RS20050105A - Postupak za dobijanje fenilamid 5- (4-fluorfenil)-1-(2-((2r, 4r)-4-hidroksi- 6-okso-tetrahidro-piran-2-il)etil)-2- izopropil-4-fenil-1h-pirol-3- karboksilne kiseline - Google Patents
Postupak za dobijanje fenilamid 5- (4-fluorfenil)-1-(2-((2r, 4r)-4-hidroksi- 6-okso-tetrahidro-piran-2-il)etil)-2- izopropil-4-fenil-1h-pirol-3- karboksilne kiselineInfo
- Publication number
- RS20050105A RS20050105A YUP-2005/0105A YUP20050105A RS20050105A RS 20050105 A RS20050105 A RS 20050105A YU P20050105 A YUP20050105 A YU P20050105A RS 20050105 A RS20050105 A RS 20050105A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- transition metal
- solvent
- metal catalyst
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Opisan je postupak za dobijanje preparing fenilamid 5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroksi-6-okso-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-2-izopropil-4-fenil-1H-pirol-3-karboksilne kiseline (I), ključni intermedijer za sintezu kalcijum atorvastatina.
Description
POSTUPAK ZA DOBIJANJE FENILAMID 5-(4-FLUORFENIL)-l-[2-((2R,4R)-4-HIDROKSI-6-OKSO-TETRAHIDRO-PIRAN-2-IL) ETIL]-2-IZOPROPIL-4-FENIL-1H-PIROL-3-KARBOKSILNE KISELINE
UNAKRANA REFERNCA SA SRODNOM PRIJAVOM
Ova prijava traži zaštitu prema U.S: Provisional Application Serial No.: 60/401,707 podnete 6 avgusta 2002.
OBLAST TEHNIKE
Opisan je postupak za dobijanje fenilamida,5-(4-fluorfenil)-l-[2-((2R,4R)-4-hidroksi-6-okso-tetrahidro-piran-2-il)-ethil]-2-izopropil-4-fenil-l//-pirol-3-karboksilne kiseline, ključnog intermedijera u sintezi kalcijum atrovastatina.
STANJE TEHNIKE
Fenilamid 5-(4-Fluorfenil)-l-[2-((2R,4R)-4-hidroksi-6-okso-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-2-izopropil-4-fenil-l//-pirol-3-karboksiline kiseline (I) je ključni intermedijer u sintezi kalcijum atorvastatina (Lipitor<®>), sa hemijskim imenom kalciujm so [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorofenil)-P,8-dihidroksi-5-(l-metiIetil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-lH-pirol-l-enantna kiselina (2:1) trihidrat. Kalcijum atorvastatin inhibira 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzime A reductazu (HMG-CoA reductaza) i koristan je hipolipidemični i/ili hipoholesterolemični agens.
Izdati su brojni patentni koji se odnose na atrovastatin, kao i postupke i ključne intermedijere za dobijanje atrovastatina. I to su: United States Patent Nos. 4,681,893, 5,273,995, 5,003,080; 5,097,045, 5,103,024, 5,124,482, 5,149,837, 5,155,251, 5,216,174, 5,245,047, 5,248,793, 5,280,126, 5,397,792, 5,342,952, 5,298,627, 5,446,054, 5,470,981, 5,489,690, 5,489,691, 5,510,488, 5,998,633, 6,087,511, 5,969,156, 6,121,461, 5,273,995 6,476,235, 5,969,156, i 6,121,461.
Postojeći pristupi za dobijanje ključnih intermedijera (I) imaju i nedostake. Na primer, jedan pristup se oslanja na primenu skupog sirovog materijala (etil estra (R)-4-cijano-3-hidroksi-buterne kiseline) i redukciju dijastereoselektivnog borana na niskoj temperaturi.
Shema 1 prikazuje alternativni pritstup objavljen u in United States Patent No. United States Patent No. 6,476,235. Hidrogenizacijom p\8-diketoestra 2 u prisustvu hiralnog rutenijum katalizatora pod kiselinskim uslovima dobija se diol 3 u umereno dobrom prinosu i 1:1 syn:anti diastereoslektivnosti C-3 i C-5 hiralnih centara. Brojne dodatne transformacije su zatim neophodne za promenu sterohemije na C-3 centru u dolu 3 da bi se dobio ključni intermedijer (I). Ova faze obuhvataju: (a) intramolekulsku ciklizaciju 3 da bi se dobio lakton 4; (b) eliminaciju vode iz lakotna 4 da bi se dobio a,p-nezasićen lakton 5; (c) poršinski selektivnu Michael-ovu adiciju alil ili benzil alkohola na a,(3-nezasićen lakton 5 da bi se dobio zasićen lakton 6; i uklanjanje alil ili benzil grupe u lakotnu 6 via hidrogenolize, dajući intermedijer (I).
Kao činjenicu treba naopmenuti daje simetrična hidrogenizacija ketona poznata transformacija u organskoj herniji. Međutim, kompleksnost reakcije se povećava u slučaju 1,3,5-trikarbonil sistema što dovodi do malih prinosa i male stereoselektivnosti. Naime, ispitivanja koja su sproveo Saburi( Tetrahedron,1997, 1993;49) i Carpentier( Eur. J. Org. Chem.1999;3421), nezavisno su pokazala slabu do umerenu dijastereo- i/ili enantio-selektivnost za asimetričnu hidrogenizaciju diketoestra.
