KR20200085836A - Pd1/pd-l1 활성화 억제제로서의 피리미딘 유도체 - Google Patents

Pd1/pd-l1 활성화 억제제로서의 피리미딘 유도체 Download PDF

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찬드레고우다 벤카테샤파
아티사야마니 제야라즈 두라이스와미
라마 키쇼어 브이 피 푸타
스리드하란 라자고팔
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주빌런트 프로델 엘엘씨
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Abstract

화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I, 즉
[화학식 Ib]
Figure pct00140

[화학식 Ia]
Figure pct00141

[화학식 I]
Figure pct00142

의 화합물이, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 본원에 기술되어 있다. 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법도 또한 기술되어 있다. 본원에 기술된 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 PD1/PD-L1 활성화 억제제인 2-(벤질옥시)피리미딘 유도체이다.

Description

PD1/PD-L1 활성화 억제제로서의 피리미딘 유도체
본 발명은 PD1/PD-L1 활성화 억제제인 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 치환 2-(벤질옥시)피리미딘 화합물과, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이기도 하다.
[화학식 Ib]
Figure pct00001
[화학식 Ia]
Figure pct00002
[화학식 I]
Figure pct00003
본원에 기술된 화합물은 PD1/PD-L1 활성화 억제제로서, PD1/PD-L1의 활성화와 연관된 암과 기타 질환 또는 병태의 치료에 사용될 수 있다.
종양의 진행과 생존은, 암세포, 정상 기질 세포 및 숙주 방어 기작 사이의 상호작용을 수반하는 과정으로서, 무질서하게 지배되는 과정이다(Vinay DS et al., Seminars in Cancer Biology, 2015, 35: S185-S198). 일반적으로 CD8+ 세포독성 T 세포(CTL) 및 CD4+ 조력자 T(Th1) 세포는, 보통 인터페론(IFN)-γ 및 사이토톡신의 생산을 수반하는 기작을 통해 암의 진행을 막는다(Zamarron BF et al., Intl. J. Biol. Sciences, 2011, 7(5):651-658). 그러나 종양은 면역 소거(immune eradication)를 회피하는 다수의 기작을 진화시켜 왔다. PD-1/PD-L1의 분자적 경로는 이러한 암 면역 회피의 1차적 기작이다.
PD-1은 PDCD1 유전자에 의해 암호화되는 1형 경막 단백질이다. 이는 확대된 CD28/CTLA-4 면역글로불린 과의 일원으로서, T 세포에 의해 발현되는 것들 중 가장 중요한 억제성 공수용체의 하나이다(He J et al., Scientific Reports, 2015, 5:1-9). PD-1은 휴지중인 T 세포상에는 존재하지 않지만, 활성화된 T 세포상에서 유도된다. 이는 또한 B 세포, NK 세포, 수지상 세포(DC) 및 대식세포 상에도 발현된다. 프로그래밍된(programmed) 세포 사멸 단백질(PD-1)은 면역계를 하향 조절하여, 면역계가 체내 존재하는 암성 세포들을 사멸시키는 것을 막는다. 암에 있어 종양 침습성 T 세포에는 PD-1이 높은 수준으로 검출되고, 이 PD-1의 발현은 손상된 CD8+ T 세포 기능과 연관되어 있다(Leung J et al., Immune Network, 2014, 14(6):265-276).
PD-1은 2개의 리간드, 즉 PD-L1(B7-H1이라 칭하여지기도 함; CD274) 및 PD-L2(B7-DC; CD273)(이 리간드 둘 다 공억제성 리간드임)를 가진다(Flies DB et al., Yale J. Biology Medicine, 2011, 84(4):409-421). 거의 모든 마우스 종양 세포에서 발현되는 PD-L1은 PD-1 매개 면역 억제에 있어 주요 리간드이다. 이는 APC에서 구성적으로 발현되고, 세포 활성화가 일어난 후 림프양 조직과 비 림프양 주변 조직 둘 다의 세포에서 광범위하게 유도될 수 있다(Flies DB et al., Yale J. Biology Medicine, 2011, 84(4):409-421; Dong Y et al., Oncotarget, 2017, 8(2):2171-2186). 사이토카인 IFN-γ는, IFN-γ 반응 요소로 말미암아 PD-L1 프로모터 영역에서 PD-L1의 발현을 상향 조절하는데 특히 유효하다(Lee SJ et al., FEBS Letters, 2006, 580:755-762; Flies DB et al., Immunotherapy, 2007, 30(3):251-260). B7-DC/PD-L2의 발현은 대체로 림프양 구획중 대식세포와 골수 수지상 세포(DC)에 제한되고, 주변 조직에서는 광범위하게 발현되지 않는다(Flies DB et al., Yale J. Biology Medicine, 2011, 84(4):409-421). 암에 있어, PD-L1은 다양한 고형 악성종양, 예컨대 두경부의 편평세포 암종, 흑색종, 뇌, 갑상선, 흉선, 식도, 폐, 유방, 위장관, 결장직장, 간, 췌장, 신장 등의 암종의 종양 세포 표면에 발현된다(Topalian SL et al., Curr. Opin. Immunol., 2012, 24(2):207-212; Wang X et al., Oncotargets and Therapy, 2016, 9:5023-5039). 간세포 암종, 흑색종 및 유방암에 있어 PD-L1 양성은 좋지 않은 예후와 상관되어 있었다 (Muenst S et al., Breast Cancer Res. Treat., 2014, 146(1):15-24; Leung J et al., Immune Network, 2014, 14(6):265-276; Wang Q et al., Medicine (Baltimore), 2017, 96(18): e6369). 이와는 대조적으로, 정상의 인간 조직은 이를 이루는 세포의 표면에 PD-L1 단백질을 거의 발현하지 않는데, 이 점은 PD-L1이 항 종양 치료법의 선택적 표적일 수 있음을 나타낸다(Chen L et al., JClin. Invest, 2015, 125(9):3384-3391).
암의 미세환경은 PD-1/PD-L1 경로를 조작하는데; 즉 PD-L1 발현의 유도는 암에 대한 면역 반응의 억제와 연관되어 있어서, 암의 진행과 전이를 허용한다(He J et al., Scientific Reports, 2015, 5:1-9; Bardhan K et al., Frontiers in Immunology, 2016, 7(550):1-17). PD-1/PD-L1 경로의 활성화는, 활성화된 T 세포의 세포자살을 유도하고(Dong H et al., Nature Medicine, 2002, 8(8):793 - 800; Curiel TJ et al., Nature Medicine, 2003, 9(5):562 - 567), T 세포의 아네르기(anergy) 및 소진을 가속화하며(Barber DLet al., Nature, 2005, 439(7077):682-687), 조절성 T 세포의 기능을 향상시키고(Francisco LM et al., J. Exp. Med., 2009, 206(13):3015-3029), T 세포의 증식을 억제한다(Sheppard KA et al., FEBS Letters, 2004, 574:37-41; Patsoukis N et al., Cell Cycle, 2012, 11(23):4305 - 4309). 따라서 이 경로가 차단되면, CTL의 증식과 세포독성은 복구됨과 동시에, 조절성 T 세포(Treg)의 기능은 억제되고, 이로써 T 세포의 세포자살은 감소하게 된다.
치료적 항체에 의한 PD-1/PD-L1 경로의 봉쇄는 암세포로부터의 억제성 신호전달을 막아주고, CTL이 표적/암세포에 대한 면역 반응을 유도할 수 있도록 만듦을 보인 바 있다(Zou W et al., Sci. Transl. Med., 2016, 8(328):328rv4; Smahel M, Int. J. Mol. Sci., 2017, 18(6):1331). PD-1을 표적화하는 암 면역치료제 다수가 현재까지 개발되고 있고, 흑색종, 폐암, 신장암, 호지킨 림프종, 두경부암 및 요로상피암을 비롯한 다수의 악성종양에 대해 승인을 받았다. 초창기의 치료적 항 PD-L1 항체가 2016년 5월에 FDA 승인을 받았으며, 이외에도 다수의 치료제가 한창 심사 진행중에 있다(https://www.fda.gov/). 뿐 아니라, PD-1/PD-L1 항체를 대상으로 고형 및 혈액 악성 종양 20가지 유형에 대한 임상 연구 적어도 500건이 진행중이다. 그러나 PD-1/PD-L1 경로의 강력하고 선택적인 소분자 억제제가 여전히 필요하다.
항 PD-1 항체와 항 PD-L1 항체 둘 다에 통상적으로 발생하는 약물 관련 부작용(AE)으로서는 피로감, 발진, 설사, 소양증, 식욕 감소, 관절통 및 오심을 포함한다. 면역 관련 AE(irAE), 예컨대 피부염, 결장염, 간염, 백반증 및 갑상선염이 보고되었고, 환자들 중 약 10%가 3기 또는 4기 irAE로 진행된다고 한다(Hamanishi J et al., Int. J. Clin. Oncol., 2016, 21:462 - 473). 모노클로날 항체(mAb)의 긴 체류 시간은 이러한 AE 발생에 한 몫 하였는데, 이 점은 부분적으로 소분자 억제제의 사용을 꺼려지게 만들 수 있다. 또한 더 작은 세포 침투성 생물의약품과 DNA 앱타머(aptamer)를 사용한 연구는, 이것들이 항체와 거의 동일한 기능을 발휘하고, 화학적으로 합성되는 성질을 가지며, 면역원성이 작고, 조직에 효율적으로 침투한다는 점에서 항체보다 유리함을 보여주었다(Lai WY et al., Mol. Therapy - Nucl. Acids, 2016, 5: e397). 그러므로 소분자 억제제는, 구체적으로 자가면역현상 또는 기타 부작용의 경우 제어가 더욱 잘 되는 치료를 위해 증가한 경구 생체이용률, 증가한 생효율 및 단축된 반감기 활성을 제공할 수 있다.
논의된 바와 같이, PD-1/PD-L1 억제 화합물은 암을 효율적으로 없애기 위하여 면역계를 상향조절할 때 그 유용성이 엄청나다. 따라서 이와 같은 억제를 가속화하는 화학 단(moiety), 특히 소분자 억제제의 동정이 필요하다. 따라서 PD-1/PD-L1의 활성화와 연관된 암 및 기타 질환 또는 병태를 치료하는 신규 PD-1/PD-L1 억제제 화합물의 동정과 개발은 암 치료 영역에서 새로운 기회의 장을 열어줄 것이다.
본 발명의 양태에서, 하기 화학식 Ib의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 Ib]
Figure pct00004
[식 중,
X는 -CH2O-, -OCH2-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택되고; R2, R3, R4 및 R9는 수소, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, 아미노C1 -6 알킬, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C5-10 아릴, 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭(monocyclic) 또는 비사이클릭(bicyclic) 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C5-10 아릴, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C1-10 헤테로사이클릴 또는 -COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-10 헤테로사이클릴은 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시 또는 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; Ra는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되며; R5는 -NR7R8이되, R7 및 R8은 수소, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 그리고 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 모폴리노, C(O)NH2, C(O)CH2CN, NHR6, COOH, COOR6, NHC(O)R6, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C5-6 아릴, SR6, 또는 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 하이드록실 및 R6로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 독립적으로 치환되거나; 또는 R7 및 R8-은 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 하이드록실, 할로겐, C1-6 알킬, COOH, COOR6, R6, NHR6, C(O)NHR6, C(O)NHSO2R6, C(O)(CH2)nNHC(O)CH3, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬은 하이드록실, COOH 또는 NHR6로부터 선택되는 기로 추가로 치환되고; n은 1 ~ 6이며; R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨]
본 발명의 다른 양태에서, 하기 화학식 Ia의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure pct00005
[식 중,
X는 -CH2O, -OCH2, C(O)NH 또는 NHC(O)로부터 선택되고; R1, R2, R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, 아미노C1 -6 알킬, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C5-10 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-10 알킬, C5-10 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C1-10 헤테로사이클릴, -COORa로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-10 헤테로사이클릴은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시, 또는 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고, Ra는 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되며; R5는 -NR7R8이되, R7 및 R8은 수소, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 모폴리노, C(O)NH2, C(O)CH2CN, NHR6, COOH, COOR6, NHC(O)R6, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C5-6 아릴, SR6, 또는 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 하이드록실 및 R6으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 독립적으로 치환되거나; 또는 R7 및 R8-은 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 하이드록실, 할로겐, C1-6 알킬, COOH, COOR6, R6, NHR6, C(O)NHR6, C(O)NHSO2R6, C(O)(CH2)nNHC(O)CH3 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬은 하이드록실, COOH 또는 NHR6으로부터 선택되는 기로 추가로 치환되고; n은 1 ~ 6이며; R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨]
본 발명의 다른 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00006
[식 중,
R1, R2, R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, 아미노C1 -6 알킬, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C5-10 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-10 알킬, C5-10 아릴, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C1-10 헤테로사이클릴, -COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-10 헤테로사이클릴은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시 및 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고, Ra는 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되며; R5는 -NR7R8이되, R7 및 R8은 수소, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 모폴리노, C(O)NH2, C(O)CH2CN, NHR6, COOH, COOR6, NHC(O)R6, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C5-6 아릴, SR6, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 하이드록실 및 R6으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 독립적으로 치환되거나; 또는 R7 및 R8-은 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 하이드록실, C1-6 알킬, COOH, COOR6, R6, NHR6, C(O)NHR6, C(O)NHSO2R6, C(O)(CH2)nNHC(O)CH3 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, 또는 NHR6으로부터 선택되는 기로 추가로 치환되고; n은 1 ~ 6이며; R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환됨]
본 발명의 양태에는, 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 양태에는, 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 선택적으로 기타 약학 조성물 1개 이상과 조합하여, 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 양태에는, 암 및 감염성 질환을 비롯한 다양한 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, 증식성 장애 또는 암이 발병한 대상체에 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물 또는 약학 조성물 치료적 유효량만큼을 기타 임상상 유관한 세포독성 제제 또는 비 세포독성 제제와 함께, 이의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 양태에는, 암 및 감염성 질환을 비롯한 다양한 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, 바이러스 감염성 질환, 예컨대 HIV, 인플루엔자, 포진 바이러스 감염, A형 간염, B형 간염, C형 간염 및 D형 간염이 발병한 대상체에 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물 또는 약학 조성물 치료적 유효량만큼을 기타 임상상 유관한 항 바이러스 약물과 함께, 이의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 양태에는, 증식성 장애 또는 암을 비롯한 다양한 질환을 치료 및/또는 예방하기 위하거나; 기타 임상상 유관한 세포독성 제제 또는 비 세포독성 제제와 함께 암을 치료하기 위한, 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물 또는 약학 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 특허 대상의 이러한 특징들, 양태들 및 이점들, 그리고 기타 특징들, 양태들 및 이점들은 이하 발명의 설명이 참조될 때 더욱 잘 이해될 것이다. 본 "과제의 해결수단"은 관념들의 선별군을 간단한 형태로 소개하고자 제공된 것이다. 이러한 "과제의 해결수단"은 본 발명의 핵심적인 특징 또는 본질적인 특징을 식별하도록 의도되지 않을뿐더러, 특허 대상의 범위를 한정하는데 사용되도록 의도되지도 않는다.
도 1은, 본 발명을 수행함에 따라 달성되는, RENCA 신장 모델에서 화합물 45의 생체내 효능을 보여주는 것이다.
당업자들은, 특별히 기술된 바를 제외하고 본 발명에 변형 및 수정이 가하여짐을 인지할 것이다. 본 발명은 이러한 변형 및 수정 모두를 포함함이 이해되어야 할 것이다. 본 발명은 또한 본 명세서에 개별적으로나 총괄적으로 언급되었거나 명시된 이러한 단계, 특징, 조성물 및 화합물 모두와, 이러한 단계 또는 특징 중 임의의 것 또는 그 이상의 것의 임의의 조합 및 모든 조합을 포함한다.
정의
편의를 도모하기 위해 본 발명을 자세히 기술하기에 앞서 발명의 설명과 실시예에 사용된 임의의 용어들을 여기에 모아두었다. 이러한 정의들은 본 발명의 나머지 부분에 비추어 해독되고, 당업자에 의해 이해되어야 할 것이다. 본원에 사용된 용어들은 당업자들에 의해 인지되고 당업자들에게 공지된 의미를 가지지만, 편의와 완성도를 위해 특정의 용어와 이의 의미는 이하에 제시되어 있다.
관사인 "하나의", "한" 및 "본"은, 관사가 문법상 가리키는 대상 1가지, 또는 1가지 이상(즉 적어도 1가지)을 지칭하는데 사용된다.
내용 중 달리 요구되지 않는 한, 발명의 설명과 이의 뒤를 따르는 특허청구의 범위 전반에 걸쳐서, "~를 포함하다(comprise)" 및 변형어, 예컨대 "~를 포함한다(comprises)" 및 "~를 포함하는(comprising)"이란 단어는, 진술된 정수 또는 단계, 또는 정수들의 군을 포함하되, 기타 임의의 정수 또는 단계, 또는 정수들이나 단계들의 군을 배제하지는 않는 것으로 이해될 것이다.
"~를 포함하는(including)"이란 용어는, "~를 포함하되, 그에 한정되는 것은 아닌"을 의미하는 것으로 사용된다. "~를 포함하는" 및 "~를 포함하되, 그에 한정되는 것은 아닌"은 호환되어 사용된다.
본원 및 본 발명 전체에 걸쳐 제시된 구조의 화학식에서, 특별히 다르게 진술되지 않는 한 하기 용어들이 그 의미를 나타내고 있다.
게다가, 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물은 자체의 유도체, 유사체, 입체이성체, 부분입체이성체, 기하학적 이성체, 다형체, 용매화물, 공결정, 중간체, 대사물질, 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염과 약학 조성물일 수 있다.
화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 전구약물, 용매화물, 공결정, 중간체, 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 대사물질은 또한 "본 발명의 화합물"이라 지칭될 수 있다
화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I에 따른 화합물은 비대칭 중심(키랄 중심이라고도 지칭됨)을 1개 이상 함유하므로, 각각의 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 기타 입체이성체 형태, 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 키랄 중심, 예컨대 키랄 탄소 원자는 또한 알킬기와 같은 치환기 중에 존재할 수 있다. 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I, 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 특정되지 않은 경우, 구조는 임의의 입체이성체 및 이의 모든 혼합물을 포함하도록 의도된다. 그러므로 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I에 따르는 화합물로서, 키랄 중심을 1개 이상 함유하는 화합물은 라세미 혼합물 및 라세미체를 비롯한 라세미 변형체, 거울상이성체 증량 혼합물 또는 거울상이성체상 순수한 개별 입체이성체로서 사용될 수 있다.
화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I에 따르는 화합물로서, 비대칭 중심을 1개 이상 함유하는 화합물의 개별 입체이성체는 당업자들에게 공지된 방법에 의해 분석될 수 있다. 예를 들어 이러한 분석은 (1) 부분입체이성체 염, 복합체 또는 기타 유도체의 생성; (2) 입체이성체 특이 시약과의 선택적 반응, 예컨대 효소에 의한 산화 또는 환원; 또는 (3) 키랄 환경, 예컨대 키랄 지지체, 예컨대 키랄 리간드가 결합된 실리케이트에서, 또는 키랄 용매의 존재 하에서의 가스-액체 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 원하는 입체이성체가 전술된 분리 방법 중 하나에 의해 또 다른 화학적 실체로 전환되는 경우, 원하는 형태를 유리시키기 위해서는 추가의 단계가 필요함이 이해될 것이다.
대안적으로 특정의 입체이성체는, 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭적 합성법에 의하거나, 또는 비대칭적 변형에 의해 하나의 거울상이성체를 또 다른 것으로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
본원에서 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물과 이의 염이 지칭하는 대상은 유리 염기 또는 염, 예컨대 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서의 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물들도 포괄하는 것으로 이해되어야 할 것이다. 그러므로 일 구현예에서, 본 발명은 유리 염기로서의 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물과 이의 염에 관한 것이다. 추가의 구현예에서, 본 발명은 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I에 따르는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이 제조될 수 있음이 이해될 것이다. 정말로 본 발명의 임의의 구현예에서, 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I에 따르는 화합물들의 약학적으로 허용 가능한 염은 이것들 각각의 유리 염기보다 바람직할 수 있는데, 그 이유는 이러한 염은 분자에 더 큰 안정성 또는 가용성을 부여하고, 그로 말미암아 투여형으로의 제제화가 촉진되기 때문이다. 그러므로 본 발명은 추가로 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물과 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 모든 용매화물(수화물 포함), 복합체, 다형체, 전구약물, 방사능표지화 유도체 및 입체이성체는 "본 발명의 화합물"의 범위 안에 포함된다.
본 발명의 화합물은 고체 형태 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 고체 상태일 때 결정질 형태 또는 비결정질 형태로서 존재할 수 있거나, 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다. 당업자는, 결정질 형태인 본 발명의 화합물에 대해서 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 즉 결정화가 진행되는 동안 용매 분자가 결정 격자 안에 혼입된 용매화물이 생성될 수 있음을 이해할 것이다. 용매화물은 비수성 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로필알코올, 설폭시화디메틸(DMSO), 아세트산, 에탄올아민 및 아세트산에틸을 포함할 수 있거나, 또는 용매화물은 결정 격자 안에 혼입되는 용매로서 물을 포함할 수 있다. 결정 격자 안에 혼입된 용매가 물인 용매화물은, 통상 "수화물"이라 지칭된다. 수화물은 화학양론적 수화물뿐 아니라, 가변적 양만큼의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 이러한 용매화물 모두를 포함한다.
결정질 형태로서 존재하는 본 발명의 임의의 화합물의 다양한 용매화물을 비롯한 본 발명의 임의의 화합물은 다형성(즉 상이한 결정 구조를 취하는 능력)을 보일 수 있음도 또한 이해될 것이다. 이처럼 상이한 결정질 형태는 통상 "다형체"라 공지되어 있다. 본 발명은 이러한 다형체를 포함한다. 다형체들은 화학 조성이 동일하지만, 팩킹(packing), 기하학적 배열 및 기타 결정질 고체 상태를 묘사하는 특성은 상이하다. 따라서 다형체는 물리적 특성, 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해 특성이 상이할 수 있다. 다형체는 통상적으로 상이한 용융점, IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절 패턴(단 이러한 것들은 동정에 사용될 수 있음)을 보인다. 상이한 다형체는, 예컨대 화합물을 제조할 때 적용 또는 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변경하거나 조정함으로써 생성될 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들어 온도, 압력 또는 용매의 변화 또는 변경은 다형체를 만들어낼 수 있다. 더욱이 하나의 다형체는 임의의 조건 하에서 자발적으로 다른 다형체로 전환될 수 있다.
"다형체"란 용어는, 동일한 분자의 결정 형태를 지칭하는데, 상이한 다형체는 결정 격자 내 분자들의 배열 또는 입체형상으로 말미암아 상이한 물리적 특성들, 예컨대 용융 온도, 융합열, 용해도, 용해 속도 및/또는 진동 스펙트럼을 가질 수 있다.
어떤 기와 관련하여 "치환된"이란 용어는, 해당 기 안에 있는 구성원 원자에 부착된 수소 원자가 치환된 것을 나타낸다. "치환된"이란 용어는, 이러한 치환이, 치환된 원자와 치환기의 허용 원자가에 따르고, 치환으로 말미암아 안정적인 화합물(즉 변형, 예컨대 재배열, 고리화 또는 제거를 자발적으로 수행하지 않는 화합물)이 생성된다는 것에 대한 암묵적 제공을 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다. 임의의 구현예에서, 이러한 치환이 원자의 허용 원자가에 따르는 한, 1개의 원자는 1개를 초과하는 치환기로 치환될 수 있다. 각각의 치환된 기 또는 선택적으로 치환된 기에 적합한 치환기가 본원에 정의되어 있다.
"전구 약물"이란 용어는, 투여되었을 때 대사 과정에 의해 화학적 전환이 진행된 후에 활성을 띠는 약학 성분이 되는, 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물의 전구체를 지칭한다. 일반적으로 이러한 전구약물은 생체내에서 본 발명의 화합물로 용이하게 전환될 수 있는, 본 발명의 화합물의 기능성 유도체일 것이다.
"유효량"이란 용어는, 개별적으로 생물 반응을 발휘하거나, 또는 약학 조성물 중에 존재할 때 생물 반응을 발휘하는, 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물의 양 또는 농도를 지칭한다. 이 "유효량" 또는 "유효 용량"이란 용어는 생체내 또는 시험관내 측정이 이루어질 때 호환되어 사용될 수 있다.
"알킬"이란 용어는, 특정한 수만큼의 탄소 원자를 가지는 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 비제한적 예를 들자면, C1-10 알킬이란, 탄소 원자를 1개 ~ 10개 가지거나 탄소 원자를 1개 ~ 6개 가지거나 탄소 원자를 1개 ~ 4개 가지는 알킬기를 지칭한다. 알킬기는 직선형 기이거나 분지쇄형 기일 수 있다. 대표적 분지쇄형 알킬기는 분지를 1개, 2개 또는 3개 가진다. 바람직한 알킬기로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알콕시"란 용어는, 산소 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬기를 지칭한다. 예를 들어 C1-10 알콕시란, 산소 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된 탄소 원자를 1개 ~ 10개 가지거나, 이러한 탄소 원자를 1개 ~ 6개 가지거나, 또는 이러한 탄소 원자를 1개 ~ 4개 가지는 알킬기를 지칭한다. 바람직한 알콕시기로서는 -OCH3(메톡시) 및 -OC2H5(에톡시) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"알킬아미노"란 용어는, 아미노 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어 C1-6 알킬아미노란, 아미노 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된 탄소 원자를 1개 ~ 6개 가지거나, 이러한 탄소 원자를 1개 ~ 3개 가지는 알킬기를 지칭한다. 바람직한 알킬아미노기로서는 -NHCH3 - 및 -N(CH3)2 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아실아미노"란 용어는, 아미노 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된 아실기를 지칭한다. 예를 들어 C1-6 아실아미노란, 아미노 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된 탄소 원자를 1개~ 6개 가지거나, 이러한 탄소 원자를 1개 ~ 3개 가지는 아실기를 지칭한다. 바람직한 아실아미노기로서는 CH3-(CO)NH- 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"할로알킬"이란 용어는, 할로겐을 함유하고, 알킬 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 예를 들어 C1-6 할로알킬이란, 할로 결합을 통해 분자의 나머지에 부착된 탄소 원자를 1개 ~ 6개 가지거나, 이러한 탄소 원자를 1개 ~ 3개 가지는 알킬기를 지칭한다. 바람직한 할로알킬기로서는 -CH2--Cl- 및 -CHCl2 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"할로알콕시"란 용어는, 알콕시 결합의 산소 원자를 통하여 분자의 나머지에 부착되고 할로겐을 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 지칭한다. 예를 들어 C1-6 할로알콕시란, 할로 결합을 통하여 분자의 나머지에 부착된 탄소 원자를 1개 ~ 6개 가지거나, 이러한 탄소 원자를 1개 ~ 3개 가지는 알콕시기를 지칭한다. 바람직한 할로알콕시기로서는 -OCH2Cl 및 -OCHCl2 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"할로겐"이란 용어는, 할로겐 라디칼, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다. "할로알킬"이란, 앞서 본원에 정의된 바와 같은 알킬기로서, 수소 원자들 중 적어도 1개가 할로겐 라디칼로 치환된 알킬기를 지칭한다. "C1-6 할로알킬"이란, 수소 원자들 중 적어도 1개가 할로겐 라디칼로 치환된 C1-6 알킬기를 지칭한다. '할로알킬'의 예로서는 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이 있다.
"사이클로알킬"이란 용어는, 특정 수만큼의 탄소 원자를 가지는 포화 탄화수소 고리를 지칭한다. 비제한적 예를 들자면, C3-10 사이클로알킬이란, 구성원 원자를 3개 ~ 10개 가지는 사이클로알킬기를 지칭한다. 바람직한 사이클로알킬기로서는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 기 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"아릴"이란 용어는, 특정한 수만큼의 탄소 원자를 가지는 방향족 고리를 지칭한다. 예를 들어 C5-10 아릴이란, 구성원 원자를 5개 ~ 10개 가지는 아릴기를 지칭한다. 바람직한 아릴기로서는 페닐, 벤질 및 나프틸 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"이란 용어는, 고리 내에 헤테로원자를 1개 ~ 3개 함유하는 방향족 고리를 지칭한다. "헤테로아릴"기는, 만일 본원에 치환기 1개 또는 1개 이상으로 치환될 수 있다고 정의된다면 그와 같이 치환될 수 있다. "C1-6 헤테로아릴" 고리는 구성원 원자로서 탄소를 1개 또는 6개 가진다. "헤테로아릴"로서는 피리디닐, 테트라졸릴 및 피라졸릴을 포함한다. "헤테로원자"란, 질소, 황 또는 산소 원자, 예를 들어 질소 원자 또는 산소 원자를 지칭한다.
"헤테로사이클릭" 및 "헤테로사이클릴"이란 용어는, 헤테로원자 1개 또는 2개를 포함하는 고리 구성원을 5개, 6개 또는 7개 함유하는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 지방족 고리, 또는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 포함하는 고리 구성원을 5개, 6개 또는 7개 함유하는 포화 또는 불포화 비사이클릭 지방족 고리를 지칭한다. 임의의 구현예에서, "헤테로사이클릴"기는 포화되어 있다. 다른 구현예에서, "헤테로사이클릴"기는 불포화되어 있다. 헤테로원자를 1개를 초과하여 함유하는 "헤테로사이클릴"기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. "헤테로사이클릴"기는 본원에 정의된 바와 같은 치환기 1개 이상으로 치환될 수 있다. "헤테로사이클릴"로서는 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 아제피닐, 옥사제피닐, 아자비사이클로[3.1.0]헥사닐을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 헤테로사이클릭 고리는 포화 또는 불포화될 수 있는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 또는 스피로 사이클릭 고리이다. 기타 몇몇 구현예에서, 모노사이클릭 또는 비사이클릭 또는 스피로 사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 N, S, 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 이상을 함유할 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한"이란 어구는, 화합물, 물질, 조성물 및 투여형이 건전한 의학적 판단 범위 안에서 과도한 독성, 자극 또는 기타 문제 또는 합병증을 일으키지 않고 합리적인 이익/위험 비율에 비례하여 인간 및 동물의 조직과 접촉하는데 사용되기 적합한 경우를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는, 표제 화합물의 원하는 생물 활성을 보유하고, 원치않는 독성학적 영향을 최소한으로 보이는 염을 지칭한다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제가 이루어지는 동안 현장에서 제조될 수 있거나, 또는 정제된 화합물(유리 염기 형태)을 적합한 산과 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
예를 들어 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 기타 화합물과, 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조시 중간체로서 사용하기 위한, 약학 분야 이외에서 허용 가능한 짝이온 및 이와 연관된 용매를 포함하는 염과 용매화물은 본 발명의 범위 안에 있다. 그러므로 본 발명의 일 구현예는 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물과 이의 염을 포함한다. 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I에 따르는 화합물은 염기성 작용기를 함유하므로, 적합한 산으로 처리될 때 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 생성할 수 있다. 적합한 산으로서는 약학적으로 허용 가능한 무기산 및 약학적으로 허용 가능한 유기산을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염으로서 대표적인 것은 염화수소산염, 브롬화수소산염, 질산염, 메틸질산염, 황산염, 이황산염, 설팜산염, 인산염, 아세트산염, 하이드록시아세트산염, 페닐 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 이소부티르산염, 발레르산염, 말레산염, 하이드록시말레산염, 아크릴산염, 푸마르산염, 말산염, 주석산염, 시트르산염, 살리실산염, 글리콜산염, 젖산염, 헵탄산염, 프탈산염, 옥살산염, 숙신산염, 벤조산염, o-아세톡시벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 나프토산염, 하이드록시나프토산염, 맨델산염, 탄닌산염, 포름산염, 스테아르산염, 아스코르브산염, 팔미트산염, 올레산염, 피루브산염, 파모산염, 말론산염, 라우르산염, 글루타르산염, 글루탐산염, 에스톨레이트, 메탄설폰산염(메실레이트), 에탄설폰산염(에실레이트), 2-하이드록시에탄설폰산염, 벤젠설폰산염(베실레이트), 아미노벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염(토실레이트) 및 나프탈렌-2-설폰산염을 포함한다
"PD-1/PD-L1 억제제 또는 억제 화합물" 또는 "PD-1/PD-L1 활성화의 억제제"란 용어는, PD-1/PD-L1 경로를 차단하여, 암세포로부터의 억제성 신호전달을 막고, CTL이 표적/암세포에 대한 면역 반응을 유도하도록 할 수 있어서, PD1/PD-L1의 활성화와 연관된 암 및 기타 질환이나 병태를 치료할 수 있는 화합물을 식별하는데 사용된다.
일단 어떤 용어가 기술되면, 본 특허 전반에 걸쳐 그 용어에는 동일한 의미가 적용된다.
"배경기술"에 논의된 바와 같이, PD-1/PD-L1 활성화와 연관된 암 및 기타 질환이나 병태를 치료하기 위한 신규 PD-1/PD-L1 억제제 화합물의 동정 및 개발은 암 치료 영역에서 새로운 기회의 장을 열어줄 것이다.
"세포독성 제제" 또는 "억제제"란 용어는, 암세포를 비롯하여 세포를 사멸시킬 수 있는 임의의 제제나 약물을 식별하는데 사용된다. 이러한 제제 또는 억제제는 암세포가 성장하는 것과 분열하는 것을 중단시킬 수 있으며, 종양 크기의 감소를 유발할 수 있다.
"비 세포독성 제제" 또는 "억제제"란 용어는, 세포를 직접적으로 사멸하지 않는 대신에 세포 내 운반 및 대사 기능에 영향을 미쳐서, 궁극적으로는 세포의 사멸을 초래하는 임의의 제제 또는 억제제를 식별하는데 사용된다.
"면역 관문 억제제" 또는 "면역 조정제"란 용어는, 면역계 세포의 몇몇 유형, 예컨대 T 세포 및 몇몇 암세포에 의해 생산되는 임의의 단백질을 차단하는 임의의 제제 또는 억제제를 식별하는데 사용된다. 이러한 단백질은 면역 반응을 계속 억누르고, T 세포가 계속해서 암세포를 사멸시키도록 만들 수 있다. 이 단백질이 차단되면, 면역계의"브레이크"가 해제되어, T 세포는 암세포를 더 잘 사멸시킬 수 있게 된다. 면역 관문 억제제는 면역 관문 분자에 대한 억제제, 예컨대 CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, 0X40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 아이지나아제, CD137(4-1BB라고도 공지됨), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 및 PD-L2를 포함한다. "면역 조정제" 및 "면역 관문 억제제"는 본 발명 전반에 걸쳐 호환되어 사용된다.
본 발명의 구현예에서, 하기 화학식 Ib의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 Ib]
Figure pct00007
[식 중,
X는 -CH2O-, -OCH2-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택되고; R2, R3, R4 및 R9는 수소, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, 아미노C1 -6 알킬, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C5-10 아릴, 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C5-10 아릴, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C1-10 헤테로사이클릴 또는 -COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-10 헤테로사이클릴은 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시 또는 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; Ra는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되며; R5는 -NR7R8이되, R7 및 R8은 수소, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 그리고 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 모폴리노, C(O)NH2, C(O)CH2CN, NHR6, COOH, COOR6, NHC(O)R6, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C5-6 아릴, SR6, 또는 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 하이드록실 및 R6로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 독립적으로 치환되거나; 또는 R7 및 R8-은 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 하이드록실, 할로겐, C1-6 알킬, COOH, COOR6, R6, NHR6, C(O)NHR6, C(O)NHSO2R6, C(O)(CH2)nNHC(O)CH3, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬은 하이드록실, COOH 또는 NHR6로부터 선택되는 기로 추가로 치환되고; n은 1 ~ 6이며; R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨]
