RS20050108A - Kompozicije i antivirusna aktivnost supstituisanih azaindoloksosirćetnih piperazin derivata - Google Patents

Kompozicije i antivirusna aktivnost supstituisanih azaindoloksosirćetnih piperazin derivata

Info

Publication number
RS20050108A
RS20050108A YUP-2005/0108A YUP20050108A RS20050108A RS 20050108 A RS20050108 A RS 20050108A YU P20050108 A YUP20050108 A YU P20050108A RS 20050108 A RS20050108 A RS 20050108A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
heteroaryl
alkyl
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
YUP-2005/0108A
Other languages
English (en)
Inventor
Zhongxing Zhang
Nicholas Meanwell
John Kadow
Zhiwei Yin
Qiufen May Xue
Alicia Regueiro-Ren
John Matiskella
Yasutsugu Ueda
Tao Wang
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31714265&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS20050108(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company, filed Critical Bristol-Myers Squibb Company,
Publication of RS20050108A publication Critical patent/RS20050108A/sr
Publication of RS53428B publication Critical patent/RS53428B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak donosi jedinjenja koja imaju lekovite i bio aktivne osobine, njihove farmaceutske kompozicije i postupak upotrebe. Posebno se odnosi na azaindoloksosirćetne piperazin derivate. Ova jedinjenja imaju jedinstvenu antivirusnu aktivnost, bilo sama ili u kombinaciji sa drugim antivirusnim, antiinfektivnim, imunomodulatornim sredstvima ili HIV inhibitorima. Još određenije, sadašnji pronalazak se odnosi na lečenje HIV-a i AIDS-a.

Description

KOMPOZICIJE I ANTIVIRUSNA AKTIVNOST SUPSTITUISANIH
AZAINDOLOKSOSIRĆETNIH PIPERAZIN DERIVATA
Upućivanje na srodne prijave
Ovaj nastavak delimične prijave zahteva prednost u odnosu na USSN 10/214,982 objavljen 7. avgusta 2002.
Istorijat pronalaska
Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak donosi jedinjenja koja imaju osobine lekova i biološki delotvorne osobine, njihove farmaceutske kompozicije i postupak za upotrebu. Naročito se pronalazak odnosi na azaindol piperazin diamid derivate koji imaju jedinstvenu antivirusnu aktivnost. Još preciznije, pronalazak se odnosi na jedinjenja korisna za lečenje HlV-a i AIDS-a.
Istorijat
HIV-1 (virus humane imunodeficijencije-1) infekcija ostaje veliki medicinski problem, sa oko 42 miliona inficiranih osoba širom sveta krajem 2002. Broj slučajeva HIV-a i AIDS-a (sindrom stečene imunodeficijencije) brzo raste. 2002.-ge godine je prijavljeno oko 5 miliona novo inficiranih i 3.1 milion ljudi je umrlo od AIDS-a. Trenutno dostupni lekovi za lečenje HlV-a uključuju devet inhibitora nukleozid reverzne transkriptaze (RT) ili ..... • (K) • ...
odobrene kombinacije u tabletama (zidovudinili AZT (ili Retrovir ), didanozin (ili Videks<®>), stavudin (ili Zerit<®>), lamivudin (ili 3TC ili Epivir<®>, zalcitabin (ili DDC ili Hivid<®>), abacavir sukcinat (ili Ziagen<®>), Tenofovir dizoproksil fumarat so (ili Viread<®>), Combivir<®>(sadrži -3TC plus AZT), Trizivir<®>(sadrži abacavir, lamivudin, i zidovudin); tri
inhibitora ne-nukleozid reverzne transkriptaze: nevirapin (ili Viramune<®>), delavirdin (ili Rescriptor<®>) i efavirenc (ilir Sustiva<®>), i osam peptidomimetskih proteasa inhibitora ili odobrenih formulacija: sakvmavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, Kaletra (lopinavir i Ritonavir), i Atazanavir (Revataz<®>). Svaki od ovih lekova može samo prolazno sprečiti virusnu replikaciju, ako se koristi sam. Međutim, kada se koriste u kombinaciji, ovi lekovi imaju jači efekat na viremiju i progresiju bolesti. Zabeleženo je značajno smanjenje stope smrtnosti kod pacijenata sa AIDS-om, kao posledica korišćenja kombinovane terapije. Međutim, uprkos ovim impresivnim rezultatima, kod 30 do 50% pacijenata, kombinovana terapija na kraju nema uspeha. Nedovoljna potencija leka, nepropustljivost, smanjena penetracija u tkiva i lek-specifična ograničenost u okviru određenog tipa ćelija (n.pr. većina analoga nukleozida ne mode se fosforilisati u neaktivnim ćelijama) mogu biti uzrok nekompletne supresije virusne senzitivnosti. Osim toga, česte replikacije i brze promene HIV-1 u kombinaciji sa čestim mutacijama, dovode do nastajanja varijanti virusa otpornih na lekove i neefikasnosti lekova u sub optimalnim koncentracijama (Larder i Kemp; Gulick; Kuritvkes; Morris-Jones i dr.; Schinavi i dr.; Vacca i Condra; Flexner; Berkhout i Ren i dr.; (Ref. 6-14)). Međutim, nova anti-HIV sredstva pokazuju različite obrasce otpornosti i povoljnu farmakokinetiku, kao i sigurne profile potrebne za različite oblike lečenja.
Lekovi koji se trenutno koriste za lečenje obolelih od HlV-a su ili inhibitori nukleozid reverzne transkriptaze ili peptidomimetici proteaza inhibitora. Inhibitori ne-nukleozid reverzne transkriptaze (NNRTIs) imaju odskoro sve veću ulogu u terapiji HIV infekcija (Pedersen & Peđersen, Ref 15). U literaturi je opisano najmanje 30 različitih vrsta NNRTI (De Clercq, Ref. 16), a nekoliko NNRTIs su isprobani u kliničkim ispitivanjima. Dipiridodiazepinon (nevirapin), benzoksazinon (efavirenz) i bis(heteroaril) piperazin derivati (delavirdin) su odobreni za kliničku upotrebu. Međutim, glavna prepreka za aplikaciju NNRTIs je sklonost ka brzom pojavljivanju vrsta rezistentnih na lekove, i u ćelijskim kulturama tkiva i u lečenim pojedincima, naročito kad se koristi monoterapija. Zbog toga postoji veliki interes ka pronalaženju NNRTIs manje sklonim stvaranju rezistencije (Pedersen & Pedersen, Ref 15).
Neki od indol derivata su indol-3-sulfoni, piperazino indoli, pirazino indoli i 5H-indolo[3,2-b][l,5]benzotiazepin derivati koji su defmisani kao inhibitori HIV-1 reverzne transkriptaze (Greenlee i dr, Ref. 1; Williams i dr, Ref. 2; Romero i dr, Ref. 3; Font i dr, Ref. 17; Romero i dr, Ref. 18; Young i dr, Ref. 19; Genin et al, Ref. 20; Silvestri i dr, Ref. 21). Indol 2-karboksamidi su takođe opisani kao inhibitori ćelijske adhezije i HIV infekcije (Boschelli i dr, US 5,424,329, Ref. 4). Na kraju, 3-supstituisani indol prirodni proizvodi (Semikohliodinol A i B, didemetilasterihinon i izokohliodinol) su objavljeni kao inhibitori HIV-1 proteaze (Fredenhagen i dr., Ref.22.). Drugi indol derivati koji pokazuju antivirusnu aktivnost korisnu za lečenje HIV su objavljeni u PCT WO 00/76521 (Ref. 93.). Takođe, indol derivati su objavljeni u PCT WO 00/71535 (Ref. 94.).
Strukturno srodni aza-indol amid derivati su objavljeni ranije (Kato i dr., Ref. 23; Levacher i dr, Ref. 24; Dompe Spa, WO-09504742, Ref. 5(a); SmithKline Beecham PLC, WO-09611929, Ref. 5(b); Schering Corp., US05023265, Ref. 5(c). Međutim, ove strukture se se razlikuju od onih koje su ovde opisane, u tome što su one aza-indol mono-amidi, pre nego nesimetrični aza-indol piperazin diamid derivati, i ova jedinjenja se ne pominju u lečenju virusnih infekcija, naročito HlV-a. Opisani su i drugi aza indoli od Wanga i dr., Ref. 95. Indol i aza indol pierazin derivati su otkriveni u četiri različite PCT i objavljeni u U. S. patentnim prijavama (Reference 93-95, 106). Ništa u ovim referencaa se ne može protumačiti tako da ptkriva nova jedinjenja ovog pronalaska i njihovu upotrebu u inhibiranju HIV infekcije.
Citirane reference
Patentni dokumenti
8. Kuritzkes, D.R. IUV resistance to current therapies.Antiviral Therapy, 1997,1. Greenlee,"W J.; Srinivasan. P.C. Indole reverse transcriptase inhibitors. U.S. Patent 5,124,327. 2. Williams, T.M.; Ciccarone, T.M.; Saari., W. S.; Wai, J.S.; Greenlee, W J.; Balani, S.K.; Goldman, M.E.; Theohrides, A.D. Indoles as inhibitors of:mv reverse 10 transcriptase. European Patent 530907. 3. Romero, D.L.; Thomas, R.C.; Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals. PCTWO 93/01181. 4. Boschelli, D.H.; Connor, D.T.; Unangst, P.c. Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. U.S. Patent 5,424,329. 5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L. Tropyl7-azaindol-3-ylcarboxyamides as antitussive agents. PCT WO 95/04742 (Dompe Spa). (b) Cassidy F.; Hughes, I.; Rahman, S.; Hunter, D. J. Bisheteroaryl-carbonyl and carboxamidt derivatives vvith 5HT 2C/2B antagonists activity. PCT WO %/l 1929. (c) Scher lock, M. H.; Tom, W. C. Substituted lH-pyrrolopyridine-3-carboxamides. U. S. Patent 5,023,265.
Druge publikacije
6. Larder, B.A.; Kemp, S.D. Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT).Science,1989, 246,1155-1158. 7 . Gulick, R.M. Current antiretroviral therapy: An overvievv.Quality of Life Research,1997, 6, 471-474.
2 (Supplcmcnt 3),61 -67.
9. Morris-Jones, S.; Moyle, G.; Easterbrook, P J. Antiretroviral therapies in HIV-1 infection.Expert Opinion on Investigational Drugs,1997, 6(8), 1049-1061. 10. Schinazi, R.F.; Larder, B.A.; Mellors, J.W. Mutations in retroviral genes associated vvith drug resistance.International Antiviral News,1997, 5,129-142. 11. Vacca, J.P.; Condra, J.H. Clinically effective HIV-1 protease inhibitors.Drug Discovery Today,1997. 2, 261-272. 12. Flexner, D. HlV-protease inhibitors.Drug Therapy,1998, 338,1281-1292. 13. Berkhout, B. HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness.J. Biomed. Sci.,1999, 6, 298-305. 14. Ren, S.; Lien, E. J. Development of mv protease inhibitors: A survey.Prog. DrugRes.,1998,51,1-31. 15. Pedersen,D. S. ;Pedersen, E.B. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTIboom. Antiviral Chern. Chemother. 1999, 10,285-314. 16. (a) De Clercq, E. The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV-1 infection.Antiviral Research,1998, 38, 153-179. (b) De Clercq, E. Perspectives of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection. IL.Farmaco,1999,54,26-45. 17. Font, M.; Monge, A.; Cuartero, A.; Eloniaga, A.; Martinez-Irujo, J.J.; Alberdi, E.; Santiago, E.; Prieto, I; Lasarte, J.J.; Sarobe, P. and Borras, F. Indoles and pyrazino[4,5-b]indoles as nonnuclcoside analog inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase.Eur. J. Med. Chern.,1995, 30, 963-971.18. Romero, DL.; Morge, RA.; Genin, MJ.; Biles, C; Busso, M,; Resnick, L.; Althaus, I.W.; Reusser, F.; Thomas, RC and Tarplev. W.G. Bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships of novel substituted indole analogues and the identification ofl-[(5-methanesulfonamido-lH-indol-2-yl)-carbonyl]-4-[3-[l-methylethyl) amino]-pyridinyl]piperazine momomethansulfonate (U-90152S), a second generation clinical candidate.J. Med. Chem.. l993.36,1505-1508. 19. Young, S.D.; Amblard, M.C.; Britcher. S.P.; Grey, V.E.; Tran, LO.; Lumma, W.C.; Huff. J.R; Schleif, W.A.; Emini, E.E.; O'Brien, J.A.; Pettibone, D.J. 2Heterocyclic indole-3-suIfones as inhibitors of UlV-reverse transcriptase.Bioorg. Med. Chern. Lett.,1995,5,491-496. 20. Genin, MJ.; Poel, TJ.; Yagi, Y.; Biles, C.; Althaus, 1; Keiser. BJ.; Kopta,
LA; Friis, JM.; Reusser, P.; Adams, W J.; Olmsted, RA.; Voorman,RL. ;Thomas, R.C. and Romero, D.L Synthesis and bioactivity of novel bis(heteroaryl)piperazine (BHAP) reverse transcriptase inhibitors: structure-activity relationships and increased metabolic stability of novel substituted pyridine analogs.J. Med. Chern.,1996,39,5267-5275. 21. Silvestri, R.; Artico, M; Brono, B.; Massa, S.; Novellino, E.; Greco. G.; Marongiu, M.E.; Pani, A; De Monds. A ,and La Colla, P. Synthesis and biological evaluation of 5H-indolo[3,2-b][l,5]benzodiazepine derivatives, designed as conformijationally constrained analogues of the human imrnunodeficiency virus type 1reverse transcriptase inhibitor L-737,126. Antiviral Chern. Chemother.1998,9. 139- 148. 22. Fredenhagen, A; Petersen, F.; Tintelnot-Blomley. M.; Rosel, J.; Mett, H and Hng, P. J. Semicochliodinol A and B: Inhibitors of HIV-1 protease and EGF-R protein Tyrosine Kinase related to Asterriquinones produced by the fungusChrysosporium nerdarium. Antibiotics,1997.50, 395-401. 23. Kato, M.; Ito, K; Nishino,S. :Yamakuni, H.; Takasugi, H. New 5-HT3(Serotonin-3) receptor antagonists. IV. Synthesis and structure-activity relationships of azabicyclOaIkaneacetamide derivatives.Chern. Pharm. Buli,1995, 43, 13511357. 24. Levacher, V.; Benoit, R.; Duflos, J; Dupas, G.; Bourguignon, J.; Queguiner, G. Broadening the scope of NADH models by using cbiral and non crural pyrrolO[ 2, 3- b]pyridine derivatives.Tetrahedron,1991,47,429-440. 25. Shadrina, LP.; Dormidontov, Yu.P.; Ponomarev, V,G.; Lapkin, 11 Reactions of organomagnesium derivatives of 7 -aza- and benzoindoles with diethyl oxalateand the reactivity of ethoxalylindoles. Khim. Geterotsild. Soedin.,1987, 1206-1209. 26. Svcheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Sheinker, Yu.N.; Yakhontov, LN. Some reactions of 5-cyano-6-chloro-7-azaindoles and lactam-lactim tautomerism in 5-cyano-6-hydroxy-7 -azaindolines. Khim.Geterotsikl. Soedin.,1987, 100-106. 27. (a) Desai, M.; Watthey, J.W.IL; Zuckerman, M. A convenient preparation ofl-aroylpiperazines. Org. Prep. Proced. Int.,1976, 8, 85-86. (b) Adamczyk, M.; Fmo, J.R. Synthesis of procainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide.Org. Prep. Proced. Int.1996, 28, 470-474. (c) Rossen, K; Weissman, S.A.; Sager, J.; Reamer, R.A.; Askin, D.; Volante, R.P.; Reider, P.J. Asymmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir.Tetrahedron Lett.,1995,36,6419-6422. (d) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell, N.A Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines. 1.Org. Chern.,1999, 64, 7661-7662. 28. Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. 3- (Dietho xyphosphoryloxy)-I,2,3-benzotriazin-4(3H)-one (DEPBT): A new coupling reagent with remarlcable resistance to racemization.Organic Lett.,1999,1, 91-93. 29. Harada, N.; Kawaguchi, T.; Inoue, I.; Ohashi, M.; Oda, K..; Hashiyama, T.; Tsujihara, K. Synthesis and antitumor activity of quaternary salts of 2-(2'oxoalkoxy)-9-hydroxyellipticines.Chern. Pharm. Buli,1997,45, 134-137. 30. Schneller, S. W.; Luo, J-K. Svnthesis of 4-amino-lH-pyrrolo[2,3-b] pyridine(l,7-Dideazaadenine) and lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-ol (l,7-Dideazahypoxantbine). J. Org. Chern.,1980, 45,4045-4048. 31. Shiotani, S.; Tanigochi, K.. Furopyridines. XXII [1]. Elaboration oithe C-substitutentsalphato the heteronitrogen atom of furo[2,3-b]-, -[3.2-b]-, -[2.3-c]- and -[3,2-c] pyridine. J. Het. Chern.,1997,34,901-907. 32. Minakata, S.; Komatsn, M.; Ohshiro, Y. Regioselective functiounalization of lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine via its N-oxide.Synthesis,1992, 661-663. 33. Klemm, L H.; Hartling, R. Chemistry of thienopyridines. XXIV. Twotransformijations of thieno[2,3-b]pyridine 7-oxide (1). J. Het. Chern.,1976, 13, 11971200. 34. Antonini, 1; Claudi, F.; Cristalli, G.; Franchetti, P.; Crifantini, M.; Martelli, S. Synthesis of 4-amino-l-0-D-ribofuranosyl-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine (IDeazatubercidin)as a potential antitumor agent J. Med. Chern.,1982,25, 12581261. 35. (a) Regnouf De Vains, J.B.; Papet,AL. ;Marsura, A. New symmetric and unsymmetric polyfunctionalized 2,2'-bipyridines.J. Her. Chern.,1994, 31, 10691077. (b) Miura, Y.; Yoshida, M.; Hamana, M. Synthesis of 2,3-fused quinolines from 3-substituted quinoline l-oxides. Part n,Heterocycles,1993, 36, 1005-1016. (c) Prom, V.E.; Rolle, W. Uber 4-merkaptoverbindungendes 2-methylpyridins.J. Prakt. Chern.,1960, 283 (11), 22-34. 36. Nesi, R; Giomi, D.; Turchi, S.; Tedeschi, P., Ponticelli, F. A new one step svnthetic approach to the isoxazolo[4,5-b]pyridine system.Svnth, Comm.,1992,22, 2349-2355. 37. (a) Walser, A.; Zenchoff, G.; Fryer, R.l QuinazoIines and 1,4-benzodiazepines. 75. 7-Hydroxyaminobenzodiazepines and derivatives. 1.Med. Chern.,1976, 19, 1378-1381. (b) Barker, G.; Ellis, G.P. Benzopyrone. Part I. 6-Amino- and 6-hydroxy-2-subtituted chromones. J. Chern. Soc.,1970,2230-2233. 38. Ayyangar, N.R.; Lahoti, R J.; Daniel, T. An altemate svnthesis of 3,4-diaminobenzophenone and mebendazole.Org. Prep. Proced. Int.,1991,23,627-631. 39. Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Ambident heterocvclic reactivitv: The alkylation of pyrrolopyridines (azaindoles, diazaindenes).Tetrahedron,1993, 49, 7337-7352. 40. Chen, B.K.; Saksela, K.; Andino, R; Baltimore, D. Distinct modes of human immunodeficiency type 1 proviral latency revealed by superinfection of nonproductively infected cell lines with recombinant luciferase-encoding viruses.J. Virol,1994, 68, 654-660. 41. Bodanszky, M.; Bodanszky, A.„ The Practice of Peptide Synthesis"2<nd>Ed., Springer-Verlag: Berlin Heidelberg, Germany, 1994.
42. Albericio, F.et aL J. Org. Chern.1998,63,9678.
43. Knorr, Ret al. Tetrahedron Len. 1989, 30,1927.
44. (a) Jaszay Z. M.et al. Synth. Commun.,1998, 28,2761 and references cited therein; (b) Bernasconi, S.et al. Synthesis,1980, 385. 45. (a) Jaszay Z. M.et al. Synthesis,1989, 745 and references cited therein; (b) Nicolaou, K. C.et al. Angew. Chern. Int. Ed.1999,38, 1669.
46. Ooi, T.et al. Synlett.1999,729.
47. Ford, R. E.et al. J. Med. Chern.1986, 29, 538.
48. (a) Yeung. K.-S.et al.Bristol-Myers Squibb Unpublished Results. (b)Wang,. W. etal. Tetrahedron Lett.1999,40,2501.
49. Brook, M. A.et al. Synthesis,1983, 201.
50. Yamazaki, N.et al. Tetrahedron Left.1972,5047.
51. Barry A. Bunin "The Combinatorial Index" 1998 Academic Press, San Diego / London pages 78-82. 52. Richard C. Larock Comprehensive Organic Transormations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons New York.
53. M.D. Mullican et.al. J.Med. Chern.1991,34,2186-2194.
54. Protective groups in organic synthesis 3rded./TheodoraW. Greene and Peter G.M. Wuts. New York: Wiley, 1999. 55. Katritzky, Alan R. Lagowski, Jeanne M. The principles of heterocyclic Chemistry New York: Academic Press, 1968. 56. Paquette, Leo A. Principles of modem heterocyclic chemistry New York: Benjamin. 57. Katritzky, Alan R.; Rees, Charles W.; Comprehensive heterocyclic chemistry: the structure, reactions, synthesis, and uses of heterocyclic compounds lst ed.Oxford (Oxfordsbire); New York: Pergamon Press, 1984.8 v. 58. Katritzky, Alan RHandbook of heterocyclic lst edOxford (Oxfordshire); New York: Pergamon Press, 1985. 59. Davies, David I Aromatic Heterocyclic Oxford; New York: Oxford Universitv Press, 1991. 60. Ellis, G. P. Synthesis of fused Chichester [Sussex] ; New York: Wiley, cl987-cl992. Chemistry of heterocyclic compounds; v. 47. 61. JoUle, J. A Mills, K. ,Smith, G. F. Heterocvclic Chemistrv, 3rd ed London; Nevv York Chapman & Hali, 1995. 62. Katritzkv, Alan R., Rees, Charles W., Scriven, Eric F. V. Comprehensive heterocvclic chemistrv II : a revievv of the literature 1982-1995. 63. The structure, reactions, svnthesis, and uses of heterocvclic compounds lst ed. Oxford; New York: Pergamon, 1996. 11 v. in 12: ili.; 28 cm. 64. Eicher, Theophil, Hauptmann, Siegfried. The chemistrv of heterocvcles : structure, reactions, svntheses, and applications Stuttgart; Nevv York: G. Thieme, 1995. 65. Grimmett, M. R. Imidazole and benzimidazole Svnthesis London; San Diego: Academic Press, 1997. 66. Advances in heterocvclic chemistrv. Published in Nevv York by Academic Press, starting in 1963-present. 67. Gilchrist, T. L. (Thomas Lonsdale) Heterocyclic chemistry 3rd ed. Harlow, Essex: Longman, 1997. 414 p.: ili.; 24 cm. 68. Farina, Vittorio; Roth, Gregorv P. Recent advances in the Stille reaction;Adv. Met.- Org. ChemA996,5, 1-53. 69. Farina, Vittorio; Krishnamurthy, Venkat; Scott, William J. The Stille reaction; Org. React (N. Y.) (1997), 50,1-652.
70. Stille,I.K.Angew. Chern. Int. Ed. Engl.1986,25, 508-524.
71. Norio Miyaura and Akiro SuzukiChern Rev.1995, 952 2457.
72. Home, D.A.Heterocycles1994, 39,139.
73. Kamitori, Y. et. al.Heterocycles,1994, 37(1), 153.
74. Shavvali, J.Heterocyclic Chern. 1976,13, 989.
75. a) Kende, AS.et al.Org. Photochem. Synth. l972,1, 92. b) Hankes, LV.;Biochem. Prep.1966, 11, 63.c) Synth. Meth.22, 837.
76. Hulton et. al.Synth. Comm. 1979,9,789.
77. Pattanavak, B.K. et al.Indian J. Chern. 1978,16,1030.
78. Chemische Berichte1902,35,1545.
79. Chemische BerichteIbid 1911, 44, 493.
80. Moubarak, 1, Vessiere, R.Synthesis1980, Vol. 1,52-53.
Ind. J. Chern.1973, 11, 1260.
Roomi etal.CanJ. Chern.1970,48, 1689.
82.
1, T.N. J. Org. Chem. 1994,59,1589.
n
J.
84. Nitz, T.J. et.al.J. Org. Chern.1994, 59, 5828-5832.
85. Bovvden, K. et. al.J. Chern. Soc.1946, 953.
86. Nitz, T.J. etal.J. Org. Chern.1994, 59, 5828-5832.
87. Scholkopf et. al.Angew. Int. Ed. Engl.1971, 10(5), 333.
88. (a) Behun, J. D.; Levine, RJ. Org. Chern.1961,26,3379. (b) Rossen, K.; Weissman, S.A.; Sager, /.; Reamer, R.A.; Askin, D.; Volante, R.P.; Reider, P.J. Asvmmetric Hydrogenation of tetrahydropyrazines: Synthesis of (S)-piperazine 2- tert-butylcarboxamide, an intermediate in the preparation of the HIV protease inhibitor Indinavir.Tetrahedron Lett.,1995,36,6419-6422. (c) Jenneskens, L W.; Mahy,I. ;den Berg, E. M. M. de B.-v.; Van der Hoef, 1.; Lugtenburg, J.Reel. Trav. Chim. Pays- Bas1995, 114, 97. 89. Wang, T.; Zhang, Z.; Meanvvell, N.A. Benzoylation of Dianions: Preparation of mono-Benzoylated Symmetric Secondary Diamines.J. Org. Chern.,1999, 64, 7661-7662. 90. (a) Adamczyk, M.; Fmo, I.R Synthesis ofprocainamide metabolites. N-acetyl desethylprocainamide and desethylprocainamide.Org. Prep. Proced. Int.1996,28,470-474. (b) Wang, T.; Zhang, Z.; Meanwell,NA.Regioselective mono-Benzoylation of Unsymmetrical Piperazines.J. Org. Chern.2000, 65, 4740. 91. Masuzavva, K..; Kitagawa, M.; Uchida, H.Buli Chern. Soc. Jpn. 1967, 40,244-245. 92. Furber, M; Cooper, M. E.; Donald, D. K..Tetrahedron Lett.1993,34,1351-1354. 93. Blair, Wade S.; Deshpande, Milind; Fang, Haiquan; Un, Pin-fang; Spicer, TimothyP.; Wallace, Owen B.; Wang, Hui; Wang, Tao; Zhang, Zhongxing; Yeung, Kap-sun. Preparation of antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives US patent 6,469,006. Preparation of antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives. PCT Int. Appl.
(PC/US00/14359), WO 0076521 Al, filed May 24, 2000, published December 21,2000.
94. Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Bender, John A. Antiviral azaindole derivatives. U.S. patent 6476034 and Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Bender, John A. Preparation
of antiviral azaindole derivatives. Pcf Int. Appl. (PCT/USO1/02009), WO 0162255 Al, filed Januarv 19,2001, published August 30,2001. 95. Wallace, Owen B.; Wang, Tao; Yeung, Kap-Sun; Pearce, Bradley C; Meanwell, Nicholas A.; Qiu, Zhilei; Fang, Haiquan; Xue, Qiufen May; Yin, Zhiwei. Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives. U.S. Patent Application Serial Number 10/027,612 filed December 19, 2001, vvhich is a continuation-in-part application of U.S. Serial Number 09/888,686 filed June 25, 2001 (corresponding to PCT Int. Appl. (PCT/USO 1/20300), WO 0204440 Al, filed June 26, 2001, published January 17, 2002. 96. J. L. Marco, S. T. fugate, and P. M. Chinchon Tetrahedron 1999,55,7625-7644.
97. C. Thomas,F. Orecher, and P.Gmeiner Synthesis 1998, 1491.
98. M. P. Pavia, S. J. Lobbestael, C. P. Taylor, F. M. Hershenson, and D. W. Miskell 99. Buckheit, Robert W., Jr. Expert Opinion on Investigational Drugs 2001, 10(8), 1423-1442.
100. Balzarini, J.; De Clercq, E.... Antiretroviral Therapy 2001,31 -62.
101. E. De clercq Journal of Clinical Virology, 2001,22,73-89.
102. Merour, Jean-Yves; Joseph, Benoit Curr. Org. Chern. (2001), 5(5), 471506.
103. T. W. von Geldem et al. J. Med. Chern 1996, 39, 968.
104. M. Abdaoui et al. Tetrahedron 2000,56,2427.
105. W. J. Spillane et al. J. Chern. Soc, Perkin Trans. 1, 1982,3,677
106. Wang, Tao; Wallace, Owen B.; Zhang, Zhongxing; Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Yin, Zhivvei. Composition and Antiviral Activity of Substituted Azaindoleoxoacetic Piperazine Derivatives. U.S. Patent Application Serial Number 10/214,982 filed August 7,2002, which is a continuation-in-part application of U.S. Serial Number 10/038,306 filed Januarv 2, 2002 (corresponding to PCT Int Appl.
(PCT/US02/00455), WO 02/062423 Al, filed January 2,2002, published August 15, 2002.
KRATAK OPIS PRONALASKA
Sadašnji pronalazak uključuje jedinjenja Formule I, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, koje su efikasna antivirusna sredstva, naročito kao inhibitori HIV.
Prvi oblik prvog aspekta pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
Q je selektovano iz grupe koja sadrži:
R<1>, R<2>, R<3>, i R<4>su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, cijano, nitro, COOR56, XR<57>, C(0)R<7>, C(0)NR<55>R56,B, D i E, pod uslovom da je bar jedan1r od R'-R<4>selektovan od B ili E;
gde -- predstavlja ugljenik-ugljenik vezu ili ne postoji;
m je 1 ili 2;
R<5>je vodonik ili (CH2)nCH3, -C(0)(CH2)nCH3, -C(0)0(CH2)nCH3, -C(O)
(CH2)nN(CH3)2 gdejen = 0-5;
R6 je O ili ne postoji;
A je selektovano iz grupe koja sadrži Ci_6alkoksi, aril i heteroaril; u kojoj je pomenuti aril fenil ili naftil; pomenuti heteroaril je selektovan iz grupe koja sadrži piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, furanil, tienil, pirolil, imidazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, hinolinil, izohinolinil, benzofuranil, benzotienil, benzoimidazolil i benzotiazolil; i pomenuti aril ili heteroaril je opcionalno supstituisan jednim ili dva ista ili različita člana selektovana iz grupe koja sadrži amino, nitro, cijano, hidroksi, Ci^alkoksi, -C(0)NH2, Ci.6alkil, -NHC(0)CH3, halogen i trifluorometil;
-W-je
B je selektovano iz grupe koja sadrži -C(=NR<46>)(R<47>), C(O)NR<40>R<41>, aril, heteroaril, heteroaliciklus, S(0)2R<8>, C(0)R<7>, XR<8a>, (Ci.6)alkilNR<40>R<41>, (C,.6)alkiICOOR<8b>; gde su pomenuti aril, heteroaril i heteroaliciklus opcionalno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do tri ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F; gde je aril naftil ili supstituisani fenil; Gde je heteroaril mono ili biciklični sistem koji sadrži 3 do 7 atoma u prstenu za monociklični sistem i do 12 atoma u fuzionisanom bicikličnom sistemu, uključujući 1 do 4 heteroatoma; Gde je heteroaliciklus 3 do 7-očlani mono ciklični prsten koji može sadržati 1 do 2 heteroatoma u prstenu i koji mogu biti fuzionisani u benzenov ili piridinski prsten;
q je 0,1 ili 2;
D je selektovano iz grupe koja sadrži (Ci_6)alkil i (C2-6)alkenil; gde su pomenuti (Ci.6)alkil i (C2-6)alkenil opcionalno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do tri ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe koja sadrži C(0)NR<:>,<5>R<56>, hidroksi, cijano i XR<57>;
E je selektovano iz grupe koja sadrži (C|.6)alkil i (C2-6)alkenil; gde su pomenuti (Q.6)alkil i (C2-6)alkenil nezavisno opcionalno supstituisani članovima selektovanim iz grupe koja sadrži fenil, heteroaril, SMe, SPh, -C(0)NR56R57, C(0)R57, S02(Cw)aIkil i S02Ph; gde je heteroaril monociklični sistem koji sadrži 3 do 7 atoma u prstenu, uključujući 1 do 4 heteroatoma; F je selektovan iz grupe koja sadrži (C]-6)alkil, (C3.7)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklus, hidroksi, (Ci-6)alkoksi, ariloksi, (Ci_6)tioalkoksi, cijano, halogen, nitro, - C(0)R<57>, benzil, -NR<42>C(0)-(d.6)alkil, -NR<42>C(0)-(C3-6)cikloalkil, -NR<42>C(0)-aril, - NR<42>C(0)-heteroaril, -NR<42>C(0)-heteroaliciklus, 4, 5, ili 6-očlani prsten N-laktam, - NR<42>S(0)2-(Ci.6)alkil, -NR<42>S(0)2-(C3-6)cikloalkil, -NR<42>S(0)2-aryl, -NR<42>S(0)2-heteroaril, -NR<42>S(0)2-heteroaliciklus, S(0)2(Cw)alkil, S(0)2aril, -S(0)2NR<42>R<43>, NR<42>R<43>, (Q.6)alkilC(0)NR<42>R<43>, C(0)NR<42>R<43>, NHC(0)NR<42>R<43>, OC(0)NR42R4<3>, NHC(0)<O>R<54>, (Ci-6)alkilNR<42>R<43>, COOR<54>, i (C,.6)alkilCOOR54;gde pomenuti (C,-6)alkil, (C3.7)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklus, (Ci_6)alkoksi i ariloksi, su opcionalno supstituisani jednim do devet istih ili različitih halogena ili jednim do pet istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupe G; gde je aril fenil; heteroaril je monociklični sistem koji sadrži 3 do 7 atoma u prstenu, uključujući 1 do 4 heteroatoma; heteroaliciklus je selektovan iz grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropuran, azepin i morfolin;
G je selektovan iz grupe koja sadrži (Q-6)alkil, (C3_7)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklus, hidroksi, (Ci_6)alkoksi, ariloksi, (Ci_6)tioalkoksi, cijano, halogen, nitro, - C(0)R<57>, benzil, -NR<48>C(0)-(Ci-6)alkil, -NR<48>C(0)-(C3.6)cikloalkil, -NR<48>C(0)-aril, - NR<48>C(0)-heteroaril, -NR<48>C(0)-heteroaliciklus, 4, 5, ili 6-očlani prsten N-laktam, - NR<48>S(0)2-(Ci-6)alkil, -NR<48>S(0)2-(C3-6)cikloalkil, -NR<48>S(0)2-aril, -NR<48>S(0)2-heteroaril, -NR<48>S(0)2-heteroaliciklus, sulfinil, sulfonil, sulfonamid,NR<48>R<49>, (Ci.6)alkilC(0)NR<48>R<49>, C(0)NR<48>R<49>, NHC(0)NR<48>R<49>, OC(0)NR<48>R<49>, NHC(0)OR<54>', (d.6)alkilNR48R49, COOR<54>, i (Ci-6)alkilCOOR<54>; gde je aril fenil; heteroaril je monociklični sistem koji sadrži 3 do 7 atoma u prstenu, uključujući 1 do 4 heteroatoma; heteroaliciklus je selektovan iz grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropuran, azepin i morfolin;
R7 je selektovano iz grupe koja sadrži aril, heteroaril i heterociklus; gde su pomenuti aril, heteroaril i heteroaliciklus opcionalno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do tri ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F;
gde za R<7>, R<8>,R8a,R8<b>, aril je fenil; heteroaril je mono ili biciklični sistem koji sadrži 3 do 7 atoma u prstenu za monociklični sistem i do 10 atoma u fuzionisanom bicikličnom sistemu, uključujući 1 do 4 heteroatoma; heteroaliciklus je selektovan iz grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropuran, azepin i morfolin;
R o je selektovan iz grupe koja sadrži t vodonik, (Cj-6)alkil, (C3-7)cikloalkil, (C2.6)alkenil, (C3_7)cikloalkenil, (C2.6)alkinil, aril, heteroaril i heteroaliciklus; Gde su pomenuti (Ci-6)alkil, (C3_7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3.7)cikloalkenil, (C2-6)alkinil, aril, heteroaril i heteroaliciklus opcionalno supstituisani jednim do šest istih ili različitih halogena ili jednim do pet istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupe F;
R<8a>je član selektovan iz grupe koja sadrži aril, heteroaril i heteroaliciklus; gde je svaki član nezavisno opcionalno supstituisan jednim do šest istih ili različitih halogena ili jednim do pet istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupe F;
R je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (C|-6)alkil i fenil;
R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<1>4,R1<5>, R16, je svaki nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži vodonik i (Q.6)alkil; gde je pomenuti (Q-6)alkil opcionalno supstituisan jednim ili tri ista ili različita halogena;
X je selektovan iz grupe koja sadrži NH ili NCH3, O i S;
R<40>i R<41>su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži (a) vodonik; (b) (Ci_6)alkil ili (C3_7)cikloalkil supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F; i (c) (Ci.6)alkoksi, aril, heteroaril ili heteroaliciklus; iliR40iR<41>zajedno sa azotom za koji su vezani, obrazuju član selektovan iz grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, 4-NMe piperazin, piperidin, azepin, i morfolin; i gde su pomenuti aril, heteroaril i heterociklus opcionalno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F; gde za R<40>i R<41>aril je fenil; heteroaril je monociklični sistem koji sadrži 3 do 6 atoma u prstenu, uključujući 1 do 4 heteroatoma; heteroaliciklus je selektovan iz grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropuran, azepin i morfolin; kada B je C(O)NR<40>R<41>, bar je<d>an od R40iR<41>nije selektovan iz grupe (a) ili (b);
R42 i R<43>su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, (Q-6)alkil, alil, (Ci.6)alkoksi, (C3.7)cikloalkil, aril, heteroaril i heteroaliciklus; ili R<42>i R<43>zajedno sa azotom za koji su vezani, obrazuju član selektovan iz grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, 4-NMe piperazin, piperidin, azepin, i morfolin; i gde su pomenuti (Q-6)alkil, alil, (Ci_fi)alkoksi, (C3-7)cikloalkil, aril, heteroaril i heteroaliciklus opcionalno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe G; gde za R42iR<43>aril je fenil; heteroaril je monociklični sistem koji sadrži 3 do 6 atoma u prstenu, uključujući 1 do 4 heteroatoma; heteroaliciklus je selektovan iz grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropuran, azepin i morfolin;
Rai Rbsu svaki nezavisno H, (Q-6)alkil ili fenil;
R46 je selektovan iz grupe koja sadrži H, OR<57>i NR<55>R56;
R<47>je selektovan iz grupe koja sadrži H, amino, halogen, fenil i (Q-6)alkil;
R<48>i R<49>su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-6)alkil i fenil;
R<50>je selektovan iz grupe koja sadrži H, (Ci-6)alkil, (C3_6)cikloalkil i bentil; gde su svaki od pomenutih (Q-6)alkil, (C3.7)cikloalkil i benzil opcionalno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena, amino, OH, CN ili N02;
R54 je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik i (C|-6)alkil;
R<54>'je(Ci-6)alkil;
R<55>{ R<56>su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik i (Ci-6)alkil; i
R<57>je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (C]-6)alkil i fenil.
Poželjni oblik su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
R<1>je vodonik;
Qje:
gde je R selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, hidroksi, -0(Ci_6)alkil, cijano, nitro i XR<37>;
gde je R<3>selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, hidroksi, -0(Ci.6)alkil, cijano, -COOR<36>, nitro, XR<57>; fenil opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili metoksi, hidroksi ili XR<57>; furil, oksazolil ili pirazolil, nezavisno opcionalno supstituisani halogenom, metoksi, (Ci_3)alkil ili XR57; ili
(b)Qje:
gde su R<2>i R<3>nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, hidroksi, -0(Ci.6)alkil, cijano, nitro, -COOR<56>, XR<57>, -C(O) NR<55>R<56>;fenil opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili metoksi, hidroksi ili XR<57>; furil, oksazolil ili pirazolil, nezavisno opcionalno supstituisani halogenom, metoksi, (Ci_3)alkil ili XR 57;
i za (a) i (b):
m je 2; R5 je vodonik; R<6>ne postoji; A je selektovano iz grupe koja sadrži Ci^alkoksi, aril i heteroaril; u kojoj je pomenuti aril fenil; heteroaril je selektovan iz grupe koja sadrži piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, furanil, tienil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil i izoksazolil; pomenuti aril ili heteroaril je opcionalno supstituisan jednim ili dva ista ili različita člana selektovana iz grupe koja sadrži amino, cijano, hidroksi, C^alkoksi, Ci^alkil, -NHC(0)CH3, halogen i trifluorometil; — predstavlja vezu ugljenik-ugljenik;
XjeNH ili NCH3;
R57je H ili (Ci.3)alkil; i
R<55>i R<56>su nezavisno H ili (Ci.6)alkil.
Drugi poželjni oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
A je selektovano iz grupe koja sadrži fenil i heteroaril; gde je heteroaril piridinil, furanil ili tienil; pomenuti fenil ili heteroaril su opcionalno supstituisani jednim ili dva ista ili različita amino, Ci-ćalkil, hidroksi ili halogena;
R<9>, R<10>, R<n>, R<12>, R<13>, R14,R1<5>i R<16>, je svaki nezavisno vodonik ili metil pod uslovom daje samo jedan etil;
Qje:
i zatim je R 2 selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, halogen i metoksi; i R je vodonik; ili
(b)Qje:
i R<2>je halogen ili vodonik i R<3>je vodonik;
i za (a) i (b):
R4 je selektovan iz grupe koja sadrži B;
B je selektovan iz grupe koja sadrži -C(O)NR<40>R<41>, su<p>stituisani fenil, heteroaril, oksazolin, pirazinon i metilen dioksi ili etilen dioksi fuzionisan za benzen ili piridin; gde je pomenuti heteroaril ili fenil opcionalno supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F.
Drugi poželjni oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
B je selektovan iz grupe koja sadrži -C(O)NR<40>R<41>, su<p>stituisani fenil i heteroaril; gde je pomenuti fenil supstituisan i heteroaril opcionalno supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F.
F je selektovan iz grupe koja sadrži (Ci-6)alkil, (C3_6)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklus, hidroksi, (Ci_6)alkoksi, (Ci_6)tioalkoksi, cijano, halogen, -C(0)R<57>, benzil, - NR42C(0)-(Ci.6)alkil, -NR<42>C(0)-(C3-ć)cikloalkil, -NR<42>C(0)-aril, -NR<42>C(0)-heteroaril, - NR<42>C(0)-heteroaliciklus, 4, 5, ili 6-očlani prsten N-laktam, -NR<42>S(0)2-(Ci.6)alkil, - NR<42>R<43>, i COOR<54>; gde pomenuti (Ci-6)alkil, (C3.6)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklus, (Q.6)alkoksi, su opcionalno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe G;
G je selektovan iz grupe koja sadrži (Ci-6)alkil, hidroksi, (C^alkoksi, halogen, - NR<48>C(0)-(C].6)alkil, -NR<48>C(0)-(C3)cikloalkil, 4, 5, ili 6-očlani prsten N-laktam, - NR<48>S(0)2-(Ci.6)alkil,NR<48>R<49>, (C,.6)alkilC(0)NR<48>R<49>, C(0)NR<48>R<49>i (Ci.6)alkilNR<48>R<49>;
R40 je vodonik; i
R<41>je selektovan iz grupe koja sadrži (Ci-fi)alkil, (C3-7)cikloalkil, fenil i heteroaril; gde su pomenuti (Ci-g)alkil, (C3-7)cikloalkil, fenil ili heteroaril supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe koja sadrži metil, (Ci_3)alkoksi, heteroaril i aril; gde su pomenuti aril ili heteroaril supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe koja sadrži (C]_6)alkil, hidroksi, (C|_6)alkoksi, -NR<42>C(0)-(Ci_6)alkil, NR<42>R<43>iC(0)NR<4>2R43.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
Qje
A je fenil, 2-piridil ili 3-piridil;
B je selektovan iz grupe koja sadrži -C(O)NR<40>R4<1>ili heteroaril; gde je pomenuti heteroaril ocionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F.
farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
Qje
R2 je selektovano iz grupe koja sadrži vodonik, halogen i metoksi;
R<4>jeB;
B je selektovan iz grupe koja sadrži -C(O)NR<40>R<41>ili heteroaril; gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
A je fenil, 2-piridil ili 3-piridil.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
Bje-C(O)NR40R41.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
Bje heteroaril, gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
F je selektovan iz grupe koja sadrži (C]-6)alkil, (C3-ć)cikloalkil, (Ci_6)alkoksi, hidroksi, heteroaril, heteroaliciklus, metoksi, -S(Ci.3)alkil, halogen, -C(0)R<:>'<7>, C(0)NR<42>R<43>, -NR<42>C(0)-(C,.6)alkil, -NR<42>C(0)-(C3-6)cikloalkil, -NR<42>C(0)-aril, - NR<42>C(0)-heteroaril, -NR<42>C(0)-heteroaliciklus, 4, 5, ili 6-očlani prsten N-laktam, - NR<42>S(0)2-(Ci.6)alkil, -NR<42>S(0)2-(C3-6)alkil, -NR<42>S(0)2-aril, -NR<42>S(0)2-heteroaril, - NR<42>S(0)2-heteroaliciklus, -NR<42>R<43>, NR<55>(C,.3)alkilNR55R5<6>iCOO<R54>.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
A je fenil, 2-piridil ili 3-piridil.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
Qje
R2 je selektovano iz grupe koja sadrži vodonik i metoksi;
R3 je vodonik; i
B je selektovan iz grupe koja sadrži -C(O)NR<40>R<41>ili heteroaril; gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
R2 je fluor.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
R je metoksi.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
B je heteroaril selektovan iz grupe koja sadrži tiazol, piridazin, pirazin, pirazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, furil, tienil, oksazol, oksadiazol, tiadiazol, pirimidin, pirazol, triazin, triazol, tetrazol, piridil, indol, azaindol, i diaza-indol; gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
B je heteroaril selektovan iz grupe koja sadrži tiazol, piridazin, pirazin, pirazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, furil, tienil, oksazol, oksadiazol, tiadiazol, pirimidin, pirazol, triazin, triazol, tetrazol, piridil, indol, azaindol, i diaza-indol; gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
B je heteroaril selektovan iz grupe koja sadrži tiazol, piridazin, pirazin, pirazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, furil, tienil, oksazol, oksadiazol, tiadiazol, pirimidin, pirazol, triazin, triazol, tetrazol, piridil, indol, azaindol, i diaza-indol; gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
B je heteroaril selektovan iz grupe koja sadrži tiazol, piridazin, pirazin, pirazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, furil, tienil, oksazol, oksadiazol, tiadiazol, pirimidin, pirazol, triazin, triazol, tetrazol, piridil, indol, azaindol, i diaza-indol; gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
B je heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom selektovanim iz grupe koja sadrži hidroksi, C\- Ce alkil, C\- C(, alkoksi, C1-C3tioalkoksi, amino, -C(0)H, -COOH, -COOCi-C6alkil, -NHC(0)-(C,-C6alkil), -NHS(0)2-(Ci-C6alkil), -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NR55R<56>, -NR55R56-(Cr C6alkil)-NR<55>R<56>, -tiazol, pirol, piperazin, pirolidin i N-pirolidon.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
B je -C(0)NH-heteroaril gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom selektovanim iz grupe koja sadrži (Ci-Cćalkil), amino, -NIIC(0)-(CrC6alkil), -metoksi, -NHC(CrC6alkil) i -N(CrC6alkil)2.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
B je heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom selektovanim iz grupe koja sadrži (Ci-C6alkil), amino, -NHC(0)-(d-C6alkil), -NHS(0)2-(C,-C6alkil), -metoksi, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NHC(Ci-C6alkil), -N(Ci-C6alkil)2, heteroaril i 4, 5 ili 6-očlani ciklični N-laktam.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
B je -C(0)NH-heteroaril gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom selektovanim iz grupe koja sadrži (C1-C6alkil), amino, -NHC(0)-(d-C6alkil), -metoksi, -NHC(Ci-C6alkil) i -N(Ci-C6alkil)2.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
B je heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom selektovanim iz grupe koja sadrži hidroksi, Ci-Cćalkil, d-d. alkoksi, C1-C3tioalkoksi, amino, -C(0)H, -COOH, -COOd-d alkil, -NHC(0)-(C]-C6alkil), -NHS(0)2-(Ci-C6alkil), metoksi, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NR<5>5R5<6>, - NR<55>R<56->(CrC6alkil)-NR<55>R<56>, -tiazol, pirol, piperazin, pirolidin i N-pirolidon.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
Bje -C(0)NH-heteroaril gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom selektovanim iz grupe koja sadrži (Ci-Cćalkil), amino, -NHC(0)-(CrC6alkil), -metoksi, -NHC(C,-C6alkil) i -N(C,-C6alkil)2.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
Bje tienil.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
B je tienil opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom selektovanim iz grupe koja sadrži hidroksi, C\- C& alkil, Ci-Cćalkoksi, C1-C3tioalkoksi, amino, -C(0)H, -COOH, -COOCrC6alkil, -NHC(0)-(Ci-C6alkil), -NHS(0)2-(Ci-C6alkil), -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NR<55>R<56>, -NR5<5>R56-(C,-C(,alkil)-NR<55>R<56>, heteroaril, piperazin, pirolidin, N-pirolidon i trifluorometil.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
Bje tienil.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
B je tienil opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom selektovanim iz grupe koja sadrži hidroksi, C]- C^ alkil, amino, -NHC(0)-(Ci-C6alkil), -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2 i -NR<55>R56.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
B je tienil opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom selektovanim iz grupe koja sadrži hidroksi, C]-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C3tioalkoksi, amino, -C(0)H, -COOH, -COOd-C6alkil, -NHC(0)-(CrC6alkil), -NHS(0)2-(Ci-C6alkil), metoksi, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NR<55>R<56>, - NR<55>R<56->(C]-C6alkil)-NR<55>R<56>, heteroaril, piperazin, pirolidin, N-pirolidon i trifluorometil.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
B je heteroaril selektovan iz grupe koja sadrži tiazol, piridazin, pirazin, pirazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, furil, tienil, oksazol, oksadiazol, tiadiazol, pirimidin, pirazol, triazin, triazol, tetrazol i piridil; gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F koja sadrži hidroksi, C\- C(, alkil, Ci-d alkoksi, C1-C3tioalkoksi, amino, -C(0)H, - COOH, -COOCi-C6alkil, -NHC(0)-(CrC6alkil), -NHS(0)2-(Ci-C6alkil), metoksi, -C(O)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NR<55>R<56>, -NR<55>R<56->(d-C6alkil)-NR55R56, heteroaril, piperazin, pirolidin, N-pirolidon i trifluorometil.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
B je heteroaril selektovan iz grupe koja sadrži tiazol, piridazin, pirazin, pirazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, furil, tienil, oksazol, oksadiazol, tiadiazol, pirimidin, pirazol, triazin, triazol, tetrazol i piridil; gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F koja sadrži hidroksi, C1-C6alkil, Ci-d alkoksi, C1-C3tioalkoksi, amino, -C(0)H, - COOH, -COOC,-C6alkil, -NHC(0)-(C,-C6alkil), -NHS(0)2-(C,-C6alkil), metoksi, -C(O)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NR<55>R<56>, -NR<55>R<56->(d-C6alkil)-NR55R56, heteroaril, piperazin, pirolidin, N-pirolidon i trifluorometil.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
B je heteroaril selektovan iz grupe koja sadrži tiazol, piridazin, pirazin, pirazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, furil, tienil, oksazol, oksadiazol, tiadiazol, pirimidin, pirazol, triazin, triazol, tetrazol i piridil; gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F koja sadrži hidroksi, C\- C(, alkil, C\- Ce alkoksi, C1-C3tioalkoksi, amino, -C(0)FI, - COOH, -COOCi-C6alkil, -NHC(0)-(Ci-C6alkil), -NHS(0)2-(C,-C6alkil), metoksi, -C(O)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NR<55>R<56>, -NR<55>R<56->(C,-C6alkil)-NR55R56, heteroaril, piperazin, pirolidin, N-pirolidon i trifluorometil.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
Jedinjenje iz zahteva 3 je prikazano u Tabeli 2.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
Jedinjenje iz zahteva 3 je prikazano u Tabeli 2-1.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
Jedinjenje iz zahteva 3 je prikazano u Tabeli 3.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
Jedinjenje iz zahteva 3 je prikazano u Tabeli 4.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
Jedinjenje iz zahteva 3 je prikazano u Tabeli 5.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
A je selektovano iz grupe koja sadrži fenil i heteroaril; gde je heteroaril piridinil, furanil ili tienil; pomenuti fenil ili heteroaril su nezavisno opcionalno supstituisani jednim ili dva ista ili različita amino, Ci_6alkil, hidroksi ili halogena;
~ predstavlja vezu ugljenik-ugljenik;
R<9>,R1<0>, R11, R12,R13,R14, R15 i R16, je svaki nezavisno vodonik ili metil, pod uslovom daje nijedan, jedan ili dva od njih etil;
Qje:
R2 je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, halogen i metoksi; i R3 je vodonik; ili
(b)Qje:
R<2>i R<3>su vodonik;
i za (a) i (b):
R4 je selektovan iz grupe koja sadrži B;
B je heteroaril selektovan iz grupe koja sadrži triazol, pirazol, oksazol, pirazin, pirimidin i oksadiazol; gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F.
F je selektovan iz grupe koja sadrži (Ci-6)alkil, heteroaril, -NR<42>C(0)- (Ci.6)alkil, - NR<42>R<43>i C(0)NR<42>R43;
R5 je vodonik;
R<6>ne postoji; i
R42 i R<43>su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik i (Q-6)alkil; ili R42iR<43>za azotom za koji su vezani formiraju heteroaliciklus selektovan iz grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, tetrahidrofuran, tetrahidrpuran, azepin i morfolin.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
R2 je H, Cl, F ili metoksi; i
R4 je selektovan iz grupe koja sadrži
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
R<2>je metoksi ili fluor; i
jedan od R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R13,R14,R<15>ili R16 je metil, a ostali su vodonik.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
R je metoksi; i
R<9>, R1<0>, R<11>, R<12>, R<13>, R14,R1<5>i R<16>su vodonik.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
jedan od R<9>, R<10>, R<11>,R12,R<13>, R<14>,R15ili R16 je (R)-metil, a ostali su vodonik.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
jedan odR<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R13,R1<4>, R<15>ili R16 je (S)-metil, a ostali su vodonik.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
R2 je metoksi, vodonik, hlor ili fluor; i
R<4>je oksadiazol.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
R je metoksi, vodonik, hlor ili fluor; i
R4 je oksadiazol supstituisan jednim fluorom, hlorom, amino ili metil grupom.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
A je selektovano iz grupe koja sadrži fenil i heteroaril; gde je heteroaril piridinil, furanil ili tienil; pomenuti fenil ili heteroaril su nezavisno opcionalno supstituisani jednim ili dva ista ili različita amino, Ci^alkil, hidroksi ili halogena;
R9, R10, RU,R12, R15 i R16 su vodonik;
R1<3>i R<14>su nezavisno vodonik ili metil pod uslovom daje samo jedan metil;
Qje:
R 2 je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, halogen i metoksi; i R3 je vodonik; ili
(b)Qje:
i R" je halogen ili vodonik i R je vodonik;
i za (a) i (b):
R4 je selektovan iz grupe koja sadrži B; i
B je selektovan iz grupe koja sadrži -C(O)NR<40>R<41>, supstituisani fenil, heteroaril, oksazolin, pirazinon, metilen dioksi ili etilen dioksi fuzionisan sa benzenom ili piridinom; gde su pomenuti heteroaril ili fenil opcionalno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
B je selektovan iz grupe koja sadrži -C(O)NR<40>R<41>, supstituisani fenil, heteroaril, oksazolin, pirazinon, metilen dioksi ili etilen dioksi fuzionisan sa benzenom ili piridinom; gde su pomenuti heteroaril ili fenil opcionalno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F.
F je selektovan iz grupe koja sadrži (C|-6)alkil, (C3-6)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklus, hidroksi, (Ci-6)alkoksi, (Ci-6)tioalkoksi, cijano, halogen, -C(0)R<57>, benzil, - NR<42>C(0)-(C,.6)alkil, -NR<42>C(0)-(C3.6)cikloalkil, -NR<42>C(0)-aril, -NR<42>C(0)-heteroaril, - NR<42>C(0)-heteroaliciklus, 4, 5, ili 6-očlani prsten N-laktam, -NR<42>S(0)2-(Ci.6)alkil, - NR<42>R<43>, i COOR<54>; gde su pomenuti (C|-6)alkil, (C3.6)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklus, (Ci-6)alkoksi, opcionalno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe G;
G je selektovan iz grupe koja sadrži (Ci-6>alkil, hidroksi, (Ci.6)alkoksi, halogen, - NR<48>C(0)-(C1_6)alkil, -NR<48>C(0)-(C3)cikloalkil, 4, 5, ili 6-očlani prsten N-laktam, - NR<48>S(0)2-(C,.6)alkil, NR<48>R<49>, (C,.6)alkilC(0)NR48R<49>, C(0)NR<48>R<49>i (C,.6)alkilNR<48>R<49>;
R40 je vodonik; i
R<41>je (C|.6)alkil, (C3.7)cikloalkil, fenil ili heteroaril; gde su pomenuti (Ci_6)alkil, (C3.7)cikloalkil, fenil ili heteroaril supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe koja sadrži metil, (Ci_3)alkoksi, heteroaril i aril; gde su pomenuti aril ili heteroaril supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe koja sadrži (Ci.
6)alkil, hidroksi, (d.6)alkoksi, -NR<42>C(0)-(C,.6)alkil, NR<42>R<43>iC(O) NR<42>R<43.>
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
A je selektovano iz grupe koja sadrži fenil i heteroaril; gde je heteroaril piridinil, furanil ili tienil; pomenuti fenil ili heteroaril su nezavisno opcionalno supstituisani jednim ili dva ista ili različita amino, Ci^alkil, hidroksi ili halogena;
R<9>, R<10>, R<n>,R<12>,R15i R<16>su svaki nezavisno vodonik ili metil, pod uslovom daje samo jedan metil;
Qje:
gde je R selektovano iz grupe koja sadrži vodonik, halogen i metoksi; i R jc vodonik; ili (b)Qje:
gde je R<2>halogen ili vodonik; i R3 je vodonik;
i za (a) i (b):
R4 je selektovano iz grupe koja sadrži B;
B je selektovan iz grupe koja sadrži -C(O)NR<40>R<41>, supstituisani fenil, heteroaril, oksazolin, pirazinon, metilen dioksi ili etilen dioksi fuzionisan sa benzenom ili piridinom; gde su pomenuti heteroaril ili fenil opcionalno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
B je selektovan iz grupe koja sadrži pirazinon i metilen dioksi ili etilen dioksi fuzionisan za benzenov prsten; gde je pomenuta grupa opcionalno supstituisana jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom selektovanim iz grupe F koja sadrži ( C\- Ce alkil), amino, -NHC(0)-(CrC6 alkil), -NHS(0)2-(Ci-C6alkil), metoksi, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NHC(C,-C6alkil), -heteroaril i 4, 5 ili 6-očlani ciklični N-laktam.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove
farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
B je selektovan iz grupe koja sadrži oksadiazol, triazol, pirazol, pirazin i pirimidin; gde je pomenuta grupa opcionalno supstituisana jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom selektovanim iz grupe F koja sadrži (Cj-C6alkil), amino, -NHC(0)-(Ci-Cealkil), -NHS(0)2-(Ci-C6alkil), metoksi, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NHC(Ci-C6alkil), -N(Ci-C6alkil)2, -heteroaril, 4, 5 ili 6-očlani ciklični N-laktam i (d.6)alkilNR48R49.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
heteroaril u B je selektovan iz grupe koja sadrži pirazin i pirimidin.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
heteroaril u B je selektovan iz grupe koja sadrži pirazin i pirimidin.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
gde su R<9>, R<10>, R15 iR16vodonik; i Rn, R<12>, R13 i R1<4>su svaki nezavisno vodonik ili
metil pod uslovom da najviše jedan može biti metil.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
jedan od R11, R<12>, R<13>i R14 je metil.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
ugljenikov atom piperazin prstena za koji je vezana metil grupa od R11, R<12>, R<13>i R<14>, ima (R) konfiguraciju.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
gde su R11,R12, R<13>i R<14>vodonik; i R<9>, R10, R15 i R<16>su svaki nezavisno vodonik ili metil pod uslovom da najviše jedan može biti metil.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
jedan odR9,R1<0>, R15iR16 je metil.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
ugljenikov atom piperazin prstena za koji je vezana metil grupa R<9>, R10,R15iR16, ima (R) konfiguraciju.
Drugi poželjan oblik pronalaska su jedinjenja Formule I, uključujući njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
R<1>je vodonik;
m je 2;
R5 je vodonik;
R<6>ne postoji;
A je selektovano iz grupe koja sadrži Ci_6alkoksi, aril i heteroaril; u kojoj je pomenuti aril fenil; heteroaril je selektovan iz grupe koja sadrži piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, furanil, tienil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil i izoksazolil; i pomenuti aril ili heteroaril su opcionalno supstituisani jednim ili dva ista ili različita amino, cijano, hidroksi, Q_6alkoksi, Ci.6alkil, -NHC(0)CH3, halogen i trifluorometil; i
-- predstavlja vezu ugljenik-ugljenik.
Najpoželjniji oblik je jedinjenje Formule Ia, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
R je metoksi, fluor ili hlor.
R4 je selektovan iz grupe koja sadrži:
gde je 1, 2, 3 triazol direktno vezan preko azotovog atoa na poziciji 1 triazola, gde je pomenuti 1, 2, 3 triazol supstituisan sa D na poziciji 4
ili R4 je:
gde je 1, 2, 4 triazol vezan preko azotovog atoa na poziciji 1 triazola, gde je pomenuti 1, 2, 4 triazol supstituisan sa E na poziciji 3.
D je selektovan od vodonika ili C1-C3alkila.
E je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-C3)alkil, 0(C]-C3)alkil ili CH2OCH3.
R<11>je vodonik ili metil u takvoj konfiguraciji gde je vezani metil (R), pod uslovom da kada je R<4>1,2,3 triazol, tada je R<1>'vodonik.
Drugi oblik pronalaska je farmaceutska formulacija koja uključuje antivirusne efikasne količine jedinjenja Formule I, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljive nosače. Kada se koristi za lečenje HIV infekcije, pomenuta formulacija može opcionalno sadržati antivirusne efikasne količine sredstava za lečenje AIDS-a selektovane iz grupe koja sadrži: AIDS antivirusno sredstvo; antiinfektivno sredstvo; imunomodulator; i inhibitor ulaska HlV-a.
Treći oblik pronalaska je postupak za lečenje sisara inficiranih virusom, kao što je HIV, koji uključuje administriranje pomenutim sisarima, antivirusno efikasnih količina jedinjenja Formule I, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutski prihvatljive nosače, opcionalno u kombinaciji sa antivirusno efikasnom količinom sredstava za lečenje AIDS-a selektovanom iz grupe koja sadrži: (a) AIDS antivirusno sredstvo; (b) antiinfektivno sredstvo; (c) imunomodulator; i (d) inhibitor ulaska HlV-a.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Pošto jedinjenja sadašnjeg pronalaska mogu imati asimetrične centre i, prema tome mogu postojati kao smeše diastereomera i enantiomera, sadašnji pronalazak uključuje pojedinačne distereoizomerne i enantiomerne oblike jedinjenja Formule I, kao i njihove mešavine.
DEFINICIJE
Termin ,,Ci.6alkil" koji se koristi ovde iu zahtevima (ako nije drugačije naglašeno), označava prave ili razgranate lance alkil grupa kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, t-butil, amil, heksil i slično.
„Halogen" se odnosi na hlor, brom, jod ili fluor.
„Aril" grupa predstavlja sve ugljeno monociklične ili fuzionisne policiklične (t. j. prstenove koji dele susedan par ugljenikovih atoma) grupe koje imaju potpuno konjugovan pi-elektronski sistem. Primeri, bez ograničavanja, aril grupa su fenil, naftalenil i antracenil. Aril grupa može biti supstituisana i nesupstituisana. Kada je supstituisana, supstituent je uglavnom selektovan iz grupe koja sadrži alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklus, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halogen, nitro, karbonil, O-karbamil, N-karbamil, C-amido, N-amido, C-karboksi, O-karboksi, sulfinil, sulfonil, sulfonamido,trihalometil, ureido, amino i -NR<x>R<y>, gde su R" i R<y>nezavisno selektovani iz grupe koja koja sadrži vodonik, alkil, cikloalkil, aril, karbonil, C-karboksi, sulfonil, trihalometil i kombinovani, -peto ili šestočlani heteroaliciklični prsten.
„Heteroaril" grupa se odnosi na monocikličnu ili fuzionisanu prstenastu grupu (t. j. prstenove koji dele susedni par atoma) koja ima jedan ili više atoma selektovanih iz grupe koja sadrži azot, kiseonik i sumpor i, pored toga, ima potpuno konjugovan pi-elektronski sistem. Ako nije drugačije naglašeno, heteroaril grupa može biti vezana na ugljenikov ili azotov atom heteroaril grupe. Termin heteroaril može obuhvatati N-oksid matičnog heteroarila, ako je takav N-oksid hemijski moguć. Primeri, bez ograničavanja, heteroaril grupe su furil, tienil, benzotienil, tiazolil, imidazolil, oksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, benzotiazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirolil, piranil, tetrahidropiranil, pirazolil, piridil, pirimidinil, hinolinil, izohinolinil, purinil, karbazolil, benzoksazolil, benzimidazolil, indolil, izoindolil, pirazinil, diazinil, pirazin, triaziniltriazin, tetrazinl i tetrazolil. Kada je suspstituisan, supstituisana grupa(e) je pretežno selektovana iz grupe koja sadrži alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklus, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, tioariloksi, tiioheteroariloksi,
tioheteroalicikloksi, cijano, halogen, nitro, karbonil, O-karbamil, N-karbamil, C-amido, N-amido, C-karboksi, O-karboksi, sulfinil, sulfonil, sulfonamido, trihalometil, ureido, amino i
-NR<x>R<y>, gde su R<x>i R<y>defmisani ranije.
„Heteroaliciklus" grupa se odnosi na monocikličnu ili fuzionisanu prstenastu grupu koja ima jedan ili više atoma selektovanih iz grupe koja sadrži azot, kiseonik i sumpor. Prstenovi mogu imati jednu ili više dvogubih veza. Međutim, prstenovi nemaju potpuno konjugovan pi-elektronski sistem. Primeri, bez ograničavanja, heteroalicikličnih grupa su azetidinil, piperidil, piperazinil, imidazolinil, tiazolidinil, 3-pirolidin-l-il, morfolinil, tiomorfolinil i tetrahidropiranil. Kada je suspstituisan, supstituisana grupa(e) je pretežno selektovana iz grupe koja sadrži alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklus, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroarloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halogen, nitro, karbonil, tiiokarbonil, O-karbamil, N-karbamil, O-tiokarbamil, N- tiokarbamil, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboksi, 0-carboxy, sulfinil, sulfonil, sulfonamido, trihalometansulfonamido, trihalometansulfonil, silil, guanil, guanidino, ureido, fosfonil, amino i -NR<x>R<y>, gde su R<x>i R<y>defmisani ranije.
„Alkil" grupa se odnosi na zasićene alifatične ugljovodonike pravih i razgranatih lanaca. Pretežno, alkil grupa ima 1 do 20 ugljenikovih atoma (uvek numerisanih; n. pr. „1-20" znači da grupa, u ovom slučaju alkil grupa može sadržati 1 ugljenikov atom, 2 ugljenikova atoma, 3 ugljenikova atoma, itd., sve do 20 ugljenikovih atoma). Poželjnije je da su to lanci srednje dužine koji imaju 1 do 10 ugljenikovih atoma. Najpoželjnie je da su to niži alkili koji imaju 1 do 4 ugljenikova atoma. Alkil grupa može biti supstituisana ili nesupstituisana. Kada je suspstituisana, supstituisana grupa(e) je pretežno jedna ili više selektovanih iz grupe koja sadrži trihaloalkil, cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklus, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroariloksi, tiioheteroalicikloksi, cijano, halo, nitro, karbonil, tiokarbonil, O-karbamil, N-karbamil, O-tiokarbamil, N-tiokarbamil, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboksi, O-karboksi, sulfinil, sulfonil, sulfonamido, trihalometansulfonamido, trihalometansulfonil, i kombinovano, -peto ili šestočlani heteroaliciklični prsten.
„Cikloalkil" grupa se odnoci na ugljenikov monociklični ili fuzionisanu prstenastu
(t. j., prstenove koji dele susedni par ugljenikovih atoma) grupu, gde jedan ili više prstenova nemaju kompletno konjugovan pi-elektronski sistem. Primeri, bez ograničavanja, cikloalkil grupa su ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, ciklopenten, cikloheksan, cikloheksadien, cikloheptane, cikloheptatrien i adamantan. Kada je suspstituisana, supstituisana grupa(e) je pretežno jedna ili više selektovanih iz grupe koja sadrži alkil, aril, heteroaril, heteroaliciklus, hidroksi, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, heteroalicikloksi, tiohidroksi, tioalkoksi, tioariloksi, tioheteroarilloksi, tioheteroalicikloksi, cijano, halo, nitro, karbonil, tiokarbonil, O-karbamil, N-karbamil, O-tiokarbamil, N-tiokarbamil, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboksi, O-karboksi, sulfinil, sulfonil, sulfonamido, trihalo-metansulfonamido, trihalometansulfonil, silil, guanil, guanidino, ureido, fosfonil, amino i -NR<x>R<y>, gde su R<x>i R<y>defmisani ranije.
„Alkenil" grupa se odnosi na alkil grupu, koja je definisana ranije, koja se sastoji od najmanje dva ugljenikova atoma i najmanje jedne dvogube ugljenik-ugljenik veze.
„Alkinil" grupa se odnosi na alkil grupu, koja je definisana ranije, koja se sastoji od najmanje dva ugljenikova atoma i najmanje jedne trogube ugljenik-ugljenik veze.
„Hidroksi" grupa se odnosi na -OH grupu.
„Alkoksi" grupa se odnosi na -O-alkil i -O-cikloalkil grupu, koje su definisane u tekstu.
„Ariloksi" grupa se odnosi na —O-aril i —O-heteroaril grupu, koje su definisane u tekstu.
„Heteroariloksi" grupa se odnosi na heteroaril-O- grupu sa heteroarilom koji je definisan u tekstu.
„Heteroalicikloksi" grupa se odnosi na heteroaliciklus-O- grupu sa heteroarliciklusom koji je definisan u tekstu.
„Tiohidroksi" grupa se odnosi na -SH grupu.
„Tioalkoksi" grupa se odnosi na S-alkil i -S-cikloalkil grupu, koje su definisane u tekstu.
„Tioariloksi" grupa se odnosi na S-aaril i -S-heteroaril grupu, koje su definisane u tekstu.
„Tioheteroariloksi" grupa se odnosi na heteroaril-S- grupu sa heteroarilom koji je definisan u tekstu.
„Tioheteroalicikloksi" grupa se odnosi na heteroaliciklus-S- grupu sa heteroarliciklusom koji je definisan u tekstu.
„Karbonil" grupa se odnosi na -C(=0)-R" grupu, gde je R" selektovano iz grupe koja sadrži vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril (vezan preko ugljenikovog prstena) i heteroaliciklus (vezan preko ugljenikovog prstena), od kojih je svaki definisan u tekstu.
„Aldehid" grupa se odnosi na karbonil grupu u kojoj je R" vodonik.
„Tiokarbonil" grupa se odnosi na-C(=S)-R" grupu, gde je R" definisano u tekstu.
„Keto" grupa se odnosi na -CC(=0)C- grupu u kojoj ugljenik sa jedne ili obe strane C=0 može biti alkil, cikloalkil, aril ili ugljenik heteroarila ili heteroaliciklusa.
„Trihalometankarbonil" grupa se odnosi na Z3CC(=0)- grupu, gde je Z halogen.