Dalje, činjenica je da postupci opisani u literaturi zahtevaju hidrogenizaciju pod visokim pritiskom i nisu primenljivi za postupke proizvodnje industrijskih razmera, gde su bezbednost, efikasnost i troškovi kritička razmatranja.
Kao rezultat, ostaje potreba za pristupom za dobijanje ključnog intermedijera (I) koji je efikasan, jeftin, sastoji se iz minimalnog broja transformacija i daje dobar prinos i visok stepen diastereoselektivnosti.
OPIS PRONALASKA
Ova i druge potrebe su zadovoljne ovim pronalaskom koji je usmeren ka procesu dobijanja jedinjenja formule (I)
koji obuhvata:
(a) kontaktiranje u rastvaraču jedinjenja formulu (II) sa prelaznim metalom kao katalizatorom , izvorom vodonika i baze, pri čemu se dobija jedinjenje formul
(III):
gdeje
Rl je definisan kao -XR, pri čemu je X, 0, S, ili Se, ili
N R2
R!je ,gdeR2iR3 su nezavisno alkil,
R3
cikloalkil,
arilalkil, ili
aril, ili
R2 i r<3>uzeti zajedno su -(CH2)4-,
-(CH2)5-,
-(CH(R<4>)-CH2)3-, -(CH(r<4>)-CH2)4-, -(CH(r4)-(CH2)2-CH(r4))-, _ -(CH(R4)-(CH2)3-CH(r<4>))-, -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, -CH(R<4>)-CH2-A-CH2CH2-, -CH(R<4>)-CH2-A-CH2-CH(R<4>)-, gde jeR4, alkil od jednog do četiri atoma ugljenika, A is O, S, ili NH ili NR gde je R definisan kao alkil, aril, arilalkil, ili heteroaril; (b) konverziju jedinjenja formule (III) gde je R<1>kao stoje prethodno definisano, u
jedinjenje formule (IV) pomoću baze;
i
(c) reakciju u rastvaraču jedinjenja formule (IV) sa kiselinom pri čemu se dobija
jedinjenje Formule (I).
Pronalazak se takođe odnosi na postupke za dobijanje jedinjenja formule (I)
koji obuhvata:
(a) reakciju u rastvaraču, jedinjenja formule (V) sa katalizatorom prelaznog metala, izvorom ugljenika i baze, pri čemu se dobia jedinjenje formule (VI):
gdeje:
R" je definsano kao Me, Et, ili t-Bu; (b) konveziju jedinjenja formule (VI) gde je R" kao što je prethodno definisano, ujedinjenje formule (IV) pomoću baze;
i
(c) reakcijom u rastvaraču jedinjenja formule (I) sa kiselinom pri čemu se
dobija jedinjenje Formule(I).
Kao što je ovde dato, neočekivano samo pronašli da diol estri ovog pronalaska, estri (R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-izopropil-3-fenil-4-fenilkarbamoil-pirol-l-il]-3,5-dihidroksi-enantne kiseline, se mogu direktno dobiti od odgovarajućih 1,3,5-trikarbonil prekursora na visoko stereoselektivan način preko umerene i efikasne rutenijumom-katalizovane reakcije asimetrične transfer hidrogenizacije, korišćenjem katalizatora prelaznog materijala sa hiralnim ne-raceskim ligandima. Reakcijom nastaje dobar prinos na sobnoj temperaturi i atmosferskom pritisku. Postupak ovog pronalaska je bezbedniji i efikasniji pri proizvodnji u industrijskim razmerama, u predenju sa ranijim pristupima, zato štonema potrebe za specijalnom opremom za rad pod visokim pritiskom i korišćenjem gasnog vodonika.Budući da se rekacija transfer hidrogenizacije odvija sa visokim nivoom syn diastereoselektivnosti, dodatne transformacije nisu neophodne da bi se korigovala stereohemija C-3 centra, kao u prethodnim pristupima i ukupan broj faza (stupnjeva) potreban za konverziju jedinjenja formule (11) u ključni intermedijer (I) je minimizovan. Dalje, u procesu ovog pronalska ne koristi se skup, hiralni sirov materijal (etil estar (R)-4-cijano-3-hidroksi-buterne kiseline) i diastereoseletivna redukcija borana na niskim temperaturama, kao što je neophodno u prethodnim pristupima dobijanja ključnog intermedijera (I).
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Definicije
Izraz "alkil" odnosi se na prave ili razgranate ugljovodonične radikale sa 1 do 8 atoma ugljenika i obuhvata , na primer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, tert-butil, n-pentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil, i slično.
Izraz "cikloalkil" odnosi se na zasićene ugljovodonične prstenove sa 3 do 8 atoma ugljenika and obuhvata na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooctil, i slično
"Alkoksi" i "tioalkoksi" su O-alkil ili S-alkiI sa 1 do 6 atoma ugljenika, kao što je rpethodno definisano za "alkil".