본 발명의 구현예에서, X는 -CH2O-이되, -CH2O-의 CH2는 아릴 고리에 부착되고, O-는 헤테로아릴 고리에 부착되며; R2, R3, R4 및 R9는 수소, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, 아미노C1-6 알킬, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C5-10 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C5-10 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C1-10 헤테로사이클릴 또는 -COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-10 헤테로사이클릴은 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시 또는 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; Ra는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되고; R5는 -NR7R8이되, R7 및 R8은 수소, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 모폴리노, C(O)NH2, C(O)CH2CN, NHR6, COOH, COOR6, NHC(O)R6, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C5-6 아릴, SR6, 또는 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 하이드록실 및 R6으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 독립적으로 치환되거나; 또는 R7 및 R8-은 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 하이드록실, 할로겐, C1-6 알킬, COOH, COOR6, R6, NHR6, C(O)NHR6, C(O)NHSO2R6, C(O)(CH2)nNHC(O)CH3, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬은 하이드록실, COOH 또는 NHR6으로부터 선택되는 기로 추가로 치환되고; n은 1 ~ 6이며; R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 Ib의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, X는 -CH2O-이되, -CH2O-의 CH2는 아릴 고리에 부착되고, O-는 헤테로아릴 고리에 부착되며; R2, R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, 아미노C1 -6 알킬, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C5-10 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C5-10 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C1-10 헤테로사이클릴 또는 -COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-10 헤테로사이클릴은 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시 또는 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; Ra는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되고; R9는 C1-6 알콕시이되, C1-6 알콕시는 하이드록시, C-1-4 할로알킬, C5-6 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C5-6 아릴 또는 C1-6 헤테로아릴은 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R5는 -NR7R8이되, R7 및 R8은 수소, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 모폴리노, C(O)NH2, C(O)CH2CN, NHR6, COOH, COOR6, NHC(O)R6, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C5-6 아릴, SR6, 또는 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 하이드록실 및 R6으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 독립적으로 치환되거나; 또는 R7 및 R8-은 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 하이드록실, 할로겐, C1-6 알킬, COOH, COOR6, R6, NHR6, C(O)NHR6, C(O)NHSO2R6, C(O)(CH2)nNHC(O)CH3, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬은 하이드록실, COOH 또는 NHR6으로부터 선택되는 기로 추가로 치환되고; n은 1 ~ 6이며; R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 Ib의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, X는 -CH2O-이되, -CH2O-의 CH2는 아릴 고리에 부착되고, O-는 헤테로아릴 고리에 부착되며; R2, R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, 아미노C1 -6 알킬, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C5-10 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C5-10 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C1-10 헤테로사이클릴 또는 -COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-10 헤테로사이클릴은 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시 또는 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; Ra는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되고; R9는 C1-6 알킬이고; R5는 -NR7R8이되, R7 및 R8은 수소, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 모폴리노, C(O)NH2, C(O)CH2CN, NHR6, COOH, COOR6, NHC(O)R6, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C5-6 아릴, SR6, 또는 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 하이드록실 및 R6으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 독립적으로 치환되거나; 또는 R7 및 R8-은 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 하이드록실, 할로겐, C1-6 알킬, COOH, COOR6, R6, NHR6, C(O)NHR6, C(O)NHSO2R6, C(O)(CH2)nNHC(O)CH3, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬은 하이드록실, COOH 또는 NHR6으로부터 선택되는 기로 추가로 치환되고; n은 1 ~ 6이며; R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 Ib의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, X는 -CH2O-이되, -CH2O-의 CH2는 아릴 고리에 부착되고, O-는 헤테로아릴 고리에 부착되며; R2 및 R9는 수소, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, 아미노C1-6 알킬, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C5-10 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C5-10 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C1-10 헤테로사이클릴 또는 -COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-10 헤테로사이클릴은 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시 또는 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; Ra는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되고; R3 및 R4는 수소, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고; R5는 -NR7R8이되, R7 및 R8은 수소, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 모폴리노, C(O)NH2, C(O)CH2CN, NHR6, COOH, COOR6, NHC(O)R6, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C5-6 아릴, SR6, 또는 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 하이드록실 및 R6으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 독립적으로 치환되거나; 또는 R7 및 R8-은 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 하이드록실, 할로겐, C1-6 알킬, COOH, COOR6, R6, NHR6, C(O)NHR6, C(O)NHSO2R6, C(O)(CH2)nNHC(O)CH3, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬은 하이드록실, COOH 또는 NHR6으로부터 선택되는 기로 추가로 치환되고; n은 1 ~ 6이며; R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 Ib의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, X는 -CH2O-이되, -CH2O-의 CH2는 아릴 고리에 부착되고, O-는 헤테로아릴 고리에 부착되며; R3, R4 및 R9는 수소, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, 아미노C1 -6 알킬, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C5-10 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C5-10 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C1-10 헤테로사이클릴 또는 -COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-10 헤테로사이클릴은 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시 또는 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; Ra는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되고; R2는 수소, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C5-10 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C5-10 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C1-10 헤테로사이클릴 또는 -COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-10 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴 또는 C1-6 알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R5는 -NR7R8이되, R7 및 R8은 수소, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 모폴리노, C(O)NH2, C(O)CH2CN, NHR6, COOH, COOR6, NHC(O)R6, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C5-6 아릴, SR6, 또는 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 하이드록실 및 R6으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 독립적으로 치환되거나; 또는 R7 및 R8-은 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 하이드록실, 할로겐, C1-6 알킬, COOH, COOR6, R6, NHR6, C(O)NHR6, C(O)NHSO2R6, C(O)(CH2)nNHC(O)CH3, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬은 하이드록실, COOH 또는 NHR6으로부터 선택되는 기로 추가로 치환되고; n은 1 ~ 6이며; R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 Ib의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, X는 -CH2O-이되, -CH2O-의 CH2는 아릴 고리에 부착되고, O-는 헤테로아릴 고리에 부착되며; R2, R3, R4 및 R9는 수소, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, 아미노C1-6 알킬, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C5-10 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C5-10 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C1-10 헤테로사이클릴 또는 -COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-10 헤테로사이클릴은 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시 또는 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; Ra는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되고; R5는
Figure pct00008
로부터 선택되며; R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 Ib의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, 하기 화학식 Ia의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure pct00009
[식 중,
X는 -CH2O, -OCH2, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택되고; R1, R2, R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, 아미노C1 -6 알킬, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C5-10 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-10 알킬, C5-10 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C1-10 헤테로사이클릴, -COORa로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-10 헤테로사이클릴은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시, 또는 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고, Ra는 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되며; R5는 -NR7R8이되, R7 및 R8은 수소, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 모폴리노, C(O)NH2, C(O)CH2CN, NHR6, COOH, COOR6, NHC(O)R6, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C5-6 아릴, SR6, 또는 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 하이드록실 및 R6으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 독립적으로 치환되거나; 또는 R7 및 R8-은 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 하이드록실, 할로겐, C1-6 알킬, COOH, COOR6, R6, NHR6, C(O)NHR6, C(O)NHSO2R6, C(O)(CH2)nNHC(O)CH3 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬은 하이드록실, COOH 또는 NHR6으로부터 선택되는 기로 추가로 치환되고; n은 1 ~ 6이며; R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환됨]
본 발명의 구현예에서, X는 -CH2O-이되, -CH2O-의 CH2는 아릴 고리에 부착되고, O-는 헤테로아릴 고리에 부착되며; R1, R2, R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, 아미노C1-6 알킬, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C5-10 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-10 알킬, C5-10 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C1-10 헤테로사이클릴, -COORa로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-10 헤테로사이클릴은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시 또는 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고, Ra는 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되며; R5는 -NR7R8이되, R7 및 R8은 수소, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 모폴리노, C(O)NH2, C(O)CH2CN, NHR6, COOH, COOR6, NHC(O)R6, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C5-6 아릴, SR6, 또는 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 하이드록실 및 R6으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 독립적으로 치환되거나; 또는 R7 및 R8 은 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 하이드록실, 할로겐, C1-6 알킬, COOH, COOR6, R6, NHR6, C(O)NHR6, C(O)NHSO2R6, C(O)(CH2)nNHC(O)CH3 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬은 하이드록실, COOH 또는 NHR6으로부터 선택되는 기로 추가로 치환되며; n은 1 ~ 6이며; R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 Ia의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, X는 -CH2O-이되, -CH2O-의 O-는 아릴 고리에 부착되고, CH2-는 헤테로아릴 고리에 부착되며; R1, R2, R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, 아미노C1-6 알킬, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C5-10 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-10 알킬, C5-10 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C1-10 헤테로사이클릴, -COORa로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-10 헤테로사이클릴은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시, 또는 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고, Ra는 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되며; R5는 -NR7R8이되, R7 및 R8은 수소, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 모폴리노, C(O)NH2, C(O)CH2CN, NHR6, COOH, COOR6, NHC(O)R6, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C5-6 아릴, SR6, 또는 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 하이드록실 및 R6으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 독립적으로 치환되거나; 또는 R7 및 R8 은 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 하이드록실, 할로겐, C1-6 알킬, COOH, COOR6, R6, NHR6, C(O)NHR6, C(O)NHSO2R6, C(O)(CH2)nNHC(O)CH3 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬은 하이드록실, COOH 또는 NHR6으로부터 선택되는 기로 추가로 치환되며; n은 1 ~ 6이며; R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 Ia의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, X는 -OCH2-이되, -OCH2의 O-는 아릴 고리 에 부착되고, CH2-는 헤테로아릴 고리에 부착되며; R1, R2, R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, 아미노C1-6 알킬, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C5-10 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-10 알킬, C5-10 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C1-10 헤테로사이클릴, -COORa로 이루어진 군으부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-10 헤테로사이클릴은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시 또는 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되며, Ra는 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되고; R5는
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로부터 선택되며; R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 Ia의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, X는 -C(O)NH--이되, -C(O)NH-의 -C(O)는 아릴 고리에 부착되고, NH-는 헤테로아릴 고리에 부착되며; R1, R2, R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, 아미노C1 -6 알킬, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C5-10 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-10 알킬, C5-10 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C1-10 헤테로사이클릴, -COORa로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-10 헤테로사이클릴은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시, 또는 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고, Ra는 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되며; R5는 -NR7R8이되, R7 및 R8은 수소, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 모폴리노, C(O)NH2, C(O)CH2CN, NHR6, COOH, COOR6, NHC(O)R6, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C5-6 아릴, SR6, 또는 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 하이드록실 및 R6으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 독립적으로 치환되거나; 또는 R7 및 R8 은 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 하이드록실, 할로겐, C1-6 알킬, COOH, COOR6, R6, NHR6, C(O)NHR6, C(O)NHSO2R6, C(O)(CH2)nNHC(O)CH3 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬은 하이드록실, COOH 또는 NHR6으로부터 선택되는 기로 추가로 치환되며; n은 1 ~ 6이며; R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 Ia의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, X는 -NHC(O)--이되, -NHC(O)--의 -NH는 아릴 고리에 부착되고, C(O)--는 헤테로아릴 고리에 부착되며; R1, R2, R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, 아미노C1 -6 알킬, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C5-10 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-10 알킬, C5-10 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C1-10 헤테로사이클릴, -COORa로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-10 헤테로사이클릴은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시, 또는 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고, Ra는 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되며; R5는 -NR7R8이되, R7 및 R8은 수소, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 모폴리노, C(O)NH2, C(O)CH2CN, NHR6, COOH, COOR6, NHC(O)R6, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C5-6 아릴, SR6, 또는 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 하이드록실 및 R6으로부터 선택되는 치환기로 독립적으로 치환되거나; 또는 R7 및 R8 은 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 할로겐, 하이드록실, C1-6 알킬, COOH, COOR6, R6, NHR6, C(O)NHR6, C(O)NHSO2R6, C(O)(CH2)nNHC(O)CH3 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬은 하이드록실, COOH 또는 NHR6으로부터 선택되는 기로 추가로 치환되며; n은 1 ~ 6이며; R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 Ia의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00011
[식 중,
R1, R2, R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, 아미노C1 -6 알킬, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C5-10 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-10 알킬, C5-10 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C1-10 헤테로사이클릴, -COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-10 헤테로사이클릴은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시 및 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고, Ra는 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되며; R5는 -NR7R8이되, R7 및 R8은 수소, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 모폴리노, C(O)NH2, C(O)CH2CN, NHR6, COOH, COOR6, NHC(O)R6, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C5-6 아릴, SR6, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 하이드록실 및 R6으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 독립적으로 치환되거나; 또는 R7 및 R8-은 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 하이드록실, C1-6 알킬, COOH, COOR6, R6, NHR6, C(O)NHR6, C(O)NHSO2R6, C(O)(CH2)nNHC(O)CH3 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, 또는 NHR6으로부터 선택되는 기로 추가로 치환되고; n은 1 ~ 6이며; R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환됨]
본 발명의 구현예에서, R1, R2, R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, 아미노C1 -6 알킬, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C5-10 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-10 알킬, C5-10 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C1-6 헤테로사이클릴, -COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 헤테로사이클릴은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시 및 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고, Ra는 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되며; R5는
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
로부터 선택되되, R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, R1, R2, R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, 아미노C1 -4 알킬, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노, C5-6 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C1-6 헤테로사이클릴, -COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 헤테로사이클릴은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시 및 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고, Ra는 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되며; R5는
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
로부터 선택되되, R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, R1은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-4 알킬, C5-6 아릴 및 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬 또는 C1-4 할로알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R2는 수소, C5-6 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, C5-6 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록실, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, 아미노 C1-6 알킬, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노, C1-8 헤테로사이클릴, COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-8 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-4 알콕시 및 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고, Ra는 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, 아미노C1 -4 알킬, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노, C5-6 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C5-6 아릴 및 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노 또는 C1-6 헤테로사이클릴로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R5는
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
로부터 선택되되, R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, R1 및 R2는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, 아미노C1 -4 알킬, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노, C5-6 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노, C1-6 헤테로사이클릴, COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C1-6 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-4 알콕시 및 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고, Ra는 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5는
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
로부터 선택되되, R6은 수소, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, R1, R2, R3, 및 R4는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노, C5-9 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C5-9 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노, C1-6 헤테로사이클릴, 또는 -COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-9 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-4 알콕시 또는 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; Ra는 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되며; R5는
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
로부터 선택되되, R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, R1은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-4 알킬, C5-6 아릴, 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시 또는 C1-6 헤테로사이클릴로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R2는 수소, C5-6 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, C5-6 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록실, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, 아미노 C1-6 알킬, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노, C1-8 헤테로사이클릴 또는 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C1-8 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-4 알콕시 및 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; Ra는 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5는
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
로부터 선택되되, R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, R1은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-4 알킬, C5-6 아릴, 및 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-6 헤테로사이클릴 또는 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, Ra는 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; R2는 수소, C5-6 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, C5-6 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록실, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, 아미노 C1-6 알킬, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노, C1-6 헤테로사이클릴, COORa로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-6 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시아미노 또는 C1-4 아실아미노로부터 독립적으로 선택되고; R5는
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
로부터 선택되되, R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, R1은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-4 알킬, C5-6 아릴, 및 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시 또는 C1-6 헤테로사이클릴로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R2는 수소, C5-6 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, C5-6 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록실, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, 아미노 C1-6 알킬, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노, C1-6 헤테로사이클릴, COORa로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C1-6 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시아미노 또는 C1-4 아실아미노로부터 독립적으로 선택되고; R5는
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
로부터 선택되되, R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, R1은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-6 알킬, C5-6 아릴, 및 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-8 헤테로사이클릴 또는 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-8 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-4 알콕시 및 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, Ra는 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; R2는 C5-6 아릴로부터 선택되되, C5-6 아릴은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록실 및 시아노로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R5는
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
로부터 선택되되, R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, R1은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, C5-6 아릴 및 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-6 헤테로사이클릴, COORa 및 이의 조합으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C1-6 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-4 알콕시 및 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, Ra는 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; R2는 수소, C5-6 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, C5-6 아릴 및 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록실, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, 아미노 C1-6 알킬, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노, C1-6 헤테로사이클릴, COORa 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-6 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-4 알콕시 및 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, Ra는 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; R3은 수소, 시아노, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고; R4는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R5는