,,C-karboksi" grupa se odnosi na -C(=0)0-R" grupu, gde je R" definisano u tekstu.
,,0-karboksi" grupa se odnosi na R"C(=0)0- grupu, gde je R" definisano u tekstu.
„Karbonska kiselina" grupa sc odnosi na C-karboksi grupu u kojoj je R" vodonik.
„Trihalometil" grupa se odnosi na -CZ3rupu, u kojoj je Z halogen grupa definisana ranije.
„Trihalometansulfonil" grupa se odnosi na Z3CS(=0)2- grupu, gde je Z definisano ranije.
„Trihalometansulfonamido" grupa se odnosi na Z3CS(=0)2NR<X->grupu, gde je Z i R<x>definisano ranije.
„Sulfinil" grupa se odnosi na -S(=0)-R" grupu, gde je R" definisano u tekstu, i pored toga, može predstavljati samo vezu; t. j., -S(O)-.
„Sulfonil" grupa se odnosi na -S(=0)2-R" grupu, gde je R" definisano u tekstu, i pored toga, može predstavljati samo vezu; t. j., -S(0)2-.
,,S-sulfonamido" grupa se odnosi na -S(=0)2NR<x>R<y>, gde su R<x>i R<y>definisani ranije.
,,N-sulfonamido" grupa se odnosi na R"S(=0)2NRXgrupu, gde je Rxdefinisano ranije.
,,0-karbamil" grupa se odnosi na -OC(=0)NR<x>R<y>kao stoje definisano ranije.
,,N-karbamil" grupa se odnosi na R<x>OC(=0)NR<y>grupu, gde su R<x>i R<y>definisani ranije.
,,0-tiokarbamil" grupa se odnosi na -OC(=S)NR<x>R<y>grupu, gde su R<x>i R<y>definisani ranije.
,,N-tiokarbamil" grupa se odnosi na R<x>OC(=S)NR<y>grupu, gde su R<x>i R<y>definisani ranije.
„Amino" grupa se odnosi na -NI I2grupu.
,,C-amido" grupa se odnosi na -C(=0)NR<x>R<y>grupu, gde su R<x>i R<y>definisani ranije. .,N-amido" grupa se odnosi na R<x>C(=0)NR<y>grupu, gde su R<x>i R<y>definisani ranije.
Ciklični 4, 5 ili šestočlani prsten N-laktam se odnosi na prstenove od 4, 5 ili 6 atoma koji sadrže pojedinačnu amid grupu tako da su dva ugljenikova atoma iz prstena vezana za matični molekul na amidovom azotu.
„Ureido" grupa se odnosi na -NR<x>C(=0)NR<y>R<y2>grupu, gde su R<x>i R<y>definisani ranije i R<y2>je definisano isto kao R<x>i R<y>.
„Guanidin" grupa se odnosi na -R<x>NC(=N)NR<y>R<y2>grupu, gde su R<x>, R<y>i R<y2>definisani ranije.
„Guanil" grupa se odnosi na -R<x>R<y>NC(=N)- grupu, gde su R<x>, R<y>definisani ranije.
„Cijano" grupa se odnosi na -CN grupu.
„Silil" grupa se odnosi na-Si(R")3, gde je R" definisano ranije.
„Fosfonil" grupa se odnosi na P(=0)(OR<x>)2, gde je R<x>definisano ranije.
„Hidrazino" grupa se odnosi na -NR<x>R<y>R<y2>grupu, gde su R<x>, R<y>i R<y2>definisani ranije.
Bilo koje dve susedne R grupe se mogu kombinovafi da bi formirale dodatni aril, cikloalkil, heteroaril ili heterociklični prsten fuzionisan za prsten najbliži R grupi.
Poznato je u nauci da azotov atom u heteroarilnom sistemu može „učestvovati u dvoguboj vezi heteroarilnog prstena", i ovo se odnosi na formiranje dvogube veze u dva tautomerična oblika koji uključuju petočlani prsten heteroaril grupe. Ovo određuje koji azotov atom može biti supstituisan. Otkrića i zahtevi sadašnjeg pronalaska su zasnovana poznatim opštim principima hemijskih veza. Zahtevi ne obuhvataju strukture koje su
nestabilne ili, prema literaturi, ne mogu da postoje.
U oblasti razmatranja ovog pronalaska su fiziološki prihvatljive soli i prolekovi koji su ovde otkriveni. Termin „fiziološki prihvatljive soli" koji se koristi ovde i u zahtevima uključuje netoksičnebazne soli. Pogodne soli uključuju one koje su dobijene od organskih i neorganskih kiselina kao što su, bez ograničavanja, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina, metansulfo kiselina, sirćetna kiselina, vinska kiselina, mlečna kiselina, sulfinska kiselina, limunska kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, sorbinska kiselina, akonitna kiselina, salicilna kiselina, ftalna kiselina i slično. Termin „fiziološki prihvatljive soli" koji se koristi ovde takođe uključuje kisele soli, kao što su karboksilati, sa j onima suprotnog naelektrisanja (counterions) kao što je amonijum, soli alkalnih metala, naročito natrijuma ii kalijuma, soli zemno alkalnih metala, naročito kalcijuma ili magnezijuma, i soli sa pogodnim organskim bazama, kao što su niži alkilamini (metilamin, etilamin, cikloheksilamin i slično) ili supstituisani niži alkilamini (n.pr. hidroksil-supstituisani alkilamini kao što su dietanolamin, trietanolamin ili tris(hidroksimetil)-aminometan) ili sa bazama kao što je piperidin ili morfolin.
U postupku sadašnjeg pronalaska, termin „antivirusno efektivna količina" označava ukupnu količinu svake aktivne komponente postupka koja je dovoljna da pokaže značajnu korist za pacijenta, t.j., lečenje akutnih stanja inhibicijom HIV infekcije. Kada se primenjuje sam aktivni sastojak, termin se odnosi samo na njega. Kada se primenjuje u kombinaciji, termin se odnosi na kombinovanu količinu aktivnog sastojka koja daje terapijski efekat, bilo da se daje u kombinaciji, serijski ili simultano. Termin „lečiti, lečenje, tretiranje" koji se koristi ovde i u patentnim zahtevima označava prevenciju ili poboljšanje oboljenja povezanih sa HIV infekcijom.
Sadašnji pronalazak se takođe odnosi na kombinacije jedinjenja sa jednim ili više sredstava korisnih u lešenju AIDS-a. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska se mogu efikasno administrirati, bilo u periodu pre ili posle izlaganja infekciji, u kobinaciji sa efikasnim količinama AIDS antivirusnih lekova, imunomodulatora, antiinfektivnih lekova ili vakcina, od kojih su neki prikazani u sledećoj tabeli.
ANTIVIRUSNA SREDSTVA
IMUNOMODULATORI
ANTIINFEKTIVNI LEKOVI
Pored toga, jedinjenja ovog pronalaska se mogu koristiti u kombinaciji sa drugim grupama sredstaa za lečenje AIDS-a koji se zovu inhibitori ulaska HlV-a. Primeri takvih inhibitora ulaska HlV-a su objavljeni u DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, Oct. 29, 1999; and DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No.5, May 2000, pp. 183-194.
Razumljivo je da oblast pronalaska koja obuhvata kombinacije jedinjenja ovog pronalaska sa AIDS antivirusnim lekovima, imunomodulatorima, anti infektivnim lekovima, inhibitorima ulaska HlV-a ili vakcinama, nije ograničena na listu iz gornje tabele, već uključuje bilo koju kombinacijusa bilo kojom farmaceutskom kompozicijom korisnom za lečenje AIDS-a.
Poželjne kombinacije su simultana ili naizmenična lečenja sa jedinjenjima sadašnjeg pronalaska i inhibitorom HIV proteaza i/ili inhibitorom ne-nukleozid reverzne transkriptaze. Opcionalana četvrta komponenta u kombinaciji je nukleozi inhibitor HIV reverzne transkriptaze, kao što su AZT, 3TC, ddC ili ddl. Poželjni inhibitor HIV proteaze je indinavir, koji je sulfatna so N-(2(R)-hidroksi-l-(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroksi-5-(l-( 4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'- (t-butilkarboksamido )-piperazinyl))pentanamid etanolata, i sintetisana je u skladu sa U.S. 5,413,999. Indinavir se uglavnom dozira u dozi od 800 mg tri puta dnevno. Drugi poželjni proteaza inhibitori su nelfinavir i ritonavir. Drugi poželjni inhibitor HIV proteaze je sakvinavir koji se administrira u dozi od 600 do 1200 mg tri puta dnevno. Poželjni ne-nukleozid inhibitori HIV reverzne transkriptaze uključuju i efavirenc. Dobijanje ddC, ddl i AZT je takođe opisano u EPO 0,484,071. Ove kombinacije mogu imati neočekivane efekte na ograničavanje širenja i stepen infekcije HlV-om. Poželjne kombinacije uključuju : (1) indinavir sa efavirencom, i opcionalano, AZT i/ili 3TC i/ili ddl i/ili ddC; (2) indinavir, i bilo koji od AZT i/ili ddl i/ili ddC i/ili 3TC, naročito indinavir i AZT i 3TC; (3) stavudin i 3TC i/ili zidovudin; (4) zidovudin i lamivudin i 141W94 i 1592U89; (5) zidovudin i lamivudin.
U takvim kombinacijama, jedinjenja sadašnjeg pronalaska i druga aktivna sredstva se mogu administrirati odvojeno ili zajedno. Osim toga administracija jedne komponente može biti pre, istovremeno ili posle administracije drugog sredstva.
Procedure za dobijanje i anti-HIV-1 aktivnost novih azaindol piperazin diamid analoga Formule I su prikazane dalje u Šemama 1-64.
SKRAĆENICE
Sledeće skraćenice, od kojih su mnoge uobičajene i poznate u nauci, su korišćene u opsu pronalaska i primerima. Neke od skraćenica su sledeće:
h = sat(i)
rt = sobna temperatura mol = mol(i)
mmol = milimol(i)
g = gram(i)
mg = miligram(i)
mL = mililitar(i)
TFA = Trifluorosirćetna kiselina
DCE = 1,2-dihloroetan
CH2CI2= Dihlorometan
TPAP = Tetrapropilamonijum perutenat
THF = Tetrahidrofuran
DEPBT = 3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on
DMAP = 4-dimetilaminopiridin
P-EDC = Polimer podržani l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid
EDC = l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid DMF = N,N-dimetilformamid
Hanigova baza= N,N-diizopropiletilamin
mCPBA = meta-hloroperbenzoeva kiselina azaindol = 1 H-pirolo-piridin
4- azaindol = lH-pirolo[3,2-£]piridin 5- azaindol = lH-pirolo[3,2-c]piridin 6- azaindol = lH-pirolo[2,3-c]piridin 7- azaindol = lH-pirolo[2,3-6]pfridin PMB = 4-metoksibenzil
DDQ = 2,3-dihloro-5,6-dicijano-l,4-benzohinon OTf = Trifluorometansulfonoksi
NMM = 4-metilmorfolin
PIP-COPh = 1 -benzoilpiperazin
NaHMDS = Natrijum heksamctildisilazid
EDAC = l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid
TMS = Trimetilsilil
DCM = Dihlorometan
DCE = Dihloroetan
MeOH = Metanol
THF = Tetrahidrofuran
EtOAc = Etil acetat
LDA = Litijum diizopropilamid
TMP-Li = 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil litijum
DME = Dimetoksietan
DIBALH = Diizobutilaluminijum hidrid
HOBT = 1-hidroksibenzotriazol
CBZ = Benziloksikarbonil
PCC = Piridinium hlorohromat
Me = Metil
Ph = Fenil
HEMIJA
Sadašnji pronalazak uključuje jedinjenja Formule I, njihove farmaceutske formulacije, i njihovu upotrebu kod pacijenata obolelih ili sumnjivih na HIV infekciju. Jedinjenja Formule I uključuju i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Opšte procedure za dobij anjesupstituisanih azaindol piperazin diamida Formule I i intermedijatora korisnih za njihovu sintezu su opisane u sledećim Šemama, 1-81.
Korak A u Šemi 1 opisuje sintezu aza indol intermedijatora, 2a, preko Bartolijeve reakcije u kojoj vinil magnezijum bromid reaguje sa aril ili heteroaril nitro grupom, kao što je u 1, i formira petočlani prsten koji sadrži azot. Neke od referenci za gornju transformaciju uključuju: Bartoli i dr. a)Tetrahedron Lett. 1989, 50, 2129.b)J. Chern. Soc. Perkin Trans. 11991,2757. c)J. Chern. Soc. Perkin Trans. II1991,657. d) SvnLett (1999), 1594. U poželjnoj proceduri, rastvor vinil magnezijum bromida u THF (uglavnom 1.0 M, ali može od 0.25 do 3.0 M) je dodat kap po kap u rastvor nitro piridina u THF-u na -78°C u inertnoj atmosferi azota ili argona. Pošto je dodavanje završeno, reakciona temperatura je zagrejana na -20°C i zatim mešana oko 12 sati pre nego što je prekinuta sa 20%-tnim vodenim rastvorom amonijum hlorida. Reakcija je ekstrahovana etil acetatom i zatim osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom ili natrijum sulfatom. Proizvodi su prečišćeni koristeći hromatografiju na silika gelu. Najbolji rezultati su dobijeni koristeći sveže pripremljen vinil magnezijum bromid. U nekim slučajevima, vinil magnezijum bromid može biti zamenjen vinil magnezijum hloridom.
Supstituisani azaindoli se mogu dobiti postupcima opisanim u literaturi ili mogu biti komercijalno dostupni. Prema tome, u literaturi postoji mnogo postupaka za izvođenje koraka A i sprimeri su suviše brojni da bi se nabrajali. Alternativne sinteze aza indola i opšti postupci za izvođenje koraka A uključuju, ali ne ograničavaju, one koje su opisane u sledećim referencama (a-k ispod): a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L. N.Khim.- Farm. Zh.1994,28(7), 30-51; b) Lablache-Combier, A.Heteroaromatics.Photoinduced Electron Transfer1988,Pt. C, 134-312; c) Saify, Zafar Said.Pak. J. Pharmacol.1986,2(2), 43-6; d) Bisagni, E.Jerusalem Symp. Quantum Chern. Biochem.1972,4,439-45; e) Yakhontov, L. N.Usp. Khim.1968,37(7), 1258-87; f) Willette, R. E.Advan. Heterocycl. Chern.1968, 9, 27-105; g) Mahadevan, I.; Rasmussen, M.Tetrahedron1993,49(33),7337-52; h) Mahadevan, I; Rasmussen, M.J. Heterocycl. Chern.1992,29(2), 359-67; i) Spivev, A. C; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H.J. Org. Chern.1999,64(26), 9430-9443; j) Spivev, A.C.; Fekner, T.; Adams, H.Tetrahedron Lett. 1998, 39( 48),8919-8922; k) Napredak u heterocikličnoj herniji (Academic press)1991,Vol.52, pg 235-236 i njihove reference
Korak B.Intermedijator 3a može se dobiti reakcijom aza-indola, intermedijatora 2a, sa viškom CICOCOOMe u prisusutvu AICI3(aluminijum hlorid)
(Sycheva et al, Ref. 26, Svcheva, T.V.; Rubtsov, N.M.; Sheinker, Yu.N.; Yakhontov, L.N. Neke reakcije 5-cijano-6-hloro-7 -azaindola i laktam - laktim tautomerizam u 5-cijano-6-hidroksi-7-azaindolinima.Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100- 106).Obično se koriste inertni rastvarači, kao što je CH2CI2, ali se mogu koristiti i drugi, kao što su THF, Et02, DCE, dioksan, benzen ili tolucn, sami ili u smeši. Drugi oksalat estri, kao što su etil ili benzil mono estri oksalne kiseline, mogu se takođe koristiti za postupke prikazane dalje. Više lipofilnih estara se izoluje za vreme vodene ekstrakcije. Fenol ili supstituisani fenol (kao što je pentafluorofenol) estri su podložni direktnom kuplovanju HW(C=0)A grupom, kao što je piperazin, u koraku D bez aktivacije. Katalizator Luisova kiselina, kao što je kalaj tetrahlorid, titanijum IV hlorid i aluminijum hlorid su korišćeni u Koraku B, sa prednošću aluminijum hlorida. Alternativno, azaindol je tretiran Grinjarovim reagensom, kao što je MeMgl (metil magnezijum jodid), metil magnezijum bromid ili etil magnezijum bromid i cink halogenid, kao što je ZnCb (cink hlorid) ili cink bromid, čemu sledi dodavanje oksalil
hlorid mono estra, kao što je CICOCOOMe (metilhlorooksoacetat) ili drugi estar pomenut ranije, da bi se dobio aza indol glioksil estar (Shadrina i dr., Ref. 25). Estri oksalne kiseline, kao što je metil oksalat, etil oksalat ili neki već spomenuti su korišćeni. Aprotonski rastvarači, kao što su CH2CI2, Et20, benzen, toluen, DCE ili slični, se mogu koristiti sami ili u kombinaciji u ovoj sekvenci. Pored oksalil hlorid mono estra, sam oksalil hlorid može reagovati sa azaindolom i zatim sa odgovarajućim aminom, kao što je piperazin derivat (videti Šemu 52, na primer).
Korak C.Hidrolizom metil estra (intermedijator 3a, Šema 1) se dobija kaliumova so intermedijatora 4a, koja je kuplovana sa mono-benzoilat piperazin derivatima, kao što je pokazano u Koraku D Šeme 1. U uobičajenim uslovima se korste metanol ili etanol natrijum hidroksid, čemu sledi pažljivo zakišeljavanje vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline različitih molaritieta, ali se preferira IM HC1. Zakišeljavanje se ne koristi u mnogim opisanim slučajevima u poželjnim uslovima. Mogu se koristiti litijum hidroksid ili kalijum hidroksid, i mogu se dodavati različite količine vode u alkohole. Propanoli ili butanoli se takođe mogu koristiti kao rastvarači. Povišena temperatura do tačke ključanja rastvarača se može koristiti ako temperatura okoline nije dovoljna. Alternativno, hidroliza se može izvesti u nepolarnom rastvaraču kao što je CH2C12ili THF u prisustvu Tritona B. Mogu se koristiti temperature od -78°C do tačke ključanja rastvarača, ali je najbolje -10°C. Drugi uslovi za hidrolizu estara su nabrojani u referenci 41 i ove reference i mnogi od uslova hidrolize estara su dobro poznati u herniji.
Alternativne procedure za korakeB i C:
Imidazolium hloroaluminat:
Pronašli smo da je jonska tečnost l-alkil-3-alkilimidazolium hloroaluminat uglavnom koristan u potpomaganju Fridel.Kraftsove acilacije indola i azaindola. Jonska tečnost je dobijena mešanjem l-alkil-3-alkilimidazolium hlorida sa aluminijum hloridom na sobnoj temperaturi energičnim mešanjem. 1:2 ili 1:3 molarni odnos l-alkil-3-alkilimidazolium hlorida i aluminijum hlorida je poželjan. Posebno koristan imidazolijum hloroaluminat za acilaciju azaindola sa metil ili etil hlorooksoacetatom ja l-etil-3-mctilimidazolijum hloroaluminat. Reakcija se uglavnom izvodi na temperaturi okline i može se izolovati azaindolglioksil estar. Pronašli smo da se, još pogodnije, glioksil estar može hidrolizo vatiin situna temperaturi okoline produženjem vremena reakcije (uglavnom preko noći) da bi se dobila odgovarajuća glioksil kiselina za formiranje amida(Šema1).
Tipična eksperimentalna procedura je sledeća: l-etil-3-metilimidazolijum hlorid (2 ekv.uiv.; nabavljen od TCI; izmeren u struji azota) je mešan osušenoj bočici sa okruglim dnom na sobnoj temperaturi u atmosferi azota, i dodat je aluminijum hlorid (6 ekv.uiv.; anhidrovani prašak pakovan u atmosferi argona, nabavljen od Aldrich-a; izmeren u struji azota). Smeša je energično mešana da bi se dobila tečnost, kojoj je zatim dodat azaindol (1 ekv.uiv.) i mešana dok se ne dobije homogena mešavina. Reakcionoj smeši je dodat kap po kap etil ili metil hlorooksoacetat (2 ekv.uiv.) i zatim je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Posle toga, smeša je ohlađena u ledenom upatilu, i reakcija je prekinuta pažljivim dodavanjem viška vode. Precipitati su filtrirani, isprani vodom i osušeni ujakom vakuumu da bi se dobila azaindolglioksil kiselina. U nekim primerima, mogu biti potrebni 3 ekvivalenta l-etil-3-metilimidazolium hlorida i hlorooksoacetat.
Srodne reference: (1) Welton, T.Chern Rev.1999,99,2071; (2) Surette, J. 5 K. D.; Green, L.; Singer, R. D.Chern. Commun.1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. WO 0015594.
Korak D.Kiseli intermedijator, 4a, iz koraka C Šeme 1 je kuplovan sa aminom A(C=0)WH u prisustvu DEPBT(3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona i N,N-diizopropiletilamina, poznatim kao Hanigova baza, da bi se dobili azaindol piperazin diamidi. DEPBT je pripremljen u skladu sa procedurom Ref. 28, Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C; Romoff, T.; Goodman, M.Organic Lett.,1999,1, 91-93. Uglavno je korišćen inertni rastvarač kao što je DMF ili THF, ali se mogu koristiti i drugi aprotonski rastvarači.
Grupa W koja se ovde pominje je
Stvaranje amidnih veza može biti izvedeno u uslovima opisanim ranije, EDC uslovima opisanim ispod, drugim kuplujućim uslovima opisanim u ovoj aplikaciji, ili alternativno, primenjujući uslove ili kuplujuće reagense za stvaranje amidnih veza, opisane kasnije u ovoj aplikaciji za dobijanje supstituenata R1-R4. Neki specifični, neograničavajući, primeri su dati u ovoj aplikaciji.
Mono supstituisani piperazin derivati se mogu dobiti u skladu sa dobro poznatim procedurama, kao one koje su opisali Desai i dr., Ref. 27(a), Adamczvk i dr., Ref. 27(b), Rossen i dr., Ref. 27(c), i Wang i dr., 27(d).
Dodatne procedure za sintezu, modifikaciju i vezivanje grupa: (C=0)m-WC(0)-A su sadržane u PCT WO 00/71535.
Šema 2 prikazuje specifičnije primere transformacija prethodno opisanih u Šemi 1. Intermedijatori 6-10 su pripremljeni postupcima kao što je opisano za intermedijatore la-5a u Šemi 1. Šema 2A je drugi oblik transformacije opisane u Šemi 1 i 2. Konverzija fenola u hlorid (Korak S, Šema 2A) se može izvesti u skldu sa procedurama opisanim u Reimann, E.; Wichmann, P.; Hoefner, G.; Sci. Pharm.1996,64(3), 637646; and Katritzky, A.R.; Rachvval, S.; Smith, T.P.; Steel,P. l; J. Heterocycl. Chern.1995,32(3), 979-984. Korak T Šeme 2A se može izvesti kao što je opisano za Korak A Šeme 1. Bromo intermedijator može biti konvertovan u alkoksi, hloro ili fluoro intermedijatore kao što je pokazano u Koraku U Šeme 2A. Šema 2A opisuje poželjni postupak za dobijanje intermedijatora 6c ili drugih srodnih jedinjenja koja sadrže 4 metoksi grupu u 6-azaindol sistemu. Kada je Korak U konverzija bromida u alkoksi derivate, konverzija se može izvesti reakcijom bromida sa viškom natrij um etosida u metanolu sa bakrovom soli, kao što je bakar I bromid, bakar I jodid i bakar I cijanid. Temperatura može biti između ambijentalne i 175°C, ali je načešće oko 115°C ili 100°C. Reakcija se može odigravati u sudu pod pritiskom ili zapečaćenim
epruvetima, da bi se sprečio gubitak isparljivih materija, kao što je metanol. Poželjno je korišćenje 3ekv. natrijum metoksida u metanolu, CuBr kao katalizatora reakcije (o.2 do 3 ekv., pretežno 1 ekv. ili manje) i reakcione temperature od 115°C. Reakcija je izveena u zapečaćeim epruvetima ili u zapečaćenim reakcionim sudovima. Konverzija bromida u alkoksi derivate se može takođe izvesti u skladu sa procedurama opisanim u Palucki, M; Wolfe, J.P.; Buchvvald, S.L.;J. Am. Chern. Soc.1997,119(14), 3395-3396; Yamato, T.; Komine. M.; Nagano, Y.;Org. Prep. Proc. Int.1997.29(3). 300-303; Rychnovsky, S.D.; Hvvang. K.;J. Org. Chem. 1994,59(18),5414-5418. Konverzija bromida u fluoro derivate (Korak U, Šema 2A) se može izvesti prema Antipin, I.S.; Vigalok, A.I.; Konovalov, A.I.;Zh. Org Khim.1991,27(7), 1577-1577; and Vchibori, Y.; Vmeno, M.; Seto. H.; Qian. Z; Yoshioka, H.;Synlett.1992,4, 345-346. Konverzija bromida u hloro derivate (Korak U, Šema 2A) se može izvesti prema procedurama opisanim u Gilbert. EJ.; Van Vranken, D.L.;J. Am. Chern. Soc.1996,118(23), 5500-5501; Mongin, F.; Mongin, 0.; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.;Tetrahedron Lett.1996,37(37), 6695-6698; and O'Connor, K.J.; Burrovvs, C.J.;J. Org. Chern.1991.56(3),1344-1346. Koraci V, W i X Šeme 2A su izvedeni u skladu sa procedurama prethodno opisanim za Korake B, C i D iz Šeme 1, respektivno. Koraci Šeme 2A mogu se izvesti drugačijim redom, kao što je prikazano u Šemi 2B i Šemi 2C.
Šema 3 pokazuje sintezu 4-azaindol derivata lb-5b, 5-azaindol derivata lc-5c i 7-azaindol derivata ld-5d. Postupci korišćeni za sintetisanje lb-5b, lc-5c i ld-5d isti kao što su opisani za sintezu la-5a kao što je opisano u Šemi 1. Razumljivo je da je za potrebe
Šeme 3,1b upotrebljeno za sintezu 2b-5b, lc za 2c-5c i ld za 2d-5d.
Jedinjenja u kojima se jedan karbonil nalazi između azaindola i grupe W, mogu se dobiti postupkom po Kelarev, V.I.; Gasanov, S. Sh.; Karakhanov, R. A.; Polivin, Yu. N.; Kuatbekova, K P.; Panina, M. E.;Zit. Org. Khim1992, 28(12),2561-2568. U ovom postupku azaindoli reaguju sa trihloroacetil hloridom u piridinu, a zatim sa KOH u metanolu, da bi se dobili 3-karbometoksi azaindoli prikazani u Šemi 4 koji se zatim hidrolizuju do kiseline i prolaze kroz seriju kuplovanjasa HW(C=0)A da bi se dobila jedinjenja Formule I u kojima se pojedinačni karbonil vezuje za azindol i grupu W.
Alternativni postupak za izvođenje koraka B-D (pokazani u Šemi 5) uključuje tretiranje azaindola, kao što je 11, dobijenih procedurama opisanim u literaturi ili iz komercijalnih izvora, sa MeMgl i ZnCb, a zatim dodavanjem C1COCOC1 (oksalil hlorid) u THF-u ili EtC>2 da bi se dobila smeša glioksil hlorid azaindola, 12a, i acil hlorid azaindola, 12b. Dobijena smeša glioksil hlorid azaindola i acil hlorid azaindola je zatim kuplovana sa mono-benzoilat piperazin derivatima u osnovnim uslovima, da bi se dobili produkti koraka D kao ameša jedinjenja, 13a i 13b, gde jedna ili dve karbonil grupe vezuju azaindol i grupu W. Separacijom hromatografskom metodom se dobija čist 13a i 13b. Ove sekvence su prikazane u Šemi 5.
Šema 6 opisuje opšti postupak za modifikovanje supstituenta A. Kuplovanjem H-W-C(0)OtBu, u uslovima opisanim prethodno za W u Šemi 1, Korak D, dobija se Boe zaštićeni intermedijator, 15. Intermedijator 15 je zatim deprotektovan tretiranjem kiselinom, kao što je TFA, hlorovodonična kiselina ili mravlja kiselina, koristeći standardne rastvarače ili aditive kao što je CH2CI2, dioksan ili anizol i temperature između -78°C i 100°C. Druge kiseline, kao što su vodeni rastvor hlorovodonične kiseline ili perhlorna kiselina, se mogu
takođe koristiti za deprotekciju. Alternativno se mogu koristiti druge azotove protektivne grupe na W, kao što su Cbz ili TROC, i mogu biti uklonjene hidrogenizacijom ili tretiranjem cinkom, respektivno. Stabilne silil protektivne grupe, kao što je fenil dimetilisilil, se mogu takođe koristiti kao i azotove protektivne grupe na W i mogu biti uklonjene fluoridima, kao što je tetrabutilamonijum fluorid. Na kraju, slobodan amin je kuplovan sa kiselinom A-C(0)OH koristeći standarne amino-kiselinske kuplujuće uslove, kao što su korišćeni za vezivanje grupe W ili kao što je pokazano ispod za formiranje amida na pozicijama R1-R4da bi se dobilo jedinjenje 16.
Neki specifični primeri opštih postupaka za pripremanje funkcionalnih azaindola ili za interkonvertujuću funkcionalnost na azaindolima koji će se koristiti za dobijanje jedinjenja ovog pronalska su pokazani u sledećim odeljcima, kao ilustracija. Razumljivo je da ovaj pronalazak obuhvata supstituisane 4, 5, 6 i 7 azaindole i da metodologija prikazana dalje može biti primenljiva na sve gornje nizove, dok će druga koja je opisana ispod biti specifična za jedan ili više. Prosečan praktičar može videti ovu razliku kada ona nije posebno naznačena. Postoje mnogi postupci koji su primenljivi na sve serije, naročito uvođenje funkcionalnih grupa ili interkonverzije. Na primer, opšta strategija za obezbeđivanje dalje funkcionalnosti ovog pronalaska je postavljanje ili uvođenje halogenida, kao što su brom, hlor ili jod, aldehida, cijano ili karboksi grupe na azaindol i zatim konvertovanje u željena jedinjenja. Naročito je od interesa konverzija u uspstituisani heteroaril, aril i amid grupe na prstenu.
Opšti putevi za funkcionalizovanje azaindol prstena su prikazani u Semama 7, 8 i 9. Kao što je prikazano u Šemi 7, azaindol, 17, može biti oksidisan u odgovarajući N-oksid derivat, 18, koristeći mCPBA (meta-hloroperbenzoeva kiselina) u acetonu ili DMF-u (ekv.. 1, Harada i dr., Ref. 29 i Antonini i dr., Ref.34). N-oksid, 18, može biti konvertovan u različite supstituisane azaindol derivate koristeći reagense kao su fosfor oksihlorid (POCI3)
(ekv.. 2, Schneller i dr., Ref. 30), tetrametilamonium fluorid (Me4NF) (ekv.. 3), Grinjarov reagens RMgX (R = alkil ili aril, X = C1, Br ili 1) (ekv.. 4, Shiotani i dr., Ref. 31), trimetilsilil cijanid (TMSCN) (ekv.. 5, Minakata i dr., Ref. 32) ili AC20 (ekv.. 6, Klemm i dr., Ref. 33). Pod takvim uslovima, hlor (u 19), fluor (u 20), nitril (u 22), alkil (u 21), aromatična (u 21) ili hidroksilna grupa (u 24) mogu biti uvedene u piridin prsten. Nitrovanjem azaindol N.oksida se uvodi nitro grupa u azaindol prsten, kao što je pokazano u Šemi 8 (ekv.. 7,
Antonini i dr., Ref. 34). Nitro grupa zatim može biti istisnuta različitim nukleofilnim agensima, kao što su OR, NR'R<2>ili SR, što je dobro poznato u herniji (ekv.. 8, Regnouf De Vains i dr., Ref. 35(a), Miura i dr., Ref. 35(b), Profft i dr., Ref. 35(c)). Dobijeni N-oksidi, 26, su brzo redukovani u odgovarajuće azaindole, 27, koristeći fosfor trihlorid (PCI3) (ekv.. 9, Antonini i dr., Ref. 34 i Nesi i dr., Ref. 36). Slično tome, nitro-supstituisani N.oksid, 25, može biti redukovan do azaindola, 28, koristeći fosfor trihlorid (ekv.. 10). Nitro grupa jedinjenja 28 može biti redukovana hidroksilaminom (NHOH), kao u 29, (ekv.. 11, Walser i dr., Ref. 37(a) i Barker i dr., Ref. 37(b)) ili amino (NH2) grupom, kao u 30, (ekv.. 12, Nesi i dr., Ref. 36 i Ayyangar i dr., Ref. 38) pod pažljivo izabranim redukcionim uslovima.
Alkilacija azotovog atoma na poziciji 1 azaindol derivata može se izvesti pomoću NaH, kao baze, DMF kao rastvarača i alkil halogenida ili sulfonata kao alkilujućeg sredstva, u skldu sa procedurama opisanim u literaturi (Mahadevan i dr., Ref. 39) (Šema 9).
U opštim putevima supstitucije azaindolovog prstena, opisanim gore, svaki proces se može ponavljati i kombinacija ovih procesa je moguća na takav način da omogući uvođenje više supstituenata u azaindol. Primena takvih procesa dovodi do stvaranja dodatnih jedinjenja Formule I.
Sinteza 4-aminoazindola koji su korisni prkursori 4, 5 i/ili 7-supstituisanih azaindola je pokazana u Šemi 10 iznad.
Sinteza 3,5-dinitro-4-metilpiridina, 32, je opisana u sledeće dve reference od Achremovvicz i dr.: Achremovvicz, Lucjan.Pr. Nauk. Inst. Chern. Org. Fiz. Politech. Wroclaw.1982,23,3-128; Acbremovvicz, Lucjan.Synthesis1975,10, 653-4. U prvom koraku Šeme 10, reakcija sa dimetilformamid dimetil acetalom u inertnom rastvaraču ili pod uslovima za formiranje Batcho-Leimgruber prekursora, obezbeđuje ciklizaciju prekursora, 33, kao što je pokazano. Iako je ovaj korak predviđen da funkcioniše kao što je pokazano, piridin može biti oksidisan u N-oksid pre reakcije koristeći per-kiselinu, kao što je MCPBA ili potentniji oksidant, kao što je meta-trifluorometil ili meta nitro peroksi benzoeva kiselina. U drugom koraku Šeme 10, redukcijom nitro grupe koja se koristi, na primcr za hidrogenizaciju preko Pd/C katalizatora u rastvaraču kao što je MeOH, EtOH ili EtOAc se dobija ciklični proizvod, 34. Alternativno, redukcija se može izvesti koristeći dihlorid i HC1, hidrogenizaciju preko Raney nikla ili drugog katalizatora, ili upotrebom drugih postupaka za nitro redukciju koji su opisani u ovoj prijavi.
Amino indol, 34, sada može biti konvertovan u jedinjenja Fromule I preko, na primer, diazotizacije amino grupe, i zatim konverzijom diazonijum soli u fluorid, hlorid ili alkoksi grupu. Pogledati razmatranje takve konverzije u opisu Šeme 17 i 18. Konverzija amino celine u željenu namenu može zatim biti nastavljena uvođenjem oksoacetopiperazin celine standardnim postupcima opisanim ranije. 5 ili 7-supstitucija azaindola može nastati iz N-oksida na poziciji 6 i zatim konverzijom u hlor pod uslovima kao što je POCI3u hloroformu, anhidrid sirćetne kiseline, zatim POCl3u DMF, ili alternativno TsCl u DMF. Reference iz literature za ove druge uslove su obezbeđene u nekim od kasnijih Šema u ovoj prijavi. Sinteza 4-bromo-7-hidroksi ili zaštićenog hidroksi-4-azaindola je opisana ispod, kao korisnog prekursora za 4 i/ili 7 supstituisane 6-aza indole.
Sinteza 5-bromo-2-hidroksi-4-metil-3-nitro piri dina, 35, može biti izvedena kao što je opisano u sledećim referencama: Betageri, R; Beaulieu, P.L.; Llinas-Brunet, M; Ferland, J.M.; Cardozo, M.; Moss, N.; Patel, D.; Proudfoot, J.R PCT Int. Appl. WO 9931066,1999. Intermedijator 36 je dobije iz 35 prema postupku opisanom za Korak 1 Šeme 10. PG je opcionalno hidroksi zaštitna grupa kao što je trialilsilil ili slično. Intermedijator 37 je zatim dobijen iz 36 selektivnom redukcijom nitro grupe u prisustvu bromida i zatim ciklizacijom kao što je opisano u drugom koraku Šeme 10. Fe(OH)2u DMF sa katalizatorom tetrabutilamonijum bromidom može takođe biti korišćen za redukciju nitro grupe. Bromid zatim može biti konvertovan u fluorid istiskivanjem fluorid anjonom ili drugim supstituentima. Jedinjenja su zatim konvertovana ujedinjenja Formule I.
Alternativni postupak za dobijanje supstituisanih 6-azaindola je pokazan ispod i Šemama 12 i 13. Treba znati da su moguće male modifikacije dole opisanih postupaka. Na primer, acilacija ozicije 3 čime će nastati azaindol petočlani prsten, pre aromatizacije azaindola, može se izvesti sa ciljem da se dobije veći prinos. Pored parametoksibenzil grupe (PMB), benzil grupa se može koristiti kroz sekvence i ukloniti za vreme formiranja azaindola pomoću TsOH, p-hloranil, u benzenu kao oksidansu, ako DDQ nije optimalan. Benzil intermedijator, 38, je opisan u Ziegler et al. inJ. Am. Chern Soc.1973,95(22), 7458. Transformacija 38 u 40 je anlogna transformaciji opisanoj uHelerocydes1984, 22, 2313. Šema 13 opisuje različite transformacije intermedijatora 40 koji na kraju obezbeđuje jedinjenja Formule I. Konverzija fenolnog dela u druge funkcionalne celine na poziciji 4 (R2pozicija u Šemi 13) se može izvesti sledećim postupcima: 1) konverzija fenola u metoksi grupu srebro oksidom i Mel ili diazometanom; 2) konverzija fenol hidroksi grupe u hlor pomoću ZnCl2i N,N dimetilanilina u CH2C12ili PCI5i POCI3zajedno; 3) konverzija fenol hidroksi grupe u fluor pomoću dietilamin-SF3kao uOrg. Prep. Proc. Int.1992,24(1), 55-57. Postupak opisan u EP427603,1991,koristeći hloroformijat i HF će takođe biti koristan. Moguće su i druge transformacije. Na primer fenol može biti konvertovan u triflat standardnim postupcima i korišćen u kuplovanju opisanom kasnije u ovoj prijavi.
1) Keton alkilacija za ugrađivanje R3
2) DDQ oksidacija za formiranje azaindola
3) Transformacija ne-fenola (R2= OH) u metil etar,
ili fluor, hlor itd.
4) Upotreba C-7 usmeravajućeg radikala na funkcionalizovanje
na R4ili formiranje N-oksida i POCl3da bi se dobilo da je R4=hlor
5) Konverzija u jedinjenja Formule I kao gore
Korak E. Šema 14 opisuje nitrovanje azaindola, 41, (R2= H). Brojni uslovi nitracije azaindola mogu biti efikasni i opisani su u literaturi. Može se koristiti N2O5u nitrometanu čemu sledi vodeni rastvor natrijum bisulfita u skladu sa postupkom od Bakke, J. M.; Ranes, E.;Synthesis1997, 3, 281-283. Azotna kiselina u sirćetnoj se takoće može koristiti kao što je opisano u Kimura, H.; Yotsuya, S.; Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I.; Haga, T.;Chon. Phann. Buli. 1995, 43( 10),1696-1700. Sumporna kiselina praćena azotnom kiselinom se može koristiti kao u Ruefenacht, K.; Kristinsson, H.; Mattern, G.;Helv Chim Acta 1976,59, 1593. Coombes, R. G.; Russell, L. W.;J. Chern. Soc., Perkin Trans. 1 1974,1751 opisuju upotrebu titanijumovog reagensa za nitraciju. Drugi uslovi za nitraciju azaindola se mogu naći u sledećim referencama: Lever, O.W.J.; Werblood, H. M.; Russell, R. K.;Synth. Comm.1993, 23(9), 1315-1320; Wozniak, M.; Van Der Plas, H. C.;J .
Heterocycl Chern.. 1978, 15, 731.
Korak F
Kao stoje prikazano iznad, u Šemi 15, Korak F, supstituisani azaindoli koji sadrže hlorid, bromid, jodid, triflat ili fosfonat su podvrgnuti kuplujućim reakcijama sa boronatom (Suzuki tip reakcije) ili stanatom da bi se dobili supstituisani azaindoli. Stanati i boronati su dobijeni standardnim procedurama iz literature ili kao što je opisano u eksperimentalnom delu ove prijave. Supstituisani indoli mogu biti podvrgnuti metal posredovanom kuplovanju da bi se dobila jedinjenja Formule I u kojima je Pmaril, heteroaril ili heteroaliciklus, na primer. Bromoazaindol intermedijator (ili azaindol triflati ili jodidi) mogu biti podvrgnuti Stille tipu kuplovanja sa heteroarilstanatima kao što je pokazano u Šemi 15. Uslovi za ovu reakciju su dobro poznati u herniji i tri primera referenci su a) Farina, V.; Roth, G.P. Recent advances in the Stille reaction;Adv. Met.- Org. Chem. 1996,5, 153. b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W.J. The Stille reaction;Org. React.(N. Y.)1997, 50,1-652. i c) Stille, J. K.Angew. Chern. Int. Ed. Engl.1986,25, 508-524. Druge reference za opšte uslove kuplovanja su takođe u referencama od Richard C. Larock Comprehensive Organic Transformijations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons New York. Sve ove reference donose brojne uslove koji su poznati u herniji, pored specifičnih primera prikazanih u Šemi 15 i u specifičnim oblicima. Indol stanan se može takođe kuplovati sa heterociklusom ili aril halogenidom ili triflatomda bi se dobilo jedinjenj Formule I. Suzuki kuplovanje (Norio Mivaura i Akiro SuzukiChern Rev.1995, 95, 2457.) između triflat, bromo ili hloro azaindol intermedijatora i pogodnog boronata može takođe biti izvedeno i neki primeri su sadržani u ovoj prijavi. Paladijum katalizovana kuplovanja stanana i boronata između hloro azaindol intermedijatora su takođe izvodljiva i široko se koriste u ovom pronalasku. Poželjne procedure za kuplovanje hloro azaindola i stanana dioksan, stehiometrijski ili u višku kalaj reagensa (do 5 ekv.), 0.1 do 1 ekv. paladijum (0) tetrakis fosilna u dioksanu zagrevanom 5 do 15 sati na 110 do 120°C. Mogu sc koristiti i drugi rastvarači, kao što su DMF, THF, toluen ili benzen. Poželjne procedure za Suzuki kuplovanje hloro azaindola i boronata koriste 1:1 vodeni rastvor DMF kao rastvarač, 2 ekv.. kalijum karbonata kao baze, stehiometrijski ili u višku bor reagensa (do 5 ekv.), 0.1 do 1 ekv. paladijum (0) tetrakis fosfina u dioksanu zagrevanom 5 do 15 sati na 110 do 120°C. Ako standardni uslovi ne uspeju, mofgu se koristiti novi specijalni katalizatori i uslovi. Neke reference koje opisuju katalizatore koji su korisni za kuplovanje sa aril i heteroaril hloridima su: Littke, A. F.; Dai, C; Fu, G. C.J. Am. Chern. Soc.2000, 122(17),4020-4028; Varma, R.S;Naicker, K. P.Tetrahedron Lett. 1999, 40( 3), 439- 442;Wallow, T. I.; Novak, B. M.J. Org. Chern.1994,59(17),5034-7; Buchvvald,S. ;Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikavva, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J PCT Int. Appl. WO 00028872000; Wolfe, J. P.; Buchvvald, S. L.Angew. Chern., Int. M1999,38(23), 3415; Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchvvald, S. L.J. Am. Chern. Soc.\ 999,121(41), 9550-9561; Wolfe, J. P.; Buchvvald, S. L.Angew. Chern., Int. Ml999,38(16), 2413-2416; Bracher, P.; Hildebrand, D.;Liebigs Ann. Chern.1992,12,1315-1319; i Bracher, F.; Hildebrand, D.;Liebigs Ann. Chern.1993,8, 837-839.
Alternativno, boronat ili stanan mogu biti formirani na azindolu poznatim postupcima i kuplovanjem izvedenim reverznim načinom sa aril ili heteroaril baznim halogenima ili trifiatima.
Poznati boronat ili stanan agensi se mogu dobiti iz komercijalnih izvora ili pripremiti na sledeće načine. Dodatni primeri za dobijanje kalaj reagensa ili boronat reagensa su sadržani u eksperimentalnom delu.
Novi stanan agensi se mogu pripremiti jednim od sledećih puteva.
Boronat reagensi su pripremljeni kao što je opisano u referenci 71. Reakcijom litijuma ili Grinjarovog reagensa sa trialkil boratima se dobijaju boronati. Alternativno, paladijum katalizovano kuplovanje alkoksi diboron ili alkil diboron reagensa sa aril ili heteroaril halogenidima može dati boron reagense za upotrebu u Suzuki tipu kuplovanja. U nekim primerima uslova kuplovanja halogenida sa (MeO)BB(OMe)2 se koristi PdC12 (dppf), KOAc, DMSO, na 80°C, do tavršetka reakcije, čemu sledi TLC ili HPLC analiza.
Srodni primeri su prikazani u sledećim eksperimentalnim odeljcima.
Postupci za direktnu adiciju aril ili heteroaril organometalnih reagensa sa alfa hloro azotom sadržanom u heterociklusima ili N-oksidima azota sadržanim u heterociklusima su poznati i primenljivi na azaindole. Neki od primera su Shiotani i dr.,Al. J. Heterocyclic Chern. 1997, 34( 3), 901- 907; Fourmigue i dr., J.Org. Chem. 1991, 56(16), 4858-4864.
Direktno istiskivanje da bi se uveo amin na N vezani heteroaril supstituent, se može takođe koristiti za dobijanje jedinjenja Formule I. Kao što je pokazano u Semama 15aa i 15bb, smeša halo-indol ili halo-azaindol intermedijatora, 1-2 ekv.. praha bakra, sa 1 ekv.. za 4-F,6-azaindol serije i 2 ekv. za 4-metoksi, 6-azaindol serije; i 2-30 ekv.. odgovarajućih heterocikličnih reagensa, sa 10 ekv., poželjno; je zagrevano na 135-160°C 4 do 9 sati, 5 sati na 160°C poželjno za 4-F,6-azaindol serije i 7 sati na 135°C za 4-metoksi, 6-azaindol serije. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz filter papir. Filtrat je razblažen metanolom i prečišćen preparativnom HPLC ili silika gelom. U mnogim slučajevima hromatografija nije neophodna, proizvod se može dobiti kristalizacijom sa metanolom.
Alternativno, uvođenje amina ili N vezanih heteroarila se može izvesti zagrevanjem 1 do 40 ekv.. odgovarajućeg amina i ekvivalentnom količinom odgovarajućeg aza indol hlorida, bromida ili jodida sa bakar bronzom (od 0.1 do 10 ekv.. (pretežno oko 2 ekv.) i od 1 do 10 ekv.. pulverizovanog kalijum hidroksida (pretežno oko 2 ekv.). Mogu se koristiti temperature od 120° do 200°, pretežno 140-160°. Za isparljive početne materije se može koristiti zapečaćeni reaktor. Reakcija se uglavnom koristi kada je halogen istisnut na 7-poziciji ili 6-aza (ili 4-azaindol, nije prikazano), ali se može koristiti u 5-azaserijama ili kada je halogen na različitim pozicijama (4-7 poziciji). Kao što je gore pokazano, reakcija se može izvesti na azaindolima supstituisanim na poziciji 3 ili intermedijatorima koji sadrže dikarbonil ili intaktni dikarbonil piperazin ureu ili tiouree sadržane u jedinjenjima Formule
I.
Dobijanje ključnog aldehid intermedijatora, 43, pomoću procedure adaptirane iz postupka od Gilmore i dr.,Al. Synlett1992, 79-80. je prikazano u Šemi 16 iznad. Aldehid supstituent je prikazan samo na R4poziciji zbog jasnoće, i ne treba se smatrati kao ograničenje metodologije. Bromid ili jodid intermedijator je konvertovan u aldehid intermedijator, 43, metal-halogen zamenom i zatim reakcijom sa dimetilformamidom i odgovaraućem aprotonskom rastvaraču. Tipične baze koje se koriste, ali nisu ograničavajuće, su alkil litijum baze, kao što su n-butil litijum, sec butil litijum ili terc butil litijum ili metal kao što je litijum. Poželjni aprotonski rastvarač je THF. Obično je transmetalacija inicirana na -78°C. Reakcija se može ostaviti da se zagreje da bi se odigrala kompletna transmetalacija u zavisnosti od reaktivnosti bromid intermedijatora. Reakcija je zatim ohlađena na -78°C i ostavljena da reaguje sa dimetilformamidom (može biti potrebno da se reakcija zagreje da bi se kompletno odigrala) da bi se dobio aldehid koji je razrađen u jedinjenjima Formule I. Drugi postupci za uvođenje aldehid grupe radi formiranja intermedijatora formule 43 uključuje prelaznu metal katalizovanu karbonilaciju pogodnih bromo, trifluorometan sulfonil ili stanil azaindola. Alternativno aldehidi mogu biti uvedeni reakcijom indolil anjona ili indolil Grinjarovog reagensa sa formaldehidom i zatim oksidacijom sa Mn02ili TPAP/NMO ili drugim pogodnim oksidansima da bi se dobio intermedijator 43.
Metodologija opisana u T. Fukuda i dr.Tetrahedron1999,55,9151 i M. Ivvao i dr.Heterocycles1992,34(5), 1031 opisuje postupke za pripremanje indola sa supstituentima na 7-poziciji. Fukuda reference donose postupke za funkcionalizovanje C-7 pozicije indola bilo protekcijom indol azota sa 2,2-dietil propanoil grupom i zatim deprotonacijom 7-pozicije sa sec/Buli u TMEDA da bi se dobio anjon. Ovaj anjon može reagovati sa DMF-om, formaldehidom ili ugljen dioksidom da bi se dobio aldehid, benzil alkohol ili karbonska kiselina respektivno i protektivna grupa može biti ukljonjena vodenim rastvorom t butoksida. Slične transformacije se mogu izvesti konvertovanjem indola u indolin, litijacijom na C-7 i zatim reoksidacijom u indol kao što je opisano u Ivvao referenci iznad. Stepen oksidacije bilo kog od ovih proizvoda se može podesiti dobro poznatim postupcima interkonverzije u alkohol, aldehid i kisele grupe. Dobro je poznato da se cijano grupa može brzo konvertovati u aldehid. Redukciono sredstvo kao što je DIBALH u heksanu kao što je korišćen u Weyerstahl, P.; Schlicht, V.;Liebigs Ann/ Recl.1997, 1, 175-177 ili alternativno kateholamin u THF kao što je korišćen u Cha, J. S.; Chang, S. W.; Kvvon, O. O.; Kim, J. M.;Synlett.1996,2, 165-166 će brzo izvesti ovu konverziju da bi se dobili intermedijatori kao što je 44 (Šema 16). Postupci za sintetisanje nitrila su prikazani kasnije u ovoj prijavi. Dobro je poznato da zaštićeni alkohol, aldehid ili kisela grupa mogu biti prisutni u početnom azaindolu i proći kroz korake sinteze do jedinjenja Formule I u protektivnom obliku dok oni mogu biti konvertovani u željeni supstituent na Ripreko R4. Na primer, benzil alkohol može biti konvertovan kao benzil etar ili silil etar ili druga alkohol protektivna grupa; aldehid može biti prenet kao acetal, i kiselina može biti protektovana kao estar ili orto estar do željene deprotekcije i prenet prema postupcima iz literature.
KorakG. Korak 1 Šeme 17 pokazuje redukciju nitro grupe na 45 u amino grupu na 46. Mada je pokazana na poziciji 4 azaindola, reakcija je primenljiva na druge nitro izomere. Procedura opisana u Ciurla, H.; Puszko, A.;Khim Geterotsikl Soedin1996,10,1366-1371 koristi hidrazin Raney nikal za redukciju nitro grupe u amin. Robinson, R. P.; DonahueO, K. M.; Son, P. S.; Wagy, S. D.;J. Heterocycl. Chern..1996, 33(2), 287-293 opisuju upotrebu hidrogenacije i Raney nikla za redukciju nitro grupe u amin. Slični uslovi su opisali Nicolai, E.; Claude,S. ;Teulon, J.M.;./. Heterocycl. Chern.1994,31(1), 73-75 za istu transformaciju. Sledeće dve reference opisuju trimetilsilil sumpor ili hlorid bazne reagcnse koji mogu biti korišćeni za redukciju nitro grupe u amine.. Hwu, J.R.; Wong, F.F.; Shiao,MJ.; J. Org. Chern.1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M.J.; Lai, L.L.; Ku, W.S.; Lin, P.Y.; Hvvu,J.R.; J. Org. Chern.1993,58(17),4742-4744.
Korak 2 Šeme 17 opisuje opšte metode konverzije amino grupa na azaindolima u druge funkcionalne grupe. Šema 18 takođe opisuje transformacije amino azaindola u različite intermedijatore i jedinjenja Formule T.
Amino grupa na bilo kojoj poziciji azaindola, kao što je 46 (Pema 17), može biti konvertovana u hidroksi grupu koristeći natrij um nitrit, sumpornu kiselinu i vodu, postupkom Klemm, L. H.; Zell, R.;J. Heterocvcl. Chern.1968, 5. 773. Bradsher, C. K.; Brown, F. C.; Porter, H. K.;J. Am. Chern. Soc.1954. 76. 2357 koji opisuje kako hidroksi grupa može biti alkilovana na standardan način ili pod Mitsonobu uslovima da bi se dobili etri. Amino grupa može biti direktno konvertovana u metoksi grupu diazotizacijom (natrijum nitrit i kiselina) i uhvaćena alkoholom.
Amino grupa azaindola, kao što je 46, može biti konvertovana u fluor postupkom Sanchez-a koristeći HPFć, NaNC>2, i vodu postupkom opisanim u Sanchez, J. P.; Gogliotti. R. D.;J. Heterocycl. Chern. 1993, 30( 4).855-859. Ostali postupci korisni za konverziju amino grupe u fluor su opisani u Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.;Tetrahedron Lett.1993, 34(18). 2937-2940 i Sanchez, J. P.; Rogovvski, J.W.;J. Heterocycl.
Chern. 1987, 24,215.
Amino grupa azaindola, 46, takođe može biti konvertovana u hlorid putem diazotizacije i istiskivanjem hloridom kao što je opisano u Ciurla, H.; Puszko, A.;Khim Geterotsild Soedin 1996. 10,1366-1371 ili postupci u Raveglia, L.F.; Giardina, G.A . ; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.;J. Heterocycl. Chern.1997,34(2),557-559 ili postupcima u Matsumoto, J. I.; Mivamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egavva, H.; Mishimura, H.;J. Med. Chern.1984, 27(3), 292; ili kao u Lee, T.C.; Salemnick, G.;J. Org. Chern.1975,24, 3608.
Amino grupa azaindola, 46, takođe može biti konvertovana u bromid putem diazotizacije i istiskivanjem bromidom kao što je opisano u Raveglia, L.F.; Giardina, G.A .; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.;J. Heterocycl Chern.1997, 34(2). 557559; Talik, T.; Talik., Z.; Ban-Oganowska, H.;Synthesis1974, 293; i Abramovitch, R.A.; Saba, M.;Can. J. Chern.1966,44, 1765.
Pripremanje 4-amino 4-azaindola i 7-metil-4-azaindola je opisano u Mahadevan, L; Rasmussen, M.J. Heterocycl. Chern.1992,29(2), 35967. Amino grupa 4-amino 4-azaindola može biti konvertovana u halogene, hidroksi, protektovanr hidroksi, triflate, kao što je opisano gore u Šemama 17-18 za 4-amino jedinjenja ili drugim poznatim postupcima. Zaštita indol azota 7-metil-4-azaindola putem acetilacije ili drugim načinima praćena oksidacijom 7-metil grupe kalij um permanganatom ili hromnom kiselinom dobij a se 7-kiselina/4-N-oksid. Redukcijom N-oksida kao što je opisano dole se dobija intermedijer iz koga se uvode različiti supstituenti na poziciju R4. Alternativno, matični 4-azaindol koji je dobijen kao što je opisano u Mahadevan, L; Rasmussen, M../.Heterocycl. Chern.1992,29(2), 359-67 može biti derivatizovan na azotu da bi se dobio l-(2,2-dietilbutanoil)azaindol koji potom može biti tretiran litijumom koristeći TMEDA/sec BuLi kao što je opisano u T. Fukuda i dr.Tetrahedron1999,55, 9151-9162; čemu sledi konverzija litijum grupa u 7-karbonsku kiselinu ili 7-halogen kao što je opisano. Hidroliza N-amida pomoću vodenog rastvora terc-butoksida u THF-u regeneriše slobodan NH indol koji sada može biti konvertovan ujedinjenja Formule I. Hemijske reakcije upotrebljene za funkcionalizovanje pozicije 7 mogu se takođe primeniti na 5 i 6 indol grupe.
Šema 19 pokazuje dobijanje 7-hloro-4-azaindola, 50, koji može biti konvertovan u
jedinjenja Formule I, hemijskim reakcijama prethodno opisanim, naročito paladijum katalizovanim i bornom bazom kuplovanim postupsima opisanim ispod. Hloro nitro indol, 49, je komercijalno dostupan ili može biti pripremljen iz 48 u skladu sa postupkom od Delarge, J.; Lapiere, C. L.Pharm. Acta Helv. 1975, 50( 6),188-91. Šema 20 ispod, pokazuje drugi put sinteze supstituisanih 4-aza indola. 3-aminopirol, 51, je reagovao da bi se dobio pirolopiridinon, 52, koji je zatim redukovan da bi se dobio hidroksi azaindol, 53. Pirolo[2,3-b]piridini ovde opisani su dobijeni u skladu sa postupkom od Britten, A.Z.; Griffiths, G.W.G.Chern. Ind.(London) 1973, 6, 278. Hidroksi azaindol, 53, može biti konvertovan u triflat, a zatim dalje reagovan da bi se dobila jedinjenja Formule I.
Sledeće reference opisuju sintezu 7-halo ili 7-karbonsku kiselinu, ili 7-amido derivate 5-azaindolina koji se mogu upotrebiti za dobijanje jedinjenja Formule I. Bvchikhina. N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L.N.Khim. Geterotsikl. Soedin. 19% 3,1, 58-62; Bychikhina. N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N.Khim. Geterotsikl. Soedin.1982,3,356-60; Azimov, V. A; Bvchikhina, N. N.; Yakhontov, L. N.Khim. Geterotsikl. Soedin.1981,12, 1648-53; Spivev, A.C.; Fekner, T.; Spey, S.B.; Adams, H.J. Org. Chern.1999,64(26), 9430-9443; Spivey, AC; Fekner, T.; Adams, H.Tetrahedron Leu.1998,39(48), 8919-8922. Postupci opisani u Spivey i dr. (prethodne dve reference) za dobijanje 1-metil-7-bromo-4-azaindolina se može koristiti za dobijanje 1 -berizil-7-bromo-4-azaindolina, 54, prikazanog ispod u Šemi 21. Ovo se može koristiti u Stille ili Suzuki kuplovanju da bi se dobio 55, koji je deprotektovan i dehidrogenizovan da bi se dobio 56. Drugi korisni azaindol intermedijatori, kao što su cijano derivati, 57 i 58, i aldehid derivati, 59 i 60, koji se mogu dalje obrađivati do jedinjenja Formule I.
Alternativno, 7-funkcionalizovani 5-azaindol derivati se mogu dobiti funkcionalizovanjem pomoću metodologije prema T. Fukuda i dr.Tetrahedron1999,55, 9151 i M. Ivvao i dr.Heterocycles1992,34(5), 1031 opisane iznad za 4 ili 6 azaindole. 4 ili 6 pozicija 5 azaindola može biti funkcionalizovana pomoću azaindol N-oksida.
Konverzija indola u indoline je dobro poznata i može se izvesti kao što je pokazano u postupcima opisanim od Somei, M.; Saida, Y.; Funamoto, T.; Ohta, T.Chern. Pharm. Buli.1987,35(8),3146-54; M. Ivvao i dr.Heterocycles1992,34(5),1031; i Akagi, M.; Ozaki, K.Heterocycles1987,26(1), 61-4.
Pripremanje azaindol oksoacetil ili okso piperidina sa karbonskom kiselinom se može izvesti iz nitrila, aldehida ili anjon prekursora, hidrolizom, oksidacijom ili hvatanjem sa CO2respektivno. Kao što je pokazano u Šemi 22, Korak 1, ili Šemi ispod koraka 12, postupak za formiranje nitril intermedijatora, 62, je istiskivanje cijanida halogenidom u azaindol prstenu. Korišćeni cijanid reagens može biti natrijum cijanid, ili još bolje bakar ili cink cijanid. Reakcija može biti izvedena u mnogim rastvaračima. Na primer DMF je korišćen u slučaju bakar cijanida. Dodatne procedure korisne za izvođenje koraka 1 Šeme 24 su opisali Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Mivajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.;J. Heterocycl. Chern. 1995,32(5),1517-1519 koji opisuju postupak za bakar cijanid; Yutilov, Y.M.; Svertilova, LA.;Khim Geterotsikl Soedin1994,8,1071-1075 koji koriste kalij um cijanid; i Prager, R.H.; Tsopelas, C; Heisler, T.;Ausl. J. Chern.1991,44(2),277-285 koji koristi bakar cijanid u prisustvu MeOS(0)2F. Hlorid ili još bolje bromid na azaindolu može biti istisnut natrijum cijanidom u dioksanu postupkom opisanim uSynlett.1998,3, 243-244. Alternativno, nikal dibromid, cink i trifenil fosfin se mogu koristiti za aktivaciju aromatičnih i heteroaril hlorida za istiskivanje preko kalijum cijanida u THF ili drugom pogodnom rastvaraču postupkom opisanim u Eur. Pat. Appl.,831083,1998.
Konverzija ciano intermedijera, 62, u karboksilnu kiselinu intermedijer, 63, je opisana u koraku 2, Šema 22 ili u koraku 12, Šema 23. Mnogo postupaka za konverziju nitrila u kiseline su dobro poznate i mogu biti korišćene. Pogodni uslovi za korak 2 Šeme 22 ili konverzija intermedijera 65 u intermedijer 66 niže uključuje kalijum hidroksid, vodu, i vodeni rastvor alkohola kao što je etanol. Tipično reakcija mora biti zagrevana na refluks temperaturu od 1 do 100 sati. Drugi postupci za hidrolizu uključuju opisane u: Shiotani,S. ;Taniguchi, K.;J. Heterocycl. Chern.1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G.-J.;Tetrahedron1994,50( 8), 2551- 2560;Rivalle, C; Bisagni, E.;Heterocycks1994, 38(2), 391-397; Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.;J. Heterocycl. Chem. 1992,29(6),1465-1467.
Kiselina intermedijer, 66 (Šema 23), može biti esterifikovana koristeći dobro poznate uslove. Na primer, reakcija kiseline sa diazometanom u inertnom rastvaraču kao što su etar, dioksan, ili THF mogu dati metil estar. Intermedijer 67 može biti konvertovan u intermedijer 68 prema postupku opisanom u Šemi 2. Intermedijer 68 potom može biti hidrolizo van da bi se dobio intermedijer 69.
Kao što je opisano u Šemi 24, koraku 13 drugi postupak za dobijanje indoloksoacetilpiperazin 7-karboksilne kiseline, 69, je izvedena oksidacijom odgovarajućim 74xarboksaldehidom, 70. Brojni oksidansi su pogodni za konverziju aldehida u kiseline i mnogi od njih su opisani u standardnim tekstovima organske hernije kao što su: Larock, Richard C, Iscrpne organske transformacije: priručnik za dobijanje funkcionalnih grupa 2<nd>. Nevv York: Wiley -VCH, 1999. Jedan prioritetan postupak je korišćenje srebro nitrata ili srebro oksida u rastvaraču kao što je vodeni rastvor ili anhidrovani melanol na temperaturi od~25°C ili visokoj kao refluks temperatura. Reakcija je izvedena od 1 do 48 sati i kontrolisana je sa TLC-om ili LC/MS do kompletne konverzije proizvoda u početni meterijal. Alternativno, KMn04ili CTO3/H2SO4 mogu biti upotrebljeni. Šema 25 pokazuje specifični primer oksidacije aldehid intermedijera, 70a, da bi se dobio intermedijer karboksilne kiseline, 69a.
Alternativno, intermedijer 69 može biti dobijen nitril postupkom sinteza izvedenih alternativnim redom prikazanim u Šemi 26. Korak hidrolize nitrila može biti preskočen i nitril prenesen kroz sintezu da bi se dobio nitril koji može biti hidrolizo van da bi se dobila slobodna kiselina, 69, kao iznad.
Korak H.Direktna konverzija nitrila, kao 72, u amide, kao 73, prikazano u šemi 27, korak H, može biti izvršena koristeći uslove opisane u Shiotani, S.; Taniguchi, K;J. IIeterocycl. Chern.1996,33(4), 1051-1056 (opisano korišćenje vodenog rastvora sumporne kiseline); Memoli, KA.;Tetrahedron Lett. 1996,37(21),3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K; Moberg, C;J. Org. Chern.1994,59(8), 2004-2009; and El Hadri, A.; Leclerc,G.;J. Heterocycl. Chern. 1993, 30( 3), 631-635.
Korak I.Za NH2
Shiotani, S.; Taniguchi, K;J. Heterocycl. Chern.1997,34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K; Koomen, G.-J.;Tetrahedron1994,50( 8),2551-2560; Rivalle, C; Bisagni, E.;Heterocycles1994, 38(2),391-397;
Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K;./.Heterocycl. Chem. 1992,29(6),1465-1467.
Korak J.
Sledeća šema (28A) pokazuje primer dobijanja 4-fluoro-7-supstituisanog azaindola iz poznatog početnog materijala. Reference za Bartoli indol sintezu su pomenuti ranije. Uslovi za transformaciju u nitrile, kiseline, aldehide, heterocikle i amide takodje su opisani u aplikaciji.
Koraci al6, al7, i al8 uključuju reakcije i uslove za formiranje 1°, 2° i 3° amidnih veza kao što je pokazano u Semama 28 i 29 koje donose jedinjenja slična onima u Formuli 73.
Uslovi reakcija za formiranje amid veza obuhvataju reagense koji generišu reaktivne ontermedijatore za aktivaciju karbonske kiseline u amid oblik, na primer (ali nije ograničeno na), acil halogenid, iz karbodiimida, acil iminijum so, simetrične anhidride, mešane anhidride (uključujući fosfonske/fosfinske anhidride), aktivni estri (uključujući silil estar, metil estar i tioestar), acil karbonat, acil azid, acil sulfonat i acil oksi N-fosfonijum so. Reakcija indol karbonske kiseline sa aminima da bi se formirali amidi može biti posredovana uslovima za formiranje standardnih amidnih veza opisanim u heiji. Neki primeri formiranja amidnih veza su prikazani u referencama 41-53, ali ova lista nije ograničena. Neki od reagensa za kuplovanje karbonske kiseline i amina su EDC, diizopropilkarboiimid ili drugi karboimidi, PyBop (benzotriazoloksitris (dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat), 2-(lH-benzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametil uronium heksafluorofosfat (HBTU). Naročito koristan postupak za reakciju azaindol 7-karbonske kiseline u amid je upotreba karbonil imidazola kao kuplujućeg reagensa, kao što je opisano u referenci 53. Temperatura ove reakcije može biti niža od one koja je navedena u referenci, od 80°C (ili niža) do 150°C ili viša. Specifičnija aplikacija je opisana u Šemi 30.
Sledeća četiri opšta postupka donose detaljniji opis pripremanja indolkarboamida i ovi postupci se koriste za sintezu jedinjenja Formule I.
Postupak 1:
U mešavinu kiselog intermedijatora, kao što je 69, (1 ekv.., 0.48 mmol), odgovarajućeg amina (4 ekv..) i DMAP (58 mg, 0.47 mmol) rastvorenu sa CH2CI2(1 mL) je dodat EDC (90 mg, 0.47 mmol). Dobijena smeša je mućkana na sobnoj temperaturi 12 sati i zatim isparena u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeOH, i stavljen u preparativnu reverznu fazu HPLC prečišćavanja.
Postupak 2:
U mešavinu odgovarajućeg amina (4 ekv..) i HOBT (16 mg, 0.12 mmol) u THF.u (0.5 mL) je dodat kiseli intermedijator, kao što je 69 (25 mg, 0.06 mmol) i NNM (50 ul, 0.45 mmol), a zatim EDC 823 mg, 0.12 mmol). Reakciona smeša je je mućkana na sobnoj temperaturi 12 sati. Isparljive materije su uklonjene u vakuumu; ostatak je rastvoren u MeOH, i stavljen u preparativnu reverznu fazu HPLC prečišćavanja.
Postupak 3:
U mešavinu kiselog intermedijatora, kao što je 69, (0.047 mmol), amina (4 ekv..) i DEPBT pripremljena prema Li, H.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan, C; Todd, R.; Goodman, M.Organic Letters1999,1,91;21 mg, 0.071 mmol) u DMF (0.5 mL) je dodat TEA (0.03 mL, 0.22 mmol). Dobijena smeša je mućkana na sobnoj temperaturi 12 sati; zatim je je rastvorena u MeOH (2 mL) i prečišćena preparativno reverznom fazom HPLC-a.
Postupak 4:
Mešavina kiselog intermedijatora, kao što je 69, (0.047 mmol) i 8.5 mg (0.052 mmol) 1,1-karbonilimidazola u anhidrovanom THF.u (2 mL9 je zagrevana u refluksu u atmosferi azota. Posle 2.5 sata, dodato je 0.052 mmol amina i zagrevanje je nastavljeno. Posle još 3-20 sati u refluksu, reakciona smeša je ohlađena i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo jedinjenje Formule I.
Pored toga, karbonska kiselina može biti konvertovana u kiseli hlorid pomoću reagensa kao što su tionil hlorid (sa ili u inertnom rastvaraču) ili oksalil hlorid u rastvaraču kao što su benzen, toluen, THF ili CH2CL. Amidi se mogu, alternativno, formirati reakcijom kiselog hlorida sa viškom amonijaka, primarrnog ili sekundarnog amina u inertnom rastvaraču, kao što su benzen, toluen, THF ili CH2CI2ili stehiometrijske količine amina u prisustvu tercijarnih amina kao što je trietilamin ili baza kao što su piridin ili 2,6-lutidin. Alternativno, kiseli hlorid može reagovati sa aminom u baznim uslovima (obično natrijum ili kalijum hidroksid) u smeši rastvarača koja sadrži vodu i ako je moguće odgovarajući korastvarač kao što je dioksan ili THF. Šema 25B pokazuje uobičajeno dobijanjekiselog hlorida i derivatizaciju u amid Formule I.. Pored toga, karbonska kiselina ože biti konvertovana u estar, pretežno metil ili etil esatar i zatim reagovati sa sminom. Estar može biti formiran reakcijom sa diazometanom ili alternativno, trimetilsilil diazometanom, u uobičajenim uslovima. Reference i procedure za upotrebu ovih ili drugih reakcija za formiranje estara su u referencama 52 ili 54.
Dodatne reference za formiranje amida iz kiselina su: Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; ./.Med. Chern.1996,39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.;J. Chern. Soc, Perkin Trans1 1997,14, 2083-2088; Langry, K.C.;Org. Prep. Proc. Int.1994, 26(4), 429438; Romero,DL. ;Morge, R.A.; Biles, C; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.; i dr.;J. Med. Chern.1994,37(7), 999-1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.;Indian J. Chern., Sect B1994,33(7), 679-682.
