ES2287549T3

ES2287549T3 - Procedimiento para preparar la fenilamida del acido 5-(4-fluorofenil)-1-(2-((2r,4r)-4-hidroxi-6-oxo-tetrahidropiran-2-il)etil)-2-isopropil-4-fenil-1h-pirrol-3-carboxilico.

Info

Publication number: ES2287549T3
Application number: ES03784362T
Authority: ES
Inventors: Jade Douglas Nelson; Michael Gerard Pamment
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 2002-08-06
Filing date: 2003-07-25
Publication date: 2007-12-16
Anticipated expiration: 2023-07-25
Also published as: RU2005102839A; MXPA05001427A; IL166119A0; CN100357289C; US7084282B2; JP2005539018A; PL375415A1; ATE368661T1; TW200413358A; US20040220254A1; BR0313246A; ZA200500049B; AR040777A1; US20040068121A1; CN1675200A; EP1534704B1; RU2279430C2; RS20050105A; US6777560B2; US20060106228A1

Abstract

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) que comprende: (a) poner en contacto, en un disolvente, un compuesto de fórmula (II) con un catalizador de un metal de transición, una fuente de hidrógeno y una base para proporcionar un compuesto de fórmula (III): (Ver fórmula) en donde R1 se define como -XR, en donde X es O, S, o Se, y R se define como alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo o heteroarilo, o R1 es -N(R2)(R3), en donde R2 y R3 son, independientemente, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, o arilo, o R2 y R3 tomados juntos son -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH(R4)CH2)3-, -(CH(R4)-CH2)4-, -(CH(R4)-CH2)2-CH(R4))-, -(CH(R4)CH2)3-CH(R4))-, -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, -CH(R4)-CH2-A-CH2-CH2-, -CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)-, en donde R4 es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, A es O, S o NH o NR, en donde R se define como alquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilo; (b) transformación del compuesto de fórmula (III), en donde R1 es como se ha definido anteriormente, en un compuesto de fórmula (IV) usando una base en metanol acuoso; (Ver fórmula)

Description

Procedimiento para preparar la fenilamida del ácido 5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico.

Referencias cruzadas a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos número 60/401.707, presentada el 6 de agosto de 2002.

Campo de la invención

Se describe un método para preparar fenilamida del ácido 5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico, un intermedio clave en la síntesis de atorvastatina cálcica.

Antecedentes de la invención

La fenilamida del ácido 5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2R,4R)-4-hidroxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-2-isopropil-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxílico (I) es un intermedio clave en la síntesis de atorvastatina cálcica (Lipitor®), conocida también por la denominación química sal cálcica (2:1) trihidratada del ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-\beta,\delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico. La atorvastatina cálcica inhibe la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) y, por eso, es útil como agente hipolipidémico y/o hipocolesterolémico.

1

Se han publicado diversas patentes que describen la atorvastatina, así como procedimientos e intermedios clave para preparar atorvastatina. Estas incluyen: patentes de Estados Unidos nº 4.681.893, 5.273.995, 5.003.080; 5.097.045, 5.103.024, 5.124.482, 5.149.837, 5.155.251, 5.216.174, 5.245.047, 5.248.793, 5.280.126, 5.397.792, 5.342.952,
5.298.627, 5.446.054, 5.470.981, 5.489.690, 5.489.691, 5.510.488, 5.998.633, 6.087.511, 5.969.156, 6.121.461,
5.273.995, 6.476.235, 5.969.156 y 6.121.461.

Las propuestas existentes para la preparación del intermedio clave (I) presentaron algunos inconvenientes. Por ejemplo, una propuesta dependía del uso de una costosa materia prima quiral (el éster etílico del ácido (R)-4-ciano-3-hidroxi-butírico) y una reducción diastereoselectiva con borano a baja temperatura.