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
로부터 선택되되, R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, R1은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, C5-6 아릴 및 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-6 헤테로사이클릴, COORa 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C1-6 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-4 알콕시 및 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, Ra는 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; R2는 수소, C5-6 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, C5-6 아릴 및 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록실, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, 아미노 C1-6 알킬, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노, C1-6 헤테로사이클릴, COORa 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-6 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-4 알콕시 및 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, Ra는 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; R3은 수소, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R4는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬아미노로부터 선택되고; R5는
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
로부터 선택되되, R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 구현예에서, R1은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, C5-6 아릴 및 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-6 헤테로사이클릴, COORa 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-6 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-4 알콕시 및 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, Ra는 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; R2는 수소, C5-6 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, C5-6 아릴 및 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록실, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, 아미노 C1-6 알킬, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노, C1-6 헤테로사이클릴, COORa 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-6 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-4 알콕시 및 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, Ra는 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되며; R3은 수소, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R4는 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 및 C1-4 알킬아미노로부터 선택되고; R5는
Figure pct00045
로부터 선택되되, R6은 C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 제공된다.
구현예에서, 본 발명은
N-(2-(((2-((4'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드 (화합물 1),
N-((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-N-메틸 글리신 (화합물 2),
N-((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-N-메틸 글리신 (화합물 3),
(1R,6R)-2-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-1-카복실산 (화합물 4),
(1S,6R)-2-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-1-카복실산 (화합물 5),
N-(2-(((4,6-디에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시) 피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드 (화합물 6),
(S)-1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 7),
(S)-1-((4-((3-시아노-4-플루오로벤질)옥시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 8),
(S)-1-((2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 9),
(S)-1-((4-(4-하이드록시부톡시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 10),
(2S,4R)-1-((2-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산 (화합물 11),
(S)-1-((4-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 12),
(S)-1-((2-((3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 13),
N-(2-(((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드 (화합물 14),
(R)-1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 15),
(S)-1-((2-((4'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 16),
(S)-1-((2-((3'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 17),
N-(2-(((2-((3'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드 (화합물 18),
(S)-1-((2-((2'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 19),
N-(2-(((2-((2'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드 (화합물 20),
N-(2-(((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드 (화합물 21),
(S)-1-((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 22),
1-(((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)사이클로프로판-1-카복실산 (화합물 23),
(3-(((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)프로판산 (화합물 24),
2-(((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 (화합물 25),
(2-(((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)(메틸)아미노)-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 (화합물 26),
(S)-3-(((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)부탄산 (화합물 27),
((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-D-알라닌 (화합물 28),
((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아스파라긴 (화합물 29),
(2R,4R)-1-((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산 (화합물 30),
1-((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아제티딘-2-카복실산 (화합물 31),
N-(2-(((4-(벤질옥시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드 (화합물 32),
1-((4-(벤질옥시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 33),
(2S,4R)-1-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산 (화합물 34),
2-(((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 (화합물 35),
((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-L-프롤린 (화합물 36),
메틸 4-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)모폴린-3-카복실산염 (화합물 37),
4-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)모폴린-3-카복실산 (화합물 38),
(2S,4R)-1-((4,6-디에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산 (화합물 39),
((S)-1-((4,6-디에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 40),
2-(((4,6-디에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 (화합물 41),
2-(((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 (화합물 42),
(S)-4-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)모폴린-3-카복실산 (화합물 43),
2-(4-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)모폴린-3-일)아세트산 (화합물 44),
(S)-1-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 45),
(S)-5-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복실산 (화합물 46),
7-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (화합물 47),
rac-(1R,6S)-2-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-1-카복실산 (화합물 48),
(S)-4-아세틸-1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페라진-2-카복실산 (화합물 49),
(S)-1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페라진-2-카복실산 (화합물 50),
(S)-5-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복실산 (화합물 51),
7-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (화합물 52),
N-(2-(((4-((3-시아노-4-플루오로벤질)옥시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드 (화합물 53),
(2S,4R)-1-((4-((3-시아노-4-플루오로벤질)옥시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산 (화합물 54),
(S)-1-((2-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 55),
N-(2-(((2-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드 (화합물 56),
N-(2-(((2-((3',4'-디메톡시-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드 (화합물 57),
((2S,4R)-1-((2-((3',4'-디메톡시-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산 (화합물 58),
(2S,4R)-1-((4-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산 (화합물 59),
(S)-2-(1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-일)아세트산 (화합물 60),
(R)-2-(1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-일)아세트산 (화합물 61),
(S)-4-(6-아세타미노헥사노일)-1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페라진-2-카복실산 (화합물 62),
(S)-4,4-디플루오로-1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 63),
(S)-1-((4-메틸-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 64), 그리고
N-(2-(((4-메틸-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드 (화합물 65)
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물, 또는 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 구현예에는,
Figure pct00046
에서와 같이, (a) 염기, 용매, 그리고 선택적으로는 커플링 시약의 존재하에 화학식 IV 및 화학식 B3의 화합물을 반응시켜, 화학식 V 또는 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 단계; (b) 화학식 V 및 화학식 XIII의 화합물을 가공(processing)하여, 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계; 및 (c) 환원제와 제3의 용매의 존재하에 화학식 VII의 화합물을, 치환된 아민과 반응시켜, 화학식 I 또는 Ia 또는 Ib의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공되는데, 단 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 X는 -CH2O-, -OCH2-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택되고; 화학식 Ib, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 및 화학식 XIII의 R9, R2, R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, 아미노C1 -6 알킬, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C5-10 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C5-10 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C1-10 헤테로사이클릴 또는 -COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-10 헤테로사이클릴은 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시 또는 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; Ra는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되며; 화학식 Ib, 화학식 Ia, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 및 화학식 XIII의 X는 -CH2O-, -OCH2-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택되고; 화학식 Ib의 R5는 -NR7R8이되, R7 및 R8은 수소, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 모폴리노, C(O)NH2, C(O)CH2CN, NHR6, COOH, COOR6, NHC(O)R6, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C5-6 아릴, SR6, 또는 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 하이드록실 및 R6으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 독립적으로 치환되거나; 또는 R7 및 R8-은 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 하이드록실, 할로겐, C1-6 알킬, COOH, R6, NHR6, C(O)NHR6, C(O)NHSO2R6, C(O)(CH2)nNHC(O)CH3 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬은 하이드록실, COOH 또는 NHR6으로부터 선택되는 기로 추가로 치환되고; n은 1 ~ 6이며; R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 구현예에는, 화학식 V의 화합물을 가공하여 화학식 VII의 화합물을 수득하는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, (a) 제2의 염기와 제2의 용매의 존재 하에 화학식 V의 화합물을 알케닐화하여, 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계; 및 (b) 화학식 VI의 화합물을 산화하여 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 구현예에는, 화학식 XIII의 화합물을 가공하여 화학식 VII의 화합물을 수득하는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 XIII의 화합물을 포르밀화하여, 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 구현예에는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서, (a) 염기, 용매, 그리고 선택적으로는 커플링 시약의 존재하에 화학식 IV 및 화학식 B3의 화합물을 반응시켜, 화학식 V 또는 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 단계; (b) 제2의 염기와 제2의 용매의 존재하에 화학식 V의 화합물을 알케닐화하여, 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계; (c) 화학식 VI의 화합물을 산화하여, 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계; 및 (d) 환원제 및 제3의 용매의 존재하에 화학식 VII의 화합물을, 치환된 아민과 반응시켜, 화학식 I 또는 Ia 또는 Ib의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 구현예에는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서, (a) 염기, 용매, 그리고 선택적으로는 커플링 시약의 존재하에 화학식 IV 및 화학식 B3의 화합물을 반응시켜, 화학식 V 또는 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 단계; (b) 화학식 XIII의 화합물을 포르밀화하여, 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계; 및 (c) 환원제 및 제3의 용매의 존재하에 화학식 VII의 화합물을, 치환된 아민과 반응시켜, 화학식 I 또는 Ia 또는 Ib의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 구현예에는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공되는데, 여기서 커플링 시약은 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드헥사플루오로인산염(HATU), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 또는 프로필포스폰산 무수물로부터 선택되고; 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, t-부틸알코올, 디클로로메탄, 아세트산에틸, 디옥산, 에테르, N,N-디메틸포름아미드, 설폭시화디메틸 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 염기는 수소화나트륨, 부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제2의 염기는 부틸 리튬, 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 제2의 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 아세트산에틸, 디옥산, 이소프로필알코올, 에테르, t-부틸알코올, N,N-디메틸포름아미드, 설폭시화디메틸 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제3의 용매는 아세트산, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 환원제는 시아노수소화붕소나트륨 , 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬, 디이소부틸알루미늄 수소화물 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 선택적으로는 기타 약학 조성물 1개 이상과 조합을 이루며, 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것으로서, 이 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액, 에어로졸 및 현탁액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태를 가진다.
본 발명의 구현예에는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공되는데, 여기서 약학적으로 허용 가능한 염은 무기 염기, 예컨대 Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn 및 Mn으로부터 유도된 염; 유기 염기의 염, 예컨대 N, N'-디아세틸에틸렌디아민, 글루카민, 트리에틸아민, 콜린, 디사이클로헥실아민, 벤질아민, 트리알킬아민, 티아민, 구아니딘, 디에탄올아민, α-페닐에틸아민, 피페리딘, 모폴린, 피리딘, 하이드록시에틸피롤리딘, 하이드록시에틸피페리딘, 암모늄, 치환 암모늄 염 및 알루미늄 염 등으로부터 선택된다. 염은 또한 아미노산 염, 예컨대 글리신, 알라닌, 시스틴, 시스테인, 리신, 아르기닌, 페닐알라닌 및 구아니딘도 포함한다. 염은 적당한 경우, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 붕산염, 하이드로할로겐화물, 아세트산염, 주석산염, 말레산염, 시트르산염, 숙신산염, 팔모에이트, 메탄설폰산염, 토실레이트, 벤조산염, 살리실산염, 하이드록시나프토산염, 벤젠설폰산염, 아스코르브산염, 글리세로인산염, 케토글루타르산염인, 산 부가염을 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예에는, 암과 감염성 질환을 비롯하여 다양한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법으로서, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물, 또는 약학 조성물 치료적 유효량만큼을, 기타 임상상 유관한 세포독성 제제 또는 비 세포독성 제제와 함께 증식성 장애 또는 암이 발병한 대상체, 즉 이의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
구현예에서, 본 발명은 증식성 장애 또는 암 또는 HIV 또는 B형 간염 또는 C형 간염 또는 D형 간염 또는 (세균 및 바이러스 둘 다에 의한) 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 치료적 유효량만큼을, 기타 임상상 유관한 세포독성 제제 또는 비 세포독성 제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 증식성 장애 또는 암이 발병한 대상체, 즉 이의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 세포 증식의 붕괴 및/또는 혈관신생, 그리고 추후의 전이로 말미암아 유발되거나, 이와 연관되어 발생하거나, 또는 이를 동반하는 장애를 치료하는 방법으로서, 화학식 I의 화합물 치료적 유효량만큼을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물 유효량만큼을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 암은 혈액학적 악성종양이거나 고형 종양일 수 있다. 혈액학적 악성종양은 B 세포 림프종, T 세포 림프종 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 고형 종양의 경우, 종양은 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 두부암, 경부암, 신암, 위암, 결장암, 췌장암 및 뇌암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 종양의 성장을 늦출 수 있거나, 종양의 성장을 중단시킬 수 있거나, 또는 종양의 퇴행을 초래할 수 있으며, (미세전이상태(micrometastate)를 비롯한) 종양의 전이상태(metastate) 형성, 그리고 (미세전이상태를 비롯한) 전이상태의 진전을 예방할 수 있다. 뿐 아니라, 본 발명의 화합물은 상피의 과잉증식에 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 암의 예방적 제제 또는 치료적 제제로서 사용될 수 있다. 암의 예로서는 유방암, 전립선암, 췌장암, 위암, 폐암, 결장암, 직장암, 식도암, 십이지장암, 설암, 인두암, 뇌종양, 신경초종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 간암, 신장암, 담관암, 자궁체암, 자궁경부암, 난소암, 방광암, 피부암, 혈관종, 악성 림프종, 악성 흑색종, 갑상선암, 골암, 혈관섬유종, 망막아종, 음경암, 소아 고형암, 림프종, 골수종 및 백혈병(예컨대 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병(CLL), 급성 림프아구성 백혈병(ALL) 또는 모양세포백혈병 포함)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"조합 치료법"은 대상 화합물을, 기타 생물 활성 성분(예컨대 상이한 항신생물제(이에 한정되는 것은 아님)) 및 비 약물 치료법(예컨대 수술 또는 방사선치료(이에 한정되는 것은 아님))과 추가로 조합을 이루며 투여하는 것을 포함한다. 본원에 기술된 화합물은 기타 약학적으로 활성인 화합물, 바람직하게는 본 발명의 화합물의 효과를 향상시킬 화합물과 조합을 이루며 사용될 수 있다. 본 화합물은 기타 약물 치료법과 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
구현예에서, 본 발명은 증식성 장애 또는 암을 비롯한 다양한 질환을 치료 및/또는 예방하기 위하거나; 또는 기타 임상상 유관한 세포독성 제제 또는 비 세포독성 제제와 함께 암을 치료하기 위한, 약학적으로 허용 가능한 담체가 동반될 때의 화학식 Ib, 화학식 Ia, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
구현예에서, 본 발명은 증식성 장애 또는 암을 비롯한 다양한 질환을 치료 및/또는 예방하기 위하거나; 또는 기타 임상상 유관한 세포독성 제제 또는 비 세포독성 제제와 함께 암을 치료하기 위한, 약학적으로 허용 가능한 담체가 동반될 때의 화학식 Ib, 화학식 Ia, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것으로서, 기타 임상상 유관한 세포독성 제제 또는 비 세포독성 제제는 카보플라틴, 볼테조밉, 카필조밉, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 독소루비신, 도노루비신, 데시타빈, 데니루킨, 데니루킨디프티톡스, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론프로피온산염, 사이클로포스파미드, 5-플루로루라실, 이마티닙, 메토트렉세이트, 이리노테칸, 토프테칸, 빈블라스틴, 에토포시드, 빈크리스틴, 카머스틴, 파클리탁셀, 보리노스타트, 벨리노스타트, 판비노스타트, 로미뎁신, 키아다마이드, 엔티노스타트, 모세티노스타트, 아파티닙, 보수티닙, 세툭시맙, 엔테륵티닙(enterctinib), 라파티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 룩슬로티닙, 소라피닙, 수니티닙, 버뮤라페닙, 악시티닙, 게피티닙, 코비메티닙, 카보잔티닙, 테모졸로마이드, 이다루비신, 아바렐릭스, 알데스루킨, 알렘투주맙, 알로푸리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 아스파라기나아제, 벡사로텐, 바리시티닙, 블레오마이신, 부설판, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 나트륨, 다사티닙, 레트로졸, 타목시펜, 옥살리플라틴, 프로카바진, 졸레로네이트 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 암을 치료하기 위한 방법에 관한 것인데, 이 방법은 화학식 Ib, 화학식 Ia, 화학식 I의 화합물 또는 이의 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 기타 임상상 유관한 세포독성 제제 또는 비 세포독성 제제와 함께, 이의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 본 발명은 암 및 감염성 질환을 비롯하여 다양한 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 Ib, 화학식 Ia 및 화학식 I의 화합물, 또는 약학 조성물 치료적 유효량만큼을, 기타 임상상 유관한 항바이러스 약물과 함께, HIV, 인플루엔자, 포진 바이러스, A형 간염, B형 간염, C형 간염 및 D형 간염 바이러스에 의한 바이러스 감염성 질환이 발병한 대상체, 즉 이의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 화학식 Ib, 화학식 Ia, 화학식 I의 화합물, 또는 약학 조성물과, 기타 임상상 유관한 면역 관문 억제제의 조합을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에서, 면역 관문 억제제는 CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, 0X40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 아이기나아제, CD137(4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1, PD-L2 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 화학식 Ib, 화학식 Ia, 화학식 I의 화합물, 또는 약학 조성물과, 기타 임상상 유관한 면역 관문 억제제, 예컨대 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리무맙, bms-986016, 에파카도스타트, 트레멜리무맙, CD73 억제제 및 아르기나아제 억제제의 조합을 암 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 생물 표적을 억제하는 항신생물형성 제제(예컨대 소분자, 세포독성 시약, 비 세포독성 시약, 모노클로날 항체, 안티센스 RNA 및 융합 단백질)와 합하여질 수 있다. 이러한 조합은 치료 효능을, 제제들중 임의의 것 단독으로 달성되는 효능보다 향상시킬 수 있으며, 내성 변이체의 출현을 예방할 수 있거나 지연시킬 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 면역 조정에 수반되는 PD-1, IDO, TDO, 아르기나아제, CD73, TIM3, CTLA4 또는 기타 임의의 약물에 한정되는 것은 아닌, 면역종양학적 약물과 합하여질 수 있다.
다른 구현예에서, CART-T 세포 치료법의 효과를 향상시킬 본 표제 화합물은 CART-T 세포 치료법과 병용될 수 있다.
실시예
이러한 방법들에 사용된 기호 및 관례, 반응식 및 실시예는 현대 과학 문헌, 예컨대 "Journal of the American Chemical Society" 또는 "Journal of Biological Chemistry"에서 사용된 기호 및 관례, 반응식 및 실시예와 일치한다. 달리 명시되지 않는 한, L-입체배치인 것으로 가정되는 아미노산 잔기를 표기하기 위해서는 표준 1문자 또는 3문자 축약어가 일반적으로 사용되고 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 출발 물질들은 상업적 공급처로부터 입수되었으며, 추가의 정제를 거치지 않고 사용되었다. 특히 하기 축약어들은 실시예와 발명의 설명 전반에 걸쳐 사용될 수 있다:
축약어:
Ac 아세틸;
Ac2O 아세트산 무수물;
ACN 아세토니트릴;
AIBN 아조비스(이소부티로니트릴);
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노o)-1,1'-비나프틸;
BMS 보란 - 황화디메틸 복합체;
Bn 벤질;
Boc Tert-부톡시카보닐;
Boc2O 디-tert-부틸 디카보네이트;
BuLi 부틸리튬;
CSF 플루오르화세슘;
DCE 1,2-디클로로에탄;
DCM 디클로로메탄;
DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논;
DMS 황화디메틸;
ATP 아데노신 트리인산염;
비스-피나콜레이토디보란 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란;
BSA 소 혈청 알부민;
C18 탄소가 18개인 알킬기로서, HPLC 정지상 중 실리콘 상에 존재하는 알킬기;
CH3CN 아세토니트릴;
Cy 사이클로헥실;
DCC N, N'-디사이클로헥실카보디이미드;
DIPEA 후니그(Hunig) 염기로서, N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민;
디옥산 1,4-디옥산;
DMAP 4-디메틸아미노피리딘;
DME 1,2-디메톡시에탄;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
DMSO 설폭시화디메틸;
DPPA 디페닐포스포릴 아지드;
EtOAc 아세트산에틸;
EtOH 에탄올;
Et2O 디에틸 에테르;
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로인산염;
HOAc 아세트산;
HPLC 고압 액체 크로마토그래피;
HMDS 헥사메틸디실라지드;
IPA 이소프로필알코올;
LAH 리튬 알루미늄 수소화물;
LDA 리튬 디이소프로필아미드;
LHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드;
MeOH 메탄올;
MPLC 중압 액체 크로마토그래피;
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르;
mCPBA m-클로로과벤조산;
NaHMDS 나트륨 헥사메틸디실라지드;
NBS N-브로모숙신이미드;
NMR 핵 자기 공명법;
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0);
Pd(dppf)Cl2.DCM 복합체 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II). 디클로로메탄 복합체;
RPHPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피;
r.t 실온;
Sat. 포화;
SGC 실리카겔 크로마토그래피;
SM 출발 물질;
T3P 프로필포스폰산 무수물;
TCL 박막 크로마토그래피;
TEA 트리에틸아민;
TFA 트리플루오로아세트산; 및
THF 테트라하이드루푸란
하기 실시예들은 본 발명의 화합물의 합성, 활성 및 응용예에 대한 세부사항을 제공한다. 하기 사항들은 단지 대표적인 것일 뿐, 본 발명은 이러한 실시예들에 제시된 세부사항에 의해 한정되는 것은 아님이 이해되어야 할 것이다.
본 발명의 화합물은 표준적 화학 방법을 비롯한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 이전에 정의된 변인 임의의 것은 달리 명시되지 않는 한 계속해서 앞서 정의된 의미를 가질 것이다. 예시적인 일반 합성 방법은 하기 반응식들에 제시되었으며, 본 발명의 기타 화합물을 제조하기 위해 용이하게 수정될 수 있다.
화학식 I의 화합물(모든 기는 앞서 정의된 바와 같음)을 제조하는 것에 관한 하기 반응식 1 및 반응식 1a에 보인 바와 같은 방법도 또한 제공된다.
화학식 I의 화합물의 합성을 위한 일반적 절차
[반응식 1]
Figure pct00047
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
단계 1: 적합한 용매중에서 화합물 A(5-브로모-2,4-디클로로피리미딘)를, 알콕시화물의 나트륨염 또는 칼륨염과 반응시켜, 대응하는 5-브로모-2-클로로-4-알콕시 피리미딘(화합물 B)을 수득하는 단계.
단계 2: 치환된 브로모벤젠 B1과, 대응하는 보론산 B2를 팔라듐 촉매화 Suzuki 커플링시킴으로써, 화합물 B3(2,3-치환 벤질알코올)을 합성하여 B3을 생성하는 단계.
단계 3: 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 중간체 B3을 화합물 B와 추가로 반응시켜, 2-벤질옥시-4-알콕시-5-브로모 피리미딘(화합물 C)을 수득하는 단계.
단계 4a: 중간체 C를 트리부틸(비닐)스탄난(화합물 C1)과 반응시켜, 대응하는 비닐 유도체 D를 생성하는 단계.
단계 4b: 화합물 D를 메타과요오드산나트륨 및 4산화오스뮴으로 산화시켜, 대응하는 알데히드 E를 생성하는 단계.
단계 4: 화합물 C를 n-BuLi로 리튬화시키고, N,N-디메틸포름아미드로 급랭시켜 알데히드 E를 대안적으로 합성할 수 있는 단계.
단계 5: 중간체 E를 다양한 치환 지방족, 방향족, 헤테로사이클릭 및 사이클릭 아민(E1)으로 환원 아민화함으로써, 본 발명에 기술된 화합물(화합물 F)를 생성하는 단계.
화학식 I의 화합물의 합성을 위한 일반적 절차
[반응식 1a]
Figure pct00048
단계 1: 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 중간체 C2를 화합물 B3와 반응시켜, 2-벤질옥시-4-알콕시-5-브로모 피리미딘(화합물 C3)을 수득하는 단계.
단계 2: POCl3 및 DMF를 사용하여 중간체 C3의 포르밀화를 수행함으로써, 중간체 C4를 수득하는 단계.
단계 3: 중간체 C4를 다양한 치환 지방족, 방향족, 헤테로사이클릭 및 사이클릭 아민(E1)으로 환원 아민화시켜, 본 발명에 기술된 화합물(화합물 F)을 생성하는 단계.
화학식 Ib의 화합물을 합성하기 위한 일반적 절차
하기 반응식을 이용하여, R9는 알킬 또는 아릴인 화학식 Ib의 화합물을 제조할 수 있다:
[반응식 Ib]
Figure pct00049
단계 1: 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 B3을 화합물 D10과 반응시켜, 피리미딘 유도체 화합물 D11을 수득하는 단계.
단계 2: 중간체 D11을 트리부틸(비닐)스탄난(화합물 C1)과 반응시켜, 대응하는 비닐 유도체 D12를 생성하는 단계.
단계 3: 화합물 D12를 메타과요오드산나트륨과 4산화오스뮴으로 산화하여, 대응하는 알데히드 D13을 생성하는 단계.
단계 4: 중간체 D13을 다양한 치환 지방족, 방향족, 헤테로사이클릭 및 사이클릭 아민(E1)으로 환원 아민화시켜, 본 발명에 기술된 화합물(화합물 F2)을 생성하는 단계.
일반적 고려사항 및 분석 방법
반응 과정에 사용된 화합물은 달리 언급되지 않는 한 상업적으로 입수 가능하였다. Varian 400 MHz 분광기로 NMR 데이터를 얻었다. 모든 화합물을 1H NMR, HPLC 및 질량 분광분석법(LCMS(ES), 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법)으로 특성규명하였다. 모든 1H 화학 이동은 백만당부(ppm)로 보고하였으며, TMS 또는 잔여 중수소화 DMSO(용매)를 기준으로 측정하였다. LCMS(ES) 측정은 Agilent-LCMS D-SL(G1456B) 질량 분광기로 수행하였다. 제공된 화합물의 수득량은 단리된 화합물의 것을 나타낸다.
이하에 제공된 실시예들은 단지 예시를 위해 제공된 것일 뿐이므로, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안될 것이다.
또한 화학식 I의 화합물 군은 상기 반응식 1 또는 반응식 2에 기술된 바와 같은 일반적인 절차를 이용하여 제조하였다.
중간체 합성을 위한 일반적 절차
(4'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(화합물 1, 5 ~ 9에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00050
톨루엔(12 mL) 및 EtOH(4 mL)중 (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올(1, 1 g, 5 mmol), (4-플루오로페닐)보론산(2, 1.4 g, 10 mmol)의 교반된 용액에, PdCl2(dppf).DCM(0.04 g, 0.05 mmol) 및 2M NaHCO3 수용액(4 mL)을 첨가한 다음, 반응물을 N2 가스로 10분 동안 탈기하였다. 그 다음, 반응물을 80℃의 밀봉 튜브에서 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트로 여과한 다음, 이 여과물을 물로 희석시킨 후, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 100 mL). 그 다음, 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발시키고 나서, 미정제물을 콤비플래쉬 MPLC(용리물: 헥산 중 20% 아세트산에틸)로 정제한 결과, (4'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(3, 수득량: 0.81 g, 73%)이 회백색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 199.1 [M+H-OH]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm: 2.08(s, 3 H), 4.52(d, J=5.6 Hz, 2H), 5.09(t, J=5.2 Hz, 1H), 7.05(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.18-7.25(m, 3H), 7.27-7.31(m, 2H), 7.38(d, J=7.6 Hz, 1H).
(2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(화합물 2 ~ 4, 10 ~ 15에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00051
톨루엔(12 mL) 및 EtOH(4 mL) 중 (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올(4, 1 g, 5 mmol), 페닐 보론산(5, 1.4 g, 10 mmol)의 교반 용액에, PdCl2(dppf).DCM(0.04 g, 0.05 mmol) 및 2M NaHCO3 수용액(4 mL)을 첨가한 다음, 질소 가스로 10분 동안 반응 혼합물을 탈기하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 80℃의 밀봉 튜브에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였으며; 이 여과물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 100 mL). 그 다음, 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 증발시킨 후, 미정제물을 콤비플래쉬 MPLC(용리물: 헥산 중 20% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, (2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(6, 수득량: 0.81 g, 73%)이 회백색 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 199.1 [M+H]+;