Šema 31 pokazuje sintezu hloro nitro azaindola. Korak F-l Šeme 31 se može izvesti u skladu sa sledećim procedurama: Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, L; Araki, T.;Hirai, Y. ;J. Heterocycl. Chern.1995,32(5),1517-1519;
Yutilov, Y.M.; Svertilova, LA.;Khim Geterotsikl Soedin1994,8,1071-1075; i Prager, R.H.; Tsopelas, C; Heisler, T.;Aust. J. Chern.1991,44(2), 277-285. Korak F-2 Šeme 31 može se izvesti prema procedurama izloženim u: Ciurla, H.; Puszko, A.;Khim Geterotsikl Soedin1996,10,1366-1371; Robinson, R.P.; Donahue, K.M.; Son, P.S.; Wagy, S.D.; J. Heterocycl. Chem. 1996,33(2),287293; Nicolai, E.; Claude,S;Teulon, J. M.;J.Heterocycl. Chern.1994,31(1), 73-75; IIvvu, J.R.; Wong, F.F.; Shiao, M.-J.;J. Org. Chem. 1992,57(19), 5254-5255; Shiao, M.-J.; Lai, L.-L.; Ku, W.-S.; Lin, P.-Y.; Hwu, J.R.;J. Org. Chern.1993, 58(17), 4742-4744.
Uvođenje alkoksi ili ariloksi supstituenta u azaindol (Korak G, Šema 31, R2je alkoksi ili ariloksi) može se izvesti prema f procedurama opisanim u Klemm, L.H.; Zell, R.;./. Heterocycl. Chern.1968,5, 773; Bradsher, C. K.; Brovvn, F. C.; Porter, H. K.;./ Am., Chern. Soc.1954, 76, 2357; and Hodgson, H. H.; Foster, C. K.; J. Chern. Soc. 1942, 581.
Uvođenje fluor supstituenta u azaindol (Korak G, Šema 31, R2 je alkoksi ili ariloksi) može se izvesti u skladu sa procedurama opisanim u Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.;J. Heterocycl. Chern. \ 993, 30( 4), 855- 859;Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.;Tetrahedron Lett.1993,34(18),2937-2940; i Sanchez, J.P.; Rogovvski, J.W.;J. Heterocycl. Chern.1987,24,215.
Uvođenje hlor supstituenta u azaindol (Korak G, Šema 31, R2 je alkoksi ili ariloksi) može se izvesti u skladu sa procedurama opisanim u Ciurla, H.; Puszko, A.;Khim Geterotsikl Soedin1996,10,1366-1371; Raveglia, L.F.; Giardinal, G.A.M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C. ;J. Heterocycl. Chern.1997, 34(2}, 557559; Matsumoto, J.I; Mivamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egavva, H.; Mishimura, H.;J. Med. Chern.1984,27(3),292; Lee, T.-C; Salemnick, G.; J. Org. Chern. 1975, 24, 3608.
Uvođenje hlor supstituenta u azaindol (Korak G, Šema 31, R2je alkoksi ili ariloksi) može se izvesti u skladu sa procedurama opisanim u Raveglia, L.F.; Giardina, G.A.M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C. ; J. Heterocycl. Chern. 1997, 34(2), 557-559; Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganovvska, H.;Synthesis1974, 293; Abramovitch, R. A.; Saba, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765.
Poznato je da se heterociklusi mogu dobiti iz aldehida, karbonske kiseline, estra karbonske kiseline, amida karbonske kiseline, halogenida karbonske kiseline ili cijano grupe ili vezane na drugi ugljenikov atom supstituisan bromidom ili drugu odlazeću grupu, kao što su triflat, mezilat, hlorid, jodid ili fosfonal. Postupci za dobijanje takvih intermedijatora iz intermedijatora kao što su intermedijatori karbonske kiseline, 69, bromi intermedijatori, 76, ili aldehid intermedijatori, 70, su dobro poznati u herniji. Postupci ili tipovi heterociklusa koji se mogu sintetisati su opisani u hemijskoj literaturi. Neke reference za dobijanje takvih heterociklusa su uključene u reference 55 do 67, ali nisu ograničavajuće. Međutim, ispitivanje ovih referenci pokazuje da su dostupni i drugi postupci za sintezu različitih heterociklusa i mogu se primeniti za dobijanje jedinjenja Formule I. Dobro upućeni hemičari mogu brzo pronaći mnoge reakcije za dobijanje heterociklusa, amida, oksima ili drugih supstituenata iz gore pomenutih početnih materija, istraživanjem uobičajene aze podataka kao što je Scifinder (American Chemical Societv), Crossfire (Beilstein), Theilheimer, ili Reaccs (MDS). Tako identifikovani reakcioni uslovi se mogu iskoristiti koristeći supstrate opisane u ovoj prijavi da bi se dobila sva jedinjuenja obuhvaćenaovim pronalaskom. U slučaju amida, za sintezu se mogu koristiti komercijalno dostupni amini. Alternativno, gore pomenuti istraživački programi se mogu koristiti za određivanje priremanja poznatih amina ili procedure za sintezu novih amina. Ove procedure su zatim izvedene na uobičajen način poznat u herniji, da bi se dobila jedinjenja Formule! za upotrebu kao antivirusna sredstva.
Kao što je prikazano u Šemi 32, korak al3, pogodno supstituisani azaindoli, kao što je bromoazindol intermedijator, 76, mogu se podvrći metal posredovanom kuplovanju sa aril grupama, heterociklusom ili vinil stananom da bi se dobila jedinjenja Formule I gde je R5aril, heteroaril ili heteroaliciklus, na primer. Bromoazaindol intermedijatori, 76 (ili azaindol triflati ili jodidi) se mogu podvrći Stille tipu kuplovanja sa heteroarilstananima, kao što je pokazano u Šemi 32, korak al3. Uslovi za ovu reakciju su dobro poznati u herniji i reference 68-70, kao i referenca 52 prikazuju brojne uslove, pored specifičnih primera prikazanih u Šemi 14 i u specifičnim oblicima. Indol stanani se takođe mogu kuplovati sa heterociklusima ili aril halogenidima ili triflatima da bi se dobila jedinjenja Formule I. Suzuki kuplovanje (referenca 71) između bromo intermedijatora, 76 i pogodnog boronata se može takođe izvesti i neki specifični primeri su sadržani u ovoj prijavi. Kao što je prikazano u Šemi 34, korak al4, aldehid intermedijatori, 70, se mogu koristiti za generisanje brojnih jedinjenja Formule I. Aldehid grupa može biti prekursor za supstituente Rido R5, ali transformacija R5je opisana gore kao najjednostavnija. Aldehid intermedijator, 70, može reagovati tako da bude ugrađen u prsten kao
što je opisano u zahtevima, ili može biti konvertovan u acikličnu grupu. Aldehid, 70,
može reagovati sa Tosmic baznim reagensom da bi se dobili oksazoli (reference 42 i 43). Aldehid, 70, može reagovati sa Tosmic baznim reagensom i zatim sa aminom da bi se dobi imidazolam kao u referenci 72 ili aldehid intermedijator, 70, može reagovati sa hidroksilaminom da bi se dobio oksim koji je jedinjenje Formule I, kao stoje opisano dole. Oksidacijom oksima sa NBS, t-butil hipohloritom ili drugim poznatim reagensima se dobija N-oksid koji reaguje sa alkinima ili 3 alkoksi vinil estrima i daje izoksazole različito supstituisane. Reakcijom aldehid intermedijatora 70, sa poznatim reagensom, 77 (referenca 70) prikazanim ispod, pod baznim uslovima se dobija 4-aminonitril oksazol.
Uklanjanjem tritil grupe se dobijaju 4-amino oksazoli koji mogu biti supstituisani acilacijom, reduktivnom alkilacijom ili alkilacionim reakcijama ili reakcijama formiranja heterociklusa. Tritil može biti zamenjen alternativno protektivnom grupom kao što je monoetoksi tritil, CBZ ili odgovarajuća silil grupa. Referenca 73 pokazuje pripremanje oksazola koji sadrže trifluorometil deo i ovde opisani uslovi pokazuju sintezu oksazola sa fluorisanim metil grupama koje su im dodate.
Aldehid takođe može reagovati sa metalom ili Grinjarovim reagensom (alkil, aril ili heteroaril) i dati sekundarne alkohole. Ovo može biti efikasno ili se mogu oksidisati u keton sa TPAP ili Mn02ili PCC, da bi se dobili ketoni Formule I koji se mogu koristiti za tretiranje ili reagovati sa metalonim reagensom i dati tercijarni alkohol ili alternativno konvertovati u oksime reakcijom sa hidroksilamin hidrohloridima u etanolu kao rastvaraču. Alternativno se aldehidi mogu konvertovati u benzil amine reduktivnom aminacijom. Primer formiranja oksazola preko Tosmic reagensa je prikazan ispod u Šemi 35. Ista reakcija se može izvesti sa aldehidima na drugoj poziciji i takođe u 5 i 6 azaindol serijama.
Šema 36 pokazuje u koraku al5, cijano intermedijator, kao što je 62, koji može biti direktno konvertovan ujedinjenja Formule I preko formiranja heterociklusa ili reakcijom sa organometalnim reagensima. Šema 37 pokazuje postupak acilacije cijanoindol intermedijatora formule 65 sa oksalil hloridom koji daje kiseli hlorid, 79, koji može biti zatim kuplovan odgovarajućim aminom u prisustvu baze da bi se dobilo 80.
Nitril intermedijator, 80, može biti konvertovan u tetrazol formule 81, koji zatim može biti alkilovan sa trimetilsilildiazometanom da bi se dobilo jedinjenje formule 82 (Šema 38).
Tetrazol alkilacija sa alkilhalogenidima može biti izvedena pre azaindol acilacije kao što je pokazano u Šemi 39. Intermedijator 65 može biti konvertovan u tetrazol, 83, koji se alkiluje da bi se dobilo 84. Intermedijator 84 se zatim aciluje i hidrolizuje da bi se dobio 85 koji se izlaže uslovima formiranja amida da bi se dobio 86. Grupa pridružena tetrazolu može biti sasvim različita i još uvek biti veoma potentna. Šema 40 pokazuje da oksadiazol, kao što je 88, može biti dobijen adicijom hidroksilamina u nitril, 80, čemu sledi zatvaranje prstena intermedijatora 87 fozgenom. Alkilacijom oksadiazola, 88, trimetilsilildiazometanom će dati jedinjenje Formule 89.
7-cijanoindol, kao što je 80, se može efikasno konvertovati u imidat estar pod uobičajenim Pinner uslovima koristeći 1,4-dioksan kao rastvarač. Imidat estar može reagovati sa azot, kiseonik i sumpor nukleofilima da bi se dobili C7-supustituisani indoli, na primer: imidazolini, benzimidazolini, azabenzi midazolini, oksazolini, oksadiazoli, tiazolini, triazoli, pirimidini i amidini itd. Na primer. imidat može reagovati sa acetil hidrazinom uz zagrevanje u rastvaraču kao što su dioksan, THF ili benzen (vodeni bazni ili vodeni bazni rastvarač u alkoholu može biti potreban za krajnju dehidratacionu ciklizaciju, u nekim slučajevima), da bi se formirao metil triazin. Mogu se koristiti i drugi hidrazini. Triazini takođe mogu biti uvedeni kuplovanjem stanil triazinima sa 4,5,6 ili 7-bromo ili hloro azaindolima. Primeri pokazuju primer formiranja mnogih od ovih heterociklusa.
Reference:
(1) Das, B. P.; Bovkin, D. W.J. Med. Chern.1977,20, 531.
(2) Czarnv, A.; "VVilson, W. D.; Bovkin, D. W.J. Heterocyclic Chern.1996,33, 1393. (3) Francesconi, I; Wilson, W. D.; Tanious, F. A.; Hali, J. E.; Bender, B.
C; Tidvvell, R. R.; McCurdy, D.; Bovkin, D. W.J. Med. Chern.1999,42, 2260.
Šema 41 pokazuje adiciju hidroksilamina ili hidroksilamin sirćetne kiseline u aldehid intermedijator 90 čime se dobijaju oksimi Formule 91.
Kiselina može biti prekursor za supstituente Ripreko R5kada zauzima odgovarajuću poziciju kao R5, što je pšokazano u Šemi 42.
Kiseli intermedijator, kao što je 69, se može koristiti kao promenljivi prekursor za generisanje brojnih supstituisanih jedinjenja. Kiselina može biti konvertovana u hidrazonil bromid i zatim u pirazol preko reference 74. Jedan od postupaka za opštu sintezu heterciklusa je konvertovanje kiseline u alfa bromo keton (ref 75) konverzijom hlorida u kiselinu upotrebom uobičajenih postupaka, reakcijom sa diazometanom i na kraju reakcijom sa HBr. Alfa bromo keton se može koristiti za dobijanje mnogih različitih jedinjenja Formule I kao što može biti konvertovan u mnoge heterocikluse ii druga jedinjenja Formule T. Alfa amino ketoni se mogu dobiti istiskivanjem bromida aminima. Alternativno, alfa bromo keton se može koristiti za dobijanje heterociklusa koji koji se nc mogu dobiti direktno iz aldehida ili kiselina. Na primer, u Hulton uslovima u referenci 76, reakcijom alfa bromo ketona će se dobiti oksazol. Reakcijom alfa bromo ketona sa ureom postupkom iz reference 77 će se dobiti 2-amino oksazoli. Alfa bromo keton se takođe može koristiti za dobijanje furana koristeći beta keto estre (ref 78-80) ili druge postupke, pirole (iz beta dikarbonila kao u ref 81 ili Hantsch postupkom (ref 82), tiazola, izoksazola i imidazola (ref 83). Kuplovanjem gore pomenutih kiselih hlorida sa N-metil-O-metil hidroksil amina se dobija "Weinreb Amide" koji se koristi za reakciju sa alkil litijumom ili Grinjarovim reagensom za dobijanje ketona. Reakcijom Weinreb anjona sa dianjonom hidroksil amina će se dobiti izoksazoli (ref 84). Reakcijom sa acetilenskim litijumom ili drugim karbanjonom se dobija alkinil indol keton. Reakcijom ovog alkinil intermedijatora sa diazometanom ili drugim diazojedinjenjima se dobijaju pirazoli (ref 85). Reakcijom sa azidom ili hidroksil aminom se dobijaju heterociklusi posle eliminacije vode. Nitril oksid će reagovati sa alkinil ketonom i dati izoksazole (ref 86). Reakcija početne kiseline da bi se dobio kiseli hlorid koristeći, na primer oksalil hlorid ili tionil hlorid ili trifenil fosfin/ugljen tetrahlorid ohezbeđuje korisne intermedijatore, kao što je pomenuto gore. Reakcija kiselih hlorida sa alfa estrom supstituisanim izocijanidom i bazom ćc dati 2-supstituisane oksazole (ref 87). Oni se mogu konvertovati u amine, alkohole ili halogenide standardnim redukcionim postupcima tipa Hoffman/Curtius.
Šema 43 opisuje alternativne reakcije za uvođenje oksoacetil piperazin dela na 3 poziciju azaindola. Korak A"' u Šemi 43 opisuje reakciju sa formaldehidom i dimetilaminom koristeći uslove u Frvdman, B., Despuv, M.E,; Rapoport, H.;J. Am. Chern. Soc.1965, 87, 3530 će dati pokazano dimetilamino jedinjenje.
Korak B'" pokazuje istiskivanje sa kalijum cijanidom čime se dobija cijano derivat u skladu sa postupkom opisanim u Mivashita, K.; Kondoh, K; Tsuchiva, K.; Mivabe, H.; Imanisbi, T.;Chern. Pharm. Buli.1997,45(5),932-935 or in Kavvase, M.; Sinhababu, A.K..; Borchardt, R.T.;Chern. Pharm. Buli.1990, 38(11), 2939-2946. Ista transformacija se takođe može izvesti koristeći TMSCN i tetrabutilamonijum fluorid kao u Ivvao, M.; Motoi,0.; Tetrahedron Left.1995,36(33),5929-5932. Takođe se može koristiti natrijum cijanid.
Korak C" Šeme 43 opisuje hidrolizu nitrila natrijum hidroksidom i metanolom čime se dobija kiselina postupkom opisanim u Iwao, M.; Motoi, 0.;Tetrahedron Left.1995,36(33),5929-5932. Drugi bazni hidrolizni uslovi u kojima se koriste NaOH ili KOH su opisani u Thesing, J.; i dr.;Chern. Ber.1955,88, 1295 i Geissman, T.A.; Armen, A.;J. Am. Chern. Soc.1952,74, 3916. Upotreba nitrilaza enzima koji daje istu transformaciju je opisana u Klempier N, de Raadt A, Griengl H, Heinisch G,./Heterocycl. Chern.,199229, 93, i mo\e biti primenljiva.
Korak D'" Šeme 43 opisuje alfa hidroksilaciju koja može biti postignuta postupcima koji su opisani u Hanessian, S., Wang, W.; Gai, Y.;Tetrahedron Lett.1996,37(42),7477-7480; Robinson, R. A.; Clark, J.S;Hohnes, A B.;J. Am. Chern. Soc.1993,115(22), 10400-10401 (KN(TMS)2i zatim kamforsulfoniloksaziridin ili drugi oksaziridin; i Daviš F.A; Reddy, R.T.; Reddy, R.E.;J. Org. Chern.1992, 57(24), 6387-6389.
Korak E'" Šeme 43 opisuje postupke oksidacije alfa hidroksi estra u keton koji se može izvesti u skladu sa postupcima opisanim u Mohand,S. A. ;Eevina, A; Muzart, J.; Synth. Comm. 1995,25 (14), 2051-2059. Poželjan postupak za korak E'" je od Ma, Z.; Bobbitt, J.M.;J. Org. Chern.1991,56(21),6110-6114 koji koristi 4-(NH-Ac)-TEMPO u rastvaraču kao što je CH2CI2u prisustvu para toluensulfo kiseline. Postupak opisan u Corson, RB.; Dodge, R.A; Harris, S.A.; Hazen, R.K.;Org. Synth.1941,/,241 za oksidaciju alfa hidroksi estra u keton koristeći KMnC>4 kao oksidant. Drugi postupci oksidacije alfa hidroksi estra u keton uključuje opisane u Hunaeus, ; Zincke,;Ber. Dlsch Chern. Ges. 1877, 10, 1489; Acree,; Am. Chern.1913,50,391;i Claisen,; Ber. Dtsch. Chern. Ges.1877,10,846.
Korak F'" Šeme 43 opisuje kuplovanje koje se može izvesti kao što je prethodno opisano u prijavi i postupcima koji su opisani u Li, FL; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C; Romoff, T.; Goodman, M.Organic Lett.,1999,1, 91-93 i predstavlja 3-(Dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriazin4(3H)-on (DEPBT); novi kuplujući reagens sa značajnom rezistencijom ka racemizaciji. Šema 44 opisuje dobijanje jedinjenja Formule I kuplovanjem HWC(0)A u kiselinu kao što je opisano u Koraku F'" Šeme 43, čemu sledi hidroksilacija kao u Koraku D'" Šeme 43 i oksidacija opisana u Koraku E"' Šeme 43.
Šema 45 opisuje postupak za dobijanje amido jedinjenja Formule I. Korak G' predstavlja hidrolizu estara praćenu formiranjem amida (Korak IT kao što je opisano u Koraku F'" Šeme 43). Korak I' Šeme 45 opisuje dobijanje N-oksida koje može biti izvedeno u skladu sa procedurama opisanim u Suzuki, H.; Ivvata, C; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama. Y.; Murakami, Y.;Tetrahedron1997,53(5), 1593-1606; Suzuki, FL; Yokoyama. Y.; Miyagi, C; Murakami, Y.; Chern. Pharm. Buli.1991,39(8), 2170-2172; i Ohmato, T.; Koike, K.; Sakamoto, Y.; Chem.
Pharm. Buli.1981,29, 390. Cijanacija N-oksida je pokazana u Koraku J' Šeme 45 koja može biti izvedena prema Suzuki, H.; Ivvata, C; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.;Tetrahedron1997, 53(5), 1593-1606 i Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Buli.1991, 39(8), 2170-2172.Hidroliza nitrila ua kiselinu je opisana u Koraku K' Šeme 45 prema procedurama kao u Shiotani, S.; Tanigucchi, K;J. Heterocycl. Chem.1996, 33(4),1051-1056; Memoli, K.A.;Tetrahedron Lett.1996,37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C;J. Org. Chem.1994,59(8), 2004-2009; i El Hadri., A.; Leclerc, G.;J. Heterocycl Chem.1993,30( 3),631-635. Korak L' Šeme 45 opisuje postupak koji se može koristiti za pripremanje amido jedinjenja Formule I od cijano derivata, koji se može izvesti prema procedurama opisanim u Shiotani,S. ;Taniguchi, K;J. Heterocycl. Chem.1997,34(2), 493-499; Boogaard, A.T.; Pandit, U.K.; Koomen, G.J.;Tetrahedron1994,50( 8), 2551- 2560;Rivalle, C; Bisagni, E.;Heterocycles1994,38(2), 391-397; i Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K;J. Heterocycl. Chem.1992, 29(6), 1465-1467. Korak M' Šeme 45 opisuje postupak koji se može koristiti za pripremanje amido jedinjenja Formule I od kiselih derivata, koji se može izvesti prema procedurama opisanim u Norman, M.H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.;J. Med. Chem.1996,39(24),4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.;J. Chem. Soc., Perkin Trans 11997,14, 2083-2088; Langry, K. C.;Org. Prep. Proced. Int.1994,26(4), 429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer,J. R. ;Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.; i dr.;J. Med. Chem.1994,37(7), 999-1014 i Bhattachmjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.;Indian J. Chem.,Sect B1994, 33(7),679682.
Šema 46 pokazuje postupak koji se može koristiti za sintezu azaindol derivata sirćetne kiseline. Zaštita amino grupe se može efikasno izvesti tretiranjem di-terc-butildikarbonatom da bi se dobila t-butoksikarbonil (BOC) grupa. Uvođenje oksalatne grupe se zatim može izvesti kao što je pokazano u Koraku A Šeme 46 u skladu sa procedurama opisanim u Hevvavvasam, P.; Meanvvell, N. A.;Tetrahedron Lett. 1994, 35( 40),7303-7306 (koristeći t-Buli, ili s-buli, THF); ili Stanettv, P.; Koller, H.; Mihovilovic,M.; J. Org. Chem.1992,57( 25),6833-6837 (koristeći t-Buli). Tako dobijen intermedijator se može zatim ciklizovati da formira azaindol kao što je pokazano u Koraku B Šeme 46 u skladu sa procedurama opisanim u Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.;Tetrahedron1996, 52(21), 7329-7344 (koristeći TiC13, Zn, DME); ili Fuerstner, A.; Hupperts, A.;J. Am. Chem. Soc.1995,117(16),4468-4475(koristeći Zn, višak Tms-Cl, TiC13 (cat.), MeCN). Šema 47 pokazuje alternativnu sintezu koja se može koristiti za sintezu azaindol derivata sirćetne kiseline. Korak C Šeme 47 se može izvesti pomoću postupaka opisanih u Harden, FA; Quinn, RL; Scammells, P.J.; J.Med. Chem.1991, 34(9),2892-2898 [upotreba 1. NaN02, konc. HC12. SnCl2, konc. HC1 (cat)]. Uglavnom, 10 ekv.. NaN02i 1.0 ekv.. supstrata su reagovali na 0°C od 0.25 do 1 sat i u ovu reakcionu smešu je dodato 3.5 ekv.. SnCl2. Alternativno se može koristiti procedura opisana u De Roos, K.B.; Salemink, C.A.;Reci. Trav. Chim. Pays- Bas1971,90,1181 (upotreba NaN02, AcOH, H20). Tako dobijen intermedijator se može zatim ciklizovati da formira azaindol derivate sirćetne kiseline kao što je pokazano u Koraku D Šeme 47 u skladu sa procedurama opisanim u Atkinson, C. M.; Mattocks, A. R.;J. Chem. Soc.1957, 3722; Ain Khan, M.; Ferreira Da Rocha, J.;Heterocycles1978, 9, 1617; Fusco, R.; Sannicolo, F.;Tetrahedron1980, 36, 161 [upotreba HCI (konc)]; Abramovitch, R A.; Spenser, L D.;Adv. Heterocycl. Chem.1964,3, 79 (upotreba ZnCh, p-Cymene); i Clemo, G. R; Holt, R J. W.; J.Chem. Soc.1953, 1313; (upotreba ZnCh, EtOH, zapečaćena cev). Šema 48 opisuje drugi mogući put azaindol derivata sirćetne kiseline. Korak E Šeme 48 se može izvesti kao što je pokazano u postupcima opisanim u Yurovskaya, M.A.; Khamlova, I.G.; Nesterov, V.N.; Shishkin, O.V.; Struchkov, T.; Khim Geterotsild Soedin 1995, 11,1543-1550; Grzegozek, M.; Wozniak, M.; Baranski, A.; Van Der Plas, H.C.;J. Heterocycl. Chem.1991,28(4), 1075-1077 (upotreba NaOH, DMSO); Lavvrence, N.J.; Liddle, J.; Jackson, D.A.;Tetrahedron Lett.1995,36(46), 8477-8480 (upotreba NaH, DMSO); Haglund, O.; Nilsson, M.; Svnthesis 1994,3,242-244; (upotreba 2.5 ekv.uiv. CuCl, 3.5 ekv.uiv. TBuOK, DME, Py); Makosza, M.; Sienkievvicz, K.; Wojciechowski, K.;Synthesis1990, 9, 850-852; (upotreba KO-tBu, DMF); Makosza, M.; Nizamov, S.;Org. Prep. Proceed. Int.1997,29(6), 707-710; (upotreba tBu-OK, THF). Korak F Šeme 48 pokazuje cikilizaciju kojom se mogu dobiti azaindol derivati sirćetne kiseline. Ova reakcija se može izvesti prema postupcima opisanim u Frydman, B.; Baldain, G.; Repetto, J. C;J. Org. Chem.1973, 38, 1824 (upotreba H2, Pd-C, EtOH); Bistrvakova, I. D.; Smirnova, N. M.; Safonova, T.S;Khim Geterotsild Soedin 1993, 6, 800-803 (upotreba H2, Pd-C (cat), MeOH); Taga, M.; Ohtsuka, H.; Inoue, I.; Kavvaguchi, T.; Nomura, S.; Yamada, K.; Date, T.; Hiramatsu, H.; Sato, Y.;Heterocycles1996, 42(1 ),251-263 (upotreba SnCl2, HC1, Et20); Arcari, M.; Aveta, R.; Brandt, A.; Cecchetelli, L.; Corsi, G.B.; Dirella, M.;Gazz. Chim. Ital.1991,121(11),499-504 [upotreba Na2S206, THF/EtOH/H20 (2:2:1)]; Moodv, C. J.; Rahimtoola, K. F.;J. Chem. Soc. Perkin Trans 11990,673 (upotreba TiCh, NH^Oac, aceton, H20). Šema 49 opisuje drugi put azaindol intermedijatora koji se zatim dalje prerađuju da bi se dobila jedinjenja Formule I, kao što su amido derivati. Koraci G" i H" Šeme 49 se mogu izvesti u skladu sa procedurama opisanim u Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; Iida, FL;Chem. Lett.1983,859; i Itoh, N.; Chem. Pharm. Buli.1962,10, 55. Prerada intermedijatora u amido jedinjenje Formule I se može izvesti kao što je prethodno opisani u Koracima I'-M' Šeme 45.
Šema 50 pokazuje dobijanje azaindol derivata oksalne kiseline. Početni materijali u Šemi 50 se mogu pripremiti u skladu saTetrahedron Lett.1995,36, 2389-2392. Koraci A', B, C i D' Šeme 50 se mogu izvesti u skladu sa procedurama opisanim u Jones, R.A.; Pastor, J.; Siro, J.; Voro, T.N.;Tetrahedron1997,53(2), 479-486; i Singh, S.K; Dekhane, M.; Le Hvaric, M.; Potier, P.; Dodd, R.H.; Heterocvcles1997,44(1), 379-391. Korak E' Šeme 50 se može izvesti u skladu sa procedurama opisanim u SuzuKi, H.; Ivvata, C; Sakurai, K.; Tokumoto, K; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.;Tetrahedron1997,53(5), 1593-1606; Suzuki, FL; Yokoyama, Y.; Miyagi, C; Murakami, Y.;Chem. Pharm. Buli.1991,39(8), 2170-2172; Hagen, T.J.; Narayanan, K; Names, J.;
Cook, J.M.;J. Org. Chem.1989,54,2170; Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe, T.; Aoki, C; i dr.;Heterocycles1987,26, 875; i Hagen, T. J.; Cook,J. M. ; Tetrahedron Lett.1988,29(20),2421. Korak F' Šeme 50 pokazuje konverziju fenola u fiuoro, hloro ili bromo derivate. Konverzija fenola u fiuoro derivate se može izvesti u skladu sa procedurama opisanim u Christe, K.O.; Pavlath, A.E.;J. Org. Chem.1965,30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi,S; Chem. Leu.1976,857; Christe, K. O.; Pavlath, A. E.;J. Org. Chem.1965, 30, 4104; i Christe, KG.; Pavlath, AE.;J. Org. Chem.1966,31, 559. Konverzija fenola u hloro derivate se može izvesti u skladu sa procedurama opisanim u Wright, S.W.; Org. Prep. Proc. Int. 1997,29(1), 128-131; Hartmann. II.; Schulze, M.; Guenther, R.;Dyes Pigm1991,16(2),119-136; Bay, E.; Bale, D. A.; Timony, P. E.; Leone-Bay, A; J. Org. Chern. 1990, 55, 3415; Hoffmann, H.; et al.;Chem. Ber.1962, 95,523; i Vanallan, J.A; Reynolds, G.A.;J. Org. Chem.1963,28, 1022. Konverzija fenola u bromo derivate se može izvesti u skladu sa procedurama opisanim u Katritzky, A.R.; Li, I; Stevens, C.V.; Ager, D.J.;Org. Prep. Proc. Int.1994, 26(4),439-444;Judice, J.K; Keipert, SJ.; Cram, D.J.;J. Chem. Soc. Chem. Commun.1993,17, 1323-1325; Schaeffer, J.P.; Higgins, J.;J. Org. Chem.1967, 32, 1607; Wiley, G.A; Hershkovvitz, R.L.; Rein, R.M; Chung, B.C.;J. Am. Chem. Soc.1964,86, 964; i Tayaka, FL; Akutagavva,S. ;Noyori, R.;Org. Syn.1988, 67, 20. Šema 51 opisuje postupak za dobijanje derivata azaindolderivata sirćetne kiseline istim postupkom kao i za dobijanje derivata azaindol derivata oksalne kiseline kao što je pokazano u Šemi 50 iznad. Početni materijal obezbeđen u Šemi 51 se može dobiti premaJ. Org. Chem.1999, 64, 7788-7801. Koraci A", B", C", D" i E" Šeme 51 se mogu izvesti na isti način kao što je prethodno opisano za Korake A', B', C, D' i E' Šeme 50.
Preostale šeme obezbeđuju dodatne primere i uslove ovog pronalaska. Izložemi su određeni postupci za dobijanje W i modifikovanog A. Kao što je pokazano u Šemi 52, azaindoli se mogu tretirati oksalil hloridom u ZHF-u ili etru da bi se dobili željeni glioksil hloridi u skladu sa procedurama u literturi (Lingens, F.; Lange, J.Justus Liebigs Ann. Chem.1970, 738, 46-53). Intermedijatori glioksil hloridi se mogu kuplovati sa benzoil piperazinima (Desai, M.; Watthey, J.W.Org. Prep. Proc. Int.1976,8,85-86) pod osnovnim uslovima za dobijanje jedinjenja Formule I.
Alternativno, tretman azaindol-3-glioksil hlorida iz Šeme 52 saterc- bntil1-piperazinkarboksilatom daje piperazin kuplovani proizvod. Očigledno je da će upotreba alternativnog Boe protektovanog piperazina koji je sintetisan kao što je prikazano ispod, dati jedinjenja Formule I sa alternativnim grupama formule W. Kao što je ranije rečeno, mogu se koristiti druge amin protektivne grupe koje ne zahtevaju kiselinsku deprotekciju, ako je potrebno. Deprotekcija Boe grupe je izvedena sa 20% TFA/CH2CI2da bi se dobio slobodni piperazin. Ovaj proizvod je zatim kuplovan sa karbonskom kiselinom u prisustvu polimer podržanog l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimida (P-edc) da bi se dobili produkti Formule I. Ove sekvence predstavljeju opšti postupak za sintezu različitih jedinjenja A u formuli I.
Primer za dobijanje jedinjenja Formule I koji poseduju supstituente u A (ili drugim delovima molekula) koji su se mogli mešati u uobičajene reakcione šeme su prikazani u Šemi 53. Piperazin derivat (Šema 53) je tretiran sa Boc-zaštićenom aminobenzoevom kiselinom u prisustvu EDC da bi se dobio piperazin diamid. Deo dobijenog proizvoda je izdvojen i izložen TFA-u u nameri da se ukloni Boe grupa, i tako se dobiju amino derivati.
Slično, supstituenti koji imaju reaktivni alkohol mogu biti sjedinjeni kao što je prikazano ispod. Piperazin derivati (Šema 54) su tretirani acetoksibenzoevom kiselinom u prisustvu EDC da bi se dobio piperazin diamid derivat. Deo dobijenog proizvoda je izdvojen i izložen LiOH hidrolizi u nameri da se ukloni acetatna grupa, i tako se dobiju hidroksi derivati.
Primer koji sadrže supstituisane piperazine su pripremljeni pomoću opštih procedura prikazanih u Šemama 55-38. Supstituisani piperazini su dobijeni ili komercijalnim putem, od Aldrich, Co. ili pripremljeni u skladu sa procedurama iz literature (Behun i dr., Ref. 88(a), Šema 31, ekv.. 01.). Hidrogenizacijom alkil supstituisanih pirazina pod pritiskom od 40 do 50 psi u EtOH se dobijaju supstituisani piperazini. Kada je supstituent estar ili amid, pirazin sistemi mogu parcijalno biti redukovani u tetrahidropirazine (Rossen i dr., Ref. 88(b), Šema 55, ekv.. 02). Karbonil supstituisani piperazini se mogu dobiti pod istim uslovima koji su opisani gore, koristeći komercijalno dostupne dibenzil piperazine (Šema 55, ekv.. 03). 2-trifluorometilpiperazin (Jenneskens i dr. Ref. 88c) je dobijen u četiri koraka (Šema 56). Koristeći Luisovu kiselinu TiCLt, N,N'-dibenziletilendiamin je reagovao sa trifluoropiruvatima da bi se dobio hemiacetal, koji je redukovan na sobnoj temperaturi pomoću EtsSiH u TFA da bi se dobio laktam. Tretiranjem sa L1AIH4se laktam zatim redukuje u l,4-dibenzil-2-trifluorometilpiperazin. Na kraju, hidrogenacijom dibenzil-2-trifluorometilpiperazina u HOAc se dobija željeni proizvod, 2- trifluorometilpiperazin.
Mono-benzoilacija simetrično supstituisanih piperazina se može izvesti pomoću sledećih procedura (Šema 57). (a) Tretiranjem rastvora piperazina u sirćetnoj kiselini sa acetil hloridom se dobija željeni mono-benzoilovani piperazin (Desai i dr., Ref. 27, Šema 57, ekv.. 04). (b) Simetrični piperazini su tretirani sa 2 ekvivalenta (ekv..) «-butillitijuma, čemu je sledilo dodavanje benzoil hlorida na sobnoj temperaturi (Wang i dr., Ref. 89, Šema 57, ekv.. 05).
Mono-benzoilacija asimetrično supstituisanih piperazina se može izvesti pomoću sledećih procedura (Šema 57), u kojima su svi postupci izvedeni sa mono-alkil supstituisanim piperazinima. (a) Asimetrični piperazini su tretirani sa 2 ekvivalenta (ekv..) «-butillitijuma, čemu je sledilo dodavanje benzoil hlorida na sobnoj temperaturi da bi se dobila smeša dva regioizomera, koje treba razdvojiti hromatografijom (Wang i dr., Ref. 89 i 90(b), Šema 58, ekv.. 06); (b) Benzoeva kiselina je konvertovana u svoj pentafluorofenil estar, i zatim dalje reagovala sa 2-alkilpiperzinom da bi se dobio mono-benzoilpiperazin sa benzoil grupom na manje zaštićenom azotu (Adamczyck i dr., Ref. 90(a), Šema 58, ekv.. 07); (c) Smeša piperazina i metil benzoata je tretirana dialkilaluminijum hloridom u metilen hloridu 2-4 dana, da bi se dobio mono-benzoilpiperazin sa benzoil grupom na manje zaštićenom azotu (Šema 58 ekv.. 08); (d) Asimetrični piperazini su tretirani sa 2 ekvivalenta (ekv..) /7-butillitijuma, čemu je sledilo dodavanje trietilsilil hlorida i benzoil hlorida u THF na sobno temperaturi da bi se dobili mono-benzoilpiperazini sa benzoil grupom na manje zaštićenom azotu (Wang i dr., Ref. 90(b), Šema 58, ekv.. 09). Kada je supstituent na poziciji 2 estar ili amid, mono-benzoilacija sa benzoil hloridom se dešava na manje zaštićenom azotu piperazina, sa trietilaminom kao bazom u THF-u (Šema 58, ekv.. 10).
U slučaju tetrahiodropirazina (Šema 59, ekv.. 11), mono benzoilacija se dešava na manje zaštićenom azotu pod istim uslovima kao u jednačini 10 Šeme 58 (Rossen i dr., Ref. 88(b)).
Osim toga, estar grupa može biti selektivno redukovana sa NaBH4u pisustvu benzamida (Masuzawa i dr., Ref. 91), stoje prikazano u Šemi 60.
Estar grupe na piperazin spojnici ili na azaindol nukleusu se mogu hidrolizovati na odgovarajuću kiselinu pod baznim uslovima kao što je K2CO3(Šema 61, ekv..13) iliNaOMe (Šema 61, ekv.. 14) u MeOH i vodi.
Reakcijom azaindol glioksil hlorida sa supstituisanim benzoil piperazinima ili tetrahidropirazinima u CH2CI2koristeći I-Pr?Net kao bazu, dobija sa kuplovani proizvod, kao stoje prikazano u Šemi 62.
U slučaju kuplovanja reakcije pomoću 3-hidroksilmetil-benzoilpiperazina, hidroksilna grupa je privremeno zaštićena kao njen TMS etar sa BSTFA (N, O-bistrimetilsilil)trifluoroacetamid) (Furber i dr., Ref. 92). Nezaštićeni azotov atom zatim može reagovati sa glioksil hloridom da bi se dobili željeni diamidi. Za vreme reakcije, TMS maskirajuća grupa je uklonjena da bi se dobili slobodni hidroksimetilpiperazin diamidi kao što je prikazano u Šemi 63.
Piperazin intermedijatori su dobijeni koristeći uobičajene hemijske reakcije kao što je pokazano u Šemi 64.
Šema 65 opisuje specifičnije postupke z dobijanje 5-azaindola za upotrebu u dobijanju traženih jedinjenja: Neki od reduktivnih uslova ciklizacije uključuju Fe u sirćetnoj kiselini, kalaj II hlorid u vodenom rastvoru HC1 ili cinkov prah u sirćetnoj kiselini. Takoće se mogu koristiti i uslovi hidrogenacije ili drugi uslovi korišćeni u LeimGruber-Batch indol sintezi.
Specifičniji put do 5-azaindola:
X =hlor ili brom ili može biti konvertovan u supstituent i zatim proći kroz
sekvence
Tautomeri heterociklusa koji sadrže azot su obuhvaćeni ovom patentnom prijavom. Na primer, pozanto je da hidroksi pirazin je takođe predstavlja svoj odgovarajući tautomer, kao što je prikazano u Šemi 66.
Šeme 67-74 prikazuju postupke za dobijanje supstiuisanih pirazina koji mogu biti sjedinjeni sa supstituentima jedinjenja zahteva 1, naročito kao deo R<4>. Nomenklatura ovih šema ne odgovara onoj u zahtevima, već služi da pokaže primere postupaka koji se koriste za dobijanje jedinjenja iz zahteva. Tako Rii R2u ovim
šemama se ne odnose na Rii R2u zahtevima, nego se odnose na hemijski kompatibilne grupe koje se mogu koristiti za dobijanje jedinjenja iz zahteva.
Kroz hemijsku diskusiju, raspravljano je o dobro poznatim hemijskim transformacijama. Prosečan praktičar dobro poznaje ove transformacije kao i obimnu listu uslova za skoro sve transformacije u organskoj herniji i ova lista je sadržana u referenci 52 od Larock-a i u potpunosti je korišćena za sintezujedinjenja Formule I.
Šeme 75-78 opisuju još specifičnije primere opšte sinteze opisane u Šemi 1. Primer oisuju sintezu jedinjenja pronalaska u kojoj piperazin grupe W sadrži supstituent na prstenu, na poziciji susednoj azotu koja uključuje deo amida vezanog za grupu A. Iako su drugi obrasci supstitucije važan aspekt pronalaska, mi smo otkrili da jedinjenja sa pojedinačnom grupom koja je susedna amidu vezanom za grupu A, mogu biti metabolički stabilnija kod ljudi i zadržati dobre antivirusne osobine. Specifično supstituisani piperazini opisani u Šemama 75-78 se mogu pripremiti kao što je opisano u referenci 90(b) ili kao što je opisano za intermedijatore 17a-d u eksperimentalnom delu. U šemama 75 i 76 najpoželjnije grupe za R9i Rnsu Ci- Cć alkil grupe. Kao što je pokazano u šemama 77 i 78, najpoželjnije grupe su metil. Kao što je pokazano u šemama 75-78, jedinjenja mogu biti pojedinačni izomeri ili enantiomeri ili mogu biti korišćena kao racemske smeše ili smeše izomera. Poželjne grupe A kao što je pokazano u šemama 75-78 su iste kao one koje su opisane za pronalazak. Najpoželjnije grupe A su 2-piridil ili fenil. U Šemi 75 i 77, najpoželjnije grupe za R2su metoksi, halogen ili vodonik. U šemama 75-76, najpoželjnija grupa za Rii R3je vodonik. U Šemi 76 najpoželjnija grupa za R2je vodonik. U Šemama 75-78, najpoželjnije grupe za R4su fenil, supstituisani fenil, heteroaril, supstituisani heteroaril, -C(0)NH2, -C(0)NHMe ili C(0)heteroaril. Najpoželjniji supstituenti na suspstituisanim arilima ili heteroarilima su metil, amino, halogen, C(0)NHMe, COOH, COOMe, COOEt ili benzil, ali ova lista nije ograničavajuća, jer je R4pozicija veoma tolerantna za supstituciju. Najvažnije grupe za R4su triazol, oksadiazol, oksazol, pirazol, pirazin, pirimidin, tetrazol i fenil, ali i mnoge druge.
Šema 79 opisuje primere i uobičajene uslove za dobijanje intermedijatora 2 koji sadrži oksadiazol ili supstituisani oksadiazol. Ovi intermedijatori se mogu konvertovati u jedinjenja Zahteva 1 standardnom metodologijom opisanom u Šemi 1 i ostatku prijave. Alternativna sekvenca je prikazana u Šemi 79a koja koristi cijano supstituisani intermedijator 5 da bi se dobio oksadiazol zahteva 1. Specifični primeri su dati u eksperimentalnom delu. Drugi oksadiazol izomeri se mogu dobiti standardnom metodologijom iz literature.
Šema 80 je poželjni postupak za dobijanje jedinjenja Formule I i Ia gde je R<2>fluor. Ovo je karakteristično naročito u dobijanju jedinjenja Primera 216. Sinteza 2-
hidroksi-3-nitro-5-fIuoropiridina5-80kao što je pokazano, je izvedena uglavnom postupcima A. Marfat i R.P. Robinson U.S. Patent 5,811,432 (kolona 25, primer 5) i Nesnovv i Heidleberger( J. Heterocyclic Chem.1973, 10, pg 779) osim u nekim procedurama, što je naglašeno u opisu svakog koraka. 2-hidroksi-5-fluoropiridin4-80je takođe komercijalno dostupan. Stvaranje diazonium tetrafluoroborat soli 2-80 iz 5-amino-2-metoksi piridina1-80je uglavnom kvantitativno i izolovan e filtracijom. Schiemann-ova reakcija daje slab prinos željenog 2-metoksi-fluoropiridina koristeći uslove iz literature, i uglavnom je kontaminiran 3-fiuoro l-(N)-metil piridonom i drugim biproduktima. Međutim, izborom slične procedure opisane u Sanchez, J. P.; Rogovvski, J. W.; J Heterocvcl Chem 1987,24,215 za slična jedinjenja, daje veliki prinos uglavnom čistog, ali isparljivog 2-metoksi-5-fluoro piridina 3-80 rastvorenog u toluenu. Zbog praktičnosti, demetilacija je izvedena u velikoj razmeri, koristeći vodeni rastvor HC1 u boci pod pritiskom na 140°C tokom 1 sat. Pre zagrevanja, rastvor toluena je mešan sa vodenim rastvorom Hcl i zatim je toluen uklonjen dekantovanjem. Postupak iz literature za izvođenje ovog koraka koristi HBr na 100°C, i takođe uspešan u maloj razmeri, a u prednosti je jer se izbegava boca pod pritiskom. Nitracija4-80kao što je opisao Marfat donosi prinos niži od očekivanog, pa je postupak blago modifikovan prema A.G. Burton, PJ.Hallis, i A.R. Katritzkv( Tetrahedron Letters1971, 24, 2211-2212) u procesu kontrole nitracije piridona modulacijom kiselosti sredine. Hemijski prinos 2-hidroksi-3-nitro-5-fluoro piridina5-80je značajno povećan koristeći procedure opisane u eksperimentalnom delu. Povremeno proizvod ne precipitira i onda je potreban veliki napor da se izoluje ovo, u vodi veoma rastvorljivo, jedinjenje, iz vodenog sloja. Koristeći višak POBr3, jedinjenje5-80je konvertovano u 2-bromo-3-nitro-5-fluoro piridin 6 koji se koristi bez daljeg prečišćavanja u reakciji dobijanja azaindola. Dodavanjem piridina 6 u višak vinil magnezijum bromida i THF-u na niskoj temperaturi, dobija se željeni 4-fluoro-7-bromo-6-azaindol (prekursor 5j) u prinosu do 35%, čemu sledi zakišeljavanje i izolacija kristalizacijom. Mana ovog postupka stvaranje velike količine soli kao koprodukta i niska konverzija u čist proizvod. Reakcije egzotermna i zahteva veliku pažnju. Uprkos umerenom prinosu, kao što je gore pomenuto, reakcija teče čisto i donosi čist proizvodprekursor5j bez hromatografije, pa je verovatno da će detalnije studije ove reakcije dovesti do povećanja prinosa. Selektivno bakar/kalijum karbonat posredivano istiskivanje 7-bromo grupe komercijalno dostupnim 1,2,3-triazolom dovodi do stvaranja 1:1 smeše triazola od kojih je traženi 7-80 izolovan hromatografijom u prinosu 25-35%. Može se koristiti i bakar-bronza, radije nego bakarni prah, za izvođenje slične transformacije. Ne srne se dozvoliti pregrevanje ove reakcije, jer se može desiti istiskivanje fluora. Acilacija se dešava efikasnije u uslovima koji koriste višak kisele imidazolium hloro aluminat jonske tečnosti da bi se dobio aktivniji glioksilatni reagens (K.S. Yeung i dr.Tetrahedron Lett.2002, 43,5793). Acilacija 7-80 se obično ne odigrava kompletno i uglavnom daje oko 75% konverzije, kao što je izmereno pomoću LC/MS. Prednost ovih uslova je da sledeći korak, hidroliza estara, se odigravain situi dobija se traženi8-80koji je izolovan direktno, precipitacijom za vreme reakcije. Kuplovanje piperazin benzamida je čistije i daje viši prinos jedinjenjaPrimera 216koristeći opisano HATU kuplovanje pre nego druge uobičajene reagense za kuplovanje, kao što su EDC ili DEPBT.
Hernija
Opšta:
Dodatne pripreme početnih materijala i prekursora su sadržane u Wang i dr. U.S. Serial Number 09/912,710 objavljeno July 25, 2001 (koji je nastavak U.S. Serial Number 09/765,189 objavljeno January 18, 2001, napučten, odgovarajući PCT WO 01/62255) koji je registrovan referencama.
Hernija
Svi podaci tečne hromatografije su snimani na Shimadzu LC-10AS tečnom hromatografu koristeći SPD-10AV UV-Vis detektor sa masenom spektrometrijom (MS) koristeći Micromass Platform za LC u elektrosprej načinu rada.
LC/ MS postupak ( t. j. identifikacija jedinjenja)
Kolona A: YMC ODS-A S7 3.0x50 mm kolona
Kolona B: PHX-LUNA CI8 4.6x30 mm kolona
Kolona C: XTERRA ms C18 4.6x30 mm kolona
Kolona D: YMC ODS-A C18 4.6x30 mm kolona
Kolona E: YMC ODS-A Cl8 4.6x33 mm kolona
Kolona F: YMC C18 S5 4.6xS0 mm kolona
Kolona G: XTERRA C18 S7 3.0xS0 mm kolona
Kolona H: YMC CI8 S5 4.6x33 mm kolona
Kolona I: YMC ODS-A CI8 S7 3.0x50 mm kolona
Kolona J: XTERRA C-I8 S5 4.6x50mm kolona
Kolona K: YMC ODS-A CI8 4.6x33mm kolona
Kolona L: Xterra MS Cl8 SuM 4.6x30mm kolona
Kolona M: YMC ODS-A Cl8 S3 4.6x33mm kolona
Standardni LC uslovi (upotrebljeni ako nije drugačije naglašeno)
Gradijent: 100% Rastvarač A / 0% Rastvarač B do 0% Rastvarač A / 100% Rastvarač B
Rastvarač A = 10% MeOH - 90% H20 - 0.1 % TFA. Rastvarač B = 90% MeOH - 10% H20 - 0.1 % TFA; i Rtu min.
Vreme zadržavanja: 1 minut
Protok: 5 mL/min
Detektor
talasne dužine: 220 nm
Rastvarač A: 10% MeOH / 90% H20/ 0.1% Trifluorosirćetna kiselina Rastvarač B: 10% H20 /90% MeOH / 0.1 % Trifluorosirćetna kiselina
Alternativni LC uslovi B:
Gradijent: 100% Rastvarač A / 0% Rastvarač B do 0% Rastvarač A /
100% Rastvarač B
Rastvarač A = 10% MeOH - 90% H20 - 0.1 % TFA. Rastvarač B = 90% MeOH - 10% H20 - 0.1 % TFA; i Rtu min.
Vreme zadržavanja: 1 minut
Protok: 4 mL/min
Detektor
talasne dužine: 220 nm
Rastvarač A: 10% MeOH / 90% H20/ 0.1 % Trifluorosirćetna kiselina Rastvarač B: 10% H20 /90% MeOH / 0.1 % Trifluorosirćetna kiselina
Jedinjenja prečišćena preparativnom HPLC su razblažena u MeOH (1.2 mL) i prečišćena sledećim postupkom na Shimadzu LC-10A automatskom preparativnom HPLC sistemu ili na Shimadzu LC-8A automatskom preparativnom HPLC sistemu sa detektorom (SPD-10AV UV-VIS) talasne dužine i sistemima rastvarača (A i B) istim kao iznad.
Preparativni HPLC postupak ( t. j. prečišćavanje jedinjenja)
Postupak prečišćavanja: Inicijalni gradijent (40% B, 60% A) se penje ka krajnjem gradijentu ( 100% B, 0% A) tokom 20 minuta, vreme zadržavanja 3 minuta ( 100% B, 0% A)
Rastvarač A: 10% MeOH / 90% H20/ 0.1 % Trifluorosirćetna kiselina Rastvarač B: 10% H20 /90% MeOH / 0.1 % Trifluorosirćetna kiselina Kolona: YMC Cl8 S5 20x100 mm kolona
Detektor
talasne dužine: 220 nm
Tipične procedure i karakterizacija izabranih primera
Pripremanje prekursora:
Prekursor 1
4-Metoksifenilborna kiselina (24.54g), 4-chloro-3-nitropiridin hidrohlorid (26.24
g), Pd(Ph3P)4(4 g) i K2C03(111 g) su kombinovani u DME (500 mL). Reakcija je zagrevana u refluksu 10 sati. Pošto je ohlađena na sobnu temperaturu, reakcija je stavljena u
zasićeni vodeni rastvor NH4OAC(500 mL). Vodena faza je ekstrahovana s EtOAc (3 x 200 mL). Kombinovani ekstrakti su koncentrovani da bi se dobio ostatak koji je prečišćen silika gel hromatografijom (10% do 30% EtOAc / PE) da bi se dobilo 10.6 g Precursora 1, 3— Nitro-4-(4-metoksifenil)piridin. MSmlz:(M+H)<+>računato za C12H11N2O3: 231.08; pronađeno 231.02. HPLC vreme zadržavanja: 1.07 minuta (kolona B).
Prekursor la
Alternativni put do 5-azaindola:
2-metoksi-5-bromo piridin se može nabaviti od Aldrich-a (ili drugog nabavljača) ili pripremljen. Oksidacijom sa 1.1 ekv.. MCPBA u dihlorometanu (20ml na 10.6 mmol bromida) u prisustvu anhidrovanog MgS04(0.4g na mL dichlorometana) uz mešanje na 0°C do ambijentalne temperature tokom oko 14 sati, dobija se N-oksid posle fleš hromatografije na silika gelu koristeći 5% Etoac/Heksan gradijent povećanja EtOAc. N-oksid (1.6g) je rastvoren u lOmL 98% sumporne kiseline i ohlađen na 0°C. Dodato je 10 mL 69%-tne azotne kiseline i zatim je ostavljeno da se zagreje na sobnu temperaturu uz mešanje. Reakcija je zatim zagrejana i mešana na 80°C tokom 14 sati, sipana preko leda, ekstrahovana dihlorometanom, isprana vodom i koncentrovana do dobijanja čvrste žute mase koja je prečišćena fleš hromatografijom na silika gelu koristeći 1:1 EtOAc/heksan i zatim gradijent da bi se dobila žuta kristalna masa: 'H NMR (CDC13) 5 8.50 (s, IH), 7.59 (s, IH), 4.12 (3H, s). LC MS pokazuje traženi M+H. N-oksid je redukovan rastvaranjem početnog materijala u dihlorometanu (0.147M supstrata) i ohlađen na 0°C. Rastvor 1.2 ekv. PCI3(0.44M) u dihlorometanu je dodat polako da bi se održala temperatura reakcije na 0°C. Zagrejana je na temperaturu okoline i mešana 72 sata. Isprana je vodom i koncentrovana da bi se dobila žuta čvrsta masa koja se može koristiti u daljim reakcijama ili biti prečišćena hromatografijom. Videti: slične sekvence se mogu koristiti sa 2-metoksi-5-hloro-piridinom kao početnim materijalom.Prekursor 2a
Tipične procedure za dobijanje azaindola iz nitropiridina:Pripremanje 7-hloro-6-azaindola, Prekursora 2a, je primer Koraka A Šeme 1. 2-hloro-3-nitropiridin (5.0g, 31.5mmol) je rastvoren u suvom THF (200 mL). Postoje rastvor ohlađen na -78°C, dodat je kap po kap vinil magnezijum bromid (LOM u THF, 100 mL). Reakciona temperatura je održavana na -78°C 1 sat, i zatim na -20°C sledećih 12 sati pre nego što je prekinuta dodavanjem 20% NH4CI vodenog rastvora (150 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 150 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgS04, filtrirani i filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio ostatak koji je prečišćen silika gel kolon hromatografijom (EtOAc / Hexane, 1 /10) da bi se dobilo 1.5g (31%) 7-chloro-6azaindola, Prekursor 2a. IH NMR (500 MHz, CD3OD) 5 7.84 (d, IH, J = 10.7 Hz), 7.55 (dd, IH, J = 10.9, 5.45 Hz), 6.62 (d, IH, J - 5.54 Hz), 4.89 (s, IH). MS m/z: (M+H)<+>računato za C7H6CIN2: 153.02; pronađeno 152.93. HPLC vreme zadržavanja: 0.43 minuta (kolona A).
Prekursor 2b
Prekursor 2b, 7-(4-Metoksifenil)-4-azaindol je pripremljenim istim postupkom kao Prekursor 2a, počinjući od 3-Nitro-4-(4-metoksifenil)piridina, Prekursora 1. MS m/z: (M+H)<+>računato za C14H13N2O: 225.10; nađeno 225.02. HPLC vreme zadržavanja: 1.39 minuta (kolona B).
Prekursor 2c
Prekursor 2c, 4-bromo-7 -hloro-6-azaindol je pripremljenim istim postupkom kao Prekursor 2a, počinjući od 2-hloro-3-nitro-5-bromo-piridina (dobijenog od Aldrich, Co.). MS m/z: (M+H)+ računato za C7H5BrClN2: 230.93; nađeno 231.15. HPLC vreme zadržavanja: 1.62 minuta (kolona B).
Prekursor 2d
Prekursor 2d, 4-fluoro-7-hloro-6-azaindol (iznad) je dobijen prema sledećoj šemi:
Treba primetiti da se 2-hloro-5-fluoro-3-nitro piridin, zz3', može pripremiti postupkom iz primera 5B referenci Marfat, A.; i Robinson, R. P.; "Azaoksiindol derivati"US. Patent5,811,432 1998. Pripremanje prikazano ispod obezbeđuje neke detalje koji povećavaju prinos ovog puta.
U Koraku A, jedinjenje zzT (1.2 g, 0.01 mol) je rastvoreno u sumpornoj kiselini (2.7 mL) na sobnoj temperaturi. Mešavina pušeće azotne kiseline (1 mL) i sumporne kiseline je dodata kap po kap na 5-10°C u rastvor jedinjenja zzl'. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 85°C tokom 1 sat, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i stavljena na led (20 g). Žuti čvrsti precipitat je sakupljen filtracijom, ispran vodom i osušen vazduhom da bi se dobilo 1.01 g jedinjenja zz2'.
U Koraku B, jedinjenje zz2' (500 mg, 3.16 mmol) je rastvoreno u fosfor oksihloridu (1.7 mL, 18.9 mmol) i dimetoksietanu na sobnoj temperaturi. Reakcija je zagrevana na 110°C tokom 5 sati. Zatim je uklonjen višak fosfor oksihlorida koncentrovanjem reakcione smeše u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silika gelu, ispran hloroformom (100%) da bi sse dobilo 176 mg proizvoda zz3'.
U Koraku C, jedinjenje zz3' (140 mg, 0.79 mmol) je rastvoreno u THF (5 mL) i ohlađeno na -78°C u atmosferi azota. U ovaj rastvor je kap po kap dodat rastvor vinil magnezijum bromida (1.2 mmol, 1.0 M u dietil etru, 1.2 mL). Reakciona smeša je ostavljena na -20°C 15 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena zasićenim amonijum hloridom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je hromatografisan na silika gelu čime je dobijen 130 mg prekursora 2d.<1>HNMR (500 MHz, CD3OD) 5 7.78 (s, IH), 7.60 (d, IH, J = 3.0 Hz), 6.71 (d, IH, J = 3.05 Hz). MSm/ z:(M+H) računato za C7H5C1FN2: 171.10; nađeno 171.00. HPLC vreme zadržavanja: 1.22 minuta (kolona A).
Prekursor 2d, 4-fluoro-7 -hloro-6-azaindol je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 2a, počinjući od 2-hloro-3-nitro-5-fluoro-piridina koji je pripremljen u skladu sa gornjim procedurama. Eksperimentalni detalji ovog pripremanja su sadržani u Wang i dr., PCT WO 01/62255. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 6 7.78 (s, IH), 7.60 (d, IH, J = 3.0 Hz), 6.71 (d, IH, J = 3.05 Hz). MSm/ z:(M+H)<+>računato za C7H5C1FN2: 171.10; nađeno 171.00. HPLC vreme zadržavanja: 1.22 minuta (kolona A).
Prekursor 2e
Prekursor 2e je pripremljen Postupkom A ili Postupkom B ispod:
Postupak A: Mešavina 4-bromo-7-hloro-6-azaindola (1 g), Cul (0.65 g) i NaOMe (4 mL, 25% u metanolu) u MeOH (16 mL) je zagrevana na 110 - 120°C 16 sati u zapečaćenoj epruveti. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je neutralisana sa IN HC1 na pH 7. Vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 30 mL). Zatim su kombinovani organski slojevi osušeni preko MgS04, filtrirani i filtrat je koncentrovan u vakuumu do dobijanja ostatka, koji je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da bi se dobilo 0.3 g 4-metoksi-7-hloro-6-azaindola, Prekursor 2e.MSmlz:(M+H)<+>računato za CsHgCn^O: 183.03; nađeno 183.09. HPLC vreme zadržavanja: 1.02 minuta (kolona B).
Postupak B : Smeša 4-bromo-7-hloro-6-azaindola (6 g), CuBr (3.7 g) i NaOMe (30 mL, 5% u MeOH) je zagrevana na 110°C 24 sata u zapečaćenoj epruveti. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je dodata u zasićeni vodeni rastvor NH4CI. Dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgS04, filtrirani i filtrat je koncentrovan u vakuumu do dobijanja ostatka, koji je prečišćen pomoću silika gel hromatografije da bi se dobilo 1.8 g 4-metoksi-7-hloro-6-azaindola, Prekursora 2e.
Prekursor 2f
Prekursor 2f, 7-bromo-6-azaindol je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 2a, počinjući od 2-Bromo-3-nitro-piridina (dobijen od Aldrich, Co.). MSmlz:(M+H)<+>računato za C7HćBrN2: 197.97; nađeno 197.01. HPLC vreme zadržavanja: 0.50 minuta (kolona A).
Prekursor 2g
Prekursor 2g, 7-hloro-4-azaindol je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 2a, počinjući od 4-hloro-3-nitro-piridina (HC1 so, nabavljena od Austin Chemical Companv, Inc.). MSmlz:(M+H)<+>računato za C7H6C1N2: 153.02; nađeno 152.90. HPLC vreme zadržavanja: 0.45 minuta (kolona A).
Prekursor 2h
Prekursor 2h, 5-hloro-7 -metil-4-azaindol je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 2a, počinjući od 2-hloro-4-metil-5-nitro-piridina (nabavljen od Aldrich, Co.). MSm/ z:(M+H)<+>računato za CsHsClN?: 167.04; nađeno 166.99. HPLC vreme zadržavanja: 1.22 minuta (kolona B).
Prekursor 2i
Prekursor 2i, 4-fluoro-7-bromo-6-azaindol je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 2e, koristeći POBr3u koraku B umesto POCl3. MSm/ z:(M+H)<+>računato za C7H5BrFN2: 214.96; nađeno 214.97. HPLC vreme zadržavanja: 1.28 minuta (kolona G).
Prekursor 2 i
U smešu 5-bromo-2-hloro-3-nitropiridina (10 g, 42 mmol) u 1,4-dioksanu (100 ml) je dodat pirazol (5.8 g, 85 mmol). Dobijena smeša je mešana na 120°C 26.5 sati, i zatim isparena posle hlađenja na sobnotemperaturi. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom (0 do 5% EtOAc/Heksan) da bi se dobio željeni proizvod 5-Bromo-3-nitro-2-pirazol-l-il-piridin. 'H NMR: (CD3OD) 8 8.77 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.45 (s, IH), 7.73 (s, IH), 6.57 (s, IH); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 269, 271, HPLC Rt = 1.223.
U bočicu od 250 mL sa okruglim dnom je stavljen 5-Bromo-3-nitro-2-pirazol-l-il-piridin (1.02 g, 3.8 mmol) i THF (30 ml). Smeša je zatim ohlađena na -78°C i dodat je rastvor vinilmagnezijum bromida u THF-u (23 mL, 18.4 mmol, 0.8 M). Posle tri minuta, reakciona smeša je zagrejana do -45°C i mešana još 1 sat. Reakcija je zatim prekinuta amonijum hloridom i dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su ispareni u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (5% EtOAc/Heksan) da bi se dobilo jedinjenje 2 (koje prema HPLC-u sadrži oko 50% sporednih produkata, najviše 3-vinilamino jedinjenja 1); 'H NMR: (CDC13) 8 10.75 (b s, IH), 8.73 (s, IH), 8.10 (s, IH), 7.82 (s, IH), 7.52 (s, IH), 6.67 (s, IH), 6.53 (s, IH); LC/MS: (ES+) m/z (M+H) = 262, 264; HPLC Rt = 1.670.
Prekursor 2k
U rastvor 2-bromo-5-hloro-3-nitropiridina 5 (20 g, 84 mmol, dobij enog u 2 korak iz 2-amino-5-hloropiridina kao što je opisano uW09622990)in THF-u (300 ml) na -78°C je stavljen THF rastvor vinilmagnezijum bromida (280 ml, 252 mmol, 0.9 M). Dobijena smeša je mešana na -78°C jedan sat, zatim je ugašena vodenim rastvorom amonijum hlorida (500 mL, zasićen) i ekstrahovan sa EtOAc (5 x 500 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodenim rastvorom amonijum hlorida (2 x 500 mL, zasćen) i vodom (3 x 500 mL), osušeni (MgS04) i ispareni do dobijanja braonkastog ostatka. Sirovi materijal je samleven sa CH2C12i dobijeni čvrsti materijal je filtriran da bi se dobilo jedinjenje 6 kao žuta čvrsta masa (8.0 g, 41 %); 'H NMR: (DMSO-d6) 12.30 (b s, IH), 7.99 (s, IH), 7.80 (d, J = 3.0, IH), 6.71 (d, J = 3.0, IH); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+= 231, 233, 235; HPLC Rt = 1.833.
Prekursor 2m
4-Fluoro-7-Bromo-6-azaindol (500 mg, 1.74 mmol) je rastvoren u THF (5ml) i ohlađen na -78°C i dodat je n-BuLi (2.5 M, 2.1 ml) kap po kap. Reakciona smeša je mešana na -78°C 15 minuta, a zatim još 30 minuta na 0°C. Reakcija je ohlađena na -78°C ponovo i dodat je DMF (0.7 ml, 8.7mmol). Posle 30 minuta mešanja, dodata je voda da ugasi reakciju. Reakciona smeša je ekstrahovana etilacetatom. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran, koncentrovan i hromatografisan da bi se dobilo 208 mg prekursora 2m. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 164.98. Rt = 0.44 min.
Prekursor 2n
Mešavina prekursora 2m (50 mg, 0.30 mmol), kalijum karbonata (42 mg, 0.30 mmol) i tozilmetil izocijanida (60 mg, 0.30 mmol) u MeOH (3ml) je zagrevana do refluksa 2 sata. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i ostatak je tretiran ledenom vodom i ekstrahovan etrom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom HC1 (2%), vodom i osušen preko magnezijum sulfata. Posle filtracije i isparavanja rastvarača, ostatak je prečišćen silika gelom da bi se dobilo imenovano jedinjenje (60mg).LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+=>204. Rt = 0.77 min.
Prekursor 2o
4-Fluoro-7-Bromo-6-azaindol (510 mg, 2.39 mmol) u anhidro- vanom DMF (5 mL) je tretiran bakar cijanidom (430 mg, 4.8 mmol) na 150°C u zapečaćenoj epruveti 1 sat. Vodeni rastvor NH4OH (10 mL) je dodat i reakcija je ekstrahovana dietiletrom (2 x 50 mL) i etilacetatom (2 x 50 mL). Organske faze su kombinovane i osušene preko natrijum sulfata, filtrirane koncentrovane u vakuumu i hromatografisane na silika gelu (gradijent ispiranja AcOEt/Heksan 0-30%) da bi se dobilo imenovano jedinjenj kao braonkasta čvrsta masa (255 mg, 66%) LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 162.
Prekursor 2p
Prekursor 2o (82 mg, 0.51 mmol) je rastvoren u apsolutnom etanolu (200% proof, 5 mL) i tretiran hidroksilamin hidrohloridom (53 mg, 0.76 mmol) i trietilaminom (140 uL, 1.0 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 80°C u zapečaćenoj epruveti 2 sata. Rastvarač je klonjen u vakuumu i svetio žuti čvrsti ostatak je ispran vodom da bi se dobilo imenovano jedinjenje. LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 195. Ovo jedinjenje je iskorišćeno za sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
Prekursor 2q
Prekursor 2p je rastvoren u trimetilorthoformijatu (1 mL) i zagrevan na 85°C zapečaćenoj epruveti 1 sat, zatim ohlađen do sobne temperature, rastvarač je ukljonjen u vakuumu i ostatak je hromatografisan na silika gelu (AcOEt/Heksan, gradijent ispiranja 10— 60%) da bi se dobilo imenovano jedinjenje (54 mg, LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)+ =205).
Prekursor 2r
Prekursor 2q (100 mg, 0.62 mmol, sirovi) u etanolu (5 mL) je tretiran vodenim rastvorom natrijum hidroksida (50%, 2 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 110°C preko noći u zapečaćenoj epruveti. pH je podešen na 2 pomoću HC1 (6N) i dobijeni braon precipitat je filtriran. Rastvor je koncentrovan do suvog da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao bledo žuta čvrsta masa LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)~ =181. Ovo jedinjenje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Prekursor 2s
Prekursor 2r (0.62 mmol) je rastvoren u DMF (1 mL) i tretiran 3-aminopiridinom (58.3 mg, 0.62 mmol), DEBT (185 mg, 0.62) i Hanigovom bazom (216 uL, 1.26 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Dodata je voda i reakcija je ekstrahovana sa AcOEt (2 x 25 mL) i CHC13(2 x 25 mL), osušena preko natrijum sulfata, koncentrovana i hromatografisana na silika gelu (AcOEt/heksan gradijent ispiranja 0-50%) da bi se dobio imenovano jedinjenje kao braonkasta čvrsta masa LC/MS:
(ES<+>) m/z (M+H)<+>= 257
Prekursor2s'
Prekursor 2h, 4-metoksi-7-bromo-5-azaindol je dobije istim postupkom kao Prekursor 2a, počinjući od 2-metoksi-5-bromo-4-nitro-piridina (prekursor la).<!>H NMR (CDC13) 5 8.52 (s, IH), 7.84 (s, IH), 7.12 (t, IH), 6.68 (d, IH), 3.99 (s, 3H). LC MS je pokazao traženi M+H.
Prekursor 2t
Smeša aldehid prekursora 2m (150 mg, 0.91 mmol), natrijum cijanida (44 mg, 0.091 mmol) i tozilmetil izocijanida (177 mg, 0.91 mmol) u EtOH (3ml) je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, zatim filtrirana i kristali su isprani etar-heksanom (1:1) i osušeni. Dobijeni kristali i zasićeni rastvor amonijaka u suvom metanolu (8 ml) su zagrevani na 100-110°C tokom 16 sati. Smeša je koncentrovana i hromatografisana da bi se dobilo 20 mg prekursora 2. LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 203. Rt = 0.64 min.
Prekursor 3a
Tipična procedura za acilaciju azaindola:Pripremanje Metil (7 -hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetata, Prekursora 3a je primer Koraka B Šeme 1. 7-hloro-6-azaindol, Prekursor 2a (0.5 g, 3.3 mmol) je dodat u suspenziju A1C13(2.2 g, 16.3 mmol) u CH2C12(100 mL). Mešanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi 10 minuta, posle čega je dodat metil hlorooksoacetat (2.0 g, 16.3 mmol), kap po kap. Reakcija je mešana 8 sati. Zatim je prekinuta ledenim vodenim rastvorom NH4OAc (10%, 200 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa CH2C12(3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgS04, filtrirani i filtrat e koncentrovan u vakuumu da bi se dobio ostatak koji je prenet u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. Prekursor 2, Metil (7 -hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetat: MS m/z: (M+H)<+>računato za C,0H8ClN2O3: 239.02; nađeno 238.97. HPLC vreme zadržavanja: 1.07 minuta (kolona A).
Prekursor 3b
Prekursor 3b, metil (6-azaindol-3-il)-oksoacetat je dobijen istim postupkom kao Prekursor 3a, počinjući od 6-azaindola. MS m/z: (M+H)<+>računato za C10H9N2O3: 205.06; nađeno 205.14. HPLC vreme zadržavanja 0.49 minuta (kolona A).
Prekursor 3c
Prekursor 3c, metil (7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetat je dobijen istim postupkom kao Prekursor 3a, počinjući od 7-(4-metoksifenil)-4-azaindola (Prekursor 2b). MS m/z: (M+H)<+>računato za Ci7Hi5N204: 311.10; nađeno 311.04. HPLC vreme zadržavanja 1.15 minuta (kolona A).
Prekursor 3d
Prekursor 3d, metil (7-hloro-4-metoksi-6-azaindol-3-il)-oksoacetat je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 3a, počinjući od Prekursora 2e, 4-metoksi-7-hloro-6-azaindola. MS m/z: (M+H)<+>računato za C12H12CIN2O4: 283.05; nađeno 283.22. HPLC vreme zadržavanja 1.37 minuta (kolona B).
Prekursor3e
Prekursor 3e, metil (7-hloro-4-fluoro-6-azaindol-3-il)-oksoacetat je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 3a, počinjući od Prekursora 2d, 4-fluoro-7-hloro-6-azaindola. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.63 (s, IH), 8.00 (s, IH), 3.95 (s, 3H). MS m/z: (M+H)<+>računato za C10H7CIFN2O3: 257.01; nađeno 257.00. HPLC vreme zadržavanja 1.26 minuta (kolona A).
Prekursor 3f
Prekursor 3f, metil (7-hloro-4-azaindol-3-il)-oksoacetat je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 3 a, počinjući od Prekursora 2g, 7-hloro-4-azaindola. MS m/z: (M+H)<+>računato za CioH8ClN203: 239.02; nađeno 238.97. HPLC vreme zadržavanja 0.60 minuta (kolona A).Prekursor3g
Prekursor 3g, metil (5-hloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oksoacetat je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 3a, počinjući od Prekursora 2h, 5-hloro-7-metil-4-azaindol. MS m/z: (M+H)<+>računato za CnH10ClN2O3: 253.04; nađeno 252.97. HPLC vreme zadržavanja 1.48 minuta (kolona B).
Prekursor 4a
Tipična procedura hidrolize estara:Pripremanje kalijum (7-hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetata, Prekursora 4a je primer Koraka C Šeme 1. Sirovi metil (7-hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetat, Prekursor 3a i višak K2CO3(2 g) su rastvoreni u MeOH (20 mL) i H20 (20 mL). Posle 8 časova, rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen silika gel kolon hromatografijom da bi se dobilo 200 mg kalijum (7-hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetata. MS m/z: (M+H)<+>odgovarajuće kiseline je posmatrano. Računato za C9H6CFN2O3: 225.01; nađeno 225.05. HPLC vreme zadržavanja 0.83 minuta (kolona A).
Prekursor4b
Kalijum (6-azaindol-3-il)-oksoacetat, Prekursor 4b je dobijen istim postupkom kao Prekursor 4a, počinjući od metil (6-azaindol-3-il)-oksoacetata, Prekursora 3b. MS m/z: (M+H)<+>odgovarajuće kiseline je posmatrano. Računato za C9H7N2O3: 191.05; nađeno 190.99. HPLC vreme zadržavanja 0.12 minuta (kolona A).
Prekursor 4c
Prekursor 4c, kalijum (7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetat je dobijen istim postupkom kao Prekursor 4a, počinjući od metil (7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetata Prekursora 3c. MS m/z: (M-K+H)<+>računato za C16H13N2O4: 297.07; nađeno 297.04. HPLC vreme zadržavanja 1.00 minuta (kolona A).
Prekursor4d
Prekursor 4d, kalijum (7-hloro-4-metoksi-6-azaindol-3-il)-oksoacetat je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 4a, počinjući od metil (7-hloro-4-metoksi-6-azaindol-3-il)-oksoacetata, Prekursor 3d. MS m/z: (M+H)<+>odgovarajuće kiseline jedinjenja 4d (M-K+H)<+>računato za CioH8ClN204: 255.02; nađeno 255.07. HPLC vreme zadržavanja 0.74 minuta (kolona A).
Prekursor 4e
Prekursor 4e, kalijum (7-hloro-4-azaindol-3-il)-oksoacetat je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 4a, počinjući od metil (7-hloro-4- azaindol-3-il)-oksoacetata, Prekursor 3f. MS m/z: (M+H)<+>odgovarajuće kiseline jedinjenja 4e (M-K+H)<+>računato za C9H6CIN2O3: 255.01; nađeno 255.27. HPLC vreme zadržavanja 0.33 minuta (kolona A).
Prekursor 4f
Prekursor 4f, kalijum (5-hloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oksoacetat je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 4a, počinjući od metil (5-hloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oksoacetata, Prekursora 3g. MS m/z: (M+H)<+>odgovarajuće kiseline jedinjenja 4f (M-K+H)+ računato za C10H8C1N2O3: 239.02; nađeno 238.94. HPLC vreme zadržavanja 1.24 minuta (kolona B).
Prekursor 4g
Prekursor 4g, kalijum (7-bromo-6-azaindol-3-il)-oksoacetat je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 4a, počinjući od metil (7-bromo-6-azaindol-3-il)-oksoacetata (dobijen prema postupku Prekursora 3a za 7-bromo-6-azaindole, Prekursor 2f). IH NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 8.59 (s, IH), 8.16 (d, IH, J =5.3 Hz), 8.08 (d, IH, J = 5.45 Hz); 13CNMR(125MHz,DMSO-d6) 5 180.5, 164.0, 141.6, 140.4, 132.4, 125.3, 115.5, 113.0.
Prekursor4h
Prekursor 4h, kalijum (7-bromo-4-lfuoro-6-azaindol-3-il)-oksoacetat je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 4a, počinjući od metil (7-bromo-4-fluoro-6-azaindol-3-il)-oksoacetata (dobijen prema postupku Prekursora 3a za 7-bromo-4-fluoro-6-azaindole, Prekursor 2i). MS m/z: (M+H)<+>odgovarajuće kiseline jedinjenja 4g (M-K+H)<+>računato za C9H5BrFN203: 286.95; nađeno 286.94. HPLC vreme zadržavanja 0.94 minuta (kolona A).
Prekursor 4i
l-etil-3-metilimidazolium hlorid (0.172 g, 1.1 mmol) je dodat u aluminijum hlorid (0.560 g, 4.2 mmol) i smeša je energično mešana. Po formiranju tečnosti, dodat je prekursor 2j, zatim hlorooksoacetat (0.12 ml, 1.1 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati, posle čega je dodato još jo hlorooksoacetata (0.12 ml, 1.1 mmol). Posle ovog dodavanja, reakcija je mešana na sobnoj temperturi još 24 sata. Boca je ohlađena na 0°C i dodataje voda, posle čega se formirao precipitat. Čvrsti materijal je filtriran, ispran vodom i metanolom i osušen jakim vakuumom, čime je dobijeno jedinjenje 3; LC/MS: (ES+) /z (M+H) = 334,336; HPLC Rt = 1.390.Prekursor 4j
U l-etil-3-metilimidazolium hloride (2.54 g, 17.3 mmol) je dodat aluminium hlorid (6.91 g, 51.8 mmol). Smeša je energično mešana na sobnoj temperaturi deset minuta. U dobijenu žutu tečnost je dodat prekursor 2k (2.0 g, 8.64 mmol) i etil hlorooksoacetat (2.0 ml, 17.3 mmol) i mešano je na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcionoj smeši je dodata ledena voda (300 mL) da bi se dobio preciupitat, koji je filtriran i ispran vodom da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao žuta čvrsta masa (1.98 g). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 300 mL) i ekstrakti su ispareni u vakuumu da bi se dobilo jedinjenje 8 kao žuta čvrsta masa (439 mg, ukupni prinos 92%);<]>H NMR: (DMSO-d6) 14.25 (b s; IH), 13.37 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.18 (s, IH); LC/MS: (ES+) mlz (M+H)<+>= 303, 305, 307; HPLC Rt = 1.360.
Prekursor 4k
l-Etil-3-metilimidazolium hloride (82mg, 0.56 mmol) je dodat u bocu koja sadrži prekursor 2n (56 mg, 0.28 mmol) i smeša je ohlađena na 0°C. Dodat je aluminijum hlorid (336 mg, 2.52 mmol) u jednoj porciji, a zatim CICOCOOEt (58 uL, 0.56 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana. Dodata je ledena voda da bi se prekinula reakcija. Reakciona smeša je filtrirana. Čvrsta masa je isprana vodom i dietiletrom i osušena na vazduhu da bi se dobilo imenovano jedinjenje (58 mg). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 276. Rt = 0.85 min.
Prekursor 4ni
l-etil-3-metilimidazolium hlorid (73 mg, 0.52 mmol) i aluminijum hlorid (198 mg, 1.56 mmol) su mešani zajedno u atmosferi azota 1 sat. U ovaj rastvor je dodat intermedijator 2q (54 mg, 0.26 mmol) i etiloksalilhlorid (58 uL, 0.52 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcija je prekinuta vodom i smeša je mešana 15 minuta. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom i dietiletrom. LC/MS (ES") m/z (M+H)<+>= 276. Ovo jedinjenje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.
Prekursor 4n
l-etil-3-metilimidazolium hlorid (26 mg, 0.18 mmol) je dodat u bocu koja je sadržala prekursor 2t (18 mg, 0.09 mmol) i smeša je ohlađena na 0°C. Dodat je aluminijum hlorid (92 mg, 0.54 mmol) u jednoj porciji, a zatim i CICOCOOEt (20 uL, 0.18 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 dana. Dodata je ledena voda da bi se zaustavila reakcija. Reakciona smeša je filtrirana. Čvrsta masa je isprana vodom i dietiletrom i osušena na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje D (18 mg). LC/MS (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 275. Rt = 0.49 min.
Prekursor 5a
Tipična procedura za kuplovanje piperazin derivata i azaindol kiseline:Pripremanje 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-hloro-6-azaindol-3-il)oksoace tiljpiperazina, Prekursora 5, je primer Koraka D Šeme 1. Kalijum 7-hloro-6-azaindol 3-glioksilat, Prekursor 4a, (100 mg, 0.44 mmol), 3-(R)-metil-benzoilpiperazin (107 mg, 0.44 mol), 3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT) (101 mg, 0.44 mol) i Hanigova baza (diizopropiletilamin, 0.5 mL) su kombinovani u 5 mL DMF. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 8 sati. DMF je uklonjen isparavanjem pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću Shimadzu automatskog preparativnog HPLC sistema da bi se dobio 1-(benzoil)-3-(R)-metil-4-[(7-hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin (70 mg, 39%). MS m/z: (M+Hf računato za C21H20CIN4O3: 411.12; nađeno 411.06. HPLC vreme zadržavanja: 1.32 minuta (kolona A).
Prekursor 5b
Prekursor 5b, 1 -benzoil-4-[(7-hloro-4-metoksi-6-azaindol-3-il)oksoacetil]piperazin 6-azaindol-3-il)-oksoacetata, prekursor 4d i 1-benzoilpiperazina. MS m/z: (M+H)<+>računato za C21H20CIN4O4: 427.12; nađeno 427.12. HPLC vreme zadržavanja: 1.28 minuta (kolona
A).
Prekursor 5c
Prekursor 5c, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-hloro-4-metoksi-6-aza indol-3-il)-oksoacetiljpiperazin je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 5a, počinjući od kalijum (7-hloro-4-metoksi-6-azaindol-3-il)-oksoacetata, prekursor 4d i 1-benzoilpiperazina.<!>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.10 (s, IH), 7.72 (s, IH), 7.40 (s, 5H), 3.89 (s, 3H), 3.71 - 3.40 (m, 8H). MS m/z: (M+H)<+>računato za C22H22CIN4O4: 441.13; nađeno 441.17. HPLC vreme zadržavanja: 1.33 minuta (kolona A).
Prekursor 5d
Prekursor 5d, 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-hloro-4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 5a, počinjući od kalijum (7-hloro-4-azaindol-3-il)-oksoacetata, prekursor 4d i l-benzoil-3-(R)-metil piperazina. MS m/z: (M+H)<+>računato za C21H20CIN4O3: 411.12; nađeno 411.04. HPLC vreme zadržavanja: 1.10 minuta (kolona A).
Prekursor 5e
Prekursor 5e, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-metil-4-azaindol -3-il)-oksoacetil]piperazin je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 5a, počinjući od kalijum (5-hloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oksoacetata, Prekursor 4f, i l-benzoil-3-(R)-metil piperazina. MS m/z: (M+H)<+>računato za C22H22CIN4O3: 425.24; nađeno 425.04. HPLC vreme zadržavanja: 1.72 minuta (kolona B).
Prekursor 5f
Prekursor 5f, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-bromo-6-azaindol-3-il)oksoacetil]piperazin je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 5a, počinjući od kalijumove soli (7-bromo-6-azaindol-3-il)-oksosirćetne kiseline, Prekursor 4g i l-benzoil-3-(R)-metil piperazina. MS m/z: (M+H)<+>računato za C2iH2oBrN403: 455.07; nađeno 455.14. HPLC vreme zadržavanja: 1.45 minuta (kolona B).
Prekursor 5g
Prekursor 5g, l-benzoil-4-[(7-bromo-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 5a, počinjući od kalijumove soli (7-bromo-6-azaindol-3-il)-oksosirćetne kiseline, Prekursor 4g i 1-benzoilpiperazina. MS m/z: (M+H)<+>računato za C2oHi8BrN403: 441.06; nađeno 441.07. HPLC vreme zadržavanja: 1.43 minuta (kolona B).
Prekursor 5h
Prekursor 5h, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-azaindol-3-il)oksoacetil] piperazin je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 5a, počinjući od kalijum (6-azaindol-3-il)oksoacetat, Prekursor 4b, i l-benzoil-3-(R)metilpiperazina. MS m/z: (M+H)<+>računato za C2iH2iBrN403: 377.16; nađeno 377.10. HPLC vreme zadržavanja: 0.88 minuta (kolona A).
Prekursor 5i
Dodavanjem prekursora 2d u rastvor aluminijum trihlorida u dihlorometanu, mešanjem na temperaturi okoline 30 minuta, dodavanjem hlorometila ili hloroetil oksalata (prema postupku opisanom za prekursor 3a), se dobija metil ili etil estar, respektivno. Hidrolizom sa KOH (kao u standarsnoj hidrolizi opisanoj za prekursor 4a) se dobija kalijum (7-hloro-4-fluoro-6-azaindol-3-il)oksoacetat. Kalijum (7-hloro-4-fluoro-6-azaindol-3-il)oksoacetat je zatim reagovao sa 1-benzoil piperazinom u prisustvu DEPBT pod standardnim uslovima (kao što je opisano za prekursor 5a) da bi se dobio 1 -benzoil-4-[(4-fluoro-7-hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazine, Prekursor 5i.<!>H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.40 (s, IH), 8.04 (s, IH), 7.46 (bs, 5H), 3.80-3.50 (m, 8H); LC/MS (ES)<+>m/z (M+H)<+>415 posmatrano; vreme zadržavanja 1.247 minuta; LC/MS postupak: YMC ODS-A Cl8 S7 3.0 x 50 mm kolona; Početni %B = 0, Krajnji %B = 100, Gradient vremena = 2 minuta; Protok = 5 mL/min; talasna dužina detektora = 220 nm.
Prekursor 5i 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-fluoro-7-hloro-6-azaindol-3-il)-oksoa cetil]piperazin je pripremljen kuplovanjem kalijum (7-hloro-4-fluoro-6-azaindol-3- il)oksoacetat je pripremljen kao što je gore opisano za prekursor 5i, sa l-benzoil-3-(R)-metilpiperazinom u prisustvu DEPBT pod srandardnim uslovima (kao što je opisano za prekursor 5a) da bi se dobio l-benzoil-3 -(R)-metil-4- [(4-fluoro-7-hloro6-azaindol-3 -il)-oksoacetil]piperazine, Prekursor 5j.<J>H NMR (500 MHz CD3OD) 5 8.42. 8.37 (s, s, IH), 8.03 (s, IH). 7.71-7.45 (m, 5H), 4.72-3.05 (m, 7H), 1.45-1.28 (m, 3H); LC/MS (ES)<+>m/z (M+H)<+>429 posmatrano; vreme zadržavanja 1.297 minuta; LC/MS postupak: YMC ODS-A Cl8 S7 3.0 x 50 mm kolona; Početni %B = 0, Krajnji %B = 100, Gradient vremena = 2 minuta; Protok = 5 mL/min; talasna dužina detektora = 220 nm.
Prekursor 5k
Prekursor 5k, l-benzoil-4-[(7-hloro-6-azaindol-3-il)-okso cetil]piperazin je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 5a, počinjući od kalijumove soli (7-hloro-6-azaindol-3-il)-oksosirćetne kiseline, Prekursor 4a i 1-benzoilpiperazina. MS m/z: (M+H)<+>računato za C2oH]8ClN403: 397.11; nađeno 396.97. HPLC vreme zadržavanja: 2.37 minuta (kolona F, gradijent vremena = 3 min, protok — 4 ml/min).
Prekursor51
Prekursor 51, 1 -pikolinoil-4-[(4-metoksi-7-hloro-6-azaindol-3-il)oksoacetil]piperazin je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 5a, počinjući od kalijum (4-metoksi-7-hloro-6-azaindol-3-il)oksoacetata, Prekursor 4d i pikolinoil piperazina.<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 8.63 -7.45 (m, 7H), 3.94 (s, 3H), 3.82 - 2.50 (m, 8H). MS m/z: (M+H)<+>računato za C20H19CIN5O4: 428.11; nađeno 428.11. HPLC vreme zadržavanja: 1.09 minuta (kolona A).
Prekursor 5m
Prekursor 5m, (R)-1 -pikolinoil-3 -metil-4- [(7-bromo-6-azaindol-3 -il)-oksoacetiljpiperazin je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 5a, počinjući od kalijum (7-bromo-6-azaindol-3-il)oksoacetata, Prekursor 4g, i (R)-3-metil-l-pikolinoil-piperazina. MS m/z: (M+H)<+>računato za C2oHi9BrN504: 456.07; nađeno 456.11. HPLC vreme zadržavanja: 1.12 minuta (kolona A).
Prekursor 5n
Prekursor 5n, (S)-l-pikolinoil-3-metil4-[(7-bromo-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 5a, počinjući od kalijum (7-bromo-6-azaindol-3-il)oksoacetata, Prekursor 4g, i (S)-3-metil-l-pikolinoil-piperazina.<*>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 8.63 - 7.36 (m, 7H), 5.02 - 3.06 (m, 7H), 1.42 - 1.26 (m, 3H).
Prekursor 5o
Prekursor 5o, (R)-1 -pikolinoil-3 -metil-4- [(7-bromo-4-fluoro-6-azaindol-3 -il)-oksoacetiljpiperazin je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 5a, počinjući od kalijum (7-bromo-4-fluoro-6-azaindol-3-il)oksoacetata, Prekursor 4h, i (R)-3-metil-l-pikolinoil-piperazina. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 8.68 -7.52 (m, 6H), 4.94 - 2.69 (m, 7H), 1.48 - 1.24 (m, 3H). MS m/z: (M+H)<+>računato za C2oHi8BrFN503: 474.06; nađeno 474.23. HPLC vreme zadržavanja: 1.20 minuta (kolona A).
Prekursor 5p
Prekursor 5p, l-benzoil-4-[(7-hloro-4-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin je pripremljen istim postupkom kao Prekursor 5a, počinjući od kalijum (7-hloro-4-fluoro-4-azaindol-3-il)oksoacetata, Prekursor 4e, i 1-benzoil piperazina. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.83 (s, IH), 8.63 (d, IH, J = 5.35 Hz), 7.91 (d, IH, J = 5.75 Hz), 7.47 (m, 5H), 3.80 - 3.30 (m, 3H). MS m/z: (M+H)<+>računato za C20H18CIN4O3: 397.11; nađeno 397.02. HPLC vreme zadržavanja: 1.20 minuta (kolona A).
Prekursor 5q
Prekursor 5q, l-(4-Benzoil-piperazin-l-il)-2-(7-bromo-lH-pirolo [2,3-c]piridin-3-il)-etan-l,2-dion
U rastvor kiseline prekursora 4j (2.4 g, 7.9 mmol) u DMF (40 ml) je dodat 3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT, 5.96 g, 19.9 mmol), benzoilpiperazin hidrohlorid (2.71 g, 11.9 mmol), i N,Ndiizopropiletilamin (14 ml, 80.4 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Zatim je dodata voda (400 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (4 x 300 mL). Kombinovani ekstrakti su ispareni u vakuumu da bi se dobio braonkasti ostatak, koji je samleven sa MeOH da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao bela čvrsta masa (2.8 g, 74%);<]>H NMR: (DMSO-d6) 13.41 (s, IH), 8.48 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.45 (b s, 5H), 3.80 - 3.35 (b m, 8H); LC/MS (ES)<+>m/z (M+H)<+>= 475,477,479; HPLC (alternativni uslovi B, kolona G) Rt = 1.953.
Prekursor 5r
Prekursor 5r je pripremljen procedurom koja je upotrebljena za 5q koristeći mono N-Boc piperazin.
<*>H NMR (CDC13) 6 8.26 (s, IH), 8.19 (s, IH), 3.71 (b s, 2H), 3.53 (b m, 6H), 1.48 (s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>=471, 473,475; HPLC (alternativni uslovi B, kolona G) Rt = 1.543.
Prekursor5s
Prekursor 5s je pripremljen procedurom koja je upotrebljena za 5b koristeći mono N-Boc piperazin. MS m/z: (M+H)<H>računato za C19H24CIN4O5: 423.14; nađeno 423.07. HPLC vreme zadržavanja: 1.44 minuta (kolona L).
Prekursor 5t
Prekursor 5t je dobijen od Prekursora 5s i pirazi-2-il stanana, postupkom opisanim u kasnijem odeljku Priprema Jedinjenja Formule!. MS m/z: (M+H)<+>računato za C23H27N6O5: 467.20; nađeno 467.47. HPLC vreme zadržavanja: 1.57 minuta (kolona C).
Prekursor 5u
Dobijanje Prekursora 5u: Prekursor 5t (30 mg) je rastvoren u TFA (0.5 g). Posle mešanja reakcije 30 minuta, smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio željeni intermedijator 5u koji je upotrebljen u daljim reakcijama bez prečišćavanja. MS m/z: (M+H)<+>računato za C18H19N6O5: 367.15; nađeno 367.06. HPLC vreme zadržavanja: 0.91 minut (kolona M).Prekursor5v
Prekursor 5v je dobije procedurom upotrebljenom za 5b koristeći 2-metil-l-pikolinoilpiperazin. MS m/z: (M+H)<+>računato za C21H21CIN5O4: 442.13; nađeno 442.11. HPLC vreme zadržavanja: 1.01 minut (kolona G).
Prekursor 5xa
Prekursor 5xa je dobijen procedurom upotrebljenom za 5b koristeći (R)-2-metil-l-pikolinoilpiperazin. MS m/z: (M+H)<+>računato za C21H21CIN5O4: 442.13; nađeno 442.23. HPLC vreme zadržavanja: 1.12 minuta (kolona L).
Prekursor 5v
Prekursor 5y je dobijen procedurom upotrebljenom za 5b koristeći (R)-2-metil-l-nikotinoilpiperazin. MS m/z: (M+H)<+>računato za C21H21CIN5O4: 442.13; nađeno 442.15. HPLC vreme zadržavanja: 0.87 minuta (kolona C).
Prekursor 5z
Prekursor 5z je dobijen procedurom upotrebljenom za 5b koristeći (R)-2-metil-l-benzoilpiperazin. MS m/z: (M+H)<+>računato za C22H22CIN4O4: 441.13; nađeno 441.46. HPLC vreme zadržavanja: 1.27 minuta (kolona C).
Prekursor 6
Tipična procedura za dobijanje N- oksida:Dobijanje l-benzoil-3-(R)metil-4-[(6-oksid-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina, Prekursor 6. 20 mg lbenzoil-3-(R)-metil-4-[(6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina, Prekursor 5h, (0.053 mmol) je rastvoren u CH2CI2(2 mL). 18 mg mCPBA (0.11 mmol) je zatim dodato u rsatvor i reakcija je mešana 12 sati na sobnoj temperaturi. CH2CI2je ukljonjen isparavanjem pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću Shimadzu automatskog preparativnog HPLC sistema da bi se dobilo gore pokazano jedinjenje (5.4 mg, 26%). MS m/z: (M+H)<+>računato za C21H21N4O4: 393.16; nađeno 393.11. HPLC vreme zadržavanja: 0.90 minuta (kolona A).
Prekursor7
Dobij anj e l-benzoil-3 -(R)-metil-4- [(6-metil-7-azaindol-3 -il)oksoacetil]-piperazina ili 1-benzoil- 3-(R)-metil-4-[(4-metil-7-azaindol-3-il)oksoacetil]-piperazina. Višak MeMgl (3M u THF, 0.21 ml, 0.63 mmol) je dodat u rastvor l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-oksid-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina, Prekursor 6, (25 mg, 0.064 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi i zatim ugašena sa MeOH. Rastvarači su uklonjeni pod vakuumom, ostatak je razblažen sa MeOH i prečišćen pomoću Shimadzu automatskog preparativnog HPLC sistema da bi se dobilo gore pokazano jedinjenje koje je bilo pojedinačni izomer, ali regiohemija nije definitivno označena. (6.7 mg, 27%). MS m/z: (M+H)<+>računato za C22H23N4O3: 391.18; nađeno 391.17. HPLC vreme zadržavanja: 1.35 minuta (kolona B).
Prekursor 8
l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-fenil-7-azaindol-3-il)-oksoacetil] pipe- ražin ili 1-benzoil- 3-(R)-metil-4-[(4-fenil-7-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin (regiohemija nije definitivno naznačena) su dobijeni postupkom opisanim za Primer 7 počinjući sa 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-oksid-6-azaindol-3-il)oksoacetil]piperazinom, Prekursor 6, i fenil magnesium bromidom (fenil Grinjarov reagens). MS m/z: (M+H)<+>računato za C27H25N4O3: 453.19; nađeno 454.20. HPLC vreme zadržavanja: 1.46 minuta (kolona B).
Prekursor 9
Smeša Pd (10% na ugljeniku, 100 mg), trifluorosirćetne kiseline (1 mL) i 1-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil] pipe razina, Prekursor 5e (1.5 g) u MeOH (50 mL) i EtOAc (50 mL) je mućkana u Parr reaktoru u atmosferi vodonika (45 psi) tokom 48 sati. Posle uklanjanja čvrste mase filtracijom, filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio prekursor 9 (1 g) koji je upotrebljen bez daljeg prečišćavanja. MS m/z: (M+H)<+>računato za C21H21N4O3: 391.18; nađeno 391.15. HPLC vreme zadržavanja: 1.15 minuta (kolona A).
Prekursori 10 i 11
Dobijanje Prekursora 10, l-benzoil-3-(R)-metil-4-(5-hloro-7-karbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazina i Prekursora 11, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-hidroksikarbonil-4-azaindol-3 -il)-oksoacetil] -piperazina: Smeša l-benzoil-3 -(R)-metil-4- [(5 - hloro-7-metil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil] pipe razina (1.78 g) i SeC>2 (4.7 g) u dioksan/vodi (100:1) je refluktovana 10 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom sa EtOAc i MeOH kao ispiračima da bi se dobio prekursor 10 (350 mg) i prekursor 11 (410 mg).
Prekursor 10, l-benzoil-3-(R)-metil-4-(5-hloro-7-karbonil-4-aza indol-3-il)-oksoacetil]-piperazin: MS m/z: (M+H)<->računato za C22H20CIN4O3: 439.12; nađeno 439.01. HPLC vreme zadržavanja: 1.37 minuta (kolona A).
Prekursor 11, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-hidroksikarbo nil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin: MS m/z: (M+H)<+>računato za C22H20CIN4O5: 455.11; nađeno 455.10. HPLC vreme zadržavanja: 1.44 minuta (kolona A).
Prekursori 12 i 13
Prekursor 12, l-benzoil-3 -(R)-metil-4- [(7-karbonil-4-azaindol-3 -il)oksoacetil] - piperazin i Prekursor 13, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-hidroksi karbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin su dobijeni prema istim procedurama za dobijanje Prekursora 10 i 11, koristeći Prekursor 9 kao početni materijal.
Prekursor 12, 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-karbonil-4-azaindol-3-il)oksoacetil]-piperazin: MS m/z: (M+H)<+>računato za C22H21N4O4: 405.16; nađeno 405.14. HPLC vreme zadržavanja: 0.91 minut (kolona A);
Prekursor 13, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-hidroksikarbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazin: MS m/z: (M+H)<+>računato za C22H21N4O5: 421.15; nađeno 421.09. HPLC vreme zadržavanja: 1.02 minuta (kolona A).
Prekursori 14a- l - 14a- 21
Sledeći kalaj i bor reagensi se mogu komercijalno nabaviti i koristiti bez dalje prerade (Tabela 1-1).
Pripremanje Kalajnih reagensa:
Prekursori 14- 1 - 14- 65
Sledeći poznati reagensi kalaja i bora se mogu pripremiti prema dokumentovanim procedurama prikazanim bez modifikacija (Tabela 1-2):
Pripremanje 2,3-dihloro-5-(tri-n-butilstanil)pirazina (Primer opšte procedure Kalaj-01, ispod): TMP-Li (2,2,6,6-tetrametilpiperidinillitijum) je dobijen dodavanjem n-butillitijuma (1.6 M, 6.25 mL) u rastvor 2,2,4,4-tetrametilpiperidina (1.4 g) u suvom THF (180 mL) na -78°C. Rastvor je zatim ostavljen da se zagreje na 0°C, mešan 15 minuta, zatim ohlađen na -78°C. U rastvor je dodat 2,3-dihloropirazin (1.35 g), a zatim dodat tri-n-butilkalaj hlorid (3.25 g) u sledeća 2 sata. Reakcija je prekinuta vodenim rastvorom amonijum hlorida. Organski slojevi su izdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom da bi se dobio 2,3,-dihloro-5-(tri-n-butilstanil)pirazin (1 g).
Pripremanje 2-(tri-n-butilstanil)-pirimidina: (Primer opšte procedure Kalaj-03, ispod): Tri-n-butilstanil litijum je pripremljen na 0°C u suvom THF-u (20 mL) iz tri-butilin horida (2.2 mL) i LDA (litijum diizopropilamid, 2M, 4.09 mL). Rastvor tri-n-butilstanil litijuma je zatim oglađen na -78°C i odat mu je 2-bromopiridin (1 g). Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature tokom 8 sati. Posle toga je reakcija ugašena vodenim rastvorom amonijum hlorida. Organski slojevi su izdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom da bi se dobio 2-(tri-n-butilstanil)pirimidin (190 mg).
Pripremanje 2-amino-6-(tri-n-butilstanil)pirazina (Primer opšte procedure Kalaj-04, ispod): U zapečaćenoj epruveti su kombinovani 2-amino-6-hloro-pirazin (1 g), bis(tributilkalaj) (3.92 mL) i tetrakis-trifenilfosfin paladijum, Pd(Ph3P)4(100 mg), u dioksanu (10 mL). Reakcija je zagrevana na 110-120°C 10 sati. Pošto je smeša ohlađena na sobnu temperaturu, sipana je u 20 mL vode. Rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (4 x 20 mL). Kombinovani ekstrakti su koncentrovani u vakuumu da bi se dobio ostatak koji je prečišćen silika gel hromatografijom, čime je dobijen 2-amino-6-(tri-n-butilstanil)pirazin (0.5 g).
Pripremanje 2-metilsulfonilamino-5-(tri-n-butilstanil)pirazina (Primer opšte procedure Kalaj-04, ispod): NaH (60%, 20 mg) je dodat u rastvor 2-amino-5-(tri-n-butilstanil)pirazina (0.2 g) u THF-u (30 mL) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja na sobnoj temperaturi, u smešu je dodat metilsulfonil hlorid (63 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperturi još 8 sati. Reakcija je prekinuta vodenim rastvorom amonijum hlorida. Organski slojevi su izdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom da bi se dobio 2-metilsulfonilamino-5-(tri-n-butilstanil)pirazin (20 mg).
Prekursori 14- 70 - 14- 129
Prekursori 14-70 - 14-129 su pripremani prema sledećim opštim procedurama označenim Kalaj-01 do Kalaj-05 (Tabela 1-3).
Opšta procedura Kalaj- 01
Baza = LDA, TMP-Li, n-BuLi ili t-BuLi;
Rastvarač = THF, dietil etar ili DME;
R=metil ili butil
U rastvor baze (1.1 ekvivalenta) selektovane od litijum diizopropilamida, 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil litijuma, n-butil litijuma, sec-butil litijuma ili terc butil litijuma u rastvaraču selektovanom od tetrahidrofurana, dietil etra ili dimetoksietana (koncentracija od otprilike 0.05 mmol baze/mL rastvarača), na -78°C je dodat odgovarajući aril ili heteroaril supstrat (1 ekviv.), a zatim tri-n-butilkalaj hlorid ili trimetilkalaj hlorid (1.1 ekviv.) u sledeća 2 sata. Reakcija je prekinuta vodenim rastvorom amonijum hlorida. Organski slojevi su izdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom da bi se dobio traženi stanan.
Opšta procedura Kalaj- 02:
U rastvor baze (1.1 ekvivalenta) selektovane od n-butil litijuma, sec-butil litijuma ili terc butil litijuma u rastvaraču selektovanom od tetrahidrofurana, dietil etra ili dimetoksietana (koncentracija od otprilike 0.05 mmol baze/mL rastvarača), na -78°C je dodat odgovarajući aril ili heteroaril bromid ili aril ili heteroaril jodid supstrat (1.0 ekviv.).Reakciona smeša je mešana na -78°C dovoljno dugo da se desi anjonska metal-halogen izmena, zatim je u to dodat tri-n-butilkalaj hlorid ili trimetilkalaj hlorid (1.1 ekviv.). Reakcija je prekinuta vodenim rastvorom amonijum hlorida. Organski slojevi su izdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom da bi se dobio traženi stanan.
Opšta procedura Kalaj- 03:
Tri-n-butilstanillitijum ili trimetilstanil litijum (1.3 ekv..) je pripremljen na 0°C u suvom rastvaraču selektovanom od THF, dietil etra ili dimetoksietana (20 mL) od tri-n-butilkalaj hidrida ili trimetilkalaj hidrida, respektivno (1.3 ekv..) i LDA (litijum diizopropilamid, 1.3 ekv..) u koncentraciji od otprilike 0.4 mmol alkilstanil litijum/mL rastvarača. Tri-n-butilstanillitijum ili trimetilstanillitijum rastvor je zatim ohlađen na -78°C i u to je dodat odgovarajući haloaril ili haloheteroaril supstrat (1.0 ekv..). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature 8 sati. Reakcija je prekinuta vodenim rastvorom amonijum hlorida. Organski slojevi su izdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom da bi se dobio traženi stanan prekursor.
Opšta procedura Kalaj- 04:
U zapečaćenoj epruveti su kombinovani odgovarajući aril ili heteroaril supstrat (1.0 ekvivalent), bis(tri-butilkalaj) ili heksametildikalaj (1.0 ekv.) i tetrakis-trifenilfosfin paladijum, Pd(PH3P)4(1.0 mol%) u dioksanu ili toluenu (10 mL). Reakcija je zagrevana na 110-120°C tokom 10 sati. Pošto je smeša ohlađena na sobnu temperaturu, sipana je u vodu. Rastvor je ekstrahovan etil acetatom i kombinovani ekstrakti su koncentrovani u vakuumu do dobijanja ostatka koji je prečišćen silika gel hromatografijom da bi se dobio željeni stanan.
Opšta procedura Kalaj- 05:
Sledeća šema opšte reakcije opisuje derivatizaciju stanan prekursora u kojoj stanan ima reaktivnu NH grupu prstena ili reaktivnu eksocikličnu (vancikličnu), hidroksi ili tiol grupu. Početni stanan je tretiran bazom u odgovarajućem rastvaraču, zatim je reagovao sa pogodnim elektrofilima, kao što su alkil halogenidi, kiseli hloridi, sulfonil hloridi, izocijanati i slično. Odgovarajuća baza selektovana od natrijum hidrida, n-butillitijuma, litijum diizopropilamida, kalijum karbonata, trietilamina, DBU, DMAP ili natrijum heksametildisilazida (1.0 ekvivalent) je dodata u rastvor odgovarajućeg stanan supstrata (kao što je opisano iznad, 1.0 ekvivalent) u odgovarajućem rastvaraču selektovanom od dihlorometana, THF, dietil etra ili N,N-dimetilformamida na temperaturi između -78°C i sobne temperature. Pošto je smeša mešana dovoljno dugo da se izvrši deprotonacija, obično 5 do 30 minuta, u nju je dodat odgovarajući elektrofil, kao šti je alkil halogenid, acil hlorid, sulfonil (1.0 ekvivalent). Reakciona smeša je mešana, obično na sobnoj temperaturi, tokom 2 do 8 sati. Reakcija je prekinuta vodenim rastvorom amonijum hlorida. Organski slojevi su izdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom da bi se dobio traženi stanan prekursor.
Opšta procedura Kalaj- 06:
Aril halogenid stanan je rastvoren u odgovarajućem alkoholu, metanolu ili etanolu. Posle dodavanja katalizatora (Pt ili Pd) u rastvarač, reakciona smeša je stavljena u vodonik pod normalnim ili povišenim pritiskom. Kada je reakcija završena, katalizator je filtriran, i koncentrovanjem matičnog rastvora je dobijen ostatak koji je upotrebljen u daljim reakcijama bez daljeg prečišćavanja.
Sledeća Tabela 1-4 sadrži nove stanan reagense koji se mogu dobiti postupcima opisanim iznad i zatim se mogu koristiti za pripremanje jedinjenja Formule L
Izbor opštih procedura, preko S-^ Ar reakcija, za pripremanje početnih materijala za Kalaj ne agense
a. Pripremanje 2-bromo-5-supstituisanog-pirazina, 5-bromo-2-supsituisanog-tiazola, 2-supstituisanog-tiazola, 4-hloro-6-supstituisanog-pirimidina i 5-bromo-2-supstituisanog-pirimidina
U boci su kombinovani odgovarajući pirazin, pirimidin ili tiazol (1.0 ekvivalent) i nukleofil (Nu), kao što je amin, alkohol ili tio-derivati iste ekvivalentnosti ili u višku, u rastvaraču kao što je THF, DMF ili alkohol, sa ili bez dodavanja NaH. Reakcija je mešana, bilo na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje, jedan do tri dana. Pošto su svi rastvarači uklonjeni, ostatak je podeljen između zasićenog NaHCC>3 i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom i kombinovani ekstrakti su koncentrovani u vakuumu do dobijanja ostatka, koji je prečišćen silika gel hromatografijom da bi se dobio željeni proizvod.
b. Pripremanje 2-bromo-5,6-disupstituisanog-pirazina
Korak jedan
U boci su kombinovani odgovarajući pirazin (1.0 ekvivalent) i nukleofil, kao što je amin ili natrijum alkoksid u višku, u rastvaraču, kao što je voda ili THF, ili bez rastvarača. Reakcija je mešana, bilo na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje, jedan do tri dana. Pošto su svi rastvarači uklonjeni, ostatak je sakupljen i korišćen u daljim koracima bez prečišćavanja.
Korak dva
U boci su kombinovani sirovi pirazin derivat dobijen u koraku jedan (1.0 ekvivalent) i nukleofil, kao što je amin ili natrijum alkoksid u vičku, u rastvaraču kao što je voda ili THF ili bez rastvarača. Reakcija je mešana, bilo na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje, jedan do tri dana. Pošto su svi rastvarači uklonjeni, ostatak je sakupljen i korišćen u daljim koracima bez prečišćavanja.
Korak tri
U boci je rastvoren sirovi pirazin derivat dobijen u koraku dva (1.0 ekvivalent), u metilen hloridu. Dodat je brom u malom višku. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi deset sati. Pošto su svi rastvarači ukljonjeni, ostatak je sakupljen i prečišćen silika gel hromatografijom da bi se dobio željeni proizvod.
Opšte procedure za pripremanje 2-alkil-5-bromo-pirimida:
U zapečaćenoj epruveti su kombinovani 5-bromo-2-jodopirimidin (1.0 ekvivalent), tri-alkilaluminijum (1.5 ekvivalenata) i tetrakis-trifenilfosfin paladijum, Pd(Ph3P)4(1.0 mol%), u dioksanu (10 mL). Reakcija je zagrevana na 110-120°C tokom 10 sati. Postoje smeša ohlađena na sobnu temperaturu, stavljena je u vodu. Rastvor je ekstrahovan etil acetatom i kombinovani ekstrakti su koncentrovani u vakuumu, čime je dobiejn ostatak koji je prečišćen silika gel hromatografijom da bi se dobio traženi 2-alkil-5-bromopiridin.
Pripremanje triazin stanana za Stille kuplovanje za dobijanje primera iz zahteva 1.
(sumpor može biti uklonjen sa Raney Nickel da bi se dobili dodatni desulfurisani triazini).
2,2,6,6-tetrametilpiperidin (2.0 ml, 11.81 mmol) u 30ml THF-a je ohlađen na -78°C i tretiran n-butillitijumom (4.7ml, 11.81 mmol, 2.5M u heksanu). Posle 30 minuta mešanja na 0°C, reakcija je ohlađena ponovo na -78°C i dodat je 3-metiltio-l,2,4-triazin (l.Og, 7.87mmol). Dobijeni rastvor je mešan na -78°C 30 minuta pre nego što je dodat tributilkalaj hlorid (2.1 ml, 7.87mmol). Reakcija je ostavljena na -78°C 1 sat, zatim prekinuta vodom. THF rastvarač je uklonjen na rotacionom isparivaču i ostatak rastvora je ekstrahovan etilacetatom. Organski slojevi su osušeni preko MgS04, filtrirani i filtrat je koncentrovan. Ostatak je hromatografisan da bi se dobilo 96 mg 3-metiltio-6-tributilkalaj-l,2,4-triazina.
IH NMR (300Hz, CHC13): 8.83 (s, IH); 2.62 (s, 3H); 2.04 - 0.79 (m, 27H). LC/MS: (ES+) M/Z (M+H)+ = 418, RT = 2.29min.
Prekursor 13a
U smešu 5q (50 mg, 105 umol) i Pd(PPh3)4(25 mg, 21 umol) je dodat 1,4-dioksan (1 ml) ivinil tributilstanan(50 mg, 158 umol). Reakciona smeša je zagrevana u zapečaćenoj epruveti na 145°C tokom 3 sata. Posle hlađenja na temperaturu okoline, reakcionoj smeši je dodat MeOH (4 ml) i zatim je filtrirana. Filtrat je prečišćen preparativnom reverznom fazom HPLC, čime je dobijena TFA so Prekursora 13a koristeći postupak: Početni %B = 30, Krajnji %B = 75, Gradijent vremena = 20 min, Protok = 25 ml/min, Kolona: YMC C18 5um 20 x 100 mm, Frakciona kolekcija: 7.92-8.58 min. IH NMR.: (CD3OD) 8 8.61 (s, IH), 8.37 (s, IH), 7.47 (b s, 5H), 7.31 (del, J = 17.3, 11.3, IH), 6.50 (d, J = 17.3, IH), 5.97 (d, J = 11.3, IH), 3.97 - 3.38 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 423, 425; HPLC Rt = 1.887.
Prekursor 14
U smešuprekursora 5q(30 mg, 63 umol) i Pd(PPh3)4(20 mg, 17 umol) je dodat 1,4-dioksan (1 ml) i 1-tributilstanil propin (40 mg, 122 umol). Reakciona smeša je zagrevana u zapečaćenoj epruveti na 145°C tokom 2 sata. Posle hlađenja na temperaturu okoline, reakcionoj smeši je dodat MeOH (4 ml) i zatim je filtrirana. Filtrat je prečišćen preparativnom reverznom fazom HPLC, čime je dobijena TFA soPrekursora 14(l-(4-Benzoil-piperazin-l-il)-2-(4-hloro-7-prop-l-inil-lH-pirolo[2,3-c]piridin-3-il)-etan-l,2-dion) koristeći postupak: Početni %B = 20, Krajnji %B = 80, Gradijent vremena = 20 min. Protok = 25 ml/min, Kolona: YMC C18 5um 20 x 100 mm, Frakciona kolekcija: 8.74-9.00 min. IH NMR: (CD3OD) 8 8.47 (s, IH), 8.27 (s, IH), 7.46 (b s, 5H), 3.82 - 3.34 (b m, 8H), 2.26 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 435, 437; HPLC (alternativni uslovi B, kolona G) Rt = 2.123.
Prekursor 15
U rastvor prekursora 5q (50 mg, 0.11 mmol) u DMF (1 ml) je dodat CuCN (30 mg, 0.335 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 170°C 30 minuta. Posle hlađenja na temperaturu okoline, reakciona smeša je razblažena sa MeOH (15 ml), filtrirana uticajem gravitacije i filtrat je isparen u vakuumu da bi se dobio braonkasti ostatak. U ostatak u EtOH (3 ml) na temperaturi okoline je uduvavan vodonik 10 minuta, čime je dobijen žuti rastvor, koji je prečišćen preparativnom reverznom fazom HPLC koristeći postupak: Početni %B = 15, Krajnji %B = 85, Gradijent vremena = 15 min, Protok = 40 ml/min, Kolona: XTERRA C18 5 um 30 x 100 mm, Frakciona kolekcija: 10.40 - 10.85 min; ]H NMR: (CD3OD) 8.35 (s, IH), 8.33 (s, IH), 7.42 (b S, 5H), 3.95 - 3.41 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 440, 442; HPLC (alternativni uslovi B, kolona G) Rt = 1.820.
Prekursor 16
Pripremanjeprekursora 16:
U suspenziju prekursora 15 (6 mg, 13 umol) u mešavini AcOH (0.5 ml) i Ac20 (1.0 ml) na 0°C je sipan natrijum nitrit (17 mg, 246 umol). Reakciona smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta, i još 1 sat na temperaturi okoline. Posle dodavanja MeOH (4 ml), reakciona smeša je prečišćena preparativnom reverznom fazom HPLC da bi se dobio TFA rastvor imenovanog jedinjenja koristeći postupak: Početni %B = 15, Krajnji %B = 80, Gradijent vremena = 15 min, Protok = 25 ml/min, Kolona: YMC Cl8 5um 20 x 100 mm, Frakciona kolekcija: 9.48-10.03 min. IH NMR: (DMSO-d6) 8 12.76 (s, IH), 8.48 (s, IH), 8.32 (d, J = 3.0, IH), 7.44 (b s, 5H), 3.97 - 3.47 (b m, poklapanje sa vodenim pikom, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+Hf = 441, 443; HPLC (alternativni uslovi B, kolona G) Rt = 1.530.
Ref: Hidroliza amida: Evans, D. A.; Čarter, P. H.; Dinsmore, C. J.; Barrovv, J. C; Katz, J.
L.; Kung, D. W.Tetrahedron Lett.1997,38, 4535 i reference tamo citirane.
Dodatni prekursori piperazina
N-(BenzoiI)-2-metiIpiperazin, Prekursor 17a,je pripremljen u skladu sa procedurom opisanom u Ref. 90(b).<*>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.47 (m, 5H), 3.30-2.70 (m, 7H), 1.36 (d, 3H, J = 6.90 Hz);<13>C NMR (75 MHz, CD3OD) 5 171.0, 135.4, 129.7, 128.5, 126.3, 48.5, 44.3, 14.5;<2>HRMS m/z: (M+H)<+>računato za Ci2H17N20 205.1341, nađeno 205.1341.
(R)-N-(BenzoiI)-2-metilpiperazin, Prekursor 17b,je pripremljen u skladu sa procedurom opisanom u Ref. 90(b).<!>HNMR (300 MHz, CD3OD) 5 7.41 (m, 5H), 3.31-2.70 (m, 7H), 1.35 (d, 3H, J = 6.90 Hz). MS m/z: (M+H)<+>računato za Ci2H17N20: 205.13; nađeno 205.16. HPLC vreme zadržavanja: 0.51 minut (kolona L).
(S)-N-(Benzoil)-2-metilpiperazine, Prekursor 17c,je pripremljen u skladu sa procedurom opisanom u Ref. 90(b). 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 07.41 (m, 5H), 3.31-2.72 (m, 7H), 1.35 (d, 3H, J = 6.90 Hz). MS m/z: (M+H)<+>računato za C12H17N20: 205.13; nađeno 205.16. HPLC vreme zadržavanja: 0.50 minut (kolona L).
<2>Neki ugljenik pikovi su izgubljeni za vreme preklapanja signala.
N-(Benzoil)-2-etilpiperazin, Prekursor 17d,je pripremljen u skladu sa procedurom opisanom u Ref. 90(b).<!>H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7.49 (m, 5H), 3.34-2.80 (m, 7H), 2.10-1.70 (m, 2H), 0.85 (b, 3H);<l3>C NMR (75 MHz, CD3OD) 5 171.5, 135.1. 129.8, 128.5, 126.5, 48.5, 46.0, 43.9, 21.8, 9.6;<2>HRMS m/z: (M+H)<+>računato za C13H19N20 219.1497, nađeno 219.1501.
Pobijanje jedinjenja FormuleI
PRIMER 1
Tipični postupci za kuplovanje azaindola sa aromatičnim bor reagensom ( Jedan
primer opšteg postupka opisan ispod za primere 2- 14) :Dobijanje l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(4-fluorofenil)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazina je primer Koraka E kao što je opisano u Šemi 15. U zapečaćenoj epruveti l-(benzoil)-3-(R)-metil-4-[(7-hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin, Prekursor 5a, (20 mg, 0.049 mmol), 4-fluorofenilborna kiselina, Prekursor 14a-9 (8.2 mg, 0.059 mmol), Pd(Ph3P)4(5 mg) i K2C03(20 mg, 0.14 mmol) su kombinovani u 1.5 mL DMF-a i 1.5 mL vode. Reakcija je zagrevana na 110-120°C 10 sati. Pošto se smeša ohladila do sobne temperature, sipana je u 20 mL vode. Rastvor je ekstrahovan sa EtAOc (4 x 20 mL). Kombinovani ekstrakti su koncentrovani da bi se dobijo ostatak koji je prečišćen koristeći Shimadzu automatizovani preparativni HPLC Sistem da bi se dobilo jedinjenje l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-hlorofenil)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin, (1.8 mg, 7.9%). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C27H24FN403: 471.18, nadjeno 471.08. HPLC vreme zadržavanja: 1.12 minuta (kolona A).
PRIMERI 2- 14
Primeri 2-14 su dobijeni prema sledećem opštem postupku analogno dobijanju Primera 1.
Tipični postupci za kuplovanje azaindola sa aromatičnim bor reagensom:U
zapečaćenoj epruveti, odgovarajući supstituisani azaindol Prekursor (0.049 mmol), odgovarajući derivat borne kiseline (0.059 mmol), Pd(Pli3P)4 (5 mg) i K2CO3(20 mg, 0.14 mmol) su kombinovani u 1.5 mL DMF-a i 1.5 mL vode.
Reakcija je zagrevana na 110-120°C 10 sati. Pošto se smeša ohladila do sobne temperature, sipana je u 20 mL vode. Rastvor je ekstrahovan sa EtAOc (4 x 20 mL). Kombinovani ekstrakti su koncentrovaniu vakumu da bi se dobij0 ostatak koji je prečišćen koristeći Shimadzu automatizovani preparativni HPLC Sistem da bi se dobilo željeno jedinjenje.
PRIMER 2
Primer 2, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursora 5g i 4-hlorofenil borne kiseline, Prekursor 14a-10, da bi se dobiol-benzoil-4-[(7-(4-hlorofenil)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C27H24FN4O3: 473.14, nadjeno 473.13. HPLC vreme zadržavanja: 1.43 minuta (kolona B).
PRIMER 3
Primer 3, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5a i 3-amino-4-metilfenil borne kiseline, Prekursor 14a-ll, da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(3-amino-4-metilfenil)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C27H24CIN4O3: 482.22, nadjeno 482.25. HPLC vreme zadržavanja: 1.35 minuta (kolona B).
PRIMER 4
Primer 4, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5g i 4-hidroksikarbonilfenil borne kiseline, Prekursor 14a-12, da bi se dobio l-benzoil-4-[(7-(4-karboksi-fenil)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C27H24C1N403: 483.17, nadjeno 483.10. HPLC vreme zadržavanja: 1.00 minuta (kolona A).
PRIMER 5
Primer 5, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad iz l-benzoil-3-metil-4-[(7-hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina i 3,4-metilendi oksifenil borne kiseline, Prekursor 14a-13, da bi se dobio l-benzoil-3-metil-4-[(7-(3,4-metilendioksifenil)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C28H25N4O5: 497.18, nadjeno 497.03. HPLC vreme zadržavanja: 1.41 minuta (kolona B).
PRIMER 6
Primer 6, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5a i furan-2-il borne kiseline da bi se dobio l-benzoil-3-®-metil-4-[(7-(furan-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N4O4: 443.17, nadjeno 443.12. HPLC vreme zadržavanja: 1.20 minuta (kolona A).
PRIMER7
Primer 7, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5g i furan-2-il borne kiseline da bi se dobio l-benzoil-4-[(7-(furan-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H21N4O4: 429.16, nadjeno 428.98. HPLC vreme zadržavanja: 1.36 minuta (kolona A).
PRIMER 8
Primer 8, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5g i benzofuran-2-il borne kiseline da bi se dobio l-benzoil-4-[(7-(benzofuran-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C28H23N404: 479.17, nadjeno 479.09. HPLC vreme zadržavanja: 1.67 minuta (kolona B).
PRIMER 9
Primer 9, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5a i tien-2-il borne kiseline da bi se dobio l-(benzoil)-3-®-metil-4-[(7-(tien-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N4O3S: 459.15, nadjeno 459.10. HPLC vreme zadržavanja: 1.20 minuta (kolona A).
PRIMER10
Primer 10, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5g i piridin-4-il borne kiseline da bi se dobio l-(benzoil)-4-[(7-(piridin-4-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H22N5O3: 440.17, nadjeno 440.10. HPLC vreme zadržavanja: 0.97 minuta (kolona A).
PRIMER 11
Primer 11, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5g i hinolin-8-il borne kiseline, Prekursor 14a-14, da bi se dobio l-benzoil-4-[(7-(hinolin-8-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ r.(M+H)<+>Izračunato za C25H22N5O3: 490.19, nadjeno 490.09. HPLC vreme zadržavanja: 1.34 minuta (kolona B).
PRIMER 12
Primer 12, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5a i 2,4-dimetoksipirimidin-5-il borne kiseline, Prekursor 14a-4, da bi se dobio l-benzoil-3-®-metil-4-[(7-(2,4-dimetoksi-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ r.
(M+H)<+>Izračunato za C27H27N6O5: 515.20, nadjeno 515.28. HPLC vreme zadržavanja: 1.17 minuta (kolona B).
PRIMER 13
Primer 13, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5b i 2,4-dimetoksipirimidin-5-il borne kiseline, Prekursor 14a-4, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2,4-dimetoksi-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. ]H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.71 (s, IH), 8.64 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.48 (s, 5H), 4.15 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.64-3.34 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C29H35N6O6: 531.20, nadjeno 531.26. HPLC vreme zadržavanja: 1.09 minuta (kolona A).
PRIMER 14
Primer 14, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5b i piridin-4-il borne kiseline, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(piridin-4-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H24N5O4: 470.18, nadjeno 470.32. HPLC vreme zadržavanja: 1.02 minuta (kolona A).
PRIMER 15
Tipični postupci za kuplovanje azaindola sa aromatičnim kalaj reagensom ( Jedan
primer opšteg postupka opisan ispod za primere 16- 53) :
Dobijanje primera 15, l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-(l,l-dimetiletilamino karbonil)-pirizin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]-piperazina je primer Koraka E kao stoje opisano u Šemi 15. U zapečaćenoj epruveti, l-benzoil-4-[(7-hloro-4-metoksi-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin, Prekursor 5a, (20 mg), 2-(l,l-dimetiletilaminokarbonil)-5-tributilstanil-pirazin (1.2 ekvivalenata, 27 mg) i Pd(Ph3P)4(1 mg) su kombinovani u 1.5 mL dioksana. Reakcija je zagrevana na 110-120°C 10 sati. Pošto se smeša ohladila do sobne temperature, sipana je u 5 mL vode. Rastvor je ekstrahovan sa EtAOc (4x5 mL). Kombinovani ekstrakti su koncentrovani u vakumu da bi se dobijo ostatak koji je prečišćen koristeći Shimadzu automatizovani preparativni HPLC Sistem da bi se dobilo jedinjenje 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-(l,l-dimetiletilaminokarbonil)-piperazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin, (lmg). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C30H32N7O5: 570.25. nadjeno 570.43. HPLC vreme zadržavanja: 1.183 minuta (kolona B).
PRIMERI 16- 54
Primeri 16-54 su dobijeni prema sledećem opštem postupku analogno postupku koji je opisan za dobijanje Primera 15.
Tipični postupci za kuplovanje azaindola sa aromatičnim kalaj reagensom:U
zapečaćenoj epruveti, odgovarajući azaindol (0.049 mmol), odgovarajući stanan (0.059
mmol) i Pd(Pb.3P)4 (1 mg) su kombinovani u 1.5 mL dioksana. Reakcija je zagrevana na 110-120°C 10 sati. Pošto se smeša ohladila do sobne temperature, sipana je u 5 mL vode. Rastvor je ekstrahovan sa EtAOc (4x5 mL). Kombinovani ekstrakti su koncentrovani da bi se dobio ostatak koji je prečišćen koristeći Shimadzu automatizovani preparativni HPLC Sistem da bi se dobilo željeno jedinjenje.
PRIMER 16
Primer 16, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursora 5a i pirimidin-5-il tributilkalaj, Prekursor 14-9, da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]pipe ražin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N603: 455.18, nadjeno 455.17. HPLC vreme zadržavanja: 1.33 minuta (kolona B).
PRIMER 17
Primer 17, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursora 5g i pirimidin-5-il tributilkalaj, Prekursor 14-9, da bi se dobio l-benzoil-4-[(7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N603: 441.17, nadjeno 441.07. HPLC vreme zadržavanja: 1.30 minuta (kolona B).
PRIMER 18
Primer 18, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5a i piridin-3-il tributilkalaj, Prekursor 14a-2, da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(piridin-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H24N5O3: 454.19, nadjeno 454.17. HPLC vreme zadržavanja: 1.11 minuta (kolona A).
PRIMER 19
Primer 19, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5g i piridin-2-il tributilkalaj, Prekursor 14a-19, da bi se dobio 1-benzoil-4-[(7-(piridin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H22N503: 440.17, nadjeno 440.07. HPLC vreme zadržavanja: 1.40 minuta (kolona B).
PRIMER 20
Primer 20, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5a i tiazol-2-il tributilkalaj, Prekursor 14a-21, da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H22N5O3S: 460.14, nadjeno 460.15. HPLC vreme zadržavanja: 1.48 minuta (kolona B).
PRIMER 21
Primer 21, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursora 5g i tiazol-2-il tributilkalaj a, Prekursor 14a-21, da bi se dobio l-benzoil-4-[(7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C23IL20N5O3S: 446.13, nadjeno 446.03. HPLC vreme zadržavanja: 1.44 minuta (kolona B).
PRIMER 22
Primer 22, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5b i l-metilpirazol-3-il tributilkalaj, Prekursor 14a-21, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(l-metil-pirazol-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H25N6O4: 473.19, nadjeno 473.28. HPLC vreme zadržavanja: 1.18 minuta (kolona B).
PRIMER 23
Primer 23, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5b i Intermedijer 14-9 da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(piridazin-4-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N6O4: 471.18, nadjeno 471.26. HPLC vreme zadržavanja: 1.20 minuta (kolona B).
PRIMER 24
Primer 24, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5b i 2-aminopirimidin-5-il tributilkalaj, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-amino-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H24N7O4: 486.19, nadjeno 486.24. HPLC vreme zadržavanja: 1.19 minuta (kolona A).
PRIMER 25
Primer 25, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursora 5b i piridin-3-il tributilkalaj, Prekursor 14a-2, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(piridin-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H24N5O4: 470.18, nadjeno 470.19. HPLC vreme zadržavanja: 1.04 minuta (kolona A).
PRIMER 26
Primer 26, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5b i 2-aminopirizin-5-il trimetilkalaj, Prekursor 14-28, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-amino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H24N7O4: 486.19, nadjeno 470.19. HPLC vreme zadržavanja: 1.13 minuta (kolona B).
PRIMER 27
Primer 27, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5b i 1 -metilimidazol-2-il trimetilkalaj, Prekursor 14-5, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(l-metil-imidazol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H2sN604: 473.18 nadjeno 473.27. HPLC vreme zadržavanja: 1.07 minuta (kolona B).
PRIMER 28
Primer 28, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5b i 1-metilpirolo-2-il tributilkalaj, Prekursor 14a-15, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(l-metil-pirol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H26N5O4: 472.20 nadjeno 470.26 HPLC vreme zadržavanja: 1.11 minuta (kolona A).
PRIMER 29
Primer 29, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5i i l-metilpirazol-3-il tributilkalaj, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-fluoro-7-(l-metil-pirazol-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H22FN6O3: 461.17 nadjeno 461.24 HPLC vreme zadržavanja: 1.36 minuta (kolona A).
PRIMER 30
Primer 30, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5i i piridazin-4-il tributilkalaj, Prekursor 14-8, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-fluoro-7-(piridazin-4-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 9.72 (s, IH), 9.39 (s, IH), 8.42 (m, 2H), 8.22 (s, IH), 7.47 (s, 5H), 3.84-3.38 (m, 8H). MSm/ z:(M+H) Izračunato za C24H2oFN603: 459.16nadjeno 459.25. HPLC vreme zadržavanja: 1.26 minuta (kolona A).
PRIMER 32
Primer 32, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5b i pirazin-2-il tributilkalaj, Prekursor 14a-l, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N603: 471.18 nadjeno 471.17. HPLC vreme zadržavanja: 1.35 minuta (kolona A).
PRIMER 33
Primer 33, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursora 5a i pirazin-2-il tributilkalaj, Prekursor 14a-l, da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N6O3: 455.18 nadjeno 455.26. HPLC vreme zadržavanja: 1.46 minuta (kolona A).
PRIMER 34
Primer 34, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursora 5g i pirazin-2-il tributilkalaj, Prekursor 14a-l, da bi se dobio l-benzoil-4-[(7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H) Izračunato za C24H2iN603: 441.17 nadjeno 441.22. HPLC vreme zadržavanja: 1.22 minuta (kolona A).
PRIMER 35
Primer 35, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursora 5b i tiazol-2-il tributilkalaj, Prekursor 14a-21, da bi se dobio l-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H22N5O3S: 476.14 nadjeno 476.20. HPLC vreme zadržavanja: 1.25 minuta (kolona B).
PRIMER 36
Primer 36, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursora 5b i piridin-2-il tributilkalaj a, Prekursor 14a-19, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(piridin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]pipe- rizin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H24N5O4: 470.18 nadjeno 470.17. HPLC vreme zadržavanja: 1.04 minuta (kolona A).
PRIMER 37
Primer 37, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursora 5j i tiazol-2-il tributilkalaj, Prekursor 14a-21, da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-fluoro-7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H21FN5O3S: 478.13 nadjeno 478.13. HPLC vreme zadržavanja: 1.34 minuta (kolona A).
PRIMER 38
Primer 38, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5i i pirazol-3-il tributilkalaj, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-fluoro-7-(pirazol-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H) Izračunato za C23H2oFN603: 447.16 nadjeno 447.15. HPLC vreme zadržavanja: 1.26 minuta (kolona A).
PRIMER 39
Primer 39, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5b i pirazol-3-il tributilkalaj, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(pirazol-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H23N6O4: 459.18 nadjeno 459.21. HPLC vreme zadržavanja: 1.11 minuta (kolona A).
PRIMER 40
Primer 40, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursora 5b i pirimidin-5-il tributilkalaj a, Prekursor 14-9, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]pipe rizin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N604: 471.18 nadjeno 471.20. HPLC vreme zadržavanja: 1.61 minuta (kolona A).
PRIMER 41
Primer 41, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5j i pirimidin-5-il tributilkalaj, Prekursor 14-9, da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(4-fluoro-7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin.<]>H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 9.26 (m, 3H), 8.39 (m, 2H), 7.56 (m, 5H), 4.72-3.12 (m, 7H), 1.40-0.91 (m, 3H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H22FN603: 473.17 nadjeno 473.17. HPLC vreme zadržavanja: 1.34 minuta (kolona A).
PRIMER 42
Primer 42, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursora 5i i pirimidin-5-il tributilkalaj a, Prekursor 14-9, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-fluoro-7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]pipe rizin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H20FN6O3: 459.16 nadjeno 459.14. HPLC vreme zadržavanja: 1.28 minuta (kolona A).
PRIMER 43
Primer 43, (R)-l-(benzoil)-3-metil-4-[(7-(2,4-dimetoksi-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C27H27N6O5: 515.20 nadjeno 515.28. HPLC vreme zadržavanja: 1.17 minuta (kolona B).
PRIMER 44
Primer 44, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5a i 2,3-dihloropirazin-5-il tributilkalaj, Prekursor 14-66, da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2,3-dihloro-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H2oCl2NaN603: 545.09 nadjeno 545.29. HPLC vreme zadržavanja: 1.87 minuta (kolona B).
PRIMER 45
Primer 45, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5b i 2-etoksitiazol-5-il tributilkalaj, Prekursor 14-71, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-etoksi-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin. MSm/ z:(M+H)<4>Izračunato za C26H26N5O5S: 520.17 nadjeno 520.24. HPLC vreme zadržavanja: 1.32 minuta (kolona A).
PRIMER 46
Primer 46, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursora 5b i 2-amino-pirazin-6-il stanan, Prekursor 14-68, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-amino-pirazin-6-il)-6-azaindol-3-il)-okso acetiljpipcrazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H24N7O4: 486.19 nadjeno 486.31. HPLC vreme zadržavanja: 1.22minuta (kolona A).
PRIMER 47
Primer 47, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursora 5b i 2-metansulfonilamino-5-(tri-n-butilstanil)pirazin, Prekursor 14-69, da bi se dobio 1-benzoil-4-[(7-(2-metilsulfonilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H26N7O6S: 564.17 nadjeno 564.21. HPLC vreme zadržavanja: 1.24 minuta (kolona A).
PRIMER 48
Primer 48, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5b i 2,4-dimetoksi-l,3,5-triazin-6-il tributilkalaj, Prekursor 14-70, da bi se dobio 1-benzoil-4-[(7-(2,4-dimetoksi-l ,3,5-triazin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H26N7O6: 532.19 nadjeno 532.12. HPLC vreme zadržavanja: 1.28 minuta (kolona A). PRIMER 49
Primer 49, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5b i pirimidin-2-il tributilkalaj, Prekursor 14-67, da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(pirimidin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]pipe rizin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N6O4: 471.18 nadjeno 471.29. HPLC vreme zadržavanja: 1.21 minuta (kolona A).
PRIMER 50
Primer 50, je dobijen iz l-(piridin-2-il)-4-[(4-metoksi-7-hloro-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazina i tiazol-2-il tributilkalaj a, Prekursor 14a-21, prema opštem postupku opisanom iznad da bi se dobio l-(piridin-2-il)-4-[(4-metoksi-7-(tiazol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H25N6O4S: 477.13 nadjeno 477.,22. HPLC vreme zadržavanja: 0.98 minuta (kolona A).
PRIMER 51
Primer 51, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5d i pirimidin-5-il tributilkalaj, Prekursor 14-9, da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(pirimidin-5-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N6O3: 455.18 nadjeno 455.16. HPLC vreme zadržavanja: 0.98 minuta (kolona A).
PRIMER 52
Primer 52, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5d i pirimidin-2-il tributilkalaj, Prekursor 14a-l, da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(pirazin-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N6O3: 455.18 nadjeno 455.16. HPLC vreme zadržavanja: 1.09 minuta (kolona A).
PRIMER 53
Primer 53, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5d i tiazol-2-il tributilkalaj, Prekursor 14a-21, da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(tiazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24II22N5O3S: 460.14 nadjeno 460.26. HPLC vreme zadržavanja: 1.02 minuta (kolona A).
PRIMER 54
Primer 54, je dobijen prema opštem postupku opisanom iznad počevši iz Prekursor 5d i 2-etoksitiazol-5-il tributilkalaj, Prekursor 14-71, da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2-etoksi-tiazol-5-il)-4-azaindol-3-il)-oksoace tiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H26N5O4S: 504.17 nadjeno 504.18. HPLC vreme zadržavanja: 1.26 minuta (kolona A).
PRIMER 55
Jedinjenje Primera 15, l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-(l,l-dimetiletilaminokarbonil)-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (20 mg) je rastvoreno u kapi koncentrovane sumporne kiseline. Posle 30 minuta, smeša je razblažena sa 2 ml metanola. Rezultujući rastvor je ubrizgan u Shimadzu automatizovani preparativni HPLC Sistem i HPLC prečišćavanjem dobija se jedinjenje Primera 55, l-benzoil-4-[(metoksi-7-(2-aminokarbonil-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (1 mg); MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H24N7O5: 514.78 nadjeno 514.22. HPLC vreme zadržavanja: 1.44 minuta (kolona B).
PRIMER 56
Višak NH4CI (27 mg) je dodat u rastvor l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-ciano-7-azaindola-3-il)-oksoacetil]piperazina (20 mg) i NaN3(16 mg) u DMF-u. Reakcija je zagrevana u refluksu 12 sati. Posle hladjenja, smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen koristeći Shimadzu automatizovani preparativni HPLC Sistem da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(6-(tetrazol-l-il)-7-azaindola-3-il)-oksoacetiljpiperazin (6.3 mg). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C22H-21N8O3: 445.17 nadjeno 445.16. HPLC vreme zadržavanja: 1.42 minuta (kolona B). Kolona B: PHX-LUNA C18 4.6x 30 mm.
PRIMER 57
Dobijanje 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(metoksimetilamino)karbo nil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina: Smeša Prekursor 13 (267 mg), N,0-dimetilhidroksilamin hidrogen hlorida (248 mg), ugljen tetrabromida (844 mg), piridina (202 mg) i trifenilfosfina (668 mg) u dihlorometanu (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 10 sati. Pošto je rastvarač uklonjen vakumom, ostatak je prečišćen koristeći hromatografiju na silika gelu da bi se dobio 1 -(benzoil)-3 -(R)-metil-4- [(7-(metoksimetilamino)karbonil)-4-azaindol-3 -il)-oksoacetiljpiperazin (56 mg); ). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H26N5O5: 464.19 nadjeno 464.25. HPLC vreme zadržavanja: 1.02 minuta (kolona A).
PRIMER 58
Primer 58 je dobijen koristeći sledeći postupak korišćen za dobijanje Primera 57 izuzimajući korišćenje Prekursora 11 kao početnog materijala umesto Prekursor 13. Postupkom se dobija l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-(7-(metoksimtilamino)karbonil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H25ON5O5: 498.15 nadjeno 498.12. HPLC vreme zadržavanja: 1.39 minuta (kolona A).
Opšti postupak A za dobijanje CO-NR1R2 iz COOH
PRIMER 59
Dobijanje 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-(metilamino)karbo nil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina: Smeša Prekursora 11 (25 mg), metilenamina (2M u THF-u, 0.08 mL), EDC (26 mg), HOBT (11.2 mg) i diizopropiletilamin (43 mg) u tetrahidrofuranu (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 10 sati. Postoje rastvarač uklonjen vakumom, ostatak je prečišćen koristeći hromatografiju na silika gelu da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-
[(5-hloro-7-(metilamino)karbonil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (13.6 mg); MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C23H23C1N504: 468.14; nadjeno 468.03. HPLC vreme zadržavanja: 1.33 minuta (kolona A).
Ova opšta procedura A je primenjena za dobijanje primera 94 i 135:
PRIMER 94
Primer 94, 1 -benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-metilaminokarbonil-furan-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina: 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.37 (s, IH), 8.06 (s, IH), 7.48-7.26 (m, 7H), 4.08 (s, 3H), 3.83-3.44 (m, 8H), 2.96 (s, 3H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C29H26N5O6: 516.19; nadjeno 516.14. HPLC vreme zadržavanja: 1.35 minuta (kolona A).
Primer 135, (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(7-(4-trifluorometilbenzil amino)karbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C30H27F3N5O4: 578.20; nadjeno 578.39. HPLC vreme zadržavanja: 1.47 minuta (kolona G).
Opšti postupak B za dobijanje CO-NR1R2 iz COOH
Dobijanje Primera 136, (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(7-(4-metiltiazol-2-il)aminokarbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina: U rastvor (R)-1 -benzoil-3-metil-4- [(7-hidroksikarbonil-4-azaindol-3 -il)-oksoacetiljpiperazina (146 mg) u DMF-u (5 mL) na sobnoj temperaturi dodat je pentafluorofenil (70.3 mg) praćeno dodavanjem EDC (73.23 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 8 sati. Sirovi proizvod je razblažen sa metilen hloridom i ispiran sa vodom, 0.1N HC1 i slanim rastvorom. Organska faza je sušena MgSOzt, filtrirana i koncentrovana. Pentafluorofenil estar je korišćen u narednim reakcijama bez prečišćavanja.
U rastvor 4-metil-2-amino-tiazola (39.6 mg) i Hunig's baze (49.4 mg) u DMF-u (5 mL) na sobnoj temperaturi dodat je rastvor pentafluorofenil estra (1/3 proizvoda dobijenog iz prethodnog koraka opisanog iznad) u DMF-u (2 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Sirovi proizvod je razblažen sa metilen hloridom i ispiran sa Na2C03(zasićeni) i slanim rastvorom. Organska faza je sušena MgS04, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen koristeći Shimadzu automatizovani preparativni HPLC Sistem da bi se dobio (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(7-(4-metiltiazol-2-il)aminokarbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina (3.6 mg). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H25N6O4S: 517.17; nadjeno 517.41. HPLC vreme zadržavanja: 1.25 minuta (kolona A).
Ova opšta procedura Bje primenjena za dobijanje primera 137:
PRIMER 137
Primer 137, (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(7-(tiazol-2-il) aminokarbonil -4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N6O4S: 503.15; nadjeno 503.29. HPLC vreme zadržavanja: 1.33 minuta (kolona A).
PRIMER 60
Dobij anj e 1 -benzoil-3-(R)-metil-4- [(5 -hloro-7-(imidazol-2-il)-4-azaindol-3 -il)-oksoacetiljpiperazin: Smeša Prekursora 10 (34 mg), glioksal (40% u vodi, 0.2 mL) i amonijum acetata (139 mg) u metanolu je zagrevana do refluks temperature 10 sati. Posle hladjenja, smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen koristeći Shimadzu automatizovani preparativni HPLC Sistem da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-(imidazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (1.8 mg). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H22CIN6O3: 477.14; nadjeno 477.13. HPLC vreme zadržavanja: 1.17 minuta (kolona A).
PRIMER 61
Primer 61 je dobijen prema postupku koji je korišćen za dobijanje Primera 60 sa izuzetkom korišćenja metilglioksala kao početnog materijala umesto glioksala da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-(4-metil-imidazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H24CIN6O3: 491.16; nadjeno 491.13. HPLC vreme zadržavanja: 1.26 minuta (kolona A).
PRIMER 62
Primer 62 je dobijen prema postupku koji je korišćen za dobijanje Primera 60 sa izuzetkom korišćenja dimetilglioksala kao početnog materijala umesto glioksala da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-(4,5-dimetil-imidazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H26CIN6O3: 505.18; nadjeno 505.10. HPLC vreme zadržavanja: 1.24 minuta (kolona A).
PRIMER 63
Dobijanje l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-(oksazol-5-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: Smeša Prekursora 10 (27.6 mg), tozilmetil izocianid (12.3 mg) i K2CO3(8.7 mg) u MeOH je zagrevana do refluks temperature 10 sati. Posle hladjenja, smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen koristeći Shimadzu automatizovani preparativni HPLC Sistem da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-(oksazol-5-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (17.7 mg). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H21CIN5O4: 478.13; nadjeno 478.03. HPLC vreme zadržavanja: 1.48 minuta (kolona A).
PRIMER 64
Korak 1: Dobijanje 1-64, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2-propinil)karbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina: Propinillitijum (21 mg) je dodat u rastvor Primera 52 (41 mg) u tetrahidrofuranu (5 mL) na -78°C. Reakcija je hladjena sa metanolom na -25°C 2 sata. Pošto je rastvarač uklonjen vakumom, ostatak je korišćen dalje u reakciji bez prečišćavanja.
1-64, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(2-propinil)karbonil-4-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazina. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H22CIN4O4: 477.13; nadjeno 477.17. HPLC vreme zadržavanja: 1.46 minuta (kolona A).
Korak 2: Dobijanje Primera 64:
Dobijanje Primera 64, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-(3-metil-pirazol-5-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina: Smeša 1-64 (sirovi proizvod iz Koraka 1) i hidrazin (0.22 mL) u EtOAc (2 mL) i voda (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Rastvarač je uklonjen vakumom, ostatak je prečišćen koristeći Shimadzu automatizovani preparativni HPLC Sistem da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(5-hloro-7-(3-metil-pirazol-5-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (9 mg). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H24C1N603: 491.16; nadjeno 491.19. HPLC vreme zadržavanja: 1.42 minuta (kolona A).
PRIMER65- 67
Postupak za dobijanje Primera 65-67 je isti kao prethodno objašnjeni postupak za dobijanje Prekursora 5a i kao sledeći: Kalijum 7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-glioksilat, Prekursor 4c (147 mg, 0.44 mmol), odgovarajući 1-benzoilpiperazin derivat (0.44 mmol), 3-(dietoksifosforiloksi)-l,2,3,-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT) (101 mg, 0.44 mol) i Hunig's Baza (0.5 mL) su kombinovani u 5 mL DMF-a. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 8 sati. DMF je uklonjen putem isparavanja pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen koristeći Shimadzu automatizovani preparativni HPLC Sistem da bi se dobio odgovarajući l-(benzoil)-4-[(7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin derivat.
PRIMER 65
Primer 19, l-(benzoil)-4-[(7-(4-metoksi)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin je dobijen iz kalijum 7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-glioksilata i l-(benzoil)piperazina prema gore opisanoj opštoj proceduri. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C27H25N4O4: 469.19; nadjeno 469.16. HPLC vreme zadržavanja: 1.26 minuta (kolona A).
PRIMER 66
Primer 66, 1 -benzoil-3 -(S)-metil-4- [(7-(4-metoksi)-4-azaindol-3 -il)-oksoacetiljpiperazin je dobijen iz kalijum 7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-glioksilata i odgovarajućeg l-(benzoil)-3-metilpiperazina prema gore opisanoj opštoj proceduri. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C28H27N404: 483.20; nadjeno 483.17. HPLC vreme zadržavanja: 1.30 minuta (kolona A).
PRIMER 67
Primer 67, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin je dobijen iz kalijum 7-(4-metoksifenil)-4-azaindol-3-glioksilata i odgovarajućeg l-(benzoil)-3-metilpiperazina prema gore opisanoj opštoj proceduri. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C28H27N4O4: 483.20; nadjeno 483.16. HPLC vreme zadržavanja: 1.28 minuta (kolona A).
PRIMERI 68- 79 i 81
Primeri 68-79 i 81 su dobijeni prema opštem postupku koji je prthodno opisan za dobijanje Primera 16-54.
PRIMER 68
Primer 68, je dobijen iz Prekursora 5b i 2,4-dimetoksipirimidina-6-il stanana da bi se dobio l-benzoil-4-[((4-metoksi-7-(2,6-dimetoksi-pirimidin-4-il))-6-azaindol-3-il)-„i,„„„„„+:n—:lTuxrK.fr> /cftA nir, /^r\/^i \ 2 o taitt\ o 1 1 /„ itt\n r--> /_itt\7.42 (m, 5H), 4.11 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.00-3.40 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C27H27N6O6: 531.20; nadjeno 531.24. HPLC vreme zadržavanja: 1.54 minuta (kolona A).
PRIMER 69
Primer 69, je dobijen iz Prekursora 5b i 6-metoksipiridin-3-il stanana da bi se dobio 1 -benzoil-4- [((4-metoksi-7-(6-metoksi-pirimidin-3 -il))-6-azaindol-3 -il)-oksoacetiljpiperazin. 'H NMR (500 MHz, CDC13) 8 8.69 (s, IH), 8.63 (s, IH), 8.11 (m, 2H), 7.49 (m, 5H), 7.10 (d, J=8.65 Hz), 4.16 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.00-3.40 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C27H26N5O5: 500.09; nadjeno 500.20. HPLC vreme zadržavanja: 1.11 minuta (kolona A).
PRIMER 70
Primer 70, je dobijen iz Prekursora 5b i 2-dietilamino-tiazol-4-il stanana da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-dietilamino-tiazol-4-il))-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. 'H NMR (500 MHz, CDC13) 6 8.47 (s, IH), 7.97 (m, 2H), 7.49 (m, 5H), 4.08 (s, 3H), 3.64 (m, 12H), 1.35 (m, 6H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C28H3iN604S: 547.21; nadjeno 547.22. HPLC vreme zadržavanja: 1.35 minuta (kolona A).
PRIMER 71
Primer 71, je dobijen iz Prekursora 5b i tiazol-5-il stanana da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(tioazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]pipe ražin. 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 9.19 (s, IH), 8.64 (s, IH), 8.34 (s, IH), 8.11 (s, IH), 7.46 (m, 5H), 4.00 (s, 3H), 3.55 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H22N5O4S: 476.14; nadjeno 476.17 HPLC vreme zadržavanja: 1.13 minuta (kolona A).
PRIMER 72
Primer 72, je dobijen iz Prekursora 5b i 2-dimeulamino-pirazin-5-il stanana da bi se dobio l-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-dimetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C27H28N7O4: 514.22; nadjeno 514.29. HPLC vreme zadržavanja: 1.27 minuta (kolona A).
PRIMER 73
Primer 73, je dobijen iz Prekursora 5b i furan-2-il stanana da bi se dobio l-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(furan-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]pipe ražin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N4O5: 459.17; nadjeno 459.25. HPLC vreme zadržavanja: 1.15 minuta (kolona A).
PRIMER 74
Primer 74, je dobijen iz Prekursora 5b i oksazol-2-il stanana da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(oksazol-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin. 'H NMR (500
MHz, DMSO-d6) 5 9.19 (s, IH), 8.64 (s, IH), 8.34 (s, IH), 8.11 (s, IH), 7.46 (m, 5H), 4.00 (s, 3H), 3.55 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H22N5O4: 460.16; nadjeno 460.23 HPLC vreme zadržavanja: 1.22 minuta (kolona A).
PRIMER 75
Primer 75, je dobijen iz Prekursora 5b i 6-aminopiridin-2-il stanana da bi se dobio 1-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-aminopiridin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H25N604: 485.19; nadjeno 485.24. HPLC vreme zadržavanja: 1.15 minuta (kolona A).
PRIMER 76
Primer 76, je dobijen iz Prekursora 5b i 6-metilpiridin-2-il stanana da bi se dobio 1-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-metil-piridin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C27H26N5O4: 484.20; nadjeno 484.22. HPLC vreme zadržavanja: 1.24 minuta (kolona A).
PRIMER77
Primer 77, je dobijen iz Prekursora 5b i 6-metoksipiridin-2-il stanana da bi se dobio l-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-metoksi-piridin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ r.(M+H)<+>Izračunato za C27H26N5O5: 500.19; nadjeno 500.23. HPLC vreme zadržavanja: 1.26 minuta (kolona A).
PRIMER 78
Primer 78, je dobijen iz Prekursora 5b i 2-acetilamino-tiazol-5-il stanana da bi se dobio l-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-acetilamino-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+II)<+>Izračunato za C26H25N6O5S: 533.16; nadjeno 533.18. HPLC vreme zadržavanja: 1.21 minuta (kolona A).
PRIMER 79
Primer 79, dobijen je iz Prekursora 5b i 2-etilamino-pirazin-5-il stanana da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-etilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C27H28N7O4: 514.22; nadjeno 514.18. HPLC vreme zadržavanja: 1.31 minut (kolona A).
PRIMER 88
Primer 88, dobijen je iz Prekursora 5b i 2-etil-tiazol-5-il stanana da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-etil-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H26N5O4S: 504.17; nadjeno 514.32. HPLC vreme zadržavanja: 1.50 minut (kolona A).
PRIMER 89
Primer 89, dobijen je iz Prekursora 5k i 2-izobutil-tiazol-5-il stanana da bi se dobio 1 -benzoil-4-[(7-(2-izobutil-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C27H28N5O3S: 5042.19; nadjeno 502.26. HPLC vreme zadržavanja: 1.56 minut (kolona E).
PRIMER 90
Primer 90, dobijen je iz Prekursora 5b i 2-izobutil-tiazol-5-il stanana da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-izobutil-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C28H30N5O4S: 532.20; nadjeno 532.27. HPLC vreme zadržavanja: 1.57 minut (kolona E).
PRIMER 91
Primer 91, dobijen je iz Prekursora 5b i 2-(2-butil)-tiazol-5-il stanana da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-(2-butil)-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C28H30N5O4S: 532.20; nadjeno 532.27. HPLC vreme zadržavanja: 1.57 minut (kolona E).
PRIMER 92
Primer 92, dobijen je iz Prekursora 5b i 2-(tiazol-2-il)-tiazol-5-il stanana da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-(tiazol-2-il)-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za ^7^3^0482: 559.12; nadjeno 559.18. HPLC vreme zadržavanja: 1.55 minut (kolona E).
PRIMER 93
Primer 93, dobijen je iz Prekursora 5b i 2-metiltio-tiazol-5-il stanana da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-metiltio-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H24N5O4S2: 522.13; nadjeno 522.17. HPLC vreme zadržavanja: 1.45 minut (kolona E).
PRIMER 95
Primer 95, dobijen je iz Prekursora 5i i pirazin-2-il stanana da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-fluoro-7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 'H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 9.89 (s, IH), 8.70-8.34 (m, 4H), 7.46 (m, 5H), 3.80-3.50 (m, 8H). MSm/ z:(M+H) Izračunato za C24H2oFN603: 459.16; nadj eno 459.33. HPLC vreme zadržavanja: 1.46 minut (kolona G). PRIMER 100
Primer 100, dobijen je iz Prekursora 5b i 2-metilamino-3-metoksi-pirazin-5-il stanana da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-metilamino-3-metoksi-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.65 (s, IH), 8.43 (s, IH), 7.95 (s, IH), 7.45 (m, 5H), 4.21 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.89-3.32 (m, 8H), 3.06 (s, 3H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C27H28N705: 530.22; nadjeno 530.19. HPLC vreme zadržavanja: 1.31 minuta (kolona A).
PRIMER 101
Primer 101, dobijen je iz Prekursora 5b i 2-amino-3-metoksi-pirazin-5-il stanana da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-amino-3-metoksi-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin.<]>H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 8.67 (s, IH), 8.34 (s, IH), 7.96 (s, IH), 7.48 (m, 5H), 4.22 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.92-3.32 (m, 8H), 3.06 (s, 3H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H26N7O5: 516.20; nadjeno 516.23. HPLC vreme zadržavanja: 1.27 minuta (kolona A).
PRIMER 102
Primer 102, dobijen je iz Prekursora 51 i pirazin-2-il stanana da bi se dobio 1-pikolinoil-4-[(4-metoksi-7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin.<*>H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.59 (s, IH), 8.79-7.51 (m, 8H), 4.13 (s, 3H), 3.95-3.34 (m, 811). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H22N704: 472.17; nadjeno 472.25. HPLC vreme zadržavanja: 1.15 minuta (kolona A).
PRIMER 103
Primer 103, dobijen je iz Prekursora 51 i 2-dimetilamino- pirazin-5-il stanana da bi se dobio 1 -pikolinoil-4-[(4-metoksi-7-(2-dimetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H27N8O4: 515.22; nadjeno 515.16. HPLC vreme zadržavanja: 1.29 minuta (kolona A).
PRIMER 104
Primer 104, dobijen je iz Prekursora 5b i 6-aza-benzofuran-2-il stanana da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(6-aza-benzofuran-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. 'H NMR (500 MHz, CDC13) 8 8.48 (d, IH, J= 8.5Hz), 8.36 (s, IH), 8.30 (s, IH), 8.02 (s, IH), 7.64 (d, IH, J=8.55 Hz), 7.41 (m, 4H), 6.92 (s, IH), 4.12 (s, 3H), 3.87-3.38 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C28H24N5O5: 510.18; nadjeno 510.33. HPLC vreme zadržavanja: 1.33 minuta (kolona A).
PRIMER 105
Primer 105, dobijen je iz Prekursora 5m i 2-dimetilamino- pirazin-5-il stanana da bi se dobio (R)-1 -pikolinoil-3 -metil-4- [(7-(2-dimetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3 -il)-oksoacetillpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H27N8O3: 499.22; nadjeno 499.27. HPLC vreme zadržavanja: 1.17 minuta (kolona A).
PRIMER 106
Primer 106, dobijen je iz Prekursora 5n i 2-dimetilamino-pirazin-2-il stanana da bi se dobio (S)-1 -pikolinoil-3 -metil-4- [(7-(2-dimetilamino-pirazin-5 -il)-6-azaindol-3 -il)-oksoacetiljpiperazin.<]>H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 9.08-7.49 (m, 9H), 5.00-3.15 (m, 13H), 1.44-1.27 (m, 3H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H27N8O4: 499.22; nadjeno 499.27. HPLC vreme zadržavanja: 1.19 minuta (kolona A).
PRIMER 109
Primer 109, dobijen je iz Prekursora 5m i tiazol-5-il stanana da bi se dobio (R)-l-pikolinoil -3-metil-4-[(7-(tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin.<*>H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 9.42-7.49 (m, 9H), 4.98-3.14 (m, 7H), 1.43-1.26 (m, 3H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C23H21N6O3S: 461.14; nadjeno 461.28. HPLC vreme zadržavanja: 1.11 minuta (kolona A). PRIMER 110
Primer 110, dobijen je iz Prekursora 5n i tiazol-5-il stanana da bi se dobio (S)-l-pikolinoil -3-metil-4-[(7-(tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]pipe ražin. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 9.44-7.48 (m, 9H), 4.98-3.15 (m, 7H), 1.43-1.26 (m, 3H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C23H21N6O3S: 461.14; nadjeno 461.27. HPLC vreme zadržavanja: 1.13 minuta (kolona A).
PRIMER 111
Primer 111, dobijen je iz Prekursora 5f i 2-amino-pirazin-6-il stanana da bi se dobio (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(7-(2-amino-pirazin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.68-7.45 (m, 10H), 4.89-3.13 (m, 7H), 1.39-0.99 (m, 3H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H24N703: 470.19; nadjeno 470.31. HPLC vreme zadržavanja: 1.30 minuta (kolona A).
PRIMER 112
Primer 112, dobijen je iz Prekursora 5f i 2-amino-piridin-6-il stanana da bi se dobio (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(7-(2-amino-piridin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 8.65-6.89 (m, 1 IH), 4.90-3.12 (m, 7H), 1.39-0.99 (m, 3H). MSm/ z:(M+H) Izračunato za C26H25N603: 469.20; nadjeno 469.32. HPLC vreme zadržavanja: 1.26 minuta (kolona A).
PRIMER 113
Primer 113, dobijen je iz Prekursora 5f i 2-amino-piridin-5-il stanana da bi se dobio (R)-1 -benzoil-3 -metil-4- [(7-(2-amino-piridin-5 -il)-6-azaindol-3 -il)-oksoacetil]piperazin.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 8.75-7.19 (m, 11H), 4.91-3.12 (m, 7H), 1.38-1.25 (m, 3H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H25N603: 469.20; nadjeno 469.34. HPLC vreme zadržavanja: 1.05 minuta (kolona A).
PRIMER 114
Primer 114, dobijen je iz Prekursora 5f i 5-amino-piridin-2-il stanana da bi se dobio (R)-1 -benzoil-3 -metil-4- [(7-(5 -amino-piridin-2-il)-6-azaindol-3 -il)-oksoacetil]piperazin.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 8.67-7.20 (m, 1 IH), 4.88-3.13 (m, 7H), 1.39-1.25 (m, 3H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H25N6O3: 469.20; nadjeno 469.33. HPLC vreme zadržavanja: 1.22 minuta (kolona A).
PRIMER 115
Primer 115, dobijen je iz Prekursora 5b i 2-metilamino-pirazin-5-il stanana da bi se dobio l-benzoil-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(2-metilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacenTjpiperazin. 'li NMR (500 MHz, CD3OD) 8 8.90 (s, IH), 8.61 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.92 (s, IH), 7.46 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 3.85-3.40 (m, 8H), 3.02 (s, 3H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H26N704: 500.20; nadjeno 500.23. HPLC vreme zadržavanja: 1.24 minuta (kolona A). PRIMER 116
Primer 116, dobijen je iz Prekursora 5b i 2-(2-pirolidinon-l-il)-tiazol-5-il stanana da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-((2-pirolidinon-il)-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C28H27N6O5S2: 559.18; nadjeno 559.11. HPLC vreme zadržavanja: 1.39 minuta (kolona E).
PRIMER 117
Primer 117, dobijen je iz Prekursora 5b i 2-metoksi-pirimidin-5-il stanana da bi se dobio 1 -benzoil-4- [(4-metoksi-7-(2-metoksi-pirimidin-5 -il)-6-azaindol-3 -il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H25N6O5: 501.19; nadjeno 501.12. HPLC vreme zadržavanja: 1.21 minuta (kolona E).
PRIMER 118
Primer 118, dobijen je iz Prekursora 5b i 2-(pirol-l-il)-pirimidin-5-il stanana da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-(pirol-l-il)-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C29H26N7O4: 536.20; nadjeno 536.33. HPLC vreme zadržavanja: 1.44 minuta (kolona C).
PRIMER 119
Primer 119, dobijen je iz Prekursora 5b i pirimidin-4-il stanana da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(pirimidin-5 -il)-6-azaindol-3 -il)-oksoacetil]piperazin.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 9.29 (s, IH), 8.88 (d, IH, J=5.4 Hz), 8.48 (d, IH, J=5.25 Hz), 8.26 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.43 (m, 5H), 4.13 (s, 3H), 3.85-3.47 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N604: 471.18; nadjeno 471.32. HPLC vreme zadržavanja: 1.35 minuta (kolona G).
PRIMER 120
Primer 120, dobijen je iz Prekursora 5b i piridazin-3-il stanana da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(piridazin-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 9.16 (s, IH), 8.77 (d, IH, J=8.5 Hz), 8.26 (d, IH, J=3.05 Hz), 8.18 (s, IH), 7.68 (m, IH), 7.43 (m, 5H), 4.13 (s, 3H), 3.85-3.47 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N6O4: 471.18; nadjeno 471.16. HPLC vreme zadržavanja: 1.35 minuta (kolona G).
PRIMER 125
Primer 125, dobijen je iz Prekursora 5i i pirimidin-4-il stanana da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-fluoro-7-(pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 9.36 (s, IH), 8.96 (d, IH, J=5.35 Hz), 8.58 (d, IH, J=5.10 Hz), 8.43 (s, IH), 8.38 (s, IH), 7.43 (m, 5H), 3.85-3.47 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H2oFN602: 459.16; nadjeno 459.15. HPLC vreme zadržavanja: 1.48 minuta (kolona A).
PRIMER 126
Primer 126, dobijen je iz Prekursora 5i i oksazol-2-il stanana da bi se dobio (R)-l-benzoil-3-Metil-4-[7-(oksazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H22N5O4: 444.17; nadjeno 444.25. HPLC vreme zadržavanja: 1.13 minuta (kolona A).
PRIMER 131
Primer 131, dobijen je iz Prekursora 5p i tiazol-2-il stanana da bi se dobio 1-benzoil-4-[7-(tiazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C23H20N5O3S: 446.13; nadjeno 446.04. HPLC vreme zadržavanja: 1.12 minuta (kolona A).
PRIMER 80
DobijanjePrimera80, l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-amino-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: SmešaPrimera78 (9 mg), TFA (3 mL) i vode (1 mL) je mešana na 80°C 10 sati. Pošto je rastvarač uklonjen vakumom, ostatak je prečišćen koristeći hromatografiju na silika gelu da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-amino-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin (3 mg); MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H23N6O5S: 491.15; nadjeno 491.21. HPLC vreme zadržavanja: 1.20 minuta (kolona A).
PRIMER 81
Primer 81, dobijen je iz Prekursora 5b i furan-3-il stanana da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(furan-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]pipera zin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N405: 459.17; nadjeno 459.24. HPLC vreme zadržavanja: 1.13 minuta (kolona A).
PRIMER 150
Primer 150, dobijen je iz Prekursora 5f i 5-amino-pirazin-2-il stanana da bi se dobio (R)-1 -benzoil-3 -metil-4- [(7-(5 -amino-pirazin-2-il)-6-azaindol-3 -il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25II24N7O3: 470.19; nadjeno 470.19. HPLC vreme zadržavanja: 1.14 minuta (kolona G).
PRIMER 153
Primer 153, dobijen je iz Prekursora 5f i 2-amino-pirimidin-5-il stanana da bi se dobio (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(7-(2-amino-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H24N703: 470.19; nadjeno 470.22. HPLC vreme zadržavanja: 1.07 minuta (kolona G).
PRIMER 170
Primer 170, dobijen je iz Prekursora 5f i 4-bor-benzoeve kiseline da bi se dobio (R)-1 -benzoil-3 -metil-4- [(7-(hidroksikarbonil-benzen-4-il)-6-azaindol-3 -il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C28H25N4O5: 497.18; nadjeno 497.10. HPLC vreme zadržavanja: 1.25 minuta (kolona H).
PRIMER 171
Primer 171, dobijen je iz Prekursora 5b i 2-metil-pirimidin-5-il stanana da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-metil-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H25N6O4: 485.19; nadjeno 485.20. HPLC vreme zadržavanja: 1.14 minuta (kolona C).
PRIMER 172
Primer 172, dobijen je iz Prekursora 51 i 5-indol-borne kiseline da bi se dobio 1-pikolinoil -4-[(4-metoksi-7-(indol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoace tiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C28H25N604509.19; nadjeno 509.33. HPLC vreme zadržavanja: 1.14 minuta (kolona J).
PRIMER 173
Primer 173, dobijen je iz Prekursora 51 i tiazol-4-il stanana da bi se dobio 1-pikolinoil -4-[(4-metoksi-7-(tiazol-4-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]pipe ražin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C23H21N6O4S: 477.13; nadjeno 477.06. HPLC vreme zadržavanja: 0.92 minuta (kolona G). PRIMER 174
Primer 174, dobijen je iz Prekursora 5b i tiazol-4-il stanana da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(tiazol-4-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]pipera zin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H22N5O4S: 476.14; nadjeno 476.13. HPLC vreme zadržavanja: 1.12 minuta (kolona G).
PRIMER 175
Primer 175, dobijen je iz Prekursora 5b i 2-(N-dietilaminoetil-N-metil)aminopirazin-5-il stanana da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-(N-dietilaminoetil-N-metil)aminopirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C32H39N8O4:599.31; nadjeno 599.29. HPLC vreme zadržavanja: 1.11 minuta (kolona G).
PRIMER 176
Primer 176, je dobijen iz Prekursora 5b i 2-(N-dimetilaminoetil-N-metil)aminopirazin-5-il stanana da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-(N-dimetilaminoetil-N-metil)aminopirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C30H35N8O4: 571.28; nadjeno 571.23. HPLC vreme zadržavanja: 1.06 minuta (kolona G).
PRIMER 177
Primer 177, je dobijen iz Prekursora 5b i 2-(N-piperazinil)-pirazin-5-il stanana da bi se dobio 1 -benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-(N-piperazinil)-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C29H3iNg04: 555.25; nadjeno 555.19. HPLC vreme zadržavanja: 1.05 minuta (kolona G).
PRIMER178
Primer 178, je dobijen iz Prekursora 5b i 2-(4-morfolinil)-pirazin-5-il stanana da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-(4-morfolinil)-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C29H3oN705: 556.23; nadjeno 556.18. HPLC vreme zadržavanja: 1.27 minuta (kolona G).
PRIMER 179
Primer 179, je dobijen iz Prekursora 51 i 2-etilaminopirazin-5-il stanana da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-etilaminopirazin)-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H27N8O4: 515.22: nadjeno 515.14. HPLC vreme zadržavanja: 1.13 minuta (kolona G).
PRIMER 180
Primer 180, je dobijen iz Prekursora 51 i 2-metilpirazin-5-il stanana da bi se dobio 1-pikolinoil -4-[(4-metoksi-7-(2-metilpirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H24N7O4: 486.19; nadjeno 486.16. HPLC vreme zadržavanja: 1.08 minuta (kolona G).
PRIMER 181
Primer 181, je dobijen iz Prekursora 51 i 2-ciklopropanil-pirazin-5-il stanana da bi se dobio 1- pikolinoil. -4-[(4-metoksi-7-(2-ciklopropanil-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetirjpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C27H26N7O4: 512.20; nadjeno 512.12. HPLC vreme zadržavanja: 1.35 minuta (kolona G).
PRIMER 182
Primer 182, je dobijen iz Prekursora 51 i 2-metoksi-pirazin-5-il stanana da bi se dobio 1- pikolinoil -4-[(4-metoksi-7-(2-metoksi-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H24N7O5: 502.18; nadjeno 502.08. HPLC vreme zadržavanja: 1.15 minuta (kolona G).
PRIMER 183
Primer 183, je dobijen iz Prekursora 51 i 2-benzofuran borna kiselina da bi se dobio 1- pikolinoil -4-[(4-metoksi-7-(benzofuran-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C28H24N5O5: 510.18; nadjeno 510.08. HPLC vreme zadržavanja: 1.33 minuta (kolona G).
PRIMER 184
Primer 184, je dobijen iz Prekursora 51 i 2-dietilaminokarbonil-pirazin-5-il stanana da bi se dobio l-pikolinoil-4-[(4-metoksi-7-(2- dietilaminokarbonil-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C29H3iN805: 571.24; nadjeno 571.19. HPLC vreme zadržavanja: 1.55 minuta (kolona J).
PRIMER 185
Primer 185, je dobijen iz Prekursora 51 i 2-(N-pirolinil)-pirazin-5-il stanana da bi se dobio 1- pikolinoil -4-[(4-metoksi-7-(2-(N-pirolinil)-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C28H29N8O4: 541.23; nadjeno 541.18. HPLC vreme zadržavanja: 1.30 minuta (kolona J).
RIMER 186
Primer 186, je dobijen iz Prekursora 51 i hinoksalin-2-il stanana da bi se dobio 1-pikolinoil -4-[(4-metoksi-7-(hinoksalin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ r.
(M+H)<+>Izračunato za C28H24N7O4: 522.19; nadjeno 522.14. HPLC vreme zadržavanja: 1.68 minuta (kolona J).
PRIMER 194
Primer 194, je dobijen iz Prekursora 5v i pirazin-2-il stanana da bi se dobio 2-metil-1- pikolinoil -4-[(4-metoksi-7-(pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ r.
(M+H)<+>Izračunato za C25H24N7O4: 486.19; nadjeno 486.14. HPLC vreme zadržavanja: 1.50 minuta (kolona G).
PRIMER 147
Prekursor 5i (16.5 mg, 0.05 mmol) u DMF-u (1 mL) je tretiran sa N-benzoilpiperazin hidrohlorid, DEBPT (15 mg, 0.05 mmol) i Hunig's bazom (34 uL, 0.2 mmol) na sobnoj temperaturi 18 sati. Rastvarač je uklonjen vakumom i ostatak je prečišćen reverznom fazom preparativne HPLC. Frakcije pokazuju the right LC/MS(ES<+>) m/z (M+H)<+>= 501 su kolektovani, koncentrovani i ponovo prečišćeni koristeći preparativnu TLC (5% MeOH/CH2Cl2) da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 11.2 (s, IH), 10.0 (s, IH), 9.21 (s, IH), 8.51 (s, IH), 8.41 (s, IH), 8.40 (m, IH), 8.32 (s, IH), 7.62 (m, IH), 7.45 (m, 5H), 3.90-3.50 (bm, 8H).
PRIMER 156
Primer 156, je dobijen iz Prekursora 5b i 4,4-dimetiloksazolin-2-il stanana da bi se dobio l-benzoil-4-[(7-(4,4-dimetiloksazolin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C27H28N5O5: 490.21; nadjeno 490.22. HPLC vreme zadržavanja: 1.20 minuta (kolona C).
PRIMER 169
Primer 169, je dobijen iz Prekursora 5b i 2-(4-piridinkarboksamido)-tiazol-5-il stanana da bi se dobio l-benzoil-4-[(7-(2-(4- piridinkarboksamido)-tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C30H26N7O5S: 596.17; nadjeno 596.14. HPLC vreme zadržavanja: 1.32 minuta (kolona C).
PRIMERI 82- 86, 98, 107, 108, 129, 130, 132, 133. 134
Primeri 82-86, 98, 107, 108, 127, 128, 129, 130, 132, 133 i 134 su dobijeni prema opštem postupku koji je prethodno opisan za Priemre 2-14.
PRIMER 82
Primer 82, je dobijen iz Prekursora 5b i tien-2-il borne kiseline da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(tiofen-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N4O4S: 475.14; nadjeno 475.31. HPLC vreme zadržavanja: 1.14 minuta (kolona A).
PRIMER 83
Primer 83, je dobijen iz Prekursora 5b i tien-2-il borne kiseline da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(tiofen-3-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin. MSm/ z:(M+H) Izračunato za CzsH^C^S: 475.14; nadjeno 475.33. HPLC vreme zadržavanja: 1.16 minuta (kolona A).
PRIMER 84
Primer 84, je dobijen iz Prekursora 5b i 5-karboniltien-2-il bome kiseline da bi se dobio 1 -benzoil-4- [(4-metoksi)7-(5 -karbonil-tiofen-2-il)-6-azaindol-3 -il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H23N4O5S: 503.14; nadjeno 503.23. HPLC vreme zadržavanja: 1.31 minuta (kolona A).
PRIMER 85
Primer 76, je dobijen iz Prekursora 5b i 5-karbonilfurana-2-il borne kiseline da bi se dobio l-(benzoil)-4-[(4-metoksi)-7-(5-karbonil-furan-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H23N4O6: 487.16; nadjeno 487.28. HPLC vreme zadržavanja: 1.44 minuta (kolona A).
PRIMER 86
Primer 86, je dobijen iz Prekursora 5b i 4-metiltiena-2-il borne kiseline da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(4-metil-tiofen-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+II)<+>Izračunato za C26H25N4C»3S: 473.16; nadjeno 473.26. HPLC vreme zadržavanja: 1.28 minuta (kolona A).
PRIMER 98
Primer 98, je dobijen iz Prekursora 5d i 2-benzofuranil borne kiseline da bi se dobio l-benzoil-3-(R)-metil-4-[(7-(benzofuran-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin.<!>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.24 (s, IH), 8.09 (s, IH), 7.70-7.26 (m, 10H), 4.03 (s, 3H), 3.97-3.49 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C29H25N4O3: 509.18; nadjeno 509.18. HPLC vreme zadržavanja: 1.50 minuta (kolona A).
PRIMER 107
Primer 107, je dobijen iz Prekursora 5m i 2-benzofuranil borne kiseline da bi se dobio (R)-l-pikolinoil-3-metil-4-[(7-(benzofuran-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin.
'H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 8.77-7.38 (m, 12H), 4.99-3.16 (m, 7H), 1.44-1.27 (m, 3H).
MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C28H24N5O4: 494.18; nadjeno 494.24. HPLC vreme zadržavanja: 1.35 minuta (kolona A).
PRIMER 108
Primer 108, je dobijen iz Prekursora 5n i 2-benzofuranil borne kiseline da bi se dobio (S)-l- pikolinoil -3-metil-4-[(7-(benzofuran-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C28H24N5O4: 494.18; nadjeno 494.23. HPLC vreme zadržavanja: 1.37 minuta (kolona A).
PRIMER 127
Primer 127, je dobijen iz Prekursora 5i i benzotiofen-2-il borne kiseline da bi se dobio (R)-l-benzoil-3-Metil-4-[(7-(benzotiofen-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C29H25N403S: 509.16; nadjeno 509.21. HPLC vreme zadržavanja: 1.42 minuta (kolona A).
PRIMER 128
Primer 128, je dobijen iz Prekursora 5i i tiofen-2-il borne kiseline da bi se dobio (R)-l-benzoil-3-Metil-4-[(7-(tiofen-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N4O3S: 459.15; nadjeno 459.27. HPLC vreme zadržavanja: 1.22 minuta (kolona A).
PRIMER 129
Primer 129, je dobijen iz Prekursora 5i i tiofen-3-il borne kiseline da bi se dobio (R)-l-benzoil-3-Metil-4-[(7-(tiofen-3-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N4O3S: 459.15; nadjeno 459.34. HPLC vreme zadržavanja: 1.31 minuta (kolona A).
PRIMER 130
Primer 130, je dobijen iz Prekursora 5i i 2,5-dimetil-izoksazol-4-il bome kiseline da bi se dobio (R)-l-benzoil-3-Metil-4-[(7-(2,5-dimetil-izoksazol-4-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H26N5O4: 472.20; nadjeno 472.28. HPLC vreme zadržavanja: 1.14 minuta (kolona A).
PRIMER 132
Primer 132, je dobijen iz Prekursora 5p i 2-metilkarbonil-tiofen-5-il borne kiseline da bi se dobio l-benzoil-4-[(7-(2-metilkarbonil-tiofen-5-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H23N4O4S: 487.14; nadjeno 487.20. HPLC vreme zadržavanja: 1.14 minuta (kolona A).
PRIMER 133
Primer 133, je dobijen iz Prekursora 5p i 2-karbonil-tiofen-5-il borne kiseline da bi se dobio l-benzoil-4-[(7-(2-karbonil-tiofen-5-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H21N4O4S: 473.13; nadjeno 473.11. HPLC vreme zadržavanja: 1.14 minuta (kolona A).
PRIMER 134
Primer 134, je dobijen iz Prekursora 5p i 4-metil-tiofen-2-il borne kiseline da bi se dobio l-benzoil-4-[(7-(4-metil-tiofen-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N403S: 459.15; nadjeno 459.08. HPLC vreme zadržavanja: 1.26 minuta (kolona G). PRIMER 152
Dobijanje Primera 152:
U smešu kiseline prekursora 16 (30 mg, 68 umol), 3-aminopiridina (26 mg, 0.27 mmol) i DMPA (50 mg, 0.41 mmol) dodat je THF (2 mL), i potom EDC (60 mg, 0.31 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline 16 sati. LC/MS analize su pokazale da je glavni proizvod aktivni estar. Reakciona smeša je dodata u DMF (2 mL) rastvor 3-aminopiridina (400 mg, 4.25 mmol) i mešana na temperaturi okoline 16 sati. Posle dodavanja MeOH (4 mL), reakciona smeša je prečišćena preparativnom reverznom fazom HPLC da bi se dobila TFA so imenovanog jedinjenja koristeći postupak: Početak %B = 30, Finalni %B=75, Gradijent vremena = 25 min, Protok = 25ml/min, Kolona: YMC Cl8 5 um 20x100 mm, Kolekcija Frakcije: 10.41-11.08 min. 'H NMR: (DMSO-^6) 8 13.04 (s, IH), 11.17 (s, IH), 9.17 (s, IH), 8.53 (s, IH), 8.35 (m, 3H), 7.44 (bs, 6H), 3.75-3.37 (bm, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 517, 519; HPLC Rt=1.653.
PRIMER 143
DobijanjePrimera 143:
U smešu prekursora 5q (31 mg, 65 umol) I Pd(PPh3)4(20 mg, 17 umol) je dodat 1,4-dioksan (1 ml) I ii (30 mg, 78 umol). Reakciona smeša je zagrevana u zapečaćenoj epruveti na 145°C 4 sata. Posle hladjenja do temperature okoline, u reakcionu smešu je dodat MeOH (4 mL) I potom filtriran. Filtrat je prečišćen reverznom fazom preparativne HPLC da bi se dobila TFA so imenovanog jedinjenja koristeći postupak: Start%B — 25, Finalno %B=90, Vremenski gradijent = 20 min, Protok = 25 ml/min, Kolona: YMC C18 5 um 20x100 mm, Kolekcija Frakcije: 11.14-11.92 min.<!>H NMR: (DMSO-Jđ) 8 12.71 (s, IH), 9.01 (s, IH), 8.36 (s, IH), 8.27 (s, IH), 8.08 (s, IH), 7.44 (bs, 5H), 3.75-3.37 (bm, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 490,492; HPLC Rt=2.250.
PRIMER 149
Dobijanje Primera 149:
U suspenziju jedinjenja primera 143 (12 mg, 24 umol) u sumpornoj kiselini (5%, 2 ml), dodat je natrijum nitrit (22 mg, 0.32 mol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C 30 minuta a potom 1 sat na temperaturi okoline . Posle dodavanja MeOH (4 mL), reakciona smeša je prečišćena reverznom fazom preparativne HPLC da bi se dobio TFA rastvor imenovanog jedinjenja koristeći postupak: Start %B = 20, Finalno %B=85, Vremenski gradijent = 15 min, Protok = 25 ml/min, Kolona: YMC C18 5 um 20x100 mm, Kolekcija Frakcije: 10.67-11.36 min.<J>H NMR: (DMSO-tfđ) 8 12.62 (s, IH), 8.45 (s, IH), 8.35 (s, IH), 8.29 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.44 (bs, 5H), 3.80-3.30 (bm, 8H); LC/MS: (ES+) m/z fM+T-H+ = 4Q1 4Q3 ■ HPTC R.=? 193
PRIMER 144
Dobijanje Primera 144:
U smešu prekursora 5q (50 mg, 105 umol) I Pd(PPh3)4(50 mg, 43 umol) je dodat 1,4-dioksan (1 ml) I iii (77mg, 210 umol). Reakciona smeša je zagrevana u zapečaćenoj epruveti na 145°C 16 sati. Posle hladjenja do temperature okoline, u reakcionu smešu je dodat MeOH (4 mL) i potom filtriran. Filtrat je prečišćen reverznom fazom preparativne HPLC da bi se dobila TFA so imenovanog jedinjenja koristeći postupak: Start%B = 15, Finalno %B=100, Vremenski gradijent = 20 min, Protok = 25 ml/min, Kolona: YMC Cl8 5 um 20x100 mm, Kolekcija Frakcije: 11.80-12.31 min.<J>H NMR: (CD3OD) 8 9.32 (s, IH), 9.25 (s, 2H), 8.50 (s, IH), 8.44 (s, IH), 7.47 (b s, 5H), 4.00-3.44 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 475, 477; HPLC R,=l .833.
PRIMER 87
DobijanjePrimera87, l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksikarbonil-furan-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: Smeša jedinje- njaPrimera85 (19 mg), NaC102(9.2 mg) u mešanom ratsvoru CH3CN (3 mL) I vode (0.5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Postoje reakcija hladjena sa IN NaOH rastvorom (1 mL), smeša je ekstrahovana sa dietil etrom (3x10 mL). Vodene faze su zakišeljene sa IN HC1 da bi se dobio žuti talog (5 mg). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H23N607: 503.16; nadjeno 503.19. HPLC vreme zadržavanja: 1.37 minuta (kolona A).
Opšta Procedura Konvertovanja -NH2Grupe u -NHCOR Grupu
DobijanjePrimera 99,l-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-acetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: l-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-amino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (4 mg) I anhidrid acetatne kiseline (20 mg) su rastvoreni u piridinu (0.5 mL). Reakcija je mešana tri sata na sobnoj temperaturi. Pošto je reakcija hladjena sa MeOH (1 mL), rastvarači su koncentrovani da bi dali ostatak koji je prečišćen koristeći Shimadzu automatizovani preparativni HPLC Sistem da bi se dobilo 3.0 mg željenog jedinjenja, 1 -(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-acetilamino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 9.58 (s, IH), 9.25 (s, IH), 8.45 (s, IH), 8.10 (s, IH), 7.49 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 3.84-3.35 (m, 8H), 2.27 (s, 3H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C27H26N7O5: 528.20; nadjeno 528.22. HPLC vreme zadržavanja: 1.33 minuta (kolona A).
Opšta Procedura Konvertovanja -NH2Grupe u -OH Grupu
Dobijanje Primera 97, l-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacctil]pipcrazin: l-(bcnzoil)-4-[(4-metoksi-7-(2-amino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (15 mg) i NaN02(10 mg) je dodat u rastvor H2SO4(0.1 ml koncentrovane H2SO4razblažene sa 0.3 ml vode). Reakcija je mešana jedan sat na sobnoj temperaturi. Potom, reakciona smeša je neutralizovana sa zasićenim rastvorom Na2C03(10 mL). Rastvarači su koncentrovani da bi dali ostatak koji je prečišćen koristeći Shimadzu automatizovani preparativni HPLC Sistem da bi se dobilo 4.2 mg željenog j edinj enj a, 1 -(benzoil)-4- [(4-metoksi-7-(2-hidroksil-pirazin-5 -il)-6-azaindol-3 -il)-oksoacetiljpiperazin. 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.55 (s, IH), 8.44 (s, IH), 8.31 (s, IH), 8.01 (s, IH), 7.49 (m, 5H), 4.12 (s, 3H), 3.84-3.64 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N6O5: 487.17; nadjeno 487.22. HPLC vreme zadržavanja: 1.13 minuta (kolona A).
Ova opšta procedura je primenjena za dobijanje primera 121, 122, 123, 124, 155, 157, i 162.
PRIMER 121
Primer 121, (R)-1 -(benzoil)-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-pirazin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N6O4: 471.18; nadjeno 471.17. HPLC vreme zadržavanja: 1.39 minuta (kolona G).
PRIMER 121- 2
Primer 121-2, (R)-1 -(benzoil)-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-4-okso-pirazin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin je izolovan za vreme dobijanja Primera 121. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N6O5: 487.17; nadjeno 487.17. HPLC vreme zadržavanja: 1.08 minuta (kolona G).
PRIMER 122
Primer 122, ( R)-l-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-piridin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H24N5O4: 470.18; nadjeno 470.17. HPLC vreme zadržavanja: 1.03 minuta (kolona G).
PRIMER 123
Primer 123, (R)-1 -(benzoil)-3 -metil-4- [(4-metoksi-7-(2-hidroksil-piridin-6-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H-24N5O4: 470.18; nadjeno 470.14. HPLC vreme zadržavanja: 1.28 minuta (kolona G).
PRIMER 124
Primer 124, ( R)-l-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(5-hidroksil-piridin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H24N5O4: 470.18; nadjeno 470.13. HPLC vreme zadržavanja: 1.21 minuta (kolona G).
Dobijanje Primera 138
Dobijanje Primera 138, l-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(l-metilpirazin-2-on-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: l-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin (6 mg), Mel (5 mg) i K2CO3(4 mg) je rastvoren u acetonu (5 mL). Reakcija je mešana četiri sata na sobnoj temperaturi. Pošto je čvrsta supstanca isfiltrirana, osnovna tečnost je koncentrovana da bi dala ostatak koji je prečišćen koristeći Shimadzu automatizovani preparativni HPLC Sistem da bi se dobilo 3.0 mg željenog jedinjenja, l-(benzoil)-4-[(4-metoksi-7-(l-metilpirazin-2-on-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H25N6O5: 501.19; nadjeno 501.14. HPLC vreme zadržavanja: 1.08 minuta (kolona G).
PRIMER 139
Prekursor 4i je rastvoren u DMF-u (2 mL), u koji su dodati V-benzoil-(R)-metilpiperazin hidrohlorid (0.092 g, 0.45 mmol) i 3-(dietioksifosforiloksi)-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (DEPBT, 0.180 g, 0.60 mmol), praćeno dodavanjemN, N-diizopropiletilamina (0.15 ml, 0.87 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi dva sata, i potom su isparljive materije isparavane pod jakim vakumom. Voda je dodata u smešu da bi izazvala taloženje, i čvrste faze su filtrirane i sušene u vakumu. Prečišćavanje sirove čvrste supstance preparativnom hromatografijom na tankom sloju (5% MeOH/CHiCb), I sukcesivno ispiranje sa etrom dajeimenovano jedinjenje:<*>H NMR(CDC13) 5 8.78 (s, IH), 8.32 (s, IH), 8.28 (s, IH), 7.84 (s, IH), 7.44 (b s, 5H), 6.56 (s, IH), 5.00-3.00 (b m, 7H), 1.45-1.20 (b s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 521,523; HPLC Rt= 1.677.
Dobijanje N-vezanog azaindol heterocikličnog derivata iz odgovarajućeg
bromida ili hlorida. Primer opšte procedure:
Opšti uslovi reakcije su prikazani za dobijanje primera 187. Drugi analozi,
primeri 188-193, su dobijeni prema istim reakcionim uslovima.
PRIMER187
Dobijanje jedinjenja Primera 187:Prekursor 5b (30 mg), 1,2,4-triazol (145 mg), Cu (4.4 mg) i K2CO3(9.6 mg) su kombinovani u zapečaćenoj epruveti koja je degasirana pre nego što je zapečaćena. Smeša je zagrevana na 160°C 8 sati. Pošto se smeša ohladila na temperaturu okoline, razblažena je sa MeOH (14 ml) I dihlorometanom (7 mL). Posle filtriranja, filtrat je koncentrovan i ostatak koji je prečišćen koristeći Shimadzu automatizovani preparativni HPLC Sistem da bi se dobilo 12.9 mg željenog jedinjenja 187, l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(l,2,4-triazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C23H22N7O4: 460.17; nadjeno 460.33. HPLC vreme zadržavanja: 1.45 minuta (kolona J).
PRIMER 188 I PRIMER 188 A
Primeri 188 i 188A, su dobijeni prema opštem postupku opisanom iznad počevši od Prekursora 5z i 1,2,3-trizola da bi se dobili Primer 188 i Primer 188A.
Prekursor 5z (0.050 g), 0.050 g Cu u prahu, 0.025 g K2C03i 6 ekvivalenta 1,2,3-triazola su zagrevani na 150°C 16 sati. Reakcija se ohladila do ambijentalne temperature i rastvorena je u MeOH i prečišćena preparativnom HPLC kao što je opisano ranije u opštem postupku da bi se dobio Primera 188 ( 0.0237 g braon supstance, prinos 44%) i drugi izomer Primera 188a.
Primer 188, l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(l ,2,3-triazol-1 -il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C23H22N7O4: 460.17; nadjeno 460.34. HPLC vreme zadržavanja: 1.50 minuta (Kolona J); 1.29 minuta (Kolona L). 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 8.86 (s, IH), 8.34 (s, IH), 7.97 (m, 2H), 7.48 (b, 5H), 4.08 (s, 3H), 3.89-3.56 (m, 8H).
Primer 188A, l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(l,2,3-triazol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C23H22N7O4: 460.17; nadjeno 460.34. HPLC vreme zadržavanja: 1.39 minuta (Kolona J); 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 8.32 (s, IH), 7.76 (s, IH), 7.45 (b, 7H), 4.07 (s, 3H), 3.80-3.30 (m, 8H).
PRIMER 189
Primer 189, dobijen je iz Prekursora 5b i pirazola da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(l-pirazol)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H23N6O4: 459.18; nadjeno 459.01. HPLC vreme zadržavanja: 0.92 minuta (Kolona G).
PRIMER 190
Primer 190, dobijen je iz Prekursora 5b i 3-metilpirazola da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3-metilpirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H25N6O4: 473.19; nadjeno 473.09. HPLC vreme zadržavanja: 1.49 minuta (Kolona G).
PRIMER 191
Primer 191, dobijen je iz Prekursora 5b i 4-metilpirazola da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(4-metilpirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H25N6O4: 473.19; nadjeno 473.09. HPLC vreme zadržavanja: 1.52 minuta (Kolona G).
PRIMER 192
Primer 192, dobijen je iz Prekursora 5b i 3-trifluorometilpirazola da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3-trifluorometilpirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H22F3N604: 527.17; nadjeno 527.09. HPLC vreme zadržavanja: 1.64 minuta (Kolona G).
PRIMER 193
Primer 193, dobijen je iz Prekursora 5b i imidazola da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(l-imidazolil)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H23N6O4: 459.18; nadjeno 459.26. HPLC vreme zadržavanja: 1.22 minuta (Kolona
G).
PRIMER140
Imenovano jedinjenje ja pripremano prema opštem postupku opisanom iznad (Sn-kuplovanje). H NMR: 8.41 (m, IH), 8.33 (m, IH); 8.16 (m, IH), 7.53 (m, IH); 7.47 (bs, 5H); 3.97-3.54 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z(m+H)<+>= 448, Rt= 1.28 min.
PRIMER 141
Imenovano jedinjenje ja pripremano prema opštem postupku opisanom iznad (Sn-kuplovanje).<]>H NMR: 9.71-9.70 (m, IH); 8.80-8.79 (m, IH); 8.66-8.42 (m, 2H); 8.41-8.35 (m, 2H); 7.99-7.92 (m, IH), 7.69-7.53 (m, IH); 7.48-7.44 (m, IH); 5.05-3.15 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z(m+H)<+>= 474. Rt= 1.26min.
PRIMER144
Dobijanje Primera 144:
U smešu prekursora 5q (50 mg, 105 umol) i Pd(PPhs)4(50 mg, 43 umol) je dodat 1,4-dioksan (1 ml) I iii (77 mg, 210 umol). Reakciona smeša je zagrevana u zapečaćenoj epruveti na 145°C 16 sati. Posle hladjenja do temperature okoline, u reakcionu smešu je dodat MeOH (4 mL) i potom filtriran. Filtrat je prečišćen reverznom fazom preparativne HPLC da bi se dobila TFA so imenovanog jedinjenja koristeći postupak: Start%B = 15, Finalno %B=100, Vremenski gradijent = 20 min, Protok = 25 ml/min, Kolona: YMC Cl8 5 um 20x100 mm, Kolekcija Frakcije: 11.80-12.31 min.<*>HNMR:(CD3OD) 5 9.32 (s, IH), 9.25 (s, 2H), 8.50 (s, IH), 8.44 (s, IH), 7.47 (bs, 5H), 4.00-3.44 (bm, 8H);LC/MS:(ES+) m/z (M+H)<+>= 475, 477; HPLC Rt=1.833.
PRIMER 145
Imenovano jedinjenje ja pripremano prema postupku opisanom ranije za primer 146 i prekursor 4k.<!>H NMR: 8.35-8.33 (m, 2H); 8.11 (s, IH); 7.89 (s, IH), 7.43 (bs, 5H); 3.89-3.49 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z(m+H)<+>= 448, Rt= 1.18 min.
PRIMER 146
Prekursor 4m (0.26 mmol) je rastvoren u DMF-u (1 mL) i tretiran sa N-benzoilpiperazin hidrohloridom (59 mg, 0.26 mmol), DEBPT (79 mg, 0.26 mmol) i Hunig's bazom (90 uL, 0.52 mmol) i reakciona smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen vakumom i ostatak je prečišćen reverznom fazom preparativne HPLC. Frakcije koje pokazuju tačno LC/MS:(ES<+>) m/z (M+H)<+>= 449 su kolektovane, koncentrovane i prečišćene ponovo koristeći TLC (5% MeOH/CH2Cl2) da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao bela čvrsta faza.<]>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 10.7 (s, IH); 9.00 (s, IH), 8.54 (s, IH); 8.39 (s, IH), 7.45 (m, 5H), 3.9-3.5 (bm, 8H).
PRIMER 148
Imenovano jedinjenje je dobijeno iz prekursora 4n koristeći iste uslove kuplovanja opisane u poslednjem koraku dobijanja prekursora 5i. *H NMR: 8.82 (m, IH); 8.48-8.45 (m, IH); 8.37-8.33 (m, IH), 8.26-8.23 (m, IH); 7.47 (bs, 5H); 3.97-3.54 (m, 8H). LC/MS:
(ES<+>) m/z(m+H)<+>= 447, Rt= 0.94 min.
PRIMER 151
Primer 151, dobijen je iz Prekursora 51 i tiazol-5-il stanana da bi se dobio 1-pikolinoil -4-[(4-metoksi-7-(tiazol-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]pipe ražin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C23H2iN6C»4S: 477.13; nadjeno 477.13. HPLC vreme zadržavanja: 0.94 minuta (Kolona G).
PRIMER 154
Imenovano jedinjenje je pripremano prema opštem postupku opisanom iznad (Sn-kuplovanje).<]>H NMR: 9.23-9.22 (m, IH); 8.83-8.81 (m, IH); 8.43 (m, IH); 8.36 (m, IH); 7.75-7.73 (m, IH), 7.44 (bs, IH); 3.85-3.49 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z(m+H)' = 459. Rt= 1.39min.
PRIMER 155
Primer 155, 1 -(benzoil)-4- [(4-metoksi-7-(2-hidroksil-pirazin-5-il)-6-azaindol-3 -il)-oksoacetiljpiperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N6O5: 487.17; nadjeno 487.14. HPLC vreme zadržavanja: 1.30 minuta (Kolona G).
PRIMER 157
Primer 157, ( R)-l-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(5-hidroksil-pirazin-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N6O4: 471.18; nadjeno 471.16. HPLC vreme zadržavanja: 1.09 minuta (Kolona G).
PRIMER 161
Primer 161 je dobijen iz prekursora 5p I 3-fenil-5-tributilstanil-l,2,3-triazola
koristeći opšti postupak kuplovanja kalaja pokazan ranije:]H NMR (500 MHz, DMSO) 5 9.67 (s, IH), 8.81 (s, IH), 8.72 (d, J=5.4 Hz, IH), 8.25 (d, J=6.12 Hz, IH), 8.00 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, IH), 7.68 (dd, J=8.2, 7.4 Hz), 7.60 (tt, J=7.4, 1.8 Hz, 2H), 7.48 (br s, 5H), 4.04-3.46 (m, 8H). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C28H24N7O3: 506.19; nadjeno 506.15. HPLC vreme zadržavanja: 1.21 minuta (XTERRA C18 S7 3.0 x 50 mm)).
PRIMER 162
Primer 162, ( R)-l-(benzoil)-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(2-hidroksil-pirimidin-5-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H23N6O4: 471.18; nadjeno 471.13. HPLC vreme zadržavanja: 0.95 minuta (Kolona G).
PRIMER163
U rastvor prekursora 5q (50 mg, 0.11 mmol) u DMF-u (1 mL) dodat je CuCN (30 mg, 0.335 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 170°C 30 minuta. Posle hladjenja do temperature okoline, reakciona smeša je razblažena sa MeOH (15 ml), filtrirana gravitacijom i ostatak je isparavan u vakumu do dobijanja braonkastog ostatka koji je cianoprekursor. U ostatak u DMF-u (1 mL) dodati su natrijum azid (61 mg, 0.95 mmol) i amonijum hlorid (50 mg, 0.95 mmol). Smeša je zagrevana na 90°C 1 sat. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH (4 mL), filtrirana, i filtrat je prečišćen reverznom fazom preparativne HPLC koristeći postupak: Start%B = 20, Finalno %B=80, Vremenski gradijent = 15 min, Protok = 40 ml/min, Kolona: XTERRA Cl8 5 um 20x100 mm, Kolekcija Frakcije: 11.26-11.71 min. Materijal je homogenizovan sa<]>H NMR I HPLC, dok je masena spektroskopija pokazala ekstra pik(vrh) na (M+H)<+=>431:<!>HNMR:(CD3OD) 8.41 (s, IH), 8.12 (s, IH), 7.47 (b s, 5H), 3.97-3.47 (b m, 8H);LC/MS:(ES+) m/z (M+H)<+>= 465, 467; HPLC Rt=l.937.
PRIMER 164
Primer 164, dobijen je iz Prekursora 5a i 4-hidroksikarbonilfenil borne kiseline da bi se dobio l-benzoil-4-[7-(4- hidroksikarbonilfenil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C28H25N4O5: 497.18; nadjeno 497.22. HPLC vreme zadržavanja: 1.20 minuta (Kolona C).
PRIMER 165
Jedinjenje Primera165je dobijeno istim postupkom kao jedinjenje Primera 143 počevši sa prekursorom 5r, ali na 125°C 22 sati i prečišćavanjem preparativnom hromatografijom na tankom sloju (4% MeOH/CH2Cl2):<]>HNMR:(CDC13) 8 11.85 (s, IH), 9.91 (d, J=1.6 Hz, IH), 8.70 (d, J=2.6 Hz, III), 8.65 (dd, J= 1.6, 2.6 Hz, IH), 8.52 (s, IH), 8.35 (d, J=3.1 Hz, IH), 3.73 (b m, 2H), 3.56 (b m, 4H), 3.53 (b m, 2H), 1.48 (s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 471, 473; HPLC Rt=1.690.
PRIMER 167
Prekursor 4m (0.098 mmol) je rastvoren u DMF-u (1 mL) i tretiran sa N-[5-(2-Bromofuroiljpiperazin hidrohloridomom (30 mg, 0.098 mmol), DEBPT (60 mg, 0.19 mmol) i Hunig's bazom (90 uL, 0.52 mmol) i reakciona smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen vakuumom i ostatak je prečišćen reverznom fazom preparativne HPLC. Frakcije koje pokazuju tačno LC/MS:(ES<+>) m/z (M+H)<+>= 518,520 su kolektovane, koncentrovane i prečišćene ponovo koristeći TLC (5% MeOH/CH2Cl2) da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao bela čvrsta faza.<]>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 10.7 (s, IH); 9.00 (s, IH), 8.54 (s, IH); 8.40 (s, IH), 7.06 (d, J=3.4 Hz, IH), 6.46 06 (d, J=3.4 Hz, IH), 3.90-3.66 (bm, 8H).
PRIMER 168
Primer 168, 1 -benzoil-3-(R)-metil-4-[7-(2-tienilkarbonil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin, je dobijen reakcijom l-benzoil-3-(R)-metil-4-[7-(metoksimetilamino)karbonil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina i 2-tienil litijuma koristeći isti postupak kao za dobijanje 1-64, l-benzoil-3-(R)-metil-4-[7-(2-propinil)karbonil)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H23N4O4S: 487.14; nadjeno 487.11. HPLC vreme zadržavanja: 1.31 minuta (Kolona A).
Opšti postupak dobijanja piperazin amida ili karbamida:
Slobodan atom azota piperazina mogao bi biti maskiran kao amidi ili karbamidi putem reakcije piperazina sa acil halogenidima, acil kiselinama ili acil halo formijatima, koji su prikazani u sledećim šemama 80 i 81.
Primeri 195-199 su dobijeni procedurom demonstriranoj u Šemi 80. Tipična procedura je prezentovana u sintezi Primera 195.
Primer 195:Prekursor 5u (40 mg), pirazin karbonil hlorid (50 mg) I I-P^NEt (0.2
g) su kombinovani u 1 ml THF-a. Pošto je reakcija mešana na sobnoj temperaturi 16 sati, smeša je koncentrovana u vakumu da bi se dobio ostatak koji je prečišćen koristeći
automatizovani preparativni Shimadzu HPLC Sistem da bi se dobilo željeno jedinjenje 195 (4.7 mg). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C23H21N8O4: 473.17; nadjeno 473.42. HPLC vreme zadržavanja: 1.14 minuta (Kolona C).
PRIMER 196
Primer 196, je dobijen iz Prekursora 5u i 4-izoksazola karbonil hlorida. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C22H2oN705: 462.15; nadjeno 462.41. HPLC vreme zadržavanja: 1.09 minuta (Kolona C).
PRIMER 197
Primer 197, je dobijen iz Prekursora 5u i 4-(l,2,3-tiodiazola)- karbonil hlorida. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C21H19N8O4S: 479.12; nadjeno 479.31. HPLC vreme zadržavanja: 1.17 minuta (Kolona C).
PRIMER 198
Primer 198, je dobijen iz Prekursora 5u i 5-(3-amino-l,2,4-triazol)- karbonil hlorida. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C21H21N10O4: 477.17; nadjeno 477.36. HPLC vreme zadržavanja: 0.97 minuta (Kolona C).
PRIMER 199
Primer 199, je dobijen iz Prekursora 5u i propanil hloro formijata. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C^^sNćOs: 453.19; nadjeno 453.17. HPLC vreme zadržavanja: 1.53 minuta (Kolona M).
Primeri 200-201 su dobijeni procedurom demonstriranoj u Šemi 81. Tipična procedura je prezentovana u sintezi Primera 200.
PRIMER 200
Primer 200:3-metil-2-pikolinska kiselina ( 140 mg), EDAC (190 mg) pentafluorofenol (180 mg)su kombinovani u DMF-u, i reakcija je mešana 12 sati. Prekursor 3u je potom dodat i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi sledećih 16 sati. Rastvarači su uklonjeni vakumom da bi se dobio ostatak koji je prečišćen koristeći automatizovani preparativni Shimadzu HPLC Sistem da bi se dobilo željeno jedinjenje 200 (28 mg). MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H24N7O4: 486.19; nadjeno 486.14. HPLC vreme zadržavanja: 1.08 minuta (Kolona G).
PRIMER 201
Primer 201, je dobijen iz Prekursora 5u i 6-metil-2- pikolinske kiseline. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H24N704: 486.19; nadjeno 486.28. HPLC vreme zadržavanja: 1.44 minuta (Kolona G). PRIMER 202
Primer 202, je dobijen iz Prekursora 5p i etilpirazol-5-il stanan karboksilata da bi se dobio etil estar 5-{3-[2-(4-Benzoil-piperazin-l-il)-2-okso-acetil]-lH-pirolo-[3,2-b]piridin-7-il}-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H-25N6O5: 501.18; nadjeno 501.13. HPLC vreme zadržavanja: 1.14 minuta (Kolona G).
PRIMER 203
Primer 203, je dobijen iz Prekursora 5p i benzofuran-2-il stanana da bi se dobio l-(7-benzofuran-2-il-lH-pirolo[3,2-b]piridin-3-il)-2-(4-benzoil-piperazin-l-il)-etan-l,2-dion. MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C28H21N4O4: 479.16; nadjeno 479.07. HPLC vreme zadržavanja: 1.31 minuta (Kolona G).
PRIMER 204
Primer 204, je dobijen iz Prekursora 5p i oksazol-2-il stanana da bi se dobio 1-benzoil-4-[7-(oksazol-2-il)-4-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C23H20N5O4: 430.14; nadjeno 430.07. HPLC vreme zadržavanja: 2.08 minuta (Kolona E, 10 minuta gradijent).
PRIMER 205 i PRIMER 206
Primer 205 i 206. U zapečaćenoj epruveti -(4-benzoil-piperazin-l-il)-2-(7-hloro-lH-pirolo[3,2-b]piridin-3-il)-etan-l,2-dion (30 mg, 0.076 mmol), IH-1,2,3-triazol (160 mg, 2.3 mmol), Cu (0) (10 mg, 0.16 mmol) i K2C03(11 mg, 0.080 mmol) su zagrevani na 160°C 16 sati. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH filtrirana kroz celit i koncentrovana. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio l-(4-benzoil-piperazin-l-il)-2-(7-[l,2,3]triazol-2-il-lH-pirolo[3,2-b]piridin-3-il)-etan-l,2-dion:<!>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 8.79 (d, J=6.6 Hz, IH), 8.79 (s, IH), 8.48 (d, J=6.6 Hz, IH), 8.40 (s, 2H), 7.48 (br s, 5H), 4.00-3.55 (m, 8H). MSm/ z(M+H)<+>Izračunato za C22H2oN703: 430.15; nadjeno 430.29. HPLC vreme zadržavanja 0.91 min (Kolona G); i 1-(4-benzoil-piperazin-l-il)-2-(7-
[l,2,3]triazol4-il-lH-pirolo[3,2-b]piridin-3-il)-etan-l,2-dion: 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 8.97 (d, J=1.2 Hz, IH), 8.70 (d, J=5.6 Hz, IH), 8.48 (s, IH), 8.06 (d, J=1.2 Hz, IH), 7.80 (d, J=5.6 Hz, IH), 7.47 (br s, 5H), 4.00-3.45 (m, 8H). MSm/ z(M+H)<+>Izračunato za C22H20N7O3: 430.15; nadjeno 430.29. HPLC vreme zadržavanja 0.90 min (Kolona G);
PRIMER 207
Primer 207, dobijen je kao Primer 205 iz Prekursora 5p i 1,2,4-triazol da bi se dobio 1 -(4-benzoil-piperazin-1 -il)-2-(7- [ 1,2,4] triazol-1 -il-1 H-pirolo [3,2-b]piridin-3 -il)-etan-1,2-dion:<]>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 9.73 (s, IH), 8.82 (d, J=6.6 Hz, IH), 8.77 (s, IH), 8.55 (s, IH), 8.32 (d, J=6.6 Hz, IH), 7.48 (br s, 5H), 4.00-3.45 (m, 8H). MSm/ z(M+H)<+>Izračunato za C22H20N7O3: 430.15; nadjeno 430.27. HPLC vreme zadržavanja 0.87 min (Kolona G);
PRIMER 208
Primer 208, dobijen je kao Primer 205 iz Prekursora 5p i pirazola da bi se dobio 1-(4-Benzoil-piperazin-141)-2-(7-pirazol-l-il-lH-pirolo[3,2-b]piridin-3-il)-etan-l,2-dion:<]>H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 8.87 (d, J=2.7 Hz, IH), 8.70 (s, IH), 8.68 (d, J=6.6 Hz, IH), 8.18 (d, J=1.5 Hz, IH), 8.14 (d, J=6.6Hz, IH), 7.48 (br s, 5H), 6.85 (dd, J=2.7, 1.5 Hz, IH), 4.00-3.50 (m, 8H). MSm/ z(M+H)<+>Izračunato za C23H2iN603: 429.16; nadjeno 429.23. HPLC vreme zadržavanja 0.87 min (Kolona G);
PRIMER 209
Jedinjenje Primera 209 dobij eno je prema opštem postupku opisanom iznad počevši od Prekursora 5i i pirazol-3-karboksil etil estar-5-tributilkalaja dobijenog kako je opisano u sledećim referencama: Heterocvcles, 1992, 33(2), 813-18. Posle hladjenja do temperature ambijenta, reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Ostatak je filtriran kroz filter papir i ispran sa metanolom. Rezultujuća žuta faza je sušena na vazduhu da bi se dobilo Jedinjenje X; 'HNMR (500 MHz, CDC13): 8.33 (s, IH), 8.31 (s, IH), 7.66 (s, IH), 7.46-7.39 (m, 5H);
4.47-4.42 (q, 2H); 3.98-3.45 (m, 8H), 1.43-1.40 (t, 3H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+=>519. Rt= 1.43 min.
PRIMERI 210- 213
Opšti postupak za dobijanje Primera 210-213
Jedinjenje Primera 209 je tretirano sa viškom (>5 ekv.) odgovarajućeg amina i mešano u zapečaćenoj epruveti na temperaturi okoline ili 70° C(R = NFL) za 20 sati. Rezultujući rastvor je koncentrovan u rotacionom isparivaču i prečišćen reverznom fazom preparativne HPLC.
PRIMERI 210 i 214
Jedinjenja Primera 210 i 214 su dobijena iz jedinjenja Primera 209 i amonijum hidroksida sledeći postupak opisan iznad. Xla:<!>H NMR (500 MHz, CD3OD3): 8.40-8.37 (m, IH), 8.28-8.27 (m, IH), 7.58-7.39 (m, 6H), 3.97-3.43 (m, 8H); LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 490. Rt = 1.14 min. Xlb: 8.43 (s, IH); 8.29 (s, IH); 7.56 (s, IH), 7.45-7.55 (m, 5H), 3.99-3.45 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+=>491. Rt = 1.12 min.
PRIMER 211
Jedinjenje Primera 211 je dobijeno iz jedinjenja Primera 209 i metilamina sledeći postupak opisan iznad:<]>H NMR (500 MHz, CD3OD3): 8.43 (s, IH), 8.31 (s, IH), 7.49 (bs, 5H), 7.45 (s, IH), 3.97-3.48 (m, 8H); 2.97 (s, 3H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+=>504. Rt = 1.31 min.
PRIMER 212
Jedinjenje Primera 212 je dobijeno iz jedinjenja Primera 209 i dimetilamina sledeći postupak opisan iznad: LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+=>518.Rt = 122 min.
PRIMER 213
Jedinjenje Primera 213 je dobijeno iz jedinjenja Primera 209 i N-aminoetilmorfolina sledeći postupak opisan iznad:<!>H NMR (500 MHz, CD3OD3): 8.41 (s, IH), 8.31 (s, IH), 7.52-7.49 (m, 6H), 4.19-3.20 (m, 20H); LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+=>603. Rt = 1.03 min.
JEDINJENJA PRIMERA 215- 222
Opšti postupak za dobijanje jedinjenja Primera 215-222
Smeša prekursora 5i, 30 ekvivalenata odgovarajućeg amina, 1 ekvivalent bakra u prahu i 1 ekvivalent kalijum karbonata je zagrevana na 160°C 4-7 sati u zapečaćenoj epruveti. Reakcija je hladjena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz filter papir. Filtrat je razblažen sa metanolom i prečišćen preparativnom HPLC.
