove, polučvrste i tečne poliole, prirodna ili očvrsla ulja, itd. Pogodne noseće supstance za dobijanje rastvora, na primer rastvora za injekcije, ili emulzija i sirupa, su na primer, voda, fiziološki rastvor natrijum-hlorida, alkoholi, kao što je etanol, glicerin, polioli, saharoza, invertovani šećer, glukoza, manitol, biljna ulja itd. Moguće je takođe liofilizovati jedinjenja formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pa koristiti dobijene liofilizate, na primer, za dobijanje preparata za injekcije ili infuzije. Pogodni nosači za mikrokapsule, implantate i štapiće su, na primer, kopolimeri glikolne kiseline i mlečne kiseline.
Poreci jednog ili više jedinjenja iz ovog pronalaska i nosećih supstanci, farmaceutski preparati mogu takođe da sadrže aditive, kao što su na primer, punioci, dezintegranti, veziva, lubrikanti, agensi za vlaženje, stabilizatori, emulgatori, disperzanti, prezervativi, zaslađivači, agensi za bojenje, arome, aromatizeri, zgušnjivači, razblaživači, supstance za puferovanje, rastvarači, solubilizatori, agensi za postizanje depo-efekta, soli za menjanje osmotskog pritiska, agensi za oblaganje i antioksidanti.
Doziranje jedinjenja formule I i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje treba da se ordinira zavisi od pojedinačnog slučaja i, kao što je uobičajeno, prilagođava se individualnim okolnostima da bi se postigao optimalni efekat. Tako, to zavisi od prirode i ozbiljnosti poremećaja koji treba da se tretira, a takođe od pola, starosti, mase i individualnog odgovora humanog ili animalnog bića koje treba da se tretira, od efikasnosti i trajanja delovanja jedinjenja koje se koristi, od toga da li se terapija upotrebljava za akutnu ili hroničnu bolest ili za profilaksu, ili da li se aktivna jedinjenja ordiniraju sa dodatnim jedinjenjima formule I. Obično, dnevna doza je od oko 0,01 do oko 100 mg/kg, poželjno od oko 0,1 do oko 10 mg/kg, a naročito od oko 0,3 do 5 mg/kg (u svakom slučaju mg po kg telesne mase) je prikladna za ordiniranje odraslom biću, mase približno 75 kg, kako bi se dobio željeni rezultat. Dnevna doza se može ordinirati samo u jednoj dozi, ili, naročito ako se ordiniraju veće doze, podeljena u nekoliko, na primer, dve, tri ili četri pojedinačne doze. U nekim slučajevima, zavisno od individualnog odgovora, može biti neophodno da se odstupi naviše ili naniže od date dnevne doze.
Jedinjenja formule I se mogu takođe koristiti i za druge svrhe od onih na koje je prethodno ukazano. Primeri bez ograničavanja su, u dijagnostičke svrhe, kao što je upotreba za ispitivanje uzoraka ćelija ili tkiva, upotreba kao biohemijskog alata i upotreba kao intermedijara za dobijanje drugih jedinjenja, npr. farmaceutski aktivnih jedinjenja.
Primeri
Ustovi HPLC
HPLC . postupak a
Kolona: Daicel Chiralpak AD, 250x4,6 mm, 10 um; eluent: acetonitril/izopropanol (120/5) + 0,1% dietilamin; protok: 1,0 mL/min.
HPLC . postupak b
Kolona: Merck Purospher, 55x2 mm, 5 pm; eluent A: voda + 0,05% trifluorosirćetna kiselina; eluent B: acetonitril; gradijent: od 95% eluenta A i 5% eluenta B do 5% eluenta A i 95% eluenta B za 4 min, 5% eluenta A i 95% eleunat B za 1,5 min; protok: 0,5 mL/min.
HPLC . postupak c
Kolona: YMC J'Sphere ODS H80, 33x2 mm, 3 pm; eluent A: voda + 0,05% trifluorosirćetna kiselina, eluent B: acetonitri; gradijent: od 90% eluenta A i 10% eluenta B do 5% eluenta A i 95% eluenta B za 2,5 min, i 5% eluenta A i 95% eluenta B za 0,8 min; protok: 1,0 mL/min.
HPLC . postupak d
Kolona: Daicel Chiralpak AD, 250x4,6 mm, 10 pm; eluent: n-heptan/izopropanol (10/1); protok: 1,0 mL/min.
HPLC . postupak e
Kolona: Merck Purospher, 55x2 mm, 5 pm; eluent A: voda + 0,1% mravlja kiselina; eluent B: acetonitril + 0,08% mravlja kiselina; gradijent: od 95% eluenta A i 5% eluenta B do 5% eluenta A i 95% eluenta B za 5 min, 5% eluenta A i 95% eluent B za 2 min; protok: 0,45 mL/min.
Retenciona vremena (RT) za HPLC se daju u minutima.
Opšti postupci za acilovanie cikloalkenilamina sa kondenzovanim heteroarilom
Opšti postupak acilovanja A:
Pomeša se 2,5 mmol odgovarajućeg amina sa 550 mg trietilamina i 5 mL dioksana ili tetrahidrofurana, pa se doda 2,5 mmol odgovarajućeg hlorida karboksilne kiseline. Smeša se 2 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim prespe u zasićeni rastvor natrijum-hidrogenkarbonata. Smeša se ekstrahuje etilacetatom, a organski rastvor osuši i koncentriše. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC (RP18; acetonitril/voda + trifluorosirćetna kiselina) ili fleš hromatografijom na silikagelu (metilenhlorid ili metilenhloird/metanol).
Opšti postupak acilovanja B:
U 0,4 mmol odgovarajuće karboksilne kiseline, rastvorene u 5 mL tetrahidrofurana, dodaju se 144 mg (0,44 mmol) 0-((cijano(etoksikarbonil)-metil)amino)-N,N,N',N'-tetrametiuronijum tetrafluoroborata (TOTU) u 1 mL dimetilfomriamida i 114 mg (0,88 mmol) etildiizopropilamina. Posle 30 min mešanja na sobnoj temperaturi, doda se 0,37 mmol odgovarajućeg amina, pa se reakciona smeša 12 h meša. Reakciona smeša se prespe u zasićeni rastvor natrijum-hidrogenkarbonata, ekstrahuje etilacetatom, a organska faza osuši i koncentriše. Ostatak se prečisti pomoću HPLC (RP18, acetonitril/voda + trifluorosirćetna kiselina) ili fleš hromatografijom na silikagelu (metilenhlorid ili metilenhloird/metanol).
Opšti postupak acilovanja C:
Rastvori se 0,4 mmol odgovarajućeg amina i 75 pL (0,44 mmol) etildiizopropilamina u 2 mL dimetilformamida, pa se rastvor ohladi na 0°C. Posle toga se doda rastvor 54 mg (0,44 mmol) 4-dimetilaminopiridina u 0,5 mL dimetilformamida, 0,44 mmol odgovarajuće karboksilne kiseline i rastvor 59 mg (0,44 mmol) 1-hidroksibenzotriazola u 0,5 mL dimetilformamida, pa se ova smeša 20 min meša na 0°C. Zatim se doda rastvor 68 mg (0,44 mmol) N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimida u 0,5 mL dimetilformamida, pa se smeša 12 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se filtrira, a filter-kolač se dvaput opere sa 10 mL etilacetata. Rastvor se opere sa 20 mL 5% rastvora natrijum-hlorida, odvoji organska faza, osuši iznad Chromabond XTR i ispari do suva. Ukoliko se želi, proizvod se prečisti preparativnom HPLC (RP 18, acetonitril/voda + 0,01% trifluorosirćetne kiseline).
Primer 1
N-( 6, 7- dihidro- 5H-[ 1] piridin- 6- il)- 2. 4- dimetilbenzamid ( enantiomer 1)
a) 7 - benziliden - 6 . 7 - dihidro - 5H -[ 1lDiridin
Zagreva se 24 h pod refluksom, 15 g (0,125 mol) 6,7-dihidro-5H-{1]piridina, 20,1
g (0,19 mol) sveže destilovanog benzaldehida i 24,5 g (0,24 mol) anhidrida sirćetne kiseline. Reakciona smeša se ispari, ostatak rastvori u metilenhloridu, pa rastvor ekstrahuje rastvorom 1M NaOH, a organska faza odvoji i osuši. Ostatak se destiliše pod sniženim pritiskom, dajući 19,3 g (75%) naslovljenog jedinjenja.