N-(2-(((2-((4'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(화합물 1)의 합성
[반응식 2]
Figure pct00052
단계 1: 5-브로모-2-클로로-4-메톡시피리미딘(A1)의 제조
Figure pct00053
0℃에서 MeOH(100 mL)중 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(A, 5 g, 22.2 mmol)의 교반 용액에 NaOMe(1.6 g, 28.88 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 r.t에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음; 미정제물을 물에 취하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 150 mL). 합한 유기층을 염수 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 증발시켰다. 미정제물을 콤비플래쉬 MPLC(용리물: 헥산 중 2% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 5-브로모-2-클로로-4-메톡시피리미딘(A1, 수득량: 4 g, 82%)이 백색의 결정질 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 222.9, 224.9 [M] +, [M+2H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm: 4.01(s, 3 H), 8.69(s, 1H).
단계 2: 5-브로모-2-((4'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘(A2)의 제조
Figure pct00054
0℃에서 THF(15 mL) 중 (4'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(중간체 3, 0.5 g, 2.31 mmol)의 교반 용액에, 무기 오일중 60% NaH(0.184 g, 4.61 mmol)를 첨가하고 나서, 반응물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 0℃에서 반응물에 THF(3 mL)중 5-브로모-2-클로로-4-메톡시피리미딘(A1, 0.51 g, 2.31 mmol)을 첨가한 후, 이 반응물을 r.t에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음으로 급랭시키고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 얼음 냉각수로 세척한 후, 염수 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하였다. 그 다음, 유기층을 증발시킨 후, 미정제물을 콤비플래쉬 MPLC(용리물: 헥산중 2.5% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 5-브로모-2-((4'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘(A2, 수득량: 0.8 g, 86%)이 백색의 고체로서 생성되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm: 2.17(s, 3H), 3.97(s, 3H), 5.45(s, 2H), 7.18(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.22-7.27(m, 3H), 7.31-7.35(m, 2H), 7.42(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.51(s, 1H).
단계 3: 2-((4'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-카발데히드(A3)의 제조
Figure pct00055
-78℃에서 THF(5 mL)중 5-브로모-2-((4'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘(A2, 0.3 g, 0.74 mmol)의 교반 용액에, n-BuLi(헥산중 1.2 M 용액, 0.61 mL, 0.74 mmol)을 첨가하고 나서, -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물은 어두운 갈색으로 변하였으며, 생성된 음이온을 DMF(0.15 mL, 1.48 mmol)로 급랭시켰다. 반응물을 0℃로 만들고 나서, NH4Cl 포화 용액(3 mL)으로 급랭시켰다. 반응물을 아세트산에틸(20 mL)로 희석한 다음, 유기층을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축한 결과, 미정제 잔류물이 생성되었으며, 이를 콤비플래쉬 MPLC(용리물: 헥산중 10% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 2-((4'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-카발데히드(A3, 수득량: 0.12 g, 46%)가 무색의 점성 액체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 353.1 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm: 2.19(s, 3H), 4.04(s, 3H), 5.56(s, 2H), 7.20(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.23-7.29(m, 3H), 7.32-7.35(m, 2H), 7.45(d, J=7.6 Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 10.03(s, 1H).
단계 4: N-(2-(((2-((4'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(화합물 1)의 제조
Figure pct00056
0℃에서 MeOH(2 mL) 및 DMF(2 mL)중 2-((4'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-카발데히드(A3, 0.12 g, 0.34 mmol)의 용액에, N-(2-아미노에틸)아세타미드(A4, 0.2 g, 2.04 mmol) 및 아세트산(0.05 mL)을 동시에 첨가한 다음, 반응물을 r.t에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나서, NaCNBH3(0.065 g, 1.02 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 r.t에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 미정제물을 DCM(15 mL)중에 취한 다음, 물과 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 농축한 결과, 미정제 잔류물이 생성되었으며, 이를 콤비플래쉬 MPLC(용리물: 디클로로메탄중 7% 메탄올 사용)로 정제한 결과, N-(2-(((2-((4'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(화합물 1)(수득량: 0.06 g, 41%)이 점성의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 439.2 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm: 1.78(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.61-2.69(m, 1H), 3.16(d, J=5.6 Hz, 2H), 3.70(bs, 2H), 3.92(s, 3H), 5.43(s, 2H), 7.17(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.23-7.27(m, 3H), 7.31-7.35(m, 2H), 7.43(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.82(bs, 1H), 8.27(s, 1H); 280 nm에서의 HPLC, 98.33%.
N-((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-N-메틸 글리신(화합물 2)의 합성
Figure pct00057
단계 1: 5-브로모-2-클로로-4-에톡시피리미딘(B1)의 제조
Figure pct00058
0℃에서 EtOH(20 mL)중 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(A, 2 g, 8.85 mmol)의 교반 용액에 NaOEt(EtOH 중 21%, 3.4 mL, 10.62 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 r.t에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음; 미정제물을 수중에 취하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 100 mL). 합한 유기층을 염수 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 증발시켰다. 미정제물을 콤비플래쉬 MPLC(용리물: 헥산중 2% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 5-브로모-2-클로로-4-에톡시피리미딘(B1, 수득량: 1.6 g, 80%)이 백색의 결정질 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 237, 239 [M] +, [M+2H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm: 1.46(t, J=7.2 Hz, 3H), 4.53(d, J=7.2 Hz, 2H), 8.41(s, 1H).
단계 2: 5-브로모-4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘(B2)의 제조
Figure pct00059
0℃에서 THF(20 mL)중 (2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(6, 0.83 g, 4.21 mmol)의 교반 용액에, 무기 오일중 60% NaH(0.36 g, 8.42 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 0℃에서 반응 혼합물에 THF(5 mL)중 5-브로모-2-클로로-4-에톡시피리미딘(B1, 1.0 g, 4.21 mmol)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 r.t에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 급랭시키고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 얼음 냉각수로 세척한 다음, 염수 용액으로 세척하였으며, 황산나트륨으로 건조하였다. 그 다음, 유기층을 증발시키고 나서, 미정제물을 콤비플래쉬 MPLC(용리물: 헥산중 2% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 5-브로모-4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘(B2, 수득량: 0.6 g, 32%)이 백색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 399, 401 [M+2H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm: 1.44(t, J=7.6 Hz, 3H), 2.27(s, 3H), 4.50(q, J=7.2 Hz, 2H), 5.44(s, 2H), 7.21-7.23(m, 2H), 7.29(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.32-7.35(m, 1H), 7.39-7.44(m, 3H), 8.32(s, 1H).
단계 3: 4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-비닐피리미딘(B4)의 제조
Figure pct00060
DMF(60 mL)중 5-브로모-4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘(B2, 4.4 g, 11.03 mmol)의 교반 용액에 트리부틸비닐 주석(B3, 5 mL 16.48 mmol)을 첨가하고 나서, 10분 동안 질소 가스로 반응 혼합물을 탈기하였다. 그 다음, Pd(PPh3)4(1.3 g 1.13 mmol)를 첨가한 후, 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트로 여과하였으며; 여과물을 물로 희석한 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 100 mL). 그 다음, 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 증발시킨 다음, 미정제물을 콤비플래쉬 MPLC(용리물: 헥산중 10% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-비닐피리미딘(B4, 수득량: 1.7 g, 32%)이 황색의 유질 액체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z =347.1 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm: 1.34(t, J=7.2 Hz, 3H), 2.18(s, 3H), 4.39-4.45(m, 2H), 5.27-5.30(m, 1H), 5.44(s, 2H), 5.85-5.90(m, 1H), 6.57-6.65(m, 1H), 7.16-7.30(m, 4H), 7-34-7.46(m, 4H), 8.46(s, 1H).
단계 4: 4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-카발데히드(B5)의 제조
Figure pct00061
0℃에서 THF(40 mL) 및 물(20 mL)중 4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-비닐피리미딘(B4, 2.2 g, 6.36 mmol)의 교반된 용액에 OsO4(4 mL, 0.63 mmol)을 첨가한 다음, 15분 동안 교반하고 나서, NaIO4(2.8 g, 13.14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 100 mL). 그 다음, 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 증발시킨 다음, 미정제물을 콤비플래쉬 MPLC(용리물: 헥산중 13% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-카발데히드(B5, 수득량: 1.1 g, 50%)가 회백색 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z =349.3 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm: 1.36(t, J=7.2 Hz, 3H), 2.20(s, 3H), 4.50-4.55(m, 2H), 5.55(s, 2H), 7.19-7.30(m, 4H), 7.35-7.45(m, 4H), 8.77(s, 1H), 10.03(s, 1H).
단계 5: N-((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-N-메틸글리신(화합물 2)의 제조
0℃에서 MeOH(2 mL) 및 DMF(2 mL)중 4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-카발데히드(B5, 0.15 g, 0.43 mmol)의 용액에 메틸글리신(B6, 0.12 g, 1.35 mmol) 및 아세트산(0.1 mL)을 동시에 첨가한 다음, 반응물을 r.t에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나서, NaCNBH3(0.08 g, 1.29 mmol)을 첨가하였으며, 반응 혼합물을 r.t에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰으며; 미정제물을 DCM(15 mL)중에 취하고 나서, 물과 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축한 결과, 미정제 잔류물이 생성되었는데, 이를 콤비플래쉬 MPLC(용리물: 디클로로메탄중 10% 메탄올 사용)로 정제한 결과, N-((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-N-메틸글리신(화합물 2)(수득량: 0.035 g, 19%)이 점성의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 422.2 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm: 1.22-1.31(m, 3H), 2.18(s, 3 H), 2.28(s, 3H), 3.15(s, 2H), 3.59(s, 3H), 4.34-4.39(m, 2H), 5.41(s, 2H), 7.16-7.18(m, 1H), 7.23-7.30(m, 3H), 7.36-7.48(m, 4H), 8.23(s, 1H): 254 nm에서의 HPLC, 99.38%.
N-((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-N-메틸 글리신(화합물 3)의 합성
Figure pct00062
단계 1: 4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘의 제조
0℃에서 DMF(15 mL)중 (2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(1 g, 5.05 mmol)의 교반 용액에 NaH(0.24 g, 6.06 mmol)를 첨가한 후, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 0℃에서 반응물에 DMF(5 mL)중 2-클로로-4,6-디메톡시피리미딘(0.97 g, 5.55 mmol)을 첨가하였으며, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 급랭시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 얼음 냉각수, 염수 용액으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 그 다음, 유기층을 증발시키고 나서, 미정제물을 콤비플래쉬 MPLC(용리물: 헥산중 3% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘(1.4 g, 83%)이 무색의 점성 오일로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 337 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 2.16(s, 3H), 3.86(s, 6H), 5.42(s, 2H), 5.87(s, 1H), 7.18(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.24-7.30(m, 3H), 7.36-7.37(m, 1H), 7.39-7.43(m, 3H).
단계 2: 4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-카발데히드의 제조
DMF(6 mL)중 4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘(0.8 g, 2.38 mmol)의 교반 용액에 POCl3(5 mL 16.48 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 N2 가스로 10분 동안 탈기한 후, Pd(Pph3)4(0.7 mL, 7.82 mmol)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 나서, NaHCO3 포화 용액으로 염기화한 다음, 침전된 고체를 여과하여, 진공하에 건조한 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제물을 콤비플래쉬 MPLC(용리물: 헥산중 20% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-카발데히드(0.38 g, 44%)가 백색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z =365.1 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.21(s, 3H), 3.99(s, 6H), 5.55(s, 2H), 7.20(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.26-7.30(m, 3H), 7.34-7.38(m, 1H), 7.42-7.47(m, 3H), 10.05(s, 1H).
단계 3: N-(2-(((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드의 제조
0℃에서 MeOH(3 mL) 및 DMF(3 mL)중 4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-카발데히드(0.19 g, 0.52 mmol)의 용액에 N-(2-아미노에틸)아세타미드(0.203 g, 1.56 mmol) 및 아세트산(0.1 mL)을 동시에 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나서, NaCNBH3(0.09 g, 1.56 mmol)를 첨가하였으며, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 미정제물을 DCM(15 mL)중에 취하고 나서, 물과 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축한 결과, 미정제 잔류물이 생성되었는데, 이를 콤비플래쉬 MPLC(용리물: 디클로로메탄중 10% 메탄올 사용)로 정제한 결과, N-(2-(((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(0.05 g, 23%)가 회백색 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 451.2 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.76(s, 3H), 2.20(s, 3H), 3.14(s, 1H), 2.52-2.54(m, 2H), 3.10(q, J = 6 Hz, 2H), 3.58(s, 2H), 3.89(s, 6H), 5.44(s, 2H), 7.17(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23-7.29(m, 3H), 7.33-7.37(m, 1H), 7.43(t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.76(bs, 1H): 254 nm에서의 HPLC, 98.47%.
(1R,6R)-2-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-1-카복실산(화합물 4) 및 (1S,6R)-2-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-1-카복실산(화합물 5)의 합성
Figure pct00063
MeOH(4 mL) 및 DMF(4 mL)중 4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-카발데히드(0.2 g, 0.54 mmol) 용액에 rac-(1R,6S)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-1-카복실산 염화수소산염(97 mg, 0.54 mmol), 트리에틸아민(81 mg, 0.81 mmol)을 첨가하고 나서, 이를 5분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 아세트산(0.1 mL)을 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 NaCNBH3(101 mg, 1.6 mmol)를 첨가한 다음, r.t에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석한 후, DCM중 10% MeOH로 추출하였다(2 x 150 mL). 합한 유기층을 물(40 mL)과 염수 용액(40 mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축한 결과, 미정제 잔류물이 수득되었는데, 이를 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 디클로로메탄중 8% 메탄올 사용)로 정제한 결과, rac-(1R,6S)-2-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-1-카복실산(수득량: 165 mg, 62%)이 환한 백색의 고체로서 생성되었다. 라세미 혼합물을 초임계 유체 크로마토그래피(이동상: MeOH중 0.2% TEA 및 CO2 사용)(Waters SFC 200q, 컬럼: CHIRALCEL OJ-H(250*21mm), 5 μm)에 의해 정제하였다(방법: 60gm(CO2)_15%(공용매)_100 bar(ABPR); 5분의 시차를 둔 운전시간 적용, 1회 주입당 로딩량 5.0 mg). 피크 2개, 즉 6.8분에 피크 1(이성체 1)이, 그리고 8.3분에 피크 2(이성체 2)가 얻어졌으며, 이를 농축한 결과, 화합물 4(73 mg) 및 화합물 5(82 mg)가 생성되었다.
피크 1:
(1R,6R)-2-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-1-카복실산(화합물 4)
Figure pct00064
LCMS(ES)m/z = 490.39 [M+H]+ ; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.09-1.18(m, 1H), 1.26-1.22(m, 2H), 1.35-1.36(m, 1H), 1.51-1.59(m, 1H), 1.77-1.83(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.49(m, 2H), 3.36(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.92(s, 6H), 5.46(s, 2H), 7.19-7.21(m, 1H), 7.26 -7.32(m, 3H), 7.35-7.39(m, 1H), 7.44 -7.48(m, 3H), 11.82(bs, 1H). 214 nm에서의 HPLC, 98.96%.
피크 2:(1S,6R)-2-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-1-카복실산(화합물 5)
Figure pct00065
LCMS(ES)m/z = 490.39 [M+H]+ ; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.15-1.26(m, 3H), 1.35-1.36(m, 1H), 1.51-1.59(m, 1H), 1.77-1.83(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.49(m, 2H), 3.36(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.92(s, 6H), 5.46(s, 2H), 7.19-7.21(m, 1H), 7.26 -7.32(m, 3H), 7.35-7.39(m, 1H), 7.44 -7.48(m, 3H), 11.82(bs, 1H). 214 nm에서의 HPLC, 99.23%.
N-(2-(((4,6-디에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(화합물 6)의 합성
Figure pct00066
단계 1: 4,6-디에톡시-2-(메틸티오)피리미딘의 제조
0℃에서 EtOH(30 mL)중 4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리미딘(5 g, 25 mmol)의 교반된 용액에 NaOEt(EtOH중 21%, 20 mL, 56 mmol)를 첨가한 다음, 이 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 미정제물을 물(100 mL)에 취하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 300 mL). 합한 유기층을 염수 용액으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 증발시킨 결과, 4,6-디에톡시-2-(메틸티오)피리미딘(수득량: 4.7 g, 85.5%)이 백색의 고체로서 생성되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.37(d, J = 7.04 Hz, 6H), 2.51(s, 3H), 4.32-4.37(t, J = 7.04 Hz, 4H), 5.67(s, 1H).
단계 2: 4,6-디에톡시-2-(메틸설포닐)피리미딘의 제조
0℃에서 DCM(30 mL)중 4,6-디에톡시-2-(메틸티오)피리미딘(51 g, 4 mmol)의 교반 용액에 mCPBA(4.31 g, 24 mmol)를 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각수(30 mL)로 급랭시킨 다음, DCM으로 추출하였다(3 x 100 mL). 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 진공하에 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(용리물: 헥산중 8% 아세트산에틸 사용)에 의해 정제한 결과, 4,6-디에톡시-2-(메틸설포닐)피리미딘(수득량: 1 g, 81%)이 백색의 고체로서 생성되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.41(d, J = 7.08 Hz, 6H), 3.30(s, 3H), 4.32-4.48(t, J = 7.12 Hz, 4H), 6.12(s, 1H).
단계 3: 4,6-디에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘의 제조
DMF(40 mL)중 4,6-디에톡시-2-(메틸설포닐)피리미딘(4.5 g, 18.2 mmol)의 교반 용액에 (2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(3.62 g, 18.2 mmol) 및 탄산칼륨(2.53 g, 18.2 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 100 mL). 그 다음, 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(용리물: 헥산중 10% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 4,6-디에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘(수득량: 3.5 g, 52%)이 백색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 365.21 [M+H]+ , 214 nm에서의 순도, 89.77%.; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm: 1.30(m, 6H), 2.20(s, 3H), 4.29-4.33(m, 4H), 5.40(s, 2H), 7.20(m, 1H), 7.25-7.30(m, 3H), 7.39(m, 1H), 7.44-7.48(m, 4H).
단계 4: 4,6-디에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-카발데히드의 제조
질소 대기하에 0℃에서 DMF(10 mL)중 염화포스포릴(5 ml) 용액을 1시간 동안 교반하였다. DCE(30 mL)중 4,6-디에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘(3.5 g, 9.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 이를 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, DCM(50 mL)으로 희석하였다. 유기층을 물(25 mL), 염수 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 진공하에 농축한 결과, 미정제 생성물이 얻어졌는데, 이를 실리카겔 크로마토그래피(헥산중 10% EtOAc)로 정제한 결과, 4,6-디에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-카발데히드(수득량: 1.5 g, 39%)가 백색의 고체로서 생성되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.34(t, J=7.08 Hz, 6H), 2.22(s, 3H), 4.46-4.51(m, 4H), 5.52(s, 2H), 7.21(m, 1H), 7.26-7.30(m, 3H), 7.40(m, 1H), 7.44-7.48(m, 3H), 10.07(s, 1H).
단계 5: N-(2-(((4,6-디에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드의 제조
실온에서 MeOH(3 mL) 및 DMF(3 mL)중 4,6-디에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-카발데히드(0.15 g, 0.38 mmol)의 용액에 N-(2-아미노에틸)아세타미드(60 mg, 0.57 mmol) 및 아세트산(0.1 mL)을 동시에 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 NaCNBH3(0.08 g, 1.29 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석한 다음, DCM:MeOH(9:1)로 추출하였다(3 x 25 mL). 유기층을 물, 염수 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축한 결과, 미정제 잔류물이 수득되었는데, 이를 플래쉬 크로마토그래피(용리물: 디클로로메탄중 8% 메탄올 사용)로 정제한 결과, N-(2-(((4,6-디에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(수득량: 0.091 g, 49%)가 백색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 479.24 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.19-1.30(t, 6H), 1.82(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.93(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3.89(s, 2H), 4.35- 4.40(q, 4H), 5.43(s, 2H), 7.21(m, 1H), 7.26 -7.30(m, 3H), 7.40(m, 1H), 7.44-7.48(m, 3H), 8.03(s, 1H), 8.23(bs, 1H). 214 nm에서의 HPLC, 98.19%.
( S )-1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(화합물 7)의 합성
Figure pct00067
단계 1: 5-브로모-4-메톡시-2-(메틸티오)피리미딘의 합성
0℃에서 메탄올(200 mL)중 5-브로모-4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘(25 g, 105 mmol)의 교반 용액에 NaOMe(MeOH 중 21%, 30 mL, 136 mmol)를 첨가한 다음, 이 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 다음, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 미정제 생성물을 물(500 mL)로 희석하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 900 mL). 합한 유기층을 염수 용액(100 mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조한 후, 증발시킨 결과, 5-브로모-4-메톡시-2-(메틸티오)피리미딘(수득량: 22 g, 89%)이 백색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 235.19 [M+H]+ 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.54(s, 3H), 4.05(s, 3H), 8.34(s, 1H).
단계 2: 5-브로모-4-메톡시-2-(메틸티오)피리미딘의 합성
0℃에서 DCM(2 L)중 5-브로모-4-메톡시-2-(메틸티오)피리미딘(140 g, 595 mmol)의 교반 용액에 메타-클로로과벤조산(308 g, 1780 mmol)을 첨가한 다음, 이 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각수(1 L)로 급랭시키고 나서, DCM으로 추출하였다(3 x 2 L). 합한 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액(1L), 염수 용액(500 mL)으로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조하였다. 그 다음, 유기층을 증발시켰으며, 미정제 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 헥산중 8% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 5-브로모-4-메톡시-2-(메틸설포닐)피리미딘(수득량: 72 g, 45.38%)이 백색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 267.25 [M+H]+ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.40(s, 3H), 4.11(s, 3H), 9.02(s, 1H).
단계 3: 5-브로모-4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘의 합성
DMF(400 mL)중 5-브로모-4-메톡시-2-(메틸설포닐)피리미딘(80 g, 299 mmol)의 교반 용액에 (2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(59.49 g, 300 mmol) 및 탄산칼륨(123 g, 900 mmol)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물(1 L)로 희석한 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 2 L). 그 다음, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과하여, 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 헥산중 10% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 5-브로모-4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘(수득량: 47 g, 40.8%)이 백색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 385.37 [M+H]+ 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.28(s, 3H), 4.05(s, 3H), 5.46(s, 2H), 7.21-7.25(m, 2H), 7.31-7.34(m, 2H), 7.36-7.39(m, 1H), 7.41-7.46(m, 3H), 8.33(s, 1H).
단계 4: 4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-비닐피리미딘의 합성
DMF(150 mL)중 5-브로모-4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘(48 g, 124 mmol)의 교반 용액에 트리부틸 비닐 주석(71.1 g, 220 mmol)을 첨가한 다음, 이 반응 혼합물을 질소 가스로 10분 동안 탈기하였다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4(7.1 g 6.2 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 나서, 여과물을 물(500 mL)로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 1 L). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발시킨 후, 미정제 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 헥산중 3% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-비닐피리미딘(수득량: 30 g, 72.8%)이 황색의 유질 액체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 333.47 [M+H]+ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.21(s, 3H), 3.92(s, 3H), 5.31(d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.55(s, 2H), 5.89(d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.62 -6.69(m, 1H), 7.21-7.31(m, 4H), 7.37-7.46(m, 4H), 8.51(s, 1H).
단계 5: 4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-카발데히드의 합성
0℃에서 THF(80 mL) 및 물(80 mL)중 4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-비닐피리미딘(24 g, 72 mmol)의 교반 용액에 OsO4(73 mL, tert-부탄올중 2.5 wt% 용액, 7.2 mmol)를 첨가한 다음, 이를 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 NaIO4(23 g, 108 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 800 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과 및 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 이 미정제 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 헥산중 12% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-카발데히드(수득량: 18 g, 60%)가 회백색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 335.38 [M+H]+ 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.29(s, 3H), 4.13(s, 3H), 5.58(s, 2H), 7.24-7.31(m, 3H), 7.35-7.45(m, 5H), 8.81(s, 1H), 10.18(s, 1H).
단계 6: ( S )-1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산의 합성
EtOH(45 mL) 및 DMF(45 mL)중 4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-카발데히드(30 g, 89 mmol)의 용액에 (S)-피페리딘-2-카복실산(11.58 g, 89 mmol) 및 아세트산(0.3 mL)을 동시에 첨가한 다음, 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 NaCNBH3(16.91 g, 269 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석한 다음, DCM중 10% MeOH로 추출하였다(2 x 150 mL). 합한 유기층을 물(40 mL)과 염수 용액(40 mL)으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축한 결과, 미정제 생성물(16 g)이 생성되었는데, 이를 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 디클로로메탄중 8% 메탄올 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량: 10.5 g, 26.1%)이 연황색 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 448.24 [M+H]+ 및 214 nm에서의 순도, 99.36%.; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.35(m, 1H), 1.46(m, 3H), 1.70(m, 2H), 2.20(m, 4H), 2.89(m, 1H), 3.07(br, 1H), 3.55(d, 1H), 3.66(d, 1H), 3.90(s, 3H), 5.43(s, 2H), 7.21(m, 1H), 7.26-7.30(m, 3H), 7.37(m, 1H), 7.44 -7.48(m, 3H), 8.25(s, 1H).
( S )-1-((4-((3-시아노-4-플루오로벤질)옥시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(화합물 8)의 합성
Figure pct00068
단계 1: 2-플루오로-5-(하이드록시메틸)벤조니트릴(2)의 합성
0℃에서 에탄올(100 mL)중 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴(10 g, 67 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨(3.0 g, 80 mmol)을 첨가하고 나서, 이를 0℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. TLC가 종료를 보인 후 반응 혼합물을 얼음 냉각수(50 mL)로 급랭시켰으며, DCM으로 추출하였다(2 x 50 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축시킨 결과, 2-플루오로-5-(하이드록시메틸)벤조니트릴(수득량: 10g, 100%)이 백색의 고체로서 생성되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.33(s, 1H), 4.69(s, 2H), 7.21(s, 1H), 7.57-7.63(m, 2H).