Izraz "aril" odnosi se na aromatične radikale čija je fenil grupa, fenilalkil grupa, fenil grupa supstituisana sa 1 do 4 substituenta odabrna od alkil kao što je ranije definisano, alkoksi kao što je ranije definisano, tioalkoksi kao stoje ranije definisano, halogen, trifluorometil, dialkilamino kao što je ranije definisano zar alkil, nitro, cijano,
kao što je ranije definisano za alkil, -(CH2)n2-N(alkil)2gde je n2broj od 1 do 5 i alkil je kao što je ranije definisano kao što je ranije definisano za alkil i n2. Izraz "heteroaril" odnosi se na 5- i 6-člani heteroaromatični radikal koji po potrebi može biti kondenzovan sa benzenvim prstenom sa 1 do 3 heteroatoma odabranim od N, O i S i obuhvata, na primer,'fieteroaromatični radikal koji je 2- il 3- tienil, 2- ili 3-furanil, 2- ili 3-pirolil, 2-, 3-, ili 4-piridinil, 2-pirazinil, 2-, 4-, ili 5-pirimidinil, 3- ili 4-piridazinil, lH-indol-6-il, lH-indol-5-il, lH-benzimidazol-6-il, lH-benzimidazol-5-il, 2-, 4-, ili 5-tiazolil, 3-, 4-, ili 5-izotiazolil, 2-, 4-, ili 5-imidazolil, 3-, 4-, ili 5-pirazolil, ili 2- ili 5-tiadiazolil i slično, po potrebi supstituisan supstituentom odabranim od alkila kao što je ranije definisano, alkoksi kao što je ranije definisano, tioalkoksi kao što je ranije definisano, halogen, trifluorometil, dialkilamino kao što je ranije definisano za alkil, nitro, cijano, kao što je ranije definisano za alkil, -(CH2)n2-N(alkil)2gde je n2Broj od 1 do 5, i alkil kao stoje ranije definisano, i
kao što je ranije
definisano za alkil i n2.
Izraz "arilalkil" odnosi se na aromatičan radikal spojen sa alkil radikalom gde su aril i alkil kao što je ranije definisano, na primer, benzil, feniletil, 3-fenilpropil, (4-hlorofenil)metil, i slično.
Opis postupka
Opis postupka ovog pronalaska je dat Shemom 2 i počinje sa stupnjem (a) sa transfer hidrogenizacijom jedinjenja formule (II) pri čemu se dobija jedinjenje formule (II). U stupnju
grupa (obično estar ili amid) ujedinjenju formule (III) je hidrolizovano tako da se dobija kiselina (IV). Na kraju, u stupnju (c), laktonizacijom kiseline (IV) dobija se intermedijer (I). kao preliminarno zapažanje, karbonil grupe jedinjenja formule (II) su date u keto obliku u Shemi 2. Međutim, jedinjenje formule (II) podleže "keto-enolnom" tautomerizmu te se tako javlja u nekoliko tautomernih oblika (II, Il-a, Il-b, II-c i Il-d), datih u daljem tekstu, i svi su obuhvaćeni ovim pronalaskom.
Stupanj(a)
Postupak ovog pronalaska počinje sa transfer hidrogenizacijom jedinjenja formule (II) da bi se dobilo jedinjenje formule (III). U jednom pristupu, RJ ujedinjenju formule (II) je definisano kao -XR,
gde je X, O, S, ili Se, ili N R2
R<1>je R| 3, gde R<2>iR<3>su nezavisno alkil,
cikloalkil,
arilalkil, ili aril, ili
R2 i R<3>uzeti zajedno su -(CH.2)4S
-(CH2)5-, -(CH(R<4>)-C<H>2)3<-,>-(CH(r<4>)-CH2)4-, -(CH(R4)-(CH2)2-CH(r<4>))-, -(CH(R4)-(CH2)3-CH(R<4>))-, -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, -CH(R4)-CH2-A-CH2CH2-, -CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R<4>)-
gde je R.<4>, alkil od jednog do četiri atoma ugljenika, A je O, S, ili NH ili NR gde je R definisan kao alkil, aril, arilalkil, ili heteroaril.
U sledećem prstupu ovog prnalaska, R^ ujedinjenju formule (II) je OMe, OEt, ili OtBu.
U stupnju (a) Sheme 2, jedinjenje formule (II) je stupilo u kontakt sa katalizatorom. kao što je, na primer, katalizator prelaznogmetala sa hiralnim ne-acemskim Ugandom u prisustvu izvora vodonika i baze. "Kontakt" u stupnju (a) podrazumeva mešanje jedinjenja formule II, mravlje kiseline, baze i katalizator od prelaznog metala u rastvaraču pru čemu se dobija homofena ili heterogena smeša.
Rastvarač u stupnju (a) je obično anhidrovani ili vodeni polarni aprotični, polarni protični ili nepolarni rastvarač, keton ili heksan. Tako, rastvarač u stupnju (a) je acetonitril, etil, acetat, tetrahidrofuran, dimetil formamid, dietil etar, metilen hlorid, hloroform, metanol, etanol,izopropanool, toulen ilislično., ili njihova smeša ili kombinacija u prisustvu ili odsustvu vode kao ko-rastvarača.
Koncentracija jedinjenja formule (II) u rastvaraču u stupnju (a) je oko 0.2 Molaran do oko 0.6 Molaran. Obično, je koncentracija oko 0.3 Molarn do oko 0.5 molaran, poželjno oko 0.35 Molaran do oko 0.45Molaran.