Temperatura ključanja (0,013 mbar): 150°C. Temperatura topljenja: 72°C.
b ) 5 . 6 - dihidro -[ 1lDiridin - 7 - on
Rastvori se 19,3 g (0,09 mol) jedinjenja iz koraka a) u 250 mL suvog metanola, ohladi na -35°C, pa se 3 h ozonizuje. Doda se 10,56 g (0,17 mol) dimetilsulfida, a reakcija se ostavi da se preko noći zagreje na sobnu temperaturu. Isparavanje i naknadna destilacija ostatka pod sniženim pritiskom daje 6,6 g naslovljenog jedinjenja.
Temperatura ključanja (0,003 mbar): 150°C.
c ) 5H - flloiridin - 6 . 7 - dion 6 oksim
Rastvori se 6,6 g (49,6 mmol) jedinjenja iz koraka b) i 6,97 g (59,5 mmol) izoamilnitrita u 150 mL metanola, zagrejanog na 45°C, pa se u kapima tretira sa 8 mL koncentrovane hlorovodonične kiseline. Posle 3 h mešanja na 45°C, smeša se ohladi na 0°C, a istaloženi proizvod se sakupi ceđenjem sa vakuumom. Prinos: 7,3 g (91%).
DC: Rf = 0,2 (silikagel, metilenhloird/metanol (95/5)).
d ) N -( 6 . 7 - clihidro - 5H - rilDiridin - 6 - il ) acetamid
Rastvori se 18 g (0,11 mol) jedinjenja iz koraka c) u 500 mL sirćetne kiseline i 500 mL anhidrida sirćetne kiseline, pa se 20 h hidrogenuje na pritisku od 2 bar u prisustvu 5 g paladijuma na barijum-sulfatu. Reakciona smeša se filtrira i ispari. Ostatak se rastvori u 1000 mL etanola, tretira sa 10,8 mL perhlorne kiseline, pa 10 h hidrogenuje na 50°C, pod pritiskom od 3,5 bar, u prisustvu 5 g paladijuma na aktivnom uglju (10%). Ispari se dobijena smeša, ostatak rastvori u razblaženom rastvoru NaOH i ekstrahuje etilacetatom. Isparavanje kombinovanih organskih faza i naknadno hromatografiranje ostatka daje racemski N-(6,7-dihidro-5H-[1]piridin-6-il)acetamid.
DC: Rf = 0,28 (silikagel, metilenhloird/metanol (9/1)).
Ovaj racemski acetamid se razdvoji na enantiomere hromatografijom na hiralnoj fazi (Chiralpak AD; eluent: acetonitril/izopropanol (120/5) + 0,1% dietilamina). Prinos enantiomera 1, N-(6,7-dihidro-5H-[1]piridin-6-il)acetamida, je bio 1,89 g, a prinos enantiomera 2, N-(6,7-dihidro-5H-{1]piridin-6-il)acetamida, je bio 1,53 g.
Enantbmer 1:
HPLC: RT = 6,40 min (postupak a)
Enantbmer 2:
HPLC: RT = 8,16 min (postupak a)
e ) 6J - dihidrv - 5H - f1lDiridin - 6 - ilamin ( enantbmer 1 i enantiomer 2 )
Razdvojeni enantiomeri N-(6,7-dihidro-5H-[1]piridin-6-il)acetamida se hidrolizuju 4 h zagrevanjem na 150°C, sa 20 mL 6M HCI u hermetičnom sudu. Isparavanje, pa tretman sa viškom rastvora 1M NaOH, ekstrakcija etilacetatom, pa sušenje i isparavanje ekstrakata, daju dva enantiomera N-(6,7-dihidro-5H-[1]piridin-6-ilamina, sa prinosom 0,7 g i 0,8 g, respektivno.
Enantbmer 1:
MS: m/e = 135 (M+H)<+>. HPLC : RT = 0,13 (postupak c)
Enantbmer 2:
MS: m/e = 135 (M+H)<+>. HPLC : RT = 0,13 (postupak c)
D N -( 6J<tihidro - 5H - niDiridin - 6 - il )- 2A - dimetilbenzamid ( enantbmer 1 )
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz hiralnog dihidro-5H-[1 ]piridin-6-ilamina iz koraka e), u skladu sa opštim postupkom acilovanja A.
MS: m/e = 267 (M+H)<+>. HPLC: RT = 1,12 min (postupak c).
Primer 2
N-( 6. 7- dihidro- 5H- flpiridin- 6- il)- 2. 4- dimetilbenzamid ( enantiomer2 )
H3C
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz hiralnog 6,7-dihidro-5H-[1]piridin-6-ilamina iz Primera 1, korak e), u skladu sa opštim postupkom acilovanja A.
MS: m/e = 267 (M+H)<+>. HPLC: RT = 1,12 min (postupak c).
Primer 3
N-( 6. 7- dihidro- 5H- flpiridin- 6- ilM- fluorobenzamid ( enantiomer 1)
Naslovljeno jedinjenje se dobija u skladu sa opštim postupkom acilovanja A, polazeći od racemskog 6,7-dihidro-5H-[1]piridin-6-ilamina, koji je dobijen iz racemskog N-(6,7<lihidro-5H-[1]piridin-6-il)acetamida iz Primera 1, korak d), hidrolizom, analogno proceduri opisanoj u Primeru 1, korak e), pa razdvajanjem racemskog N-(6,7-dihidro-5H-[1 ]piridin-6-il)-4-fluorobenzamida preparativnom hromatografijom na hiralnoj fazi (Chiralpak AD; eluent: heptan/izopropanol (10/1)).
MS: m/e = 257 (M+H)<+>. HPLC: RT = 15,66 min (postupak d).
Primer 4
N-( 6. 7- dihidro- 5H- H lpiridin- 6- il)- 4- fluorobenzamid ( enantiomer 2)
Naslovljeno jedinjenje se dobija kao što je opisano u Primeru 3, razdvajanjem N-(6,7-dihidro-5H-[1]piridin-6-il)-4-fluorobenzamida.
MS: m/e = 257(M+H)<+>. HPLC: RT = 14,96 (postupak d).
Primer 5
N-( 6. 7- dihidro- 5H- f npiridin- 6- il)- 2. 6- dimetilnikotinamid ( enantiomer 1)
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz hiralnog 6,7-dihidro-5H-{1]piridin-6-ilamina iz Primera 1, korak e), u skladu sa opštim postupkom acilovanja A.
MS: m/e = 268 (M+H)<+>. HPLC: RT = 0,15 min (postupak c).
Primer 6
N-( 6. 7- dihidro- 5H- f 1 lpiridin- 6- ih- 6- metoksinikotinamid ( enantiomer 1)
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz hiralnog 6,7-dihidro-5H-[1]piridin-6-ilamina iz Primera 1, korak e), u skladu sa opštim postupkom acilovanja A.
MS: m/e = 270 (M+H)<+>. HPLC: RT = 0,43 min (postupak c).
Primer 7
2- metil- 3H- benzimidazol- 5 karboksilna kiselina
( 6, 7- dihidro- 5H- Mlpiridin- 6- il) amid, ( enantiomer 1)
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz hiralnog 6,7-dihidro-5H-[1]piridin-6-ilamina iz Primera 1, korak e), u skladu sa opštim postupkom acilovanja A.
MS: m/e = 293 (M+H)<+>. HPLC: RT = 0,17 min (postupak c).
Primer 8
N-( 6, 7- dihidro- 5H- f 1 ] piridin- 6- il)- 6- metoksimetilnikotinamid ( enantiomer 1)
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz hiralnog 6,7-dihidro-5H-{1]piridin-6-ilamina iz Primera 1, korak e), u skladu sa opštim postupkom acilovanja B.
MS: m/e = 284 (M+H)<+>. HPLC: RT = 1,77 min (postupak b).
Primer 9
2. 2- difluorobenzo[ 1, 3] dioksol- 5- karboksilna kiselina
( 6. 7- dihidro- 5H-[ 1lpiridin- 6- iDamid ( enantiomer 1)
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz hiralnog 6,7-dihidro-5H-[1]piridin-6-ilamina iz Primera 1, korak e), u skladu sa opštim postupkom acilovanja B.
MS: m/e = 319 (M+H)<+>. HPLC: RT = 1,60 min (postupak c).
Primer 10
4- hloro- N-( 6. 7- dihidro- 5H- fnpiridin- 6- il) benzamid ( enantiomer 1),
so trifluorosircetne kiseline
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz hiralnog 6,7-dihidro-5H-[1]piridin-6-ilamina iz Primera 1, korak e), u skladu sa opštim postupkom acilovanja A.