단계 2: 5-(((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-2-플루오로벤조니트릴의 합성
0℃에서 THF(200 mL)중 2-플루오로-5-(하이드록시메틸)벤조니트릴(5.0 g, 34 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨(1.36 g, 무기 오일중 60%, 34 mmol)을 첨가한 다음, 이를 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(7.5 g, 34 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 종료후 반응 혼합물을 얼음 냉각수(100 mL)로 급랭시켰으며, 클로로포름중 10% IPA로 추출하였다(4 x 100 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축하였다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100-200#)(헥산중 20% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 5-(((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-2-플루오로벤조니트릴(수득량: 4.9 g, 65%)이 백색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 342.19 [M+H]+ ; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 5.51(s, 2H), 7.59(m, 1H), 7.91(m, 1H), 8.06(m, 1H), 8.78(bs, 1H).
단계 3: 5-(((5-브로모-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-4-일)옥시)메틸)-2-플루오로벤조니트릴의 합성
0℃에서 DMF(100 mL)중 (2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(2.7 g, 14 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨(0.67 g, 무기 오일중 60%, 17 mmol)을 첨가한 다음, 이를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 5-(((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)-2-플루오로벤조니트릴(5.5 g, 16 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 200 mL). 그 다음, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 수득되었다. 이 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100-200 메쉬)(용리물: 헥산중 15% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 5-(((5-브로모-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-4-일)옥시)메틸)-2-플루오로벤조니트릴(수득량: 2.8 g, 41%)이 백색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 504.32 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.21(s, 3H), 5.38(s, 2H), 5.53(s, 2H), 7.21-7.23(m, 1H), 7.31-7.34(m, 3H), 7.36-7.39(m, 1H), 7.41-7.45(m, 3H), 7.56(m, 1H), 7.89(m, 1H), 8.05(m, 1H), 8.58(s, 1H). 214 nm에서의 HPLC 순도, 88.94%.
단계 4: 2-플루오로-5-(((2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-비닐피리미딘-4-일)옥시)메틸)벤조니트릴의 합성
DMF(30 mL)중 5-(((5-브로모-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-4-일)옥시)메틸)-2-플루오로벤조니트릴(2.8 g, 5.5 mmol)의 교반 용액에 트리부틸 비닐 주석(4.4 g, 13 mmol)을 첨가한 다음, 이 반응 혼합물을 질소 가스로 10분 동안 탈기하였다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4(0.6 g 0.5 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였으며, 여과물을 물(50 mL)로 희석한 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 100 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발시켰으며, 미정제 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 헥산중 25% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 2-플루오로-5-(((2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-비닐피리미딘-4-일)옥시)메틸)벤조니트릴(수득량: 1.6 g, 66.6%)이 회백색 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 452.42 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.26(s, 3H), 5.30(d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.42(s, 2H), 5.52(s, 2H), 5.80(d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.68(m, 1H), 7.21-7.23(m, 1H), 7.31-7.34(m, 3H), 7.36-7.39(m, 1H), 7.41-7.45(m, 4H), 7.72(m, 1H), 7.78(m, 1H), 8.32(s, 1H). 214 nm에서의 HPLC 순도, 94.70%.
단계 5: 2-플루오로-5-(((5-포르밀-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-4-일)옥시)메틸)벤조니트릴의 합성
0℃에서 아세톤(80 mL) 및 물(16 mL)중 2-플루오로-5-(((2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-비닐피리미딘-4-일)옥시)메틸)벤조니트릴(1.6 g, 3 mmol)의 교반 용액에 OsO4(3 mL, tert-부탄올 중 2.5 wt% 용액, 0.3 mmol) 및 N-메틸모폴린 N-산화물(1.0 g, 8.7 mmol)을 첨가한 다음, 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 NaIO4(2.1 g,10 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석한 다음, DCM으로 추출하였다(2 x 100 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과 및 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 헥산중 30% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 2-플루오로-5-(((5-포르밀-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-4-일)옥시)메틸)벤조니트릴(수득량: 0.2 g, 15.3%)이 검은색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 454.37 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.23(s, 3H), 5.55(s, 2H), 5.62(s, 2H), 7.22-7.32(m, 4H), 7.38(m, 1H), 7.46(m, 2H), 7.52(m, 1H), 7.59(m, 1H), 7.93(m, 1H), 8.08(m, 1H), 8.85(s, 1H), 10.07(s, 1H).
단계 6: ( S )-1-((4-((3-시아노-4-플루오로벤질)옥시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산의 합성
MeOH(2 mL) 및 DMF(2 mL)중 2-플루오로-5-(((5-포르밀-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-4-일)옥시)메틸)벤조니트릴(1 g, 0.22 mmol)의 용액에 (S)-피페리딘-2-카복실산(20 mg, 0.19 mmol) 및 아세트산(1 방울)을 동시에 첨가한 다음, 이 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 NaCNBH3(30 mg, 0.6 mmol)를 첨가하고 나서, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석한 다음, DCM중 10% MeOH로 추출하였다(2 x 10 mL). 합한 유기층을 물(3 mL) 및 염수 용액(3 mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축한 결과 미정제 생성물이 수득되었는데, 이를 예비 TLC(용리물: 디클로로메탄중 10% 메탄올 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((4-((3-시아노-4-플루오로벤질)옥시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량: 20 mg, 16.1%)이 백색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 567.29 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33(m, 1H), 1.39(m, 3H), 1.72(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.30(m, 1H), 2.87(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.55(d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.66(d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 5.48(s, 2H), 7.21(m, 1H), 7.26-7.30(m, 3H), 7.37(m, 1H), 7.43-7.47(m, 3H), 7.55(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.89(m, 1H), 8.04(m, 1H), 8.26(s, 1H). 214 nm에서의 HPLC 순도, 91.83%.
( S )-1-((2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(화합물 9)의 합성
Figure pct00069
단계 1: 5-브로모-2-(메틸설포닐)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘의 합성
0℃에서 THF(200 mL)중 5-브로모-4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘(6 g, 25 mmol)의 교반 용액에 NaH(1.48 g, 무기 오일중 60%, 37 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 THF(20 mL)중 2,2,2-트리플루오로에탄-1-올(5.7 g, 25 mmol)의 용액을 첨가하고 나서, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 얼음 냉각수(250 mL)로 급랭시킨 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 500 mL). 합한 유기층을 염수 용액(200 mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조한 후, 증발시킨 결과, 5-브로모-2-(메틸설포닐)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘(수득량: 8 g, 미정제)이 백색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 303.26; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.50(s, 3H), 5.12-5.19(m, 2H), 8.69(s, 1H).
단계 2: 5-브로모-2-(메틸설포닐)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘의 합성
0℃에서 DCM(150 mL)중 5-브로모-2-(메틸티오)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘(8g, 26.4 mmol)의 교반 용액에 메타-클로로과벤조산(11.4 g, 66 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음 냉각수(100 mL)로 급랭시킨 다음, DCM으로 추출하였다(3 x 200 mL). 합한 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액(300 mL), 염수 용액(100 mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하였다. 유기층을 증발시킨 후, 미정제물을 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 헥산중 8% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 5-브로모-2-(메틸설포닐)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘(수득량: 8.4 g, 95%)이 백색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 335.23 [M+H]+ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 3.34(s, 3H), 5.23-5.29(m, 2H), 9.16(s, 1H).
단계 3: 5-브로모-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘의 합성
DMF(70 mL)중 5-브로모-2-(메틸설포닐)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘(5 g, 25 mmol)의 교반 용액에 (2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(8.4 g, 25 mmol) 및 탄산칼륨(5.1g, 37.5 mol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 종료된 후 반응 혼합물을 물(150 mL)로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 250 mL). 합한 유기층을 얼음 냉각수(250 mL), 염수 용액(250 mL)으로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조하였다. 유기층을 증발시킨 다음, 미정제물을 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 헥산중 10% 아세트산에틸)로 정제한 결과, 5-브로모-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘(수득량: 5.6 g, 53%)이 무색의 점성 액체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 453.29 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.20(s, 3H), 5.10-5.22(m, 2H), 5.58(s, 2H), 7.19-7.21(m, 1H), 7.24-7.27(m, 3H), 7.31-7.37(m, 1H), 7.39-7.47(m, 3H), 8.67(s, 1H).
단계 4: 2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-비닐피리미딘의 합성
DMF(50 mL)중 5-브로모-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘(5.5 g, 12 mmol)의 교반 용액에 트리부틸 비닐 주석(9.6 g, 30 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 질소 가스로 10분 동안 탈기하였다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4(1.3 g 1.2 mmol)를 첨가한 후, 반응물을 100℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 후, 여과물을 물(200 mL)로 희석하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 500 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발시킨 후, 미정제물을 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 헥산중 3% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-비닐피리미딘(수득량: 3.1 g, 64.5%)이 황색의 유질 액체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 401.13 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.20(s, 3H), 5.10-5.18(m, 2H), 5.42(d, J = 12 Hz, 1H), 5.49(s, 2H), 5.99(d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.60-6.71(m, 1H), 7.21-7.19(m, 1H), 7.26-7.31(m, 3H), 7.36-7.39(m, 1H), 7.43-7.47(m, 3H), 8.51(s, 1H).
단계 5: 2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-카발데히드의 합성
0℃에서 THF(20 mL) 및 물(6 mL)중 2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-비닐피리미딘(7, 0.5 g, 1.2 mmol)의 교반 용액에 OsO4(1 mL, tert-부탄올중 2.5 wt% 용액, 0.12 mmol)를 첨가한 다음, 이를 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 NaIO4(0.21 g, 1.87 mmol)를 첨가한 후, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 200 mL). 그 다음, 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 증발시키고 나서, 미정제물을 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 헥산중 12% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-카발데히드(수득량: 0.45 g, 95%)가 회색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 403.57 [M+H]+ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.21(s, 3H), 5.19-5.26(m, 2H), 5.61(s, 2H), 7.22-7.7.23(m, 1H), 7.27-7.32(m, 3H), 7.38-7.40(m, 1H), 7.44-7.47(m ,3H), 8.92(s, 1H), 10.05(s, 1H).
단계 6:(S)-1-((2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산
MeOH(3 mL) 및 DMF(3 mL)중 2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-카발데히드(0.2 g, 0.51 mmol)의 용액에 (S)-피페리딘-2-카복실산(0.1 g, 0.77 mmol) 및 아세트산(0.1 mL)을 동시에 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 NaCNBH3(97 mg, 15 mmol)를 첨가하고 나서, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석한 다음, DCM중 10% MeOH로 추출하였다(2 x 20 mL). 합한 유기층을 물(5 mL) 및 염수 용액(5 mL)으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축한 결과, 미정제 잔류물이 수득되었는데, 이를 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 디클로로메탄중 8% 메탄올 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량: 50 mg, 18.7%)이 백색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 516.35 [M+H]+ 및 214 nm에서의 순도, 99.86%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.40-1.44(m, 4H), 1.74(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.32(m, 1H), 2.88(m, 1H), 3.21(m, 1H), 3.55(d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.68(d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.01-5.10(m, 2H), 5.46(s, 2H), 7.19-7.21(m, 1H), 7.26 -7.30(m, 3H), 7.37(m, 1H), 7.44 -7.48(m, 3H), 8.37(s, 1H).
(S)-1-((4-(4-하이드록시부톡시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(화합물 10)의 합성
Figure pct00070
단계 1: 5-브로모-4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부톡시)-2-클로로피리미딘의 합성
0℃에서 THF(100 mL)중 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부탄-1-올(8.52g, 41.73 mmol)의 용액에 수소화나트륨(2.5 g, 무기 오일중 60%, 62.7 mmol)을 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(9.5 g, 41.73 mmol)을 첨가하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 얼음 냉각수(100 mL)로 급랭시킨 후, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(3 x 100 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(용리물: 헥산중 20% EtOAc)로 정제한 결과, 5-브로모-4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부톡시)-2-클로로피리미딘(수득량: 16 g, 97%)이 끈적한 고체로서 생성되었다
단계 2: 5-브로모-4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부톡시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘의 합성
0℃에서 THF(100 mL)중 (2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(8.01 g, 40.4 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨(2.42 g, 무기 오일중 60%, 60.6 mmol)을 첨가하고 나서, 이를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 5-브로모-4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부톡시)-2-클로로피리미딘(16 g, 40.4 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 200 mL). 그 다음, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과 및 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 수득되었다. 이 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100-200#)(용리물: 헥산중 20% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 5-브로모-4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부톡시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘(수득량: 11.04 g, 49%)이 황색의 점성 액체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 557.40 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 0.016(s, 6H), 0.83(s, 9H), 1.60(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.20(s, 3H), 3.62(m, 2H), 4.44(m, 2H), 5.47(s, 2H), 7.21-7.23(m, 1H), 7.25-7.31(m, 3H), 7.37-7.49(m, 4H), 8.47(s, 1H).
단계 3: 4-((5-브로모-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-4-일)옥시)부탄-1-올의 합성
0℃에서 THF(50 mL)중 5-브로모-4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부톡시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘(5.5 g, 9.86 mmol)의 용액에 TBAF(THF중 1M 용액, 1 eq)를 첨가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하였으며, EtOAc로 추출하였다(3 x 100 mL). 그 다음, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과 및 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100-200#)(용리물: 헥산중 20% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 4-((5-브로모-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-4-일)옥시)부탄-1-올(수득량: 2.03 g, 46%)이 황색의 점성 액체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 443.37 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.65(m, 2H), 1.76(m, 2H), 2.19(s, 3H), 3.44(m, 2H), 4.42(m, 2H), 4.46(m, 1H), 5.43(s, 2H), 7.21-7.23(m, 1H), 7.25-7.31(m, 3H), 7.39-7.52(m, 4H), 8.53(s, 1H). 214 nm에서의 HPLC 순도: 98.91%.
단계 4: 4-((2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-비닐피리미딘-4-일)옥시)부탄-1-올의 합성
DMF(15 mL)중 4-((5-브로모-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-4-일)옥시)부탄-1-올(1.0 g, 2.26 mmol)의 교반 용액에 트리부틸 비닐 주석(1.79 g, 5.64 mmol)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 질소 가스로 10분 동안 탈기하였다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4(0.3 g 0.23 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 나서, 이 여과물을 물(50 mL)로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 100 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 증발시켰으며, 미정제 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 헥산중 25% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 4-((2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-비닐피리미딘-4-일)옥시)부탄-1-올(수득량: 0.7 g, 79%)이 황색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 391.47 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.56(m, 2H), 1.77(m, 2H), 2.20(s, 3H), 3.43(m, 2H), 4.40(m, 2H), 4.45(m, 1H), 5.30(d, J = 12 Hz, 1H), 5.45(s, 2H), 5.90(d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.62(m, 1H), 7.19(m, 1H), 7.25-7.32(m, 3H), 7.36-7.39(m, 1H), 7.43-7.47(m, 3H), 8.48(s, 1H).
단계 5: 4-(4-하이드록시부톡시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-카발데히드의 합성
0℃에서 THF(10 mL) 및 물(10 mL)중 4-((2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-비닐피리미딘-4-일)옥시)부탄-1-올(0.7 g, 1.79 mmol)의 교반 용액에 OsO4(1.8 mL, tert-부탄올중 2.5 wt% 용액, 0.18 mmol)를 첨가하고 나서, 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 NaIO4(0.57 g, 2.7 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 나서, DCM으로 추출하였다(2 x 50 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과 및 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 수득되었다. 이 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100-200#)(용리물: 헥산중 40% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 4-(4-하이드록시부톡시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-카발데히드(수득량: 0.5 g, 62%)가 끈적한 유질의 화합물로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 393.38 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.56(m, 2H), 1.77(m, 2H), 2.22(s, 3H), 3.44(m, 2H), 4.42(m, 1H), 4.51(m, 2H), 5.56(s, 2H), 7.21(m, 1H), 7.27-7.33(m, 3H), 7.36(m, 1H), 7.39-7.46(m, 3H), 8.79(s, 1H), 10.06(s, 1H). 214 nm에서의 HPLC 순도, 99.52%.
단계 6: ( S )-1-((4-(4-하이드록시부톡시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산의 합성
MeOH(2 mL) 및 DMF(2 mL)중 4-(4-하이드록시부톡시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-카발데히드(0.24 g, 0.61 mmol)의 용액에 (S)-피페리딘-2-카복실산(79 mg, 0.61 mmol) 및 아세트산(1 방울)을 동시에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 NaCNBH3(115 mg, 1.83 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액(10 mL)으로 희석하고 나서, DCM으로 추출하였다(2 x 25 mL). 합한 유기층을 물(5 mL) 및 염수 용액(5 mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축한 결과, 미정제 생성물이 수득되었는데, 이를 플래쉬 크로마토그래피(용리물: 디클로로메탄중 10% 메탄올 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((4-(4-하이드록시부톡시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량: 250 mg, 80.8%)이 백색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 506.43 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33-1.54(m, 7H), 1.74(m, 4H), 2.20(s, 3H), 2.30(m, 1H), 2.91(m, 1H), 3.17(m, 1H), 3.43(m, 2H), 3.55(d, J = 14 Hz, 1H), 3.66(d, J =14 Hz, 1H), 4.33(m, 2H), 5.42(s, 2H), 7.18(m, 1H), 7.25-7.32(m, 3H), 7.37(m, 1H), 7.43-7.47(m, 3H), 8.23(s, 1H). 214 nm에서의 HPLC 순도, 97.43%.
(2S,4R)-1-((2-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(화합물 11)의 합성
Figure pct00071
단계 1: (3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)메탄올의 합성
실온에서 톨루엔:에탄올:물(1:1:1)(120 mL)중 6-브로모-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신(6 g, 0.027 mol) 및 (2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올(8.3 g, 33 mmol)의 용액에 탄산칼륨(11.5 g, 83 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 15분 동안 질소를 사용하여 이 혼합물을 탈기하였다. 이 혼합물에 Pd(dppf)Cl2·DCM 복합체(1.4 g, 1.3 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 다시 10분 동안 질소를 사용하여 탈기하였다. 95℃에서 12시간 동안 반응 혼합물을 교반한 다음, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과물을 물(100 mL)로 희석한 다음, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(2 x 500 mL). 유기층을 염수(500 mL)로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축한 결과, 미정제 화합물이 수득되었다. 생성된 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100-200 메쉬)(용리물: 헥산 사용)로 정제한 결과, (3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)메탄올(수득량: 7 g, 97.9%)이 연한 적색의 액체로서 생성되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.12(s, 3H), 4.27(m, 4H), 4.52(m, 2H), 5.75(s, 1H), 6.90(m, 2H), 7.05(m 1H), 7.16(m, 1H), 7.20(m, 1H), 7.36(m, 1H).
단계 2: 2-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-4,6-디메톡시피리미딘의 합성
DMF(40 mL)중 (3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페닐)메탄올(8.2 g, 32 mmol)의 교반 용액에 4,6-디메톡시-2-(메틸설포닐)피리미딘(7 g, 32 mmol) 및 탄산칼륨(13.2g, 96 mmol)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물(150 mL)로 희석하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 250 mL). 합한 유기층을 얼음 냉각수(250 mL), 염수 용액(250 mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 증발시켰으며, 미정제물을 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 헥산중 10% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 2-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-4,6-디메톡시 피리미딘(수득량: 9 g, 71.4%)이 무색의 점성 액체로서 생성되었다.
단계 3: 2-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-4,6-디메톡시피리미딘-5-카발데히드의 합성
질소 대기하에 0℃에서 DMF(8 mL)중 염화포스포릴(8 mL) 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 이를 DCE(30 mL)중 2-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-4,6-디메톡시피리미딘(3 g, 7.6 mmol) 용액에 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 나서, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축한 다음, DCM(100 mL)으로 희석하였다. 유기 혼합물을 물(25 mL), 염수 용액(25 mL)으로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과 및 진공하에 농축한 결과, 미정제 생성물이 수득되었으며, 이를 실리카겔 크로마토그래피(헥산중 10% EtOAc)로 정제한 결과, 2-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-4,6-디메톡시피리미딘-5-카발데히드(수득량: 1.5 g, 46.8%)가 연한 황색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 423.36 [M+H]+ 및 214 nm에서의 순도, 98.13%.; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.24(s, 3H), 4.00(s, 6H), 4.28(s, 4H), 5.54(s, 2H), 6.73-6.77(m, 2H), 6.92(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.19(m, 1H), 7.22-7.26(m, 1H), 7.44(d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.07(s, 1H).
단계 4: (2S,4R)-1-((2-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산의 제조
DMF(8 mL)중 2-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-4,6-디메톡시피리미딘-5-카발데히드(0.5 g, 1.1 mmol) 용액에 (2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(0.15 g, 1.1 mmol), NaCNBH3(0.2 g, 3.3 mmol) 및 아세트산(0.1 mL)을 동시에 첨가한 다음, 반응물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석한 다음, DCM중 10% MeOH로 추출하였다(2 x 150 mL). 합한 유기층을 물(40 mL) 및 염수 용액(40 mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 농축한 결과, 미정제 잔류물이 수득되었는데, 이를 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 디클로로메탄중 8% 메탄올 사용)로 정제한 결과, (2S,4R)-1-((2-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(수득량: 0.29 g, 49%)이 백색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 538.34 [M+H]+ 및 214 nm에서의 순도, 98.13%.; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.91(m, 2H), 2.23(s, 3H), 3.25-3.41(m, 3H), 3.78-3.86(m, 2H), 3.90(s, 6H), 4.16(m, 1H), 4.27(s, 4H), 4.98(bs, 1H), 5.44(s, 2H), 6.73-6.77(m, 2H), 6.92(d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.15-7.17(m, 1H), 7.22-7.26(m, 1H), 7.44(d, J = 7.16 Hz, 1H).
( S )-1-((4-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(화합물 12)의 합성
Figure pct00072
단계 1: 5-비닐니코티노니트릴의 합성
실온에서 DMF(200 mL)중 5-브로모니코티노니트릴(2g, 0.12 mol) 및 트리부틸 비닐 주석(95.3 g, 300 mmol)의 교반 용액에 질소를 10분 동안 퍼징(purging)하였다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4(13.84 g, 12 mmol)를 첨가하고 나서, 다시 질소로 20분 동안 퍼징하였다. 그 다음, 이 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 종료후, 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석한 다음, EtOAC로 추출하였다(3 x 200 mL). 유기층을 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 여과 및 농축하였다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100-200#)(헥산중 10% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 5-비닐니코티노니트릴(수득량: 10.5 g, 67%)이 회백색 고체로서 생성되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 5.55(d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.17(d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.80(m, 1H), 8.52(s, 1H), 8.90(s, 1H), 9.03(s, 1H).
단계 2: 5-포르밀니코티노니트릴의 합성
0℃에서 아세톤(200 mL) 및 물(40 mL)중 5-비닐니코티노니트릴(10.5 g, 81 mmol)의 교반 용액에 OsO4(82 mL, tert-부탄올중 2.5 wt% 용액, 8.1 mmol) 및 N-메틸모폴린 N-산화물(29 g, 242 mmol)을 첨가한 후, 이를 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 NaIO4(60 g, 282 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고 나서, DCM으로 추출하였다(2 x 400 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과 및 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 수득되었다. 미정제 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 헥산중 30% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 5-포르밀니코티노니트릴(수득량: 7.9 g, 74%)이 황색 고체로서 생성되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.77(s, 1H), 9.29(s, 1H), 9.31(s, 1H), 10.12(s, 1H).
단계 3: 5-(하이드록시메틸)니코티노니트릴의 합성
0℃에서 메탄올(100 mL)중 5-포르밀니코티노니트릴(12 g, 91 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨(5.12 g, 136 mmol)을 30분 동안 일부씩 첨가한 후, 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC가 종료를 보인 후, 반응 혼합물을 농축하였으며, 잔류물을 물(100 mL) 및 DCM(200 mL)으로 희석하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서 농축하였다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100-200#)(DCM중 1% MeOH 사용)에 의해 정제한 결과, 5-(하이드록시메틸)니코티노니트릴(수득량: 7.4 g, 60.7%)이 황색 고체로서 생성되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 4.50(bs, 1H), 5.54(s, 2H), 8.19(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.91(s, 1H).