PRIMER 215
Primer 215 je dobijen iz prekursora 5i i 1,2,4-triazola sledeći postupak opisan iznad: 'H NMR (500 MHz, CDCL): 11.15 (bs, IH), 9.28 (s, IH), 8.33-8.34 (m, IH), 8.22 (s, IH); 8.10 (s, IH); 7.46-7.42 (m, 5H); 3.90-3.48 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+=>448. Rt = 1.21 min. PRIMER 216
Primer 216 je dobijen iz prekursora 5i i 1,2,3-triazola sledeći postupak opisan iznad: 'H NMR (500 MHz, CDCh): 11.16 (bs, IH), 8.75 (s, IH), 8.37-8.37 (s, IH), 8.15 (s, IH); 7.92 (s, IH); 7.43 (bs, 5H); 3.99-3.48 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 448. Rt = 1.28 min.
PRIMER 217
Primer 217 je dobijen iz prekursora 5i i 1,2,3-triazola sledeći postupak opisan iznad:<!>H NMR (500 MHz, CDCh): 11.12 (bs, IH), 8.78-8.77 (m, IH), 8.37-8.36 (m, IH), 8.02-8.0 (m, 2H); 7.45-7.41 (m, 5H); 4.11-3.45 (m, 8H); LC/MS: (ES<*>) m/z (M+H)<+>= 448. Rt =
PRIMER 218
Primer 218 je dobijen iz prekursora 5i i imidazola sledeći postupak opisan iznad:<J>H NMR (500 MHz, CDCI3): 13.35 (bs, IH), 9.49 (s, IH), 8.35-8.30 (m, IH), 8.20 (s, IH); 7.97 (s, IH); 7.56-7.53 (m, IH); 7.46-7.41 (m, 5H); 3.98-3.40 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)+= 447. Rt =1.25 min.
PRIMER 219
Primer 219 je dobijen iz prekursora 5i i pirazola sledeći postupak opisan iznad: 'H NMR (500 MHz, CDCh): 11.52 (bs, IH), 8.65-8.64 (m, IH); 8.27-8.26 (m, IH), 8.05-8.04 (m, IH); 7.81-7.80 (m, IH); 7.50-7.35 (m, 511); 6.54-6.53 (m, IH); 4.01-3.47 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+=>447. Rt = 1.25 min.
PRIMER 220
Primer 220 je dobijen iz prekursora 5i i pirola sledeći postupak opisan iznad: 'H NMR (500 MHz, CD3OD3): 8.33-8.29 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 5H), 7.38-7.37 (m, 2H), 6.42-6.41 (m, 2H); 3.91-3.40 (m, 8H); LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 446. Rt = 1.34 min.
PRIMER 221
Primer 221 je dobijen iz prekursora 5i i pirolidina sledeći postupak opisan iznad:<*>H NMR (300 MHz, CD3OD3): 8.37 (s, 2H), 7.61-7.59 (m, IH), 7.51-7.38 (m, 5H), 4.08-3.23 (m, 12H); 2.25-2.15 (m, 4H); LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 450. Rt = 0.89 min.
PRIMER 222
Jedinjenje primera 222 je dobijeno iz prekursora 5i i morfolina sledeći postupak opisan iznad:<*>H NMR (300 MHz, CD3OD3): 8.38 (s, IH), 7.86-7.84 (m, IH), 4.14-3.25 (m, 16H); LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+=>466. Rt = 0.988 min.
Dobijanje Prekursora 5w:
U smešu 2u (2.0 g, 7.3 mmol) i CuCN (1.0 g, 11 mmol) dodat je DMF (20 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 150°C 1 sat. Posle hladjenja do sobne temperature, u reakcionu smešu je dodat NaOMe (20 mL, 25 wt.% rastvor u MeOH), i zagrevano je na rastvor amonijum acetata (zas. 500mL). Rezultujuća smeša je filtrirana kroz kratak Celite® sloj. Filtrat je ekstrahovan sa EtOAc (500 mL x 4). Kombinovani ekstrakti su sušeni MgS04i isparavam u vakumu da bi se dobio braonkasti ostatak, koji je tretiran sa MeOH (5 ml x 3) da bi se dobio prekursor 2v kao žuta čvrsta faza (317 mg, 25%). Struktura je potvrdjena NOE-vim eksperimentima. 'H NMR( DMSO- d6)12.47 (s, IH), 8.03 (s, IH), 7.65 (t, J= 2.8, IH), 6.70 (dd, J= 2.8, 1.8, IH), 4.08 (s, 3H); LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 174; HPLC (alternativni uslovi B, kolona G) Rt=1.320.
Dobijanje Prekursora 3h:
U l-etil-3-metilimidazolijum hlorid (85 mg, 0.58 mmol) u ampulu sa zatvaračem dodat je brzo aluminijum hlorid (231 mg, 1.73 mmol). Smeša je energično mešana na sobnoj temperaturi do formiranja jonske tečnosti. Posle hladjenja do sobne temperature, u jonsku tečnost dodato je jedinjenje 2v (50 mg, 0.29 mmol) i etil hlorooksoacetat (0.2 ml, 1.79 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tri sata, hladjena na 0°C i hladjena pažljivim dodavanjem hladne vode (15 ml). Taloži su filtrirani, isprani sa vodom (5 ml x 3) i sušeni u vakumu da bi se dobio 3h kao sivkasta čvrsta faza (50 mg, 63%). žuta čvrsta faza (317 mg, 25%). Struktura je potvrdjena NOE-vim eksperimentima. 'H NMR(DMSO-fifc;13.73 (s, IH), 8.54 (s, IH), 8.26 (s, IH), 4.35 (q, J= 7.0, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.29 (t, J= 7.0, 3H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 274; HPLC (alternativni uslovi B, kolona G) Rt= 1.527.
Dobijanje Prekursora 4p:
U smešu 3h (200 mg, 0.73 mmol)u MeOH (1 mL) dodat je NaOH (2.5 mL, IN vodeni rastvor). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, i potom zakišeljena sa hlorovodoničnom kiselinom (IN,~3 mL) do pH oko 2. Čvrsta faza je filtrirana, isprana sa vodom (5 mL x 4), i sušena u vakumu da bi se dobio 4p kao braonkasta čvrsta faza ( 160 mg, 89%). Jedinjenje 4p je direktno korišćeno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 246; HPLC (alternativni uslovi B, kolona G) Rt= 0.777.
Dobijanje Prekursora 5w:
U smešu 4p (160 mg, 0.65 mmol), DEPBT (390 mg, 1.31 mmol) i benzoilpiperazina hidrohlorida (222 mg, 0.98 mmol) dodat je DMF (2 ml) i N,N-diizopropiletilamin (1.2 ml, 6.9 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati, i koncentrovana do uklanjanja većeg dela rastvarača. Ostatak je razblažen sa MeOH ( 10 ml) i potom filtriran. Filtrat je prečišćen preparativnom reverznom fazom HPLC koristeći postupak: Start %B=15, Finalno%B=70, vremensi gradijent = 30 min, Protok = 40ml/min, Talasna dužina = 220nm, Kolona: XTERRA Cl8 5 um 30 x 100 mm, A=10% MeOH, -90% H2O-0.1% TFA, B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA, Kolektovane Frakcije: 14.03-15.43 min. Struktura je potvrdjena NOE-vim eksperimentima.<!>H NMR( ĐMSO- d6)13.66 (s, IH), 8.45 (s, IH), 8.25 (s, IH), 7.45 (s, 5H), 4.07 (s, 3H), 3.80-3.40 (b m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 418; HPLC (alternativni uslovi B, kolona G) Rt=1.447.
DobijanjePrimera223:
U smešu 5w (15 mg, 0.036 mmol), NaN3(24 mg, 0.36 mmol) i NH4C1 (19 mg, 0.36 mmol) dodat je DMF (1 ml). Reakciona smeša je zagrevana do 100°C tri sata. Posle hladjenja do sobne temperature, u reakcionu smešu je dodat MeOH (4 ml) i smeša je filtrirana. Filtrat je prečišćen preparativnom reverznom fazom HPLC koristeći postupak: Start %B=15, Finalno%B=75, vremensi gradijent = 15 min, Protok = 40ml/min, Talasna dužina = 220nm, Kolona: XTERRA Cl8 5 um 30 x 100 mm, A=10% MeOH, -90% H20-0.1% TFA, B=90% MeOH-10% H20-O.l% TFA, Kolektovane Frakcije: 8.48-9.78 min.<]>H NMR (DMSO-^j 12.68 (b s, IH), 8.26 (s, IH), 8.24 (s, IH), 7.46 (s, 5H), 4.09 (s, 3H), 3.86-3.30 (b m, preklapanje sa širokim pikom vode, 8H) LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 461; HPLC (alternativni uslovi B, kolona G) R(= 1.392.
Dobijanje Primera224i225:
U smešu 5w (10 mg, 0.022 mmol) u MeOH (0.2 ml) i benzena (0.4 ml) dodat je TMSCHN2(0.4 ml, 0.1 M). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 sati, praćeno prečišćavanjem prepartaivnom TLC (1 x 20 x 20 cm, 50 mikrona) sa 10% MeOH/C^Cb da bi se dobila dva jedinjenja kao bele čvrste faze.Primer 224(2.7 mg, 26%);<]>H NMR (DMSO-d6) 12.60 (b s, IH), 8.31 (s, IH), 8.23 (s, IH), 7.46 (s, 5H), 4.50 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 3.80-3.30 (b m, 8H); LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 475, HPLC (alternativni uslovi B, kolona G) Rt=1.672.Primer 225(1.4 mg, 13%), 'H NMR (DMSO-<4) 12.40 (b s, IH), 8.22 (s, IH), 8.20 (s, IH), 7.46 (s, 5H), 4.52 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.80-3.30 (b m, 8H); LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 475, HPLC (alternativni uslovi B, kolona G) Rt=1.373. Ove dve strukture su dalje potvrdjene azot HMBC analizama.<*>TMSCHN2(0.1 M) je dobijen razblaživanjem komercijalno dostupne TMSCHN2(0.2 ml, 2.0 M) sa heksanom (3.8 ml).
PRIMER 226
Šema reakcije za dobijanje primera 226
Dobijanje Primera 226
U smešu 5w (85 mg, 0.204 mmol) i hidroksilamin hidrohlorida (22 mg, 0.305 mmol) u anhidrovanom etanolu (3 ml, 200 proba) dodat je trietilamin (60 uL, 0.4 mmol). Reakciona smeša je zagrevana u zatvorenoj ampuli na 100°C 6 sati. Uklanjanjem rastvarača dobija se prekursor 5x kao bela čvrsta faza, u koju je dodat trietil ortoformijat (3 ml). Smeša je potom zagrevana u zatvorenoj ampuli na 100°C 12 sati. Posle uklanjanja većeg dela viška trietil ortoformijata, ostatak je razblažen sa MeOH (6 ml), praćeno filtracijom. Filtrat je prečišćen preparativnom reverznom fazom HPLC koristeći postupak: Start %B = 30, Finalno %B=50, Vremenski gradijent=20 min, Protok = 40ml/min, Kolona: XTERRA Cl8 5 um 30 x lOOmm, Kolektovana Frakcija: 7.57-7.98 min.<!>H NMR(DMSO-Jd)12.41 (b s, IH), 9.87 (s, IH), 8.27 (s, IH), 8.24 (s, IH), 7.45 (s, 5H), 4.06 (s, 3H), 3.68-3.20 (b m, preklapanje sa širokim pikom vode, 8H); Sledeći HPLC uslovi za analitički LCMS su korišćeni: Kolona: Xterra Cl8 S7 3 x 50 mm; Vremenski gradijent = 3 min; Protok = 4ml/min. LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 461, HPLC Rt=1.390. Proizvod iz sličnog niza daje sledeći IH NMR spektar (metanol-d6) 5 9.32 (s, IH), 8.28 (s, 2H), 7.83 (s, IH), 7.45 (uzak multiplet, 6H), 4.05 (s, 3H), 3.80 (bm, 4H), 3.56 (bm, 4H).
PRIMERI 227 do 229
Primeri 227 do 230 (Tabela 2-1) su dobijeni analogno Primeru 194 izuzev što je odgovarajući supstituisan piperazin bio korišćen. Dobijanje odgovarajući supstituisanog piperazina je opisano za prekursor 17-a u referenci 90b.
Opšti postupak za dobijanje pirazola
3-Supstituisani pirazol može biti dobijen putem sledećeg koraka:
Alkin (1 ekviv.) je rastvoren u 2M rastvora diazometana (5-10 ekviv.) u heksanu i rezultujuća smeša je zagrevana na 110-115°C 12 sati. Pošto je reakcija hladjena (ugašena ) sa MeOH, uklanjanjem rastvarača dobija se ostatak koji je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
PutP-B
Metil keton (1 ekviv.) je dodat u rastvor dimetoksi-DMF-a (5-10 ekviv.) u DMF-u i rezultujuća smeša je zagrevana na 110-115°C 12 sati. Rastvarači su uklonjeni pod vakumom čime se dobija ostatak.
Ostatak pomenut iznad, je pomešan sa hidrazinom (5-10 ekviv.) u etanolu i reakcija je zadržana u refluksu 12 sati. Uklanjanjem rastvarača vakumom dobija se ostatak, koji je korišćen u daljim reakcijama bez prečišćavanja.
Hidrazin (10-20 ekviv. )je dodat u rastvor alkenona ili alkenala (1 ekviv.) u THF-u i rezultujuća smeša je zagrevana na 110-115°C 12 sati. Pošto se smeša ohladila do sobne temperature, višak Ni02-2H20 (5-10 ekv..) je potom dodat u reakcionu smešu i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi narednih 12 sati. Nerastvorljive materije su potom filtrirane i koncentrovane pod vakumom dajući ostatak, koji je korišćen u daljim reakcijama bez prečišćavanja.
Opšti postupak Si- Cu
Silikonmaskirajuća opšta procedura za vezivanje pirazola, imidazola i triazola sa tačkama topljenja višim od 160°C, na C-7 poziciji azaindola: U slučajevima gde su tačke topljenja azota heterociklusa vezanog za azaindol sa tačkom topljenja većom od 160°C, višak heterociklusa (uobičajeno više od 3 ekvivalenta) je zagrevan sa velikim viškom heksametidisalazana ili hloro trimetilsilana (> 10 ekvivalenata) na temperaturi višoj od 140°C oko 12 sati. Višak silirajućeg reagensa je uklonjen vakumom i smeša je kombinovana sa azaindol halogenidom i bakrom katalizovana reakcija je sprovedena kao što je pokazano ispod.
Smeša halo-indola ili halo-azaindol intermedijera, 1-2 ekvivalenta bakra u prahu, sa 1 ekvivalentom pretežno 4-F,6-azaindol serije i 2 ekvivalenta 4-metoksi, 6-azaindol serije; 1-2 ekvivalenta kalijum karbonata, i odgovarajući silirajući heterociklični reagens koji je pripremljen iznad, je zagrevan na 135-16C<T>C 4 do 9 sati, sa 5 sati na 160°C pretežno za 4-F, 6-azaindol serije i 7 sati na 135°C pretežno za 4-metoksi, 6-azaindol serije. Reakciona smeša je hladjena do sobne temperature i filtrirana kroz filter papir. Filtrat je razbležen sa metanolom i prečišćen ili preparativnom HPLC ili silika gelom. U mnogim slučajevima hromatografija nije neophodna, proizvod se može dobiti kristalizacijom sa metanolom.
Primeri 230 do Primera 258 , su dobiieni koristeći iste uslove i postupak korišćene
za sintezu Primera 187:
PRIMER 230
Primer 230, je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije počevši od Prekursora 5z i Pirazola-001 da bi se dobio (R)-l-benzoil-2-metil-4-[(4-metoksi-7-(3-etil-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C27H29N6O4: 501.23; nadjeno 501.17. HPLC vreme zadržavanja: 2.30 minuta (Kolona G, protok 4ml/min, vremenski gradijent 3 min.).
PRIMER 231
Primer 231, je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije počevši od Prekursora 5z i Pirazola-002 da bi se dobio (R)-l-benzoil-2-metil-4-[(4-metoksi-7-(3-propil-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za CogHsiNćCU: 515.24; nadjeno 515.19. HPLC vreme zadržavanja: 2.47 minuta (Kolona G, protok 4ml/min, vremenski gradijent 3 min.).
PRIMER232
Primer 232, je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije počevši od Prekursora 5z I Pirazola-006 da bi se dobio (R)-l-benzoil-2-metil-4-[(4-metoksi-7-(3-ciklobutil-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C29H31N6O4: 527.24; nadjeno 527.16. HPLC vreme zadržavanja: 2.53 minuta (Kolona G, protok 4ml/min, vremenski gradijent 3 min.).
PRIMER 233
Primer 233, je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije počevši od Prekursora 5z I Pirazola-012 da bi se dobio (R)-l-benzoil-2-metil-4-[(4-metoksi-7-(3-etoksi-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C27H29N6O5: 517.22; nadjeno 517.17. HPLC vreme zadržavanja: 2.26 minuta (Kolona G, protok 4ml/min, vremenski gradijent 3 min.).
PRIMER234
Primer 234, je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije počevši od Prekursora 5z i Pirazola-011 da bi se dobio (R)-l-benzoil-2-metil-4-[(4-metoksi-7-(3(2-hidroksilkarboniletan-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]pipera zin; MSm/z:(M+H)<+>Izračunato za C28H29H5O5: 545.21; nadjeno 545.15. HPLC vreme zadržavanja: 2.08 minuta (Kolona G, protok 4ml/min, vremenski gradijent 3 min.).
PRIMER 235
Primer 235, je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije počevši od Prekursora 5z i Pirazola-009 da bi se dobio (R)-l-benzoil-2-metil-4-[(4-metoksi-7-(3-(l-hidroksietil)-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C27H29N6O5: 517.22; nadjeno 517.15. HPLC vreme zadržavanja: 1.43 minuta (Kolona
G).
PRIMERI 236 1237
Primeri 236 i 237, su dobijeni prema opštem postupku opisanom ranije počevši od Prekursora 5z i Pirazola-007 da bi se dobio Primer 236, (R)-l-benzoil-2-metil-4-[(4-metoksi-7-(3-hidroksilmetil-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin i Primer 237, (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(4-hidroksilmetil-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin.
Primer 236, (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(3-hidroksil metil-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H27N6O5: 503.20; nadjeno 503.20. HPLC vreme zadržavanja: 1.87 minuta (Kolona G, protok 4ml/min, vremenski gradijent 3 min.).
Primer 237, (R)-l-benzoil-3-metil-4-[(4-metoksi-7-(4-hidroksilmetil-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C^^tNćO,: 503.20; nadjeno 503.25. HPLC vreme zadržavanja: 1.31 minuta (Kolona G, protok 4ml/min, vremenski gradijent 3 min.).
PRIMER 238
Primer 238, je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije počevši od Prekursora 5z i Pirazola-013 da bi se dobio (R)-l-benzoil-2-metil-4-[(4-metoksi-7-(3-metoksimetil-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C27H29N6O5: 517.22; nadjeno 517.23. HPLC vreme zadržavanja: 1.95 minuta (Kolona G, protok 4ml/min, vremenski gradijent 3 min.).
PRIMER 239
Primer 239, je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije počevši od Prekursora 5z i Pirazola-014 da bi se dobio (R)-l-benzoil-2-metil-4-[(4-metoksi-7-(3-(N,N-dimetilamino)-metil-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C28H32N7O4: 530.25; nadjeno 530.25. HPLC vreme zadržavanja: 1.45 minuta (Kolona G, protok 4ml/min, vremenski gradijent 3 min.).
PRIMERI 190 I 240
Primeri 190 i 240, su dobijeni prema opštem postupku opisanom ranije počevši od Prekursora 5b i 3-metilpirazola da bi se dobili Primeri 190 i 240.
Primer 240, (R)-l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(5-metil-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C2sH25N604: 473.19; nadjeno 473.19. HPLC vreme zadržavanja: 1.35 minuta (kolona G).
Primer 190, (R)-1 -benzoil-4- [(4-metoksi-7-(3 -metil-pirazol-1 -il)-6-azaindol-3 -il)-oksoacetiljpiperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H25N6O4: 473.19; nadjeno 473.17. HPLC vreme zadržavanja: 1.50 minuta (kolona G).
PRIMERI 241 1 242
Primeri 241 i 242, su dobijeni prema opštem postupku opisanom ranije počevši od Prekursora 5z i 3-metilpirazola.
Primer 241, (R)-1 -benzoil-2-metil-4-[(4-metoksi-7-(3-metil-pirazol-1 -il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H26N604: 487.21; nadjeno 486.20. HPLC vreme zadržavanja: 1.54 minuta (kolona G).
Primer 242, (R)-l-benzoil-2-metil-4-[(4-metoksi-7-(5-metil-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H27N6O4: 487.21; nadjeno 486.20. HPLC vreme zadržavanja: 1.41 minuta (kolona G).
PRIMER 243
Primer 243, je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije počevši od Prekursora 5z i 3-t-butilpirazola da bi se dobio (R)-l-benzoil-2-metil-4-[(4-metoksi-7-(3-t-butil-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C29H30N6O4: 529.26; nadjeno 529.29. HPLC vreme zadržavanja: 1.86 minuta (kolona G).
PRIMER 244
Primer 244, je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije počevši iz Prekursora 5z i 3-trifluorometilpirazola da bi se dobio (R)-l-benzoil-2-metil-4-[(4-metoksi-7-(3-trifluorometil-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H24F3N6O4; 541.18 nadjeno 541.25. HPLC vreme zadržavanja: 1.71 minuta (kolona G).
PRIMER 245
Primer 245, je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije počevši iz Prekursora 5z i 1,2,4-triazola da bi se dobio (R)-l-benzoil-2-metil-4-[(4-metoksi-7-( 1,2,4-triazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H24N7O4; 474.19 nadjeno 474.23. HPLC vreme zadržavanja: 1.29 minuta (kolona G).
PRIMER 246
Primer 246, je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije počevši iz Prekursora 5z i 1,2,3-benzotriazola da bi se dobio (R)-l-benzoil-2-metil-4-[(4-metoksi-7-(l,2,3-benzotriazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]pipe ražin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C28H26N7O4; 524.20 nadjeno 524.27. HPLC vreme zadržavanja: 1.68 minuta (kolona G).
PRIMER 247
Primer 247, je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije počevši iz Prekursora 5b i Pirazol-010 da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3-(l-hidroksil-l-metiletil)-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C27H29N6O5; 517.22 nadjeno 517.37. HPLC vreme zadržavanja: 1.38 minuta (kolona L).
PRIMER 248
Primer 248, je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije počevši iz Prekursora 5b i Pirazol-008 da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3-(3-hidroksiletil)-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C26H27N6O5; 503.20. nadjeno 503.27. HPLC vreme zadržavanja: 1.16 minuta (kolona L).
PRIMER 249
Primer 249, je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije počevši iz Prekursora 5b i Pirazol-004 da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3-izo-propil-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C27H-29N6O5; 501.23. nadjeno 501.34. HPLC vreme zadržavanja: 1.74 minuta (kolona L).
PRIMER 250
Primer 250, je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije počevši iz Prekursora 5b i Pirazol-003 da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3-n-pentil-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C29H33N6O4; 529.26. nadjeno 529.34. HPLC vreme zadržavanja: 1.96 minuta (kolona L).
PRIMERI 251 i APP 252
Primeri 251 i 252, su dobijeni prema opštem postupku opisanom ranije počevši iz Prekursora 5b i 3-aminopirazola.
Primer 251, 1 -benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3-amino-pirazol-1 -il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H24N7O4; 474.29. nadjeno 474.24. HPLC vreme zadržavanja: 1.58 minuta (kolona G).
Primer 252, l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(5-amino-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H24N7O4; 474.29. nadjeno 474.22. HPLC vreme zadržavanja: 1.59 minuta (kolona G).
PRIMERI 253 i 254
Primeri 253 i 254, su dobijeni prema opštem postupku opisanom ranije počevši iz Prekursora 5z i 3-aminopirazola.
Primer 253, (R)-1 -benzoil-2-metil-4- [(4-metoksi-7-(3 -amino-pirazol-1 -il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H26N7O4; 488.20. nadjeno 488.25. HPLC vreme zadržavanja: 1.65 minuta (kolona G, protok = 4ml/min, vremenski gradijent = 3min).
Primer 254, (R)-1 -benzoil-2-metil-4- [(4-metoksi-7-(5 -amino-pirazol-1 -il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H26N7O4; 488.20. nadjeno 488.25. HPLC vreme zadržavanja: 1.74 minuta (kolona G, protok = 4ml/min, vremenski gradijent = 3min).
PRIMERI 255 i 256
Primeri 255 i 256, su dobijeni prema opštem postupku opisanom ranije počevši iz Prekursora 5z i 1,2,3-triazola. Prekursor 5z (0,056 g), 0.056 g bakra u prahu, 0.025 g K2CO3i 10 ekvivalenata 1,2,3-triazola su zagrevani na 155-170°C 4 sata. Reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature i ostatak je rastvoren u MeOH-a i prečišćen preparativnom HPLC kao što je opisano ranije u opštim postupcima za dobijanje Priemra 255 (0.020 g) kao braon čvrste faze, prinos 34% i drugog izomer Primera 256.
Primer 255, (R)-l-benzoil-2-metil-4-[(4-metoksi-7-(l,2,3-triazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H24N704; 474.19. nadjeno 474.21. HPLC vreme zadržavanja: 1.84 minuta (kolona G, protok = 4ml/min, vremenski gradijent = 3min). 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 8 8.85 (s, IH), 8.32 (ss, IH), 7.94 (m, 2H), 7.48 (m, 5H), 4.07 (ss, 3H), 4.00-3.00 (m, 7H), 1.33 (m, 3H).
Primer 256, (R)-1 -benzoil-2-metil-4-[(4-metoksi-7-(l ,2,3-triazol-2-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H24N7O4; 474.19. nadjeno 474.21. HPLC vreme zadržavanja: 1.66 minuta (kolona G, protok = 4ml/min, vremenski gradijent = 3min).<]>H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 8.33 (ss, IH), 8.13 (s, IH), 7.46 (m, 7H), 4.07 (ss, 3H), 4.00-3.00 (m, 7H), 1.32 (m, 3H).
PRIMER257
Primer 257, je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije počevši iz Prekursora 5z i 3-hidroksilpirazola da bi se dobio (R)-l-benzoil-2-metil-4-[(4-metoksi-7-(3-hidroksilpirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C25H25N6O5; 489.19 nadjeno 489.15. HPLC vreme zadržavanja: 1.38 minuta (kolona G).
PRIMER258
Primer 258, je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije počevši iz Prekursora 5z i 3-amino-l,2,4-triazola da bi se dobio (R)-l-benzoil-2-metil-4-[(4-metoksi-7-(3-amino-l,2,4-triazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C24H25N8O4; 489.20 nadjeno 489.24. HPLC vreme zadržavanja: 1.69 minuta (kolona G).
Primeri 259 do 265 , su dobijeni prema Opštoj proceduri Si - Cu ( silikon -
maskirajući uslovi ) opisanoj iznad:
PRIMER 259
Primer 259, je dobijen prema opštem postupku Si-Cu( silikon - maskirajući)opisanom ranije počevši iz Prekursora 5z i 3-metilkarbonilpirazola da bi se dobio (R)-l-benzoil-2-metil-4-[(4-metoksi-7-(3-metilkarbonil-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C27H27N6O5; 515.20 nadjeno 515.15. HPLC vreme zadržavanja: 1.51 minuta (kolona G).
PRIMER260
Primer 260, je dobijen prema opštem postupku Si-Cu( silikon - m«sAira/' «ć/)opisanomranije počevši iz Prekursora 5z i 3-fenilpirazola da bi se dobio (R)-l-benzoil-2-metil-4- [(4-metoksi-7-(3 -fenill-pirazol-1 -il)-6-azaindol-3 -il)-oksoacetil]piperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C31H29N6O4; 549.23 nadjeno 549.18. HPLC vreme zadržavanja: 1.82 minuta (kolona G).
PRIMER 261
Primer 261, je dobijen prema opštem postupku Si-Cu( silikon - maskiraj «c7)opisanomranije počevši iz Prekursora 5z i 3-(3-piridinmetilamino)-l,2,4-triazola da bi se dobio (R)-l-benzoil-2-metil-4-[(4-metoksi-7-(3-(3-piridinmetilamino)-l,2,4-triazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin: MSm/ z:(M+H)<+>Izračunato za C30ILJUN9O4; 580.24 nadjeno 580.14. HPLC vreme zadržavanja: 1.15 minuta (kolona G).
PRIMER262
Primer 262 je dobijen u skladu sa opštim postupkom Si-Cu (Silikon-Masking) opisanim ranije, počinjući od prekursora 5z i 3-acetilaminopirazola da bi se dobio (R)-l-benzoil-2-metil-4- [(4-metoksi-7-(3 -acetilamino-pirazol-l-il)-6-azaindol-3 -il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C27H28N7O5: 530.22; nađeno 530.15. HPLC vreme zadržavanja: 1.41 minut (kolona G).
PRIMER 263
Primer 263 je dobijen u skladu sa opštim postupkom Si-Cu (Silikon-Masking) opisanim ranije, počinjući od prekursora 5z i 3-(2-metilpiridin-5-il)pirazola da bi se dobio (R)-l-benzoil-2-metil-4-[(4-metoksi-7 -(3-(2-metilpiridin-5-il)pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin; MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C31H30N7O4: 564.24; nađeno 564.26. HPLC vreme zadržavanja: 1.22 minuta (kolona C).
PRIMER264
Primer 264 je dobijen u skladu sa opštim postupkom Si-Cu (Silikon-Masking) opisanim ranije, počinjući od prekursora 5b i 3-(2-metilpiridin-5-il)pirazola da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3-(2-metilpiridin-5-il)pirazoll-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin; MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C30H28N7O4: 550.22; nađeno 550.26. HPLC vreme zadržavanja: 1.20 minuta (kolona C).
PRIMER 265
Primer 265 je dobijen u skladu sa opštim postupkom Si-Cu (Silikon-Masking) opisanim ranije, počinjući od prekursora 5z i 3-(l,2,4-triazol-l-il)etilpirazola da bi se dobio (R)-l-benzoil-2-metil-4-[(4-metoksi-7-(3-(l,2,4-trilazol-l-il)etil-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazine; MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za CictH^oNgO^: 568.24; nađeno 568.13. HPLC vreme zadržavanja: 1.44 minuta (kolona G).
Primeri 266 do 270 su dobijeni u skladu sa procedurama analognim procedurama
korišćenim za sintezu Primera 15:
PRIMER266
Primer 266 je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije iz Prekursora 5z i 2-amino-pirazin-5-il tributilkalaja, da bi se dobio (R)-l-benzoil- 2-metil-4-[(7-(2-amino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C26H26N7O4: 500.20; nađeno 500.26. HPLC vreme zadržavanja: 1.11 minuta (kolona G).
PRIMER267
Primer 267 je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije iz Prekursora 5zA i 2-amino-pirazin-5-il tributilkalaja, da bi se dobio (R)-l-pikolinoil-2-metil-4-[(7-(2-amino-pirazin-5-il)-6-azaindol-3-il)oksoacetil]pipera- zin; MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C25H25N8O4: 501.20; nađeno 501.30. HPLC vreme zadržavanja: 1.04 minuta (kolona J).
PRIMER 268
Primer 268 je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije iz Prekursora 5xa i 4-metilsulfonilfenil borne kiseline, da bi se dobio (R)-l-pikolinoil-2-metil-4-[(7-(4-metilsulfonil-fenil-l-il)-6-azaindol-3-il)oksoacetil]pipe ražin; MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C28H28N5O6S: 562.18; nađeno 562.19. HPLC vreme zadržavanja: 0.86 minuta (kolona
G).
PRIMER 269
Primer 269 je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije iz Prekursora 5xa i tri-butilstanil pirazina, da bi se dobio (R)-l-pikolinoil-2-metil-4-[(7-pirazinil-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C25H24N7O4: 486.19; nađeno 486.32. HPLC vreme zadržavanja: 1.07 minuta (kolona G).
PRIMER 270
Primer 270 je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije iz Prekursora 5y i tri-butilstanil pirazina, da bi se dobio (R)-l-nikotinoil-2-metil-4-[(7-pirazinil-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin; MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C25H24N704: 486.19; nađeno 486.10. HPLC vreme zadržavanja: 0.96 minuta (kolona L).
Primeri 271 i 272, su dobijeni koristeći „ Opštipostupci konvertovanja - NH2 grupe
u - OHgrupu", prikazano dobijanjem Primera 97:
PRIMER 271
Primer 271 je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije počinjući iz Primera 266 da bi se dobio (R)-l-benzoil-2-metil-4-[(7-(5-hidroksilpirazin-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C26H25N6O5: 501.19; nađeno 501.21. HPLC vreme zadržavanja: 1.08 minuta (kolona G).
PRIMER 272
Primer 272 je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije počinjući iz Primera 267 da bi se dobio (R)-l-pikolinoil-2-metil-4-[(7-(5-hidroksilpirazin-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin; MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C25H24N7O5: 502.18; nađeno 502.19. HPLC vreme zadržavanja: 0.88 minuta (kolona G).
PRIMER 273
Primer 273 je dobijen iz Prekursora 5b i etilamida 1H-[1,2,4]-triazol-3-karbonske kiseline da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3etilaminokarbonil-l,2,4-triazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C26H27N8O5: 531.21; nađeno 531.21. HPLC vreme zadržavanja: 1.75 minuta (kolona G). 'H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 9.35 (s, IH), 8.34 (s, IH), 7.86 (s, IH), 7.48 (b, 5H), 4.06 (s, 3H), 4.00-3.49 (m, 10H), 1.30 (t, 3H, J = 7.5 Hz).
PRIMER274
Primer 274 je dobijen iz Prekursora 5b i metilamida 1H-[1,2,4]-triazol-3-karbonske kiseline da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3metilaminokarbonil-l,2,4-triazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C25H25N8O5: 517.19; nađeno 517.18. HPLC vreme zadržavanja: 1.67 minuta (kolona G).<!>H NMR (500 MHz, CD3OD) 5 9.36 (s, IH), 8.35 (s, IH), 7.88 (s, IH), 7.48 (b, 5H), 4.06 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 8H), 3.02 (s, 3H).
PRIMER 275
Primer 275 je dobijen iz Prekursora 5b i dimetilamida IH-[1,2,4]-triazol-3 - karbonske kiseline da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3dimetilaminokarbonil-l,2,4-triazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C26H27Ng05: 531.21; nađeno 531.28. HPLC vreme zadržavanja: 1.71 minut (kolona G).
PRIMER 276
Primer 276 je dobijen iz Prekursora 5b i metilamida lH-pirazol-3-karbonske kiseline da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3metilaminokarbonil-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C26H26N7O5: 516.20; nađeno 516.27. HPLC vreme zadržavanja: 1.86 minuta (kolona G).
PRIMER 277
Primer 277 je dobijen iz Prekursora 5b i l-(lH-pirazol-3-il)propan-2-ola da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3-(2-hidroksilpropil)-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazina. MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C27H29N6O5: 517.22; nađeno 517.38. HPLC vreme zadržavanja: 1.42 minuta (kolona L).
PRIMER278
Primer 278 je dobijen iz Prekursora 5b i 3-cikloheks-l-enil-lH-pirazola da bi se dobio 1 -benzoil-4- [(4-metoksi-7-(3 -(cikloheksen-l-il)-pirazol-l-il)-6-azaindol-3 -il)-oksoacetiljpiperazin. MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C3oH3iN604: 539.24; nađeno 539.26. HPLC vreme zadržavanja: 1.96 minuta (kolona L).
PRIMER 279
Primer 278 je dobijen iz Prekursora 5b i 4-(lH-pirazol-3-il)butironitrila da bi se dobio 1 -benzoil-4- [(4-metoksi-7-(3-(3 -cij ano-propan-l-il)pirazol-l-il)-6-azaindol-3 -il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C28H28N7O4: 526.22; nađeno 526.35. HPLC vreme zadržavanja: 1.51 minut (kolona L).
PRIMER 280
Primer 280 je dobijen iz Prekursora 5b i 4-(lH-pirazol-3-ilmetil)-tiomorfolin 1,1-dioksida da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3-(l,l-diokso-tiomorfolin-4-il)metil-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C29H32N7O6S: 606.21; nađeno 606.34. HPLC retention vreme zadržavanja: 1.01 minut (kolona L).
PRIMER 281
Primer 281 je dobijen iz Prekursora 5b i 3-izobutil-lH-pirazola da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3-izobutil-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C28H31N6O4: 515.24; nađeno 515.35. HPLC vreme zadržavanja: 1.90 minuta (kolona L).
PRIMER 282
Primer 282 je dobijen iz Prekursora 5b i l-(lH-pirazol-3-il)ciklopentanola da bi se dobio 1 -benzoil-4- [(4-metoksi-7-(3 -(1 -hidroksi-ciklopentil)pirazol-1 -il)-6-azaindol-3 -il)-oksoacetiljpiperazin. MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C29H31N6O5: 543.24; nađeno 543.43. HPLC vreme zadržavanja: 1.51 minut (kolona L).
PRIMER 283
Primer 283 je dobijen iz Prekursora 5b i metil-(lH-pirazol-3-ilmetil)-amina da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3-metilaminometilpirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetiljpiperazin. MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C26H28N7O4: 502.22; nađeno 502.31. HPLC vreme zadržavanja: 1.51 minut (kolona L).
PRIMER284
Primer 284 je dobijen iz Prekursora 5b i 2-metil-l-(lH-pirazol-3-il)-propan-l-ola da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3-( l-hidroksi-2-metilpropil)-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin. MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C28H31N6O5: 531.24; nađeno 531.43. HPLC vreme zadržavanja: 1.63 minuta (kolona L).
PRIMER 285
Primer 285 je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije, počinjući od Prekursora 5b i Pirazola-025 da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3-(4-etoksikarbonil-fenil)oksimetil-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil] piperazin; MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C34H33N6O7: 637.24; nađeno 637.34. HPLC vreme zadržavanja: 1.87 minuta (kolona G).<]>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 58.61 (s, IH), 8.16 (s, IH), 8.02 (d, 2H, J = 15 Hz), 7.76 (s, IH), 7.43 (b, 5H), 7.05 (d, 2H, J = 14.5 Hz), 6.60 (s, IH), 5.29 (s, 2H), 4.33 (q, 2H, J = 12 Hz), 4.03 (s, 3H), 3.80-3.57 (m, 8H). 1.38 (t, 3H, J = 12.0 Hz) .
PRIMER286
Primer 286 je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije, počinjući od Prekursora 5b i 3-(toluen-4-sulfonil)-lH-pirazola da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3-(toluen-4-sulfonil)-pirazol-l-il)-6-azaindol-3-il)okso acetiljpiperazin; MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C31H29N6O6S: 613.19; nađeno 613.28. HPLC vreme zadržavanja: 1.69 minuta (kolona G). 'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.64 (s, IH), 8.21 (s, IH), 7.94 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 7.74 (s, IH), 7.43 (b, 5H), 7.34 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 6.94 (s, IH), 4.04 (s, 3H), 4.00-3.40 (m, 8H), 2.42 (s, 3H).
PRIMER287
Primer 287 je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije, počinjući od Prekursora 5b i 3-(3-trifiuorometil-fenil)-lH-pirazola da bi se dobio l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3 -(3 -trifluorometil-fenil)-pirazol-1 -il)-6-azaindol-3 -il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C31H26F3N6O4: 603.20; nađeno 603.32. HPLC vreme zadržavanja: 1.94 minuta (kolona G). 'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.67 (s, IH), 8.26 (s, IH), 8.09-7.42 (m, 10H), 6.87 (s, IH), 4.01 (s, 3H), 4.00-3.62 (m, 8H).
PRIMER 288
Primer 288 je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije, počinjući od Prekursora 5b i 3-(4-trifluorometil-fenil)-lH-pirazola da bi se dobio 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3 -(4-trifluorometil-fenil)-pirazol-l-il)-6-azaindol-3 -il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C3iH26F3N604: 603.20; nađeno 603.32. HPLC vreme zadržavanja: 1.96 minuta (kolona G).<!>H NMR (500 MHz, CDCh) 8 8.69 (s, IH), 8.26 (s, IH), 8.09-7.43 (m, 10H), 6.87 (s, IH), 4.01 (s, 3H), 4.00-3.62 (m, 8H).
PRIMER289
Primer 289 je dobijen prema opštem postupku opisanom ranije, počinjući od Prekursora 5b i l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3-propilsulfanil-[l,2,4]triazol-l-il)-6-azaindol-3-il)oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C26H28N7O4S: 534.19; nađeno 534.32. HPLC vreme zadržavanja: 1.65 minuta (kolona G).<!>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 9.09 (s, IH), 8.18 (s, IH), 7.70 (s, IH), 7.37 (m, 5H), 4.05 (s, 3H), 3.90-3.30 (m, 8H), 3.18 (t, 2H,J= 11.5 Hz), 1.74 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J = 12.5 Hz).
PRIMER 290
Primer 209 (18 mg) je rastvoren u 1 ml AcOOH (37% u AcOH) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 10 sati. Uklanjanjem rastvarača pod vakuumuom dobijen je ostatak koji je prečišćen pomoću Shimadzu automatskog preparativnog HPLC sistema da bi se dobio Primer 290, l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3-(propan-l-sulfonil)-[l,2,4]triazol-l-il)-6-~„~:„j~i t<:>i\ „1 +:n„: \ jp/_. a j i m+ t x—-n tt xt/-\n.rrr1 <->nađeno 566.30. HPLC vreme zadržavanja: 1.44 minuta (kolona G). 'H NMR (500 MHz, CDC13) 5 9.33 (s, IH), 8.24 (s, IH), 7.80 (s, IH), 7.43 (m, 5H), 4.08 (s, 3H), 3.90-3.50 (m, 8H), 3.42 (t, 2H, J = 8.00 Hz), 1.90 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.50 Hz).
PRIMER 291
Primer 290, dobijen u prethodnom koraku, je rastvoren u 5 ml MeONa (8 wt% u MeOH) na sobnoj temperaturi i smeša je zagrevana na 90°C 10 sati, da bi se dobio 291, 1-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3-metoksi-[1,2,4)triazol-1 -il)-6-azaindol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C24H24N7O5: 490.18; nađeno 490.29. HPLC vreme zadržavanja: 1.36 minuta (kolona G).
PRIMER292
Primer 288 (8 mg) je rastvoren u 0.2 ml koncentrata na sobnoj temperaturi i smeša je zagrevana na 70°C 6 sati. Zatim je smeša ohlađena vodom (2 ml) da bi se dobio Primer 292, koji je prečišćen pomoću Shimadzu automatskog preparativnog HPLC sistema (dobijeno 2.1 mg Primera 292). Primer 292, l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3-(4-hidroksilkarbonilfenil)-pirazol-l-il)-6-azaind ol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C3iH27N606: 579.20; nađeno 579.28. HPLC vreme zadržavanja: 1.72 minuta (kolona G). 'H NMR (500 MHz, CDCh) 8 8.71 (s, IH), 8.29 (s, IH), 8.15 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 7.97 (d,2H, J = 8.00 Hz), 7.80 (s, IH), 7.45 (m, 5H), 6.90 (s, IH), 4.05 (s, 3H), 4.02-3.49 (m. 8H).
PRIMER 293
Primer 288 (8 mg) je rastvoren u 0.2 ml koncentrata na sobnoj temperaturi i smeša je zagrevana na 70°C 6 sati. Zatim je smeša ohlađena sa MeOH (2 ml) da bi se dobio Primer 293, koji je prečišćen pomoću Shimadzu automatskog preparativnog HPLC sistema (dobijeno 1.1 mg Primera 292). Primer 293, l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3-(4-metoksikarbonilfenil)-pirazol-l-iyl)-6-azain dol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C32H29N6O6: 593.21; nađeno 593.32. HPLC vreme zadržavanja: 1.84 minuta (kolona G). *H NMR (500 MHz, CDCh) 8 8.74 (s, IH), 8.29 (s, IH), 8.16 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.00 Hz), 7.79 (s, IH), 7.44 (m, 5H), 6.89 (s, IH), 4.05 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.90-3.40 (m. 8H).
PRIMER 294
Primer 287 (6 mg) je rastvoren u 0.2 ml koncentrata na sobnoj temperaturi i smeša je zagrevana na 70°C 6 sati. Zatim je smeša ohlađena vodom (2 ml) da bi se dobio Primer 294, koji je prečišćen pomoću Shimadzu automatskog preparativnog HPLC sistema (dobijeno 2.7 mg Primera 294). Primer 294, l-benzoil-4-[(4-metoksi-7-(3-(3-hidroksilkarbonilfenil)-pirazol-l-il)-6-azaind ol-3-il)-oksoacetil]piperazin; MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C31H27N6O6: 579.20; nađeno 579.28. HPLC vreme zadržavanja: 1.74 minuta (kolona G). 'H NMR (500 MHz, CDC13) 8 8.76 (s, IH), 8.56 (s, IH), 8.30 (s, IH), 8.10 (m, 2H), 7.77 (m, IH), 7.80 (s, IH), 7.45 (m, 5H), 6.87 (s, IH), 4.04 (s, 3H), 4.00-3.40 (m, 8H).
PRIMER 295
Primer 136 (6 mg), anhidrid ćilibarne kiseline (20 mg) i DMAP (5 ml) su rastvoreni u 5 ml anhidrovanog piridina na sobnoj temperaturi i smeša je zagrevana do refluksa 10 sati. Zatim je smeša ohlađena sa MeOH i rastvarači su uklonjeni u vakuumu da bi se dobio ostatak koji je prečišćen pomoću Shimadzu automatskog preparativnog HPLC sistema da bi se dobio Primer 295 (2.4 mg), 2,2 -Dimetil-ćilibarna kiselina 4-(l-{3-[2-(4-benzoil-3-metil-piperazin-l-il)-2-oksoacetil]-4-metoksi-l H-pirolo[2,3-c]piridin-7-il}-lH-pirazol-3-ilmetil) estar; MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C32H35N608: 631.25; nađeno 631.34. HPLC vreme zadržavanja: 1.64 minuta (kolona G).
PRIMER 296
Primer 111 (10 mg), rrara'-epoksisukcinil hlorid (20 mg) i Et3N (0.2 mio) su rastvoreni u 2 ml anhidrovanog THF na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 10 sati. Zatim je ohlađena vodom i rastvarači su uklonjeni u vakuumu da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću Shimadzu automatskog preparativnog HPLC sistema da bi se dobio Primer 296 (2 mg), 3-(6-{3[2-(4-Benzoil-2-metil-piperazin-l-il)-2-okso-acetil]-lH-pirolo[2,3-c]piridin-7-il}-pirazin -2-ilkarbamoil)-oksiran-2-karbonska kiselina; MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C29H26N7O7: 584.19; nađeno 584.36. HPLC vreme zadržavanja: 1.44 minuta (kolona G).
PRIMER 297
Primer 112 (10 mg),/rans-epoksisukcinil hlorid (20 mg) i Et3N (0.2 mio) su rastvoreni u 2 ml anhidrovanog THF na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 10 sati. Zatim je ohlađena vodom i rastvarači su uklonjeni u vakuumu da bi se dobio ostatak, koji je prečišćen pomoću Shimadzu automatskog preparativnog HPLC sistema da bi se dobio Primer 297 (5 mg), 3-(6-{3-[2-(4-Benzoil-2-metil-piperazin-l-il)-2-okso-acetil]-lH-pirolo[2,3-c]piridin-7-il}-piridin -2-ilkarbamoil)-oksiran-2-karbonska kiselina; MS m/z: (M+H)<+>Izračunato za C30H27N6O7: 583.19; nađeno 583.34. HPLC vreme zadržavanja: 1.31 minut (kolona G).
PREKURSOR 4P
Prekursor 2p (200 mg, 1.0 mmol) je rastvoren u anhidridu trihlorosirćetne kseline (1.2 mL) i zagrevan na 80°C 3 sata. Dodat je MeOH (10 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Isparljive materije su uklonjene u vakuumu. Ostatak je razblažen sa AcOEt (25 mL) i ispran vodom (2 x 25 mL). Organski sloj je osušen preko Na2S04, filtriran i koncentrovan. Dobijeno sirovo ulje je rastvoreno u DMF-u (1 mL) i tretirano 2M rastvorom MeNH2u MeOH (2 mL). Reakciona smeša je ešana na sobnoj temperaturi 18 sati. LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 234. Isparljive materije su uklonjene u vakuumu i sirovina (134 mg) je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
PREKURSOR 4P
Prekursor 4p je dobijen od prekursora 2u prema proceduri opisanoj za dobijanje prekursora 4m. LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 306. Prenet je u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.
PRIMER 298
Primer 298 je dobijen od prekursora 4p, tretiranjem EDC-om (434 mg, 2.3 mmol), HOBt-om (308 mg, 2.3 mmol) i benzilpiperazinom (304 mg, 1.36 mmol) u DMF-u (2 ml). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati i zatim koncentrovana u vakuumu i prečišćena reverznom fazom HPLC da bi se dobilo imenovano jedinjenje. LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 478; rt = 1.25 min.
PREKURSORI2V i 2VV
U rastvor trimetilsilildiazometana (2M u heksanu, 5.3 mL) u dietiletru (10 mL), je dodat n-BuLi (2.5 M u heksanu, 4.2 mL) na 0°C. Posle mešanja od 20 minuta, dobijena smeša je dodata u rastvor 4-fluoro-7-bromo-6-azaindola (340 mg, 2.1 mmol) u dietiletru (5 mL). Reakcija je mešana na 0°C 60 minuta i zatim prekinuta vodom (20 mL). Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom (2 x 40 mL). Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je samleven sa etil acetatom. Čvrsta masa je filtrirana i osušena na vazduhu do dobijanja prekursora 2v u vidu bele čvrste mase (35 mg). 'HNMR (300MHz, CD3OD): 8.43 (bs, IH); 8.09-8.08 (m, IH); 7.64-7.63 (m, IH); 6.72-6.71 (m, IH). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)+ = 204. Rt = 0.50 min. Filtrat je koncentrovan i prečišćen na silika gel koloni ispiranjem 5-10% etil acetat/heksanom do dobijanja prkursora 2w kao žute čvrste mase (422 mg). 'HNMR (300MHz, CDC13): 8.09-8.08 (m, IH); 7.47-7.45 (m, IH); 6.69-6.67 (m, IH); 0.45 (s, 9H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)+ = 276. Rt= 1.39min.
PREKURSOR40
Prekursor 4q je dobijen prema pocedurama opisanim ranije za jedinjenje 4m. LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 276; rt = 0.42 min.
PRIMER 299
Imenovano jedinjenje je dobijeno prema kuplovanim postupcima prethodno opisanim za prekursor 5a 'HNMR (300MHz, DMSO): 8.44(m, IH); 8.33-8.31 (m, 2H); 7.44(m, 5H); 3.87-3.40(m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z(M+H)<+>= 448. Rt = 1.04min.
N- HYDROXY- ACETAMIDIN
Rastvor natrijum etoksida (32.5 mL, 21 % w/v) je dodavan tokom 1 sat u rastvor hidrohlorida (3.5 g, 0.05 mol) i fenolftaleina (5 mg) u etanolu (20 mL). Posle mešanja 3 sata na sobnoj temperaturi, dodat je acetonitril (1.4 g). Reakcija je mešana 2 sata i zatim zagrevana na 40°C tokom 48 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je ostavljen na sobnoj temperaturi 48 sati, prečišćen na silika gel koloni ispiranjem sa 9:1 dihlorometammetanol, da bi se dobio N-hidroksi-acetamidin (1.8 g, 73%).<]>HNMR (300MHz, DMSO): 8.60 (s, IH); 5.51 (bs, 2H); 1.60 (s, 3H).
PREKURSOR2Y
Rastvor 4-fluoro-7-bromo-6-azaindola (100 mg, 0.46 mmol), N-Hidroksiacetamidina (170 mg, 2.3 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (200 mg, 0.17 mmol) i trietilamina (0.2 mL, 1.4 mmol) u toluenu (2.5 mL) je zagrevan u refluksu u atmosferi ugljen monoksida 18 sati. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen etil acetatom (10 mL) i ispran vodom (2 x 25 mL). Organski sloj je koncentrovan i prečišćen preparativnom HPLC do dobijanja prekursora 2y (5 mg, 5%).
'HNMR (300MHz, CDCh): 10.22 (bs, IH); 8.32-8.31 (m, IH); 7.55-7.53 (m, IH); 6.81-6.79 (m, IH); 2.55 (s, 3H). LC/MS: (ES<+>) m/z(M+H)<+>= 219. Rt = 1.15 min.
PREKURSOR 4R
Prekursor 4r je dobijen prema prethodno opisanoj poceduri za jedinjenje 4k LC/MS:
(ES<+>) m/z (M+H)<+>= 291. Rt = 0.87 min.
PRIMER 300
Imenovano jedinjenje je dobijeno prema opštim procedurama kuplovanja opisanim ranije za prekursor 5a i koristeći prekursor 4k i benzoil piperazin kao sirovine. 'HNMR (300MHz, CDCh): 10.92 (bs, IH); 8.51-8.50 (m, IH); 8.41-8.40 (m, IH); 7.43 (m, 5H); 3.97-3.50 (m, 8H); 2.58 (s, 3H). LC/MS: (ES<+>) m/z(m+H)<+>= 463. Rt = 1.24 min.
PREKURSOR 2Z
1 -metil-1,2,4-triazol (249 mg, 3 mmol) je rastvoren u anhidrovanom THF-u (3 mL) i ohlađen na -78°C. Siringom je dodat n-BuLi (2.5 M u heksanu, 1.2 ml). Posle mešanja od 10 minuta, dodat je ZnCl2(0.5 M u heksanu, 6 mL). Reakciona smeša je mešana na -78°C 20 minuta, zatim zagrejana na sobnu temperaturu. Dobijena smeša je prebačena siringom u bocu pod pritiskom koja je sadržala smešu 4-fluoro-7-bromo-6-azaindola (215 mg, 1.0 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (127 mg, 0.11 mmol) i dioksana (6mL). Reakciona smeša je zagrevana na 120°C u zapečaćenoj boci tokom 15 sati, a zatim ohlađena na sobnu isprana vodom (2 x 20 mL). Organski sloj je koncentrovan i prečišćen preparativnom HPLC. Kristalizacijom u mešavini metanol/voda je dobijen Prekursor 2z (80 mg, 37%).
'HNMR. (300MHz, CDCh): 11.10 (bs, IH); 8.18-8.17 (m, IH); 8.02-8.01 (m, IH); 7.50-7.48 (m, IH); 6.74-6.72 (m, IH); 4.52 (s, 3R). LC/MS: (ES<+>) m/z(M+H)<+>= 218. Rt = 1.23 min.
PREKURSOR4S
Prekursor 4s je dobijen prema postupku opisanom ranije za prekursor 4m. LC/MS:
(ES<+>) m/z(M+H)<+>= 293. Rt = 0.92 min.
PRIMER 301
Imenovano jedinjenje je dobijeno prema opštim procedurama kuplovanja opisanim ranije za prekursor 5a i koristeći prekursor 4s i benzoil piperazin kao sirovine. 'HNMR (300MHz, CDCh): 11.86 (bs, IH); 8.37-8.36 (m, IH); 8.32-8.31 (m, IH); 8.02-8.01 (m, IH); 7.42(m, 5H); 4.51 (s, 3H); 3.95-3.51 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z(M+H)<+>= 462 Rt = 1.32min.
DOBIJANJE PREKURSORA 4T
U rastvor l-etil-3-metil imidazolium hlorida (2.7g, 18.6mmol) i aluminijum hlorida (7.5g, 55.8mmol) je dodat prekursor 2i (2.0g, 9.3mmol), a zatim polako etiloksalilacetat (2.1ml, 18.6mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati i ugašena laganim dodavanjem ledene vode (20 mL). Svetio braon čvrsta masa je precipitirala i sakupljena je filtracijom i osušena na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje prekursor 4t (2.2g, 82%). LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 289. Rt = 0.85min.
DOBIJANJE PREKURSORA 5AB
Mešavina jedinjenja prekursor 4t (500mg, 1.74 mmol), benzilpiperazin hidrohlorida (395mg, 1.74 mmol), DEBPT (520mg, 1.74 mg) i diizopropiletilamina (0.61ml, 3.48mmol) u 3 ml DMF-a je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana vodom (50 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 50 mL). Organski ekstrakti su kombinovani i osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani do suvog. Ostatak je ponovo rastvoren u EtOAc i prekursor 5ab je iskristalisao kao braonkasta čvrsta masa i sakupljen je filtracijom (221 mg, 27%). 'HNMR (d, MeOD): 8.4 (s, IH), 8.1 (s, IH), 7.5 (bs, 5H), 3.82-3.53 (m,8H); MS m/z 461 (MH); Rt = 1.24 min.
OPŠTI POSTUPAK ZA DOBIJANJE PRIMERA 302- 315
Opšti postupak za dobijanje 7- N- vezanih heterociklusa
Mešavina prekursora 5ab za primere 302-313 ili 5ac za primere 314-315, 15-30 ekvivalenata odgovarajućeg amina, uglavnom je upotrebljavano 30 ekvivalenata, 1 ekvivalent bakra u prahu i 1 ekvivalent kalijum karbonata je zagrevana na 160°C tokom 4-7 sati u zapečaćenoj epruveti. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena sa EtOAc i filtrirana kroz filter papir. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i ostatak je razblažen metanolom i prečišćen preparativnom HPLC.
PRIMER 303
Primer 303 je dobijen od prekursora 5ab i 1,2,4-triazola prema gore opisanom postupku. 'HNMR(500MHz, CDCh): 11.15 (bs, IH); 9.28 (s, IH); 8.33-8.34 (m, IH); 8.22 (s, IH); 8.10 (s, IH); 7.46-7.42 (m, 5H); 3.90-3.48 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 448. Rt= 1.21min.
PRIMER 304
Primer 304 je dobijen od prekursora 5ab i imidazola prema gore opisanom postupku.
'H NMR (500MHz, CDCh): 13.35 (bs, IH); 9.49 (s, IH); 8.35-8.30 (m, IH); 8.20 (s, IH); 7.97 (s, IH); 7.56-7.53 (m, IH); 7.46-7.41 (m, 5H); 3.98-3.40 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)+ =447. Rt=1.25min.
PRIMER 305
Primer 305 je dobijen od prekursora 5ab i pirazola prema gore opisanom postupku.
'H NMR (500MHz, CDC13): 11.52 (bs, IH); 8.65-8.64 (m, IH); 8.27-8.26 (m, IH); 8.05-8.04 (m, IH); 7.81-7.80 (m, IH); 7.50- 7.35 (m, 5H); 6.54- 6.53 (m, IH); 4.01- 3.47 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 447. Rt = 1.25min. Jedinjenje primera 222 je dobijeno od prekursora 5i i morfolina prema gore opisanom postupku.<]>H NMR (300MHz, CD3OD3): 8.38 (s, IH); 7.86-7.84 (m, IH); 4.14-3.25 (m, 16H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)+ = 466. Rt = 0.988min.
PRIMERI 306 I 307
Primeri 306 i 307 su dobijeni od prekursora 5ab koristeći opšti postupak prethodno opisan koristeći 3-metiltriazol. Primer 306: 'H NMR (500MHz, CDC13): 9.14 (s, IH); 8.32 (s, IH); 8.06 (s, IH); 7.42 (m, 5H); 3.75-3.85 (m, 4H); 3.55-3.70 (m, 4H); 2.57 (s, 3H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 462. Rt = 1.27min. Primer 307:<]>H NMR (500MHz, CDCI3): 8.29 (s, IH); 8.17 (s, IH); 8.05 (s, IH); 7.42 (m, 5H); 4.75-4.85 (m, 4H); 4.55-5.70 (m, 4H); 3.02 (s, 3H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 462; rt = 1.27 min.
PRIMER 308
Primer 308 je dobijen od prekursora 5ab i pirola prema gore opisanom postupku. 'H NMR (300MHz, CD3OD3): 8.33-8.29 (m, 2H); 7.49-7.40 (m, 5H); 7.38-7.37 (m, 2H); 6.42-6.41 (m, 2H); 3.91-3.40 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 446; rt = 1.34 min.
PRIMER 309
Imenovano jedinjenje je dobijeno od prekursora 5ab pomoću opšteg postupka prethodno opisanog, koristeći 3-aminopirazol.<!>HNMR (300MHz, DMSO): 12.42 (bs, IH); 8.34-8.33 (m, IH); 8.31-8.30 (m, IH); 8.04-8.03 (m, IH); 7.44 (bs, 5H); 5.935.92 (m, IH); 3.80-3.16 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 462. Rt = 1.26min.
PRIMER 310
Imenovano jedinjenje je dobijeno od prekursora 5ab pomoću opšteg postupka prethodno opisanog, koristeći 3-metilpirazol. 'H NMR (500MHz, CDCI3): 11.59 (bs, IH); 8.53-8.52 (m, IH); 8.27-8.26 (m, IH); 8.02-8.01 (m, IH); 7.46-7.42 (m, 5H); 6.32-6.31 (m, IH); 3.82-3.48 (m, 8H); 2.43 (s, 3H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 461. Rt = 1.50min.
PRIMER 311
Imenovano jedinjenje je dobijeno od prekursora 5ab pomoću opšteg postupka prethodno opisanog.<]>H NMR (500MHz, CDCI3): 11.92 (bs, IH); 8.28-8.27 (m, IH); 8.08-8.07 (m, IH); 7.47-7.42 (m, 5H); 6.73-6.72 (m, IH); 4.45-4.38 (m, 2H); 4.0-3.49 (m, 8H); 2.84 (s, 3H); 1.44-1.37 (m, 3H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 533. Rt = 1.67min.
PRIMER 312
Primer 312 je dobijen od prekursora 5ab pomoću opšteg postupka prethodno opisanog, koristeći 3-metilpirazol. 'H NMR (300MHz, CDCh): 11.61 (bs, IH); 8.23-8.22 (m, IH); 8.06-8.05 (m, IH); 7.67-7.66 (m, IH); 7.42 (m, 5H); 6.25 (m, IH); 3.89-3.48 (m, 8H); 2.82 (s, 3H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 461. Rt = 1.41min.
PRIMER 313
Primer 313 je dobijen od prekursora 5ab pomoću opšteg postupka prethodno opisanog, koristeći 3-amino-l,2,4-triazol.<]>H NMR (500MHz, CDCh): 11.12 (bs, IH); 8.89-8.88 (m, IH); 8.29-8.28 (m, IH); 8.03-8.02 (m, IH); 7.58-7.51 (m, 5H). 3.87-3.50 (m, 8H). LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 463. Rt = 1.16min.
PREKURSOR 5AC
Prekursor 5ac je dobijen od prekursora 4t prema postupku opisanom za prekursor 5ab, koristeći l-benzoil-3-(R)-metilpiperazin umesto benzilpiperazina.
LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 474-475. Rt = 1.20min.
PRIMER 314
Primer 314 je dobijen od prekursora 5ac pomoću opšteg postupka prethodno opisanog za 7-N-vezane heterocikluse.<*>H NMR (500MHz, CDCh): 8.75 (s, IH); 8.36 (m, IH); 8.08 (m, IH); 7.45-7.38 (m, 5H); 4.75-2.947 (serije multipleta, 7H); 1.37-1.30 (m, 3H).
PRIMER 315
Primer 315 je dobijen od prekursora 5ac pomoću opšteg postupka prethodno opisanog za 7-N-vezane heterocikluse. 'H NMR (500MHz, CDC13): 9.15 (s, IH); 8.32 (d, J=3.0 Hz, IH); 8.16 (m, IH); 7.92 (s, IH); 7.45-7.38 (m, 5H); 4.72-2.94 (serije multipleta, 7H); 2.57 (s, 3H); 1.37-1.30 (m, 3H); LC/MS: (ES<+>) m/z (M+H)<+>= 476. Rt = 1.29min. Eksperimentalne procedure sinteze za najbolje dobijanje Primera 216 ( Šema 80 )
5-amino 2 mctoksipiridin (50g, 0.4mol ) jc dodat uz mešanje u smešu apsolutnog etanola (280 ml) i HBF4(48% u vodi, 172 ml) i ohlađen na 0°C. Natrijum nitrit (129 g) je
rastvoren u vodi (52 ml) i dodavan deo po deo zokom 1 sat. Mešanje je nastavljeno na 0°C još 2 sata. Reakciona smeša je razblažena etrom (1L). Čvrsti proizvod je sakupljen filtracijom i ispran sa 500 ml 50:50 EtOH/etar i nekoliko puta etrom dok proizvod nije postao ružičast. Svetio ružičasta čvrsta masa, 90 g (-100% prinosa) je držana u desikatoru preko P2O5.
Ista procedura je sprovedena da bi se izvela reakcija na većoj skali:
(1) (200 g, 1.6 mol); HBF4(688 ml); NaN02(116 g); EtOH (1.12 L); H20 (208 ml)
Reakcija je tekla 4 puta (ukupno 800 grama (1-80)). Proizvod je osušen preko P2Ostokom 48 sati (samo 24 sta za prvu grupu).
Dobijeno je ukupno 1,293 g (2-80) (92% prinosa).
Ref: J. Heterocvclic Chem., 10, 779, 1973 (za gornje reakcije,uključujućianalitičke podatke)
Dekompozicija diazonijum soli je rađena u 3 grupe od:
216 g, 219 g i 231 g koristeći 1.3 L, 1.4 L i 1.6 L anhidrovanog toluena, respektivno.
Toluen je prethodno zagrejan u azotu na 100°C (unutrašnja temperatura) u boci sa 3 grla od 2L, sa mehaničkim mešačem. Čvrsta supstanca je dodata deo po deo kroz levak koji je pričvršćen na adapter sa protokom azota. Za vreme dodavanja, temperatura je održavana između 99-102°C (podešeno na 100°C) i energično je mešano. Ukupno vreme dodavanja je bilo 60 minuta za dve manje grupe ili 70 minuta za poslednju. Pošto je dodavanje završeno, sve reakcije su zagrevane na 110°C tokom 1 sat. Grejanje i mešanje su prekinuti. Reakcije su ostavljene da stoje još 2 sata (na temperaturi okoline).Upozorenje: Reakcije sadržeBF3,pa rad na povišenoj temperaturi oslobađa isparljive materije koje prouzrokuju kožnu iritaciju kod nekih ljudi. Na temperaturi okoline nije bilo takvih incidenata (6 različitih ljudi). Zagrejan toluen iz reakcije je stavljen u erlenmajer od 4L (tamno braon ulje i ostatak preostaju u boci). Ostatak je ispran sa 50 ml toluena i sipan u originalne ekstrakte toluena.
Dodato 1.5 L IN NaOH u toluen sloj, ekstrahovano i isprano sa -100 ml zasićenog vodenog rastvora NaCl.
Kombinovan NaCl sa NaOH slojem, re-ekstrahovan sa 150 ml toluena, isprano sa 50 ml zasićenog NaCl.
Kombinovani toluen slojevi.
Dodat 1L IN NaOH u ostatak u reakcionu bocu i mešano da se rastvori što je više moguće ostatka, zatim dodato 500 ml Et20 i sipano u erlenmajer.
Dodato -500 ml IN NaOH u reakcionu bocu i mešano -500 ml Et20.
Kombinovani tamni Et20 i NaOH isprani u erlenmajeru.
Smeša Et20/NaOH sipana kroz levak koji sadrži sloj staklene vune da bi se sakupila tamna viskozna čvrsta masa. (Dodato -500 ml etra za ispiranje) u separatorni levak od 6L.
Ekstrahovano. Ispran etar sloj sa -200 ml H20 i zatim 100 ml zasićenog NaCl.
Kombinovana sva ispiranja sa početnim vodenim rastvorom NaOH. Sloj i re-ekstrakt sa 500 ml etra. Ispran sa 100 ml H20 i 100 ml NaCl.
Kombinovani etar ekstrakti. Toluen i etar ekstrakti su provereni Lc/MS čistim proizvodom.
Etar je koncentrovan na rotacionom isparivaču i ostatak je kombinovan sa toluen ekstraktima da bi se dobio homogeni rastvor koji je kao takav prenet u sledeći korak.
Druge dve reakcije su kombinovane i urađene na isti način.
Svi vodeni slojevi su ispitani sa LC/MS = bez proizvoda.
Ref: J. Heterocvclic Chem., 10, 779, 1973 (za gornje reakcije, uključujući
analitičke podatke)
Ukupno 4.6 L toluena koji sadrži 3-80 je stavljeno u nekoliko zapečaćenih epruveta i tretirano sa 900 ml 35%-tne HC1 na 145°C tokom 2 sata. LC/MS nije pokazao početni materijal, samo 4. Rastvor toluena je dekantovan i bačen. Vodena faza je isprana sa EtOAc i koncentrovana da bi se uklonile isparljive materije i dobila braon čvrsta masa koja sadrži traženi fluoro-hidroksipiridin 4-80.
Ukupno 244 g ove mase je sakupljeno i preneto u sledeći korak bez dalje obrade (nije potpuno osušena).
Primedba: Mi smo zatim vršili dekantovanje toluen sloja pre zagrevanja da bi smanjili zapremine. Ista reakcija je izvedena koristeći HBr (48% u LLO) na 100°C tokom 6 sati sa sličnim rezultatima kao u literaturi, od 49% prinosa.
Ref: J. Heterocvclic Chem., 10, 779, 1973 (za gornje reakcije, uključujući analitičke podatke) Čvrsta supstanca od malopre koja sadrži (4-80) je podeljena u 4 grupe i tretirana sa H2SO4i pušljivom HNO3kao što je pokazano ispod. Upotrebljene količine su bile:
Jedinjenje 4-80 je rastvoreno u sumpornoj kiselini (veća količina prikazan gore) na sobnoj temperaturi i zatim zagrevano na 65°C. Prethodno spremljen rastvor pušljive azotne i sumporne kiseline (manje količine pokazane gore) je dodat kap po kap. Temperatura je održavana između 65°C i 80°C (reakcija je egzotermna i iako je kupatilo bilo na 65°C, temperature su išle više, obično do 75, ponekad 80°C). Pošto je dodavanje završeno, reakciona smeša je zagrevana na 65°C još jedan sat. Zatim je ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u bocu sa ledom (20 g leda/g jedinjenja, razvijao se gas). Dobijen je čvrsti precipitat i sakupljen je filtracijom ('iTNM je pokazao 4-80 i još nešto (odbačeno)).
Vodeni sloj je ekstrahovan sa AcOEt nekoliko puta (3-5) i koncentrovan na rotacionom isparivaču u vakuumu da bi se dobila čvrsta supstanca koja je samlevena sa etrom da bi se dobio 5-80 kao svetio žuta čvrsta materija. Sakupljeno je ukupno 117 g traženog proizvoda u prvoj žetvi (27% iz diazonijum soli). Deo nije kristalisao: ovo ulje je pomešano sa MeOH i EtiO da bi se dobilo 3.6 g 5-80; Drugom precipitacijom iz matične tečnosti je dobijeno dodatnih 6.23 g traženog proizvoda 5-80.
Ukupno: 117.0+3.6+6.23 = 126.83. (30.4%). Prinos za 3 koraka (dekompozicija diazonijum soli; deprotekcija i nitracija).
Analitički podaci iz laptopa: 53877-115: 'HNMR(5, MeOD): 8.56-8.27 (dd, J= 7.5.3.3 Hz, IH), 8.01 (d, J=3.3 Hz, IH); LC/MS(M+l)<+>= 158.9; rt = 0.15 min.
Primedba:Uzet je deo kiselog vodenog rastvora i neutralisan sa Na2C03dok nije prestalo oslobađanje mehurića i zatim je ekstrahovan sa AcOEt => dobijen je drugačiji proizvod. Nije bilo traženog proizvoda u ovim ekstraktima.
Ukupno 117 g 5-80 je podeljeno u 4 grupe, od 30 g x 3 i 27 g x 1 i tretirano sa POBr3(3 ekviv.; 163g x 3 and 155 g x 1) i katalitičkom količinom DMF-a (15 ml) na sobnoj temperaturi (DMF je dodat pažljivo => oslobađanje gasa). Posle 5 minuta na sobnoj temperaturi, rastvor je zagrevan na 110°C 3 sata. LC/MS je pokazao daje početni materijal potrošen. Reakciona smeša je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu. Reakciona boca je stavljena u ledeno kupatilo; zatim je led dodat polako i vrlo pažljivo, malo po malo u reakcionu bocu, došlo je do oslobađanja gasa za vreme formiranja NBr; tečnost i crna masa koja se formirala su sipani u čašu sa ledom. Dodat je EtOAc i smeša je zatim ekstrahovana nekoliko puta sa EtOAc. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHC03, vodom i slanim rastvorom; osušen preko Na2S04i filtriran. Proizvod je osušen u pumpi preko noći da bi se dobilo 123 g 6-80 kao braon čvrsta masa (77% prinosa).
Primedba:Reakcija je kompletirana za 1 sat.
'HNMR (5, CDCI3): 8.52 (m, IH), 7.93 (m, IH).
800 ml vinil magnezijum bromida (IM u THF-u, Aldrich) je ohlađeno ispod -60°C uz energično mešanje u azotu. 2-bromo-5-fluoro-3-nitro piridin (43.3 g, 0.196 mol) u 200 ml THF-aje dodato kap po kap tako da se temperatura održava ispod -60°C. Ovo je trajalo -1.25 sati. Reakciona smeša je zagrejana na -40 do -50°C i mešano još 1 sat. Zatim je polako i pažljivo dodat 1L zasićenog vodenog rastvora NH4CI. U početku, nastajala je pena i značajna količina čvrste supstance, ali su se uglavnom rastvorili sa završetkom dodavanja i zagrevanjem na sobnu temperaturu. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan 3 puta etil acetatom. Organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo -50 g crne gumaste mase. HPLC je pokazao 57-58% proizvoda. U ovo je dodat CH2CI2i čvrsta masa je sakupljena filtracijom i isprana sa CH2C12da bi se dobilo 12.5 g proizvoda u vidu braon čvrste mase. Reakcija je ponovljena u istom rasponu i na isti način. Iz samlevenog CH2CI2 je dobijeno 12.4 g Prekursora 2i (HPLC - 97% čistoće). Sirovi materijal je ponovo dobijen i ostavljen da stoji u dihlorometanu. Za to vreme se izdvojilo dodatnih 3.6 g proizvoda i sakupljeno je filtracijom.
Ukupni prinos = 29.5g (35%).
<1>HNMR(5, CDCI3): 8.69(bs, IH), 7.92 (d, J= 1.8 Hz, 1H),7.41 (m, IH), 6.77 (m, IH); LC/MS(M+1)+ = 216.-217.9; rt = 1.43 min.
Reakcija je izvedena u boci od 250 ml (za vreme zagrevanja se oslobađala pena pa je pogodnija veća boca). Smeša prekursora 2i (3g, 13.95mmol), 1,2,3-triazola (15g, 217.6 mmol, 15ekv.), K2C03(1.9g, 13.95mmol, 1 ekv.) i Cu(0)(0.9g, 13.9mmol, 1 ekv.) je zagrevano na 160°C 7 sati (od sobne temperature do 160°C ukupno 7 sati) u azotu (u zavisnosti od Cu(0), reakcija može varirati od 2 do 7 sati). Dobijena smeša je razblažena sa MeOH, filtrirana kroz filter papir (da bi se uklonio bakar). Isprana je sa MeOH (20 ml) i vodom (30 ml).
Filtrat je koncentrovan (uklonjen rastvarač u rotacionom isparivaču) i razblažen etilacetatom. Vodeni sloj je ekstrahovan etilacetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u MeOH (20 ml), 7-80 (750 mg) je kristalisao iz metanola kao bela čvrsta masa koja je sakupljena filtracijom.
(Spor gradijent zapremine, silika gel heksan/AcOEt (0—>18%) matične tečnosti obično daje još 5-10% 7-80.
'HNMR(5, CDC13): 10.47 (bs, IH), 8.76 (s, IH), 7.94 (s, IH), 7.89 (s, IH), 7.53 (m, IH), 6.78 (m, IH); LC/MS(M+l)<+=>204; rt = 1.29 min.
Etil metilimidazolium hloride (4.3g, 29.6 mmol, 3ekv.) je stavljen u bocu od 250 ml. Dodat je AICI3(11.8g, 88.6mmol, 9ekv.) u jednoj porciji. Obrazovala se tečna suspenzija (nešto AICI3je ostalo u čvrstom stanju). Posle mešanja 5-10 min, dodato je jedinjenje (1) (2.0g, 9.85mmol) u jednoj porciji, a zatim je polako dodat etil hlorooksalacetat (3.3 ml, 29.6 mmol, 3ekv.). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. LC/MS je pokazao jedinjenje 8-80:jedinjenje 7-80 = 6:2 (Jedinjenje I ima jaku UV apsorpciju) Reakcija je prekinuta pažljivim dodavanjem ledene vode (-75 ml) na 0°C. U tom trenutku je precipitiralo žuto čvrsto jedinjenje. Dobijena suspenzija je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana vodom. MeOH i etil acetat (da uklone neizreagovani SM) i čvrsta supstanca je osušena na vazduhu. (LC/MS čistoća 70% - 80%) 2 g čvrste supstance sadrži 8-80 koji je prenet u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. LC/MS (M+l)<+=>276; rt =0.97 min.
Mešavina jedinjenja 8-80 (4.9g, 17.8 mmol) i N-benzoilpiperazin hidrohlorida 8a-80 (HCI so; 6.0g, 26.7mmol, 1.5ekv.) u DMF-u (30 ml) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći (16 sati). Obrazovao se mulj. U to je dodato još 20 ml DMF-a. Zatim je dodat HATU (12.2g, 26.7mmol, 1.5ekv.) a zatim DMAP (4.3g, 35.6 mmol, 2ekv.). Reakciona smeša je mešana 30 minuta. LC/MS je pokazao daje početni materijal 8-80 kompletno konvertovan u proizvod (PRIMER 216).Dobijena smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana vodom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. U ostatak je dodata voda i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom. Čvrste supstance su kombinovane i iosprane vodom, MeOH i EtOAc. Zatim je čvrsta supstanca osušena na vazduhu. LCMS i HPLC su pokazale BMS-585248, >99% čistoće. Čvrsti proizvod je dalje prečišćen precipitacijom i kristalizacijom u 5—10% CH3OH/CHCI3.
Prečišćavanje Primera 216
Sirovo jedinjenje Primera 216 dobijeno kako je gore opisano (15.3 g) je rastvoreno u 10% MeOH/CHCl3(600 ml). Dobijena je svetio braon suspenzija, filtrirana kroz filter papir i isprana sa MeOH dva puta. Braonkasta masa je odbačena (-1.2 g). Primer 216 je kristalisao u filtratu, čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i bela čvrsta masa je osušena na vazduhu. Filtrat je korišćen za ponavljanje kristalizacije nekoliko puta. Čvrsta supstanca dobijena iz svake filtracije je analizirana HPLC-om. Sve čiste frakcije su kombinovane. Manje čiste frakcije su ponovo podvrgnute kristalizaciji sa MeOH i CHCI3. Dobijeno je ukupnol2.7 g Primera 216 rekristalizacijom i precipitacijom. Matična tečnost je koncentrovana i prečišćena na silika gel koloni (EtOAc, zatim CHCls/MeOH (0-2%)) da bi se dobilo 506 mg proizvoda) kao bela čvrsta masa.
'HNMR (d, DMSO) 13.1 (bs, IH), 9.0 (s, IH), 8.4 (s, IH), 8.3 (s, IH), 8.2 (s, IH), 7.4 (bs, 5H), 3.7 (bs, 4H), 3.5 (bs, 4H); MS m/z 448 (MH). Anal: Izračunato za C22Hi8FN703; C 59.05, H 4.05, N 21.91, F 4.24. nađeno; C 57.28, H 4.14, N 21.22; F 4.07%.
Šema 81 je poželjan postupak za dobijanje jedinjenja Formule I i Ia gde je R<2>metoksi. Ovo posebno važi za dobijanje jedinjenja Primera 316 i 317.
Postupak:Čvrsta mešavina hidrazida mravlje kiseline (68 g, 1.13 mol) i tioacetamida (85 g, 1.13 mol) u 500 mL-RBF je zagrevana uz mešanje na 150°C (temperatura uljanog kupatila) tokom 1.5 sat uz blag mlaz azota, uklanjajući H2S i vodu (oko 18 mL tečnosti sakupljeno) koji se stvaraju tokom reakcije. Reakciona smeša je destilovana pod smanjenim pritiskom, sakupljeno je 60.3 g (0.726 mol, Y. 63.3%) imenovanog jedinjenja na 102°C / 0.35-1 mmHg kao bela čvrsta supstanca posle uklanjanja tečnosti.:<]>H NMR (CDCh) 5ppm 2.51 (3H, s, 3-Me), 8.03 (IH, s, 5-H), 9.5 (IH, br, NH); TLC Rf (10% MeOH/CH2Cl2) = 0.3 (fosfomolibdat-pocrneo, bela mrlja).
Reference: Vanek, T.; Velkova, V.; Gut, JiriColl. Czech. Chem. Comm.1985, 49, 2492.
Pobijanje 3- 81
Postupak:Boca od 500 mL je napunjena 4-metoksi-7-hloro-6-azaindolom, prekursor 2e (9.1 g, 50 mmol; osušen u vakuumu), kalijum karbonatom (13.8 g, 100 mmol, 2 ekv..), prahom bakra (6.35 g, 100 mmol, 2 ekv..), i 3-metil-l,2,4triazolom (83 g, 1.0 mol, 20 ekv..). Čvrsta smeša je zagrevana da omekša na 170-175°C (spoljašnja temperatura uljanog kupatila) pod blagim mlazom anhidrovanog azota, tokom 12 sati, za koje vreme je HPLC analiza pokazala najveću količinu početnog materijala 5-30%, traženog proizvoda oko 45% i izomeričnog nusproizvoda 15%. Kada se reakciona smeša ohladila, polako je dodat MeOH (150 mL) u mešanu toplu smešu. Posle hlađenja, nerastvorljivi materijal (prah bakra) je filtriran kroz sloj celita i ispran metanolom. Filtrat je koncentrovan u vakuumu do guste kaše koja je rastvorena vodom (1 L) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 150 mL). EtOAc ekstrakti su osušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani do dobijanja oko 8 g sirovog ostatka koji je kristalisan rastvaranjem u vrućem CH3CN (50 mL), zatim razblažen vodom (100 mL) (100 mL) i ohlađen na 0°C da bi se dobilo 1.45 g (12.7%) imenovanog jedinjenja kao bela čvrsta masa. Filtrat je prečišćen C-18 reverznom fazom silika gela (YMC ODS-A 75 um), ispran sa 15-30% CH3CN/H20. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i vodeni rastvor, posle uklanjanja CH3CN u rotacionom isparivaču, je liofilizovan da bi se dobilo dodatnih 1.15 g imenovanog jedinjenja 3-81. Sirovi vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc nekoliko puta. Etil acetat ekstrakti su osušeni (MgS04), filtrirani, koncentrovani i kristalisani iz MeOH da bi se dobilo dodatnih 200 mg imenovanog jedinjenja 3-81. Ukupni prinos: 2.8 g (12.2 mmol, Y. 24.5%); MS m/z 230 (MH), HRMS (ESI) m/z izračunato za CiiH12N50 (M+H), 230.1042, nađeno 230.1038 (A1.7 ppm); 'H NMR (CDC13) 8ppm 2.54 (3H, s, CH3), 4.05 (3H, s, OCH3), 6.73 (IH, s, H-3), 7.40 (IH, s, H-2), 7.56 (IH, s, H-5), 9.15 (IH, s, triazol-H-5);<13>C NMR (CDC13, 125.7 MHz) 5 ppm 14.2 (triazol-Me), 56.3 (OMe), 100.5 (C-3), 116.9 (C5), 123.5, 127.2, 127.5 (C-2), 129.5 (C-7), 141.2 (C-5'), 149.5 (C-4), 161.8 (C-3'); Anal. izračunato za CuHnN50: C 57.63, H 4.83, N 30.55, nađeno C 57.37, H 4.64, N 30.68.
Struktura je potvrđena pojedinačnim kristalografskim analizama X-zracima, koristeći kristale dobijene iz C-18 kolona frakcija. Deo C-18 kolona frakcija koji sadrži smešu željenog 3-metil-l,2,4-triazolil analoga 3-81 i izomera 5-metil-l,2,4-triazolil analoga 4-81, je dalje prečišćen C-18 reverznom fazom ispiranjem sa 8-10% CH3CN/H20. Odgovarajuće frakcije su ekstrahovane sa CH2C12i rastvarač je polako isparen do donijanja kristala izomera 7-(5-metil-l,2,4-triazolil)-4-metoksi-6-azaindola (4-81): MS m/z 230 (MH),<]>H NMR (CDC13) 5 ppm 3.05 (3H, s, CH3), 4.07 (3H, s, OCH3), 6.74 (IH, q, J=2.4, H-2), 7.37 (IH, t, J=2.4, H-3), 7.65 (IH, s, H-5), 8.07 (IH, s, triazol-H-3). Struktura je potvrđena pojedinačnim kristalografskim analizama X-zracima.
Pobijanje 5- 81
Postupak:A1C13(40 g, 0.3 mol, 15 ekv.) je rastvoren u rastvoru CH2C12(100 mL) i nitrometana (20 mL) u suvom azotu. U ovaj rastvor je dodato jedinjenje 3-81 (4.58 g, 0.02 mol) uz mešanje, u azotu, a zatim metil hlorooksoacetat (9.8 g, 0.08 mol, 4 ekv.). Smeša je mešana u atmosferi azota na sobnoj temperaturi 1.5 sat. Dodata je kap po kap u hladan, mešani rastvor 20%amonijum acetata (750 mL). Smeša je mešana 20 minuta i dobijeni precipitat je filtriran, ispran vodom i osušen u vakuumu do dobijanja 4.7 g (0.015 mol, Y. 75%) imenovanog jedinjenja 5-81 u vidu bele čvrste supstance: MS m/z 316 (MH); HRMS (ESI) m/z izračunato za C14H14N504(M+H), 316.1046; nađeno 316.1041 (A -1.6 ppm); 'H NMR (CDCI3, 500 MHz) 8ppm 2.58 (3H, s, CH3), 3.96 (3H, s, OCH3), 4.05 (3H, s, OCH3), 7.76 (IH, s, H-5), 8.34 (IH, d, J=3Hz, H-2), 9.15 (IH, s, triazol-H-5), 11.0 (IH, brs, NH). Više imenovanog jedinjenja 5-81 i hidrolizovane kiseline 6-81 se mogu dobiti iz filtrata kiselo-baznom ekstrakcijom sa EtOAc.
Pobijanje 6- 81
Postupak:U suspenziju metil estra5-81(2.2 g, 7.0 mmol) u MeOH (50 mL) dodato je 0.25M rastvor NaOH u vodi (56 mL, 14 mmol, 2 ekv) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 15 minuta dok je za to vreme HPLC indikovala kompletnu hidrolizu. Smeša je koncentrovana u vakumu brzo da se otkloni MeOH, i u rezultujući rastvor je dodata voda (100 mL) i IN HC1 (14 mL) uz mešanje do neutralizacije smeše. Rezultujući talog je filtriran, ispran sa vodom i sušen u vakumu da bi se dobilo 1.98 g (6.58 mmol, Y. 94%) imenovanog jedinjenja6-81kao prljavo bela čvrsta faza: MS m/z 302 (MH);<*>H NMR(DMSO-<4,500 MHz) 6 ppm 2.50 (3H, s, preklapanje sa DMSO pikom), 3.98 (3H, s, CH3O), 7.87 (IH, s, H-5), 8.29 (IH, d, J=3.5 Hz, H-2), 9.25 (IH, s, triazol-H-5), 12.37 (IH, s, NH).
Alternativni postupak: U suspenziju metil estra5-81(10.7 g, 34 mmol) u MeOH (150 mL) dodato je 0.25M rastvor NaOH u vodi (272 mL, 68 mmol, 2 ekv) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 20 minuta dok je za to vreme HPLC indikovala kompletnu hidrolizu. Smeša je koncentrovana u vakumu brzo da se otkloni MeOH, i rezultujući rastvor je ekstrahovan sa EtOAc da se otklone neutralne nečistoće. U vodene faze je dodata IN HC1 (68 mL, 68 mmol) da bi neutralizovao proizvod. Rezultujuća smeša je zaledjena i liofilizirana da bi se dobilo 14.1 g (33.7 mmol, Y. 99.2%) imenovanog jedinjenja 6-81, koja sadži 2 mola ekvivalenta NaCl kao prljavo bela čvrsta faza. Ovaj metrijal je korišćen u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. Natrijum so imenovanog jedinjenja6-81je dobijena sa C-18 reverznom fazom kolon hromatografije posle tretiranja sa natrijum bikarbonatom: HPLC >97% (AP, ulj na 254 nm); HRMS ( Na so, ESI") m/z izračunato za C13H10N5O4(M-H), 300.0733; nadjeno 300.0724 (A -3 ppm); 'H NMR ( Na so, DMSO-dfe, 500 MHz) 5 ppm 2.37 (3H, s, Me), 3.83 (3H, s, CH30), 7.56 (IH, s, H-5), 8.03 (IH, s, H-2), 9.32 (IH, s, triazol H-5);<13>C NMR ( Na so, DMSO-c/6, 125.7 MHz) 5 ppm 13.8 (triazol-Me), 57.2 (OMe), 114.8 (C-3), 120.0 (C-5), 125.1, 143.5, (C-5'), 149.8 (C-4), 160.0 (C-3'), 171.7, 191.3.
Pobijanje Primera 316
Postupak:U rastvor kiseline6-81(3.01 g, 10 mmol) i benzoilpiperazin hidrohlorida (3.39 g, 15 mmol) u DMF-u (50 mL) je dodat trietilamin (10.1 g, 100 mmol, 10 ekv.), praćeno dodavanjem l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDC; 5.75 g, 30 mmol) pod N2i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 22 sata posle propuštanja zvučnih talasa i na 40°C 2 sata. Smeša je koncentrovana u vakumu da bi se otklonio DMF i TEA, i u rezultujući rastvor je dodata voda (200 mL) uz mešanje i propuštanje zvučnih talasa. Formirani talog je kolektovan, ispran sa vodom i sušen u vakumu da bi se dobio 2.8 g (5.9 mmol, Y. 59%) imenovanog jedinjenjaPrimera 316kao prljavo bele čvrste faze. Filtrat je ekstrahovan sa CH2CI2(x2). CH2CL ekstrakti su sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani do gume koja je samlevena sa Et20 da bi se dobila čvrsta faza. Čvrsta faza je suspenzovana i samlevena sa MeOH da bi se dobilo 400 mg imenovanog jedinjenjaPrimera316 kao prljavo bele čvrste faze. Totalni prinos: 3.2 g (6.8 mmol, Y. 68%): MS m/z 474 (MH); HRMS (ESI) m/z izračunato za C24H24N7O4(M+H), 474.1890, nadjeno 474.1884 (A -1.2 ppm);<]>H NMR (DMS0-t4) 5 ppm 2.50 (3H, s, preklapanje sa DMSO pikom), 3.43 (4H, br, CH2N), 3.68 (4H, br, CH2N), 3.99 (3H, s, CH30), 7.46 (5H, br. S, Ar-Hs), 7.88 (IH, s, indol-H-5), 8.25 (IH, s, indol-H-2), 9.25 (IH, s, triazol-H-5), 12.40 (IH, s, NH);<13>C NMR ( ĐMSO- d6) 5 ppm 13.78, 40.58, 45.11, 56.78, 114.11, 120.95, 122.71, 123.60, 126.98, 128.34, 129.6, 135.43, 138.52, 142.10, 149.15, 161.29, 166.17, 169.22, 185.42; UV (MeOH) ?ax 233.6 nm (s 3.43 x IO<4>), 314.9 (s 1.73 x 10<4>); Analitički izračunato za C24H24N704.1/5H20; C 60.42, H 4.94, N 20.55, nadjeno, C 60.42, H 5.03, N 20.65; KF (H20) 0.75 %.
Ova reakcija može biti takodje dobijena korišćenjem HATU i DMAP da bi se dobilo veći consistent prinos imenovanog jedinjenja: U suspenziju kiseline6-81(15.6 mmol) i HATU [0-(7-azabenzotriazola-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurinijum heksafluorophos phonate]
(8.90 g, 23.4 mmol; 1.5 ekv) u DMF-u (60 mL) i CH2C12(60 mL) je dodat u smešu DMAP (5.72 g, 46.8 mmol, 3 ekv) i benzoilpiperazin hidrohlorida (5.30 g, 23.4 mmol, 1.5 ekv) u DMF-u (60 mL) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana pod atmosferom azota 4 sata. Smeša je koncentrovana u vakumu do uklanjanja CH2C12i većeg dela DMF-a, i u rezultujući rastvor je dodata voda uz mešanje i sonication. Formirani talog je kolektovan, ispran sa vodom i sušen u vakumu da bi se dobio 5.38 g (11.4 mmol, Y. 72.8%) imenovanog jedinjenjaPrimera 316kao prljavo bele čvrste faze: HPLC >95% (AP, uv na 254 nm).
Pobijanje Primera 317
Postupak:U rastvor kiseline6-81,koja sadži 2 mola ekvivalenta NaCl (4.1 g, 9.8 mmol) u CH2C12(30 mL) i DMF (30 mL) dodat je na -10°C pod atmosferom anhidrovanog azota HATU [0-(7-azabenzotriazola-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurinijum heksafluorofosfat]
(5.59 g, 14.7 mmol; 1.5 ekv), i mešanje na -10°C 30 minuta. U smešu je dodat rastvor 2-
(R)-metil-N-benzoilpiperazin trifluoroacetat (4.7 g, 14.7 mmol, 1.5 ekv.) i dimetilaminopiridin (3.5 g, 29 mmol, 3 ekv.) u DMF-u (30 mL) i CH2C12(30 mL) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, dok je za to vreme HPLC analiza indikovala daje reakcija uglavnom kompletirana. Smeša je koncentrovana u vakumu do uklanjanja isparljivih materija i DMF, i u ostatak je dodata voda (-150 mL) uz mešanje i propuštanje zvučnih talasa. Formirani talog je kolektovan, ispran sa vodom i sušen u vakumu da bi se dobilo 4.3 g imenovanog jedinjenjaPrimera 317kao prljavo bele čvrste faze. Potom je rastvoren u 20% MeOH u CH2C12(oko 250 mL), uklonivši sve nerastvorljive materijale, i filtrat je koncentrovan u vakumu do uklanjanja većeg dela isparljivog CH2C12. Rezultujući talog je kolektovan, ispran sa MeOH i potom sa Et20 do dobijanja 3.5 g (7.18 mmol, Y. 73.2%; AP>99%) imenovanog jedinjenjaPrimera 317kao prljavo bele čvrste faze: LC/MS m/z 488 (MH);<!>H NMR (DMSO-rf6) 5 ppm 1.15, 1.22 (3H, 2d, J=7Hz), 2.50 (3H, s, preklapanje sa DMSO pikom), 3.43 (8H, br, CH2N), 3.98, 4.00 (3H, s, CH30), 7.45 (5H, m, Ar-Hs), 7.89 (IH, s, indol-H-5), 8.19, 8.26 (IH, 2s, indol-H-2), 9.24, 9.25 (IH, 2s, triazol-H-5), 12.40 (lH,br. s, NH); Analitički izračunato za C25H25N704.; C 61.59, H 5.16, N 20.11, nadjeno, C 61.69, H 5.27, N 20.10; KF (H20)< 0.1 %.
NAPOMENE:
Naredna jedinjenja, Primeri187, 245i241,takodje su dobijeni postupcima opisanim iznad koristeći odgovarajuće azole (1,2,4-triazol zaprimer 187, i Primer 245;3-metilpirazol zaPrimer 241. Alternativno dobijanje Primera 316
Smeša jedinjenjaprekursora 5b(150 mg, 0.35 mmol), 3-metil-l,2,4-triazola (581 mg, 7 mmol; 20 ekv. dodijen postupkom opisanim uColl. Czech. Chem. Comm.1985, 49,2492), bakar u prahu (45 mg, 0.7 mmol; 2 ekv), kalijum karbonat (97 mg, 0.7 mmol; 2 ekv.) je isprana mlazom anhidrovanog azota i zagrevana u zapečaćenoj epruveti na 160°C 11 sati. Dok se hladila, u smešu je dodat MeOH, i nerastvorljive materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan u vakumu i prečišćen sa C-18 reverznom fazom kolone (Prep. Sistem ispiranja sa MeOH-voda koji sadrži 0.1% TFA) da bi se dobilo 19 mg (0.040 mmol, Y. 11%) imenovanog jedinjenjaPrimera 216kao amorfnog praha (TFA so): MS m/e 474 (MH); 'H NMR (DMSO-J6) 5 ppm 2.50 (3H, s, preklapanje sa DMSO pikom), 3.44 (4H, br, CH2N), 3.68 (4H, br, CH2N), 4.00 (3H, s, CH30), 7.46 (5H,br. s, Ar-Hs), 7.89 (IH, s) 8.25 (IH, s) 9.24 (IH, s), 12.41 (IH, s, NH).
Alternativno dobijanje Primera 317
Smeša jedinjenja 5z (220 mg, 0.5 mmol), 3-metil-l,2,4-triazola (830 mg, 10 mmol; 20 ekv. dodijen postupkom opisanim uColl. Czech. Chem. Comm.1985, 49, 2492),bakar u prahu (63.5 mg, 1 mmol; 2 ekv), kalijum karbonat (138 mg, 1 mmol; 2 ekv.) je isprana mlazom anhidrovanog azota i zagrevana u zapečaćenoj epruveti na 160°C 11 sati. Dok se hladila, u smešu je dodat MeOH, i nerastvorljive materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan u vakumu i prečišćen sa C-18 reverznom fazom kolone (Prep. Sistem ispiranja sa gradijentom 0-70% MeOH-voda koji sadrži 0.1% TFA) da bi se dobilo 24 mg (0.049 mmol, Y. 9.8 %) imenovanog jedinjenjaPrimera 317kao amorfnog praha (TFA so): MS m/e 488 (MH);<]>H NMR (CD3OD) 5 ppm 1.30, 1.35 (3H, 2d, J=7Hz), 2.54 (3H, s, CH3), 3-4.5 (8H, m, CH2N), 4.04-4.05 (3H, 2s, CH30), 7.46, 7.47 (5H, 2s, Ar-Hs), 7.85, 7.86 (IH, 2s) 8.28, 8.31 (IH, 2s ) 9.22 (IH, s).
Pobijanje Primera 318
Smeša jedinjenja 5b (150 mg, 0.35 mmol), 4-metilimidazola (517 mg, 6.2 mmol; 18 ekv.; Aldrich, bakra u prahu (26 mg, 0.42 mmol; 1.2 ekv), kalijum karbonata (57 mg, 0.42 mmol; 1.2 ekv.) je isprana mlazom anhidrovanog azota i zagrevana u zapečaćenoj epruveti na 160°C 6 sati. Dok se hladila, u smešu je dodat MeOH, i nerastvorljive materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan u vakumu i prečišćen sa C-18 reverznom fazom kolone ispiranjem sa 15% CH3CN-voda koji sadrži 0.1% TFA da bi se dobilo 32 mg (0.068 mmol, Y. 19 %) imenovanog jedinjenja Primera318kao amorfnog praha (TFA so). H-NMR ukazuje na kontaminaciju oko 30% izomernih proizvoda, 5-metilimidazolil analoga: MS (ES) m/e 473 (MH);<]>H NMR (CD3OD) 8 ppm 2.25 (s), 2.51 (3H, s, CH3), 3.63 (4H, br, CH2N), 3.9 (4H, br, CH2N), 4.13 (3H, s, CH30), 4.15 (s), 7.50 (5H, br, s, Ar-Hs) 7.60 (s), 7.89 (IH, s), 8.03 (IH, s), 8.11 (s), 8.43 (IH, s), 9.35 (s), 9.42 (IH, s).
Pobijanje Primera 319
Smeša prekursora 4-18b (30 mg, 0.11 mmol; dobijeni iz 7-(5-metil-l,2,4-triazolil)-4-metoksi-6-azaindola postupkom korišćenim za dobijanje Primera 316), benzoilpiperazin hidrohlorid (39 mg, 0.17 mmol), trietilamina (200 mg, 1.9 mmol, 18 ekv.), l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (EDC; 77 mg, 0.45 mmol) u 1:1 DMF-NMP (1 mL) je mešana pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi 20 sati. Smeša je koncentrovana u vakumu do uklanjanja DMF-a i u ostatak je dodata voda i smeša je mešana do formiranja taloga koji su kolektovani i sušeni do dobijanja 14 mg (0.030 mmol, Y. 27%) imenovanog jedinjenja Primera 319 kao amorfnog praha: MS m/e 474 (MH);<!>H NMR (DMSO-^) 5 ppm 2.67 (3H, s, CH3), 3.44 (4H, br, CH2N), 3.68 (4H, br, CH2N), 4.02 (3H, s, CH30), 7.46 (5H, br, s, Ar-Hs) 7.98 (IH, s), 8.21 (IH, s), 8.24 (IH, s), 12.57 (IH, s, NH).
Pobijanje Primera 320
Smeša jedinjenja4-18b(30 mg, 0.11 mmol; dobijeni iz 7-(5-metil-l,2,4-triazolil)-4-metoksi-6-azaindola postupkom korišćenim za dobijanjePrimera316), 2R-metil-l-benzoilpiperazin trifluoroacetata (54 mg, 0.17 mmol), trietilamina (200 mg, 1.9 mmol, 18 ekv.), l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (EDC; 77 mg, 0.45 mmol) u 1:1 DMF-NMP (1 mL) je mešana pod atmosferom azota na sobnoj temperaturi 20 sati. Višak EDC (20 mg) je dodat u smešu i mešan dodatnih 6 sati. Smeša je koncentrovana u vakumu do uklanjanja DMF-a i u ostatak je dodata voda i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc dva puta. EtAOc ekstrakti su sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen silika gel kolon hromatografijom ispiranjem sa 5% MeOH-CH2Cl2do dobijanja 10 mg (0.021 mmol, Y. 19%) imenovanog jedinjenjaPrimera 320kao amorfnog praha: MS m/e 488 (MH); 'H NMR (CDC13) 8 ppm 1.33, 1.36 (311, 2d, J=7Hz), 3.00 (311, s, CH3), 3-4.6 (8H, m, CH2N), 4.05 (3H, s, CH30), 7.38-7.44 (5H, m, Ar-Hs), 7.81 (IH, s) 8.02 (IH, s ) 0 1/"O1 -T OIO fi 1A /1TTA_ \111A/1 TI\TTT\
Pobijanje Primera 321 i Primera 322
Postupak:Čvrsta smeša mravljeg hidrazida (6.0 g, 0.1 mol, Aldrich) i tiopropionamida (8.92 g, 0.1 mol;TCI) je zagrevana mešanjem na 150°C (temp. uljanog kupatila) 2 sata sa blagom strujom azota. Hladjeno je i ostavljeno na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrsta reakciona smeša je suspenzovana u 20%EtAOc/CH2Cl2, uklanjanjem nerastvorljivih materija i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolon hromatografijom, ispiranjem sa 10% Me0H/CH2Ci2, kolektovanjem 5.4 mg (0.056 mmol, Y. 56%) imenovanog jedinjenja kao čvrste faze: MS (ESI-) m/z 96 (M-H); 'H NMR (CDC13) 8 ppm 1.37 (3H, t, J=7.5Hz), 2.88 (2H, q, J=7.5Hz), 8.06 (IH, s, 5-H), 9.4 (IH, br,
NH).
Reference: Vanek, T.; Velkova, V.; Gut, JiriColl. Czech, Chem. Comm.1985,49, 2492.
Pobijanje 3- 82
Postupak:Smeša 4-metoksi-7-hloro-6-azaindola2e(910 mg, 5.0 mmol), kalijum karbonata (1.38 g, 10 mmol, 2 ekv.), bakra u prahu (635 mg, 10 mmol, 2 ekv.), i 3-etil-1,2,4-triazola (2.4 g, 25 mmol, 5 ekv.) u zapečaćenoj epruveti je zagrevana na 145-150°C ( eksterna temperatura uljanog kupatila) 52 sata, posle tog vremena HPLC analiza nije indikovala dalje razvijanje reakcije. Posle hladjenja, dodat je MeOH, nerastvorljive materije (bakar u prahu) je filtriran kroz Celite sloj, i ispran sa metanolom. Filtrat je koncentrovan vakumom. Ostatak je prečišćen kolon hromatografijom (50% EtOAc/CHiCb) do dobijanja 450 mg proizvoda oko 4:1 smeše dva regio-izomera. Dalje je separatisano sa C-18 silika gel reverznom fazom (YMC, ODS-A 75 um) ispiranjem sa 15% CH3CN/H20 koji sadrži 0.1% TFA. Frakcije koje sadrže glavni izomer su koncentrovane vakumom do uklanjanja acetonitrila i vodeni rastvor je ekstrahovan sa CH2CI2posle neutralizovanja sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata do dobijanja imenovanog jedinjenja3-82(305 mg, 1.25 mmol, Y. 25%): HPLC > 97% (AP na 254 nm); MS (LC/MS) m/z 244 (M+H); 'H NMR (CDCI3) 8 ppm 1.43 (3H, t, J=7.5Hz), 2.91 (2H, q, J=7.5Hz; CH2), 4.05 (3H, s, OCH3), 6.71 (IH, dd, J=6, 2.4Hz, H-3), 7.57 (IH, t, J=3 Hz, H-2), 7.57 (IH, s, H-5), 9.16 (IH, s, triazol-H-5), 10.3 (IH, br,NH).
Pobijanje 4- 82
Postupak:AICI3(2.50 g, 18.8 mmol, 15 ekv) je rastvoren u rasvoru CH2CI2(8 mL) i nitrometana (2 mL) u suvom azotu. U ovaj rastvor dodato je jedinjenje3-82(305 mg, 1.26 mmol) uz mešanje pod atmosferom N2, praćeno dodavanjem metil hlorooksoacetata (612 mg, 5.0 mol, 4 ekv.). Smeša je mešana pod atmosferom N2na sobnoj temperaturi 1.5 sati. Smeša je dodata kap po kap u hladni i mešani 20% vodeni rastvor amonijum acetata (120 mL). Smeša je mešana 30 minuta i rezultujući talog je filtriran, ispran kroz vodu i sušen u vakumu do dobijanja 320 mg (0.97 mmol, Y 77%) imenovanog jedinjenja5-82kao čvrste faze: HPLC čistoća 97% (AP na 254 nm); LC/MS m/z 330 (M+H);<]>H NMR (DMSO-J6) 5 ppm 1.35 (3H, t, J=7.5Hz, CH3), 2.85 (2H, q, J=7.5Hz; CH2), 3.89 (3H, s, OCH3), 3.99 (3H, s, OCH3), 7.90 (IH, s, H-5), 8.35 (IH, s, H-2), 9.25 (IH, s, triazol-H-5), 12.4 (IH, brs, NH).
Pobijanje 5- 82
Postupak:U suspenziju metil estra4-82(315 mg, 0.957 mmol) u MeOH (8 mL) dodato je 0.25M rastvora NaOH u vodi (7.6 mL, 1.9 mmol, 2 ekv.) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana 15 minuta posle čega je HPLC analiza indikovala daje hidroliza završena. Smeša je koncentrovana u vakumu da bi se otklonio MeOH, i u rezultujući rastvor je dodata voda (~ 10 mL) i IN HC1 (2 mL) uz mešanje da bi se neutralizovala smeša. Rezultujući fini talog je filtriran, ispran sa vodom i sušen u vakumu da bi se dobilo 285 mg (0.904 mmol, Y. 94%) imenovanog jedinjenja5-82kao prljavo bela čvrsta faza: HPLC čistoća >96% (AP na 254 nm); LC/MS m/z 316 (M+H);<*>H NMR (DMSO-J6) 5 ppm 1.35 (3H, t, J=7.5Hz, Me), 2.85 (2H, q, J=7.5Hz; CH2), 3.97 (3H, s, CH30), 7.88 (IH, s, H-5), 8.30 (IH, d, J=3 Hz, H-2), 9.24 (IH, s, triazol-H-5), 12.28 (IH, s, NH).
Pobijanje Primera 321
Postupak:Smeša kiseline5-82(126 mg, 0.4 mmol) i HATU (0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N\NMetrametilouronijum heksafluorofosfonata, (228 mg, 0.6 mmol, 1.5 ekv.) u smeši CH2CI2(2 mL) i DMF-a (2 mL)je mešana 30 minuta pod atmosferom N2. U tu smešu je dodata smeša benzoilpiperazin hidrohlorida (136 mg, 0.60 mmol, 1.5 ekv.) i DMAP (dimetilaminpiridin, 147 mg, 1.2 mmol, 3 ekv.) u DMF-u (2 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom N215 minuta, posle čega se HPLC analizom utvrdilo da je reakcija kompletna. Smeša je brzo koncentrovana u vakumu da bi se uklonio DMF i sve isparljive materije, i u ostatak je dodata voda (50 mL) uz mešanje i sonication. Formirani talog je kolektovan, ispran vodom i sušen u vakumu do dobijanja 160 mg (0.328 mmol, Y. 82%) imenovanog jedinjenjaPrimera 321kao prljavo bele čvrste faze: HPLC čistoća 100% (AP, na 254 nm); LC/MS m/z 488 (M+H);<]>H NMR (DMSO-c/6) 5 ppm 1.35 (3H, t, J=7.5Hz, Me), 2.85 (2H, q, J=7.5Hz; CH2), 3.43 (4H, br, CH2N), 4.00 (3H, s, CH30), 7.46 (5H, br, s, Ar-Hs), 7.89 (IH, s, triazol-H-5), 8.26 (IH, s, triazol-H-2), 9.25 (IH, s, triazol-H-5), 12.32 (IH, br. s,NH). Pobijanje Primera 322
Postupak: Smeša kiseline 5-82 (79 mg, 0.25 mmol) i HATU (0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N\N'-tetrametilouronijum heksafluorofosfonata, (142 mg, 0.375 mmol, 1.5 ekv.) u smeši CH2CI2(1 mL) i DMF-a (1 mL)je mešana 30 minuta pod atmosferom N2. U tu smešu je dodata smeša benzoilpiperazin hidrohlorida (136 mg, 0.60 mmol, 1.5 ekv.) i DMAP (dimetilaminpiridin, 92 mg, 0.75 mmol, 3 ekv.) u DMF-u (1 mL), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom N2 15 minuta, posle čega se HPLC analizom utvrdilo da je reakcija kompletna. Smeša je brzo koncentrovana u vakumu da bi se uklonili svi rastvarači, CH2C12i DMF, i u ostatak je dodata voda (-25 mL) uz mešanje i propuštanje zvučnih talasa. Rezultujuća smola je dalje isprana vodom i kolektovana dekantovanjem. Rezultujuća smola je sušena u vakumu. Rastvor smole u u izopropanolu je koncentrovan vakumom do uklanjanja ostatka vode. Dodavanjem anhidrovanog dietil etra i trituracijom (mrvljenjem) dobija se 90 mg (0.18 mmol, Y. 72%) imenovanog jedinjenja Primera 322 kao prljavo bele čvrste faze: HPLC čistoća -95% (AP, na 254 nm); LC/MS m/z 502 (M+H);
'H NMR (DMSO-J6) 5 ppm 1.15, 1.22 (3H, 2d, J=6.6Hz, Me), 1.35 (3H, t, J=7.5Hz; Me), 2.85 (2H, q, J=7.5Hz; CH2), 2.9-4.4 (7H, m, CH2N, CHN), 3.99, 4.00 (3H, 2s, CH30), 7.45 (5H, br s, Ph-Hs), 7.89 (IH, s, triazol-H-5), 8.20, 8.25 (IH, s, triazol-H-2), 9.24, 9.25 (IH, 2s, triazol-H-5), 12.29, 12.32 (IH, 2br.s, NH).
Naredna jedinjenja, Primer 323, i Primer 324, su dobijeni postupkom opisanom iznad koristeći 3-(metoksimetil)-l,2,4-triazol (10-83).
Pobijanje 3- metoksimetil- l, 2, 4- triazola ( 10- 83)
Postupak:U mešavini metoksiacetonitrila (25 g, 0.35 mol: Aldrich) i dietilamina (1 g, 8.6 mmol) je kondenzovan H2S (50 mL) i smeša je zapečaćena i zagrevana na 50°C 14 sati. Posle hlađenja, isparljivc materije su isparcne i ostatak je rastvoren u vodi, ekstrahovan sa EtOAc nekoliko puta. Kombinovani organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2S04i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen kolon hromatografijom (EtOAC:CH2Cl2= 1:10) da bi se dobilo 13g (0.12 molo, Y. 35%) imenovanog jedinjenja u vidu tamnog ulja: GC/MS m/z 105 (M);<]>H NMR (CDC13) 5ppm 3.43 (3H, s, CH3), 4.26 (2H, s, CH2).
Pobijanje 3- metoksimetil- l, 2, 4- triazola ( 10- 83)
Postupak:Čvrsta smeša hidrazida mravlje kiseline (4.58 g, 0.0763 mol) i metoksitioacetamida (8.92 g, O.lmol ) je zagrevana uz mešanje na 150°C (temperatura uljanog kupatila) 2 sata uz blag mlaz azota. Zatim je ohlađena i ostavljena na sobnoj temperaturi preko noći. Čvrsta reakciona smeša je suspendovana u 20% EtOAc/CH2Cl2, odstranjene su nerastvorljive čestice i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen kolon hromatografijom, ispran, prvo sa 50-80% EtOAc/CH2Cl2, uklonjeni su nus-proizvodi, azatim sa 10% MeOH/ CH2C12, čime je dobijeno 3.8 g (0.034 mol, Y. 44%) imenovanog jedinjenja 10-83: 'H NMR (CDC13) Sppm 3.48 (3H, s MeO), 4.67 (2H, s, CH2), 8.10 (IH, s, 5-H).
Jedinjenje 11- 83
Y. 9 %: HPLC >98% (AP na 254nm); MS (LC/MS) m/z 260 (M+H);<]>H NMR (CDCI3) 5ppm 3.53 (3H, s, MeO), 4.06 (3H, S, 4-OCH3), 4.69 (2H, s, CH2), 6.73 (IH, dd, J=3, 2.4 Hz, H-3), 7.40 (IH, t, J=2.7 Hz, H-2), 7.58 (IH, s, H-5), 9.16 (IH, s, triazol-H-5), 10.2 (IH, br, NH).
Jedinjenje 12- 83
Y. 78 %: HPLC 100 % (AP na 254nm); MS (LC/MS) m/z 346 (M+H); 'H NMR (CD3OD) 5ppm 3.51 (3H, s, MeO), 3.94 (3H, s, MeO), 4.05 (3H, s, MeO), 4.71 (2H, s, CH2), 7.87 (IH, s), 8.35 (IH, s), 9.33 (IH, s, triazol-H-5).
Jedinjenje 13- 83
Y. 97 %: HPLC 98 % (AP na 254nm); MS (LC/MS) m/z 332 (M+H);<!>H NMR (CDCI3) 8ppm 3.49 (IH, s, OH), 3.55 (3H, s, MeO), 4.10 (3H, s, MeO), 4.72 (2H, s, CH2), 7.84 (IH, s, H-5), 9.13 (IH, d, J=3.3 Hz), 9.21 (IH, s, triazol-H-5), 11.15 (III, br,NII).
Primer 323
Y. 79 %: HPLC 100 % (AP na 254nm); MS (LC/MS) m/z 504 (M+H); 'H NMR (DMSO-d6,) 8ppm 3.39 (3H, s, MeO), 3.42 (4H, br, CH2N), 3.68 (4H, br, CH2N), 4.01 (3H, s, 4-MeO), 4.61 (2H, s, CH2), 7.46 (5H, s, Ph-Hs), 7.92 (IH, s), 8.27 (IH, s), 9.36 (IH, s, triazol-H-5), 12.42 (IH, br.s, NH).
Primer 324
Y. 69 %: HPLC >97 % (AP na 254nm); MS (LC/MS) m/z 518 (M+H);<]>H NMR (DMSO-d6) Sppm 1.15, 1.22 (3H, 2d, J=7 Hz, Me), 2.9-4.4 (7H, 1D, CH2N, CHN), 3.39 (311, s, MeO), 4.00, 4.01 (3H, 2s, CH30), 4.61 (2H, s, CH2), 7.4-7.5 (5H, m, Ph-Hs), 7.92 (IH, s, indol-H-5), 8.21, 8.29 (IH, 2s, indol-H-2), 9.35, 9.36 (IH, 2s, triazol-H-5), 12.4 (IH, br, NH).
Sledeća jedinjenja,Primeri 325, 326, 327i328su dobijena postupkom opisanim ranije koristeći 4-metil-l,2,3-triazol(19-84). Pobijanje 4- metil- l, 2, 3- triazola ( 19- 84)
Postupak:
Ovo jedinjenje19-84je dobijeno postupkom opisanim u M. BegtrupJ. Chem Soc., Perkin TransactionsII, 1976,736.
Smeša m-nitrobenzoil azida (38.4 g, 0.200 mo; dobijena od m-nitrobenzoil hlorida i natrijum azida prema postupku opisanom u Org. Syn. Coll. Vol IV, 1963, p. 715) i 1-trifenilfosforaniliden-2-propanona (63.6 g, 0.200 mol: Aldrich) u CH2CI2(300 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeša je koncentrovana u vakuumu do dobijanja čvrste mase. Ona je rastvorena u MeOH i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta, a formirani precipitati su uklonjeni. Filtrat je koncentrovan u vakuumu, ostatak je ekstrahovan vodom (500 mL) koja sadrži TFA (17 mL). Ovaj rastvor je ispran malom količinom CH2Cl2da bi se uklonio veći deo trifenilfosfina, a vodena faza je neutralisana sa NaHC03do pH 7 i ekstrahovana pet puta sa CH2C12(ukupno 500 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2S04, koncentrovani do dobijanja 7.6g (0.091 ml, Y. 46%) imenovanog jedinjenja 19-84 u vidu žutog ulja: 'H NMR (CDCI3) oppm 2.37 (3H, s, Me), 7.50 (IH, s, 5-H), 10.41 (IH, br, NH).
Jedinjenje 20- 84
Prinos 5-9%: HPLC čistoća 100% (RT 1.89min, AP na 254nm); MS (LC/MS) m/z 230 (M+H);<!>H NMR (CDC13) 5ppm 2.47 (3H, s, Me), 4.07 (3H, s, 4-OCH3), 6.74 (1B, t, J=2.7 Hz, B-3), 7.42 (IH, 1, J=2.7 Hz, H-2), 7.62 (IH, s, H-5), 8.41 (IH, s, triazol-H-5), 10.3 (lH,br, NH).
Struktura je potvrđena kristalografskom analizom X-zracima.
Jedinjenje 21- 84
Prinos 11-14 %: HPLC čistoća 100% (RT 1.36min, AP na 254nm); MS (LC/MS) m/z 230 (M+H); 'H NMR (CDCh) 5ppm 2.48 (3H, s, Me), 4.06 (3H, s, 4-OCH3), 6.74 (IH, dd, J=3, 2.4 Hz, H-3), 7.39 (IH, 1, J=3 Hz, H-2), 7.68 (IH, s, H-5), 7.72 (IH, br, triazol-H-5), 10.25 (IH, br, NH).
Jedinjenje 22- 84
Prinos 79 %: HPLC čistoća 100% (AP na 254nm); MS (LC/MS) m/z 316 (M+H); 'H NMR (CDCh) Sppm 2.49 (3H, s, Me), 3.96 (3H, S, OMe), 4.07 (3H, s, OMe), 7.81 (IH, s, H-5), 8.38 (IH, d, J=3.3 Hz, H-2), 8.42 (IH, s, triazol-H-5), 11.07 (IH, br,NH).
Jedinjenje 23- 84
Prinos 81 %: HPLC čistoća >95% (AP na 254nm); MS (LC/MS) m/z 316 (M+H);
'H NMR (CDCI3) 5ppm 5ppm 2.49 (3H, s, Me), 4.00 (3H, S, OMe), 4.05 (3H, S, OMe), 7.72 (IH, s, H-5), 7.89 (IH, br.s, triazol-H-5), 8.33 (IH, d, J=3 Hz, H-2), 11 (IH, br, NH).
Jedinjenje 24- 84
Prinos 83 %: HPLC čistoća 98% (AP na 254nm); MS (LC/MS) m/z 302 (M+H);<!>H NMR (CD3OD) 8ppm 2.46 (3H, s, Me), 4.06 (3H, s, OMe), 7.89 (IH, s, H-5), 8.39 (IH, d, J=3.3 Hz, H-2), 8.58 (IH, s, triazol-H-5).
Jedinjenje 25- 84
Prinos 74 %: HPLC čistoća 100% (AP na 254nm); MS (LC/MS) m/z 302 (M+H); 'H NMR (CD3OD) 8ppm 2.50 (3H, s, Me), 4.05 (3H, s, OMe), 7.84 (IH, s), 7.90 (IH, s), 8.39 (IH, s).
Primer325
Y. 76 %: HPLC 98 % (AP na 254nm); MS (LC/MS) m/z 474 (M+H); 'H NMR (DMSO-d6) 5ppm 2.40 (3H, s, Me), 3.44 (4H, br, CH2N), 3.68 (4H, br, CH2N), 4.02 (3H, s, 4-MeO), 7.46 (5H, s, Ph-Hs), 7.96 (IH, s), 8.21 (IH, s), 8.68 (IH, s, triazol-H-5), 12.72 (IH, br.s, NH).
Primer326
Y. 62 %: HPLC 97 % (AP na 254nm); MS (LC/MS) m/z 488 (M+H); IH NMR (DMSO-d6) 5ppm 1.14, 1.21 (3H, 2d, J=7 Hz, Me), 2.40 (3H, s, Me), 2.9-4.4 (7H, m, CH2N, CHN), 4.01, 4.02 (3H, 2s, CH30), 7.46 (5H, s, Ph-Hs), 7.96 (IH, s), 8.16, 8.23 (IH, 2s), 8.675, 8.68 (IH, 2d, J=2.5 Hz), 12.72 (IH, br.s, NH).
Jedinjenje Primer327
Y. 73 %: HPLC 96 % (AP na 254nm); MS (LC/MS) m/z 474 (M+H); IH NMR (DMSO-d6) 8ppm 2.45 (3H, s, Me), 3.44 (4H, br, CH2N), 3.68 (4H, br, CH2N), 4.01 (3H, s, 4-MeO), 7.46 (SH, s, Ph-Hs), 7.93 (IH, s), 8.04 (IH, s), 8.24 (IH, d, J=3Hz, H-2), 12.51 (IH, br.s, NH).
Primer328
Y. 74 %: HPLC 99 % (AP na 254nm); MS (LC/MS) m/z 488 (M+H);<]>H NMR (DMSO-d6) 5ppm 1.15, 1.22 (3H, 2d, J=7 Hz, Me), 2.45 (3H, s, Me), 2.9-4.4 (7H, m, CH2N, CHN), 4.00, 4.01 (3H, 2s, CH30), 7.45 (5H, s, Ph-Hs), 7.92 (IH, s), 8.03 (IH, s), 8.18, 8.26 (IH, 2s), 12.5 (IH, br.s, NH).
Pobijanje Primera 329
Smeša jedinjenja 5b (128 mg, 0.3 mmol), imidazol-4-propionske kiseline (1.26 g, 9 mmol; 30 ekv.; dobijena od urokanske kiseline katalitičkom hidrgenizacijom koristeći 10% Pd-C u sirćetnoj kiselini, prema postupku opisanom u J. Altman, N. Shoef, M. Wilchek, i A. WarshawskyJ. Chem. Soc, Perkin Trans. I,1984,59), praha bakra (38 mg, 0.6 mmol; 2 ekv..), kalijum karbonata (83 mg, 0.6 mmol; 2 ekv..) je isprana mlazom anhidrovanog azota i zagrevana u zapečaćenoj epruveti na 190-200°C (temperatura uljanog kupatila) 2 sata. Posle hlađenja, u smešu je dodat MeOH i nerastvorljive materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i prečišćen C-18 reverznom fazom kolone (YMC, ispiranje sa 15% CH3CN-voda sa 0.1% TFA, da bi se dobilo 12 mg (0.023 mmol, Y. 7.5%) imenovanog jedinjenja Primer 329 u vidu amorfnog rraha (oko 1:1 smeša dva regio-izomera): HPLC čistoća 96% (AP, na 254nm); MS (LC/MS) m/z 531 (M+H);<!>H NMR (CD3OD) 5 ppm 2.74, 3.00 (2H, 2t, J=7 Hz), 2.82, 3.11 (2H, 2t, J=7 Hz), 3.59 (4H, br, CH2N), 3.79 (4H, br, CH2N), 3.79,4.10 (3H, 2s, CH30), 6.73 (8), 7.33 (8), 7.48 (5H, br. s, Ar-Hs), 7.93 (br.s), 8.00 (s), 8.10 (8), 8.40 (8), 8.77 (8), 9.43 (br.s).
Sledeća jedinjenja Primeri 330 i 331 su dobijeni na sličan način, prema gore opisanom postupku.
Primer 330
Y. 10 % (150°C, 7h): HPLC 93 % (AP na 254nm); MS (LC/MS) m/z 485 (M+H);<]>H NMR (CD3OD, 500 MHz) 8ppm 3.63 (4H, br, CH2N), 3.84 (4H, br, CH2N), 4.05 (3H, s, 4-MeO), 7.32 (2R, m, pir-Hs), 7.52 (5R, s, Ph-Hs), 7.71 (IH, s), 8.06 (IH, 1, J=7.5 Hz, pir-H), 8.48 (IH, d, J=4.5 Hz), 8.60 (III, s).
Primer 331
Y. 10 % (150°C, 7h): HPLC 93 % (AP na 254nm); MS (LC/MS) m/z 563 (M+H); 'H NMR. (CDCh) 5ppm 2.76 (3h. S, Me), 3.55 (4H, br, CH2N), 3.78 (4H, br, CH2N), 4.09 (3H, s, 4-MeO), 6.71 (IH, 1, J=7 Hz, pir-H), 7.43 (5H, s, Ph-Hs), 7.68 (IH, 1, J=7 Hz, pir-H), 7.82 (IH, 1, J=7 Hz, pir-H), 7.91 (IH, s), 8.15 (IH, s), 10.84 (IH, br, NH).
Smeša prekursora 5w (71.5 mg, 0.17 mmol) u MeOH (1.5 mL) je ohlađena na 0°C i zasićena gasovitim hlorovodonikom tokom 10 minuta. Isparljive materije su zatim isparene propuštanjem azota tokom noći da bi se dobio prekursor 5wa. !H NMR: (DMSO-d6) 5 12.45 (s, IH), 8.12 (s, 2H), 8.07 (s, IH), 7.65 (s, IH), 7.45 (s, 511), 4.04 (s, 3H), 3.80 - 3.30 (b m, 8H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 436, HPLC R, = 1.357 (Kolona G).
U smešu prekursora 5wa (10 mg, 23 umol) u sirćetnoj kiselini (0.4 mL) i anhidrida sirćetne kiseline (0.75 mL) na 0°C je dodat NaN02(30 mg, 0.43 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C 30 minuta i ostavljena da se zagreje na temperaturu okoline. Posle mešanja od još 1.5 sat, smeša je filtrirana i ostatak je osušen u vakuumu da bi se dobilo traženo jedinjenje 5wb kao prljavo bela čvrsta masa. 'H NMR: (CD3OD) 5 8.44 (s, IH). 8.08 (s, IH), 7.48 (b s, 5H), 4.14-3.27 (m, 8H), 4.14 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 437. HPLC R, = 0.750 (Kolona G).
Boca je napunjena prekursorom 5wb (2.6 mg, 6.0 umol), DMF-om (0.5 mL),terc—butil karbazatom (1.2 mg, 8.9 umol), DEPBT-om (5.4 mg, 18 umol), i N,N-diizopropiletilaminom (10 uL, 30 umol). Reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Proizvod 5wc je izdvojen prema sledećem postupku reverzne faze preparativne HPLC: Početni %B = 0, Krajnji %B = 100, Gradijent vremena = 6min, Protok = 30mL/min, Kolona: Xerra Prep MS C18 5uml9x50mm, Frakciona kolekcija: 4.38 - 4.59 min.<!>H NMR.: (CD3OD) 5 8.29 (s, IH), 8.11 (s, IH), 7.47 (b s, 5H), 4.11-3.28 (m, 8H), 4.10 (s, 3H), 1.50 (b s, 9H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 551, HPLC Rt= 1.203 (Kolona G).
U prekursor 5wc (57 mg, 0.104 mmol) je dodat rastvor HCL u 1.4-dioksanu (4 M, 0.25 mL) i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Deprotekcijom je dobijen traženi proizvod, prekursor 5wd potpino čist. Višak reagensa i rastvarač su ispareni uduvavanjem azota i proizvod je osušen u vakuumu. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 451, HPLC Rt= 0.803 (Kolona G).
Rastvor prekursora 5we (106 mg, 0.25 mmol) u MeOH (2.5 mL) u zapečaćenoj epruveti na 0°C je ispiran mlazom azota i zasićen HC1 gasom tokom 10 minuta. Epriveta je zatvorena i reakciona smeša je mešana na 70°C 50 minuta. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, isparljive materije su isparene u vakuumu da bi se dobio prekursor 5 wf.<]>H NMR: (CD3OD) 5 8.33, 8.30 (s, IH), 8.13, 8.12 (s, IH), 7.48-7.44 (m, 5H), 4.60-3.10 (b m, 7H), 4.12, 4.11 (s, 3H) 4.06 (s, 3H), 1.35,1.29 (d, J = 6.5, 7.0, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 465, HPLC Rt= 0.993 (Kolona G).
U rastvor prekursora 5wf (65 mg, 0.14 mmol) u MeOH (1 mL) je dodat NaOH (1.5 mL, 1 N vodeni rastvor). Smeša je mešana 2 sata i za to vreme je dodata HC1 (1.5 mL, 1 N vodeni rastvor) da se zaustavi reakcija. Isparljive materije su isparene u vakuumu da bi se dobio prekursor 5 wg.<J>H NMR: (TFA rastvarač, CD3OD) 5 8.54, 8.51 (s, IH), 8.11 (b s, IH), 7.57-7.48 (b s, 5H), 4.60-3.10 (b m, 7H), 4.17, 4.16 (s, 3H), 1.37, 1.33 (d, J= 6.5, 6.0, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 451, HPLC Rt= 0.837 (Kolona G).
U smešu prekursora 5wg (22 mg, 0.048 mmol) u DMF-u (1 mL) su dodati terc-butil karbazat (14 mg, 0.11 mmol), DEPBT (53 mg, 0.18 mmol), i N,Ndiizopropiletilamin (40<p>L, 0.23 mmol). Reakciona smeša je mešana preko noći itraženo jedinjenje, prekursor 5wh je izolovano preparativnom reverznom fazom HPLC-a koristeći sledeće uslove: Početni %B = 0, Krajnji %B = 100, Gradijent vremena = 6min, Protok = 30mL/min, Kolona: Xerra Prep MS C18 5uml9x50rnm, Frakciona kolekcija: 4.37 - 4.98 min. 'H NMR: (CD3OD) 5 8.28, 8.26 (s, IH), 8.08 (b s, IH), 7.47-7.43 (m, 5H), 4.75-3.26 (m, 7H), 4.10 (s, 3H), 1.50 (b s, 9H), 1.36-1.27 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 565, HPLC Rt= 1.207 (Kolona G).
Prekursor 5wi
Mešavina prekursora 5wh u rastvoru HC1 u 1,4,-dioksanu (0.2 mL, 4 M) je mešana 3.5 sata na sobnoj temperaturi. Isparljive materije su eliminasane u vakuumu, a sirovi materijal je prečišćen reverznom fazom preparativne HPLC koristeći sledeći postupak: Početni %B = 0, Krajnji %B = 100, Gradijent vremena = 6min, Protok = 30mL/min, Kolona: Xerra Prep MS Cl8 5uml9x50mm, Frakciona kolekcija: 3.20-3.80 min.<*>H NMR: (CD3OD) 5 8.74, 8.71 (s, IH), 8.31, 8.28 (s, IH), 7.47-7.44 (m, 5H), 4.46-3.35 (m, 7H), 4.18, 4.10 (s, 3H), 1.38-1.22 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 465, HPLC Rt= 0.850 (Kolona G).
Primer 333 i Primer 334
Tioacetamid (2 mg, 22 \ imo\) je dodat u Primer 333 (10 mg, 20 umol, HC1 so) u bocu sa okruglim dnom. Smeša je zagrevana na 150°C 20 minuta, posle čega je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa MeOH. Prečišćavanje traženo<g>jedinjenjaPrimera 334je izvedeno preparativnom reverznom fazom HPLC-a koristeći sledeći postupak: Početni %B = 0, Krajnji %B = 100, Gradijent vremena = 6min, Protok = 30mL/min, Kolona: Xe:rra Prep MS C18 5uml9x50mm, Frakciona kolekcija: 3.47 - 3.86 min.<l>HNMR.: (CD3OD) 5 8.64, 8.62 (s, IH), 8.04 (b s, IH), 7.49-7.44 (m, 5H), 4.37-3.44 (m, 7H), 4.16,4.14 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.36-1.32 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 488, HPLC Rt= 0.973 (Kolona G).
Sledeći primeri su dobijeni na sličan način kao i gornji.
Primer 335
'H NMR: (CD3OD) 5 8.60, 8.58 (s, IH), 8.12 (d, J = 3, IH), 7.71-7.67 (m, IH), 7.59-7.54 (m, 4H), 7.50-7.46 (m, 5H), 4.37-3.44 (m, 7H), 4.16,4.14 (s, 3H), 1.37, 1.33 (d, J = 6.5, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 550, HPLC Rt= 1.283 (Kolona G). Primer 336 'H NMR: (CD3OD) 8 8.66, 8.64 (s, IH), 8.04 (d, J = 3, IH), 7.49-7.40 (m, 5H), 4.41-3.44 (m, 7H), 4.16, 4.14 (s, 3H), 3.00 (q, J = 7.5, 2H), 1.46 (t, J = 7.5, 3H), 1.36-1.32 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 502, HPLC Rt= 1.007 (Kolona G). 'H NMR: (CD3OD) 8 8.59, 8.57 (s, IH), 8.11 (b d, IH), 7.48-7.40 (m, 9H), 4.46-3.39 (m, 7H), 4.16, 4.14 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.40-1.29 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 564, HPLC Rt= 1.363 (Kolona G).Primer338
'H NMR: (CD3OD) 8 9.62 (s, IH), 9.11 (s, IH), 8.82 (d, J = 5.5, IH), 8.47 (d, J = 8.5, IH), 8.19 (s, IH), 7.98 (s, lH),7.49-7.46 (m, 5H), 4.64-3.35 (m, 7H), 4.14, 4.13 (s, 3H), 1.37, 1.32 (d, J = 7, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 551, HPLC Rt= 1.090 (Kolona G).
Primer339
'H NMR: (CD3OD) 8 8.50 (s, IH), 8.17 (b d, IH), 7.53-7.45 (m, 9H), 4.64-3.35 (m, 7H), 4.14, 4.13 (s, 3H), 1.37, 1.32 (d, J = 6.5, 7, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 584, HPLCR= 1.427 (kolona G). Primer 340
'H NMR: (CD3OD) 5 8.56, 8.55 (s, IH), 8.36 (s, IH), 8.10 (s, IH), 7.72 (s, IH), 7.48-7.45 (m, 5H), 7.09 (s, IH), 4.64-3.44 (m, 7H), 4.15, 4.14 (s, 3H), 1.36-1.32 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 540, HPLC Rt= 1.133 (kolona G).
Primer 341
'H NMR: (CD3OD) 5 8.54, 8.51 (s, IH), 8.20 (s, IH), 8.14 (s, IH), 7.48-7.39 (m, 5H), 4.71-3.44 (m, 7H), 4.14, 4.13 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.37-1.29 (m, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 571, HPLC Rt= 1.450 (kolona G). Primer 342
'HNMR: (CD3OD) 5 8.64 (s, IH), 8.04 (s, IH), 7.48 (s, 5H), 4.16 (s, 3H), 3.92-3.39 (m, 8H), 2.64 (s, 3H); LC/MS: (ES+) m/z (M+H)<+>= 474, HPLC Rt= 0.903 (kolona G).
Primeri 343 i 344
Prekursor 5b (60 mg, 0.14 mmol), 4-fluoropirazol (0.30 mL) (dobijen kao što je opisano u Molines, H.; Wakselman, C.J. Org. Chem.1989, 54, 5618-5620), bakar(O) (8.0 mg, 0.13 mmol), K2CO3(15 mg, 0.11 mmol) i EtOH (0.30 mL) su kombinovani u zapečaćenoj epruveti ispiranoij mlazom azota i zagrevani na 170°C mikrotalasima tokom 1.5 sat. Reakcija je ohlađena, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC pod standardnim uslovima opisanim ranije, da bi se dobio Primer 343 (6.6 mg,0.014 mmol) u vidu žute čvrste mase i Primer 344 (3.1 mg. 0.006 mmol) kao zelenkasta čvrsta masa.
Primer343: 'H NMR. (500 MHz, CD3OD) 8 8.56 (d, J = 4.3 Hz, IH), 8.27 (s, IH), izračunato za C24H21FN6O2: 477.16; nađeno 477.16. HPLC vreme zadržavanja: 1.45 minuta (kolona G).
Primer344: 'H NMR. (500 MHz, CD3OD) 5 11.16 (br s, IH), 8.59 (s, IH), 8.19 (s, IH), 7.78-7.62 (m, 2H), 7.43 (br s, 5H), 4.04 (8, 3H), 3.987-3.40 (m, 8H). MS m/z: (M+H)<+>izračunato za C24H21CIN6O2: 493.13; nađeno 493.12. HPLC vreme zadržavanja: 1.59 minuta (kolona G).
Primer353
Primer 353 je dobijen od odgovarajućeg 7-hloro prekursora 5mn i 2-tributil staniloksazola pod standardnim Stil uslovima kuplovanja opisanim ranije u tekstu. 7-hloro prekursor je dobijen slično kao prekursor 5d, osim što je korišćen 2-(R)-metil piperazin benzamid (prekursor 17b). Primer 353, 4-azaindol-7-(2'-oksazol):<l>H NMR. (500 MHz, CD3OD) 5 8.68 (s, 0.5H), 8.67 (s, 0.5H), 8.45 (s, 0.5H), 8.43 (s, 0.5H), 8.18 (s, IH), 7.86 (d, J = 4.9 Hz, 0.5H), 7.85 (d, J = 4.9 Hz, 0.5H), 7.55 (s, IH), 7.50-7.40 (m, 5H), 4.45-3.06 (m, 7H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H) 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H). MS m/z: (M+H)<+>izračunato za C24H22N504: 444.16; nađeno 444.23. HPLC vreme zadržavanja: 0.90 minuta (kolona G).
Primer 354
Primer 354 je dobijen od odgovarajućeg 7-hloro prekursora 5mn i 2-tributil staniloksazola pod standardnim Stil uslovima kuplovanja opisanim ranije u tekstu. 7-hloro prekursor je dobijen slično kao prekursor 5d, osim što je korišćen 2-(R)-metil piperazin benzamid (prekursor 17b). Primer 354, 4-azaindol-7-(2'-tiazol): 'H NMR. (500 MHz, CD3OD) 8 8.80 (s, 0.5H), 8.74-8.71 (m, 1.5H), 8.35 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 8.35 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 8.26 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 8.25 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 0.5H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 0.5H), 7.50-7.42 (m, 5H), 4.48-3.08 (m, 7H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H) 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H). MS m/z: (M+H)<+>izračunato za Ci^N^S: 460.14; nađeno 460.20. HPLC vreme zadržavanja: 0.94 minuta (kolona G).
Primer 355
Primer 355 je dobijen istim postupkom kao Primer 205, iz odgovarajućeg 7-hloro prekursora 5mn i 1,2,3,-triazola. 7-hloro prekursor je dobijen slično kao prekursor 5d, osim što je korišćen 2-(R)-metil piperazin benzamid (prekursor 17b). Primer 355, 4-azaindol-7-(2'-triazol): 'H NMR. (500 MHz, CD3OD) 8 8.79-8.76 (m, IH), 8.78 (s, 0.5H), 8.70 (s, 0.5H), 8.44 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 8.43 (d, J = 5.9 Hz, 0.5H), 8.38 (s, IH), 8.38 (s, IH), 7.51-7.42 (m, 5H), 4.50-3.21 (m, 7H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H) 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H). MS m/z: (M+H)<+>izračunato za C23H22N7O3: 444.17; nađeno 444.26. HPLC vreme zadržavanja: 0.90 minuta (kolona G).
Primer356
Primer 356 je dobijen istim postupkom kao Primer 205, iz odgovarajućeg 7-hloro prekursora 5mn i 3-metil pirazola. 7-hloro prekursor je dobijen slično kao prekursor 5d, osim što je korišćen 2-(R)-metil piperazin benzamid (prekursor 17b). Primer 356, 4-azaindol-7-(3,-metil-2'-pirazol): 'HNMR. (500 MHz, CD3OD) 8 8.73-8.71 (m, IH), 8.70 (s, 0.5H), 8.63 (s, 0.5H), 8.64-8.60 (m, IH), 8.06 (s, 0.5H), 8.04 (s, 0.5H), 7.52-7.42 (m, 5H), 6.68 (s, 0.5H), 6.67 (s, 0.5H), 4.61-3.21 (m, 7H), 2.51 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H) 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H). MS m/z: (M+H)<+>izračunato za C25H25N603: 457.19; nađeno 457.33. HPLC vreme zadržavanja: 1.04 minuta (kolona G).
Biologija
■ ,,uM" znači mikromol
■ ,,mL" znači mililitar
■ ,,ul" znači mikrolitar
■ „Mg" znači miligram
Materijali i eksperimentalne procedure korišćene za dobijanje rezultata objavljenih u Tabelama 1-5 su opisani dalje u tekstu.
Ćelije:
■ Virusna produkcija - ćelijska linija ljudskih embrionalnih bubrega, 293, razmnožena u Dulbecco's Modified Eagle Medium (Life Technologies, Gaithersburg, MD) koji sadrži 10%-tni fetusni goveđi serum (FBS, Sigma, St.Louis,
MO).
■ Virusna infekcija - ćelijska linija ljudskih epitelnih ćelija, HeLa, izraženih HIV-1 receptora CD4 i CCR5 je razmnožena u Dulbecco's Modified Eagle Medium (Life Technologies, Gaithersburg, MD) koji sadrži 10%-tni fetusni goveđi serum (FBS, Sigma, St.Louis, MO), 0.2 mg/mL Geneticin (Life Technologies, Gaithersburg, MD) i 0.4 mg/mL Zeocin (Invitrogen, Carlsbad, CA).
Virus- jednostruki infektivni reporter virus je proizveden ko-transfektovanjem ćelijskih linija ljudskih embrionalnih bubrega 293 sa HIV-1 omotanim DNA ekspresionim vektorom i provirusnom cDNA koja ima proređene mutacije omotača i luciferaza reporter gen ubačen umesto HIV-1 nef sekvenci (Chen et al, Ref. 41). Transfekcije su izvedene pomoću lipofectAMINE PLUS reagensa kao što je opisano u uputstvu proizvođača (Life Technologies, Gaithersburg, MD).
Eksperiment
1. Jedinjenje je dodato u HeLa CD4 CCR5 ćelijsku ploču sa 96 bunara, sa gustinom ćelija od 5 x IO<4>ćelija po bunaru u 100 uL Dulbecco's Modified Eagle Medium, koji sadrži 10%-tni fetusni goveđi serum u koncentraciji <20uM. 2. 100 uL jednostrukog infektivnog reporter virusa u Dulbecco's Modified Eagle Medium-u je zatim dodato u ploču sa ćelijama i jedinjenje, do umnožavanja infekcije (MOI) od 0.01, čime je dobijena krajnja zapremina od 200 uL po bunaru i krajnja koncentracija jedinjenja od <10uM.
3. Uzorci su požnjeveni 72 časa posle infekcije.
4. Virusna infekcija je monitorovana merenjem luciferaza ekspresije iz virusne DNA u inficiranim ćelijama, koristeći luciferaza reporter gen esej kit (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). Supernatanti inficiranih ćelija su uklonjeni i dodato je 50 uL po bunaru Dulbecco's Modified Eagle Medium (bez fenol crvenog) i 50 uL luciferaza esej reagensa rekonstituisanog kao što je opisano u uputstvu proizvođača (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN). Luciferaza aktivnost je zatim kvantifikovana merenjem luminiscencije (emisije svetlosti) pomoću Wallac microbeta scintilacionog brojača. 5. Procenat inhibicije svakog jedinjenja je izračunat kvantifikovanjem nivoa luciferaza ekspresije u inficiranim ćelijama u prisustvu svakog jedinjenja kao procenat inficiraih ćelija u odsustvu jedinjenja i oduzimanjem te vrednosti od 100. 6. EC50omogućava postupak za upoređivanje antivirusne potencije jedinjenja ovog pronalaska. Efektivna koncentracija za pedeset procenata inhibicije (EC50) je računata pomoću Microsoft Excel softvera za nalaženje jednačine za datu krivu. Za svako jedinjenje, krive su generisane iz procenta inhibicije računatog za 10 različitih koncentracija koristeći logistički model sa šetiri parametra (model 205). EC50podaci za jedinjenja su pokazani u Tabelama 2-4. Tabela 1 je ključna za podatke u Tabelama 2-4.
Citotoksična ispitivanja su sprovedena istom HeLa metodologijom, poznatom u nauci. Ovaj postupak je opisan u literaturi (S Weislow, R Kiser, DL Fine, J Bader, RH Shoemaker and MR Boyd: Nevv soluble-formazan assay for HIV -1 cytopathic effects: application to high-flux screening of synthetic and natural products for AIDS-antiviral activity. Journal of the National Cancer Institute. 81(8):577-586, 1989.
Ćelije su inkubirane u prisustvu leka šest dana, posle čega je ćelijska vijabilnost (sposobnost za život) određivana ispitivanjem redukcije prebojenosti (MTT) i određena kao CC50. Ovo ispitivanje određuje intraćelijsku redukcionu aktivnost prisutnu kod živih ćelija.
Rezultati
U tabelama 2-5, X2, X4itd., pokazane su tačke vezivanja.
Primeri (Examples)
Postupak ekstrapolacije % inhibicije na lOuM
U ispitivanjima opisanim gore je pronađeno da su jedinjenja iz Tabele 5 ispod vrlo potentna, koristeći % inhibicije kao kriterij um. U Tabelama 5, X2, X4itd. pokazana je tačka vezivanja. Veliki broj jedinjenja pokazuje više od 98% inhibicije u koncentraciji od lOuM. Podaci za lOuM su izračunati na sledeći način:
Postupak ekstrapolacije % inhibicije na lOuM
Podaci u Tabeli % su dobijeni koristeći opštu proceduru opisanu gore i sledećim postupcima. Podaci nisu dati za sva jedinjenja, jer su već prikazani alternativnim postupkom u prethodnoj Tabeli 1-4. Procenat inhibicije svakog jedinjenja je izračunat kvantifikovanjem nivoa luciferaza ekspresije u inficiranim ćelijama u prisustvu svakog jedinjenja kao procenat inficiraih ćelija u odsustvu jedinjenja i oduzimanjem te vrednosti od 100. Za jedinjenja testirana u koncentracijama manjim od od lOuM, procenat inhibicije na lOuM je izračunatom ekstrapolacijom koristeći XLfit Microsoft Excel softver za nalaženje jednačine za datu krivu. Krive su dobijene iz 10 podataka (% inhibicije određen za 10 koncentracija jedinjenja) koristeći logistički model sa četiri parametra (XLfit model 205: y = A + ((B~ A)/(l +((C/x)<D>))), gde, A = minimum y, B = maksimum y, C = logEC50, D = faktor krive, i x i y su poznate vrednosti. Ekstrapolacija je izvedena sa otključanim A i B vrednostima.
Prema tome, jedinjenja ovog pronalaska su, prema ovom ispitivanju, potentni antivirusni inhibitori.
Druga jedinjenja pronalaska:
%-aza inhibitori pokazani u Tabeli 6 bi takođe trebalo da budu antivirusna sredstva. Oni su takođe deo pronalaska i mogu se dobiti iz prekursora la ili 2s ili odgovarajućih 7-desbromo-7-hloro prekursora koji su dobijeni analogno postupcima opisanim ovde.
Jedinjenja u sledećim Tabelama pokazuju bez ograničavanja neke od mnogih dodatnih inhibitora koji se mogu pripremiti metodologijom opisanom ovde ili u pripremanju jedinjenja pronalaska.
Inhibitori iz Tabele 4a se mogu dobiti pomoću istih procedura koje su korišcene za dobijanje primera iz Tabele 4.
Ispitivanja metaboličke stabilnosti jedinjenja u mikrozomima jetre.Metabolička stabilnost jedinjenja je ispitivana u mikrozomima jetre čoveka. Ljudski mikrozomi jetre su nabavljeni od BD Gentest (Lot #16, Woburn, MA) sa koncentracijom proteina od 20 mg/ml i ukupnom koncentracijom citohroma P450 (CYP) od 0.55 nmol/mg proteina.
Zaliha rastvora lekova je pripremljena u acetonitrilu od lmM. Alikvot zalihe rastvora je dodat u inkubacionu sredinu (medijum) da bi se dobila krajnja koncentracija od 3 uM leka, i koncentracija acetonitrila nije prelazila 1% u inkubaciji. Inkubaciona sredina se sastojala od kalijum fosfatnog pufera (0.1 M, pH 7.4), mikrozoma jetre (krajnja koncentracija 0.9 mg/ml), magnezijum hlorida (0.033 mM) i NADPH-regenerativnog sistema. Kofaktori NADPH regenerativnog sistema su NADPH (krajnja koncentracija 0.425 mg/ml), glukoza-6-fosfat (krajnja koncentracija 0.512 mg/ml) i glukoza-6-fosfat dehidrogenaza (krajnja koncentracija 0.6 jedinica/ml). Testirano jedinjenje je pre-inkubirano u medijumu 2 minuta. Reakcija je započeta dodavanjem kofaktora. Inkubacija je izvedena na 37°C tokom 10 minuta. Reakcija je završena uzimanjem alikvota od 100 \ iL iz inkubacije i dodavanjem u 200 uL acetonitrila koji sadrži referentno jedinjenje kao spoljašnji analitički standard. Posle ešanja i centrifugiranja, alikvot od 10 uL supernatanta je analiziran pomoću
LC/MS.
Mogu se koristiti vodiči (guidelines) za kategorizaciju testiranih supstanci kao nisko, srednje ili visoko čista jedinjenja.
Farmakokinetička ispitivanja kod pacova:
Za IV (intravenska) i PO (per os) farmakokinetička ispitivanja jedinjenja kod pacova, jedinjenja su rastvorena u PEG-400/etanol (90/10) rastvoru.
Pacovi.
Korišćeni su muški Sprague-Dawley pacovi (300-350 g, Hilltop Lab Animals, Inc., Scottdale, P A) sa implantiranim kanilama u jugularnoj veni. Pacovi su preko noć držani bez hrane u PO farmakokinetičkim studijama. Uzorci krvi od 0.3 ml su uzimani iz jugularne vene u mikrotajner cevčice koje sadrže EDTA (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) i centrifugirani da se izdvoji plazma.
U IV studijama, testirana jedinjenja su davana u bolusu od 1 mg/kg tokom 0.5 min (n = 3). Serijski uzorci krvi su uzimani pre davanja jedinjenja i 2, 10, 15, 30, 45, 60, 120, 240, 360, 480 i 1440 minuta kasnije.
U PO studijama, pacovi (n = 3) su dobijalni oralnu dozu od 5 mg/kg BMS-585248. Serijski uzorci krvi su uzimani pre davanja jedinjenja i 15, 30, 45, 60, 120, 240, 360, 480 i 1440 minuta kasnije.
Kvantifikovanje jedinjenja u plazmi
Alikvoti uzoraka plazme pacova su pripremljeni za analize precipitacijom plazma proteina sa dvostdukom zapreminom acetonitrila koji sadrži interni standard ili slično jedinjenje. Dobijeni supernatanti su odvojeni od precipitiranih proteina centrigugiranjem tokom 10 minuta i prebačeni u staklene bočice. Uzorci su pripremljeni manelno ili upotrebom Tomtec automatskog modula za rukovanje tečnostima. Alikvot od 5 uL je ubrizgan za analizu.
HPLC sistem se sastoji od dve Shimadzu LC10AD pumpe (Columbia, MD), a Shimadzu SIL-HTC autosamplera (Columbia, MD), i Hevvlett Packard Series 1100 kolon odeljak (palo Alto, CA). Kolona je YMC Pro Cl 8 (2.0 x 50 mm, 3 pm čestice, Waters Co., Milford, MA), održavana na 60°C i protokom od 0.3 ml/min. Mobilna faza se sastoji od 10 M amonijum formijata i 0.1% mravlje kiseline u vodi (A) i 100% 10 mM amonijum formijata i 0.1% mravlje kiseline u metanolu (B). Inicijalna mobilna faza se sastojala od 95% A. Posle ubrizgavanja uzorka, mobilna faza je promenjena u 15% A / 85% B tokom 2 minuta i održavana u tom odnosu još 1 minut. Mobilna faza je vraćena u početne uslove i kolona je re-ekvilibrisana 1 minut. Ukupno vreme analize je bilo 4 minuta.
HPLC je bio povezan sa Micromass Quattro LC. Azot visoke čistoće je korišćen kao nebulizirajući i desolvatizirajući gas sa protokom od 100 L/sat za nebulizaciju i 1100 L/sat za desolvatizaciju. Desolvatizaciona temperatura je bila 300°C, a temperatura mlaza 150°C. Podaci su sakupljeni selektivnim reaktivnim monitoringom (SRM). Joni predstavljeni (M+H)<+>vrstom za jedinjenja i interni standard su selektovana u MSI i koliziono su odvojeni argonom pod pritiskom od 2 x 10"<3>tora (1 tor = 0.001316 atmosfera) da bi se dobili karakteristični joni koji su monitorovani pomoću MS2.
Jedinjenja sadašnjeg pronalaska se mogu administrirati oralno, parenteralno (uključujući subkutane, intravenske, intramuskularne, intrasternalne inekcije ili infuzione tehnike), inhalacijom spreja ili rektalno u doznim jedinicama koje sadrže uobičajene ne-toksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i punioce.
Prema tome, u skladu sa sadašnjim pronalaskom je obezbeđen postupak za lečenje i farmaceutske kompozicije za lečenje virusnih infekcija kao što su HIV i AIDS. Lečenje uključuje administriranje pacijentima kojima je potrebno takvo lečenje, farmaceutskih kompozicija koje uključuju farmaceutske nosače i terapijski efektivne količine jedinjenja sadašnjeg pronalaska.
Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku oralnih suspenzija ili tableta; nazalnih sprejeva, sterilnih inekcionih preparata, na primer sterilne inekcione vodene ili uljane suspenzije ili supozitorije.
Kada se daju oralno kao suspenzije, ove kompozicije su pripremljene u skladu sa dobro poznatim farmaceutskim tehnikama i mogu sadržati mikrokristalnu celulozu za povećanje zapremine, alginsku kiselinu ili natrijum alginat kao suspendujuće sredstvo, metil celulozu za povećanje viskoziteta i zasladivače i poboljšivače ukusa. U obliku brzo oslobađajućih tableta, ove kompozicije mogu sadržati mikrokristalnu celulozu, dikalcijum fosfat, škrob, magnezijum stearat i laktozu i/ili druge inertne punioce, vezivna sredstva, povećivače zapremine, raspadajuća sredstva, razblaživače i lubrikante.
Inekcioni rastvori ili suspenzije mogu sadržati netoksične, parenteralno prihvatljive razblaživače ili rastvarače, kao što su manitol, 1,3-butandiol, voda, Ringerov rastvor ili fiziološki rastvor natrijum hlorida ili pogodna disperzivna ili kvaseća i suspendujuća sredstva, kao što su sterilna, blaga, neisparljiva ulja, uključujući sintetiče mono- ili digliceride i masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu.
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu administrirati oralno ljudima u doznom rasponu od 1 do 100 mg/kg telesne težine u podeljenim dozama. Jedan od poželjnih raspona doza je 1 do 10 mg/kg telesne težine oralno u podeljenim dozama. Drugi poželjni raspon doza je 1 do 20 mg/kg telesne težine oralno u podeljenim dozama. Razumljivo je da specifično doziranje i frekvenca za svakog posebnog pacijenta mogu varirati u zavisnosti od upotrebljenog jedinjenja, metaboličke stabilnosti i dužine delovanja jedinjenja, godina pacijenta, telesne težine, opšteg stanje, pola, ishrane, načina i vremena administriranja, stepena izlučivanja, kombinacije lekova, ozbiljnosti stanja i druge tekuće terapije.
Šema 41a opisuje metodologiju konvertovanja karbonske kiseline u alkinil keton. Alkinil keton prekursori zatim mogu biti konvertovani u pirazole ili izoksazole reakcijom sa hidrazinima ili hidroksil aminima, respektivno.
Pronalazak obuhvata izomere diastereoizomere, stereoizomere i enantiomere opisanih formula gde su jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma prisutni u molekulu. Asimetrični ugljenik je onaj koji je vezan sa četiri različita supstituenta. Posebno se pronalazak odnosi na izomere ili pojedinačne enantiomere, naročito enantiomere koji pokazuju dobre osobine. Enantiomeri koji se razlikuju od drugih u prostornom rasporedu supstituenata oko hiralnog centra asimetričnih ugljenika rezultuju u tome da se dva molekula ne odnose kao predmet i lik u ogledalu. U ovoj prijavi, konfiguracije supstituenata oko asimetričnog ugljenika su definisane kao (R), standardna skraćenica od latinske reči „rectus", što znači desno ili (S), standardna skraćenica od latinske reči „sinister", što znači levo, u Cahn-Ingold-Prelog nomenklaturi koja je u upotrebi od 1960. Uobičajena pravila za konfiguraciju ovih centara se mogu naći u bilo kojoj knjizi organske hernije. Naročito je važno za ovu prijavu i na osnovu početnih primera da, kada W sadrži pojedinačnu metil grupu kao što je opisano ispod, kada je ugljenik koji vezuje metil grupu u (R) konfiguraciji, može imati veću potenciju od (S) enantiomera. Nekada (R)-metil piperazin može pokazivati veću potenciju od nesupstituisanog piperazina. Nesupstituisani piperazin i (S) enantiomeri su i dalje potentna antivirusna jedinjenja, uprkos tome što su povremeno manje potentni od (R) enantiomera.
Kada je konfiguracija metil piperazina (R), metil grupa može poboljšati metaboličku stabilnost susednog amida, u poređenju sa (S) metil piperazinom ili nesupstituisanim piperazinom. Međutim, metabolička stabilnost amidne veze je specifičnost jedinjenja i metil supstituent nije neophodan za optimalne osobine.
Otkriveno je da su jedinjenja Formule Ia, u kojoj je R4N-vezana triazolil grupa, vezana za 1-azot poziciju, posebno efikasna protiv HlV-a. 0 ovome se više govori u daljem tekstu.
Efikasno lečenje HlV-a i drugih virusa zahteva jedinjenja koja su potentni inhibitori virusa, selektivna su za virus, imaju osobine koje im omogućavaju da bezbedno postignu i održavaju plazma koncentraciju, koja je maksimalno iznad minimalne koncentracije potrebne za inhibiciju virusa. Veća izloženost smanjuje virusnu replikaciju i smanjena stopa replikacije znači da će vrste virusa sa rezistencijom na lek napredovati sporijim tempom. Potentni lekovi pokazuju ekvivalentnu aktivnost u nižim koncentracijama ili manjim dozama, nego što su potrebne za isti efekat kod manje potentnih lekova. Lekovi koji izazivaju bitno veću izloženost od ekvivalentnih doza u životinjskim modelima ili pacijentima, što je određeno farmakokinetičkim merenjem, kao što je AUC (zbir koncentracija leka tokom određenog vremena), Cmax ili Cmin, će imati veću korist za pacijenta. Lekovi koji imaju veću stabilnost u metaboličkim putevima i u odnosu na enzime, će održavati koncentraciju duže i tako zahtevati manji broj doza ili manju količinu. Kod životinja ili ljudi, stopa klirensa je često parametar odreživanja ovih osobina, ali se koristi i srednje vreme zadržavanja. Još tačnije, vrednost određivanja virusne inhibicije je EC50; ali minimalna plazma koncentracija koju bi trebalo odžavati kod pacijenta je najmanje četiri do pet puta veća. Prema tome antivirusni ili anti HIV lekovi koji bi trebalo da pruže najveću korist pacijentima i oni koje preklinička ispitivanja teže da identifikuju će pokazivati 1) maksimalnu potenciju 2) ne-citotoksičnost prema ćelijskim linijama upotrebljenim za ispitivanje 3) nizak stepen metabolisanja kod ljudi, predviđen na osnovuin vitromodela 4) visoku osetljivost posle oralne doze. Mnoge druge osobine potencijalnih lekova su ispitane sa ciljem da se odredi koje jedinjenje će iati najbolje šanse za optimalnu korist kod ljudi, ali jedinjenjima ovog pronalaska su naročito određivana: 1) Potentnost protiv HlV-a određena pomoću EC50u početnim ispitivanjima, kao što je opisano u biološkim odeljku. 2) Ne-citotoksičnost prema Hela ćelijskoj liniji. >100 uM je uzeto kao arbitrarna granica sigurnosti. 3) Određivanje stepena metabolizma u preparatima mikrozoma ljudske jetre i na osnovu toga predviđanje stope klirensa kod ljudi. Niže je bolje. 4) Procena moguće osetljivosti kod ljudi merenjem parametara kao što su AUC i stepen klirensa oralnim i iv. doziranjem kod pacova. Visoka osetljivost i nizak klirens su poželjni.
Azaindol oksosirćetni piperazin amidi su otkriveni u dve serije patentnih prijava. Prva serija otkriva azaindol derivate koji imaju potencijal kao antivirusna sredstva (ovde nazvani, referenca 94) Wang, Tao i dr., U.S. patent 6476034 i WO 0162255 Al, filed Januarv 19, 2001, published August 30, 2001. Druga serija (ovde nazvana, referenca 106) Wang, Tao i dr., otkriva HIV antivirusnu aktivnost supstituisanih azaindoloksosirćetnih piperazin derivata u U.S. Patent Application Serial Number 10/214,982 filed August 7, 2002, koja je nastavak prijave U.S. Serial Number 10/038,306 filed Januarv 2,2002 (odgovarajuća PCT Int. Appl. (PCT/US02/00455), WO 02/062423 Al, filed Januarv 2,2002, published August 15,2002. Sve reference ove dve serije su unete u ovaj tekst. Referenca 106 opisuje delimično C-7 heteroaril, aril ili supstituisane 4,5,6 ili 7-azaindole kao antivirusna sredstva.
Ispitali smo osobine mnogih jedinjenja obuhvaćenih referencama 94 i 106 i pronašli da su jedinjenja koja imaju C-7, N-vezane triazol grupe neočekivano superiorna.
U početku smo ispitivali jedinjenja da bi odredili koja pokazuju maksimum potencije ili najniži EC50koristeći psudotip eseje opisane u biološkom delu ove prijave. U našem slučaju jedinjenja sa EC50manje od 0.20 nm su bila od najvećeg interesa. Stabilnost jedinjenja je takođe procenjivana da bi se odredila metabolička stabilnost kada su inkubirana uin vitropreparatima mikrozoma ljudske jetre (HLM). Ovo je uobičajeni prognostički sistem za ispitivanje metabolizma kod ljudi i projektovanje klirensa kod pacova, na ljude. Najpoželjnija su jedinjenja sa niskim klirensom. Jedinjenja sa srednjim i visokim klirensom teško postižu zadovoljavajući dozni režim kod ljudi u odnosu na jedinjenja sa niskim klirensom. Jedinjenja kod kojih nisu mogla biti izvršena tačna merenja, nisu razmatrana.
Iznenađujuće, kada su ispitana jedinjenja sa najvećom potencijom i metaboličkom stabilnošću kod pacova, da bi se odredile njihove farmakokinetičke osobine, jedna klasa C-7 supstituenata, N-vezani triazoli Formule Ia su pokazali vrlo nizak klirens i vrlo visok AUC (osetljivost) u poređenju sa jedinjenjima referenci 94 i 106.
Jedinjenja I koja imaju Formulu Ia su opisana ispod:
gde:
R2 je metoksi, fluor ili hlor;
D je vodonik ili C1-C3alkil;
E je selektovano iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-C^alkil, 0(Ci-C3)alkil ili CH2OCH3.
R<u>je vodonik ili metil gde je konfiguracija kada je metil vezanje (R), po uslovom kada R4 je 1,2,3-triazol, tada je R<11>vodonik. C-7 N-vezani triazoli pokazuju iznenađujuće osobine kao što je uglavnom ekvivalentan potentnost sa najpotentnijim jedinjenjima obuhvaćenim referencama 94 i 106 koja smo ispitivali do danas. Ona pokazuju metaboličku stabilnost u mikrozomima ljudske jetre koja je ekvivalentna sa najboljim jedinjenjima iz ove prijave. Neočekivano, pokazuju stepen klirensa kod pacova koji je mnogo niži, obično 10 puta niži od najboljih jedinjenja opisanih u referenci 94 i bila su najbolja od bilo kog jedinjenja ispitanog u referenci 106. Još više iznenađuje to što su jedina klasa jedinjenja koja pokazuje značajno poveđanje osetljivosti kod pacova, što pokazuje njihov AUC.
Kao zbir svega, N-vezani triazoli pokazuju iznenađujuću kombinaciju osobina koje neće biti očigledne onima koji se oslanjaju na reference 94 i 106. Samo jedan triazol je otkriven u WO 02/06423. Ovo jedinjenje ima R<4>supstituent koji je C-vezani triazol, ne N-vezani triazol, i pokazuje potentnost koja nije poređena sa N-vezanim triazolima. N-vezani triazoli nisu opisani u primerima objavljenih PCT prijava reference 106.
Sledeće tabele sa podacima daju sumu potentnosti, predviđenog klirensa kod ljudi, na osnovu mikrozoma ljudske jetre i AUC i klirens određene farmakokinetičim studijama kod pacova, za n-vezane triazole pronalaska u poređenju sa reprezentativnim jedinjenjima i srodnim analozima sadržanim u PCT prijavi WO 02/062423 Al, filed Januarv 2, 2002, published August 15, 2002 i objavljene aplikacije i patente sadržane u referenci 94. Kao što se vidi u sledećim tabelama, N-vezani triazoli, ovde identifikovani kao najpoželjnija grupa, pokazuju iznenađujuću superiornost, posebno u pogledu maksimalne potentnosti, metaboličke stabilnosti ekvivalentne sa najboljim jedinjenjima u klasi i jedinstveno visoku AUC (osetljivost) i nizak klirens kod pacova koji je određen oralnim i iv. doziranjem od 5 mg/kg i 1 mg/kg respektivno. Pacovski model je početni model upotrebljen za procenu potencijala osetljivosti kod čoveka.
Korisnost jedinjenja triazol klase je iunenađujuće zavisna od supstitucionog obrasca kao što je opisano. Na primer 1,2,3 triazoli vezani na 2 poziciji azota imaju značajno redukovanu AUC (osetljivost) kod pacova u poređenju sa opisanim jedinjenjima. Pored toga, pomeranje grupe E, kada je E metil, u 1,2,4-N-vezanom triazolu sa pozicije 3 na 5, daje jedinjenja sa značajno smanjenom potentnošću. Kao što se može videti u Tabeli A2, N-vezani triazoli su pokazali visoku potentnost u početnom antivirusnom eseju.
Kao što je pokazano u Tabelama A3-A8 Komparator jedinjenja, metabolička stabilnost N-vezanih triazol jedinjenja laje iznenađujuće ekvivalentna ili bolja od bilo kog jedinjenja obuhvaćenog u bilo kojoj seriji objavljenih azaindol prijava (t.j. reference 94 i 106).
Kao što je slikovito prikazano u tabelama, nizak klirens i visoka osetljivost viđeni kod pacova za jedinjenja Tabele A2 su bili iznenađujući i neočekivani jer prethodna jedinjenja za koja se očekivalo, nisu pokazivala ove osobine.
U sledećim tabelama, značenja termina su:
,,NT" znači nije testirano.
„Teškoće" znači da rezultati nisu mogli biti interpretirani (t.j. u HLM testu).
Rezultati
Strukture referentnih jedinjenja kao ključ za Tabelu A7
Referentno jedinjenje 1

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi su: 1. Jedinjenje Formule I, uključujući i njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: Q je selektovano iz grupe koja sadrži: R<1>, R<2>, R<3>i R<4>su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, cijano, nitro COOR<56>, XR<57>, C(0)NR<55>R<56>, B, D i E pod uslovom daje bar jedan od R<1->R<4>selektovan od B ili E; gde — predstavlja ugljenik-ugljenik vezu ili ne postoji; m je 1 ili 2; R<5>je vodonik ili (CH2)nCH3, -C(0)(CH2)nCH3, -C(0)0(CH2)nCH3, C(0)(CH2)nN(CH3)2, gdejenO-5; R<6>je O ili ne postoji; A je selektovano iz grupe koja sadrži C^alkoksi, aril i heteroaril; gde pomenuti aril je fenil ili naftil; pomenuti heteroaril je selektovan iz grupe koja sadrži piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, furanil, tienil, pirolil, imidazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, hinolinil, izohinolinil, benzofuranil, benzotienil, benzoimidazolil i benzotiazolil; i pomenuti aril ili heteroaril su opcionalno supstituisani jednim ili dva ista člana selektovana iz grupe koja sadrži amino, nitro, cijano, hidroksi, C^alkoksi, -C(0)NH2, Ci^alkil, - NHC(0)CH3halogen i trifluorometil; -W-je B je selektovano iz grupe koja sadrži B is selected from the group consisting of - C(=NR<46>)(R<47>), C(O)NR<40>R<41>, aril, heteroaril, heteroalicciklus, S(0)2R<8>, C(0)R<7>, XR<8a>, (C,.6)alkilNR<4>0R41,(Ci.6)a<l>kilCOOR8b;gde su pomenuti aril, heteroaril i heteroaliciklus opcionalno supstituisani jednim ili tri ista ili različita halogena ili jednim ili tri ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F; gde je aril naftil ili supstituisani fenil; gde je heteroaril mono ili biciklični sistem koji sadrži 3 do 7 atoma u prstenu za mono ciklični sistem i do 12 atoma u fuzionisanom bicikličnom sistemu, uključujući 1 do 4 heteroatoma; gde je heteroaliciklus 3 do 7-očlani monociklični prsten koji može da sadrži 1 do 2 heteroatoma u prstenu i koji može biti sjedinjen sa benzenom ili piridin prstenom; q je 0, 1 ili 2; D je selektovano iz grupe koja sadrži (C,.6)alkil i (C2-6)alkenil; gde su pomenuti (Ci.6)alkil i (C2_6)alkenil opcionalno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do tri ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe koja sadrži C(0)NR<:>,<5>R<56>, hidroksi, cijano i XR<57>; E je selektovano iz grupe koja sadrži (d_6)alkil i (C2.6)alkenil; gde su pomenuti (Ci.6)alkil i (C2-6)alkenil nezavisno opcionalno supstituisani članovima selektovanim iz grupe koja sadrži fenil, heteroaril, SMe, SPh, -C(0)NR56R57, C(0)R57, S02(Cw)alkil i S02Ph; gde je heteroaril monociklični sistem koji sadrži 3 do 7 atoma u prstenu, uključujući 1 do 4 heteroatoma; F je selektovan iz grupe koja sadrži (G-6)alkil, (C3.7)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklus, hidroksi, (Ci.6)alkoksi, ariloksi, (Ci.6)tioalkoksi, cijano, halogen, nitro, - C(0)R<57>, benzil, -NR<42>C(0)-(C,.6)alkil, -NR<42>C(0)-(C3-6)cikloalkil, -NR<42>C(0)-aril, - NR<42>C(0)-heteroaril, -NR<42>C(0)-heteroaliciklus, 4, 5, ili 6-očlani prsten N-laktam, - NR42S(0)2-(Ci^)alkil, -NR<42>S(0)2-(C3.6)cikloalkil, -NR<42>S(0)2-aryl, -NR<42>S(0)2-heteroaril, -NR<42>S(0)2-heteroaliciklus, S(0)2(C,.6)alkil, S(0)2aril, -S(0)2NR<42>R<43>, NR<42>R43, (C,.6)alkilC(0)NR<42>R<43>, C(0)NR<42>R<43>, NHC(0)NR<42>R<43>, OC(0)NR<42>R<43>, NHC(0)OR<54>, (C,.6)alkilNR<42>R<43>, COOR<54>, i (C,.6)alkilCOOR<54>; gde pomenuti (C,-6)alkil, (C3-7)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklus, (Ci_6)alkoksi i ariloksi, su opcionalno supstituisani jednim do devet istih ili različitih halogena ili jednim do pet istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupe G; gde je aril fenil; heteroaril je monociklični sistem koji sadrži 3 do 7 atoma u prstenu, uključujući 1 do 4 heteroatoma; heteroaliciklus je selektovan iz grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropuran, azepin i morfolin; G je selektovan iz grupe koja sadrži (G-6)alkil, (C3.7)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklus, hidroksi, (C|_6)alkoksi, ariloksi, (C|.6)tioalkoksi, cijano, halogen, nitro, - C(0)R<57>, benzil, -NR<48>C(0)-(C,.6)alkil, -NR<48>C(0)-(C3.6)cikloalkil, -NR<48>C(0)-aril, - NR<48>C(0)-heteroaril, -NR<48>C(0)-heteroaliciklus, 4, 5, ili 6-očlani prsten N-laktam, - NR<48>S(0)2-(Ci.6)alkil, -NR<48>S(0)2-(C3.6)cikloalkil, -NR<48>S(0)2-aril, -NR<48>S(0)2-heteroaril, -NR<48>S(0)2-heteroaliciklus, sulfinil, sulfonil, sulfonamid, NR<48>R<49>, (Q.6)alkilC(0)NR48R49, C(0)NR<48>R<49>, NHC(0)NR<48>R<49>, OC(0)NR<48>R<49>, NHC(0)OR<54>', (C,.6)alkilNR<48>R<49>, COOR<54>, i (Ci.6)alkilCOOR<54>; gde je aril fenil; heteroaril je monociklični sistem koji sadrži 3 do 7 atoma u prstenu, uključujući 1 do 4 heteroatoma; heteroaliciklus je selektovan iz grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropuran, azepin i morfolin; R7 je selektovano iz grupe koja sadrži aril, heteroaril i heterociklus; gde su pomenuti aril, heteroaril i heteroaliciklus opcionalno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do tri ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F; 7 8 83 8b gde za R , R°, R°\ Rou, aril je fenil; heteroaril je mono ili biciklični sistem koji sadrži 3 do 7 atoma u prstenu za monociklični sistem i do 10 atoma u fuzionisanom bicikličnom sistemu, uključujući 1 do 4 heteroatoma; heteroaliciklus je selektovan iz grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropuran, azepin i morfolin; R je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3-7)cikloalkenil, (C2-6)alkinil, aril, heteroaril i heteroaliciklus; Gde su pomenuti (C]-6)alkil, (C3.7)cikloalkil, (C2-6)alkenil, (C3.7)cikloalkenil, (C2-6)alkinil, aril, heteroaril i heteroaliciklus opcionalno supstituisani jednim do šest istih ili različitih halogena ili jednim do pet istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupe F; R<8a>je član selektovan iz grupe koja sadrži aril, heteroaril i heteroaliciklus; gde je svaki član nezavisno opcionalno supstituisan jednim do šest istih ili različitih halogena ili jednim do pet istih ili različitih supstituenata selektovanih iz grupe F; R 8b je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-6)alkil i fenil;R<9>,R<10>, R<11>, R<12>, Rlj,R1<4>, R15, R16, je svaki nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži vodonik i (Ci_6)alkil; gde je pomenuti (C].6)alkil opcionalno supstituisan jednim ili tri ista ili različita halogena; X je selektovan iz grupe koja sadrži NH ili NCH3, O i S;R40. R<4>.su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži (a) vodonik; (b) (C|.6)alkil ili (C3.7)cikloalkil supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F; i (c) (C^alkoksi, aril, heteroaril ili heteroaliciklus; ili R40 i R41 zajedno sa azotom za koji su vezani, obrazuju član selektovan iz grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, 4-NMe piperazin, piperidin, azepin, i morfolin;1gde su pomenuti aril, heteroaril i heterociklus opcionalno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F; gde zaR40i R<41>aril je fenil; heteroaril je monociklični sistem koji sadrži 3 do 6 atoma u prstenu, uključujući 1 do 4 heteroatoma; heteroaliciklus je selektovan iz grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropuran, azepin i morfolin; kada B je C(O)NR<40>R<41>, bar je<d>an odR40iR<41>nije selektovan iz grupe (a)ili(b); R<42>i R<43>s<u>nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-6)alkil, alil, (Ci.6)alkoksi, (C3_7)cikloalkil, aril, heteroaril i heteroaliciklus; ili R<42>i R<43>zajedno sa azotom za koji su vezani, obrazuju član selektovan iz grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, 4-NMe piperazin, piperidin, azepin, i morfolin; i gde su pomenuti (Ci-ć)alkil, alil, (Ci_6)alkoksi, (C3_7)cikloalkil, aril, heteroaril i heteroaliciklus opcionalno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe G; gde zaR42i R<43>aril je fenil; heteroaril je monociklični sistem koji sadrži 3 do 6 atoma u prstenu, uključujući 1 do 4 heteroatoma; heteroaliciklus je selektovan iz grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, piperidin, tetrahidrofuran, tetrahidropuran, azepin i morfolin; Rai Rbsu svaki nezavisno H, (Q-6)alkil ili fenil; R46 je selektovan iz grupe koja sadrži H, OR57iNR55R5<6>; R47 je selektovan iz grupe koja sadrži H, amino, halogen, fenil i (Cr6)alkil; R<48>i R<49>su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, (Q-6)alkil i fenil; R<50>je selektovan iz grupe koja sadrži H, (Ci-6)alkil, (C3_6)cikloalkil i bentil; gde su svaki od pomenutih (Ci-6)alkil, (C3_7)cikloalkil i benzil opcionalno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena, amino, OH, CN ili NO2; R<54>je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik i (Ci-6)alkil; R<54>'je(Ci-6)alkil; R<55>. R<56>s<u>nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik i (Ci-6)alkil; i R57 je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (C]-6)alkil i fenil.
  2. 2. Jedinjenje iz zahteva 1, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli gde: R<1>je vodonik; Qje:
    gde j* e R 2 selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, hidroksi, -0(Ci-6)alkil, cijano, nitro i XR<57>;
    gde je R selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, hidroksi, -0(Ci.ć)alkil, cijano, -COOR<36>, nitro, XR<57>; fenil opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili metoksi, hidroksi ili XR<31>; furil, oksazolil ili pirazolil, nezavisno opcionalno supstituisani halogenom, metoksi, (C1.3)alkil ili XR57;ili
    (b)Qje: gde su R<2>i R<3>nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, halogen, hidroksi, -0(Ci.6)alkil, cijano, nitro, -COOR<56>, XR<57>, -C(O) NR<55>R<56>;fenil opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili metoksi, hidroksi ili XR<37>; furil, oksazolil ili pirazolil, nezavisno opcionalno supstituisani halogenom, metoksi, (Ci_3)alkil ili XR 57; i za (a) i (b): m je 2; R<5>je vodonik; R<6>ne postoji; A je selektovano iz grupe koja sadrži Ci_6alkoksi, aril i heteroaril; u kojoj je pomenuti aril fenil; heteroaril je selektovan iz grupe koja sadrži piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, furanil, tienil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil i izoksazolil; pomenuti aril ili heteroaril je opcionalno supstituisan jednim ili dva ista ili različita člana selektovana iz grupe koja sadrži amino, cijano, hidroksi, Ci^alkoksi, Ci^alkil, -NHC(0)CH.3, halogen i trifluorometil; — predstavlja vezu ugljenik-ugljenik; XjeNH ili NCH3; R57jeHili (Ci.3)alkil; iR55i R<56>su nezavisno H ili (Ci_6)alkil.
  3. 3. Jedinjenje iz zahteva 2, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: A je selektovano iz grupe koja sadrži fenil i heteroaril; gde je heteroaril piridinil, furanil ili tienil; pomenuti fenil ili heteroaril su opcionalno supstituisani jednim ili dva ista ili različita amino, Ci_6alkil, hidroksi ili halogena; R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>, R15 i R16, je svaki nezavisno vodonik ili metil pod uslovom daje samo jedan etil; Qje: i zatim je R<2>selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, halogen i metoksi; i R3 je vodonik; ili (b)Qje:
    i R je halogen ili vodonik i R je vodonik;
    i za (a) i (b): R<4>je selektovan iz grupe koja sadrži B; B je selektovan iz grupe koja sadrži -C(O)NR<40>R<41>, supstituisani fenil, heteroaril, oksazolin, pirazinon i metilen dioksi ili etilen dioksi fuzionisan za benzen ili piridin; gde je pomenuti heteroaril ili fenil opcionalno supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F.
  4. 4. Jedinjenje iz zahteva 3, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: B je selektovan iz grupe koja sadrži -C(O)NR4<0>R41,supstituisani fenil i heteroaril;
    gde je pomenuti fenil supstituisan i heteroaril opcionalno supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F. F je selektovan iz grupe koja sadrži (C]-6)alkil, (C3.6)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklus, hidroksi, (C|.6)alkoksi, (Ci_6)tioalkoksi, cijano, halogen, -C(0)R , benzil, - NR42C(0)-(d.6)alkil, -NR<42>C(0)-(C3.6)cikloalkil, -NR<42>C(0)-aril, -NR<42>C(0)-heteroaril, - NR<42>C(0)-heteroaliciklus, 4, 5, ili 6-očlani prsten N-laktam, -NR<42>S(0)2-(Ci.6)alkil, - NR<42>R<43>, i COOR<54>; gde pomenuti (d-6)alkil, (C3.6)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklus, (Q.6)alkoksi, su opcionalno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe G; G je selektovan iz grupe koja sadrži (Q-6)alkil, hidroksi, (Q_6)alkoksi, halogen, - NR<48>C(0)-(Ci.6)alkil, -NR<48>C(0)-(C3)cikloalkil, 4, 5, ili 6-očlani prsten N-laktam, - NR<48>S(0)2-(Ci.6)alkil,NR<48>R<49>, (C,.6)alkilC(0)NR48R<49>, C(0)NR<48>R<49>i (C,.6)alkilNR48R49;R<40>je vodonik; i R<41>je selektovan iz grupe koja sadrži (Q.6)alkil, (C3-7)cikloalkil, fenil i heteroaril;
    gde su pomenuti (Ci_6)alkil, (C3_7)cikloalkil, fenil ili heteroaril supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe koja sadrži metil, (Ci_3)alkoksi, heteroaril i aril; gde su pomenuti aril ili heteroaril supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe koja sadrži (Ci-6)alkil, hidroksi, (Q.6)alkoksi, -NR<42>C(0)-(Ci_6)alkil, NR<42>R<43>iC(0)NR<42>R<43>.
  5. 5. Jedinjenje iz zahteva 4, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: Qje A je fenil, 2-piridil ili 3-piridil; B je selektovan iz grupe koja sadrži -C(O)NR<40>R<41>ili heteroaril; gde je pomenuti heteroaril ocionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F.
  6. 6. Jedinjenje iz zahteva 5, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: B je heteroaril, gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan sa jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F.
  7. 7. Jedinjenje iz zahteva 4, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: Qje R 2 je selektovano iz grupe koja sadrži vodonik, halogen i metoksi; R<4>jeB; B je selektovan iz grupe koja sadrži -C(O)NR<40>R<41>ili heteroaril; gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F.
  8. 8. Jedinjenje iz zahteva 7, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: A je fenil, 2-piridil ili 3-piridil.
  9. 9. Jedinjenje iz zahteva 8, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: Bje-C(O)NR40R41.
  10. 10. Jedinjenje iz zahteva 8, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: Bje heteroaril, gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F.
  11. 11. Jedinjenje zahteva 4 gde: F je selektovan iz grupe koja sadrži (0-6)alkil, (C3.6)cikloalkil, (Ci_6)alkoksi, hidroksi, heteroaril, heteroaliciklus, metoksi, -S(Ci-3)alkil, halogen, -C(0)R<57>, C(0)NR<42>R<43>, -NR<42>C(0)-(Ci.6)alkil, -NR<42>C(0)-(C3.6)cikloalkil, -NR<42>C(0)-aril, - NR<42>C(0)-heteroaril, -NR<42>C(0)-heteroaliciklus, 4, 5, ili 6-očlani prsten N-laktam, - NR42S(0)2-(d.6)alkil, -NR<42>S(0)2-(C3.6)alkil, -NR<42>S(0)2-aril, -NR<42>S(0)2-heteroaril, - NR<42>S(0)2-heteroaliciklus, -NR42R43, NR55(C].3)alkilNR55R56 i COOR<54.>12. Jedinjenje zahteva 11 gde: A je fenil, 2-piridil ili 3-piridil. 13. Jedinjenje iz zahteva 4, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: Qje R<2>je selektovano iz grupe koja sadrži vodonik i metoksi; R3 je vodonik; i B je selektovan iz grupe koja sadrži -C(O)NR<40>R<41>ili heteroaril; gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F. 14. Jedinjenje iz zahteva 8 gde j• e R 2 fluor. 15. Jedinjenje iz zahteva 8 gde je R metoksi. 16. Jedinj enj e iz zahteva 8 gde: B je heteroaril selektovan iz grupe koja sadrži tiazol, piridazin, pirazin, pirazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, furil, tienil, oksazol, oksadiazol, tiadiazol, pirimidin, pirazol, triazin, triazol, tetrazol, piridil, indol, azaindol, i diaza-indol; gde je pomenuti heteroaril (Ci-C6alkil), -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NR55R<56>, -NR55R56-(Cr Cć alkil)-NR<55>R<56>, -tiazol, pirol, piperazin, pirolidin i N-pirolidon. 21. Jedinj enj e iz zahteva 7 gde: Bje -C(0)NH-heteroaril gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom selektovanim iz grupe koja sadrži (C1-C6alkil), amino, -NHC(0)-(C]-C6alkil), -metoksi, -NHC(Ci-C6alkil) i ^(d-Cćalkil^. 22. Jedinjenje iz zahteva 10 gde: B je heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom selektovanim iz grupe koja sadrži (Ci-Cćalkil), amino, -NHC(0)-(Ci-C6alkil), -NHS(0)2-(Ci-C6alkil), -metoksi, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NHC(Ci-C6alkil), -N(C]-C6alkil)2, heteroaril i 4, 5 ili 6-očlani ciklični N-laktam. 2 3. Jedinj enj e iz zahteva 9 gde: Bje -C(0)NH-heteroaril gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom selektovanim iz grupe koja sadrži (C1-C6alkil), amino, -NHC(0)-(C,-C6alkil), -metoksi, -NHCCd-Csalkil) i -N(Ci-C6alkil)2. 24. Jedinjenje iz zahteva 16 gde: B je heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom selektovanim iz grupe koja sadrži hidroksi, C1-C6alkil, d-d alkoksi, C1-C3tioalkoksi, amino, -C(0)H, -COOH, -COOCi-C6alkil, -NHC(0)-(Ci-C6alkil), -NHS(0)2-(C,-C6alkil), metoksi, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NR55R<56>, - NR<55>R<56->(C,-C6alkil)-NR<55>R<56>, -tiazol, pirol, piperazin, pirolidin i N-pirolidon. 25. Jedinjenje iz zahteva 13 gde: Bje -C(0)NH-heteroaril gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom selektovanim iz grupe koja sadrži (C1-C6alkil), amino, -NHC(0)-(Ci-C6alkil), -metoksi, -NHC(Ci-C6alkil) i -N(Ci-C6alkil)2. 26. Jedinjenje iz zahteva 5 gde: Bje tienil. 27. Jedinjenje iz zahteva 24 gde: B je tienil opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom selektovanim iz grupe koja sadrži hidroksi, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C3tioalkoksi, amino, -C(0)H, -COOH, -COOCi-C6alkil, -NHC(0)-(d-C6alkil), -NHS(0)2-(Ci-C6alkil), -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NR<55>R<56>, -NR<55>R<56->(C,-C6alkil)-NR<55>R<36>, heteroaril, piperazin, pirolidin, N-pirolidon i trifluorometil. 28. Jedinjenje iz zahteva 10 gde: B je tienil. 29. Jedinjenje iz zahteva 27 gde: B je tienil opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom selektovanim iz grupe koja sadrži hidroksi, Cj-Cćalkil, amino, -NHC(0)-(Ci-C6alkil), -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2 i -NR<55>R<56>. 30. Jedinjenje iz zahteva 10 gde: B je tienil opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom selektovanim iz grupe koja sadrži hidroksi, Ci-C6alkil, Ci-Cćalkoksi, C1-C3tioalkoksi, amino, -C(0)H, -COOH, -C00C]-C6alkil, -NHC(0)-(C,-C6alkil), -NIIS(0)2-(C,-C6alkil), metoksi, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NR5SR56, - NR<55>R<50->(C]-C6alkil)-NR<55>R<56>, heteroaril, piperazin, pirolidin, N-pirolidon i trifluorometil. 31. Jedinj enj e iz zahteva 16 gde: B je heteroaril selektovan iz grupe koja sadrži tiazol, piridazin, pirazin, pirazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, furil, tienil, oksazol, oksadiazol, tiadiazol, pirimidin, pirazol, triazin, triazol, tetrazol i piridil; gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F koja sadrži hidroksi, C\- C(, alkil, C]-C6alkoksi, C1-C3tioalkoksi, amino, -C(0)H, - COOH, -COOC,-C6alkil, -NHC(0)-(d-C6alkil), -NHS(0)2-(Ci-C6alkil), metoksi, -C(O)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NR<55>R<56>, -NR<55>R<56->(CrC6alkil)-NR55R56, heteroaril, piperazin, pirolidin, N-pirolidon i trifluorometil. 32. Jedinjenje iz zahteva 17 gde: B je heteroaril selektovan iz grupe koja sadrži tiazol, piridazin, pirazin, pirazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, furil, tienil, oksazol, oksadiazol, tiadiazol, pirimidin, pirazol, triazin, triazol, tetrazol i piridil; gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F koja sadrži hidroksi, C1-C6alkil, CpCćalkoksi, C1-C3tioalkoksi, amino, -C(0)H, - COOH, -COOC,-C6alkil, -NHC(0)-(C,-C6alkil), -NHS(0)2-(C,-C6alkil), metoksi, -C(0> NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NR<55>R<56>, -NR<55>R<56->(Ci-C6alkil)-NR55R56, heteroaril, piperazin, pirolidin, N-pirolidon i trifluorometil. 33. Jedinjenje iz zahteva 18 gde: B je heteroaril selektovan iz grupe koja sadrži tiazol, piridazin, pirazin, pirazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, furil, tienil, oksazol, oksadiazol, tiadiazol, pirimidin, pirazol, triazin, triazol, tetrazol i piridil; gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F koja sadrži hidroksi, Ci-C6alkil, Ci-C6alkoksi, C1-C3tioalkoksi, amino, -C(0)H, - COOH, -COOC,-C6alkil, -NHC(0)-(CrC6alkil), -NHS(0)2-(CrC6 alkil), metoksi, -C(O)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2. trifluorometil, -NR<55>R<56>, -NR<55>R<5fi->(Ci-C6alkil)-NR<55>R<56>, heteroaril, piperazin, pirolidin, N-pirolidon i trifluorometil. 34. Jedinjenje iz zahteva 3 koje je opisano u Tabeli 2. 3 5. Jedinj enj e iz zahteva 3 koj e j e opisano u Tabeli 2-1. 36. Jedinjenje iz zahteva 3 koje je opisano u Tabeli 3. 37. Jedinjenje iz zahteva 3 koje je opisano u Tabeli 4. 38. Jedinjenje iz zahteva 3 koje je opisano u Tabeli 5. 39. Jedinjenje iz zahteva 1 gde: A je selektovano iz grupe koja sadrži fenil i heteroaril; gde je heteroaril piridinil, furanil ili tienil; pomenuti fenil ili heteroaril su nezavisno opcionalno supstituisani jednim ili dva ista ili različita amino, Ci^alkil, hidroksi ili halogena; - predstavlja vezu ugljenik-ugljenik; R<9>, R<10>, R11, R<12>,R13,R14, R15 i R16, je svaki nezavisno vodonik ili metil, pod uslovom daje nijedan, jedan ili dva od njih etil; QJe:
    R 2 je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, halogen i metoksi; i R<3>je vodonik; ili
    (b)Qje: R<2>i R<3>su vodonik; i za (a) i (b): R4 je selektovan iz grupe koja sadrži B; B je heteroaril selektovan iz grupe koja sadrži triazol, pirazol, oksazol, pirazin, pirimidin i oksadiazol; gde je pomenuti heteroaril opcionalno supstituisan jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F. F je selektovan iz grupe koja sadrži (Ci_6)alkil, heteroaril, -NR<42>C(0)- (Ci.6)alkil, - NR<42>R<43>i C(0)NR<42>R43;R5 je vodonik; R6 ne postoji; iR42i R<43>su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik i (Q-6)alkil; ili R<42>i R<43>za azotom za koji su vezani formiraju heteroaliciklus selektovan iz grupe koja sadrži aziridin, azetidin, pirolidin, piperazin, tetrahidrofuran, tetrahidrpuran, azepin i morfolin. 40. Jedinjenje iz zahteva 39, gde: R je H, Cl, F ili metoksi; i R4 je selektovan iz grupe koja sadrži 41. Jedinjenje iz zahteva 40, gde: R je metoksi ili fluor; i jedan od R<9>, R<10>, R<11>, R12,R13,R1<4>, R<15>ili R16 je metil, a ostali su vodonik. 42. Jedinjenje iz zahteva 40, gde: R 2 je metoksi; iR9,R1<0>, R", R<12>, R<1>3,R14,R15i R<16>su vodonik. 43. Jedinjenje iz zahteva 41, gde: jedan od R<9>, R<10>, R11, R<12>, R<13>, R14,R1<5>ili R16 je (R)-metil, a ostali su vodonik. 44. Jedinjenje iz zahteva 41, gde: jedan od R<9>, R<10>, R11, R<12>, R13,R14,R1<5>ili R16 je (S)-metil, a ostali su vodonik. 45. Jedinjenje iz zahteva 39, gde: R je metoksi, vodonik, hlor ili fluor; i R<4>je oksadiazol. 46. Jedinjenje iz zahteva 54, gde: R je metoksi, vodonik, hlor ili fluor; i R4 je oksadiazol supstituisan jednim fluorom, hlorom, amino ili metil grupom. 47. Jedinjenje iz zahteva 2, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: A je selektovano iz grupe koja sadrži fenil i heteroaril; gde je heteroaril piridinil, furanil ili tienil; pomenuti fenil ili heteroaril su nezavisno opcionalno supstituisani jednim ili dva ista ili različita amino, Ci^alkil, hidroksi ili halogena; R9, R10, R11, R12, R15 i R16 su vodonik; R<13>i R<14>su nezavisno vodonik ili metil pod uslovom daje samo jedan metil; Qje: R 2 je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, halogen i metoksi; i R3 je vodonik; ili (b)Qje:
    i R<2>je halogen ili vodonik i R<3>je vodonik;
    i za (a) i (b): R4 je selektovan iz grupe koja sadrži B; i B je selektovan iz grupe koja sadrži -C(O)NR<40>R<41>, supstituisani fenil, heteroaril, oksazolin, pirazinon, metilen dioksi ili etilen dioksi fuzionisan sa benzenom ili piridinom; gde su pomenuti heteroaril ili fenil opcionalno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F. 48. Jedinjenje iz zahteva 47, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: B je selektovan iz grupe koja sadrži -C(O)NR<40>R<41>, supstituisani fenil, heteroaril, oksazolin, pirazinon, metilen dioksi ili etilen dioksi fuzionisan sa benzenom ili piridinom; gde su pomenuti heteroaril ili fenil opcionalno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F. F je selektovan iz grupe koja sadrži (Ci-6)alkil, (C3_6)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklus, hidroksi, (Ci.6)alkoksi, (Ci.6)tioalkoksi, cijano, halogen, -C(0)R<57>, benzil, - NR<42>C(0)-(C,.6)alkil, -NR<42>C(0)-(C3-6)cikloalkil, -NR<42>C(0)-aril, -NR<42>C(0)-heteroaril, - NR<42>C(0)-heteroaliciklus, 4, 5, ili 6-očlani prsten N-laktam, -NR<42>S(0)2-(Ci.6)alkil, - NR<42>R<43>, i COOR<54>; gde su pomenuti (Ci-6)alkil, (C3.6)cikloalkil, aril, heteroaril, heteroaliciklus, (Ci_6)alkoksi, opcionalno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe G; G je selektovan iz grupe koja sadrži (Q-6)alkil, hidroksi, (Ci_6)alkoksi, halogen, - NR<48>C(0)-(C,.6)alkil, -NR<48>C(0)-(C3)cikloalkil, 4, 5, ili 6-očlani prsten N-laktam, - NR<48>S(0)2-(Ci.6)alkil, NR<48>R<49>, (C,.6)alkilC(0)NR<48>R<49>, C(0)NR<48>R49i(C,.6)a<l>kilNR48R49;R40 je vodonik; i R<41>je (Ci-6)alkil, (C3_7)cikloalkil, fenil ili heteroaril; gde su pomenuti (Ci_6)alkil, (C3.7)cikloalkil, fenil ili heteroaril supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe koja sadrži metil, (C].3)alkoksi, heteroaril i aril; gde su pomenuti aril ili heteroaril supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe koja sadrži (Ci.6)alkil, hidroksi, (C,.6)alkoksi, -NR<42>C(0)-(C,.6)alkil, NR<42>R<43>i C(O) NR<42>R43. 49. Jedinjenje iz zahteva 2, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: A je selektovano iz grupe koja sadrži fenil i heteroaril; gde je heteroaril piridinil, furanil ili tienil; pomenuti fenil ili heteroaril su nezavisno opcionalno supstituisani jednim ili dva ista ili različita amino, C|-6alkil, hidroksi ili halogena; R<9>, R'°, R<n>, R<12>, R15 i R<16>su svaki nezavisno vodonik ili metil, pod uslovom daje samo jedan metil; Qje:
    gde je R 2 selektovano iz grupe koja sadrži vodonik, halogen i metoksi; i R3 je vodonik; ili
    (b)Qje: gde je R<2>halogen ili vodonik; i R3 je vodonik; i za (a) i (b): R4 je selektovano iz grupe koja sadrži B; B je selektovan iz grupe koja sadrži -C(O)NR<40>R<41>, supstituisani fenil, heteroaril, oksazolin, pirazinon, metilen dioksi ili etilen dioksi fuzionisan sa benzenom ili piridinom; gde su pomenuti heteroaril ili fenil opcionalno supstituisani jednim do tri ista ili različita halogena ili jednim do dva ista ili različita supstituenta selektovana iz grupe F. 50. Jedinjenje iz zahteva 49, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: B je selektovan iz grupe koja sadrži pirazinon i metilen dioksi ili etilen dioksi fuzionisan za benzenov prsten; gde je pomenuta grupa opcionalno supstituisana jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom selektovanim iz grupe F koja sadrži (Ci-Cćalkil), amino, -NHC(0)-(d-C5alkil), -NHS(0)2-(Ci-C6alkil), metoksi, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NHC(Ci-C6alkil), -heteroaril i 4, 5 ili 6-očlani ciklični N-laktam. 51. Jedinjenje iz zahteva 49, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: B je selektovan iz grupe koja sadrži oksadiazol, triazol, pirazol, pirazin i pirimidin: gde je pomenuta grupa opcionalno supstituisana jednim do tri ista ili različita halogena ili supstituentom selektovanim iz grupe F koja sadrži ( C\- Ce alkil), amino, -NHC(0)-(C]-C6alkil), -NHS(0)2-(Ci-C6alkil), metoksi, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometil, -NHC(Ci-C6alkil), -N(Ci-C6alkil)2, -heteroaril, 4, 5 ili 6-očlani ciklični N-laktam i (Ci.6)alkilNR48R49 52. Jedinjenje iz zahteva 49, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: heteroaril u B je selektovan iz grupe koja sadrži pirazin i pirimidin. 53. Jedinjenje iz zahteva 50, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: heteroaril u Bje selektovan iz grupe koja sadrži pirazin i pirimidin. 54. Jedinjenje iz zahteva 1, gde su R<9>, R<10>, R<15>i R16vodonik; i R<11>, R<12>, R<13>i R<14>su svaki nezavisno vodonik ili metil pod uslovom da najviše jedan može biti metil. 55. Jedinjenje iz zahteva 54, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde jedan od R11,R12,R13i R<l4>je<m>etil. 56. Jedinjenje iz zahteva 55, gde ugljenikov atom piperazin prstena za koji je vezana metil grupa od R", R<12>, R13 i R14, ima (R) konfiguraciju. 57. Jedinjenje iz zahteva 1, gde su R<11>,R12,R1<3>i R<14>vodonik; i R<9>, R<10>, R<15>i R<16>su svaki nezavisno vodonik ili metil pod uslovom da najviše jedan može biti metil. 58. Jedinjenje iz zahteva 57, gde jedan od R<9>, R<10>, R<15>i R16 je metil. 59. Jedinjenje iz zahteva 58, gde ugljenikov atom piperazin prstena za koji je vezana metil grupa R<9>, R<10>, R15 i R16, ima (R) konfiguraciju. 60. Jedinjenje iz zahteva 1, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: R<1>je vodonik; m je 2; R5 je vodonik; R<6>ne postoji; A je selektovano iz grupe koja sadrži Ci-6alkoksi, aril i heteroaril; u kojoj je pomenuti aril fenil; heteroaril je selektovan iz grupe koja sadrži piridinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, furanil, tienil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil i izoksazolil; i pomenuti aril ili heteroaril su opcionalno supstituisani jednim ili dva ista ili različita amino, cijano, hidroksi, Ci_6alkoksi, Ci-ealkil, -NHC(0)Cr±3, halogen i trifluorometil; i -- predstavlja vezu ugljenik-ugljenik. 61. Farmaceutska formulacija koja uključuje antivirusni efikasnu količinu jedinjenja Formule I, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je zahtevano u zahtevu 1, i farmaceutski prihvatljiv nosač. 62. Farmaceutska formulacija iz zahteva 61, korisna za lečenje HIV infekcije, koja dodatno uključuje antivirusni efikasnu količinu sredstva za lečenje AIDS-a, selektovanog iz grupe koja sadrži: (a) AIDS antivirusno sredstvo; (b) anti infektivno sredstvo; (c) imunomodulator; i (d) inhibitori ulaska HlV-a. 63. Upotreba jedinjenja Formule I, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je zahtevano u zahtevu 1, u izradi medikamenta za upotrebu u postupku lečenja sisara inficiranih virusom. 64. Upotreba zahteva 63, koja uključuje administraciju, pomenutim sisarima, antivirusni efikasne količine jedinjenja Formule I u kombinaciji sa antivirusni efikasnom količinom sredstva za lečenje AIDS-a, selektovanog iz grupe koja sadrži: AIDS antivirusno sredstvo; anti infektivno sredstvo; imunomodulator; i inhibitori ulaska HIV-a. 65. Upotreba zahteva 63, gde je virus HIV. 66. Upotreba zahteva 64, gde je virus HIV. 67. Jedinjenje iz zahteva 1 koje ima formulu Ia, uključujući njegove
    farmaceutski prihvatljive soli, gde: R 2 je metoksi, fluor ili hlor. R4 je selektovan iz grupe koja sadrži 1,2,3-triazolil grupu formule ili 1,2,4-triazolil grupu formule D je vodonik ili C1-C3alkil. E je selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci-C3)alkil, 0(Cj-C3)alkil ili CH2OCH3; i R11 je vodonik ili metil u takvoj konfiguraciji gde je vezani metil (R), pod uslovom
    da kada je R<4> tada je R<11>vodonik. 68. Jedinjenje iz zahteva 67, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: R<2>je metoksi ili fluor; D je vodonik ili metil; i E je vodonik, metil ili etil. 69. Jedinjenje iz zahteva 68, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: R2 je metoksi; D je vodonik ili metil; i E je vodonik, metil ili etil. 70. Jedinjenje iz zahteva 69, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: R11 je vodonik. 71. Jedinjenje iz zahteva 70, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: R<4>je R11 je vodonik. 72. Jedinjenje iz zahteva 71, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: D je vodonik. 73. Jedinjenje iz zahteva 71, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: D je metil. 74. Jedinjenje iz zahteva 70, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: R<4>je 75. Jedinjenje iz zahteva 74, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: E je vodonik. 76. Jedinjenje iz zahteva 74, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: E je metil. 77. Jedinjenje iz zahteva 74, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: E je etil. 78. Jedinjenje iz zahteva 68, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: R2 je fluor; D je vodonik ili metil; i E je vodonik ili metil. 79. Jedinjenje iz zahteva 78, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: R<4>je R11 je vodonik. 80. Jedinjenje iz zahteva 78, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: D je vodonik. 81. Jedinjenje iz zahteva 79, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: D je metil. 82. Jedinjenje iz zahteva 78, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: R<4>je 83. Jedinjenje iz zahteva 82, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: E je vodonik. 84. Jedinjenje iz zahteva 82, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: E je metil. 85. Jedinjenje iz zahteva 68, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: R~ je metoksi; D je vodonik ili metil; E je vodonik, metil ili etil; i R" je (R)-metil. 86. Jedinjenje iz zahteva 85, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: R<4>je 87. Jedinjenje iz zahteva 86, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: E je vodonik. 88. Jedinjenje iz zahteva 86, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: E je metil. 89. Jedinjenje iz zahteva 86, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde: E je etil. 90. Farmaceutska formulacija koja uključuje antivirusni efikasnu količinu jedinjenja Formule Ia, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je zahtevano u zahtevu 67, i farmaceutski prihvatljiv nosač. 91. Farmaceutska formulacija iz zahteva 90, korisna za lečenje HIV infekcije, koja dodatno uključuje antivirusni efikasnu količinu sredstva za lečenje AIDS-a, selektovanog iz grupe koja sadrži: (a) AIDS antivirusno sredstvo; (b) anti infektivno sredstvo; (c) imunomodulator; i (d) inhibitori ulaska HlV-a. 92. Upotreba jedinjenja Formule Ia, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je zahtevano u zahtevu 67, u izradi medikamenta za upotrebu u postupku lečenja sisara inficiranih virusom. 93. Upotreba zahteva 92, koja uključuje administraciju, pomenutim sisarima, antivirusni efikasne količine jedinjenja Formule Ia u kombinaciji sa antivirusni efikasnom količinom sredstva za lečenje AIDS-a, selektovanog iz grupe koja sadrži: AIDS antivirusno sredstvo; anti infektivno sredstvo; imunomodulator; i inhibitori ulaska HlV-a.
YU20050108A 2002-08-07 2003-08-04 Kompozicije i antivirusna aktivnost supstituisanih azaindoloksosirćetnih piperazin derivata RS53428B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/214,982 US20030207910A1 (en) 2001-02-02 2002-08-07 Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
PCT/US2003/024415 WO2004014380A1 (en) 2002-08-07 2003-08-05 Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050108A true RS20050108A (sr) 2007-09-21
RS53428B RS53428B (sr) 2014-12-31

Family

ID=31714265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU20050108A RS53428B (sr) 2002-08-07 2003-08-04 Kompozicije i antivirusna aktivnost supstituisanih azaindoloksosirćetnih piperazin derivata

Country Status (31)

Country Link
US (1) US20030207910A1 (sr)
EP (4) EP2801576B1 (sr)
KR (1) KR101045154B1 (sr)
CN (2) CN100379421C (sr)
AR (1) AR041190A1 (sr)
AU (2) AU2003261367B2 (sr)
BR (1) BRPI0313286B8 (sr)
CA (1) CA2494832C (sr)
CY (3) CY1113413T1 (sr)
DK (3) DK1549313T3 (sr)
ES (4) ES2560844T3 (sr)
GE (1) GEP20084284B (sr)
HK (1) HK1220181A1 (sr)
HR (1) HRP20050123B8 (sr)
HU (1) HUE027396T2 (sr)
IL (1) IL166512A (sr)
IS (1) IS2919B (sr)
MX (1) MXPA05001441A (sr)
MY (1) MY146549A (sr)
NO (1) NO331591B1 (sr)
NZ (1) NZ537930A (sr)
PE (1) PE20040772A1 (sr)
PL (1) PL219566B1 (sr)
PT (3) PT1549313E (sr)
RS (1) RS53428B (sr)
RU (1) RU2325389C2 (sr)
SI (3) SI2497770T1 (sr)
TW (1) TWI328452B (sr)
UA (1) UA82199C2 (sr)
WO (1) WO2004014380A1 (sr)
ZA (1) ZA200501018B (sr)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0307834D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Ta Contrast Ab Composition
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
US20050124623A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Bender John A. Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents
US7745625B2 (en) 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
US20050215544A1 (en) * 2004-03-24 2005-09-29 Pin-Fang Lin Methods of treating HIV infection
US7776863B2 (en) * 2004-03-24 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating HIV infection
BRPI0511874A (pt) 2004-06-09 2008-01-15 Glaxo Group Ltd derivados da pirrolopiridina
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US7183284B2 (en) * 2004-12-29 2007-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Aminium salts of 1,2,3-triazoles as prodrugs of drugs including antiviral agents
US7601715B2 (en) 2005-06-22 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing triazole substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives and novel salt forms produced therein
US7598380B2 (en) * 2005-08-03 2009-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Method of preparation of azaindole derivatives
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
US7504399B2 (en) * 2006-06-08 2009-03-17 Bristol-Meyers Squibb Company Piperazine enamines as antiviral agents
EP2046753A2 (en) * 2006-07-06 2009-04-15 Brystol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
GB0910667D0 (en) * 2009-06-19 2009-08-05 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
EP2601174B1 (en) * 2010-08-06 2014-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole and azaindole oxoacetyl piperazinamide derivatives
ES2585396T3 (es) * 2010-12-02 2016-10-05 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Alquilamidas como inhibidores de la unión del VIH
CN102718692B (zh) * 2012-07-03 2014-01-08 苏州和健医药科技有限公司 一种7位甲基-5位氧取代吲哚化合物的制备方法
WO2016004272A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
ES2751464T3 (es) * 2014-09-17 2020-03-31 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de histona desmetilasa
KR20180017013A (ko) 2015-05-06 2018-02-20 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 K-Ras 조절제
PH12021553180A1 (en) 2019-06-19 2022-11-07 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2022243650A1 (fr) * 2021-05-21 2022-11-24 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nouveaux derives azaindole en tant qu'agents antiviraux

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2761201A (en) 1952-05-02 1956-09-04 Griffin Wheel Co Renewing molds
US3830602A (en) 1973-03-14 1974-08-20 Commercial Shearing Rotary pumps and motors
JPH07110852B2 (ja) * 1989-12-28 1995-11-29 ジ・アップジョン・カンパニー 二芳香族置換抗ａｉｄｓ化合物
US5023265A (en) * 1990-06-01 1991-06-11 Schering Corporation Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides
IL99843A0 (en) 1990-11-01 1992-08-18 Merck & Co Inc Synergistic combination of hiv reverse transcriptase inhibitors
US5811432A (en) 1990-11-09 1998-09-22 Pfizer Inc Azaoxindole derivatives
ES2097341T3 (es) 1991-07-03 1997-04-01 Upjohn Co Indoles sustituidos como farmacos para el tratamiento del sida.
WO1993005020A1 (en) 1991-09-06 1993-03-18 Merck & Co., Inc. Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase
US5124327A (en) * 1991-09-06 1992-06-23 Merck & Co., Inc. HIV reverse transcriptase
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
US5424329A (en) * 1993-08-18 1995-06-13 Warner-Lambert Company Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
GB9420521D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CN1310906C (zh) * 1999-05-21 2007-04-18 肖斯公司 用作p38激酶抑制剂的吲哚类型的衍生物
US6469006B1 (en) 1999-06-15 2002-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives
US20020061892A1 (en) * 2000-02-22 2002-05-23 Tao Wang Antiviral azaindole derivatives
US6476034B2 (en) 2000-02-22 2002-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral azaindole derivatives
ES2250422T3 (es) 2000-07-10 2006-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Composicion y actividad antiviral de derivados de piperazina indoloxoaceticos sustituidos.
US6403211B1 (en) 2000-07-18 2002-06-11 3M Innovative Properties Company Liquid crystal polymer for flexible circuits
SK287900B6 (sk) * 2001-02-02 2012-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azaindolexoacetic piperazine derivatives and pharmaceutical composition containing thereof
US20040162298A1 (en) * 2002-02-23 2004-08-19 Hsu-Tso Ho Method of treating HIV infection by preventing interaction of CD4 and gp120

Also Published As

Publication number Publication date
RS53428B (sr) 2014-12-31
ZA200501018B (en) 2006-09-27
GEP20084284B (en) 2008-01-10
BRPI0313286A2 (pt) 2005-07-05
CY1117217T1 (el) 2017-04-05
HK1174037A1 (en) 2013-05-31
IS2919B (is) 2015-01-15
EP2975038B1 (en) 2017-07-12
RU2325389C2 (ru) 2008-05-27
PT2497770E (pt) 2014-07-18
EP2497770B1 (en) 2014-05-14
DK2801576T3 (en) 2016-03-07
AR041190A1 (es) 2005-05-04
EP2801576A1 (en) 2014-11-12
EP2801576B1 (en) 2015-12-09
PE20040772A1 (es) 2004-11-20
ES2560844T3 (es) 2016-02-23
CN100379421C (zh) 2008-04-09
AU2003261367B2 (en) 2009-03-12
IL166512A (en) 2014-12-31
HUE027396T2 (en) 2016-09-28
EP1549313A4 (en) 2010-08-04
AU2009202361A1 (en) 2009-07-02
HK1202530A1 (en) 2015-10-02
KR20060021811A (ko) 2006-03-08
CA2494832C (en) 2012-07-10
WO2004014380A1 (en) 2004-02-19
HK1072731A1 (en) 2005-09-09
NO331591B1 (no) 2012-01-30
MY146549A (en) 2012-08-15
HRP20050123B1 (hr) 2014-04-25
PT1549313E (pt) 2012-09-05
CN101229164A (zh) 2008-07-30
UA82199C2 (uk) 2008-03-25
TW200410696A (en) 2004-07-01
SI2497770T1 (sl) 2014-11-28
PL219566B1 (pl) 2015-05-29
DK2497770T3 (da) 2014-07-28
NZ537930A (en) 2008-01-31
ES2388919T3 (es) 2012-10-19
CA2494832A1 (en) 2004-02-19
PL375360A1 (en) 2005-11-28
EP2497770A1 (en) 2012-09-12
CN101229164B (zh) 2013-01-02
SI1549313T1 (sl) 2013-01-31
DK1549313T3 (da) 2012-10-01
HK1220181A1 (en) 2017-04-28
AU2003261367A1 (en) 2004-02-25
ES2481044T3 (es) 2014-07-29
JP4430539B2 (ja) 2010-03-10
NO20050514L (no) 2005-03-18
RU2005106350A (ru) 2005-11-20
SI2801576T1 (sl) 2016-03-31
CY1115580T1 (el) 2017-01-04
JP2006504669A (ja) 2006-02-09
HRP20050123A2 (en) 2006-02-28
EP1549313B1 (en) 2012-06-27
IS7682A (is) 2005-02-01
IL166512A0 (en) 2006-01-15
MXPA05001441A (es) 2005-06-06
AU2009202361B2 (en) 2011-10-13
BRPI0313286A8 (pt) 2018-05-08
HRP20050123B8 (hr) 2015-04-10
EP1549313B9 (en) 2012-11-21
CN1688311A (zh) 2005-10-26
PT2801576E (pt) 2016-03-03
BRPI0313286B1 (pt) 2019-02-05
EP1549313A1 (en) 2005-07-06
KR101045154B1 (ko) 2011-07-04
EP2975038A1 (en) 2016-01-20
TWI328452B (en) 2010-08-11
BRPI0313286B8 (pt) 2021-05-25
ES2641893T3 (es) 2017-11-14
CY1113413T1 (el) 2016-06-22
US20030207910A1 (en) 2003-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7354924B2 (en) Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
AU2009202361B2 (en) Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
JP4328527B2 (ja) 置換アザインドールオキソアセチックピペラジン誘導体の組成物と抗ウイルス活性
RS60903B1 (sr) Zaptivna etiketa i burmutica sa zaptivnom etiketom
JP4430539B6 (ja) 置換アザインドールオキソアセチルピペラジン誘導体の組成物および抗ウイルス活性