MS: m/e = 273 (M+H)<+>. DC: Rf = 0,29 (silikagel, metilenhloird(metanol (95/5)).
Primer 11
2, 4- dimetil- N-( 6. 7. 8. 9- tetrahidro- 5H- cikloheptafblpiridin- 8- il)- benzamid
a)9 - benziliđen - 6 . 7 . 8 . 9 - tetrahidro - 5H - cikloheptafblDiridin
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridina,
analogno proceduri opisanoj u Primeru 1, korak a). Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći metilenhlorid kao eluent.
MS: m/e = 236 (M+H)<+>. DC: Rf = 0,47 (silikagel, n-heptan/etilacetat (3/2)).
b ) 5 . 6 . 7 . 8 - tetrahidrocikloheDtafblDindin - 9 - on
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz jedinjenja iz koraka a), analogno proceduri opisanoj u Primeru 1, korak b). Sirovi materijal se pročišćava hromatografijom na silikagelu, koristeći metilenhloird/metanol (98/2) kao eluent.
MS: m/e = 162 (M+H)<+>. DC: Rf = 0,72 (silikagel, metilenhloird/metanol (98/2)).
c ) 6 . 7 - dihidno - 5H - cikloheptafb ] pindin - 8 . 9 - dion 8 - oksim
Rastvori se 6,7 g (41,6 mmol) jedinjenja iz koraka b) u 300 mL dietiletra, pa se tretira sa 10 mL zasićenog rastvora hlorovodonika u dietiletru. Nastaloj gustoj suspenziji se doda 5,38 g (45,8 mmol) izoamilnrtrita u 500 mL tetrahidrofurana, i još jedanput 10 mL zasićenog rastvora hlorovodonika u dietiletru. Ova smeša se 3 h refluksuje, ohladi u kupatilu sa ledom, a istaloženi proizvod se odvoji vakuum-ceđenjem. Prinos 7,9 g (100%).
MS: m/e = 191 (M+H)<+>. Rf = 0,20 (silikagel, metilenhloird/metanol (98/2)).
d ) 6 . 7 . 8 . 9 - tetmhidm - 5H<ikloheDtafblDihdin - 8Hlamin
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz jedinjenja iz koraka c), analogno proceduri opisanoj u Primeru 1, koraci d) i e). Sirovi materijal se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći metilenhlorid/metanol (98/2) kao eluent.
MS: m/e = 163 (M+H)\ Rf = 0,09 (silikagel, metilenhloird/metanol (98/2)).
e)2. 4 - dimetil - N -( 6 . 7 . 8 . 9 - tetrahidro - 5H - dkloheDtafblDindin - 8 - il ) benzamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz jedinjenja iz koraka d), u skladu sa opštim
postupkom acilovanja A.
MS: m/e = 295 (M+H)<+>. HPLC: RT = 3,68 min (postupak b).
Primer 12
3- amino- 5- metilpirazin- 2- karboksilna kiselina
( 5. 6- dihidro- 4H- ciklopenta[ b] tiofen- 5- il) amid
a) 5 . 6<lihidro - 4H<ikloDentarbttio1en - 5Hlamin hidrohlorid
Rastvori se 2,289 g (13,61 mmol) 5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofen-5-karboksilne kiseline (US A-5753662) u 25 mL acetonitrila, pa se dodaju 4,120 g (14,97 mmol) difenilfosforilazida i 1,515 g (14,97 mmol) trietilamina, a smeša se 2,5 h meša na sobnoj temperaturi. Zatim se doda 11,51 mL (168,4 mmol) alil-alkohola, pa se reakciona smeša preko noći zagreva na 50°C. Ispari se rastvarač, a ostatak rastvori u etilacetatu i ekstrahuje sa 10% rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata. Odvoji se organska faza, osuši i ispari do suva. Ostatak se rastvori u 200 mL metilenhlorida, pa smeši doda 2,60 mL (16,32 mmol) trietilsilana, 320 pL (2,312 mmol) trietilamina i 153 mg paladijum-acetata. Posle 3 h mešanja na sobnoj temperaturi ispari se rastvarač, a ostatak rastvori u etilacetatu, pa ekstrahuje sa 10% rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata. Odvoji se organska faza, pa ekstrahuje razblaženom hlorovodoničnom kiselinom. Sjedinjene faze hlorovodonične kiseline se osuše smrzavanjem, dajući 1,44 g naslovljenog jedinjenja, koje se koristi u koraku acilovanja, bez daljeg prečišćavanja.
b ) 3 - amino - 5 - metilpirazin - 2 - karboksilna kiselina
( 5 . 6 - dihidn>4H - ciklODentarb1tiofen - 5 iDamid
Naslovljeno jedinjenje se dobija iz 5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofen-5-ilamin hidrohlorida iz koraka a), u skladu sa opštim postupkom acilovanja C.
MS: m/e = 275 (M+H)<+>. HPLC: RT = 3,62 min (postupak e).
Primeri 13-31, koji slede, dobijaju se iz 5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofen-5-ilamin hidrohlorida iz Primera 12, korak a), u skladu sa opštim postupkom acilovanja C.
Primer 13
N-( 5, 6- dihidro- 4H- ciklopentafb1tiofen- 5- il)- 2, 6- dimetilnikotinamid,
so trifluorosirćetne kiseline
MS: m/e = 273 (M+H)<+>. HPLC: RT = 1,80 min (postupak e).
Primer 14
N-( 5, 6- dihidro- 4H- ciklopentafbltiofen- 5- il)- 6- metoksinikotinamid
MS: m/e = 275 (M+H)<+>. HPLC: RT = 3,30 min (postupak e).
Primer 15
2- metil- 3H- benzimidazol- 5- karboksilna kiselina
( 5. 6- dihidor- 4H- ciklopentarbltiofen- 5- iOamid. so trifluorosirćetne kiseline
MS: m/e = 298 (M+H)<+>. HPLC: RT = 1,93 min (postupak e).
Primer 16
5- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazoM- karboksilna kiselina
( 5. 6- dihidro- 4H- ciklopentarbltiofen- 5- il) amid
MS: m/e = 324 (M+H)<+>. HPLC: RT = 3,67 min (postupak e).
Primer 17
1- fenil- 5- trifluorometil- 1 H- pirazol- 4- karboksilna kiselina
( 5. 6- dihidro- 4H- ciklopentarbTtiofen- 5- inamid
MS: m/e = 378 (M+H)<+>. HPLC: RT = 4,02 min (postupak e).
Primer 18
2. 5- dimetil- 1- piridin- 4- ilmetil- 1 H- pirol- 3- karboksilna kiselina
( 5, 6- dihidro- 4H- ciklopentafbltiofen- 5- il) amid, so tifluorosirćetne kiseline
MS: m/e = 352 (M+H)<+>. HPLC: RT = 2,37 min (postupak e).
Primer 19
2. 4- dimetiltiazol- 5- karboksilna kiselina
( 5, 6- dihidro- 4H- ciklopentarb] tiofen- 5- il) amid
MS: m/e = 279 (M+H)<+>. HPLC: RT = 3,12 min (postupak e).
Primer 20
1, 3- dimetil- 1 H- pirazoM- karboksilna kiselina
( 5, 6- dihidro- 4H- ciklopentafbTtiofen- 5- il) amid
MS: m/e = 262 (M+H)<+>. HPLC: RT = 2,79 min (postupak e).
Primer 21
2- amino- N-( 5. 6- dihidro- 4H- ciklopentarb1tiofen- 5- innikotinamid.
so trifluorosirćetne kiseline
MS: m/e = 260 (M+H)<+>. HPLC: RT = 1,85 min (postupak e).
Primer 22
N-( 5. 6- dihidro- 4H- ciklopentarbttiofen- 5- in- 6- metilnikotinamid,
so trifluorosirćetne kiseline
MS: m/e = 259 (M+H)<+>. HPLC: RT = 2,17 min (postupak e).
Primer 23
2- hloro- N-( 5. 6- dihidro- 4H- ciklopentafb1tiofen- 5- il)- 6- metilnikotinamid
MS: m/e = 293 (M+H)<+>. HPLC: RT = 3,20 min (postupak e).
Primer 24
N-( 5. 6- dihidro- 4H- ciklopentarb1tiofen- 5- il)- 6- metoksimetilnikotinamid.
so trifluorosirćetne kiseline
MS: m/e = 289 (M+H)<+>. HPLC: RT = 2,84 min (postupak e).