단계 4: 5-(((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)니코티노니트릴의 합성
0℃에서 THF(20 mL)중 5-(하이드록시메틸)니코티노니트릴(0.59 g, 4.3 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨(0.26 g, 무기 오일중 60%, 6.5 mmol)을 첨가한 다음, 이를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 THF(5 mL)중 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(1.0 g, 4.3 mmol) 용액을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 종료후, 반응물을 얼음 냉각수(100 mL)로 급랭시키고 나서, 클로로포름중 10% IPA로 추출하였다(4 x 100 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 나서 농축하였다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100-200#)(DCM중 5% MeOH)로 정제한 결과, 5-(((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)니코티노니트릴(수득량: 1.0 g, 70%)이 황색의 고체로서 생성되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 5.59(s, 2H), 8.43(s, 1H), 8.80(s, 1H), 9.00(s, 1H), 9.05(s, 1H). 214 nm에서의 HPLC 순도: 97.07%.
단계 5: 5-(((5-브로모-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-4-일)옥시)메틸)니코티노니트릴의 합성
0℃에서 DMF(20 mL)중 (2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(0.61 g, 3.1 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨(0.184g, 무기 오일중 60%, 4.6 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 5-(((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)옥시)메틸)니코티노니트릴(1 g, 3.1 mmol)을 첨가하고 나서, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액(20 mL)으로 희석한 후, 물(50 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고 나서(2 x 100 mL), 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과 및 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 수득되었다. 이 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔)(용리물: 헥산중 50% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 5-(((5-브로모-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-4-일)옥시)메틸)니코티노니트릴(수득량: 0.7 g, 47%)이 끈적한 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 487.21 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.20(s, 3H), 5.50(s, 2H), 5.53(s, 2H), 7.21-7.23(m, 1H), 7.27-7.31(m, 3H), 7.36-7.38(m, 1H), 7.44-7.47(m, 3H), 8.43(m, 1H), 8.59(s, 1H), 8.98(s, 1H), 9.01(s, 1H). 254 nm에서의 HPLC 순도, 97.78%.
단계 4: 5-(((2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-비닐피리미딘-4-일)옥시)메틸)니코티노니트릴의 합성
DMF(10 mL)중 5-(((5-브로모-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-4-일)옥시)메틸)니코티노니트릴(0.3 g, 0.62 mmol)의 교반 용액에 트리부틸 비닐 주석(0.57 g, 1.86 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 질소 가스로 10분 동안 탈기하였다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4(72 mg 0.061 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였으며, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 50 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발시키고 나서, 미정제 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 헥산중 30% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 5-(((2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-비닐피리미딘-4-일)옥시)메틸)니코티노니트릴(수득량: 0.225 g, 75%)이 끈적한 오일로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 435.44 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.20(s, 3H), 5.32(d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.52(s, 4H), 5.89(d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.67(m, 1H), 7.21-7.23(m, 1H), 7.27-7.31(m, 3H), 7.36-7.38(m, 1H), 7.42-7.45(m, 3H), 8.43(m, 1H), 8.55(s, 1H), 8.98(s, 1H), 9.01(s, 1H). 254 nm에서의 HPLC 순도, 92.44%.
단계 5: 5-(((5-포르밀-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-4-일)옥시)메틸)니코티노니트릴의 합성
0℃에서 아세톤(8 mL) 및 물(2 mL)중 5-(((2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-비닐피리미딘-4-일)옥시)메틸)니코티노니트릴(220 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 OsO4(0.44 mL, tert-부탄올중 2.5 wt% 용액, 0.043 mmol) 및 N-메틸모폴린 N-산화물(152 mg, 1.35 mmol)을 첨가한 다음, 이를 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 NaIO4(324 mg, 1.513 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물(25 mL)로 희석하였으며, DCM으로 추출하였다(2 x 25 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과 및 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 수득되었다. 미정제 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 헥산중 30% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 5-(((5-포르밀-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-4-일)옥시)메틸)니코티노니트릴(수득량: 95 mg, 47%)이 황색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 437.37 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.22(s, 3H), 5.61(s, 4H), 7.21-7.23(m, 1H), 7.27-7.31(m, 3H), 7.36-7.38(m, 1H), 7.44-7.52(m, 3H), 8.47(m, 1H), 8.85(s, 1H), 9.01(s, 1H), 9.03(s, 1H), 10.07(s, 1H).
단계 6: ( S )-1-((4-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산의 합성
MeOH(2 mL) 및 DMF(2 mL)중 5-(((5-포르밀-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-4-일)옥시)메틸)니코티노니트릴(150 mg, 0.34 mmol) 용액에 (S)-피페리딘-2-카복실산(32 mg, 0.515 mmol) 및 아세트산(2 방울)을 동시에 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 NaCNBH3(35 mg, 1.03mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 5시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석한 후, DCM으로 추출하였다(2 x 25 mL). 합한 유기층을 물(5 mL) 및 염수 용액(5 mL)으로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축한 결과, 미정제 생성물이 생성되었으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피(용리물: 디클로로메탄중 10% 메탄올 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((4-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량: 33 mg, 18%)이 백색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 550.22 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33(m, 1H), 1.39(m, 3H), 1.72(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.32(m, 1H), 2.89(m, 1H), 3.23(m, 1H), 3.54(d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.68(d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.48(s, 4H), 7.21-7.22(m, 1H), 7.24-7.31(m, 3H), 7.36-7.38(m, 1H), 7.43-7.48(m, 3H), 8.28(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.98(s, 1H), 9.00(s, 1H). 214 nm에서의 HPLC 순도, 99.32%.
(S)-1-((2-((3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(화합물 13)의 합성
Figure pct00073
단계 1: 1-브로모-3-(3-클로로프로폭시)-2-메틸벤젠의 제조
DMF(80 mL)중 3-브로모-2-메틸페놀(1, 9.8 g, 52 mmol)의 교반 용액에 1,3-디클로로프로판(73 g, 100 mmol) 및 탄산칼륨(21.5 g, 156 mmol)을 첨가한 다음, 질소 대기하에 이 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC가 완료를 보여준 후, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc(100 mL)로 희석하고 나서, 얼음 냉각수(50 mL) 및 염수 용액(30 mL)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 나서, 진공하에 농축한 결과, 미정제 생성물이 수득되었다. 생성된 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100-200 메쉬)(헥산중 10% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 1-(3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)-3,3-디플루오로피롤리딘(수득량: 10.1g, 73.7%)이 황색의 액체로서 생성되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.25-2.31(m, 5H), 3.77(m, 2H), 4.12(m, 2H), 6.80(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98-7.02(m, 1H), 7.17(d, J = 8 Hz, 1H).
단계 2: 1-(3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)-3,3-디플루오로피롤리딘의 제조
DMF(60 mL)중 1-브로모-3-(3-클로로프로폭시)-2-메틸벤젠(10.1 g, 38 mmol)의 교반 용액에 3,3-디플루오로피롤리딘(11 g, 76 mmol), 탄산칼륨(22.5 g, 163 mmol) 및 요오드화나트륨(8.5 g, 57 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 질소 대기하에 가열하였다. TLC가 반응의 종료를 보여준 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서, EtOAc(100 mL)로 희석한 다음, 얼음 냉각수(50 mL), 염수 용액(50 mL)으로 세척한 다음, 유기상을 황산나트륨으로 건조한 후, 진공하에 농축한 결과, 미정제 생성물이 생성되었다. 생성된 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100-200 메쉬)(헥산중 15% EtOAc 사용)로 정제한 결과, 1-(3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)-3,3-디플루오로피롤리딘(7.1 g, 56.3%)이 황색 액체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 334.30 [M+H]+ 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.96(m, 2H), 2.22-2.33(m, 5H), 2.66(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.94(m, 2H), 4.01(m, 2H), 6.78(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-7.00(m, 1H), 7.15(d, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 3: (3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올의 제조
실온에서 톨루엔:에탄올:물(1:1:1)(30 mL)중 1-(3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)-3,3-디플루오로피롤리딘(2 g, 59 mmol) 및 (2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올(1.78 g, 71 mmol)의 용액에 탄산칼륨(2.47 g, 17 mmol)을 첨가한 다음(실온), 15분 동안 질소를 사용하여 이 혼합물을 탈기하였다. 이 혼합물에 Pd(dppf)Cl2·DCM(0.24 g, 0.29 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 10분 동안 질소를 사용하여 다시 탈기하고 나서, 95℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과물을 물(50 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(2 x 100 mL). 유기층을 염수(20 mL)로 세척하였으며, 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축한 결과, 미정제 화합물이 수득되었다. 생성된 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100-200 메쉬)(용리물: 헥산중 10% EtOAc 사용)로 정제한 결과, (3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(수득량: 2 g, 90%)이 회백색 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 376.18 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.77(s, 3H), 1.94(s, 3H), 2.20-2.32(m, 4H), 2.62-2.68(m, 4H), 2.92(m, 2H), 4.06(m, 2H), 4.54(m, 2H), 5.09(m, 1H), 6.64(d, J = 7.44 Hz, 1H), 6.94(d, J = 7.84 Hz, 2H), 7.15-7.22(m, 2H), 7.39(d, J = 7.44 Hz, 1H).
단계 4: 5-브로모-2-((3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘의 제조
DMF(30 mL)중 (3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(1.41 g, 3.7 mmol)의 교반 용액에 5-브로모-4-메톡시-2-(메틸설포닐)피리미딘(2 g, 7.49 mmol) 및 탄산칼륨(3.1g, 22 mmol)을 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물(60 mL)로 희석하였으며, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 120 mL). 합한 유기층을 얼음 냉각수(50 mL), 염수 용액(50 mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조하고 나서, 증발시켰으며, 미정제물을 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 헥산중 10% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 5-브로모-2-((3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘(수득량: 0.7 g, 17%)이 끈적한 액체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 562.32 [M+H]+ 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.83(s, 3H), 1.93(m, 2H), 2.03(s, 3H), 2.26(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.71(m, 2H), 2.88-2.92(m, 2H), 3.98(s, 3H), 4.06(m, 2H), 5.43(s, 2H), 6.65(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.07(m, 1H), 7.19-7.39(m, 2H), 7.43(m, 1H), 8.53(s, 1H).
단계 5: 2-((3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시-5-비닐피리미딘의 제조
DMF(10 mL)중 5-브로모-2-((3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘(0.7 g, 1.24 mmol)의 교반 용액에 트리부틸 비닐 주석(1.18 g, 3.7 mmol)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 질소 가스로 10분 동안 탈기하였다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4(140 mg, 0.12 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 100℃에서 8시간 동안 가열하였다. 종료후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였으며, 여과물을 물(30 mL)로 희석한 다음, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 50 mL). 그 다음, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조 및 증발시켰으며, 미정제물을 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 헥산중 3% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 2-((3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시-5-비닐피리미딘(수득량: 0.32 g, 47.5%)이 끈적한 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 510.19 [M+H]+ 및 214 nm에서의 순도, 87.14%.
단계 6: 2-((3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-카발데히드의 제조
0℃에서 아세톤(10 mL) 및 물(2 mL)중 2-((3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시-5-비닐피리미딘(0.32 g, 0.62 mmol)의 교반 용액에 OsO4(0.6 mL, tert-부탄올중 2.5 wt% 용액, 0.062 mmol), N-메틸모폴린-N-산화물(103 mg, 0.87 mmol)을 첨가한 다음, 이를 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 NaIO4(0.22 g, 1 mmol)를 첨가하였으며, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 100 mL). 그 다음, 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 증발시켰으며, 미정제물을 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 헥산중 12% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 2-((3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-카발데히드(수득량: 80 mg, 53%)가 백색의 끈적한 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 512.45 [M+H]+ 및 214 nm에서의 순도, 95.24%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm: 1.83(s, 3H), 1.93(m, 2H), 2.00(s, 3H), 2.17-2.24(m, 2H), 2.59(m, 2H), 2.68- 2.70(m, 2H), 2.89(m, 2H), 4.04(m, 2H), 4.06(s, 3H), 5.57(s, 2H), 6.66(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08(d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.17-7.27(m, 2H), 7.44(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.80(s, 1H), 10.04(s, 1H).
단계 7: (S)-1-((2-((3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산의 제조
MeOH(3 mL) 및 DMF(3 mL)중 2-((3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-카발데히드(70 mg, 0.1368 mmol)의 용액에 (S)-피페리딘-2-카복실산(26 mg, 0.2052 mmol) 및 아세트산(0.1 mL)을 동시에 첨가한 후, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 NaCNBH3(25 mg, 0.41 mmol)를 첨가하고 나서, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, DCM중 10% MeOH로 추출하였다(2 x 20 mL). 합한 유기층을 물(5 mL) 및 염수 용액(5 mL)으로 세척하였으며, 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축한 결과, 미정제 잔류물이 생성되었는데, 이를 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 디클로로메탄중 8% 메탄올 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((2-((3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량: 33 mg, 39%)이 밝은 백색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 625.35 [M+H]+ 및 214 nm에서의 순도, 95.52%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm: 1.35-1.50(m, 4H), 1.70-1.73(m, 2H), 1.83(s, 3H), 1.80-1.93(m, 2H), 2.00(s, 3H), 2.17-2.32(m, 3H), 2.53-2.71(m, 4H), 2.92(m, 3H), 3.12(m, 1H), 3.54-3.66(m, 2H), 3.89(s, 3H), 4.06(m, 2H), 5.43(s, 2H), 6.67(d, J = 7.48 Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.21 Hz, 1H), 7.05(d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.17-7.27(m, 2H), 7.44(d, J = 7.48 Hz, 1H), 8.24(s, 1H).
하기 화합물들은 상기 화합물 1 ~ 화합물 13에 대해 예시된 바와 유사한 절차를 이용하여 합성하였다.
N-(2-(((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(화합물 14)
Figure pct00074
LCMS(ES)m/z = 421.3 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.73(s, 3H), 2.19(s, 3H), 3.08-3.12(m, 2H), 3.55(s, 3H), 3.91(s, 3H), 5.42(s, 2H), 7.17(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.24(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.29(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.36.(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.41-7.45(m, 3H), 7.73(bs, 1H), 8.22(s, 1H).
화합물 15:
(R)-1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산
Figure pct00075
LCMS(ES)m/z = 448.24 [M+H]+ 및 214 nm에서의 순도, 99.9%; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.35(m, 1H), 1.46(m, 3H), 1.70(m, 2H), 2.20(m, 4H), 2.89(m, 1H), 3.07(bs, 1H), 3.55(d, J = 14 Hz, 1H), 3.66(d, J = 14 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 5.43(s, 2H), 7.21(m, 1H), 7.26 -7.30(m, 3H), 7.37(m, 1H), 7.44-7.48(m, 3H), 8.25(s, 1H).
(S)-1-((2-((4'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(화합물 16)
Figure pct00076
LCMS(ES)m/z = 466.3 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33(bs, 1H), 1.45(s, 3H), 1.71(bs, 2H), 2.18(s, 3H), 2.20-2.25(m, 1H), 2.86-2.89(m, 1H), 3.05-3.15(m, 1H), 3.51-3.64(m, 2H), 3.88(s, 3H), 5.41(s, 2H), 7.17(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.23-7.27(m, 3H), 7.31-7.35(m, 2H), 7.43(d, J=7.2 Hz, 1H), 8.23(s, 1H).
(S)-1-((2-((3'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(화합물 17)
Figure pct00077
LCMS(ES)m/z = 466.2 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.35(bs, 1H), 1.40-1.50(m, 3H), 1.65-1.78(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.30-2.47(m, 1H), 2.86-2.89(m, 1H), 3.10(bs, 1H), 3.52-3.55(m, 1H), 3.61-3.64(m, 1H), 3.88(s, 3H), 5.42(s, 2H), 7.14(d, J=8 Hz, 2H), 7.19-7.20(m, 2H), 7.27(t, J=7.2 Hz, 2H), 7.44-7.50(m, 2H), 8.23(s, 1H).
N-(2-(((2-((3'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(화합물 18)
Figure pct00078
LCMS(ES)m/z = 439.2 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.77(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.54(t, J=6.4 Hz, 2H), 3.12(q, J=6.0 Hz, 2H), 3.59(s, 2H), 3.91(s, 3H), 5.42(s, 2H), 7.13(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.18-7.20(m, 2H), 7.26(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.44-7.50(m, 2H), 7.76(bs, 1H), 8.24(s, 1H).
(S)-1-((2-((2'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(화합물 19)
Figure pct00079
LCMS(ES)m/z = 466.2 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33(bs, 1H), 1.40-1.50(m, 3H), 1.76-1.78(m, 2H), 2.11(s, 3H), 2.23-2.30(m, 1H), 2.86-2.89(m, 1H), 3.10(bs, 1H), 3.51-3.54(m, 1H), 3.61-3.65(m, 1H), 3.88(s, 3H), 5.42(s, 2H), 7.18(d, J=7.2, 1H), 7.26-7.29(m, 4H), 7.43-7.48(m, 2H), 8.25(s, 1H).
N-(2-(((2-((2'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(화합물 20)
Figure pct00080
LCMS(ES)m/z = 439.2 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.77(s, 3H), 2.11(s, 3H), 2.55-2.61(m, 2H), 3.10-3.15(m, 2H), 3.32(s, 1H), 3.62(s, 2H), 3.91(s, 3H), 5.43(s, 2H), 7.18(d, J=7.2, 1H), 7.26-7.31(m, 4H), 7.41-7.47(m, 2H), 7.78(bs, 1H), 8.25(s, 1H).
N-(2-(((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(화합물 21)
Figure pct00081
LCMS(ES)m/z = 435.3 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ1.30(t, J=7.2 Hz, 3H),1.76(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.52-2.53(m, 2H), 3.08-3.13(m, 2H), 3.56(s, 2H), 4.37(q, J=7.2 Hz, 2H), 5.40(s, 2H), 7.16(d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.23-7.29(m, 3H), 7.35-7.37(m, 1H), 7.39-7.45(m, 3H), 7.74(bs, 1H), 8.22(s, 1H).
(S)-1-((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(화합물 22)
Figure pct00082
LCMS(ES)m/z = 462.2 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.35-1.45(m, 3H), 1.66-1.78(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.87-2.90(m, 2H), 3.09-3.13(m, 2H), 3.50-3.54(m, 1H), 3.60-3.63(m, 1H), 4.35(q, J= 6.8 Hz, 2H), 5.40(s, 2H), 7.17(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.25-7.30(m, 3H), 7.34-7.37(m, 1H), 7.40-7.45(m, 3H), 8.22(s, 1H).
1-(((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)사이클로프로판-1-카복실산(화합물 23)
Figure pct00083
LCMS(ES)m/z = 434.1 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ0.88-0.89(m, 2H), 1.05-1.09(m, 2H), 1.30(t, J=6.8 Hz, 3H), 2.17(s, 3H), 3.67(s, 3H), 4.35(q, J=6.8 Hz, 2H), 5.39(s, 2H), 7.16(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.22-7.29(m, 3H), 7.34-7.45(m, 5H), 8.15(s, 1H).
(3-(((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)프로판산(화합물 24)
Figure pct00084
LCMS(ES)m/z = 422 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ1.30(t, J=6.8 Hz, 3H), 2.18-2.20(m, 6H), 2.65(s, 2H), 3.58(s, 2H), 4.37(q, J=7.2 Hz, 2H), 5.40(s, 2H), 7.16(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.23-7.29(m, 3H), 7.34-7.45(m, 4H), 8.23(s, 1H).
2-(((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올(화합물 25)
Figure pct00085
LCMS(ES)m/z = 454 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ1.29(t, J=6.8 Hz, 3H),1.77(bs, 1H), 2.18(s, 3H), 3.35-3.36(m, 6H), 3.60(s, 2H), 4.20(s, 3H), 4.36(q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.40(s, 2H), 7.16(d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.30(m, 3H), 7.34-7.45(m, 4H), 8.25(s, 1H).
(2-(((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)(메틸)아미노)-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올(화합물 26)
Figure pct00086
LCMS(ES)m/z = 468.2 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ1.30(t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.18(s, 6H), 3.50-3.51(m, 6H), 3.66(s, 2H), 4.20(s, 3H), 4.35(q, J=6.8 Hz, 2H), 5.40(s, 2H), 7.17(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.23-7.30(m, 3H), 7.34-7.45(m, 4H), 8.25(s, 1H).
(S)-3-(((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)부탄산(화합물 27)
Figure pct00087
LCMS(ES)m/z = 436.52 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.09( d, J = 6.4 Hz, 3H)1.30-1.26(m, 2H), 1.33-1.30(m, 3H), 2.22-2.18(m, 5H), 2.97-2.94(m, 1H), 3.74-3.61(m, 2H), 4.39-4.37(m, 2H), 5.42(s, 2H), 7.18-7.16(m, 1H), 7.30-7.23(m, 3H), 7.45-7.40(m, 4H), 8.28(s, 1H).
((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-D-알라닌(화합물 28)
Figure pct00088
LCMS(ES)m/z = 422.1 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.23-1.22(m, 3H), 1.31(s, 3H), 2.18(s, 3H), 3.20-3.17(m, 3H), 3.75-3.63(m, 2H), 4.39-4.37(m, 2H), 5.42(s, 2H), 7.18-7.16(m, 1H), 7.30-7.23(m, 3H), 7.43-7.36(m, 4H), 8.28(s, 1H).
((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아스파라긴(화합물 29)
Figure pct00089
LCMS(ES)m/z = 464.52 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31(t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.18(s, 3H), 3.38(bs, 2H), 3.77-3.68(m, 2H), 4.40-4.35(m, 2H), 5.42(s, 2H), 6.93(s, 1H), 7.30-7.23(m, 3H), 7.50-7.34(m, 4H), 8.28(s, 1H)
(2R,4R)-1-((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(화합물 30)
Figure pct00090
LCMS(ES)m/z = 464.2 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.98-1.90(m, 2H), 2.13(s, 3H), 2.42-2.39(m, 1H)3.21-3.17(m, 2H), 3.46-3.42(m, 2H), 3.79-3.73(m, 2H), 4.17(s, 1H), 4.38-4.33(m, 2H), 5.41(s, 2H), 7.17-7.16(m, 1H), 7.30-7.23(m, 3H), 7.37-7.33(m, 1H), 7.45-7.40(m, 3H), 8.23(s, 1H).
1-((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아제티딘-2-카복실산(화합물 31)
Figure pct00091
LCMS(ES)m/z = 433.51 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29(q, J=4.2 Hz, 3H), 2.05-1.82(m, 2H), 2.18(s, 3H), 3.20-3.11(m, 4H), 3.74 -3.70(m, 1H), 4.38-4.32(m, 2H), 5.39(s, 2H), 7.30-7.15(m, 5H), 7.45-7.37(m, 5H), 8.20(s, 1H).
N-(2-(((4-(벤질옥시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(화합물 32)
Figure pct00092
LCMS(ES)m/z = 496.61 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.72(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.555-2.53(m, 3H), 3.14-3.08(m, 2H), 3.64(s, 2H), 5.47-5.37(m, 4H), 7.17-7.16(m, 2H), 7.34-7.27(m, 3H), 7.36-7.34(m, 5H), 7.45-7.37(m, 4H), 8.26(s, 1H).
1-((4-(벤질옥시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(화합물 33)
Figure pct00093
LCMS(ES)m/z = 523.63 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.21(s, 1H), 1.43-1.39(m, 4H), 1.72-1.70(m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.30-2.21(m, 1H), 2.86-2.85(m, 1H), 3.16-3.15(m, 2H), 3.67-3.51(m, 2H), 5.41(d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.18-7.16(m, 2H), 7.34-7.27(m, 3H), 7.36-7.34(m, 5H), 7.45-7.37(m, 4H), 8.25(s, 1H).
(2S,4R)-1-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(화합물 34)
Figure pct00094
LCMS(ES)m/z = 480.2 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.88-1.90(m, 2H), 2.21(s, 3H), 3.14(s, 1H), 3.35-3.19(m, 1H), 3.76-3.83(m, 3H), 3.88(s, 6H), 4.15(bs, 1H), 4.94(bs, 1H), 5.44(s, 2H), 7.18(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.24-7.30(m, 3H), 7.33-7.37(m, 1H), 7.41-7.46(m, 3H).
2-(((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올(화합물 35)
Figure pct00095
LCMS(ES)m/z = 470.2 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.20(s, 3H), 3.34(d, J=4.8 Hz, 6H), 3.54(s, 2H), 3.88(s, 6H), 4.12, bs, 3H), 5.43(s, 2H), 7.16(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.24-7.30(m, 3H), 7.34-7.39(m, 1H), 7.43(t, J=7.6 Hz, 3H).
((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-L-프롤린(화합물 36)
Figure pct00096
LCMS(ES)m/z = 464.4 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.55-1.89(m, 3H), 2.01-2.22(m, 1H), 2.21(s, 3H), 2.65(bs, 1H), 3.05-3.09(m, 1H), 3.18-3.29(m, 1H), 3.86(s, 2H), 3.90(S, 6H), 5.45(s, 2H), 7.19(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25-7.30(m, 3H), 7.34-7.38(m, 1H), 7.42-7.47(m, 3H).
메틸 4-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)모폴린-3-카복실산염(화합물 37)
Figure pct00097
LCMS(ES)m/z = 494.4 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.21(s, 3H), 2.29-2.32(m, 1H), 3.09(t, J=8.4 Hz, 1H), 3.16-3.27(m, 1H), 3.45-3.50(m, 1H), 3.52-3.69(m, 7H), 3.85(s, 6H), 5.44(s, 2H), 7.18(d, J=8 Hz, 1H), 7.24-7.38(m, 3H), 7.34-7.38(m, 1H), 7.42-7.46(m, 3H).
4-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)모폴린-3-카복실산(화합물 38)
Figure pct00098