Katalizator od prelaznog metala u stupnju (a) je obično hiralan, ne-racemski prelazni metal kao katalizator. "Katalizator od prelaznog metala" označava seje katalizator izveden iz jednog od elemenata prelaznih metala kao što je dato u Redovima 1N-8B u periodnom sistemu. Hiralni, ne-racemski katalizator od prelaznog metala namenjen za primenu u procesu ovog pronalaska obuhvata katalizator izveden iz elemenata rutenijuma, rodijum, iridijuma ili slično.
Hiralni, ne-racemski katalizator od prelaznog metala je pripremljen reakcijom prekursora katalizatora sa hiralnim, ne-racemskim Ugandom u rastvaraču, kao što je, na primer, metanol, etanol, izopropanol li slično, po potrebi u prisustvu ko-rastvarača, na primer, dihlormetana, tetrahidrofurana, toluena ili slično, i baze kao što je trietilamin, prema postupcima dostupnim prosečnom stručnjaku.
Prekursori aktalizatora za primenu u procesu proanalska su [dihloro-(l,5-ciklookta-dien)] rutenijum (II) oligomer, [RuCl2benzen]2, [RuCl2p-cimene]2, [RuCb mezitilen]2, [dibromo-(l,5-ciklooktadien)] rutenijum (II) dimer, [bis-(2-metalil)ciklookta-l,5-dien] rutenijum (II) compleks, pentametilciklopenta- dienil iridium (Ill)hlorid dimer i pentametilciklopentadienil rodium (Ill)hlorid dimer.
Hiralni, ne-racemski difosfin ligandi kao i hiralni diamin Ugandi. Ove ligande je opisao na primer Novori, Ryoji; Hashiguchi, i Shohei u Acc. Chem. Res. (1997), 30(2), 97-102; ili Palmer, Matthevv J. i Wills, Martin in Tetrahedron: Asymmetry (1999), 10(11), 2045-2061. Na primer, hiralni diamin ligandi, hiralni amino alkohol ligandi se mogu koristiti za pripremanje hiralnih, ne-racemskih kalaizatora od prelaznih metala. Hiralni diamin ligandi su jedinjenja 7 i 8. Hiralni amin alkoholni ligandi su norefedrin i slično.
Međutim, svak kombinacija rodijuma, iridijuma ili rutenijuma (II) prekursor/diizofosfin ili /diamin Uganda se može primeniti u rekaciju transfer hidrogenizacije u stupnju (a).
Jednom pripremljen, hiralni, re-racemski kalaiztaro od prelaznog metala je dodat u smšu koja sadrži jedinjenje formule (II), izvor vodonika, bazu ir astvarač. Izvor vodonika
namenjen za primenu u procesu pronalaska je odabran između izopropanola, mravlje kiseline ili amonijum formata. Ukoliko je izopropanol odabran kao izvor vodonika, obično je prisutan u velikom višku i koristi sa sa NaOH kao bazom. Ako je mravlja kiselina odabrana kao izvor vodonika, tada je amin baza. Ukoliko je amonijum format odabran kao agens za transfer vodonika, može se koristiti višak amonijaka ili samo 2 ekvivalenta baze kao stoje ovde opisano. Obično, izvor vodonika primenjen u stupnju (a) procesa ovog pronalaska je mravlja kiselina.
Kao što je prethodno naznačeno, kada je mravlja kiselina izabrana kao izvor vodonika, obično je kao baza odabran amin za reakciju transfer hidrogenizacije u stupnju (a). Bazni amin je obično odabran između trietilamin, trimetilamin, etildimetilamin, tri-n-propilamin, diizopropiletilamin, l,8-diazabiciklo[5.4.0.] undec-7-ene (DBU), lutidin, kolidin, 4-dimetil aminometil piridin, diizopropil amin, piperidin, pirolidin, tri-n-butil amin, 4-metilmorfolin, i slično. Obično je međutim bazni amin, trietilamin.
U stupnju (a) procesu pronalaska, molski ekvivalent jedinjenja formule (II), izvor vodonika, baza i katalizatori od prelaznog metala iznose,generalno, oko 2 ekvivalenta jedinjenja formule (II); oko 2.0 do oko 2.5 ekvivalenta izvora vodonika; oko 4 do oko 5 ekvivalenata baznog amina; i oko 0.5 do oko 2 molska procenta katalizatora od prelaznog metala.
U stupnju (a) procesu pronalaska, molski ekvivalent jedinjenja formule (II), izvor vodonika, baza i katalizatori od prelaznog metala iznose, oko 1 ekvivalent jedinjenja formule (II); oko 2.1 ekvivalenta izvora vodonika; oko 4.1 ekvivalenata baznog amina; i oko 1 molska procenta katalizatora od prelaznog metala.
U stupnju (a) procesu pronalaska, smeša koja sadrži jedinjenje formule (II), hiralni, ne-racemski katalizator od prelaznog metala iznose, izvor vodonika, bazu i rastvarač je mešan na primer, mehaničkom mešalicom, magentnom mešalicom ili durim sredstvom za mešanje koji su na raspolaganju prosečnom stručnjaku, na temperaturi od oko 0 do oko 50°C. obično, temperatura iznosi oko 10 do oko 40°C. Preferntno, temperaturaiznosi oko 20 do oko 30°C.