Primer 25
3- aminopirazin- 2- karboksilna kiselina
( 5, 6- dihidro- 4H- ciklopenta[ b] tiofen- 5- il) amid
MS: m/e = 261 (M+H)<+>. HPLC: RT = 3,42 min (postupak e).
Primer 26
2. 3- dihloro- N-( 5. 6- dihidro- 4H- ciklopentarbTtiofen- 5- il) benzamid
MS: m/e = 312 (M+H)<+>. HPLC: RT = 3,90 min (postupak e).
Primer 27
N-( 5. 6- dihidro- 4H- ciklopentarb1tiofen- 5- in- 2, 4- dimetilbenzamid
MS: m/e = 272 (M+H)<+>. HPLC: RT = 3,87 min (postupak e).
Primer 28
N-( 5. 6- dihidro- 4H- ciklopentarb1tiofen- 5- in2. 4- dffiuorobenzamid
MS: m/e = 280 (M+H)<+>. HPLC: RT = 3,79 min (postupak e).
Primer 29
N-( 5. 6- dihidro- 4H- ciklopentarbltiofen- 5- il)- 3- metilsurfonilaminobenzamid
MS: m/e = 337 (M+Hf. HPLC: RT = 3,12 min (postupak e).
Primer 30
N-( 5. 6- dihidro- 4H- ciklopentarb1tiofen- 5- in- 6-( morfolin^ 4- ihnikotinamid.
so trifluorosirćetne kiseline
MS: m/e = 330 (M+H)<+>. HPLC: RT = 2,73 min (postupak e).
Primer 31
N-( 5. 6- dihidro- 4H- ciklopentarb1tiofen- 5- in- 3-( morfolin- 4- inbenzamid
MS: m/e = 329 (M+H)<+>. HPLC: RT = 3,43 min (postupak e).
Određivanje aktiviranja transkripcije eNOS
Aktiviranje transkripcije eNOS je određivano kao što je detaljno opisano u Li et al., "Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances trenscription of the human endothelial nitric oxide svnthase gene",Mol. Pharmacol.,1998, 53, 630.
Ukratko, klonira se fragment 5' dužine 3,5 kB iz polaznog kodona gena eNOS, pa sekvencioniše i klonira u plazmidima luciferaze koju izlučuje svitac, kako bi se pratilo aktiviranje promotera eNOS preko aktivnosti gena reportera. Soj humanih ćelija endotelijuma se stabilno transficira i izlučuje ovaj konstrukt reportera-promotera, koji se koristi se za testiranje jedinjenja. Ćelije se inkubiraju 18 h sa jedinjenjima.
Sva jedinjenja se rastvore u sterilnom dimetilsulfoksidu (DMSO). Dozvoljena je konačna koncentracija od 0,5% DMSO u kompletnom medijumu. Indukcija izlučivanja reporter gena u ovim ćelijama se meri korišćenjem sistema standardnog testa lucrferaze (Promega, broj kataloga No E150) u skladu sa uputstvima proizvođača. Indukcija luciferaze u ćelijama, inkubiranim sa" jedinjenjima, poredi se sa onima koje su inkubirane samo sa rastvaračem. Odnos ovih aktivnosti (odnos indukcije transkripcije, TIR) se nanosi u zavisnosti od koncentracije jedinjenja. Tipično, vrednosti TIR počinju pri niskim koncentracijama sa odnosom 1, pokazujući da nema efekta jedinjenja, pa se protežu do maksimalne vrednosti TIR, TIR(max), koja pokazuje povećanje transkripcije eNOS. Vrednosti EC50za odnose indukcije transkripcije u zavisnosti od koncentracije jedinjenja, određuju se grafički.
Efekat jedinjenja na transkripciju eNOS je potvrđen u drugom testu, zasnovanom na detekciji proteina eNOS. Izoluju se primame ćelije endotelijuma iz vene humane pupčane vrpce (HUVEC), pa se kultivišu u skladu sa standardnom procedurom. Srasle ćelije se 18 h inkubiraju sa jedinjenjima, pa se određuje efekat izlučivanja proteina eNOS procedurom kvantitativnog VVestem blotting-a. Posle inkubacije jedinjenja, HUVEC se lizuju u ledom ohlađenom puferu za lizu, koji sadrži 10 mM Tris-HCI, pH 8,0, 1% SDS i inhibitore proteaze. Lizat se podvrgne standardnoj denaturizaciji elektroforezom poliakrilamidnog gela, pa se boji na membranama od nitroceluloze. Korišćenjem specifičnog primarnog monoklonalnog antitela (Transduction Laboratories, UK) i obeleženog sekundarnog antitela alkalne fosfataze (Jackson Labs.), opaža se specifična traka proteina eNOS, i kvantitativno određuje na osnovu metode detekcije pomoću hemifluorescencije. Rezultati su prikazani u Tabeli u nastavku.
Efekat jedinjenja iz ovog pronalaska se može ispitati takođe na sledećim animalnim modelima (eksperimenti na životinjama su obavljeni u skladu sa nemačkim zakonom o zaštiti životinja i u skladu sa uputstvima za upotrebu eksperimentalnih životinja, datim u "The Guide for the Care and Use of Laboratorv Animals of the US National Institutes of Health").
Životinje i tretman ( Eksperimenti A - C )
Koriste se miševi koji su deficitarni sa ApoE i eNOS (C57BL/6J background, Jackson Laboratorv, Bar Harbor, Me). Sve žvotinje su stare 10 do 12 nedelja i mase 22 do 28 g. Tri dana pre hirurškog zahvata miševi se podele u 4 grupe (apoE kontrola, n = 10 do 12; apoE sa testiranim jedinjenjima, n = 10 do 12; eNOS kontrola, n = 10 do 12; eNOS sa testiranim jedinjenjima, n = 10-12) i primaju ili standardnu hranu za glodare (koja sadrži 4% masti i 0,001% holesterola; u nastavku, označena kao placebo grupa) ili standardnu hranu za glodare + testirano jedinjenje (10 ili 30 mg/kg p.o.).
A . Antihipertenzivni efekat kod AooE nokautiranih miševa
Krvni pritisak je određivan svesnim miševima, korišćenjem kompjuteirzovanog sistema repne manžetne (Visitech Svstems, Apex, Nc). Posle tretmana testiranim jedinjenjima miševa deficitarnih sa ApoE i miševa deficitarnih sa eNOS, poređen je krvni pritisak sa rezultatima dobijenim sa placebo tretmanom.
B . Inhibiciia fonnirania neointime iateroaeneze ( manžetna femoralne arterije )
Posle 3 dana tretmana miševa, deficitarnih sa ApoE, sa odgovarajućim jedinjenjem (10 mg/kg, presovano u hrani), životinje se anesteziraju intraperitonealnom injekcijom pentobarbitala (60 mg/kg), posle koje sledi intramuskulama injekcija xylazin-a (2 mg/kg), pa se stavi manžetna oko femoralne arterije, kao što su opisali Moroi et al( J. Clin. Invest,1998, 101. 1225). Ukratko, otvori se leva femoralna aretrija. Oko arterije se stavi 2 mm ne-okluzivne polietilenske manžetne, napravljene od polietilenskog creva PE-50 (unutrašnji prečnik 0,56 mm, spoljašnji prečnik 0,965 mm, Becton Dickinson, Mountain View, Ca), pa se pričvrsti sa dva šava 7-0. Desna femoralna arterija se izoluje od okolnog tkiva, ali se ne stavlja manžetna. Tretman sa odgovarajućim jedinjenjem se nastavi 14 dana posle hiriurškog zahvata. Zatim se životinje žrtvuju. Uzme se aorta za određivanje izlučivanja vaskularnog eNOS metodom kvantitativnog VVestem blotting-a. Izvade se obe femoralne arterije, fiksiraju u formalinu i utope u parafin. Iseče se 20 poprečnih sekcija (10 pm) iz leve femoralne aterije, dela sa manžetnom, i iz odgovarajućeg segmenta desne arterije. Ove sekcije se podvrgnu standardnom bojenju sa hematoksilinom i eozinom. Obave se morfometrijske analize korišćenjem kompjuterskog programa analize imidža (LeicaQWin, Leica Imaging Svstems, Cambridge, GB). Za svaku površinu sekcije poprečnog preseka lumena određuju se neointima i medija. Pri tome, neointima se definiše površinom između lumena i unutrašnjeg elastičnog sloja, a medija se definiše površinom između unutrašnjeg i spoljašnjeg elastičnog sloja. Odnos između površine neoinfime i površine medije iskazuje se kao odnos neointima/medija. Dobijeni rezultati u grupi jedinjenja se porede sa onima koji su dobijeni u placebo grupi.