LCMS(ES)m/z = 480 [M+H]+; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.21(s, 3H), 2.29-2.32(m, 1H), 2.99-3.04(m, 1H), 3.42-3.49(m, 2H), 3.51-3.64(m, 3H), 3.66-3.72(m, 2H), 3.85(s, 6H), 5.43(s, 2H), 7.18(d, J=8 Hz, 1H), 7.24-7.38(m, 3H), 7.34-7.38(m, 1H), 7.42-7.46(m, 3H).
(2S,4R)-1-((4,6-디에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(화합물 39)
Figure pct00099
LCMS(ES)m/z = 508.19 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30-1.32(t, 6H), 1.93(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.66(m, 1H), 3.23-3.27(bs, 1H), 3.36-3.46(bs, 1H), 3.82(d, 1H), 3.92(d, 1H), 4.17(s, 1H), 4.35- 4.38(m, 4H), 4.97(bs, 1H), 5.43(s, 2H), 7.20(m, 1H), 7.26-7.30(m, 3H), 7.40(m, 1H), 7.44-7.48(m, 3H). 214 nm에서의 HPLC, 99.78%.
((S)-1-((4,6-디에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(화합물 40)
Figure pct00100
LCMS(ES)m/z = 506.19 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.26-1.28(m, 6H), 1.33(m, 2H), 1.46(m, 2H), 1.70(s, 2H), 2.21(s, 3H), 2.37(m, 1H), 3.00(s, 1H), 3.11(s, 1H), 3.62(d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74(d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.33(m, 4H), 5.41(s, 2H), 7.20(m, 1H), 7.26 -7.30(m, 3H), 7.40(m, 1H), 7.44-7.48(m, 3H). 214 nm에서의 HPLC, 99.60%.
2-(((4,6-디에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올(화합물 41)
Figure pct00101
LCMS(ES)m/z = 498.2 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28(m, 6H), 2.21(s, 3H), 3.40(m, 4H), 3.56(bs, 2H), 4.15(bs, 2H), 4.33- 4.38(m, 4H), 5.42(m, 2H), 7.20(m, 1H), 7.26 -7.30(m, 3H), 7.40(m, 1H), 7.44-7.48(m, 3H). 214 nm에서의 HPLC, 99.77%.
2-(((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올(화합물 42)
Figure pct00102
LCMS(ES)m/z = 470.362 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.22(s, 3H), 3.38(m, 4H), 3.57(m, 2H), 3.90(s, 6H), 4.71(bs, 2H), 5.45(s, 2H), 7.20(m, 1H), 7.26-7.30(m, 3H), 7.37(m, 1H), 7.44-7.48(m, 3H). 214 nm에서의 HPLC, 97.42%.
( S )-4-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)모폴린-3-카복실산(화합물 43)
Figure pct00103
LCMS(ES)m/z = 480.25 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.22(s, 3H), 3.03(m, 2H), 3.32(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.59(m, 3H), 3.67(m, 2H), 3.87(s, 6H), 5.45(s, 2H), 7.20(m, 1H), 7.26-7.30(m, 3H), 7.37(m, 1H), 7.44-7.48(m, 3H). 214 nm에서의 HPLC, 98.9%.
2-(4-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)모폴린-3-일)아세트산(화합물 44)
Figure pct00104
LCMS(ES)m/z = 494.30 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm: 2.20(m, 5H), 2.50(m, 1H), 2.71(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.40-3.63(m, 4H), 3.88(s, 6H), 5.45(s, 2H), 7.20(m, 1H), 7.26 -7.30(m, 3H), 7.39(m, 1H), 7.44-7.48(m, 3H). 214 nm에서의 HPLC, 98.43%.
( S )-1-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(화합물 45)
Figure pct00105
LCMS(ES)m/z = 478.36 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.23-1.31(m, 4H), 1.63(m, 1H), 1.71(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.33(m, 1H), 3.03-2.97(m, 2H), 3.63(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.91(s, 6H), 5.45(s, 2H), 7.20(m, 1H), 7.26 -7.32(m, 3H), 7.37(m, 1H), 7.44 -7.48(m, 3H). 214 nm에서의 HPLC, 99.83%.
( S )-5-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복실산(화합물 46)
Figure pct00106
LCMS(ES)m/z = 490.39 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 0.42-0.55(m, 4H), 1.23(m, 2H), 1.71-1.75(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.27(m, 1H), 2.87(m, 1H), 2.94(m, 1H), 3.59(m, 1H), 3.97(s, 6H), 5.47(s, 2H), 7.19-7.21(m, 1H), 7.26 -7.32(m, 3H), 7.35-7.39(m, 1H), 7.43-7.47(m, 3H). 214 nm에서의 HPLC, 99.30%.
7-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(화합물 47)
Figure pct00107
LCMS(ES)m/z = 503.44 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 1.33-1.47(m, 4H), 1.78-1.97(m, 3H), 2.07-2.05(m, 1H), 2.22(s, 3H), 2.39(m, 1H), 2.72(m, 1H), 3.09(m, 2H), 3.33(m, 2H), 3.88(s, 6H), 5.45(s, 2H), 7.19-7.21(m, 1H), 7.26 -7.32(m, 3H), 7.35-7.39(m, 1H), 7.43-7.47(m, 4H). 214 nm에서의 HPLC, 99.84%.
rac-(1 R ,6 S )-2-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-1-카복실산(화합물 48)
Figure pct00108
LCMS(ES)m/z = 460.43 [M+H]+ ; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 0.99-1.00(m, 1H), 1.19-1.22(m, 2H), 1.56-1.59(m, 2H), 1.80-1.84(m, 1H), 2.21(s, 3H), 2.33-2.36(m, 1H), 2.53(m, 2H), 3.67-3.55(m, 2H), 3.89(s, 3H), 5.51(s, 2H), 7.19-7.21(m, 1H), 7.26 -7.32(m, 3H), 7.35-7.39(m, 1H), 7.43 -7.47(m, 3H), 8.37(s, 1H), 11.82(bs, 1H). 214 nm에서의 HPLC, 99.23%.
( S )-4-아세틸-1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페라진-2-카복실산(화합물 49)
Figure pct00109
LCMS(ES)m/z = 491.46 [M+H]+ ; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.95(m, 3H), 2.20(s, 3H), 2.32(bs, 1H), 2.84-3.01(m, 2H), 3.15(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.55-3.79(m, 2H), 3.89(m, 5H), 5.49(s, 2H), 7.17-7.19(m, 1H), 7.26 -7.32(m, 3H), 7.35-7.39(m, 1H), 7.43 -7.47(m, 3H), 8.26(bs, 1H). 214 nm에서의 HPLC, 99.86%.
( S )-1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페라진-2-카복실산(화합물 50)
Figure pct00110
LCMS(ES)m/z = 449.23[M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.21(s, 3H), 2.49(m, 1H), 2.66-2.88(m, 3H), 2.98-2.95(m, 1H), 3.09(m, 1H), 3.12(m, 1H), 3.54-3.57(m, 1H), 3.66-3.69(m, 1H), 3.89(s, 3H), 5.49(s, 2H), 7.17-7.19(m, 1H), 7.24 -7.32(m, 3H), 7.35-7.39(m, 1H), 7.43 -7.47(m, 3H), 8.31(bs, 1H). 214 nm에서의 HPLC, 97.83%.
(S)-5-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복실산(화합물 51)
Figure pct00111
LCMS(ES)m/z = 460.36 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 0.42-0.51(m, 4H), 1.73-1.78(m, 1H), 2.14(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.68(m, 1H), 2.78(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.91(s, 3H), 5.51(s, 2H), 7.19-7.21(m, 1H), 7.24 -7.32(m, 3H), 7.35-7.39(m, 1H), 7.43-7.49(m, 3H), 8.30(s, 1H). 214 nm에서의 HPLC 순도, 99.70%.
7-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(화합물 52)
Figure pct00112
LCMS(ES)m/z = 473.44 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 1.33-1.51(m, 4H), 1.76-1.89(m, 2H), 1.95-2.03(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.43(m, 1H), 2.76(m, 1H), 2.96-3.06(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.89(s, 3H), 5.44-5.52(m, 2H), 7.19-7.21(m, 1H), 7.24 -7.32(m, 3H), 7.35-7.39(m, 1H), 7.43 -7.49(m, 4H), 8.21(s, 1H). 214 nm에서의 HPLC 순도, 95.84%.
N-(2-(((4-((3-시아노-4-플루오로벤질)옥시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(화합물 53)
Figure pct00113
LCMS(ES)m/z = 540.32 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.75(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.55(m, 2H), 3.10(m, 2H), 3.64(s, 2H), 5.40(s, 2H), 5.48(s, 2H), 7.21(m, 1H), 7.26-7.31(m, 3H), 7.37(m, 1H), 7.43-7.47(m, 3H), 7.55(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.77(m, 1H), 7.88(m, 1H), 8.04(m, 1H), 8.30(s, 1H). 214 nm에서의 HPLC 순도, 96.36%.
(2 S ,4 R )-1-((4-((3-시아노-4-플루오로벤질)옥시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(화합물 54)
Figure pct00114
LCMS(ES)m/z = 569.28 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.87-2.02(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.40(m, 1H), 3.18(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.70(d, J = 14 Hz, 1H), 3.82(d, J = 14 Hz, 1H), 4.20(m, 1H), 4.90(bs, 1H), 5.40(s, 2H), 5.48(s, 2H), 7.21(m, 1H), 7.26-7.31(m, 3H), 7.37(m, 1H), 7.43-7.47(m, 3H), 7.55(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88(m, 1H), 8.04(m, 1H), 8.32(s, 1H). 214 nm에서의 HPLC 순도, 98.12%.
(S)-1-((2-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(화합물 55)
Figure pct00115
LCMS(ES)m/z = 536.26 [M+H]+ 및 214 nm에서의 순도, 98.69%.; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.49-1.44(m, 2H), 1.63-1.70(m, 2H), 1.89(s, 2H),2.23(s, 3H), 2.30(m, 1H), 2.96-3.04(bs, 2H), 3.63-3.76(m, 2H), 3.87(s, 6H), 4.27(s, 4H), 5.43(s, 2H), 6.73-6.77(m, 2H), 6.92(d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.15-7.17(m, 1H), 7.22-7.26(m, 1H), 7.44(d, J = 7.16 Hz, 1H).
N-(2-(((2-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(화합물 56)
Figure pct00116
LCMS(ES)m/z = 509.23 [M+H]+ 및 214 nm에서의 순도, 96.7%.; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.82(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.82(bs, 2H), 3.24-3.25(m, 2H), 3.83(m, 2H), 3.94(s, 6H), 4.27(s, 4H), 5.47(s, 2H), 6.73-6.77(m, 2H), 6.92(d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.15-7.17(m, 1H), 7.22-7.26(m, 1H), 7.44(d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.95-7.97(m, 1H).
N-(2-(((2-((3',4'-디메톡시-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(화합물 57)
Figure pct00117
LCMS(ES)m/z = 511.33 [M+H]+ 및 214 nm에서의 순도, 95.1%.; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.78(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.56(m, 2H), 3.13(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.90(s, 6H), 5.44(s, 2H), 6.82(d, J = 8.12 Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 7.02(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20-7.21(m, 2H), 7.45(d, J = 7 Hz, 1H), 7.81(bs, 1H).
((2S,4R)-1-((2-((3',4'-디메톡시-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(화합물 58)
Figure pct00118
LCMS(ES)m/z = 540.33 [M+H]+ 및 214 nm에서의 순도, 99.69%.; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.85-1.91(m, 2H), 2.25(s, 3 H), 2.50(s, 2H), 3.35-3.41(m, 2H), 3.76-3.82(m, 8H), 3.90(s, 6H), 4.18(m, 1H), 4.99(bs, 1H), 5.45(s, 2H), 6.82(d, J = 8.12 Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 7.08(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20-7.21(m, 2H), 7.45(d, J = 7 Hz, 1H).
(2S,4R)-1-((4-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(화합물 59)
Figure pct00119
LCMS(ES)m/z = 552.0 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.93-2.00(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.40(m, 1H), 3.18(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.71(d, J = 14 Hz, 1H), 3.82(d, J = 14 Hz, 1H), 4.20(m, 1H), 4.91(bs, 1H), 5.48(s, 4H), 7.18-7.20(m, 1H), 7.24-7.32(m, 3H), 7.36-7.38(m, 1H), 7.43-7.47(m, 3H), 8.32(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.98(s, 1H), 9.00(s, 1H). 214 nm에서의 HPLC 순도, 99.59%.
(S)-2-(1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-일)아세트산(화합물 60)
Figure pct00120
LCMS(ES)m/z = 462.38 [M+H]+ ; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33-1.36(m, 2H), 1.46(m, 3H), 1.70(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.23-2.32(m, 2H), 2.63(m, 2H), 2.87(m, 1H), 3.40(d, J = 14 Hz, 1H), 3.68(d, J = 14 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 5.43(s, 2H), 7.18(m, 1H), 7.26 -7.32(m, 3H), 7.37(m, 1H), 7.44 -7.48(m, 3H), 8.25(s, 1H). 214 nm에서의 HPLC, 96%.
화합물 61 ~ 63은 화합물 60과 유사한 방법으로 제조하였다.
(R)-2-(1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-일)아세트산(화합물 61)
Figure pct00121
LCMS(ES)m/z = 462.23 [M+H]+.
(S)-4-(6-아세타미노헥사노일)-1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페라진-2-카복실산(화합물 62)
Figure pct00122
LCMS(ES)m/z = 604.3 [M+H]+.
(S)-4,4-디플루오로-1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(화합물 63)
Figure pct00123
LCMS(ES)m/z = 484.3 [M+H]+.
( S )-1-((4-메틸-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(화합물 64)의 합성
Figure pct00124
단계 1: 5-브로모-4-메틸-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘의 합성
0℃에서 DMF(60 mL)중 (2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메탄올(7.1 g, 0.036 mol)의 교반 용액에 수소화나트륨(1.73 g, 무기 오일중 60%, 0.043 mol)을 첨가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 5-브로모-2-클로로-4-메틸피리미딘(5 g, 0.024 mol)을 첨가하고 나서, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 나서, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 100 mL). 그 다음, 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 여과 및 증발시킨 결과, 미정제 생성물이 수득되었다. 이 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100-200#)(용리물: 헥산중 10% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 5-브로모-4-메틸-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘(수득량: 1.5 g, 17%)이 회백색 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 369.01 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 2.31(s, 3H), 2.58(s, 3H), 5.47(s, 2H), 7.21-7.23(m, 2H), 7.25-7.30(m, 2H), 7.35(m, 1H), 7.39-7.43(m, 2H), 7.49(m, 1H), 8.47(s, 1H). 214 nm에서의 HPLC 순도, 99.78%.
단계 2: 4-메틸-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-비닐피리미딘의 합성
DMF(20 mL)중 5-브로모-4-메틸-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘(1.5 g, 0.0041 mol)의 교반 용액에 트리부틸 비닐 주석(3.2 g, 0.011 mol)을 첨가하고 나서, 반응 혼합물을 질소 가스로 10분 동안 탈기하였다. 이 혼합물에 Pd(PPh3)4(0.46 g 0.4 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과한 다음, 여과물을 물(50 mL)로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다(2 x 100 mL). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조한 후, 증발시켰으며, 미정제 생성물을 콤비플래쉬 크로마토그래피(용리물: 헥산중 25% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 4-메틸-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-비닐피리미딘(수득량: 1.2 g, 92%)이 황색빛을 띄는 액체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 317.42 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.20(s, 3H), 2.46(s, 3H), 5.30(d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.45(s, 2H), 5.78(d, J = 17.6 Hz, 1H), 6.82(m, 1H), 7.19(m, 1H), 7.25-7.32(m, 3H), 7.36-7.39(m, 1H), 7.43-7.47(m, 3H), 8.67(s, 1H). 214 nm에서의 HPLC 순도, 99.04%.
단계 3: 4-메틸-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-카발데히드의 합성
0℃에서 THF(25 mL) 및 물(25 mL)중 4-메틸-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-비닐피리미딘(0.9 g, 0.003 mol)의 교반 용액에 OsO4(42 mL, tert-부탄올중 2.5 wt% 용액, 0.0042 mol)을 첨가하고 나서, 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 NaIO4(0.89 g, 0.0042 mol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 나서, DCM으로 추출하였다(2 x 50 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 여과 및 증발시킬 결과, 미정제 생성물이 수득되었다. 이 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 100-200#)(용리물: 헥산중 20% 아세트산에틸 사용)로 정제한 결과, 4-메틸-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-카발데히드(수득량: 0.64 g, 73%)가 회백색 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 319.36 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.22(s, 3H), 2.73(s, 3H), 5.57(s, 2H), 7.21(m, 1H), 7.27-7.33(m, 3H), 7.38(m, 1H), 7.46(m, 3H), 8.99(s, 1H), 10.12(s, 1H). 214 nm에서의 HPLC 순도, 97.18%.
단계 4: ( S )-1-((4-메틸-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산의 합성
MeOH(2 mL) 및 DMF(2 mL)중 4-메틸-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-카발데히드(0.2 g, 0.62 mmol)의 용액에 (S)-피페리딘-2-카복실산(73 mg, 0.56 mmol) 및 아세트산(1 방울)을 동시에 첨가한 후, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 NaCNBH3(110 mg, 1.86 mmol)를 첨가하고 나서, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, DCM중 10% MeOH로 추출하였다(2 x 10 mL). 합한 유기층을 물(3 mL) 및 염수 용액(3 mL)으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조한 다음, 농축한 결과, 미정제 생성물이 수득되었는데, 이를 예비 TLC(용리물: 디클로로메탄중 10% 메탄올 사용)로 정제한 결과, (S)-1-((4-메틸-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산(수득량: 90 mg, 35%)이 백색의 고체로서 생성되었다. LCMS(ES)m/z = 432.25 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33-1.42(m, 4H), 1.72(m, 2H), 2.16(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.78(m, 1H), 3.08(m, 1H), 3.39(m, 1H), 3.75(m, 1H), 5.41(s, 2H), 7.18(m, 1H), 7.25-7.32(m, 3H), 7.37(m, 1H), 7.43-7.47(m, 3H), 8.31(s, 1H). 214 nm에서의 HPLC 순도, 99.20%.
화합물 65도 또한 상기 화합물 64와 유사한 방법으로 제조하였다.
N-(2-(((4-메틸-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드(화합물 65)
Figure pct00125
LCMS(ES)m/z = 405.24 [M+H]+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 1.78(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.55(m, 2H), 3.13(m, 2H), 3.64(s, 2H), 5.42(s, 2H), 7.18(m, 1H), 7.25-7.32(m, 3H), 7.37(m, 1H), 7.43-7.47(m, 3H), 7.77(bs, 1H), 8.37(s, 1H). 214 nm에서의 HPLC 순도, 98.84%.
실시예 5
생물 평가를 위한 일반적 절차
PD-L1 효소 검정: 균질 시간 분해 형광(Homogenous Time Resolved Fluorescence; HTRF) 결합 검정
결합에 관한 연구 모두는 제조자의 프로토콜에 따라서 PD-1/PD-L1 결합 검정 키트(CisBio사; Catalog # 63ADK000CPAPEG)를 사용하여 수행하였다. 항 Tag1-Eu3+(HTRF 공여체) 및 항 Tag2-XL665(HTRF 수용체)에 의해 Tag1-PD-1 및 Tag2-PD-1 사이의 상호작용을 검출하였다. PD-1 및 PD-L1이 결합함으로 말미암아 공여 항체 및 수용 항체는 가까이 위치하게 되었으며, 공여 항체의 여기는 수용 항체를 향한 형광공명에너지전이(FRET)를 촉발하였는데, 그 결과 특히 665 nm에서 발광이 일어났다. 이러한 특정 신호는 PD-1/PD-L1 상호작용에 대해 양의 방향으로 비례하였다. PD-1/PD-L1의 상호작용을 차단하는 화합물은 HTRF 신호의 감소를 유도할 것이다. 필요한 시약을 하기의 순서대로 혼합하였다: 화합물(또는 희석 완충제) 2 μl, PD-L1 단백질 4 μl, PD-1 단백질 4 μl. 15분 동안 항온처리한 후, 항 Tag1-Eu3+ 5 μl 및 항 Tag2-XL665 5 μl를 첨가하였다. 평판을 밀봉하고, 이를 r.t에서 1시간 동안 항온처리하였다. BMG PheraStar® 다중평판 판독기에서 상이한 파장 2가지(665 nm 및 620 nm)를 적용하였을 때의 형광 발광을 판독하였다. 665 nm 및 620 nm에서의 형광 신호로부터 결과를 추산하여, HTRF 비율(즉 (665 nm/620 nm) x 104)로 표시하였다.
생물 활성 평가
이하 표 1은, PD1/PD-L1 억제 검정에 있어 본 발명의 화합물들의 생물 할성을 보여준다. IC50이 100 nM 미만인 화합물은 "A"라 명명하였고; IC50이 100 nM ~ 500 nM인 화합물은 "B"라 명명하였으며; IC50이 500 nM을 초과하는 화합물은 "C"라 각각 명명하였다.
[표 1]
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
표 1은, 시험한 화합물들 대부분은 균질 시간 분해 형광도(HTRF) 결합 검정을 통해 평가하였을 때, PD1/PD-L1을 효과적으로 차단하는 것으로 확인되었음을 기술하고 있다. IC50 값은, PD1/PD-L1 활성화를 억제함에 있어 화합물의 효능을 보여준다. IC50 값은, PD1/PD-L1 상호작용의 50%가 억제되려면 특정의 약물 또는 화합물이 얼마나 많이 필요한지를 나타낸다. IC50 값이 낮음은, 시험 화합물들(상기 본원에 기술한 바와 같은 화합물 1 ~ 화합물 65)의 억제 효능이 큼을 나타낸다. 그러나 상기 표 1에 있어, 효능이 큼은 "A", "B" 및 "C"로 나타냈는데, 단 "A"는 IC50 값이 가장 작았던 것으로 보아, 가장 효과적인 것이다.
상기 언급한 화합물들은 PD1/PD-L1 활성을 감소시켜, PD1/PD-L1의 활성화와 연관된 암 및 기타 질환 또는 병태를 치료하는 약물로서 개발될 가능성이 있다.
실시예 6
화합물 45의 약동학적 평가: 동물 실험에 관한 상세한 설명
Jubilant Biosys사 IAEC(Institutional Animal Ethical Committee)(IAEC/JDC/2018/158)(CPCSEA(Committee for the Purpose of Control and Supervision of Experiments on Animals)에 의해 지명됨)가 마우스를 대상으로 하는 약동학적 실험을 승인하였다. 수컷 Balb/c 마우스(약 6주 ~ 약 8주령, 체중 22 g ~ 25g)를 Vivo Biotech사(인도 하이데라바드 소재)로부터 구하였다. 동물을 7일의 기간 동안 Jubilant Biosys Animal House에 격리시킨 다음(명기:암기 = 12시간:12시간), 연구에 들어가기에 앞서 동물들을 체중에 따라 계층별로 나누었다. 동물이 먹이에 자유로이 접근할 수 있도록 하였으며(Altromin Spezialfutter GmbH & Co. KG., Im Seelenkamp 20, D-32791, 독일 라게), 물은 자율 공급하였다.
2 mg/kg 및 10 mg/kg의 투여량과, 10 mL/kg의 투여 부피(dose volume)를 적용하여 정맥내 및 경구 약동학 연구를 수행하였다. 0.083시간(오로지 IV만을 위함), 0.15시간, 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 10시간(오로지 PO만을 위함) 및 24시간에, 안와정맥총으로부터 일련의 혈액 시료들(200 μL)을 수집하였다. 혈액 시료를 튜브(항응고제로서 K2.EDTA 함유)에 수집한 다음, 냉동 원심분리기(Biofuge, Heraeus, 독일)에서 14000 rpm으로 5분 동안 4℃를 유지하면서 원심분리하여 혈장을 분리하였다.
I군(PO)(22 g ~ 25 g)에는 화합물 45(10 mg/Kg; 0.5% 메틸셀룰로스 및 Tween-80을 사용하여 제조한 현탁 제제; 투여 부피: 10 mL/Kg)를 투여하였던 반면에, II군(IV)(24 g ~ 25 g)에는 화합물 45를 정맥내 투여하였다[1회 투여당 2.0 mg/Kg; 5% DMSO, 5% 솔루톨(Solutol):무수알코올(1:1, v/v) 및 90% 생리식염수; 세기: 0.2 mg/mL; 투여 부피:10 mL/Kg]. 투여후, 헤파린 처리한 모세관을 사용하여 안와정맥총으로부터 일련의 혈액 시료들을 규칙적 간격으로 폴리프로필렌 튜브(항응고제로서 K2.EDTA 함유)에 수집하였다(200 μL씩 간헐적으로 시료채취하였으며, 그 때마다 마우스 3마리를 대상으로 혈액 시료채취 수행). 화합물 45 투여후 2시간 경과시 동물들이 먹이를 먹을 수 있도록 허용하였다. 화합물 45의 혈중 농도-시간 데이터를 Phoenix WinNonlin 7.0 버전을 사용하는 비구획법으로 분석하였다.
결과를 이하 표 2에 표로 제시하였다.
[표 2]
Figure pct00129
실시예 7
화합물 45의 ADME 및 약동학
간 마이크로좀에서의 대사 안정성
절차: 37℃의 수조에서 5분 동안, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 인간의 간 마이크로좀(0.5 mg/mL) 함유 인산칼륨 완충제(66.7 mM, pH 7.4)를 화합물(1 μM) 및 양의 대조군(베라파밀, 1 μM)과 별도 예비 항온처리하였다. 10 mM NADPH 20 μL를 첨가하여 반응을 개시하였다. NADPH가 존재하지 않을 때의 반응물(0분 및 30분)도 또한 항온처리하여, 항온처리 완충제중 비 NADPH 대사 또는 화학적 불안정성을 배제하였다. 0분, 5분, 15분 및 30분에 내부 표준 함유 얼음 냉각 아세토니트릴 200 μL를 사용하여 모든 반응을 종결시켰다. 바이알을 3000 rpm에서 15분 동안 원심분리하였다. (상기 연구에서 수득한) 반응 혼합물을 추출하여, 가공한 다음, LC-MS[Shimadzu SIL LC 시리즈(Kyoto, Japan)로서, API-4000 질량 분광기(MDS Sciex, Toronto, Canada)와 합체]로 분석하여, 화합물이 사라지는지 모니터링하였다.
결론: 상이한 종의 간 마이크로좀내 화합물 45의 대사 안정성은 마우스, 래트, 개 및 인간의 간 마이크로좀에서 (80%를 초과하여) 매우 안정적이었음이 확인되었다.
Caco-2 투과성
절차: Caco-2 인간 장 상피 세포를 24-Transwell® 이중 챔버 평판(Millipore, Billerica, 미국 메사츄세츠)에 도말하였다(1일차 세포 밀도 = 80,000개 세포/cm2). 배양액중 21일 ~ 22일동안 배양한 단일층으로 투과성 연구를 수행하였다. 각각의 Caco-2 세포 단일층의 일체성을, TEER(Trans Epithelial Electrical Resistance) 시험에 의해(예비실험), 그리고 기준 화합물(즉 루시퍼 옐로우(Lucifer yellow)의 투과성 확정에 의해 확인하였다. TEER 값이 500 Ω cm2 보다 큰 Caco-2 세포 단일층이 실험용으로서 고려되었다. 디곡신(5 μM)을 P-gp 기질에 대한 양의 대조군으로 사용하였다. 본 검정에 사용된 화합물의 농도는 5 μM이었다. HBSS 완충제를 운반 검정용 매질로 사용하였으며, 스파이킹 용액(spiking solution) 중 DMSO의 최종 농도는 0.05%였다. 화합물을 함유하는 HBSS 완충제 적당한 부피만큼을 각각의 정단부 챔버 및 기저측면부 챔버에 가하여 2방향 투과성 연구를 개시하였다(n = 3). 항온처리 기간 중 0분 및 60분에 시료 분취액(100 μL)을 상기 두 챔버로부터 취하였으며, 여기에 동일 부피만큼의 아세토니트릴을 첨가한 후, 가만히 혼합하고 나서, 4000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 이후 100 μL만큼의 분취액을 자동 시료채취기에 옮겨담고, LC-MS/MS 분석을 위해 10 μL를 주입하였다.
결론: Caco-2 검정에서 화합물 45는 투과성이 중간 정도이고 유출량은 많은 것으로 확인되었는데, 이 점으로 보아 화합물 45는 능동적 유출 운반체의 기질일 수 있다.
혈장 단백질 결합
절차:
화합물이 혈장 단백질과 결합하는 능력을 평가하기 위해, 가장 일반적인 혈장 단백질 결합 접근법으로서, 평형 투석법을 이용하는 접근법을 사용하였다. 마우스, 래트, 인간 또는 개의 혈장중 최종 농도 3 μM일 때 화합물을 시험하였다. 화합물 함유 혈장 분취액(150 μL)을, 96웰 미세평형투석장치의 웰 절반(혈장쪽)에 가하였다. 100 mM 인산나트륨 완충제(pH 7.4) 분취액(150 μL)은 96웰 HT 평형투석장치의 웰 나머지 절반(완충제쪽)에 가하였다. 혈장과 완충제가 담긴 평판을 37 ± 1℃에서 4.5시간 동안 평형화하였는데, 이때 회전 진탕기(orbital shaker)를 통해 120 rpm으로 계속 진탕시켜 주었다. 항온처리 시간이 경과한 후, 각각의 절반 웰들로부터 시료를 수집하였다. 유기 용매를 사용하여 단백질을 침전시켰다. 시료를 원심분리시킨 다음, 상청액을 대상으로 LC-MS/MS에 의한 분석을 실시하였다.
결론:
화합물 45는 마우스 혈장에서 큰 결합성을 보였다(미결합 분률 = 0.039). 화합물 45의 혈장중 안정성 및 회수율은 우수하였다.
CYP 억제
절차:
인간의 간 마이크로좀(GIBCO Invitrogen사에서 입수)에서 CYP 3A4, 2D6, 2C9, 2C19 및 1A2에 대한 화합물의 CYP 억제 잠재성을 이하 순차적 단계에서 평가하였다. 표준 반응 혼합물(최종 부피 = 300 μL)은, 인산칼륨 완충제(pH 7.4) 66.7 M, 단백질(CYP3A4, 2D6, 2C9 2C19 및 1A2 각각에 대한 농도 = 0.1 mg/mL, 0.25 mg/mL, 0.5 mg/mL, 0.5 mg/mL 및 0.5 mg/mL) 및 화합물(0.091 μM에서 20.0 μM에 이르기까지의 상이한 농도 수준 8 가지, 0.9 μL DMSO 용액(DMSO 최종 농도 = 0.1%)으로서 첨가)을 함유하였다. 이 혼합물을 37 ± 1℃에서 5분 동안 예비 항온처리하였다. NADPH(10 mM) 30 μL를 첨가하여 반응(2회)을 개시하였다. 10분 경과시 아세토니트릴 300 μL를 첨가하여 반응을 종료시켰다. 양의 대조군으로 간 마이크로좀의 활성을 확인하였다[즉 CYP 3A4에 대해서는 미다졸람의 하이드록실화를, CYP 2D6에 대해서는 부푸랄롤의 하이드록실화를, CYP 2C9에 대해서는 디클로페낙의 하이드록실화를, CYP 2C19에 대해서는 오메프라졸의 하이드록실화를, 그리고 CYP 1A2에 대해서는 O-탈에틸화(O-deethylation)를 모니터링하였다]. (상기 연구들로부터 수득한) 반응 혼합물을 대상으로 추출, 가공 및 LC-MS[API-4000 질량 분광기(MDS Sciex, 캐나다 토론토)와 합체된 Shimadzu SIL LC 시리즈(일본 교토)]에 의한 분석을 수행하였다.
결론:
CYP 3A4, 2D6 및 2C9 각각에 대한 미다졸람, 부푸랄롤, 디클로페낙 및 오메프라졸의 CYP 특이적 하이드록실화에 대해 화합물 45의 예측 IC50 값을 확정하였다. 화합물 45는 이들 효소에 대하여 주목할만한 억제능을 보이지 않았으며, 화합물 45의 예측 IC50 값은 각각 10 uM보다 큰 것으로 확인되었는데, 이 점은 화합물 45가 시험된 CYP에 대해 약한 억제제임을 나타낸다.
PK 프로필:
[표 3]
Figure pct00130
[표 4]
Figure pct00131
* 주: t1/ 2, β : 최종 반감기; AUC0-t: 제로시로부터 마지막 측정 가능 시점까지의 혈장 농도-시간 곡선의 곡선하면적; AUC0-∽: 타임제로부터 무한대에 이르기까지의 혈장 농도-시간 곡선의 곡선하면적; Cmax: 혈장 농도 관측 최대값; tmax: 혈장 농도 관측 최대값에 이르기까지의 시간; CL: 제거율; C0: 제로시 시점에서의 외삽 농도; Vd: 분포 부피; Vdss: 정상 상채일 때의 분포 부피; Tlast: 농도를 정량할 수 있는 최종 시점; F: 경구투여시 생체내이용률.
마우스에 1회 경구 투여 및 정맥내 투여가 이루어진 후, 화합물 45의 혈장중 농도 프로필. 1 mg/kg 정맥내 투여후 마우스에서 화합물 45의 혈장 농도는 단일 기하급수적 양상으로 감소하였다. 제거율은 6.77 ml/분/kg이었다[8% 간혈류량(HBF)]. 생체내 제거율은, 시험관내(마이크로좀) 규모일 때의 제거율에 의해 예측되는 바보다 약간 더 컸다. 화합물 45는 마우스에서의 분포 부피가 0.74 L/kg로 컸는데, 이는 총 체액량(TBW)보다 40배 더 큰 수치이다. 최종 t1/2은 1.27시간인 것으로 확인되었다. 경구 투여후 0.5시간 경과시에 최고 혈장 농도(Cmax: 4841 ng/mL)에 도달하였는데, 이 점은 위장관으로부터 신속하게 흡수됨을 나타낸다. 경구 투여후 확정된 최종 t1/2(6.32시간)은, 정맥내 투여후 확정된 최종 t1/2(1.27시간)보다 더 길었는데, 이는 다수의 부위에서 흡수가 일어남을 나타낼 수 있는 결과이다. 경구 투여후 도달한 AUC0-∽는 21117 ng*h/ml였다. 마우스에서 10 mg/kg만큼 경구 투여되었을 때의 생체내이용율은 91%였다.
실시예 8
RENCA 신장 모델에 있어 화합물 45의 생체내 효능(도 1):
RENCA 신장 암세포주를 미국 ATCC로부터 입수하여, 권장 배지 및 배양 조건에서 성장시켰다. 지수기 세포를 동일 부피만큼의 마트리겔과 1:1의 비율로 혼합한 다음, 면역 적격성 Balb/c 마우스의 우측 옆구리(마우스 1마리당 1개 부위)에 100 μl당 1 x 106개 세포를 피하 이식하였다. 이식후 1주 ~ 2주 이내에 종양 세포를 주사 부위에 이식하고 나서, 종양의 평균 부피가 100 mm3에 이르렀을 때 마우스를 연구군들(N = 10)에 무작위 할당하여 처리를 개시하였다. 종양을 보유하는 마우스를 비이클(경구), 비이클(IP), 화합물 B(30 mg/kg의 용량으로 1일 2회 경구 투여) 또는 항 PD-L1 mAb(Clone 10F.9G2, BioXcell; 마우스 1마리당 0.1 mg만큼 Q4D로 복막내 투여)로 처리하였다. 종양 부피가 최대 2000 mm3에 이를 때까지, 처리가 이루어지는 동안 종양 부피와 마우스의 체중을 1주일에 3회 측정하였다. 식, 즉 "(종양 길이) x (종양 폭)2/2"을 이용하여 종양 부피(mm3)를 산정하였다. 연구의 막바지에 혈장과 종양을 단리한 다음, 화합물 B의 약동학적 매개변수를 분석하였다. 종양 성장 억제율은, 하기 식, 즉
% TGI = [1 - (처리시 TV최종 - 처리시 TV초기)/(비이클 TV최종 - 비이클 TV초기)]*100
을 기반으로, 주어진 날의 종양 부피를 1일차의 종양 부피에 대해 정규화한 후에 산정하였다.
도 1에 보인 바와 같이, 화합물 45는 경구 투여되는 PD-L1 모노클로날 항체에 비하여 더 우수하거나 유사한 효능을 보였다. 투여 계획이 진행되는 도중에 유의미한 체중 감소는 관찰되지 않았다.
이점
이와 같은 소분자는 마우스, 래트 및 개의 간 마이크로좀에 있어 합리적으로 안정적이었으며, 가용성도 매우 우수하였다. 이 화합물은 경구 경로에 의해 노출이 매우 잘 되었으며, 동계 모델에서는 경구 투여에 의해 효능이 발휘되었다. PD-L1 모노클로날 항체를 사용하였을 때 관찰되는 (낮은 제거율로 인한) 약간의 독성은 이러한 소분자를 사용함으로써 극복될 수 있었다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I, 즉
    화학식 I
    Figure pct00132

    의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, 아미노C1-6 알킬, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C5-10 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-10 알킬, C5-10 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C1-6 헤테로사이클릴 또는 -COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-10 헤테로사이클릴은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시 또는 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고, Ra는 수소, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되며; O는 존재하지 않거나 산소이고; R5는 -NR7R8이되, R7 및 R8은 수소, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 모폴리노, C(O)NH2, C(O)CH2CN, NHR6, COOH, COOR6, NHC(O)R6, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C5-6 아릴, SR6, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 하이드록실 및 R6으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 독립적으로 치환되거나; 또는 R7 및 R8-은 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 하이드록실, 할로겐, C1-6 알킬, COOH, R6, NHR6, C(O)NHR6, C(O)NHSO2R6, C(O)(CH2)nNHC(O)CH3 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬은 옥소, 하이드록실, COOH, COOR6 또는 NHR6으로부터 선택되는 기로 추가로 치환되고; n은 1 ~ 6이며; R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, 아미노 C1-4 알킬, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노, C5-9 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-6 알킬, C5-9 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노, C1-6 헤테로사이클릴 또는 -COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-9 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-4 알콕시 또는 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; Ra는 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되며; O는 존재하기 않거나 산소이고; R5는
    Figure pct00133

    Figure pct00134

    Figure pct00135

    로부터 선택되되, R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, R1은 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, C1-4 알킬, C5-6 아릴 및 5원 ~ 9원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-6 헤테로사이클릴 또는 COORa로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, Ra는 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; R2는 수소, C5-6 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되되, C5-6 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록실, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, 아미노 C1-6 알킬, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노, C1-6 헤테로사이클릴, COORa로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-6 헤테로사이클릴은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되며; R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 알콕시아미노, C1-4 아실아미노로부터 독립적으로 선택되고; O는 존재하지 않거나 산소이며; R5는
    Figure pct00136

    Figure pct00137

    Figure pct00138

    로부터 선택되되, R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물, 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-(2-(((2-((4'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드 (화합물 1),
    N-((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-N-메틸 글리신 (화합물 2),
    N-((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-N-메틸 글리신 (화합물 3),
    (1R,6R)-2-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-1-카복실산 (화합물 4),
    (1S,6R)-2-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-1-카복실산 (화합물 5),
    N-(2-(((4,6-디에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드 (화합물 6),
    (S)-1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 7),
    S)-1-((4-((3-시아노-4-플루오로벤질)옥시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 8),
    (S)-1-((2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 9),
    (S)-1-((4-(4-하이드록시부톡시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 10),
    (2S,4R)-1-((2-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산 (화합물 11),
    (S)-1-((4-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 12),
    (S)-1-((2-((3'-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 13),
    N-(2-(((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드 (화합물 14),
    (R)-1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 15),
    (S)-1-((2-((4'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 16),
    (S)-1-((2-((3'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 17),
    N-(2-(((2-((3'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드 (화합물 18),
    (S)-1-((2-((2'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 19),
    N-(2-(((2-((2'-플루오로-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4-메톡시피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드 (화합물 20),
    N-(2-(((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드 (화합물 21),
    (S)-1-((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 22),
    1-(((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)사이클로프로판-1-카복실산 (화합물 23),
    (3-(((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)프로판산 (화합물 24),
    2-(((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 (화합물 25),
    (2-(((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)(메틸)아미노)-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 (화합물 26),
    (S)-3-(((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)부탄산 (화합물 27),
    ((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-D-알라닌 (화합물 28),
    ((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아스파라긴 (화합물 29),
    (2R,4R)-1-((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산 (화합물 30),
    1-((4-에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아제티딘-2-카복실산 (화합물 31),
    N-(2-(((4-(벤질옥시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드 (화합물 32),
    1-((4-(벤질옥시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 33),
    (2S,4R)-1-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산 (화합물 34),
    2-(((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 (화합물 35),
    ((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-L-프롤린 (화합물 36),
    메틸 4-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)모폴린-3-카복실산염 (화합물 37),
    4-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)모폴린-3-카복실산 (화합물 38),
    (2S,4R)-1-((4,6-디에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산 (화합물 39),
    ((S)-1-((4,6-디에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 40),
    2-(((4,6-디에톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 (화합물 41),
    2-(((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)-2-(하이드록시메틸)프로판-1,3-디올 (화합물 42),
    (S)-4-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)모폴린-3-카복실산 (화합물 43),
    2-(4-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)모폴린-3-일)아세트산 (화합물 44),
    (S)-1-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 45),
    (S)-5-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복실산 (화합물 46),
    7-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (화합물 47),
    rac-(1R,6S)-2-((4,6-디메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2-아자비사이클로[4.1.0]헵탄-1-카복실산 (화합물 48),
    (S)-4-아세틸-1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페라진-2-카복실산 (화합물 49),
    (S)-1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페라진-2-카복실산 (화합물 50),
    (S)-5-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-카복실산 (화합물 51),
    7-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (화합물 52),
    N-(2-(((4-((3-시아노-4-플루오로벤질)옥시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드 (화합물 53),
    (2S,4R)-1-((4-((3-시아노-4-플루오로벤질)옥시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산 (화합물 54),
    (S)-1-((2-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 55),
    N-(2-(((2-((3-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸벤질)옥시)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드 (화합물 56),
    N-(2-(((2-((3',4'-디메톡시-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드 (화합물 57),
    ((2S,4R)-1-((2-((3',4'-디메톡시-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-4,6-디메톡시피리미딘-5-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산 (화합물 58),
    (2S,4R)-1-((4-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산 (화합물 59),
    (S)-2-(1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-일)아세트산 (화합물 60),
    (R)-2-(1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-일)아세트산 (화합물 61),
    (S)-4-(6-아세타미노헥사노일)-1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페라진-2-카복실산 (화합물 62),
    (S)-4,4-디플루오로-1-((4-메톡시-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 63),
    (S)-1-((4-메틸-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)피페리딘-2-카복실산 (화합물 64), 및
    N-(2-(((4-메틸-2-((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)피리미딘-5-일)메틸)아미노)에틸)아세타미드 (화합물 65)
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 의한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 다형체, 입체이성체, 호변이성체, 전구약물, 용매화물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    Figure pct00139

    에서와 같이, 상기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 (a) 염기, 용매, 그리고 선택적으로는 커플링 시약의 존재하에 화학식 IV 및 화학식 B3의 화합물을 반응시켜, 화학식 V 또는 화학식 XIII의 화합물을 수득하는 단계; (b) 화학식 V 및 화학식 XIII의 화합물을 가공하여, 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계; 및 (c) 환원제와 제3의 용매의 존재하에 화학식 VII의 화합물을, 치환된 아민과 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하고, 단 화학식 V, 화학식 VI 및 화학식 VII 의 X는 -CH2O-, -OCH2-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택되고; 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 및 화학식 XIII의 R2, R3 및 R4는 수소, 시아노, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, 아미노C1-6 알킬, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C5-10 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 5개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되되, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, C5-10 아릴 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시아미노, C1-6 아실아미노, C1-10 헤테로사이클릴 또는 -COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-10 헤테로사이클릴은 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알콕시 또는 COORa로부터 선택되는 기들 중 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 헤테로사이클릴은 하이드록시, 할로겐 또는 시아노로부터 선택되는 기 1개 이상으로 선택적으로 치환되고; Ra는 수소, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C5-6 아릴알킬, C2-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴 또는 C1-6 헤테로아릴알킬로부터 선택되며; 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 및 화학식 XIII의 X는 -CH2O-, -OCH2-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-로부터 선택되고; 화학식 Ib의 R5는 -NR7R8이되, R7 및 R8은 수소, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, C3-10 사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 옥소, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 모폴리노, C(O)NH2, C(O)CH2CN, NHR6, COOH, COOR6, NHC(O)R6, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C5-6 아릴, SR6, 또는 N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬 및 5원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 하이드록실 및 R6으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 독립적으로 치환되거나; 또는 R7 및 R8-은 함께 취하여져, N, S 또는 O로부터 선택되는 헤테로원자 1개 ~ 3개를 가지는 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 4원 ~ 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭, 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 하이드록실, 할로겐, C1-6 알킬, COOH, R6, NHR6, C(O)NHR6, C(O)NHSO2R6, C(O)(CH2)nNHC(O)CH3 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환되되, C1-6 알킬은 하이드록실, COOH 또는 NHR6으로부터 선택되는 기로 추가로 치환되고; n은 1 ~ 6이며; R6은 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-6 알킬 및 C(O)C1-6 알킬은 하이드록실, COOH, NHR6, NHC(O)NHR6 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물을 가공하여 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계는, (a) 제2의 염기 및 제2의 용매의 존재하에 화학식 V의 화합물을 알케닐화하여, 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계; 및 (b) 화학식 VI의 화합물을 산화시켜, 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 화학식 XIII의 화합물을 가공하여 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계는, 화학식 XIII의 화합물을 포르밀화하여, 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커플링 시약은 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드헥사플루오로인산염(HATU), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 또는 프로필포스폰산 무수물로부터 선택되고; 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, t-부틸알코올, 디클로로메탄, 아세트산에틸, 디옥산, 에테르, N,N-디메틸포름아미드, 설폭시화디메틸 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 염기는 수소화나트륨, 부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 제2의 염기는 부틸 리튬, 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 제2의 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 아세트산에틸, 디옥산, 이소프로필알코올, 에테르, t-부틸알코올, N,N-디메틸포름아미드, 설폭시화디메틸 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 제3의 용매는 아세트산, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 환원제는 시아노수소화붕소나트륨 , 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬, 디이소부틸알루미늄 수소화물 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 의한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 선택적으로는 기타 약학 조성물 1개 이상과 조합하여 포함하는 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액, 에어로졸 및 현탁액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태를 가지는 약학 조성물.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 의한 화합물 또는 제10항 또는 제11항에 의한 약학 조성물 치료적 유효량만큼을, 기타 임상상 유관한 세포독성 제제 또는 비 세포독성 제제와 함께, 증식성 장애 또는 암이 발병한 대상체, 즉 이의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 다양한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 의한 화합물 또는 제10항 또는 제11항에 의한 약학 조성물의, 증식성 장애 또는 암을 비롯한 다양한 질환을 치료 및/또는 예방하기 위하거나; 또는 기타 임상상 유관한 세포독성 제제 또는 비 세포독성 제제와 함께 암을 치료하기 위한 용도.
  14. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 의한 화합물 또는 제10항에 의한 약학 조성물과, 기타 임상상 유관한 세포독성 제제 또는 비 세포독성 제제의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하기 위한 방법.
  15. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 의한 화합물 또는 제10항에 의한 약학 조성물과, 기타 임상상 유관한 면역 조정제의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하기 위한 방법.
  16. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 의한 화합물 또는 제10항 또는 제11항에 의한 약학 조성물 치료적 유효량만큼을 기타 임상상 유관한 항 바이러스 약물과 함께, HIV, 인플루엔자, 포진 바이러스 감염, A형 간염, B형 간염, C형 간염 및 D형 간염으로부터 선택되는 감염성 질환이 발병한 대상체, 즉 이의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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