El Esquema 1 resume una propuesta alternativa descrita en la patente de Estados Unidos nº 6.476.235. La hidrogenación del \beta,\delta-dicetoéster (2) en presencia de un catalizador quiral de rutenio en condiciones ácidas continuó proporcionando diol (3) con rendimientos de moderados a buenos y diastereoselectividad sin:anti 1:1 con respecto a los centros quirales C-3 y C-5. Son necesarias, después, diversas transformaciones adicionales para restablecer la estereoquímica del centro C-3 en diol (3) para proporcionar el intermedio clave (I). Estas etapas incluyen: (a) ciclación intramolecular de (3) que proporciona lactona (4); (b) eliminación de agua de la lactona (4) que proporciona lactona \alpha,\beta-insaturada (5); (c) adición selectiva facial de Michael de alcohol alílico o bencílico a la lactona \alpha,\beta-insaturada (5) que proporciona la lactona saturada (6); y la eliminación del resto alilo o bencilo en la lactona (6) mediante hidrogenolisis proporcionó el intermedio clave (I).

\newpage

Esquema I

2

\vskip1.000000\baselineskip

3

Como asunto preliminar, la hidrogenación asimétrica de cetonas es una conocida transformación en síntesis orgánica. Sin embargo, la complejidad de la reacción se incrementa en el caso de sistemas 1,3,5-tricarbonilo y, a menudo, resultan malos rendimientos y mediocres estereoselectividades. De hecho, las investigaciones de Saburi (Tetrahedron, 1997, 1993; 49) y Carpentier (Eur. J. Org. Chem. 1999; 3421) han demostrado, de forma independiente, de baja a moderada diastereo- y/o enantio-selectividades de las hidrogenaciones asimétricas dicetoéster.

Además, el hecho de que los procedimientos descritos en la documentación requieran hidrogenación a alta presión y tiempos de reacción ampliados hacen los procedimientos, en general, no prácticos y no capaces para procesos de fabricación a gran escala, en donde la seguridad, la eficacia y el coste son consideraciones críticas.

Como resultado, permanece la necesidad de una propuesta para la preparación del intermedio clave (I) que sea eficaz, barato, que continúe con un mínimo de transformaciones, y que tenga lugar con buen rendimiento y altos niveles de diastereoselectividad.

Sumario de la invención

Estas y otras necesidades se cumplen mediante la presente invención, que se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)

4

que comprende:

(a) poner en contacto, en un disolvente, un compuesto de fórmula (II) con un catalizador de un metal de transición como se define en la reivindicación 1, una fuente de hidrógeno y una base que proporcione un compuesto de fórmula (III):

5

en donde

R^{1} se define como -XR, en donde X es O, S, o Se, y R se define como alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo o heteroarilo, o

R^{1} es -NR^{2}R^{3}, en donde R^{2} y R^{3} son, independientemente, alquilo,

: cicloalquilo,

: arilalquilo, o

: arilo, o

: R^{2} y R^{3} tomados juntos son -(CH_{2})_{4}-,

: -(CH_{2})_{5}-,

: -(CH(R^{4})-CH_{2})_{3}-,

: -(CH(R^{4})-CH_{2})_{4}-,

: -(CH(R^{4})-CH_{2})_{2}-CH(R^{4}))-,

: -(CH(R^{4})-CH_{2})_{3}-CH(R^{4}))-,

: -CH_{2}-CH_{2}-A-CH_{2}-CH_{2}-,

: -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}-CH_{2}-,

: -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}-CH(R^{4})-, en donde R^{4} es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, A es O, S o NH o NR, en donde R se define como alquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilo;

(b) transformación del compuesto de fórmula (III), en donde R^{1} es como se ha definido anteriormente, en un compuesto de fórmula (IV) usando una base;

6

y

(c) poner en contacto, en un disolvente, el compuesto de fórmula (IV) con un ácido para proporcionar un compuesto de Fórmula (I).