C . Pevenciia stvaranja aterosklerotičnogDlaka u hroničnom tretmanu
Miševi deficitarni sa ApoE tretiraju se 16 nedelja sa odgovarajućim jedinjenjem upresovanim u hranu, pa se na kraju žrtvuju. Izvade se aorte iz svakog miša, fiksiraju u formalinu i utope u parafin. Stvaranje plaka se meri preko stavaranja lezija lipida u aortama (od luka aorte do dijafragme), pa se analiziraju bojenjem sa crvenim uljem O. U ovom eksperimentu određuje se kvantitativni efekat odgovarajućeg jedinjenja na vaskularno izlučivanje eNOS u femoralnim arterijama. Porede se rezultati dobijeni u grupi tretiranoj jedinjenjima, sa istima dobijenim u placebo grupi.
D . Poboljšanje koronarne funkcije kod obolelih miševa deficitarnih sa ApoE
U eksperimentima se koriste stari mužjaci miševa divljeg tipa C57BL/6J (Charles River Wig GmbH, Sulzfeld) i miševa deficitarnih sa ApoE (C57BL/6J backgorund, Jackson Laboratorv, Bar Harbor, Me) stari 6 meseci i mase 28 do 36 g. Miševi se podele u 3 grupe (C57BL/6, n = 8; ApoE kontrola, n = 8; ApoE sa odgovarajućim jedinjenjem, n = 8), pa 8 nedelja primaju ili standardnu hranu za glodare (koja sadrži 4% masti i 0,001% holesterola) ili standardnu hranu za glodare + odgovarajuće jedinjenje (30 mg/kg/d, p.o.). Miševi se anesteziraju sa natrijum-pentabarbitonom (100 mg/kg, Lp.), pa se srca odmah izvade i stave u perfuzioni pufer, ohlađen u ledu. Stavi se kanila u aortu, pa poveže sa aparatom za perfuziju (Hugo Sachs Electronics, Freiburg, Germanv), koji se odmah pokrene, sa konstantnim pritiskom perfuzije od 80 mbar (60 mm Hg). Srca se perfuzuju na retrogradni način modifikovanim Krebs-ovim bikarbonatnim puferom, uravnoteženim sa 95% O2i 5% C02, i drže se na 37,5°C.
Zakošeno zasečena mala cev (PE50) se provuče kroz pulmonamu venu u levu komoru i kroz zid komore, pričvrsti na njenom vrhu sa nažljebljenim krajem, pa se poveže sa vrhom mikromanometra (Millar 1,4 French). Kroz istu pulmonamu venu, ubaci se kanila u levu pretkomoru, pa se srce prebaci na radni režim pomoću konstantnog ventrikulamog pritiska od 13 mbar (10 mm Hg) i pritiska istiskivanja iz komore od 80 mbar (60 mm Hg). Istek iz aorte i dotok u komoru se mere korišćenjem ultrazvučnih proba (HSE/Transonic Svstems Inc.). Koronarni protok se izračunava kao razlika između protoka kroz komoru i protoka kroz arteriju. Svi hemodinamički podaci se digitalizuju sa brzinom uzimanja uzoraka od 1000 Hz i registruju sa PC-em, koristeći specijalizovani softver (HEM, Notocord).
Srca se ostave da se stabilizuju 30 min. Tokom stacionarnog stanja, kao i napajanja zapreminom i pritiskom, mere se svi hemodinamički podaci. Krive funkcije leve komore se konstruišu variranjem ventrikulamog pritiska. Za akviziciju podataka za ventrikulame krive, pritisak u arteriji se podesi na 80 mbar, a ventrikulami se podešava u koracima od 7 mbar (5 mm Hg) u opsegu od 7 do 35 mbar (5 do 25 mm Hg). Ostave se srca da se stabilizuju na polazne uslove između napajanja pritiskom i zapreminom.

Claims (10)

1. Jedinjenje formule I, u bilo kom od njegovih stereoizomemih oblika ili njihovih smeša u bilo kom odnosu, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što u formuli I: prsten A koji sadrži dva atoma ugljenika zajednička prstenu A i cikloalkenil prstenu formule I, predstavlja aromatični 5-člani ili 6-člani prsten koji sadrži 1 ili 2 atoma azota kao heteroatome prstena, ili aromatični 5-člani prsten koji sadrži 1 heteroatom u prstenu, koji je atom kiseonika ili atom sumpora, ili 2 heteroatoma u prstenu, od kojih je jedan atom azota, a drugi je atom kiseonika ili atom sumpora; R<1>i R<4>nezavisno jedan od drugog, se biraju iz grupe koju čine: H; nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani Ci-Cio-alkil, C2-Cio-alkenil, C2-Cio-alkinil, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine F, OH, Ci-Cs-alkoksi, Ci-Cs-alkilmerkapto, -CN, COOR<6>, CONR<7>R<8>i nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani fenil i heteroaril, gde se supstituenti fenil i heteroaril grupa biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksi i CF3; nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani fenil i heteroaril, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, d-Cs-alkoksi i CF3; COR<9>;CONR10R11;COOR<12>;CF3; halogen; -CN; NR<13>R<14>; OR<15>; S(0)mR<16>; S02NR<17>R<18>i N02; ali ne mogu biti halogen, -CN ili N02, ukoliko su R<1>ili R<4>vezani za atom azota u prstenu; R<2>i R<3>nezavisno jedan od drugog, se biraju iz grupe koju čine: H; halogen, -CN; nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani Ci-Cio-alkil, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine OH, fenil i heteroaril; OH; Ci-Cio-alkoksi; fenoksi; S(0)mR<19>; CF3; -CN; N02; Ci-do-alkilamino; di(Ci-Ci0-alkil)amino; (Ci-C6-akil)-CONH-; nesupstituisani i najmanje monosupsituisani fenil-CONH- i fenil-S02-0-, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, metil i metoksi; Ci-C6-alkil-S02-0-; nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani (Ci-C6-alkil)-CO-, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine F, di(Ci-C3-alkil)amino, pirolidinil i piperidinil; i fenil-CO-, gde je fenil deo nesupstituisan ili najmanje monosupstituisan supstituentima koji se biraju iz grupe koju čine Ci-C3-alkil, halogen i metoksi; ali ne mogu biti halogen,-CN ili N02, ukoliko su R<2>i R<3>vezani za atom azota u prstenu; gde ako A predstavlja 6-člani aromatični prsten, prisutne 2 ili 3 grupe R1, R<2>, R<3>i R<4>su vezane za atome ugljenika u A prstenu, koji se ne dele sa cikloalkenil prstenom, a ako A predstavlja 5-člani aromatični prsten, prisutne 1, 2 ili 3 grupeR<1>,R<2>,R<3>iR<4>suvezaneza atome ugljenika u A prstenu, koji se ne dele sa cikloalkenil prstenom, a u slučaju prstena pirola, pirazola ili imidazola, za atom azota 1 u prstenu; R<5>je Ar ili Hetar grupa, obe nesupstituisane ili nose jedan ili više identičnih ili različitih supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine: halogen; -CN; NH2; nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani Ci-Cio-alkil, C2-Cio-alkenil, C2-Cio-alkinil, Ci-Cio-alkoksi, Ci-Cio-alkilamino i di(Ci-C-io-alkil)amino, čiji se susptituenti biraju iiz grupe koju čine F, OH, Ci-C8-alkoksi, ariloksi, Ci-C8-alkilmerkapto, NH2, Ci-Ce-alkilamino i di(Ci-C8-alil)amino; C3-Cs-alkandiil; fenil; heteroaril; Ci-C4-alkil supstituisan sa aril ili supstituisan sa heteroaril; CF3; N02; OH; fenoksi; benziloksi; (Ci-Cio-alkil)-COO-; S(0)mR<20>; SH; fenilamino; benzilamino; (CrCi0-alkil)-CONH-; (CrCio-alkir)-CO-N(Ci-C4-alkil)-; fenil-CONH-; fenil-CO-N(CrC4-alkil)-; heteroairl-CONH-; heteroaril-CO-N(Ci-C4-alkil)-; (Ci-Cio-alkil)-CO-; fenil-CO-; heteroaril-CO-; CF3-CO-; -OCH20-; -OCF20-; -0CH2CH20-; -CH2CH20-; COOR<21>; CONR<22>R<23>;C(NH)-NH2; SOzNR^R<25>;R<26>S02NH-; R<27>S02N(CrC6-alkil)-; i