Pritisak u stupnju (a) je generalno atmosferski pritisak ili oko0.9 do oko 1.1 atmosfera. Obično, pritisak iznosi oko 0.95 do oko 1.05 atmosfera. Preferentno, pritisak je oko 00.99 do oko 1.02 atmosfera.
U stupnju (a) smeša je obično mešana ili na drugi način promućkana na temperaturi i pritisku datim ranije, do potpunog završetka reakcije što se uvtrđuje tankoslojnom hromatografijom ili drugom pogodnom metodom za praćenje koja je na raspolaganju prosečnom stručnjaku. Generalno, vreme rekacije se kreće od oko 6 do oko 24 sata. Obično, vreme reakcije za stupanj (a) se kreće od oko 12 do oko 18 sati.
Kada je stupanj (a) završen, rastvarač se uklanja destilacijom na atmosferskom ili smanjenom pritisku,pri čemu kao ostatak ostaje jedinjenje formule (III), koje se dalje koristi bez dodatnog prečišćavanja ili se može prečistiti hromatografijom na koloni ili drugim pogodnim načinom poznatim prosečnom stručnjaku.
Stupanj (b)
Stupanj (b) postupka opisan je u in United States Patent No. 6,476,235. U stupnju (b), estarka ili amidna grupa ujedinjenju formule (III) je konvertovana u kiselinsku grupu u jedinjenju (IV) pod baznim uslovima. Tako na primer, estar je rastvoren u vodenom metanolnom tetrahidrofuranu ili slično i tretiranje KOH. Alternativno, estar se može rastvoriti u vodenom THF-u ili u rastvaraču koji nije mešljiv sa vodom kao na primerdihlormetan i fazni transfer katalizator. Ove metode i uslovi su poznati i lako dostupni procečnom stručnjaku.
Stupanj (c)
Stupanj (c) pronalaska je opisan u United States Patent No. 6,476,235 dajući 1, koji je prikladan prekursor atrovastatinu. Laktonizacija jedinjenja (IV) u stupnju (c) procesa ovog pronalaska, odvija se u voednom rastvoru kiseline pri čemu se dobija ključni intermedijer (I). Tako, na primer, kiselina je emšana u toluenu u prisustvu katalitičke količine HC1.
PRIMERI
Sledeći primeri ilustruju različite realizacije pronalaska i ni na koji način ne ograničavaju obim pronalaska.
Primer 1
Pripremanje t-butil estar (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenii)-5-izopropil-3-feniI-4-fenilkarbamoiI-piroI-l-iI]-3,5-dihidroksi-enantne kiseline, (VI-A)
U reaktor kroz koji je produvan inertni argon dodata je t-butil estar 7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilkarbamoil-pirol-l-il]-3,5-diokso-enantna kiselina, (V-A, 100.0 mmol, pripremljen kao stoje dato u U.S. Patent No. 6,476,235) i toluen (245 ml). U rekacionu smešu je dodat trietil amin (55 ml), zatim je lagano dodata mravlja kiselina (7.5 ml). Sud i njegov sadržaj su degasiranviatri vakuum/argon produvavanjem. Pod konstantnim protokm argona, dodat je kompleks Rutenijum, [N-[(lR,2R)-2-(amino-KN)-l,2-difeniletil]-4-metilbenzensulfonamidato-KN]hloro[(l,2,3,4,5,6-r|)-l,3,5-trimetilbenzen]- (1.25 g), i i sud i sadržaj u njemu su degasirani jednim vacuum/argon produvavanjem. Reakciona smeša je mešana 24 sata i kondenzovana u penast čvrst ostatak. Sirov t-butil estar (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilkarbamoil-pirol-l-il]-3,5-dihidroksi-enantne kiseline, se može dalje koristiti bez dodatnog prečišćavanja ili po trebise može izolovativiabrzom hromatografijom na koloni od silika gela, eluiranjem semšom etil acetat-heptan. HPLC analiza (IMC ODS AQ S5; 1 ml/min; 30°C; 254 nm: CH3CN/H20 w/.l% mravlja kiselina, 60:40 (0-5 min) to 100:0 (15-22 min) to 60:40 (25 min) pokazlaje dajesimanti odnos 6:1tr(sin)=l3.9 min tr(anti)=13.5 min
PRIMER 2
(3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-izopropil-3-fenil-4-fenilkarbamoil-pirol-l-il]-3,5-dihidroksi-enantna kiselina (IV)
Sirov t-butil estar (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-izopropil-3-fenil-4-fenilkarbamoil-pirol-l-il]-3,5-dihidroksi-enantne kiseline, (VI-A) je konvertovan u kiselinu pomoću viška KOH/MeOH/vode, nakon čega sledi laktonizacija u toluenu sa catalitičkom količinom HC1. Analiza Hiralnom HPLC (ChiralCel OF; 1 ml/min; 60°C; 254 nm; 20% IPA:Heksani) tR(3R,5R) = 26.97 min. / tR(3S,5S) = 33.8 min. tR(3R,5S) = 38.1 min. / tR(3S,5R) = 61.0 min.) pokazuju enantiomerni višak sin izomera 85%, u korist (R,R) konfiguracije.
Sve publikacije, patenti i patenti dokumenti su obuhvaćeni referencom kao i individualnom referencom. Pronalazak je opisan sa referencama koje upućuju na spcefične i preferentne realizacije i tehnike. Međutim, treba napomenuti da su moguće brojne varijacije i modifikacije,a da pri tom ostanu u okviru ovog pronalaska.
Claims (13)
1. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I)
koji obuhvata: (a) kontaktiranje u rastvaraču jedinjenja formulu (II) saprelaznim metalom kao
katalizatorom , izvorom vodonika i baze, pri čemu se dobija jedinjenje formul (III):
gde je R.<1>je definisan kao -XR, pri čemu je X, 0, S, ili Se, ili
N R2 RjjeR| 3 ,gdeR2iR3 su nezavisno alkil,
cikloalkil, arilalkil, ili aril, ili
R2 i R<3>uzeti zajedno su -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH(R<4>)-CH2)3-, -(CH(r<4>)-C<H>2)4<-,>-(CH(r4)-(CH2)2-CH(R4))-, -(CH(r<4>)-(CH2)3-CH(R<4>))-, -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, -CH(R<4>)-CH2-A-CH2CH2-, -CH(R<4>)-CH2-A-CH2-CH(r<4>)-, gde jeR<4>, alkil od jednog do četiri atoma ugljenika, A is O, S, ili NH ili NR gde je R definisan kao alkil, aril, arilalkil, ili heteroaril; (b) konverziju jedinjenja formule (III) gde je R<1>kao što je prethodno definisano, u
jedinjenje formule (IV) pomoću baze;
i (c) reakciju u rastvaraču jedinjenja formule (IV) sa kiselinom pri čemu se dobija jedinjenje Formule (I).
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je kontakt u stupnju (a) obuhvata mešanje jedinjenja formule (I), mravlje kiseline, baze i katalizatora od prelaznog metala pri čemu se obrazuje homogena ili hetrogena smeša, gde je rastvarač vodeni ili anhidrovanpolaran aprotičan, polaran protičan, ili nenpolaran rastvarač odabran od acetona, pentana, heksana, metiletil ketona, tetrahidrofurana, dimetil formamida, dietil etra, metilen hlorida, hloroforma, metanola, etanola, izopropanola, i toluena, acetonitrila, etil acetata, vode ili njihove smeše ili kombinacije.
3. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je ujedinjenju formule II ili III, R.<1>je definisan kao -XR, gde je X, O i Rje alkil,
cikloalkil,
arilalkil,
aril, ili
heteroaril.
4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je ujedinjenju formule II ili III, R^ definisan kao-XR, gde je X, 0 i Rje alkil.
5. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što ujedinjenju formule II ili III, R1 jeOMe, OEt, ili Ot-Bu.
6. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je katalizator od prelaznog metala u stupnju (a) izveden od Ir, Ru ili Rh i pripremljen od prekursora katalizatora od prelaznog metala odabranim od fdihloro-(l,5-ciklookta- dien)] rutenijum (II) oligomer, [RuCl2benzen]2, [RuChp-cimen]?, [RuCl2mezitilen]2, [dibromo-(l,5-ciklooktadien)] rutenijum (II) dimer, [bis-(2-metalil)ciklookta-l,5-dien]rutenijum (II) compleks, pentametilciklopenta- dienil iridium (Ill)hloride dimer, i pentametilciklopentadienil rodium (Ill)hlorid dimer i hiralan, ne racemski ligand gde je hiralni diamin ligand ili hiralni alkoholni amin ligand odabran između norefedrina ili jedinjenja 7 ili 8.
7. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je katalizator od prelaznog metala, Rutenijum, [N-[(lR,2R)-2-(amino-KN)-l,2-difeniletil]-4-metilbenzenesulfonamidato-KNJhloro[(l,2,3,4,5,6-ri)-l,3,5-trimetilbenzen]-
8. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je izvor vodonika u stupnju (a) odabran između mravlje kiseline, amoniujm formata, i izopropanola, u stupnju (a) bazni amin je odabran od trietilamina, trimetilamina, etildimetilamina, tri-n-propilamina, diizopropiletilamina, l,8-diazabiciklo[5.4.0.] undek-7-ena (DBU), lutidina, kolidina, 4-dimetilaminometil piridina, diizopropil amina, tri-n-butil amina, 4-metilmorfolina, piperidina, i pirolidina.
9. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što je koncentracija jedinjenja formule (II) u rastvaraču u stupnju (a) oko 0.2 Molaran do oko 0.6 molaran i molarni ekvivalenti svakog od jedinjenja formule (II) iznosi oko 1; izvora vodonika, baze i katalizatora od prelaznog metala su: oko 1 ekvivalent jedinjenja formule (II); oko 2.0 do oko 2.5 ekvialenta izvora vodonika; oko 4.0 do oko 5.0 ekvivalenata baznog amina; i oko 0.05 do oko 2 molska procenta katalizatora prelaznog metala.
10. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što koncentracija jedinjenja formule (II) u rastvaraču u stupnju (a) u rastvaraču je oko 0.35 molarna do oko 0.45 molarna i molarni ekvivalenti svakog od jedinjenja formule (II) iznosi oko 1; izvora vodonika, baze i katalizatora od prelaznog metala su: oko 1 ekvivalent jedinjenja formule (II); oko 2.1 do oko 2.4 ekvialenta izvora vodonika; oko 4.1 do oko 4.8 ekvivalenata baznog amina; i oko 1 molski procenta katalizatora prelaznog metala.
11. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što reakciona temperatura u stupnju (a) iznosi oko 0 do oko 50°C, reakcioni pritisak u stupnju (a) iznosi oko 0.9 do oko 1.1 atmosfere i vreme reakcije stupnja (a) iznosi oko 6 do oko 24 sata.
12. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što reakciona temperatura u stupnju (a) iznosi oko 20 do oko 30°C, reakcioni pritisak u stupnju (a) iznosi oko 0.95 do oko 1.05 atmosfere i vreme reakcije stupnja (a) iznosi oko 12 do oko 18 sati
13. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se stupanj (a) sastoji od kontaktiranja u rastvaraču, jedinjenja formule (V) i katalizatora prelaznog metala, izvora vodonika i baze, da bi se dobilo jedinjenje formule (VI):
gde je R" definisan kao Me, Et, ili t-Bu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40170702P | 2002-08-06 | 2002-08-06 | |
| PCT/IB2003/003322 WO2004014896A1 (en) | 2002-08-06 | 2003-07-25 | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS20050105A true RS20050105A (sr) | 2007-11-15 |
Family
ID=31715723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-2005/0105A RS20050105A (sr) | 2002-08-06 | 2003-07-25 | Postupak za dobijanje fenilamid 5- (4-fluorfenil)-1-(2-((2r, 4r)-4-hidroksi- 6-okso-tetrahidro-piran-2-il)etil)-2- izopropil-4-fenil-1h-pirol-3- karboksilne kiseline |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6777560B2 (sr) |
| EP (1) | EP1534704B1 (sr) |
| JP (1) | JP2005539018A (sr) |
| CN (1) | CN100357289C (sr) |
| AR (1) | AR040777A1 (sr) |
| AT (1) | ATE368661T1 (sr) |
| AU (1) | AU2003247124A1 (sr) |
| BR (1) | BR0313246A (sr) |
| CA (1) | CA2494269A1 (sr) |
| DE (1) | DE60315308T2 (sr) |
| ES (1) | ES2287549T3 (sr) |
| IL (1) | IL166119A0 (sr) |
| MX (1) | MXPA05001427A (sr) |
| PL (1) | PL375415A1 (sr) |
| RS (1) | RS20050105A (sr) |
| RU (1) | RU2279430C2 (sr) |
| TW (1) | TW200413358A (sr) |
| WO (1) | WO2004014896A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA200500049B (sr) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100357289C (zh) * | 2002-08-06 | 2007-12-26 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 制备5－(4－氟苯基)－1－[2－((2r,4r)－4－羟基－6－氧代－四氢－吡喃－2－基)乙基]－2－异丙基－4－苯基－1h－吡咯－3－羧酸苯基酰胺的方法 |
| EP1615883A1 (en) * | 2003-04-14 | 2006-01-18 | Warner-Lambert Company | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| EA009646B1 (ru) | 2003-05-30 | 2008-02-28 | Рэнбакси Лабораториз Лтд. | Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa |
| JP2009514851A (ja) | 2005-11-08 | 2009-04-09 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法 |
| JP4077863B1 (ja) | 2007-05-31 | 2008-04-23 | タヒボジャパン株式会社 | 抗癌活性を有する光学活性２−（１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製法 |
| CN101205209B (zh) * | 2007-12-25 | 2010-06-02 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种阿伐他汀中间体的精制方法 |
| EP2473515A4 (en) | 2009-09-04 | 2013-11-27 | Univ Toledo | PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY PURE BETA LACTONS FROM ALDEHYDE AND COMPOSITIONS MADE THEREOF |
| CN106083656B (zh) * | 2016-06-20 | 2018-11-13 | 连云港笃翔化工有限公司 | 一种地瑞那韦关键中间体的合成方法 |
| US12027979B2 (en) | 2020-06-10 | 2024-07-02 | Apple Inc. | Battery path impedance compensation |
| CN116496496B (zh) * | 2023-04-27 | 2024-11-05 | 中国石油大学(华东) | 一种基于三嗪共价框架材料（CTFs）制备单位点催化剂的制备方法 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US509045A (en) * | 1893-11-21 | passburg | ||
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5124482A (en) * | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5097045A (en) * | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5216174A (en) * | 1988-02-22 | 1993-06-01 | Warner-Lambert Co. | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5149837A (en) * | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5245047A (en) * | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5248793A (en) * | 1990-10-17 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5103024A (en) * | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) * | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| HRP960313B1 (en) * | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| GEP20002029B (en) * | 1995-07-17 | 2000-04-10 | Warner Lambert Company Us | (54) Crystalline [R-(R*,R*,]–2-(4-Fluorophenyl)-Beta,Delta-Dihydroxy-5-(1-Methyl-Ethyl)-3-Phenyl–4-{Phenylamino) Carbonyl} - 1H - Pyrrole - 1 - Heptanoic Acid Hemi Calcium Salt (Atorvastatin) |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| TR199900191T2 (xx) * | 1996-07-29 | 1999-04-21 | Warner-Lambert Company | (S)-3,4-Dihidroksibutirik asitin korumal� esterlerinin sentezi i�in geli�tirilmi� proses. |
| JP2003512034A (ja) * | 1999-10-18 | 2003-04-02 | サムソン ファイン ケミカルズ カンパニー リミテッド | キラルエステルの製造方法 |
| US6476235B2 (en) * | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| US6562201B2 (en) * | 2001-06-08 | 2003-05-13 | Applied Semiconductor, Inc. | Semiconductive polymeric system, devices incorporating the same, and its use in controlling corrosion |
| CN100357289C (zh) * | 2002-08-06 | 2007-12-26 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 制备5－(4－氟苯基)－1－[2－((2r,4r)－4－羟基－6－氧代－四氢－吡喃－2－基)乙基]－2－异丙基－4－苯基－1h－吡咯－3－羧酸苯基酰胺的方法 |
-
2003
- 2003-07-25 CN CNB038186683A patent/CN100357289C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-25 AU AU2003247124A patent/AU2003247124A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-25 PL PL03375415A patent/PL375415A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-07-25 MX MXPA05001427A patent/MXPA05001427A/es active IP Right Grant
- 2003-07-25 DE DE60315308T patent/DE60315308T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-25 ES ES03784362T patent/ES2287549T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-25 CA CA002494269A patent/CA2494269A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-25 JP JP2004527174A patent/JP2005539018A/ja not_active Withdrawn
- 2003-07-25 EP EP03784362A patent/EP1534704B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-25 BR BR0313246-3A patent/BR0313246A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-25 RS YUP-2005/0105A patent/RS20050105A/sr unknown
- 2003-07-25 AT AT03784362T patent/ATE368661T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-07-25 RU RU2005102839/04A patent/RU2279430C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-07-25 WO PCT/IB2003/003322 patent/WO2004014896A1/en not_active Ceased
- 2003-08-04 AR AR20030102789A patent/AR040777A1/es unknown
- 2003-08-05 TW TW092121401A patent/TW200413358A/zh unknown
- 2003-08-06 US US10/635,317 patent/US6777560B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-06-08 US US10/863,899 patent/US7084282B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-03 IL IL16611905A patent/IL166119A0/xx unknown
- 2005-01-04 ZA ZA200500049A patent/ZA200500049B/en unknown
-
2006
- 2006-01-11 US US11/329,562 patent/US20060106228A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2005102839A (ru) | 2005-07-10 |
| MXPA05001427A (es) | 2005-06-06 |
| IL166119A0 (en) | 2006-01-15 |
| CN100357289C (zh) | 2007-12-26 |
| US7084282B2 (en) | 2006-08-01 |
| JP2005539018A (ja) | 2005-12-22 |
| PL375415A1 (en) | 2005-11-28 |
| ATE368661T1 (de) | 2007-08-15 |
| TW200413358A (en) | 2004-08-01 |
| US20040220254A1 (en) | 2004-11-04 |
| BR0313246A (pt) | 2005-06-14 |
| ZA200500049B (en) | 2006-07-26 |
| AR040777A1 (es) | 2005-04-20 |
| US20040068121A1 (en) | 2004-04-08 |
| CN1675200A (zh) | 2005-09-28 |
| EP1534704B1 (en) | 2007-08-01 |
| RU2279430C2 (ru) | 2006-07-10 |
| ES2287549T3 (es) | 2007-12-16 |
| US6777560B2 (en) | 2004-08-17 |
| US20060106228A1 (en) | 2006-05-18 |
| EP1534704A1 (en) | 2005-06-01 |
| CA2494269A1 (en) | 2004-02-19 |
| DE60315308T2 (de) | 2007-12-20 |
| WO2004014896A1 (en) | 2004-02-19 |
| AU2003247124A1 (en) | 2004-02-25 |
| HK1077825A1 (en) | 2006-02-24 |
| DE60315308D1 (de) | 2007-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6933393B2 (en) | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide | |
| MXPA03004276A (es) | Hidrolisis de esteres del acido (r(r*, r*)-2 -(4-fluorofenil)- beta, delta- dihidroxi-5 -(1-metiletil)- 3-fenil-4 -((fenilamino) carbonil)- 1h-pirrol-1 -heptanoico con hidroxido de calcio. | |
| RS20050105A (sr) | Postupak za dobijanje fenilamid 5- (4-fluorfenil)-1-(2-((2r, 4r)-4-hidroksi- 6-okso-tetrahidro-piran-2-il)etil)-2- izopropil-4-fenil-1h-pirol-3- karboksilne kiseline | |
| EP2280960A1 (en) | Novel polymorphic forms of sunitinib base | |
| JPH04360884A (ja) | ホモセリンラクトンの製造方法 | |
| Pastor et al. | The gold (I)-catalyzed aldol reaction utilizing chiral ferrocenylamine ligands: Synthesis of N-benzyl-substituted ligands | |
| KR100765555B1 (ko) | 5-(4-플루오로페닐)-1-[2-((2ｒ,4ｒ)-4-히드록시-6-옥소-테트라히드로-피란-2-일)에틸]-2-이소프로필-4-페닐-1ｈ-피롤-3-카르복실산 페닐아미드의 제조 방법 | |
| HK1077825B (en) | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide | |
| JP3563347B2 (ja) | ホモアリル型アミンの合成方法とキラルジルコニウム触媒 | |
| CA2538995A1 (en) | Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide | |
| EP1734034A2 (en) | Carboxylic acid salts of beta-alanine esters or -amides |