La invención proporciona, también, un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)

7

que comprende:

(a) poner en contacto en un disolvente un compuesto de fórmula (V) con un catalizador de un metal de transición, una fuente de hidrógeno y una base para proporcionar un compuesto de fórmula (VI):

8

en donde

R'' se define como Me, Et o t-Bu;

(b) transformación del compuesto de fórmula (VI), en donde R'' es como se ha definido antes, en un compuesto de fórmula (IV) usando una base;

9

\vskip1.000000\baselineskip

y

Como se describe en la presente memoria, los autores de la invención han encontrado, sorprendente e inesperadamente, que los ésteres diol de la presente invención, ésteres del ácido (R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico, pueden obtenerse directamente de los precursores 1,3,5-tricarbonilo correspondientes de una manera muy estereoselectiva mediante una suave y eficaz reacción de hidrogenación por transferencia asimétrica catalizada con rutenio utilizando catalizadores de metal de transición con ligandos quirales no racémicos. La reacción continúa con buenos rendimientos a temperatura ambiente y presión atmosférica. El procedimiento de la invención es, por eso, más seguro y más eficaz a gran escala que las primeras propuestas, porque evita la necesidad de equipo de alta presión especializado y el uso de gas hidrógeno. Debido a que la reacción de hidrogenación por transferencia tiene lugar con elevados niveles de diastereoselectividad sin, no son necesarias transformaciones adicionales para corregir la estereoquímica del centro C-3, como en las propuestas previas, y se minimiza el número total de etapas necesarias para transformar el compuesto de fórmula (II) en el intermedio clave (I). Además, el procedimiento de la invención evita el uso de una costosa materia prima quiral (éster etílico del ácido (R)-4-ciano-3-hidroxi-butírico) y una reducción diastereoselectiva con borano a baja temperatura, como era necesario en las primitivas propuestas para la preparación del intermedio clave (I).

Descripción detallada de la invención Definiciones

El término "alquilo" significa radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada con 1 a 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares.

El término "cicloalquilo" significa anillo hidrocarbonado saturado con 3 a 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.

"Alcoxi" y "tioalcoxi" son O-alquilo o S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como se ha definido antes para "alquilo".

El término "arilo" significa radical aromático que sea un grupo fenilo, un grupo fenilalquilo, un grupo fenilo sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo definido anteriormente, alcoxi definido anteriormente, tioalcoxi definido anteriormente, halógeno, trifluorometilo, dialquilamino definido anteriormente para alquilo, nitro, ciano
--

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

-- N(alquilo)_{2} como se ha definido antes para alquilo, -(CH_{2})_{n2}-N(alquilo)_{2} en donde n_{2} es un número entero de 1 a 5 y el alquilo es como se ha definido anteriormente y -- (CH_{2})_{n2} --

\delm{N}{\delm{\para}{\delm{alquilo}{}}}

--

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

-- alquilo como se ha definido antes para alquilo y n_{2}.

El término "heteroarilo" significa radical heteroaromático de 5 o 6 miembros que puede, opcionalmente, condensarse con un anillo bencénico que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, e incluye, por ejemplo, un radical heteroaromático que es 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furanilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 3- o 4-piridinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 3- o 4-piridazinilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-benzimidazol-6-ilo, 1H-benzimidazol-5-ilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 3-, 4- o 5-pirazolilo, o 2- o 5-tiadiazolilo y similares, opcionalmente sustituidos por un sustituyente seleccionado de alquilo como se ha definido anteriormente, alcoxi como se ha definido anteriormente, tioalcoxi como se ha definido anteriormente, halógeno, trifluorometilo, dialquilamino como se ha definido anteriormente para alquilo, nitro, ciano, --

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

-- N(alquilo)_{2} como se ha definido antes para alquilo, -(CH_{2})_{n2}-N(alquilo)_{2} donde n_{2} es un número entero de 1 a 5, y alquilo se define anteriormente, y
-- (CH_{2})_{n2} --

\delm{N}{\delm{\para}{\delm{alquilo}{}}}

--

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

-- alquilo como se ha definido antes para alquilo y n_{2}.

El término "arilalquilo" significa radical aromático unido a un radical alquilo en donde arilo y alquilo son como se ha definido anteriormente, por ejemplo, bencilo, feniletilo, 3-fenilpropilo, (4-clorofenil)metilo y similares.

Descripción del procedimiento de la invención

El procedimiento de la invención descrito en la presente memoria se representa en el Esquema 2 y comienza en la etapa (a) con la hidrogenación por transferencia de un compuesto de fórmula (II) para formar un compuesto de fórmula (III). En la etapa (b), el resto 10 (típicamente un éster o una amida) en el compuesto de fórmula (III) es hidrolizado para formar el ácido (IV). Por último, en la etapa (c), la lactonización del ácido (IV) proporciona el intermedio llave (I).

Esquema 2

11

Como una nota preliminar, los grupos carbonilo en el compuesto de fórmula (II) se muestran en la forma ceto en el Esquema 2. Sin embargo, un compuesto de fórmula (II) puede experimentar tautomerismo "ceto-enol" y puede existir, por eso, en varias formas tautómeras (II, IIa, IIb, IIc y IId), mostradas a continuación, todas ellas abarcadas por la presente invención.

12

Etapa (a)

El procedimiento de la invención comienza con la hidrogenación por transferencia de un compuesto de fórmula (II) para proporcionar un compuesto de fórmula (III). En una realización, R^{1} en un compuesto de fórmula (II) se define como -XR,

en donde X es O, S o Se, y R se define como aqluilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo o heteroarilo, o

R^{1} es

\uelm{R}{\uelm{\para}{N-R ^{2} }}

^{3}, en donde R^{2} y R^{3} son, independientemente, alquilo,

: cicloalquilo,

: arilalquilo, o

: arilo, o

R^{2} y R^{3} tomados juntos son -(CH_{2})_{4}-,

: -(CH_{2})_{5}-,

: -(CH(R^{4})-CH_{2})_{3}-,

: -(CH(R^{4})-CH_{2})_{4}-,

: -(CH(R^{4})-CH_{2})_{2}-CH(R^{4}))-,

: -(CH(R^{4})-CH_{2})_{3}-CH(R^{4}))-,

: -CH_{2}-CH_{2}-A-CH_{2}-CH_{2}-,

: -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}-CH_{2}-,

: -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}-CH(R^{4})-,

en donde R^{4} es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, A es O, S o NH o NR, en donde R se define como alquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilo.

En otra realización de la presente invención, R^{1} en un compuesto de fórmula (II) es OMe, OEt o OtBu.

En la etapa (a) del Esquema 2, el compuesto de fórmula (II) se pone en contacto con un catalizador tal como, por ejemplo, un catalizador de un metal de transición con ligandos quirales no racémicos en presencia de una fuente de hidrógeno y de una base. "Poner en contacto" en la etapa (a) comprende mezclar el compuesto de fórmula II, ácido fórmico, base y un catalizador de un metal de transición en un disolvente para formar una mezcla homogénea o heterogénea.

El disolvente en la etapa (a) es, típicamente, un disolvente aprótico polar, protónico polar o no polar, anhidro o acuoso, una cetona o hexano. Por eso, el disolvente en la etapa (a) es acetonitrilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, cloruro de metileno, cloroformo, metanol, etanol, isopropanol, tolueno o similar, o mezclas o combinaciones de los mismos, en presencia o en ausencia de agua como co-disolvente.

La concentración del compuesto de fórmula (II) en el disolvente en la etapa (a) es, generalmente, 0,2 molar a 0,6 molar. Típicamente, la concentración es 0,3 molar a 0,5 molar y, preferiblemente, 0,35 molar a 0,45 molar.

El catalizador de metal de transición en la etapa (a) es, típicamente, un catalizador de un metal de transición quiral no racémico. "Catalizador de metal de transición" significa un catalizador derivado de uno de los elementos metálicos de transición de los que constituyen las filas 1B-8B de la tabla periódica de los elementos. El catalizador de metal de transición, quiral, no racémico, contemplado para uso en el procedimiento de la invención incluye catalizadores derivados de los elementos rutenio, rodio, iridio o similares.

El catalizador de metal de transición, quiral, no racémico, se prepara haciendo reaccionar un precursor de catalizador con un ligando quiral no racémico en un disolvente tal como, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o similares, opcionalmente en presencia de un co-disolvente, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno o similar, y una base tal como trietilamina, según métodos disponibles para los técnicos expertos.

Los precursores de catalizador contemplados para uso en el procedimiento de la invención incluyen oligómero de [dicloro-(1,5-ciclooctadieno)]rutenio (II)], [RuCl_{2}benceno]_{2}, [RuCl_{2}p-cimeno]_{2}, [RuCl_{2}mesitileno]_{2}, dímero de [dibromo-(1,5-ciclooctadieno)]rutenio (II), complejo de [bis-(2-metalil)cicloocta-1,5-dieno]rutenio (II), dímero de cloruro de pentametilciclopentadienil-iridio (III) y dímero de cloruro de pentametilciclopentadienil-rodio (III).

Los ligandos quirales no racémicos contemplados para uso en el procedimiento de la invención incluyen ligandos difosfina quirales no racémicos así como ligandos diamina quirales. Ligandos de este tipo se describen, por ejemplo, por Noyori, Ryoji; Hashiguchi y Shohei en Acc. Chem. Res. (1997), 30(2), 97-102; o por Palmer, Mathew J. y Wills, Martin en Tetrahedron: Asymmetry (1999), 10(11), 2045-2061. Por ejemplo, para preparar catalizador de metal de transición quiral no racémico pueden usarse ligandos diamina quirales y ligandos alcohol-amina quirales. Ligandos diamina quirales incluyen los compuestos 7 y 8. Ligandos alcohol-amina quirales incluyen norefedrina y similares.

13

Sin embargo, en la reacción de hidrogenación por transferencia de la etapa (a) puede emplearse cualquier combinación de precursor de rodio, iridio o rutenio (II)/ligando difosfina o diamina.

Una vez preparado, el catalizador de metal de transición quiral no racémico se añade a una mezcla que comprende el compuesto de fórmula (II), la fuente de hidrógeno, base y disolvente. La fuente de hidrógeno contemplada para uso en el procedimiento de la invención se selecciona de isopropanol, ácido fórmico o formiato amónico. Si se selecciona isopropanol como fuente de hidrógeno, está presente, típicamente, en gran exceso y se usa con NaOH como base. Si se selecciona el ácido fórmico como fuente de hidrógeno, como base se selecciona una amina. Si se selecciona formiato de amonio como agente de transferencia de hidrógeno, puede usarse un exceso de amonio o sólo 2 equivalentes de una base como se describe en la presente memoria. Típicamente, la fuente de hidrógeno empleada en la etapa (a) en el procedimiento de la invención es ácido fórmico.

Como se ha indicado previamente, cuando se selecciona ácido fórmico como fuente de hidrógeno, se selecciona típicamente una amina como base para la reacción de hidrogenación por transferencia de la etapa (a). La base amina se selecciona, típicamente, de trietilamina, trimetilamina, etildimetilamina, tri-n-propilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0.]undec-7-eno (DBU), lutidina, colidina, 4-dimetilaminometilpiridina, diisopropilamina, piperidina, pirrolidina, tri-n-butilamina, 4-metilmorfolina y similares. Típicamente, sin embargo, la base amina es trietilamina.

En la etapa (a) del procedimiento de la invención, los equivalentes molares del compuesto de fórmula (II), la fuente de hidrógeno, la base y el catalizador de metal de transición, respectivamente, son, generalmente, 1 equivalente del compuesto de fórmula (II); 2,0 a 2,5 equivalentes de fuente de hidrógeno; 4 a 5 equivalentes de base amina; y 0,05 a 2 por ciento en moles de catalizador de metal de transición.

Típicamente, en la etapa (a) del procedimiento de la invención, los equivalentes molares del compuesto de fórmula (II), la fuente de hidrógeno, la base y el catalizador de metal de transición, respectivamente, son 1 equivalente de compuesto de fórmula (II); 2,1 a 2,4 equivalentes de fuente de hidrógeno; 4,1 a 4,8 equivalentes de base amina; y 1 por ciento en moles del catalizador de metal de transición.

La mezcla de la etapa (a), que comprende el compuesto de fórmula (II), el catalizador de metal de transición, quiral, no racémico, la fuente de hidrógeno, la base y el disolvente, se agita, por ejemplo empleando un agitador mecánico, un agitador magnético u otro medio de agitación disponible por los técnicos expertos, a una temperatura de 0 a 50ºC. Típicamente, la temperatura es de 10 a 40ºC. Preferiblemente, la temperatura es de 20 a 30ºC.

La presión en la etapa (a) es, generalmente, presión atmosférica o 0,9 a 1,1 atmósferas. Típicamente, la presión es de 0,95 a 1,05 atmósferas. Preferiblemente, la presión es de 0,99 a 1,02 atmósferas.

La mezcla de la etapa (a) es, típicamente, agitada o de otro modo sacudida a la temperatura y presión proporcionadas anteriormente hasta que la reacción se sabe que termina mediante cromatografía de capa fina, o cualquier otro método de control apropiado disponible por los técnicos expertos. En general, los tiempos de reacción oscilan desde 6 a 24 horas. Típicamente, el tiempo de reacción para la etapa (a) es de 12 a 18 horas.

Cuando la reacción de la etapa (a) termina, el disolvente se separa por destilación a presión atmosférica o reducida, para dejar el compuesto de fórmula (III) en forma de residuo, que puede usarse sin purificación adicional en reacciones posteriores, o puede ser purificado por cromatografía de columna o por otro medio apropiado conocido por el técnico experto.

Etapa (b)

La etapa (b) del procedimiento de la invención se describe en la patente de Estados Unidos nº 6.476.235. En la etapa (b), el resto éster o amida en el compuesto de fórmula (III) se transforma, en un disolvente, en un resto ácido en el compuesto (IV) en condiciones básicas. Así, por ejemplo, el éster se disuelve en metanol acuoso, tetrahidrofurano o similar y es tratado con KOH. Alternativamente, el éster puede ser disuelto en THF acuoso o en un disolvente no miscible no acuoso como diclorometano y catalizador de transferencia de fase. Tales métodos y condiciones son conocidos y de fácil disponibilidad para los técnicos expertos.

Etapa (c)

La etapa (c) del procedimiento de la invención se describe en la patente de Estados Unidos nº 6.476.235 y proporciona 1, que es un precursor conveniente para atorvastatina. La lactonización del compuesto (IV) en la etapa (c) del procedimiento de la invención tiene lugar en presencia de ácido acuoso para proporcionar el intermedio clave (I). Así, por ejemplo, el ácido es agitado en tolueno en presencia de una cantidad catalítica de HCl.

Ejemplos

Se entiende que los siguientes ejemplos ilustran diversas realizaciones de la invención y no se pretende restringir el alcance de la misma.

Ejemplo 1 Preparación de éster t-butílico del ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico (VI-A)

14

Un reactor inerte con argón se cargó con éster t-butílico del ácido 7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dioxo-heptanoico, (V-A, 100,0 mmol, preparado como se indica en la patente de EE.UU. nº 6.476.235) y tolueno (245 ml). A la mezcla de reacción se añadió trietilamina (55 ml), seguido de adición lenta de ácido fórmico (7,5 ml). El recipiente y su contenido se desgasificaron mediante tres purgas de vacío/argón. Bajo un flujo estacionario de argón, se añadió el complejo [N-](1R,2R)-2-amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-4-metilbencenosulfonamidato-\kappaN]cloro[(1,2,3,4,5,6-\eta)-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio (1,25 g), y el recipiente y su contenido se desgasificaron mediante una purga de vacío/argón. La mezcla de reacción fue agitada durante 24 horas y fue condensada hasta un sólido espumoso. El éster t-butílico en crudo del ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dioxo-heptanoico puede ser mantenido a lo largo de posteriores etapas sin purificar u, opcionalmente, puede ser aislado mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo-heptano. El análisis por HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) (YMC ODS AQ S5; 1 ml/min; 30ºC; 254 nm: CH_{3}CN/H_{2}O en peso/0,1% ácido fórmico, 60:40 (0-5 min) hasta 100:0 (15-22 min) hasta 60:40 (25 min) indicaba una relación sin:anti de 6:1 t_{r}(sin) = 13,9 min, t_{r}(anti) =1 3,5 min.

Ejemplo 2 Ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico (IV)

El éster t-butílico en crudo del ácido (3R, 5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico (VI-A) se convirtió en el ácido usando un exceso de KOH/MeOH/Agua, seguido de lactonización en tolueno con HCl catalítico. El análisis por HPLC del quiral (QuiralCel OF; 1 ml/min; 60ºC; 254 nm; 20% IPA:Hexanos) t_{R}(3R,5R) = 26,97 min./t_{R}(3S,5S) = 33,8 min. t_{R}(3R,5R) = 38,1 min/t_{R}(3S,5R) = 61,0 min) indicaba un exceso enantiomérico del isómero sin del 85%, que favorece la configuración (R,R).

Claims

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)

15

que comprende:

(a) poner en contacto, en un disolvente, un compuesto de fórmula (II) con un catalizador de un metal de transición, una fuente de hidrógeno y una base para proporcionar un compuesto de fórmula (III):

16

en donde

R^{1} es -N(R^{2})(R^{3}), en donde R^{2} y R^{3} son, independientemente, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, o arilo, o R^{2} y R^{3} tomados juntos son -(CH_{2})_{4}-, -(CH_{2})_{5}-,-(CH(R^{4})-CH_{2})_{3}-, -(CH(R^{4})-CH_{2})_{4}-, -(CH(R^{4})-CH_{2})_{2}-CH(R^{4}))-, -(CH(R^{4})-CH_{2})_{3}-CH(R^{4}))-, -CH_{2}-CH_{2}-A-CH_{2}-CH_{2}-, -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}-CH_{2}-, -CH(R^{4})-CH_{2}-A-CH_{2}-CH(R^{4})-, en donde R^{4} es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, A es O, S o NH o NR, en donde R se define como alquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilo;

(b) transformación del compuesto de fórmula (III), en donde R^{1} es como se ha definido anteriormente, en un compuesto de fórmula (IV) usando una base en metanol acuoso;

17

y

(c) poner en contacto, en un disolvente, el compuesto de fórmula (IV) con un ácido para proporcionar un compuesto de Fórmula (I);

en donde el catalizador de metal de transición es un derivado de Ir, Ru o Rh y es preparado a partir de un precursor de un catalizador de un metal de transición seleccionado de oligómero de [dicloro-(1,5-ciclooctadieno)]rutenio (II)], [RuCl_{2}benceno]_{2}, [RuCl_{2}p-cimeno]_{2}, [RuCl_{2}mesitileno]_{2}, dímero de [dibromo-(1,5-ciclooctadieno)]rutenio (II), complejo de [bis-(2-metalil)cicloocta-1,5-dieno]rutenio (II), dímero de cloruro de pentametilciclopentadienil-iridio (III) y dímero de cloruro de pentametilciclopentadienil-rodio (III) y un ligando quiral no racémico que es un ligando diamina quiral o un ligando alcohol-amina quiral seleccionado de norefedrina o compuestos 7 u 8

18

y en las que en la definición de R o R^{3}:

alquilo es un radical hidrocarbonado C_{1}-C_{8} de cadena lineal o ramificada,

cicloalquilo es un anillo hidrocarbonado saturado C_{3}-C_{8},

arilo es un radical aromático que es un grupo fenilo, o un grupo fenilalquilo en el que el alquilo es como se ha definido anteriormente,

heteroarilo es un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros que puede condensarse opcionalmente a un anillo bencénico que contenga 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S,

arilalquilo es un radical arilo unido a un radical alquilo en el que arilo y alquilo son como se ha definido anteriormente,

donde dicho grupo fenilo es opcionalmente sustituido por sustituyentes 1 a 4 y dicho heteroarilo es, opcionalmente, monosustituido, siendo seleccionado dicho(s) sustituyente(s) de alquilo, alcoxi, tioalcoxi, halógeno, trifluorometilo, dialquilamino, nitro, ciano, -C(=O)N(alquil)_{2}- y -(CH_{2})_{n2}-N(alquil)_{2}- y -(CH_{2})_{n2}-N(alquil)-C(=O)-alquilo donde n_{2} es un número entero de 1 a 5, alquilo es como se ha definido anteriormente y alcoxi y tioalcoxi, respectivamente, son O-alquilo o S-alquilo en los que alquilo es un radical hidrocarbonado C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que poner en contacto en la etapa (a) comprende mezclar el compuesto de fórmula I, ácido fórmico, base y catalizador de un metal de transición en un disolvente para formar una mezcla homogénea o heterogénea, en donde el disolvente es un disolvente aprótico polar, protónico polar o no polar, acuoso o anhidro, seleccionado de acetona, pentano, hexano, metiletilcetona, tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, cloruro de metileno, cloroformo, metanol, etanol, isopropanol y tolueno, acetonitrilo, acetato de etilo, agua, o mezclas o combinaciones de los mismos.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que en el compuesto de fórmula (II) o (III), R^{1} es definido como -XR, en donde X es O, y R es como se ha definido en la reivindicación 1.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que en el compuesto de fórmula (II) o (III), R^{1} es definido como -XR, en donde X es O, y R es alquilo.

5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que en el compuesto de fórmula (II) o (III), R^{1} es OMe, OEt u O-t-Bu.

6. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el catalizador del metal de transición en la etapa (a) es
[N-](1R,2R)-2-amino-\kappaN)-1,2-difeniletil]-4-metilbencenosulfonamidato-\kappaN]cloro[(1,2,3,4,5,6-\eta)-1,3,5-trimetilbenceno]-rutenio.

7. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la fuente de hidrógeno en la etapa (a) es seleccionada de ácido fórmico, formiato amónico e isopropanol, la base en la etapa (a) es una base amina seleccionada de trietilamina, trimetilamina, etildimetilamina, tri-n-propilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), lutidina, colidina, 4-dimetilaminometil-piridina, diisopropilamina, tri-n-butilamina, 4-metil-morfolina, piperidina y pirrolidina.

8. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la concentración del compuesto de fórmula (II) en el disolvente en la etapa (a) es 0,2 molar a 0,6 molar y los equivalentes molares del compuesto de fórmula (II), fuente de hidrógeno, base y catalizador de metal de transición son:

1 equivalente del compuesto de fórmula (II);

2,0 a 2,5 equivalentes de fuente de hidrógeno;

4,0 a 5,0 equivalentes de la base amina; y

0,05 a 2 por ciento en moles de catalizador de metal de transición.

9. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la concentración del compuesto de fórmula (II) el disolvente en la etapa (a) es 0,35 molar a 0,45 molar y los equivalentes molares del compuesto de fórmula (II), fuente de hidrógeno, base y catalizador de metal de transición son:

1 equivalente del compuesto de fórmula (II);

2,1 a 2,4 equivalentes de la fuente de hidrógeno;

4,1 a 4,8 equivalentes de la base amina; y

1 por ciento en moles del catalizador de metal de transición.

10. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la temperatura de la reacción en la etapa (a) es 0 a 50ºC, la presión de la reacción de la etapa (a) es 0,9 a 1,1 atmósferas y el tiempo de la reacción de la etapa (a) es de 6 a 24 horas.

11. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la temperatura de reacción en la etapa (a) es 20 a 30ºC, la presión de reacción de la etapa (a) es de 0,95 a 1,05 atmósferas y el tiempo de la reacción de la etapa (a) es 12 a 18 horas.

12. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la etapa (a) comprende poner en contacto, en un disolvente, un compuesto de fórmula (V) con un catalizador de un metal de transición, una fuente de hidrógeno y una base para proporcionar un compuesto de fórmula (VI):

19

en donde R'' se define como Me, Et o t-Bu.