ostatak zasićenog ili najmanje monozasićenog alifatičnog, monocikličnog 5-članog do 7-članog heterocikla, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma koji se biraju iz grupe koju čine N, O i S, heterocikla koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, d-C3-alkil, CrC3-alkoksi, OH, okso i CF3, gde pomenuti heterocikl može opciono biti kondenzovan sa pomenutom Ar grupom ili pomenutom Hetar grupom; gde sve aril, heteroaril, fenil, grupe koje sadrže aril, grupe koje sadrže heteroaril i grupe koje sadrže fenil, a koje su opciono prisutne u pomenutim supstituentima pomenute Ar grupe ili pomenute Hetar grupe, mogu biti supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, CrC3-alkil, OH, d-C3-alkoksi i CF3; R<6>se bira iz grupe koju čine: H; Ci-Ce-alkil, koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine F, Ci-Cs-alkoksi i di(CrC8-alkil)amino; aril-(Ci-C4-alkil)- i heteroaril-(Ci-C4-alkil)-, a oba mogu biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksi i di(Ci-C6-alkil)amino; R<7>se bira iz grupe koju čine: H; Ci-Cio-alkil, koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine F, Ci-Cs-alkoksi, di(Ci-C8-alkil)amino i fenil; fenil; indanil i heteroaril; gde svaka od ovih aromatičnih grupa može biti nesupstituisana ili da nosi jedan ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksi i CF3; R<8>je H ili Ci-C6-alkil; R<9>se bira iz grupe koju čine: Ci-Cio-alkil koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine F, d-C4-alkoksi i di(Ci-C3-alkil)amino; i nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani fenil i heteroaril, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksi, halogen, -CN i CF3; R<10>nezavisno od R<7>, je definisan kao R<7>;R<11>nezavisno od R<8>, je definisan kao R<8>;R<12>nezavisno od R<6>, je definisan kaoR<6>;R<13>se bira iz grupe koju čine: H; Ci-C6-aIkil; nesupstituisani ili supstituisani fenil, benzil, heteroaril, (CrC6-alkil)-CO-, fenil-CO- i heteroaril-CO-, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, Ci-Cr-alkil, d-C3-alkoksi i CF3; gde može biti prisutan jedan ili više ovih supstituenata; R<14>nezavisno od R<13>, je definisan kao R<13>;R15 se bira iz grupe koju čine: H; Ci-Cio-alkil; (Ci-C3-alkoksi)-Ci-C3-alkil- i supstituisani i nesupstituisani benzil, fenil i heteroaril, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksi i CF3; gde može biti prisutan jedan ili više ovih supstituenata;R16 se bira iiz grupe koju čine: Ci-Cio-alkil, koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine F, OH, Ci-Cs-alkoksi, ariloksi, Ci-Cs-alkilmerkapto, Ci-Ce-alkilamino i di(Ci-C8-alkil)amino; CF3i supstituisani ili nesupstituisani fenil i heteroaril, čiji se se supstituenti biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, Ci-Oralkil, Ci-C3-alkoksi i CF3; gde može biti prisutan jedan ili više ovih supstituenata; R17 nezavisno od R<7>, je definisan kao R<7>;R18 nezavisno od R<8>, je definisan kao R<8>;R<19>nezavisno od R<16>, je definisan kao R<16>;R2<0>nezavisno od R<16>, je definisan kao R<16>; R<21>nezavisno od R<6>, je definisan kao R<6>;R22 ne<z>avisno od R<7>, je definisan kao R<7>; R<23>nezavisno od R<8>, je definisan kaoR<8>;R<24>nezavisno od R<7>, je definisan kao R<7>;R25 ne<z>avisno od R<8>, je definisan kao R<8>; R<26>nezavisno od R<16>, je definisan kao R<16>; R<27>nezavisno od R<16>, je definisan kao R<16>; heteroaril je ostatak 5-članog do 10-članog aromatičnog, monocikličnog ili bicikličnog heterocikla koji sadrži jedan ili više heteroatoma, koji se biraju iz grupe koju čine N, O i S; Hetar grupa je ostatak 5-članog do 10-članog, aromatičnog, monocikličnog ili bicikličnog heterocikla koji sadrži jedan ili više heteroatoma, koji se biraju iz grupe koju čine N, O i S; aril je fenil, naft-1-il ili naft-2-il; Ar grupa je fenil, naft-1 -il ili naft-2-il; m je 0, 1 ili 2; n je 1,2 ili 3; pod uslovom, da se isključuju jedinjenja sa formulama: u kojima se R<50>bira između: vodonik, nesupstituisani Ci-Ce-alkil, Ci-Ce-alkoksi, nesupstituisani Ci-Ce-alkiltio, halogen, -CN, CF3, OH, amino, Ci-Ce-alkilamino i di(Ci-C6-alkil)amino; i sključuju jedinjenja sa formulama: u kojima se R<5>1,R52, R53 i R<54>biraju između: vodonik, nesupstituisani ili hidroksi-supstituisani Ci-C6-alkil, halogen, amino, Ci-Ce-alkilamino i di(Ci-C6-alkil)amino, a R56 je nesupstituisani ili supstituisani fenil, tienil, furil, pirolil ili oksazolil; i isključuje se jedinjenje: N-(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4-hidroksihinazolin-6-il)-3,4-dihlorobenzamid.
2. Jedinjenje formule I, definisano u Zahtevu 1, u bilo kom od njegovih stereoizomemih oblika ili njihovih smeša u bilo kom obliku, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačen time, što A prsten u formuli I predstavlja aromatični 6-člani prsten koji sadrži 1 ili 2 atoma azota, kao heteroatome u prstenu.
3. Jedinjenje formule I, definisano u Zahtevu 1, u bilo kom od njegovih stereoizomemih oblika ili njihovih smeša u bilo kom obliku, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačen time, što A prsten u formuli I predstavlja aromatični 5-člani prsten koji sadrži atom sumpora kao heteroatom u prstenu, ili atom sumpora i atom azota kao heteroatome u prstenu.
4. Jedinjenje formule I, definisano u jednom ili više Zahteva 1 do 3, u bilo kom od njegovih stereoizomemih oblika ili njihovih smeša u bilo kom obliku, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačen time, što je broj n u formuli I jednak 1.
5. Jedinjenje formule I, definisano u jednom ili više Zahteva 1 do 3, u bilo kom od njegovih stereoizomemih oblika ili njihovih smeša u bilo kom obliku, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačen time, što je broj n u formuli I jednak 3.
6. Jedinjenje formule I, definisano u jednom ili više Zahteva 1 do 5, u bilo kom od njegovih stereoizomemih oblika ili njihovih smeša u bilo kom obliku, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačen time, što se ostaci R<1>i R<4>u formuli I, nezavisno jedan od drugog, biraju iz grupe koju čine H, Ci-C4-alkil i halogen, a ostaci R<2>i R<3>, nezavisno jedan od drugog, se biraju iz grupe koju čine H, CrC4-alkil i halogen.
7. Upotreba jedinjenja formule I, definisanog u jednom ili više Zahteva 1 do 6, u bilo kom od njegovih stereoizomemih oblika ili njihovih smeša u bilo kom obliku, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao farmaceutskog proizvoda.
8. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži efikasnu dozu najmanje jednog jedinjenja formule I, definisanog u jednom ili više Zahteva 1 do 6, u bilo kom od njegovih stereoizomemih oblika ili njihovih smeša u bilo kom obliku, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
9. Upotreba jedinjenja formule I, u bilo kom od njegovih stereoizomemih oblika ili njihovih smeša u bilo kom odnosu, ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, gde u formuli I: prsten A koji sadrži dva atoma ugljenika zajednička prstenu A i cikloalkenil prstenu formule I, predstavlja aromatični 5-člani ili 6-člani prsten koji sadrži 1 ili 2 atoma azota kao heteroatome prstena, ili aromatični 5-člani prsten koji sadrži 1 heteroatom u prstenu, koji je atom kiseonika ili atom sumpora, ili 2 heteroatoma u prstenu, od kojih je jedan atom azota, a drugi je atom kiseonika ili atom sumpora; R1 i R<4>nezavisno jedan od drugog, se biraju iz grupe koju čine: H; nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani Ci-Cio-alkil, C2-Cio-alkenil, C2-C10-alkinil, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine F, OH, d-Cs-alkoksi, Ci-Cs-alkilmerfcapto, -CN, COOR<6>, CONR<7>R<8>i nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani fenil i heteroaril, gde se supstituenti fenil i heteroaril grupa biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksi i CF3; nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani fenil i heteroaril, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, Ci-C3-alkoksi i CF3; COR<9>;CONR10R11;COOR<12>; CF3; halogen; -CN; NR<13>R14;OR1<5>; S(0)mR<16>; S02NR17R18 i N02; ali ne mogu biti halogen, -CN ili N02, ukoliko su R<1>ili R<4>vezani za atom azota u prstenu; R<2>i R<3>nezavisno jedan od drugog, se biraju iz grupe koju čine: H; halogen, -CN; nesupstituisani ili najmanje'monosupstituisani Ci-Cio-alkil, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine OH, fenil i heteroaril; OH; Ci-Cio-alkoksi; fenoksi; S(0)mR<19>;CF3; -CN; N02; Ci-Cio-alkilamino; di(Ci-Cio-alkil)amino; (CrC6-akil)-CONH-; nesupstituisani i najmanje monosupsituisani fenil-CONH- i fenil-S02-0-, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, metil i metoksi; Ci-Ce-alkil-S02-0-; nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani (Ci-C6-alkil)-C0-, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine F, di(Ci-C3-alkil)amino, pirolidinil i piperidinil; i fenil-CO-, gde je fenil deo nesupstituisan ili najmanje monosupstituisan supstituentima koji se biraju iz grupe koju čine C1-C3-alkil, halogen i metoksi; ali ne mogu biti halogen,-CN ili N02, ukoliko su R<2>i R<3>vezani za atom azota u prstenu, gde ako A predstavlja 6-člani aromatični prsten, prisutne 2 ili 3 grupe R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su vezane za atome ugljenika u A prstenu, koji se ne dele sa cikloalkenil prstenom, i ako A predstavlja 5-člani aromatični prsten, prisutne 1, 2 ili 3 grupe R<1>,R<2>,R<3>iR<4>su vezane za atome ugljenika u A prstenu, koji se ne dele sa cikloalkenil prstenom, a u slučaju prstena pirola, pirazola ili imidazola, za atom azota 1 u prstenu; R<5>je Ar ili Hetar grupa, obe nesupstituisane ili nose jedan ili više identičnih ili različitih supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine: halogen; -CN; NH2; nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani Ci-Cio-alkil, C2-Cio-alkenil, C2-Cio-alkinil, Ci-Cio-alkoksi, Ci-Cio-alkilamino i di(Ci-Cio-alkil)amino, čiji se susptituenti biraju iiz grupe koju čine F, OH, Ci-Cs-alkoksi, ariloksi, Ci-C8-alkilmerkapto, NH2, Ci-C8-alkilamino i di(Ci-Cs-alil)amino; C3-C5-alkandiil; fenil; heteroaril; Ci-C4-alkil supstituisan sa aril ili supstituisan sa heteroaril; CF3; N02; OH; fenoksi; benziloksi; (Ci-Cio-alkil)-COO-; S(0)mR<20>; SH; fenilamino; benzilamino; (C1-C10-alkil)-CONH-; (Ci-Ci0-alkil)-CO-N(CrC4-alkil)-; fenil-CONH-; fenil-CO-N(d-C4-alkil)-; heteroairl-CONH-; heteroaril-CO-N(Ci-C4-alkil)-; (Ci-Cio-alkil)-CO-; fenil-CO-; heteroaril-CO-; CF3-CO-; -OCH20-; -OCF20-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COOR<21>; CONR^R23; C(NH)-NH2; S02NR<24>R<25>;R<26>S02NH-; R<27>S02N(C1-C6-alkil)-; i ostatak zasićenog ili najmanje monozasićenog alifatičnog, monocikličnog 5-članog do 7-članog heterocikla, koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma koji se biraju iz grupe koju čine N, O i S, heterocikla koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksi, OH, okso i CF3, gde pomenuti heterocikl može opciono biti kondenzovan sa pomenutom Ar grupom ili pomenutom Hetar grupom; gde sve aril, heteroaril, fenil, grupe koje sadrže aril, grupe koje sadrže heteroaril i grupe koje sadrže fenil, a koje su opciono prisutne u pomenutim supstituentima pomenute Ar grupe ili pomenute Hetar grupe, mogu biti supstituisane sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, Ci-C3-alkil, OH, Ci-C3-alkoksi i CF3; R<6>se bira iz grupe koju čine: H; Ci-C6-alkil, koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine F, Ci-Cs-alkoksi i di(Ci-C8-alkil)amino; arii-(Ci-C4-alkil)- i heteroaril-(Ci-C4-alkil)-, a oba mogu biti supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, CrC4-alkil, d-C4-alkoksi i di(Ci-C6-alkil)amino; R<7>se bira iz grupe koju čine: H; Ci-Cio-alkil, koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine F, Ci-Cs-alkoksi, di(Ci-C8-alkil)amino i fenil; fenil; indanil i heteroaril; gde svaka od ovih aromatičnih grupa može biti nesupstituisana ili da nosi jedan ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, Ci-Cr-alkil, Ci-C3-alkoksi i CF3; R<8>je H ili Ci-C6-alkil; R<9>se bira iz grupe koju čine: Ci-Cio-alkil koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata iz grupe koju čine F, Ci-C4-alkoksi i di(Ci-C3-alkil)amino; i nesupstituisani ili najmanje monosupstituisani fenil i heteroaril, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksi, halogen, -CN i CF3; R<10>nezavisno od R<7>, je definisan kao R<7>;R<11>nezavisno od R<8>, je definisan kao R<8>;R<12>nezavisno od R<6>, je definisan kao R<6>; R<13>se bira iz grupe koju čine: H; Ci-C6-alkil; nesupstituisani ili supstituisani fenil, benzil, heteroaril, (Ci-C6-alkil)-CO-, fenil-CO- i heteroaril-CO-, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksi i CF3; gde može biti prisutan jedan ili više ovih supstituenata; R<14>nezavisno od R<13>, je definisan kao R<13>;R15 se bira iz grupe koju čine: H, Ci-Cio-alkil; (Ci-C3-alkoksi)-Ci-C3-alkil- i supstituisani i nesupstituisani benzil, fenil i heteroaril, čiji se supstituenti biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, Ci-Cralkil, Ci-Cs-alkoksi i CF3; gde može biti prisutan jedan ili više ovih supstituenata; R<16>se bira iiz grupe koju čine: Ci-Cio-alkil, koji može biti supstituisan sa jednim ili više supstituenata koji se biraju iz grupe koju čine F, OH, C-i-Ce-alkoksi, ariloksi, Ci-Cs-alkilmerkapto, Ci-Cs-alkilamino i di(Ci-C8-alkil)amino; CF3i supstituisani ili nesupstituisani fenil i heteroaril, čiji se se supstituenti biraju iz grupe koju čine halogen, -CN, Ci-C3-alkil, Ci-Ca-alkoksi i CF3; gde može biti prisutan jedan ili više ovih supstituenata;R17 nezavisno od R<7>, je definisan kao R<7>;R<18>nezavisno od R<8>, je definisan kao R<8>;R<19>nezavisno od R<16>, je definisan kao R<16>; R<20>nezavisno od R<16>, je definisan kao R<16>; R<21>nezavisno od R<6>, je definisan kao R<6>;R<22>nezavisno od R<7>, je definisan kaoR<7>;R23 ne<z>avisno od R<8>, je definisan kao R<8>;R<24>nezavisno od R<7>, je definisan kao R<7>;R<25>nezavisno od R<8>, je definisan kao R<8>;R<26>nezavisno od R<16>, je definisan kao R<16>; R<27>nezavisno od R<16>, je definisan kao R<16>; heteroaril je ostatak 5-članog do 10-članog aromatičnog, monocikličnog ili bicikličnog heterocikla koji sadrži jedan ili više heteroatoma, koji se biraju iz grupe koju čine N, O i S; Hetar grupa je ostatak 5-članog do 10-članog, aromatičnog, monocikličnog ili bicikličnog heterocikla koji sadrži jedan ili više heteroatoma, koji se biraju iz grupe koju čine N, 0 i S; aril je fenil, naft-1-il ili naft-2-il; " Ar grupa je fenil, naft-1-il ili naft-2-il; m je 0, 1 ili 2; n je 1,2 ili 3; za proizvodnju medikamenta za stimulisanje izlučivanja sintaze endotelijumskog NO.
10. Upotreba jedinjenja formule I, definisanog u Zahtevu 9, u bilo kom od njegovh streoizomemih oblika ili njihovih smeša u bilo kom odnosu, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju medikamenta za tretman kardiovaskularnih bolesti, stabilne i nestabilne angine pektoris, koronarne srčane bolesti, Prinzmetal-ove angine, akutnog koronarnog sindroma, srčane smetnje, infarkta miokarda, moždanog udara, tromboze, bolesti okluzije perifernih arterija, disfunkcije endotelijuma, ateroskleroze, restenoze, oštećenja endotelijuma posle PTCA, hipertenzije, esencijalne hipertenzije, pulmoname hipertenzije i sekundarne hipertenzije, renovaskulame hipertenzije, hroničnog glomerulonefritisa, disfunkcije erekcije, ventrikularne aritmije, dijabetesa, komplikacija od dijabetesa, nefropatije, retinopatije, angiogeneze, bronhijalne astme, hroničnih bubrežnih smetnji, ciroze jetre, osteoporoze, ispoljavanja ograničene memorije ili ograničene sposobnosti učenja, ili za snižavanje kardiovaskularnog rizika kod žena u post-menopauzi i kod žena koje uzimaju kontraceptive.
YU20050097A 2002-08-07 2003-07-24 Acilovani cikloalkenilamini sa kondenzovanim heteroarilom i njihova upotreba kao farmaceutskih proizvoda RS52385B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02017586A EP1388342A1 (en) 2002-08-07 2002-08-07 Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
PCT/EP2003/008103 WO2004014372A1 (en) 2002-08-07 2003-07-24 Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050097A true RS20050097A (sr) 2007-06-04
RS52385B RS52385B (sr) 2013-02-28

Family

ID=30129194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU20050097A RS52385B (sr) 2002-08-07 2003-07-24 Acilovani cikloalkenilamini sa kondenzovanim heteroarilom i njihova upotreba kao farmaceutskih proizvoda

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP1388342A1 (sr)
JP (1) JP4608315B2 (sr)
KR (1) KR101061727B1 (sr)
CN (1) CN100337626C (sr)
AR (1) AR040790A1 (sr)
AT (1) ATE524178T1 (sr)
AU (1) AU2003251466B2 (sr)
BR (1) BR0313240A (sr)
CA (1) CA2494302C (sr)
DK (1) DK1534277T3 (sr)
ES (1) ES2373651T3 (sr)
HR (1) HRP20050119A2 (sr)
IL (1) IL166494A (sr)
MA (1) MA27331A1 (sr)
ME (1) MEP25808A (sr)
MX (1) MXPA05000833A (sr)
MY (1) MY140840A (sr)
NO (1) NO330011B1 (sr)
NZ (1) NZ538090A (sr)
PL (1) PL212119B1 (sr)
PT (1) PT1534277E (sr)
RS (1) RS52385B (sr)
RU (1) RU2338743C2 (sr)
TW (1) TWI328582B (sr)
WO (1) WO2004014372A1 (sr)
ZA (1) ZA200410274B (sr)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004042607A1 (de) 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
EP1741708A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
EP1741709A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
EP1905764A1 (en) 2006-09-30 2008-04-02 Sanofi-Aventis Substituted 2-Phenyl-benzimidazoles and their use as pharmaceuticals
EP1923062A1 (en) 2006-11-16 2008-05-21 sanofi-aventis Imidazo[2,1-b]thiazoles and their use as pharmaceuticals
DE102006056739A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
EP1939180A1 (en) 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase
EP1939181A1 (en) 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
CA2726020C (en) 2008-05-29 2016-08-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-alkoxy-substituted dicyanopyridines and use thereof
BRPI0918502A2 (pt) * 2008-09-02 2015-12-01 Sanofi Aventis aminoindanos substituídos e análogos dos mesmos, e o uso farmacêutico dos mesmos
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
CN101759683B (zh) * 2008-12-25 2011-12-28 哈尔滨誉衡药业股份有限公司 二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
RU2545758C1 (ru) * 2014-03-20 2015-04-10 Общество с ограниченной ответственностью "Алион" Бициклические пиримидины или их фармацевтически приемлемые соли-активаторы антиоксидантной программы и их применение в качестве цитопротекторов
RU2743074C2 (ru) 2014-08-01 2021-02-15 Нуэволюшон А/С Соединения, активные по отношению к бромодоменам
GB201601301D0 (en) * 2016-01-25 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
MX2020003242A (es) 2017-09-22 2020-09-18 Jubilant Epipad LLC Compuestos heterociclicos como inhibidores de pad.
AU2018352142B2 (en) 2017-10-18 2022-08-25 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as PAD inhibitors
KR20200085836A (ko) 2017-11-06 2020-07-15 주빌런트 프로델 엘엘씨 Pd1/pd-l1 활성화 억제제로서의 피리미딘 유도체
BR112020010322A2 (pt) 2017-11-24 2020-11-17 Jubilant Episcribe Llc composto da fórmula i; composto da fórmula ia; composto da fórmula ib; processo de preparação de compostos da fórmula i; composição farmacêutica; método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças; uso dos compostos; método para o tratamento de câncer; e método para o tratamento e/ou prevenção de uma afecção mediada por prmt5 ou um distúrbio proliferativo ou câncer
SG11202008950PA (en) 2018-03-13 2020-10-29 Jubilant Prodel LLC Bicyclic compounds as inhibitors of pd1/pd-l1 interaction/activation
WO2025097104A1 (en) * 2023-11-02 2025-05-08 Pgi Drug Discovery Llc Thienyl compounds for the treatment of a central nervous system disease or disorder

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08325234A (ja) * 1995-05-30 1996-12-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 安息香酸誘導体又はその塩
JP3013989B2 (ja) * 1998-03-26 2000-02-28 日本たばこ産業株式会社 アミド誘導体及びノシセプチンアンタゴニスト
EP1072263A4 (en) * 1998-03-26 2004-03-31 Japan Tobacco Inc AMID DERIVATIVES AND NOCICEPTINANT AGONISTS
EP1268484A1 (en) * 2000-03-17 2003-01-02 Novo Nordisk A/S Condensed imidazoles as histamine h3 receptor ligands
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
PE20020870A1 (es) * 2001-02-13 2002-11-18 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
PE20020856A1 (es) * 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas

Also Published As

Publication number Publication date
BR0313240A (pt) 2005-09-27
PL373279A1 (en) 2005-08-22
TW200412949A (en) 2004-08-01
IL166494A0 (en) 2006-01-15
ZA200410274B (en) 2006-07-26
RU2338743C2 (ru) 2008-11-20
AU2003251466B2 (en) 2009-04-23
IL166494A (en) 2011-12-29
NO330011B1 (no) 2011-02-07
NZ538090A (en) 2007-02-23
AR040790A1 (es) 2005-04-20
ATE524178T1 (de) 2011-09-15
RS52385B (sr) 2013-02-28
AU2003251466A1 (en) 2004-02-25
DK1534277T3 (da) 2012-01-09
EP1534277A1 (en) 2005-06-01
MEP25808A (en) 2010-06-10
MA27331A1 (fr) 2005-05-02
PL212119B1 (pl) 2012-08-31
CN100337626C (zh) 2007-09-19
CA2494302A1 (en) 2004-02-19
MXPA05000833A (es) 2005-04-19
HRP20050119A2 (en) 2006-05-31
NO20050830L (no) 2005-02-16
ES2373651T3 (es) 2012-02-07
JP2005538124A (ja) 2005-12-15
EP1534277B1 (en) 2011-09-14
CA2494302C (en) 2011-11-29
HK1079427A1 (en) 2006-04-07
EP1388342A1 (en) 2004-02-11
WO2004014372A1 (en) 2004-02-19
KR101061727B1 (ko) 2011-09-05
RU2005106292A (ru) 2005-09-10
JP4608315B2 (ja) 2011-01-12
KR20050059056A (ko) 2005-06-17
CN1674895A (zh) 2005-09-28
PT1534277E (pt) 2011-12-06
MY140840A (en) 2010-01-29
TWI328582B (en) 2010-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2494302C (en) Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
JP4778230B2 (ja) アシルアミノ−置換複素芳香族化合物および医薬としてのそれらの使用
US7186735B2 (en) Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
CA2494628C (en) Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
RU2339614C2 (ru) Ацилированные инданиламины и их использование в качестве фармацевтических средств
US7105513B2 (en) Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals