RS20050116A - Novi fenantridini - Google Patents

Novi fenantridini

Info

Publication number
RS20050116A
RS20050116A YUP-2005/0116A YUP20050116A RS20050116A RS 20050116 A RS20050116 A RS 20050116A YU P20050116 A YUP20050116 A YU P20050116A RS 20050116 A RS20050116 A RS 20050116A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
alkoxy
radical
compounds
Prior art date
Application number
YUP-2005/0116A
Other languages
English (en)
Inventor
Steffen Weinbrenner
Beate Schmidt
Dieter Flockerzi
Hans-Peter Kley
Armin Hatzelmann
Johannes Barsig
Degenhard Marx
Original Assignee
Altana Pharma Ag.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag., filed Critical Altana Pharma Ag.,
Publication of RS20050116A publication Critical patent/RS20050116A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

Jedinjenja koja imaju navedenu formulu 1, u kojima R1, R2, R3, R31, R4, R5, R51, R6 i R7 imaju značenja kao što su data u opisu, koja su novi efektivni inhibitori PDE4.

Description

Novi fenantridini
Oblast primene pronalaska
Pronalazak se odnosi na nove 6-fenilfenantridine, koji se koriste u farmaceutskoj industriji za proizvodnju farmaceutskih kompozicija.
Poznata tehnička pozadina
Međunarodne patentne prijave WO 97/28131 (= USP 6,191,138), WO 97/35854 (- USP 6,127,378), W0 99/05113 (= USP 6,121,279), WO 99/05111 (= USP 6,410,551), WO 00/42018, WO 00/42019, WO 00/42020, WO 02/05616, WO 02/06238 i WO 02/06270 opisuju 6-fenilfenantridine kao inhibtore PDE4. U međunarodnoj patentnoj prijavi WO 02/066476 opisani su derivati benzonaftiridina koji imaju guanidil supstituent. U međunarodnoj patentnoj prijavi WO 01/70746 fero-izohinolinski derivati su opisani kao inhibitori PDE4. U evropskoj patentnoj prijavi EP 0490823 derivati dihidroizohinolina su opisani da su korisni u tretmanu astme.
Opis pronalaska
Sada je pronadjeno da jedinjenja koja imaju formulu 1, koja su opisana u više detalja dalje i koja se razlikuju od jedinjenja koja su prethodno poznata i posebno ona kod kojih je supstitucija u jedinjenju u položaju 6 u fenilnom prstenu, imaju neočekivane osobine i naročite prednosti.
Pronalazak se, tako, odnosi na jedinjenja koja imaju formulu I
Rl je hidroksil, 1-4 C-alkoksi, 3-7 C-cikloalkoksi, 3-7 C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno
fluorom suptituisana 1-4 C-alkoksi grupa, i
R2 je hidroksil, 1-4 C-alkoksi, 3-7 C-cikloalkoksi, 3-7 C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno
fluorom suptituisana 1-4 C-alkoksi grupa,
Rl i R2 su zajedno 1-2 C-alkilendioksi grupa,
R3 je vodonik ili 1-4 C-alkil,
R31 je vodonik ili 1-4 C-alkil,
ili u kojim
R3 i R31 su zajedno 1-4 C-alkilenska grupa,
R4 je vodonik ili 1-4 C-alkil,
R5 je vodonik,
R51 je vodonik,
ili u kojoj
R5 i R51 zajedno predstavljaju dodatnu vezu,
R6 je vodonik, halogen, nitro, 1-4 C-alkil, trifluormetil ili 1-4 Galkoksi, R7 je radikal koji ima formule (a), (b), (c) ili (d)
u kojim
ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (b),
tada bilo jedan ili drugi
R8, R9, RIO i Rll su nezavisno jedan od drugog vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7
C-cikloalkilmetil, cijano, hidroksi-2-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil ili R28,
ili
R8 je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil ili R28,
R9 je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil ili R28, i
RIO i Rll, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, morfolin-4-il, tetrahidroizohinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizohinolin-2-il, 3,5-dimetilpirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetilmorfolin-4-il, 2,6-dimetilpiperidin-l-il, 4-benzilpiperidin-l-il, tiomorfolin-4-il ili lH-l,2,4-triazol-l-il radikal ili piperazin-l-il radikal koji je supstituisan u
položaju 4- sa R19,
ili
R8 je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil ili R28,
R9 je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil ili R28,
RIO je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil ili R28, i
Rll je Arill, naftil, fenil, fenil supstituisan sa R20 i/ili R21, fenil-1-4 C-alkil ili fenil-1-4 C-alkil supstituisan sa R22 i R23,
u kojim
ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (c),
tada bilo jedan ili drugi
R12, R13, R14 i R15 nezavisno jedan od drugog su vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7
C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil ili R28,
ili
R12 i R13 nezavisno jedan od drugog su vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil ili R28, i
R14 i R15, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, morfolin-4-il, tetrahidroizohinolin-2-il, tetrahidro-6,7-di-metoksiizohinolin-2-il, 3,5-dimetilpirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetilmorfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, 4-benzilpiperidin-l-il, tiomorfolin-4-il ili lH-l,2,4-triazol-l-il radikal, ili piperazin-l-il radikal supstituisan u položaju
4- sa R19,
ili
R12 i R13, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, morfolino-4-il, 4-(1-4 C-alkil) piperazin-l-il, 2,6-dimetilmorfolin-4-il,
2,6-dimetilpiperidin-l-il, 4-benzilpiperidin-l-il ili tiomorfolin-4-il radikal,
i
R14 i R15, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, morfolino-4-il, 4-(1-4 C-alkil) piperazin-l-il, 2,6-dimetilmorfolin-4-il,
2,6-dimetilpiperidin-l-il, 4-benzilpiperidin-l-il ili tiomorfolin-4-il radikal,
ili
R12 i R15 nezavisno jedan od drugog su vodonik ili 1-4 C-alkil, i
R13 i R14, zajedno i sa uključenjem N-C(=)-N strukture za koju su vezane, su heksahidropirimidin-2-iliden ih' imidazolidin-2-iliden radikal,
u kojim
ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (d),
R16 je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil ili R28, i
R17 i R18, zajedno i uključenjem N-C(-)-N strukture za koju su vezane su Aril2,
Arill je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-hlorbenzimidazol-2-il,
5- metilbenzimidazol-2-il, 4-metilhinazolin-2-il, benzotiazol-2-il, benzoksazol-2-il ili
pirimidin-2-il,
Aril2 je l-metil-4-okso-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4,5-dicijanoimidazol-2-il, 4-metil-imidazol-2-il, 4-etilbenzimidazol-2-il, 4-acetilimidazol-2-il, 1 H-[l,2,4]triazol-3-il, benzimidazol-2-il, l-metilbenzimidazol-2-il, l-etilbenzimidazol-2-il, 5,6-dimetilbenzimidazol-2-il, purin-8-il, 6- amino-7-metil-7H-purin-8-il, l,6-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,5,6-trimeitlimidazo-[4,5-b]piridin-2-il, l,3-dimetil-3,7-dihidro-lH-purin-2,6-dion-8-il, 7-etil-3-metil-3,7-dihidropurin-2,6-dion-8-il, l,3,7-trimeitl-3,7-dihiđropurin-2,6-dion-8-il, tiadiazolil, l,4-dihidrotetrazol-5-il, 2H-[l,2,4]triazol-3-il, l,3-dihidrobenzimidazol-5-il, lH-tetrazol-5-il, pirimidin-2-il ili
4,6-dimetilpirimidin-2-il,
R19 je 1-4 C-alkil, formil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil, 1-4 C-alkoksikarbonil-1-4 C-alkil,
1-4 C-alkilkarbonil, hidroksi-2-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil, hidroksi-2-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-2-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil, fenil, fenil supstituisan sa R24 i/ili R25, [benzo(l,3)dioksol]-5-ilmetil, fenil-1-4 C-alkil ili fenil-1-4 C-alkil supstituisan u fenil grupi sa
R26 i/ili R27,
R20 je halogen, nitro, karboksil, 1-4 C-alkil, trifluormetil ili 1-4 C-alkoksi,
R21 je halogen, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
R22 je halogen, nitro, karboksil, 1-4 C-alkil, trifluormetil ili 1-4 C-alkoksi,
R23 je halogen, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
R24 je halogen, nitro, karboksil, 1-4 C-alkil, 1-4 C-alkilkarbonil, trifluormetil ili 1-4 C-alkoksi, R25 je halogen, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
R26 je halogen, nitro, karboksil, 1-4 C-alkil, trifluormetil ili 1-4 C-alkoksi,
R27 je halogen, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
R28 je R29(R30)N-2-4 C-alkil u kojoj
R29 i R30, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il,
piperazin-l-il, 4-(1-4 C-alkil) piperazin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, tetrahidroizohinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizohinolin-2-il, 3,5-dimetilpirazol-l-il, pirazol-l-il, morfolin-4-il, 2,6-dimetilmorfolin-4-il, 2,6-dimetilpiperidin-l-il, 4-benzilpiperidin-l-il, tiomorfolin-4-il ili lH-l,2,4-triazol-l-il radikal,
i soli ovih jedinjenja, kao što su N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihove soli.
1-4 C-alkil predstavlja ravan niz ili razgranat alkil radikal koji ima od 1 do 4 ugljenikova atoma. Primeri koji se mogu navesti su butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil i, poželjno, etil i metil radikali.
2- 4 C-Alkil predstavlja ravan niz ili razgranat alkil radikal koji ima od 2 do 4 ugljenikova atoma. Primeri koji se mogu navesti su butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil, propil, izo-propil i, poželjno, etil radikali.
1-4 C-Alkoksi predstavlja radikal koji, u dodatku atoma kiseonika, sadrži ravan niz ili razgranat alkil radikal koji ima od 1 do 4 ugljenikova atoma. Primeri koji se mogu navesti su butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, propoksi, izo-propoksi i, poželjno, etoksi i metoksi radikali.
3- 7 C-Cikloalkoksi predstavljaju, na primer, ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi i cikloheptiloksi, od kojih ciklopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi su poželjni.
3-7 C-Cikloalkilmetoksi predstavljaju, na primer, ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentil-metoksi, cikloheksilmetoksi i ciklohepitlmetoksi, od kojih ciklopropilmetoksi, ciklobuitlmetoksi i ciklopenitlmetoksi su poželjni.
Kako je 1-4 C-Alkoksi, koji je potpuno ili pretežno supstituisan sa fluorom, 2,2,3,3,3-pentafluor-propoksi, perfluoretoksi, 1,1,2,2-tetrafluoretoksi, 1,2,2-trilfuoretoksi, trifluormetoksi, i posebno 2,2,2-trilfuoretoksi, i poželjni difluormetoksi radikali, na primer, se mogu navesti. U ovom kontekstu, "pretežno" označava da više od polovine atoma vodonika iz 1-4 C-alkoksi groupa su zamenjeni sa atomima fluora.
1-2 C-Alkilendioksi predstavlja, na primer, metilendioksi (-O-CH2-O-) ili etilendioksi (-0-CH^CHrO-) radikal.
Ukoliko R3 i R31 zajedno imaju isto značenje i oni su 1-4 C-alkilen, položaji 1 i 4 u jedinjenjima koja imaju formulu 1 i koja su vezana jedna za drugu preko 1-4 C-alkilenskog mosta tada 1-4 C-alkilen predstavlja ravan niz ili razgranat alkilen radikal koji ima od 1 do 4 ugljenikova atoma. Primeri koji se mogu navesti su radikali metilena [-CH2-], etilena [-CH2-CH2-], trimetilena [-CH2-CH2-CH2-], 1,2-dimetiletilena [-CH(CH3)-CH(CH3)-] i izopropilidena [-C(CH3)2-].
Halogen u okviru ovog pronalaska je fluor, hlor ili brom.
1-7 C-Alkil predstavlja ravan niz ili razgranat alkil radikal koji ima od 1 do 7 ugljenikova atoma. Primeri koji se mogu navesti su heptil, izo-heptil (5-metilheksil), heksil, izo-heksil (4-metilpentil), neo-heksil (3,3-dimeitlbutil), pentil, izo-pentil (3-metilbutil), neo-pentil (2,2-dimetilpropil), butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil, propil, izo-propil, etil ili metil radikal.
3-7 C-Cikloalkil predstavlja ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil radikal.
3-7 C-Cikloalkilmetil predstavlja metil radikal koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih 3-7 C-cikloalkil radikala. Primeri koji se mogu navesti su cikloalkilmetil radikali i to ciklopropilmetil, ciklobutilmetil i ciklopentilmetil radikali.
Hidroksi-2-4 C-alkil predstavlja 2-4 C-alkil radikale koji su supstituisani sa hidroksilnom grupom. Primeri koji se mogu navesti su 2-hidroksietil i 3-hidroksipropil radikali.
Primer koji se može navesti za hidroksi-2-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil radikal je (2-hidroksietoksi)etil radikal.
Primer za 1-4 C-alkoksi-2-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil radikal je (2-metoksietoksi)etil radikal.
1-4 C-Alkilkarbonil je karbonima grupa za koju je jedan od gore pomenutih 1-4 C-alkil radikala vezan. Primer je acetil radikal [CH3C(0)-].
1-4 C-Alkoksikarbonil je karbonilna grupa za koju je jedan od gore pomenutih 1-4 C-alkil radikala vezan. Primer su metoksikarbonil [CH30-C(0)-] i etoksikarbonil [CH3CH20-C(0)-] radikal.
1-4 C-Alkoksikarbonil-1-4 C-alkil predstavlja jedan od gore pomenutih 1-4 C-alkil radikala, koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih 1-4 C-alkoksikarbonil radikala. Primer je etoksikarbonilmetil radikal [CH3CH2OC(0)CH2-].
1-4 C-Alkoksi-2-4 C-alkil predstavlja 2-4 C-alkil radikal, koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih 1-4 C-alkoksi radikala. Primeri koji se mogu navesti su metoksietil i etoksietil radikal.
Fenil-1-4 C-alkil radikali označavaju jedan od gore pomenutih 1-4 C-alkil radikala koji je supstituisan sa fenilnom grupom. Primeri koji se mogu navesti su feniletil i benzil radikal.
R29 (R30)N-2-4 C-alkil radikali označavaju jedan od gore pomenutih 2-4 C-radikala koji je supstituisan sa R29 (R30)N- grupom. Primeri koji se mogu navesti su morfolin-4-iletil i tiomorfolin-4-iletil radikali.
"N-oksidi ovih jedinjenja" su oznaka za bilo jednostruke ili višestruke N-oksid(e) koji se mogu nagraditi polazeći od jedinjenja koja imaju formulu 1. Poželjni su jednostruki N-oksidi koji su na atomu azota u položju 5- na prstenu fenantridinskog sistema.
U formulama (a), (b), (c) ili (d) horizontalne tačkaste linije pokazuju
daje R7 radika vezan za karbonilnu grupu u formuli 1 preko veze koja prolazi kroz horizontalnu tačkastu liniju. Dodatne tačkaste linije u formuli (d) ukazuju da tu mogu biti u označenim položajima jednostruka ili dvostruka veza.
Supstituenti R6 i -C(0)R7, u jedinjenjima koja imaju formulu 1, mogu biti povezani u orto, meta ili para položaje uz vodjenje računa da je položaj povezivanja takav da je kod njega fenilni prsten vezan u položaju 6- za prsten fenantridinskog sistema. Poželjno je da jedinjenja koja imaju formulu 1, u kojim R6 je vodonik i-C(0)R7 je povezan u meta ili para položaj.
Pogodne soli jedinjenja koja imaju formulu 1 - zavisno od supstitucije - su sve soli nastale dodavanjem kiselina ili sve soli nastale dodavanjem baza. Farmakološki prihvatljive soli neorganskih i organskih kiselina i baza uobičajeno se upotrebljavaju u farmaciji i mogu se posebno navesti. Ove pogodne soli su, sa jedne strane, rastvorne u vodi i nerastvorne u vodi koje su nastale dodavanjem kiselina kao što su, na primer hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fos-forna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleična kiselina, laurinska kiselina, malična kiselina, mravlja kiselina, sukcinska kiselina, oksalna kiselina, tartarna kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina, koje se upotrebljavaju u dobijanju soli - zavisno od toga da li je mono- ili polibazna kiselina i zavisno od toga koja se so želi da dobije - i one su u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili nekom različitom od njega.
Sa druge strane soli sa bazama su, takodje, pogodne. Primeri soli sa bazama koji se mogu navesti su soli sa alkalnim metalima (litijum, natrijum, kalijum) ili kalcijumom, aluminijumom, magnezijumom ili titanijumom, gde se isto tako baze upotrebljavaju u ekvimolarnom odnosu ili nekom različitom od njega.
Farmakološki neprihvatljive soli, koje mogu da se prvo dobiju, na primer, kao proizvodi u postupku pravljenja jedinjenja prema ovom pronalasku u industrijskim okvirima, se prevode u farmakološki prihvatljive soli pomoću postupaka poznatih osobama sa iskustvom u farmakološkim sintezama.
Poznato ieDrema znaniu eksDerata u oblasti sinteza da iedinienia ovne nrnnalaska kan i niihnu<p>snli uključeni unutar polja pronalaska, dakle, svi solvatati i posebno svi hidrati jedinjenja koja imaju formulu 1, kao i svi solvatati i posebno svi hidrati soli jedinjenja koja imaju formulu 1.
Jedinjenja koja imaju formulu 1 koja mogu da se istaknu su takva kod kojih
Rl je hidroksil, 1-4 C-alkoksi, 3-7 C-cikloalkoksi, 3-7 C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno
fluorom supstituisana 1-4 C-alkoksi grupa, i
R2 je hidroksil, 1-4 C-alkoksi, 3-7 C-cikloalkoksi, 3-7 C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno
fluorom supstituisana 1-4 C-alkoksi grupa,
Rl i R2 zajedno su 1-2 C-alkilendioksi grupa,
R3 je vodonik ili 1-4 C-alkil,
R31 je vodonik ili l-4C-alkil,
ili u kojim
R3 i R31 zajedno su 1-4 C-alkilen grupa,
R4 je vodonik ili 1-4 C-alkil,
R5 je vodonik,
R51 je vodonik,
ili u kojim
R5 i R51 zajedno predstavljaju dodatnu vezu,
R6 je vodonik, halogen, nitro, 1-4 C-alkil, trifluormetil ili 1-4 C-alkoksi,
R7 je radikal koji ima formule (a), (b), (c) ili (d)
u kojim
ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (b),
tada bilo jedan ili drugi
R8, R9, RIO i Rll nezavisno jedan od drugog su vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7
C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4 C-alkil,
ili
R8 je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4 C-alkil, R9 je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4 C-alkil, i RIO i Rll, zajedno sa uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, morfolin-4-il, tetrahidro-izohinolin-2-il, 3,5-dimetilpirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetilmorfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, tiomorfolin-4-il ili lH-l,2,4-triazol-l-il radikal, ili piperazin-l-il radikal koji je
supstituisan u položaju 4- sa R19,
ili
R8 je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4 C-alkil,
R9 je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, RIO je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, i Rll je Arill, naftil, fenil, fenil supstituisan sa R20 i/ili R21, fenil-1-4 C-alkil ili fenil-1-4 C-alkil
supstituisan sa R22 i R23,
u kojim
ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (c),
tada bilo jedan ili drugi
R12, R13, R14 i R15 nezavisno jedan od drugog su vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7
C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4 C-alkil,
ili
R12 i R13 nezavisno jedan od dragog su vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4 C-alkil, i
R14 i R15, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, morfolin-4-il, tetrahidroizohinolin-2-il, 3,5-dimetilpirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetilmorfolin-4-il, 2,6-dimetilpiperidin-l-il, tiomorfolin-4-il ili lH-l,2,4-triazol-l-il radikal, ili piperazin-l-il radikal
koji je supstituisan u položaju 4- sa R19,
ili
R12 i R13, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, morfolino-4-il, 4-(l-4 C-alkil) piperazin-l-il, 2,6-dimetilmorfolin-4-il, 2,6-dimetilpiperidin-l-il ili tiomoi-folin-4-il radikal, i R14 i R15, zajedno sa uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, morfolino-4-il, 4- (l-4 C-alkil) piperazin-l-il, 2,6-đimetilmorfolin4-il, 2,6-dimetilpiperidin-l-il ili tiomorfolin^-il
radikal,
ili
R12 i R15 nezavisno jedan od drugog su vodonik ili 1-4 C-alkil, i
R13 i R14, zajedno i sa uključenjem N-C(=)-N strukture za koju su vezane, su
heksahidropirimidin-2-iliden ili imidazolidin-2-iliden radikal,
u kojim
ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (d),
R16 je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4 C-alkil, i R17
i R18, zajedno i sa uključenjem N-C(-)-N strukture za koju su vezane su Aril2,
Arill je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-hlorbenzimidazol-2-il,
5- metilbenzimidazol-2-il, 4-metilhinazolin-2-il, benzotiazol-2-il, benzoksazol-2-il ili
pirimidin-2-il,
Aril2 je l-metil-4-okso-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4,5-dicijanoimidazol-2-il,
4-metilimidazol-2-il, 4-etilbenzimidazol-2-il, 4-acetilimidazol-2-il, lH-[l,2,4]triazol-3-il, benzimidazol-2-il, l-metilbenzimidazol-2-il, l-etilbenzimidazol-2-il, 5,6-dimetilbenzimidazol-2-il, purin-8-il, 6-amino-7-metil-7H-purin-8-il, l,6-dimetilimidazot4,5-b]piridin-2-il,
l,5,6-trimeitlimidazo[4,5-b]piridin-2-il, l,3-dimetil-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion-8-il, 7-etil-3-meitl-3,7-dihidropurin-2,(:i-dion-8-il, l,3,7-trimeitl-3,7-dihidropurin-2,6-dione-8-il, tiadiazolil, l,4-dihidrotetrazol-5-il, 2H-[l,2,4]triazol-3-il, l,3-dihidrobenzimidazol-5-il,
lH-tetrazol-5-il, pirimidin-2-il ili 4,&-dimetilpiirmidin-2-il,
R19 je 1-4 C-alkil, formil, 1-4 C-alkilk;irbonil, 2-hidroksietil, fenil, fenil supstituisan sa R24 i/ili
R25, fenil-1-4 C-alkil ili fenil-1-4 Galkil supstituisan sa fenil grupom sa R26 i/ili R27,
R20 je halogen, nitro, karboksil, 1-4 Galkil, trifluormetil ili 1-4 Galkoksi,
R21 je halogen, 1-4 C-alkil ili 1-4 Galkoksi,
R22 je halogen, nitro, karboksil, 1-4 Galkil, trifluormetil ili 1-4 C-alkoksi,
R23 je halogen, 1-4 Galkil ili 1-4 Galkoksi,
R24 je halogen, nitro, karboksil, 1-4 Galkil, trifluormetil ili 1-4 C-alkoksi,
R25 je halogen, 1-4 Galkil ili 1-4 C-alkoksi,
R26 je halogen, nitro, karboksil, 1-4 Galkil, trifluormetil ili 1-4 C-alkoksi,
R27 je halogen, 1-4 Galkil ili 1-4 C-alkoksi,
i soli ovih jedinjenja, kao što su N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.
Jedinjenja koja imaju formulu 1 koja se posebno mogu navesti su takva u kojim
Rl je 1-2 Galkoksi, 3-5 C-cikloalkoksi, 3-5 C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno fluorom
supstituisana 1-2 C-alkoksi grupa,
R2 je 1-2 C-alkoksi, 3-5 C-cikloalkoksi, 3-5 C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno fluorom
supstituisana 1-2 C-alkoksi grupa,
R3 je vodonik,
R31 je vodonik,
R4 je vodonik ili 1-2 C-alkil,
R5 je vodonik,
R51 je vodonik,
ili u kojim
R5 i R51 zajedno predstavljaju dodatnu vezu,
R6 je vodonik, halogen, nitro, 1-4 C-alkil, trifluormetil ili 1-4 C-alkoksi,
R7 je radikal koji ima formule (a), (b), (c) ili (d)
u kojim
ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (b),
tada bilo jedan ili drugi
R8 je vodonik, i
R9, RIO i Rll nezavisno jedan od drugog su vodonik, 1-4 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil ili
3-7 C-cikloalkilmetil,
ili
R8 je vodonik,
R9 je vodonik, 1-4 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil ili 3-7 C-cikloalkilmetil, i
RIO i Rll, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, morfolin-4-il, tetrahidroizohinolin-2-il, 3,5-dimetilpirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetilmorfolin-4-il ili
2,6-dimetilpiperidin-l-il radikal, ili piperazin-l-il radikal supstituisan u položaju 4- sa R19, ili
R8 je vodonik,
R9 je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil ili 3-7 C-cikloalkilmetil,
RIO je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil ili 3-7 C-cikloalkilmetil, i
Rll je Arill, naftil, fenil, fenil supstituisan sa R20 i/ili R21, fenil-1-4 C-alkil ili fenil-1-4 C-alkil
supstituisan sa R22 i R23,
u kojim
ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (c),
tada bilo jedan ili drugi
R12, R13, R14 i R15 nezavisno jedan od drugog su vodonik, 1- 4 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil ili 3-7
C-cikloalkilmetil,
ili
R12 i R13 nezavisno jedan od drugog su vodonik, 1-4 Galkil, 3-7 C-cikloalkil ili 3-7 C-cikloalkilmetil, i
R14 i R15, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, morfolin-4-il, tetrahidroizohinolin-2-il, 3,5-dimetilpirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetilmorfolin-4-il ili
2,6-dimetilpiperidin-l-il radikal, ili piperazin-l-il radikal supstituisan u položaju 4- sa R19, ili
R12 i R13, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, morfolino-4-il, 4-(1-4 C-alkil) piperazin-l-il, 2,6-dimetilmorfolin-4-il ili 2,6-dimetilpiperidin-l-il radikal, i
R14 i R15, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, morfolino-4-il, 4-(1-4 Galkil) piperazin-l-il, 2,6-dimetilmorfolin-4-il
ili 2,6-dimetilpiperidin-l-il radikal, i
ili
R12 i R15 nezavisno jedan od drugog su vodonik ili 1-4 C-alkil, i
R13 i R14, zajedno i uključujući N-C(=)-N strukturu za koju su vezane, su
heksahidropirimidin-2-iliden ili imidazolidin-2-iliden radikal,
u kojim
ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (d),
R16 je vodonik, i
R17 i R18, zajedno i sa uključenjem N-C0-N strukture za koju su vezane su Aril2,
Arill je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-hlorbenzimidazol-2-il,
5- metilbenzimidazol-2-il, benzotiazol-2-il ili benzoksazol-2-il,
Aril2 je l-metil-4-okso-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4,5-dicijanoimidazol-2-il, 4-metil-imidazol-2-il, 4-etilbenzimidazol-2-il, 4-acetilimidazol-2-il, lH-[l,2,4]tirazol-3-il, benzimidazol-2-il, l-metilbenzimidazol-2-il, l-etilbenzimidazol-2-il, 5,6-dimetilbenzimidazol-2-il, purin-8-il, 6- amino-7-metil-7H-purin-8-il, l,6-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,5,6-trimeitlimidazo-[4,5-b]piridin-2-il, l,3-dimetil-3,7-dihidro-lH-purin-2,6-dion-8-il, 7-etil-3-metil-3,7-dihidropurin-2,6-dione-8-il, l,3,7-trimeitl-3,7-dihidropurin-2,6-dione-8-il ili lH-[l,2,4]triazol-3-il,
R19 je 1-4 C-alkil, formil, 1-4 C-alkilkarbonil, 2-hidroksietil, fenil, fenil supstituisan sa R24 i/ili
R25, fenil-1-4 C-alkil ili fenil-1-4 C-alkil supstituisan u fenil grupi sa R26 i/ili R27,
R20 je halogen, nitro, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
R21 je halogen, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
R22 je halogen, nitro, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
R23 je halogen, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
R24 je halogen, nitro, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
R25 je halogen, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
R26 je halogen, nitro, 1-4 Galkil ili 1-4 C-alkoksi,
R27 je halogen, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
i soli ovih jedinjenja, kao što su N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.
Poželjna jedinjenja koja imaju formulu 1 su takva u kojim
Rl je 1-2 C-alkoksi,
R2 je 1-2 C-alkoksi,
R3, R31, R4, R5 i R51 su vodonik,
R6 je vodonik,
R7 je radikal koji ima formule (a), (b), (c) ili (d)
u kojim
ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (b),
tada bilo jedan ili drugi
R8 je vodonik,
R9 je vodonik,
RIO je vodonik ili 1-4 C-alkil,
Rll je vodonik ili 1-4 C-alkil,
u kojim u krajnjem slučaju jedan od radikala RIO ili Rll nije vodonik,
ili
R8 je vodonik,
R9 je vodonik,
RIO i Rll, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, morfolin-4-il, tetrahidroizohinolin-2-il
ili 3,5-dimetilpirazol-l-il radikal, ili piperazin-l-il radikal supstituisan sa R19,
ili
R8 je vodonik,
R9 je vodonik,
RIO je vodonik ili 1-4 C-alkil, i
Rll je Arill, naftil, fenil ili fenil koji je supstituisan sa R20,
u kojim
ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (c),
tada bilo jedan ili drugi
R12 je vodonik ili 1-4 Galkil,
R13 je vodonik ili 1-4 C-alkil,
R14 je vodonik ili 1-4 C-alkil, i
R15 je vodonik ili 1-4 C-alkil,
u kojim u krajnjem slučaju jedan od radikala R12, R13, R14 i R15 nije vodonik,
ili
R12 je vodonik ili 1-4 C-alkil,
R13 je vodonik ili 1-4 C-alkil, i
R14 i R15, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, morfolin-4-il, tetrahidroizohinolin-2-il ili 3,5-dimetilpirazol-l-il radikal, ili piperazin-l-il radikal koji je supstituisan sa R19,
u kojim
ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (d),
R16je vodonik, i
R17 i R18, zajedno i sa uključenjem N-C0-N strukture za koju su vezane, su Aril2, Arill je benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-hlorbenzimidazol-2-il ili 5-metilbenzimida-zol-2-il,
Aril2 je imidazol-2-il, 4-metilimidazol-2-il, 4-etilbenzimidazol-2-il, 4-acetilimidazol-2-il,
lH-[l,2,4]triazol-3-il, benzimidazol-2-il, l-metilbenzimidazol-2-il, l-etilbenzimidazol-2-il, 5,6-dimetilbenzimidazol-2-il, purin-8-il, l,6-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,5,6-trimetil-imidazo[4,5-b]piridin-2-il,
R19 je 1-4 C-alkil,
R20 je halogen, nitro, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
i soli ovih jedinjenja, kao što su N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.
Posebno poželjna jedinjenja koja imaju formulu 1 su takva u kojim
Rl je metoksi,
R2 je metoksi,
R3, R31, R4, R5 i R51 su vodonik,
R6 je vodonik,
R7 je radikal izabran od
i soli ovih jedinjenja, kao što su N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.
Specijalno rešenje za jedinjenja iz ovog pronalaska uključuje takva jedinjenja koja imaju formulu 1 u kojim Rl i R2 su 1-2 C-alkoksi.
Sledeće specijalno rešenje za jedinjenja iz ovog pronalaska uključuje takva jedinjenja koja imaju formulu 1 u kojim Rl i R2 su 1-2 C-alkoksi i R3, R31, R4, R5 i R51 su vodonici.
Dalje sledeće specijalno rešenje za jedinjenja iz ovog pronalaska uključuje takva jedinjenja koja imaju formulu 1 u kojim Rl i R2 su 1-2 C-alkoksi i R3, R31, R4, R5, R51 i R6 su vodonici.
Dalje specijalno rešenje za jedinjenja iz ovog pronalaska uključuje takva jedinjenja koja imaju formulu 1 u kojim Rl i R2 su 1-2 C-alkoksi, R3, R31, R4, R5, R51 i R6 su vodonici i R7 je radikal koji ima formule (b) ili (c).
Još jedno dalje specijalno rešenje za jedinjenja iz ovog pronalaska uključuje takva jedinjenja koja imaju formulu 1 u kojim Rl i R2 su 1-2 C-alkoksi, R3, R31, R4, R5, R51 i R6 su vodonici i R7 je radikal koji ima formulu (d).
Jedinjenja koja imaju formulu 1 su hiralna jedinjenja koja imaju hiralne centre najmanje u položajima 4a i 10b i zavisno od toga šta su R3, R31, R4, R5 i R51 dodatne hiralne centre u položajima 1,2,3 i 4.
Označavanje položaja brojevima
Pronalazak uključuje sve prihvatljive stereoizomere u čistom obliku kao i u bilo kom odnosu njihovog mešanja. Prednost je data za jedinjenja koja imaju formulu 1 u kojim su atomi vodonika koji su u položajima 4a i 10b u cis položajima jedan prema drugom. Cisti cis enantiomeri i njihove smeše u bilo kom odnosu mešanja i uključujući racemske smeše su posebno poželjni.
Posebno poželjna u ovom kontekstu su takva jedinjenja koja imaju formulu 1, koja su, vodeći računa o konfiguraciji u položajima 4a i 10b, prikazana pomoću formule (1<*>): ;Ukoliko, na primer, u jedinjenjima koja imaju formulu 1<*>grupe R3, R31, R4, R5 i R51 predstavljaju vodonike, tada je konfiguracija - prema pravilima Kana (Cahn), Ingolda (Ingold) i Preloga (Prelog)
- R u položaju 4a i R u položaju 10b.
Enantiomeri se mogu razdvojiti pomoću postupka poznatih per se (na primer pomoću pravljenja i razdvajanja odgovarajućih diastereoizomernih jedinjenja). Poželjno, razdvajanje enantiomera se izvodi u fazi polaznih jedinjenja koja imaju formulu 7
na primer preko gradjenja soli racemskih jedinjenja koja imaju formulu 7 sa optički aktivnim karboksilnim kiselinama. Primeri koji se mogu navesti u ovom kontekstu su enantiomerni oblici bademove kiseline, tartarne kiseline, O.O'-dibenzoiltartarne kiseline, kamforne kiseline, guaninske kiseline, glutaminske kiseline, malične kiseline, kamforsulfonske kiseline, 3-bromkamforsulfonske kiseline, oc-metoksifenilsirćetne kiseline, a-metoksi-a-trifluormetilfenilsirćetne kiseline i 2-fenil-propionske kiseline. Alternativno, enantiomerna čista jedinjenja, koja imaju formulu 7, se mogu, takodje, napraviti preko asimetričnih sinteza.
Jedinjenja prema ovom pronalasku se mogu napraviti, na primer, kao što je prikazano u reakcionoj šemi dole.
Reakciona šema 1: U prvom koraku reakcije, jedinjenja koja imaju formulu 7, u kojim Rl, R2, R3, R31, R4, R5 i R51 imaju značenje koje je dato gore, reaguju sa jedinjenjima koja imaju formulu 6, u kojim R6 ima značenje koje je dato gore, Rje, na primer, 1-4 C-alkil i X je povoljna lako odlazeća grupa, na primer, atom hlora. Benzoilovanje se izvodi, na primer, prema postupku Einhorna (Einhorn), Soten-Baumanovom varijantom (Schotten-Baumann) ili kao što je opisano u J. Chem. Soc. C, 1971,1805-1808.
Jedinjenja koja imaju formulu 4 se dobijaju reakcijom ciklokondenzacije sa jedinjenjima koja imaju formulu 5.
Ciklokondenzacija se izvodi pomoću postupka poznatih per se za osobe koje imaju iskustva u sintezama, prema postupku Bišler-Napieralskog (Bischler-Napieralski) (na primer, kao što je opisano u J. Chem. Soc, 1956, 4280 - 4282) u prisustvu pogodnog agensa za kondenzaciju, kao što su, na primer, polifosforna kiselina, fosfor-pentahlorid, fosfor-pentoksid ili poželjno fosfor-oksihlorid, u pogodnom inertnom rastvaraču, na primer u hlorovanim ugljovodonicima kao što je hloroform, ili u cikličnim ugljovodonicima kao što su toluen ili ksilen, ili drugim inertnim rastvaračima kao što je acetonitril, ili bez drugog rastvarača koristeći višak agensa za kondenzovanje, poželjno na povišenoj temperaturi, posebno na temperaturi ključanja upotrebljenog rastvarača ili agensa za kondenzovanje.
Polazeći od jedinjenja koja imaju formulu 4, jedinjenja koja imaju formulu 1 se mogu napraviti na različite načine. Sa jedne strane, jedinjenja koja imaju formulu 1 se mogu napraviti iz jedinjenja koja imaju formuua 4 pomoću direktne reakcije sa jedinjenjima koja imaju formulu R7-H, u kojim R7 ima značenje koje je dato gore.
Sa druge strane, jedinjenja koja imaju formulu 4 mogu biti prvo saponifikovana i tada se dobijaju derivati benzoeve kiseline koji imaju formulu 3, koji zatim mogu biti prethodno aktivirani pomoću reakcije sa jedinjenjima koja imaju formulu R7-H, na primer, pri čemu se gradi halogenid kiseline ili anhidrid kiseline, ili pomoću upotrebe agenasa za kuplovanje koji su poznati osobama sa iskustvom u sintezama, kao što su, na primer, N,N-dicikloheksilkarbodiimid ili N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilkarbodiimid (jedinjenja koja imaju formulu 2). Moguće je, takodje, da se dobiju jedinjenja koja imaju formulu 1 iz jedinjenja koja imaju formulu 2 pomoću inicijalne reakcije jedinjenja koja imaju formulu 2 u kojima je Y, na primer, atom hlora sa pogodno supstituisanim S-alkilizotioureama i zatim, u drugom koraku, zamenom S-alkil grupe sa pogodno supstituisanim aminom.
Slične reakcije su opisane, na primer, u Arzneim. - Forsch. (Drug Res.) 25, No. 10, (1975), pp. 1477 - 1482 ili u sledećim primerima.
Dobijanje jedinjenja koja imaju formulu 4, u kojim Rl, R2, R3, R4, R5, R51 i R6 imaju značenja koja su data gore i gde je R1-4 C-alkil, kao i što su derivati benzoeve kiseline koji imaju formulu 3, u kojim Rl, R2, R3, R4, R5, R51 i R6 imaju značenja koja su data gore, su opisani i internacionalnoj prijavi WO 97/28131 i u sledećim primerima.
Jedinjenja koja imaju formulu 6 su poznata ili se mogu dobiti prema poznatim postupcima kao što su, na primer, postupak prikazan u reakcionoj šemi 2. Pravljenje čistih enantiomera jedinjenja koja imaju formulu 7 su opisana, na primer, u internacionalnoj prijavi WO 00/42020 i u sledećim primerima.
Alternativni sintetski put za pravljenje jedinjenja koja imaju formulu 1 je prikazan u reakcionoj šemi 2.
Polazeći od pogodno supstituisanog monoestarskih derivata ftalne kiseline, izoftalne kiseline ili tereftalne kiseline (jedinjenja koja imaju formulu 12), kiselinska grupa se inicijalno aktivira, na primer, sa gradjenjem halogenida kiseline (jedinjenja koja imaju formulu 6). Halogenid kiseline Gedinjenja koja imaju formulu 6) zatim reaguje sa jedinjenjaima koja imaju formulu R7-H, u kojim R7 ima značenje koje je dato gore. Estarska grupa dobijenog derivata guanidina Gedinjenja koja imaju formulu 11) se hidrolizuje i dobijene kiseline Gedinjenja koja imaju formulu 10) se aktiviraju, na primer, pomoću prevodjenja u halogenid kiseline (Z na primer Cl; jedinjenja koja imaju formulu 9).
U sledeće reakcionom koraku, jedinjenja koja imaju formulu 7, u kojim Rl, R2, R3, R31, R4, R5 i R51 imaju značenje koje je dato gore, se benzoiluju sa jedinjenjima koja imaju formulu 9. Ponovo, ovo benzoilovanje se izvodi, na primer, pomoću Einhornovog procesa, Soten-Baumanovoj varijanti ili kao što je opisano u J. Chem. Soc. (C), 1971,1805 -1808.
Na kraju ciklokondenzacija jedinjenja koja imaju formulu 8 dobijenih pomoću benzoilovanja daje jedinjenja koja imaju formulu 1.
Jedinjenja koja imaju formulu 1 dobijena pomoću postupaka opisanih gore mogu da se zatim, ukoliko se želi, prevedu u njihove soli ili soli jedinjenja koja imaju formulu 1, koja se mogu zatim, ukoliko se želi, ponovo prevesti u slobodna jedinjenja. Odgovarajući postupci su poznati osobama koje imaju iskustva u sintezama.
Pogodno supstituisani derivati monoestara ftalne kiseline, izoftalne kiseline ili tereftalne kiseline Gedinjanja koja imaju formule 6 ili 12) su bilo poznati ili se mogu napraviti pomoću postupaka poznatih osobama koje imaju iskustvo u sintezama. Primeri jedinjenja koja imaju formulu 6 koja se mogu navesti su metil 4-hlorkarbonilbenzoat (dobijanje opisano u J. Amer. Chem. Soc. 79, (1957), 96 ili u Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,227 - 232) i metil 3-hlorkarbonilbenzoat (dobijanje opisano u J. Med. Chem. 1999, 2621 - 2632).
Dodatno, jedinjenja koja imaju formulu 1 mogu biti prevedena postupkom derivatizacije u druga jedinjenja koja imaju formulu 1. Tako, na primer, jedinjenja koja imaju formulu 1 mogu biti prevedena, ukoliko je potrebno, u njihove N-okside.
N-oksidacija se izvodi na poznat način za osobe koje imaju iskustva u sintezi, na primer, uz pomoć vodonik-peroksida u metanolu ili uz pomoć m-hlorperoksibenzoeve kiseline u dihlormetanu. Osobe sa iskustvom ili koje su bliske zbog njegovog/njenog ekspertskog znanja sa reakcionim uslovima izvodjenja reakcija su specifično potrebne za izvodjenje reakcije N-oksidacije.
Takodje, poznato je za osobe sa iskustvom u sintezi da, ukoliko je više reakcionih centara prisutno u polaznom materijalu ili intermedijarima, može biti potrebno da se privremeno blokira jedan ili više reakcionih centara sa zaštitnim grupama tako da se reakcija izvodi samo na željenom reakcionom centru. Detaljan opis kako se upotrebljava veliki broj dokazanih zaštitnih grupa koje se mogu koristiti je dat, na primer, u T. W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Supstance prema ovom pronalasku su izolovane i prečišćene na način poznat kao per se, na primer, pomoću destilacije rastvarača pod sniženim pritiskom i rekristalizacije dobijenog ostatka nastalog iz odgovarajućeg rastvarača ili podvrgavanjem jednom od uobičajenih metoda prečišćavanja, kao što je, na primer, hromatografija na koloni uz upotrebu odgovarajućeg nosećeg materijala.
Soli se dobiaju preko rastvaranja slobodnog jedinjenja u odgovarajućem rastvaraču (na primer ketonu kao što su aceton, metiletilketon ili metilizobutilketon, etru kao što su dietiletar, tetrahidrofuran ili dioksan, hlorovanim ugljovodonicima kao što su metilenhlorid ili hloroform ili nisko molekularnim alifatičnim alkoholima kao što su etanol i izo-propanol) koji sadrže u sebi
željenu kiselinu ili bazu ili u koje je željena kiselina ili baza, zatim, naknadno dodata. Soli se dobijaju pomoću filtracije, ponovnog taloženja, taloženja bez rastvarača za dodate soli ili pomoću uparavanja rastvarača. Dobijene soli se mogu prevesti u slobodna jedinjenja, koja povratno mogu biti prevedena u soli dodatkom alkalija ili kiselina. Na taj način farmakološki neprihvatljive soli se mogu prevesti u farmakološki prihvatljive soli.
Sledeći primeri prikazuju pronalazak u više detalja bez njegovog ograničenja. Na taj način dalja jedinjenja koja imaju formulu 1, čije pravljenje nije eksplicitno opisano mogu biti dobijena na analogni način ili na način koji je poznat osobama sa iskustvom u sintezi korišćenjem uobičajenih postupaka dobijanja.
U primerima 1.1. označava temperaturu topljenja, h označava sat(e), ST označava sobnu temperaturu, izrač. označava izračunato i nadj. označava nadjeno. Jedinjenja koja se navode u primerima i njihove soli su poželjni predmet ovog pronalaska.
Primeri
Krainii proizvodi
1. N'- q-[ 4-(( 4aR. 10bR)- 8. 9Kiimetoksi- 1. 234. 4al0p- heksahidrofenantridk^
me1anoil}- N. N- dietilguanidin
4,9 g 1,1-dietilguanidinium sulfata se suspenduje u 120 ml acetonitrila. U ovaj rastvor doda se 720 mg natrijum-hidroksida u 25 ml metanola. Nakon mešanja u toku 1 h na ST rastvarač se upari, ostatak se suspenduje u 200 ml dihlormetana i 5,2 g of natrijum-karbonata se doda. Rastvor od 4,2 g 4-((4aR, 10bR)-8,9-dimetoksi-l,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenanthridin-6-il)benzoilhlorid hidrohlorida u 200 ml dihlorometana se doda u kapima i dobijena smeša se meša u toku 15 h na ST. Zatim se reakciona smeša ekstrahuje sa 1 M rastvorom hlorovodonične kiseline; vodene faze se prevedu u bazu sa 10 M rastvorom natrijum-hidroksida i ekstrahuju sa dihlormetanom. Vodene faze se suše preko natrijum-sulfata i rastvarač upari. Ostatak se prečisti pomoću hromatografije (silika gel; toluen/etilacetat/trietilamin = 5/3/1). 640 mg naslovljenog jedinjenja se dobija. T. 1.132 -135 °C.
MS: izrač.: C27H34N403(462,6) nadj.: [M+l] 463,2
Analogno primeru 1, sledeća naslovljena jedinjenja su dobijena kada, umesto N,N-dietilgua-nidiniumsulfata, se upotrebljavaju respektivno odgovarajuće supstituisani guanidini kao reakcioni partneri: 2. 4-(( 4aR. 10bR)- 8. 9- dimetoksi4. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksaMdrofenantirdm- 6- i^^
iDbenzamid
MS: izrač.: C25H26N4<0>3(430,51) nadj.: [M+l] 431,4
3. 4-(( 4aR. 10bR)- 8. 9- dimetoksi4. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksaMdrofenantria^- 6- il)- N-( l- m^
moriolin- 4- ilmetil) benzamid
T. 1.136 °C
MS: izrač.: C27H32N404(476,58) nadj.: [M+l] 477,1
4. N'- f l- f4-( ( 4aR. 10bR)- 8. 9- dmieotksi- 1. 2. 3. 4. 4al0b- heksaMdrofenantri( iin- 6- il) fenil]-metanoiU- N. N- dimetilguanidin
T. 1.185 °C
MS: izrač.: C25H30N403(434,54) nadj.: [M+l] 435,1
5.4-(( 4aR. 10bR)- 8. 9- dimeotksi- 1. 2. 3. 4. 4a. l0b- h^^
metil- piperazin- l- il) metil] benzamid
T. 1.133 °C
MS: izrač.: C28H35N503(489,62) nadj.: [M+l] 490,2
6. 4-(( 4aR10bR)- 8. 9^ etoksi4. 2. 3. 4. 4a. l01>heksaM^^
3- il) benzamid
MS: izrač.: C24H25N503(431,5) nadj.: [M+l] 432,4
7. N- aH- benzoirmdazol- 2- ffl^
fenantridm- 6- il) feml] metanoU} t^ anidin
MS: izrač.: C30<H>30N603(522,61) nadj.: [M+l] 523,2
8. N-[ l-( tetraMdroizohmolm- 2- U)- l- iniinometil1- 4-(( 4aR. 10bR)- 8. 9- dimetoksi- 1. 2. 3. 4. 4a. l0b-heksahidrofenantirdin- 6- il) benzamid
MS: izrač.: C32H34N403(522,65) nadj.: [M+l] 523,2
9. 4-(( 4aR. 10bR)- 8. 9- dimetoka4. 2. 3^
pirolidin- l- il- metil) benzamid
T. t.126 °C
MS: izrač.: C27H32N403(460,58) nadj.: [M+l] 461,2
10. N-{ l- f4-( ( 4aR. 10bR)- 8. 9-( iimetoksi4. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksahidrofenantridm-^
fenil1metanoil}- N'- fenilguanidin
MS: izrač.: C29H30N403(482,59) nadj.: [M+l] 483,2
11. 4-(( 4aR. 10bR)- 8. 9- dmietoksi4. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksaMdrofenajiMdin- 6- il)- N-[ l-( 3. 5-
dmetilpii^ ol- ljl)- l- inTinometil] benzarnid
T. y. 179 -180 °C
MS: izrač.: C28H31N503(485,59) nadj.: [M+l] 485,9
Analogno primeru 1, sledeća naslovljena jedinjenja se dobijaju kada se umesto 4-((4aR,10bR)-8,9-dimetoksi-l,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin-6-il)benzoilhlorid hidrohlorida koristi 3-((4aR, lObR)
-8,9-dimetoksi4,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantridin-6-il)benzoilhlorid hidrohlorid.
12. N'-( l- r3-(( 4aR. 10bR)- 8. 9Hlimetoksi- 1. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksaMdrofenantridin- 6- il)-fenil1metanoill- N. N- dietilguanidin
T.t.89-91 °C
MS: izrač.: C27H34N403(462,6) nadj.: [M+l] 463,1
13.3-(( 4aR. 10bR)- 8. 9- dimetoksi4. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksaMdrofenantridm- 6- il)^
morfolin- 4- il- metil) benzamid
T.t. 187-188 °C
MS: izrač.: C27H32N404(476,58) nadj.: [M+l] 477,1
Polaznimaterijali
Al. 4-[ (4aR. 10bR)- 8. 9- dimetoksi- 1. 2. 3. 4. 4a J0b- heksaMdrofenantridin- 6- il] benzoilhlorid
hidrohlorid
50 g 4-[(4aR, 10bR)-8,9-dimetoksi-l,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantirdin-6-il]benzoeve kiseline se suspenduje u 500 ml acetonitrila i 500 ml metilenhlorida na ST. 20 ml oksalil hlorida se doda u kapima i smeša meša u toku 1 h. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom i sirovi proizvod se upotrebljava bez daljeg prečišćavanja.
A2. 4-[ (4aR. 10bR)- 8. 9- dimetoksi4. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksaMdrofenantridin- 6- il] benzoeve kiseline
hidrohlorid
17 g metil estra 4-[(4aR, 10bR)-8,9-dimetoksi-l,2,3,4,4a,10b-heksahidrofenantirdin-6-il]benzoeve
kiseline se rastvori u 100 ml vode i 50 ml konc. hlorovodonične kiseline i meša na 80 °C u toku 3 h. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i ostatak kristališe iz smeše metiletil ketona i metanola. Nakon filtriranja i sušenja 12,8 g naslovljenog jedinjenja se dobija sa temperaturom topljenja 228 °C (dekompoz.).
A3. 3- r( 4aR. 10bR)- 8. 9- <otetoksi4. 2. 3. 4. 4aJ^
hidrohlorid
Dobijen kao što je opisano za polazno jedinjenje Al.
A4. 3-[( 4aR. 10bR)- 8. 9- dimetoksi4. 2. 3. 4. 4aJ0b- heksaMdrofe^
hidrohlorid
Dobijena kao što je opisano za polazno jedinjenje A2.
MS: izrač.:C22H24CIN04 [365,43 + (HCI) 36,46] nadj.: [M+l] 366,2
A5. metil estar 4-[( 4aR. 10bR)- 8. 9- dimetoksi4. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksaMdrofenantri( iin- 6- il] benzoeve
kiseline
42,7 g metil estra N-[(lR,2R)-2-(3,4-dimetoksifenil)cikloheksil]tereftalne kiseline i 25 ml fosfor-oksi hlorida se rastvori u 500 ml acetonitrila i meša u toku noći na 80 °C. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, ostatak se rastvori u etilacetatu i ekstrahuje sa rastvorom natrijum-bikarbonata. Organski sloj se suši preko natrijum-sulfata i koncentriše. Sirovi proizvod se prečišćava pomoću
hromatografije na silika gelu korišćenjem smeše petrol etar/etilacetat/trietilamin u odnosu 6/3/1 i dobija se 37,7 g naslovljenog jedinjenja koje ima optičku rotaciju od [<x]<20>d= - 82<0>(c=0,2, etanol).
A6. metil estar N-[( lR. 2R)- 2-( 3. 4- dimetoksifenil) cMoheksillterefl^ e kiseline
27,2 g l,2-dimetoksi-4-[lR-(2R-aminocikloheksil)]benzena se rastvori u 300 ml metilenhlorida i 50 ml trietilamina. Rastvor od 27,2 g metil estra 4-hlorkarbonilbenzoeve kiseline u 300 ml metilenhlorida se doda u kapima na sobnoj temperaturi i smeša se meša u toku noći. Rastvor se ekstrahuje sa vodom, IM rastvorom hlorovodonične kiseline, rastvorom natrijum-bikarbonata i vodom. Organski sloj se suši preko natrijum-sulfata i rastvarač upari i prinos je 43,4 g naslovljenog jedinjenja sa temperaturom topljenja 154-156 °C.
A7. metil estar 3-(( 4aR 10bR)- 8. 9- dimetoksi4. 2. 3. 4. 4a40b- heksaMdrofe^
kiseline
Dobijen kao što je opisano za polazno jedinjenje A5. T. 1.110 -111 °C
A8. metil estar N-[( lR. 2R)- 2-( 3. 4- dimetoksifenil) cMoheksillizoftalne kiseline
Dobijen kao što je opisano za polazno jedinjenje A6. T. 1.108 -109 °C
A9. 1. 2- dimetoksi- 4-[ lR- ( 2R- arninocikloheksil) lbenzen
12,0 g racemske smeše l,2-dimetoksi-4-[l R-(2R-aminocikloheksil)]benzenai l,2-dimetoksi-4-[lS-(2S-aminocikloheksil)]benzena i 6,2 g (-)-bademove kiseline se rastvori u 420 ml dioksana i 60 ml tetrahidrofurana i rastvor se meša u toku noći na ST. Čvrsti talog se filtrira pod sniženim pritiskom, suši, tretira sa 100 ml zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata i ekstrahuje sa etilacetatom. Organska faza se suši korišćenjem natrijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. 4,8 g naslovljenog jedinjenja se dobija sa 1.1: 80 - 81,5 °C.
Specifična rotacija: [a]20rj = -58,5<0>(c = 1, etanol).
A10. 1. 2- dimetoksi4-[ lR-( 2R- aminocikloheksil)] benzeni
1. 2- dunetoksi- 4-[ lS- ( 2S- aminocikloheksil) lbenzen
125 g racemske smeše l,2-dimetoksi-4-[lR-(2R-nitrocikloheksil)]benzena i l,2-dimetoksi-4-[lS-(2S-nitrocikloheksil)]benzena i 120 g cinka u prahu ili granulama se suspenduje u 1300 ml etanola. 220 ml sirćetne kiseline se doda u kapima uz zagrevanje na temperaturi ključanja. Talog se odvoji filtracijom pod sniženim pritiskom i pere sa etanolom i filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom.
Ostatak se prebaci u hlorovodoničnu kiselinu i ekstrahuje sa toluenom. Vodene faze su prevedene u alkalne korišćenjem 50% rastvora natrijum-hidroksida, talog se filtrira pod sniženim pritiskom i filtrat ekstrahuje sa toluenom. Organska faza se suši preko natrijum-sulfata i koncentriše. 98 g naslovljenog jedinjenja se dobija u obliku kristališućeg ulja.
Alternativno:
8,5 g racemske smeše l,2-dimetoksi-4-[lR-(2R-nitrocikloheksil)]benzena i l,2-dimetoksi-4-[lS-(2S-nitrocikloheksil)]benzena se rastvori u 400 ml of metanola i tretira na ST sa 7 ml hidrazin hidrata i 2,5 g Reni (Raney) nikla u porcijama u toku 8 h. Nakon mešanja u toku noći na ST, reakciona smeša se filtrira, filtrat se koncentriše i ostatak hromatografiše na silika gelu korišćenjem smeše toluen/etil acetat/trietilamin = 4/2/0,5. Naslovljeno jedinjenje se dobija kao ulje.
Ali. 1. 2- dimetoksi- 4-[ lR-( 2R- nitrocikloheksil)] benzeni
1. 2- dmetoksi- 4-[ lS-( 2S- nitrocikloheksil)] benzen
8,4 g racemske smeše l,2-dimetoksi-4-[lR-(2R-nitrocikloheks-4-enil)]benzena i l,2-dimetoksi-4-[lR-(2R-nitrocikloheks-4-enil)]benzena se rastvori u 450 ml metanola, tretira sa 2 ml of konc. hlorovodonične kiseline i hidrogenuje uz dodatak 500 mg 10% Pd/C. Reakciona smeša se filtrira i filtrat se koncentriše. T. t: 84 - 86,5 °C.
A12. 1. 2- dimetoksi- 4- riR-( 2R- nitrociklohek»4- enil) lbenzeni
1. 2KlimetDksi4-[ lS-( 2S- nitrociMoheks- 4- enil) 1benzen
10,0 g racemske smeše l,2-dimetoksi-4-[lS-(2R-nitrocikloheks-4-enil)]benzena i l,2-dimetoksi-4-[lR-(2S-nitrocikloheks-4-enil)]benzena i 20,0 g kalijum-hidroksida se rastvori u 150 ml etanola i 35 ml dimenlformamida. Rastvor od 17,5 ml konc. sumporne kiseline u 60 ml etanola se zatim doda u kapima tako da unutrašnja temperatura reakcione smeše ne predje 4 °C. Nakon mešanja u toku 1 h, smeša se doda u 1 L ledene vode, talog filtrira pod sniženim pritiskom, pere sa vodom i suši i sirovi proizvod se rekristališe iz etanola. 8,6 g naslovljenog jedinjenja 1.1. 82,5 - 84 °C se dobija.
A13. 1. 2Klimetoksi- 4- riS- f2R- nitrocikloheks- 4- enil) 1benzeni
1. 2Kh^ etoksi- 4-[ lR-( 2S- nitrocikloheks4- enil) lbenzen
50,0 g 3,4-dimetoksi-o-nitrostirena i 1,0 g (9,1 mmola) hidrohinona se suspenduje u 200 ml apsol. toluena i tretira na -70 °C sa 55,0 g (1,02 mola) tečnog 1,3-butadiena. Smeša se meša na 160 °C u toku 6 dana u autoklavu i zatim hladi. Neki od rastvarača se uklone na rotacionom uparivaču i
dobijeni talog se filtrira pod sniženim pritiskom i rekristališe u etanolu. T. t: 113,5 - 115,5 °C.
A14. 3. 4- dimetoksi- co- nitrostiren
207,0 g 3,4-dimetoksibenzaldehida, 100,0 g amonijum-acetata i 125 ml nitrometana se zagreva do ključanja u toku 3-4 h u 1,0 L glacijalne sirćetne kiseline. Nakon hladjenja na ledenom kupatilu talog se filtrira pod sniženim pritiskom, ispere sa glacijalnom sirćetnom kiselinom i petrol etrom i suši. T. t: 140 -141 °C. Prinos: 179,0 g.
Komercijalna korist
Jedinjenja prema pronalasku imaju korisne farmakološke osobine koje ih čine industrijski korisnim. Kao selektivni inhibitori cikličnih nukleotidnih fosfodiesterasa (PDE) (posebno tipa 4) ona su pogodna, sa jedne strane, kao bronhijalni terapeutici (za tretman smetnji kod disajnih puteva nastalih zbog njihovog dilatacionog delovanja i, takodje, zbog njihovog stepena respiracije ili povećavajućeg stepena respiracije) i zbog uklanjanja disfunkcije nabreknutosti zbog njihovog delovanja kao vaskularnih dilatatora, ali, sa druge strane, posebno za lečenje oboljenja, naročito inflamatorne prirode, na primer, disajnih puteva (profilaksa astme), kože, creva, očiju, CNS i zglobova, u kojima su prisutni posrednici kao što su histamin, PAF (aktivacioni faktor krvnih pločica), derivati arahidne kiseline, kao što su leukotrieni i prostaglandini, citokinini, interleukini, hemokini, alfa-, beta- i gama-interferoni, tumorni nekrozni faktor (TNF) ili slobodni radikali kiseonika i proteaze. U ovom kontekstu, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se istaknu da su nisko toksična, sa uopšteno dobrom apsorpcijom (visoka biodostupnost), velikom terapeutskom širinom i odsustvom bitnih neželjenih efekata.
Na osnovu njihovih PDE inhibirajućih osobina, jedinjenja prema pronalasku mogu biti upotrebljena kao terapeutici za ljude i u veterinarskoj medicini, gde se mogu upotrebiti, na primer, za tretman i sprečavanje sledećih oboljenja: akutnih i hroničnih (posebno zapaljivih i alergijama izazvanih) respiratornih oboljenja različitog porekla (bronhitis, alergijski bronhitisi, bronhijalna astma, emfizem, COPD); dermatoze (posebno proliferativnog, inflamatornog i alergijskog tipa) kao što su na primer, psorijaze (vulgaris), toksični i alergijski kontaktni ekcem, atopični ekcem, seboreični ekcem, lišajni simpleks, opekotine od sunca, pruritus u anogenitalnoj zoni, alopecija areata, hipertrofični ožiljci, diskoidni lupus eritematozus, folikularne i raširene piodermije, endogene i egzogene akne, ružičaste akne i drugi proliferativni, inflamatorni i alergijski poremećaji kože; oboljenja koja se zasnivaju na prekomernom otpuštanju TNF i leukotriena, kao na primer, poremećaji artritičnog tipa (reumatidni artritis, reumatidni spondilitis, osteoartritis i druga artritična stanja), poremećaji imunog sistema (AIDS, multiple skleroza), reakcija kalemljenja prema domaćinu, odbacivanje presadjivanja, tipovi šoka [(septični šok, endotoksični šok, gram-negativne sepse, sindrom toksičnog šoka i ARDS (sindrom respiratornog stresa kod odraslih)] i, takodje, generalizovane inflamacije u gastro-intestinalnom regionu (Kronova bolest i ulcerativni kolitis); oboljenja koja se zasnivaju na alergijama i/ili su hronična, defektnim imunim reakcijama u regionu gornjih disajnih puteva (farings, nos) i susednih regiona (paranazalni sinusi, oči), kao što su, na primer, alergijski rinitis/ sinuzitis, hronični rinitis/sinuzitis, alergijski konjuktivitis i, takodje, nazalni polipi; ali, takodje, oboljenja srca koja mogu biti tretirana sa PDE inhibitorima, kao što su srčana insuficijencija ili oboljenja koja se mogu tretirati zbog aktivnosti relaksacije tkiva zbog delovanja PDE inhibitora, kao što su, na primer, tretman disfunkcije nabreknutosti ili grčenja bubrega i mokraćnih puteva povezanih sa kamenjem u bubregu. Dalje, jedinjenja ovog pronalaska su korisna u tretmanu dijabetesa insipidus i stanja povezanih sa cerebralnom metaboličkom inhibicijom, kao što su cerebralna senilnost, senilna demencija (Alchajmerova bolest), memorijski poremećaji povezani sa Parkinsonovim oboljenjem ili multiinfarktna demencija; i, takodje, oboljenja centralnog nervnog sistema, kao što su depresije ili arteriosklerotična demencija.
Pronalazak se, dalje, odnosi na postupak za tretman kod sisara, uključujući ljude, koji pate od gore pomenutih oboljenja. Postupak obuhvata uzimanje terapeutski efektivne i farmakološki prihvatljive količine jednog ili više jedinjenja prema ovom pronalasku za lečenje obolelih sisara.
Pronalazak se, dalje, odnosi na jedinjenja prema ovom pronalasku koja se upotrebljavaju u tretmanu i/ili sprečavanju oboljenja, posebno oboljenja koja su pomenuta.
Pronalazak se, takodje, odnosi na jedinjenja prema ovom pronalasku za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje se upotrebljavaju u tretmanu i/ili sprečavanju oboljenja koja su pomenuta.
Pronalazak se, dalje, odnosi na farmaceutske kompozicije za tretman i/ili sprečavanje oboljenja koja su pomenuta i koje sadrže jedno ili više jedinjenja prema ovom pronalasku.
Dodatno, pronalazak se odnosi na artikal u proizvodnji koji uključuje materijal za pakovanje i farmaceutski agens koji se nalazi u navedenom materijalu za pakovanje u kome je farmaceutski agens u terapeutski efektivnoj količini takvoj da sprečava efekte ciklične nukleotidne fosfodiesteraze tipa 4 (PDE4), odstranjujući simptome oboljenja čiji su posrednici PDE4 i u kojim materijal za pakovanje uključuje oznake ili list pakovanja koji ukazuju daje farmaceutski agens koristan u sprečavanju ili tretiranju oboljenja čiji su posrednici PDE4 i u kojima navedeni farmaceutski agens uključuje jedno ili više jedinjenja koja imaju formulu 1 prema ovom pronalasku. Materijal za pakovanje, oznake i unutrašnjost pakovanja inače podležu onom što se smatra daje standard za materijal za pakovanje, oznake i unutrašnjost pakovanja za farmaceutske proizvode koji su vezani za upotrebu.
Farmaceutske kompozicije se prave pomoću postupaka koji su poznati per se i bliski su osobama koje su iskusne u farmaceutskim sintezama. Kao farmaceutske kompozicije, jedinjenja prema pronalasku (= aktivna jedinjenja) se bilo upotrebljavaju kao takve, ili poželjno u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili prihvatačima, na primer u obliku tableta, presvučenih tableta, kapsula, kapleta, supozitorija, flastera (na primer kao TTS), emulzija, suspenzija, gelova ili rastvora, aktivno jedinjenje sadrži povoljno izmedju 0,1 i 95 % i gde, sa odgovarajućim izborom pomoćnih sredstava i/ili prihvatača, farmaceutski oblik za uzimanje (na primer oblik sa zadržanim otpuštanjem ili ulazni oblik) je tačno odredjen za aktivno jedinjenje i/ili sa željenim odlaganjem početka delovanja koje se može očekovati.
Osoba sa iskustvom u oblasti je bliska sa pomoćnim sredstvima ili prihvatačima koji su pogodni za željene farmaceutske formulacije zbog njegovog/njenog znanja. Pored dodavanja rastvarača mogu biti upotrebljena i sredstava za formiranje gelova, uljnih osnova i drugih prihvatača aktivnih jedinjenja, kao što su, na primer, antioksidansi, dispergatori, emulgatori, konzervansi, razblaživači, davaoci obojenja, agensi za kompleksiranje ili promoteri prodiranja.
Uzimanje farmaceutskih kompozicija, prema pronalasku, može biti izvedeno na bilo koji opšte prihvaćen način uzimanja koji je pogodan za primenu. Primeri koji prikazuju pogodne načine uzimanja uključuju intravenozno, oralno, preko nosa, parenteralno, na mestu oboljenja, potkožno i rektalno davanje. Oralno uzimanje je poželjno.
Za tretman oboljenja respiratornog trakta, jedinjenja prema pronasku se poželjno, takodje, uzimaju preko inhalacije u obliku aerosola; čestice aerosola, koje mogu biti čvrste, tečne ili u mešanoj kompoziciji, poželjno imaju prečnik od 0,5 do 10 (im, pogodno od 2 do 6 um.
Generisanje aerosola može biti izvedeno, na primer, preko raspršivača sa mlaznicom pomoću gasa pod pritiskom ili ultrasoničnih raspršivača, ali prednost je pomoću pravljenja aerosola sa pokretačkim gasom ili bez pokretačkog gasa za uzimanje mikronizovanih aktivnih jedinjenja iz inhalacionih kapsula.
Zavisno od toga koji se inhalacioni sistem koristi, uz dodatak da aktivna jedinjenja koja se koriste još sadrže odgovarajući prihvatač, kao što su, na primer, pokretački gas (na primer, Frigen u slučaju aerosola koji se meri), površinski aktivna jedinjenja, emulgatori, stabilizatori, konzervansi, davaoci ukusa, punioci (na primer, laktoza u slučaju praškastih inhalatora) ili, ukoliko je podesno, druga aktivna jedinjenja.
Za primenu inhalacije postoji veliki broj raspoloživih uredjaja pomoću kojih se aerosoli optimalne veličine čestica mogu napraviti i koristiti pomoću inhalacione tehnike koja je pogodna mogućnost za pacijente. Pored upotrebe dodataka (proredjivača, raspršivača) i kontejnera kruškastih oblika (na primer, Nebulator®, Volumatic®) i automatskih pokretača koji ispuštaju puferni sprej (Autohaler®), za merene aerosole, posebno za slučaj praškastih inhalatora, brojne tehničke mogućnosti su dostupne (na primer, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ili inhalator koji je opisan u Evropskoj patentnoj prijavi EP 0 505 321), čijom upotrebom se može očekivati optimalno uzimanje aktivnog jedinjenja.
Za tretman dermatoza jedinjenja prema ovom pronalasku se koriste posebno u obliku takvih farmaceutskih kompozicija koje su pogodne za primenu na mestu oboljenja. Za proizvodnju farmaceutskih kompozicija jedinjenja prema ovom pronalasku (= aktivna jedinjenja) poželjno se koristi mešanje povoljnog farmaceutskog pomoćnog sredstva i dalje se proces vodi tako da se dobijaju odgovarajuće farmaceutske formulacije. Povoljne farmaceutske formulacije su, na primer, puderi, emulzije, suspenzije, sprejevi, ulja, masti, masne masti, kreme, paste, gelovi ili rastvori. Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku se prave pomoću postupaka poznatih per se. Veličina doze aktivnih jedinjenja zavisi od potrebe pacijenata za PDE inhibitorima. Tako, oblici za nanošenje na mestu oboljenja (kao što su, na primer, masti) za tretman dermatoza sadrže aktivna jedinjenja u koncentraciji od, na primer, 0,1 - 99 %.Dozaza uzimanje preko inhalacije je uobičajeno izmedju 0,1 i 3 mg po danu. Uobičajena doza u slučaju sistemske terapije (oralno ili intravenozno) je izmedju 0,03 i 3 mg/kg pacijenta na dan.
Biološka ispitivanja
Sekundarni informacioni ciklični AMP (cAMP) je poznat po inhibiciji inflamatornih ćelija i ćelija odgovornih za imuni odgovor. Izoenzim PDE4 je široko rasprostranjen u ćelijama udruženim sa inicijacijom i širenjem infamatornih oboljenja (H. Tenor i C. Schudt, u "Phosphodiesterase Inhibitors", 21 - 40, "The Handbook of Immunopharmacologv", Academic Press 1996), i njegova inhibicija dovodi do povećanja koncentracije intracelularnog cAMP i na taj način do inhibicije ćelijske aktivacije (J. E. Souness i saradnici, Immunopharmacologv 47:127 -162,2000).
Antiinflamatorni potencijal inhibitora PDE4, in vivo, je opisan za različite modele sa životinjama (M. M. Teixeira, TIPS 18:164 -170,1997). Za ispitivanje inhibicije PDE4, na ćelijskom nivou (in vitro), može se meriti veliki broj proinflamatornih odgovora. Primeri su superoksidna produkcija neutrofilnih (C. Schudt i saradnici, Arch. Pharmacol., 344: 682 - 690,1991) ili eozinofilnih (A. Hatzelmann i saradnici, Brit. J. Pharmacol., 114: 821 - 831,1995) granulocita, koja se može meriti kao luminolno pojačanje hemiluminiscencije ili sinteze tumor nekrotičnog faktora-a u monocitima, makrofagima ili dendritičnim ćelijama (Gantner i saradnici, Brit. J. Pharmacol., 121: 221 - 231,1997 i Pulmonarv Pharmacol. Therap., 12: 377 - 386,1999). Imunomodulatorni potencijal inhibiora PDE4, dalje, postaje očigledan kod inhibicije odgovora T-ćelija, kao što su sinteza citokina ili proliferacija (D. M. Essavan, Biochem. Pharmacol., 57: 965 - 973,1999). Supstance koje inhibiraju sekreciju gore pomenutih proinflamatornih posrednika su takve koje inhibiraju PDE4. Inhibicija PDE4, pomoću supstanci prema pronalasku, je centralni indikator supresije inflamatornih procesa.
Metod za merenje inhibiciie aktivnostiPDE4
Aktivnost PDE je odredjivana prema postupku datom od strane Tompsona (Thompson) i saradnika (Adv. Cycl. Nucl. Res., 10: 69 - 92,1979) sa nekim modifikacijama (Bauer i Schwabe, Naunvn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 311:193 -198,1980). Krajnji test uzorci imaju zapreminu od 200 ul (mikrotitarske ploče sa 96 mesta) i test smeša sadrži 20 mM Tris (pH 7,4), 5 mM MgCl2, 0,5 uM cAMP, [<3>H]cAMP (oko 30 000 cpm/uzorku), test jedinjenje i alikvot citosola iz humane neurofize koji uglavnom sadrži PDE4 aktivnost kao što je opisana od strane Šudta (Schudt) i saradnika (Naunvn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 344: 682-690,1991); specifični PDE3 inhibitor Motapizon (1 uM) je uključen da se izvrši supresija PDE3 aktivnosti koja nastaje od kontaminiranih krvnih pločica. Serije razblaženja jedinjenja su napravljene u DMSO i dalje su razblaživane u uzorcima 1:100 (v/v) kako bi se dobila željena krajnja koncentracija inhibitora u DMSO sa koncentracijom od 1% (v/v) koja sa ovim udelom ima samo mali efekat na PDE4 aktivnost.
Nakon preinkubacije u toku 5 minuta na 37 °C, reakcija je započeta sa dodatkom supstrata (cAMP) i uzorci su inkubirani još daljih 15 min na 37 °C. Reakcija je prekinuta pomoću dodavanja 50 ul 0,2 N HC i probe su ostavljene da stoje na ledu u toku 10 minuta. Nakon ponovne inkubacije sa 25 ug 5'-nukleotidaze (zmijski otrov izCrotalus atro$u toku 10 min na 37 °C uzorci su naneseni na QAE Sephadex A-25 kolone (zapremina uzorka 1 ml). Kolone su eluirane sa 2 ml 30 mM amonijum formijata (pH 6,0) i izmerenaje radioaktivnost. Rezultati su korigovani prema vrednostima slepe probe (merenje u prisustvu denaturisanog proteina) i oni su manji od 5 % u odnosu na ukupnu radioaktivnost. Količina hidrolizovanog viška nukleotida nije prelazila 30 % u odnosu na početnu koncentraciju supstrata. IC50vrednosti za jedinjenja prema ovom pronalasku za inhibiciju PDE4 aktivnosti je odredjena iz krivih koncentracija-inhibicija pomoću metode nelinearne regresije.
Za sledeća jedinjenja inhibitorne vrednosti [merene kao -log IC50(mola/L)] su veće od 8 kada se odredjuju. Brojevi jedinjenja odgovaraju brojevima iz primera.
Jedinjenja 1-6 i 8-13.

Claims (13)

  1. Patentnizahtevi 1. Jedinjenja koja imaju formulu 1,
    u kojim
    Rl je hidroksil, 1-4 C-alkoksi, 3-7 C-cikloalkoksi, 3-7 C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno
    fluorom suptituisana 1-4 C-alkoksi grupa, i R2 je hidroksil, 1-4 C-alkoksi, 3-7 C-cikloalkoksi, 3-7 C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno
    fluorom suptituisana 1-4 C-alkoksi grupa,
    Rl i R2 su zajedno 1-2 C-alkilendioksi grupa,
    R3 je vodonik ili 1-4 C-alkil,
    R31 je vodonik ili 1-4 C-alkil,
    ili u kojim
    R3 i R31 su zajedno 1-4 C-alkilenska grupa,
    R4 je vodonik ili 1-4 C-alkil,
    R5 je vodonik,
    R51 je vodonik,
    ili u kojoj
    R5 i R51 zajedno predstavljaju dodatnu vezu,
    R6 je vodonik, halogen, nitro, 1-4 C-alkil, trifluormetil ili 14 C-alkoksi, R7 je radikal koji ima formule (a), (b), (c) ili (d) u kojim
    ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (b),
    tada bilo jedan ili drugi
    R8, R9, RIO i Rll su nezavisno jedan od drugog vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil, cijano, hidroksi-2-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil iti R28,
    ili
    R8 je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil ili R28,
    R9 je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil ili R28, i
    RIO i Rll, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, morfolin-4-il, tetrahidroizohinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizohinolin-2-il, 3,5-dimehl-pirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, 4-benzil-piperidin-l-il, tiomorfolin-4-il ili lH-l,2,4-triazol-l-il radikal ili piperazin-l-il radikal koji je supstituisan u položaju 4- sa R19,
    m
    R8 je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil ili R28,
    R9 je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil ili R28,
    RIO je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil ili R28, i
    Rll je Arill, naftil, fenil, fenil supstituisan sa R20 i/ili R21, fenil-1-4 C-alkil ili fenil-1-4 C-alkil supstituisan sa R22 i R23,
    u kojim
    ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (c),
    tada bilo jedan ili drugi
    R12, R13, R14 i R15 nezavisno jedan od drugog su vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil ili R28,
    ili
    R12 i R13 nezavisno jedan od drugog su vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil ili R28, i R14 i R15, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, morfolin-4-il, tetrahidroizohinolin-2-il, tetrahidro-6,7-di-metoksiizohinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, 4-benzil-piperidin-l-il, tiomorfolin-4-il ili lH-l,2,4-tirazol-l-il radikal, ili piperazin-l-il radikal supstituisan u položaju 4- sa R19,
    ili
    R12 i R13, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, morfolino-4-il, 4-(1-4 C-alkil)-piperazin-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, 4-benzil-piperidin-l-il ili tiomorfolin-4-il radikal,
    i
    R14 i R15, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, morfolino-4-il, 4-(l-4 C-alkil)-piperazin-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2.6- dimetil-piperidin-l-il, 4-benzil-piperidin-l-il ili tiomorfolin-4-il radikal,
    ili
    R12 i R15 nezavisno jedan od drugog su vodonik ili 1-4 C-alkil, i R13 i R14, zajedno i sa uključenjem N-C(=)-N strukture za koju su vezane, su heksahidropirimidin-2-iliden ili imidazolidin-2-iliden radikal,
    u kojim
    ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (d),
    R16 je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil ili R28, i
    R17 i R18, zajedno i sa uključenjem N-C0-N strukture za koju su vezane su Aril2,
    Arill je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-hlorbenzimidazol-2-il, 5- metilbenzimidazol-2-il, 4-metilhinazolin-2-il, benzotiazol-2-il, benzoksazol-2-il ili pirimidin-2-il,
    Aril2 je l-metil-4-okso-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4,5-dicijano-imidazol-2-il, 4-metil-
    imidazol-2-il, 4-etil-benzimidazol-2-il, 4-acetil-imidazol-2-il, 1 H-[l,2,4]triazol-3-il, benz-imidazol-2-il, l-metil-benzimidazol-2-il, l-etil-benzimidazol-2-il, 5,6-dimetil-benzimidazol-2-il, purin-8-il, 6-amino-7-metil-7H-purin-8-il, l,6-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,5,6-trimetilimidazo- [4,5-b]piridin-2-il, l,3-dimetil-3,7-dihidro-lH-purin-2,6-dion-8-il, 7-etil-3-metil-3.7- dihidro-purin-2,6-dion-8-il, l,3,7-trimetil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion-8-il, tiadiazolil, 1,4-dihidrotetrazol-5-il, 2H-[l,2,4]triazol-3-il, l,3-dihidrobenzimidazol-5-il, lH-tetrazol-5-il, pirimidin-2-il ili 4,6-dimetil-pirimidin-2-il,
    R19 je 1-4 C-alkil, formil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil, 14 C-alkoksikarbonil-14 C-alkil, 1-4 C-alkilkarbonil, hidroksi-2-4 C-alkil, 1-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil, hidroksi-2-4 C-alkoksi-2-4 Galkil, 1-4 C-alkoksi-2-4 C-alkoksi-2-4 C-alkil, fenil, fenil supstituisan sa R24 i/ili R25, [benzo(l,3)dioksol]-5-ilmetil, fenil-1-4 C-alkil ili fenil-1-4 Galkil supstituisan u fenil grupi sa R26 i/ili R27,
    R20 je halogen, nitro, karboksil, 1-4 C-alkil, trifluormetil ili 1-4 Galkoksi,
    R21 je halogen, 1-4 Galkil ili 1-4 C-alkoksi,
    R22 je halogen, nitro, karboksil, 1-4 C-alkil, trifluormetil ili 1-4 Galkoksi,
    4U
    R23 je halogen, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
    R24 je halogen, nitro, karboksil, 1-4 C-alkil, 1-4 C-alkilkarbonil, trifluormetil ili 1-4 C-alkoksi, R25 je halogen, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
    R26 je halogen, nitro, karboksil, 1-4 C-alkil, trifluormetil ili 1-4 C-alkoksi,
    R27 je halogen, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
    R28 je R29(R30)N-2-4 Galkil u kojoj
    R29 i R30, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il,
    piperazin-l-il, 4-(1-4 Galkil) piperazin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, tetrahidroizohinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizohinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, morfolin-4-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, 4-benzil-piperidin-l-il, tiomorfolin-4-il ili lH-l,2,4-triazol-l-il radikal,
    i soli ovih jedinjenja, kao što su N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihove soli.
  2. 2. Jedinjenja koja imaju formulu 1, kao što je traženo u zahtevu 1, u kojim Rl je hidroksil, 1-4 Galkoksi, 3-7 C-cikloalkoksi, 3-7 Gcikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno
    fluorom supstituisana 1-4 C-alkoksi grupa, i
    R2 je hidroksil, 1-4 C-alkoksi, 3-7 Gcikloalkoksi, 3-7 C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno
    fluorom supstituisana 1-4 C-alkoksi grupa,
    Rl i R2 zajedno su 1-2 C-alkilendioksi grupa,
    R3 je vodonik ili 1-4 C-alkil,
    R31 je vodonik ili l-4C-alkil,
    ili u kojim
    R3 i R31 zajedno su 1-4 Galkilen grupa,
    R4 je vodonik ili 1-4 C-alkil,
    R5 je vodonik,
    R51 je vodonik,
    ili u kojim
    R5 i R51 zajedno predstavljaju dodatnu vezu,
    R6 je vodonik, halogen, nitro, 1-4 Galkil, trifluormetil ili 1-4 Galkoksi,
    R7 je radikal koji ima formule (a), (b), (c) ili (d)
    u kojim
    ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (b), tada bilo jedan ili drugi
    ~ 1
    R8, R9, RIO i Rll nezavisno jedan od drugog su vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4 C-alkil,
    ili
    R8 je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4 C-alkil, R9 je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4 C-alkil, i RIO i Rll, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, morfolin-4-il, tetrahidro-izohinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, tiomorfolin-4-il ili lH-l,2,4-triazol-l-il radikal, ili piperazin-l-il radikal koji je supstituisan u položaju 4- sa R19,
    ili
    R8 je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4 C-alkil, R9 je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, RIO je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, i Rll je Arill, naftil, fenil, fenil supstituisan sa R20 i/ili R21, fenil-1-4 C-alkil ili fenil-1-4 C-alkil supstituisan sa R22 i R23,
    u kojim
    ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (c),
    tada bilo jedan ili drugi
    R12, R13, R14 i R15 nezavisno jedan od drugog su vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4 C-alkil,
    ili
    R12 i R13 nezavisno jedan od drugog su vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4 C-alkil, i
    R14 i R15, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, morfolin-4-il, tetrahidroizohinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, tiomorfolin-4-il ili lH-l,2,4-triazol-l-il radikal, ili piperazin-l-il radikal koji je supstituisan u položaju 4- sa R19,
    ili
    R12 i R13, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, morfolino-4-il, 4-(1-4 C-alkil) piperazin-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il ili tiomorfolin-4-il radikal, i
    R14 i R15, zajedno sa uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, morfolino-4-il, 4-(1-4 C-alkil) piperazin-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il ili tiomorfolin-4-il radikal,
    ili
    R12 i R15 nezavisno jedan od drugog su vodonik ili 1-4 C-alkil, i R13 i R14, zajedno i sa uključenjem N-C(=)-N strukture za koju su vezane, su heksahidropirimidin-2-iliden ili imidazolidin-2-iliden radikal,
    u kojim
    ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (d),
    R16 je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil, 3-7 C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4 Galkil, i R17 i R18, zajedno i uključenjem N-C(-)-N strukture za koju su vezane su Aril2,
    Arill je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-hlorbenzimidazol-2-il,
    5-metilbenzimidazol-2-il, 4-metilhinazolin-2-il, benzotiazol-2-il, benzoksazol-2-il ili pirimidin-2-il,
    Aril2 je l-metil-4-okso-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4,5-dicijano-imidazol-2-il,
    4-metil-imidazol-2-il, 4-etil-benzimidazol-2-il, 4-acetil-imidazol-2-il, lH-[l,2,4]triazol-3-il, benzimidazol-2-il, l-metil-benzimidazol-2-il, l-etil-benzimidazol-2-il, 5,6-dimetil-benzimidazol-2-il, purin-8-il, 6-amino-7-metil-7H-purin-8-il, l,6-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,5,6-trimetil-imidazo[4,5-b]piridin-2-il, l,3-dimetil-3,7-dihydro-lH-purin-2,6-dion-8-il, 7-etil-3-metil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion-8-il, l,3,7-trimetil-3,7-dihidro-purin-2,6-dione-8-il, tiadiazolil, 1,4-dihidro-tetrazol-5-il, 2H-[l,2,4]triazol-3-il, l,3-dihidrobenzimidazol-5-il, lH-tetrazol-5-il, pirimidin-2-il ili 4,6-dimetil-pirimidin-2-il,
    R19 je 1-4 C-alkil, formil, 1-4 C-alkilkarbonil, 2-hidroksietil, fenil, fenil supstituisan sa R24 i/ili
    R25, fenil-1-4 C-alkil ili fenil-1-4 Galkil supstituisan sa fenil grupom sa R26 i/ili R27,
    R20 je halogen, nitro, karboksil, 1-4 C-alkil, trifluormetil ili 1-4 C-alkoksi,
    R21 je halogen, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
    R22 je halogen, nitro, karboksil, 1-4 Galkil, trifluormetil ili 1-4 C-alkoksi,
    R23 je halogen, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
    R24 je halogen, nitro, karboksil, 1-4 Galkil, trifluormetil ili 1-4 Galkoksi,
    R25 je halogen, 1-4 Galkil ili 1-4 C-alkoksi,
    R26 je halogen, nitro, karboksil, 1-4 C-alkil, trifluormetil ili 1-4 Galkoksi,
    R27 je halogen, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
    i soli ovih jedinjenja, kao što su N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.
  3. 3. Jedinjenja koja imaju formulu 1, kao što je traženo u zahtevu 1, u kojim Rl je 1-2 C-alkoksi, 3-5 Gcikloalkoksi, 3-5 Gcikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno fluorom
    supstituisana 1-2 C-alkoksi grupa,
    R2 je 1-2 C-alkoksi, 3-5 C-cikloalkoksi, 3-5 C-cikloalkilmetoksi ili potpuno ili pretežno fluorom
    supstituisana 1-2 C-alkoksi grupa,
    R3 je vodonik,
    R31 je vodonik,
    R4 je vodonik ili 1-2 C-alkil,
    R5 je vodonik,
    R51 je vodonik,
    ili u kojim
    R5 i R51 zajedno predstavljaju dodatnu vezu,
    R6 je vodonik, halogen, nitro, 1-4 C-alkil, trifluormetil ili 1-4 C-alkoksi, R7 je radikal koji ima formule (a), (b), (c) ili (d)
    u kojim
    ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (b),
    tada bilo jedan ili drugi
    R8 je vodonik, i
    R9, RIO i Rll nezavisno jedan od drugog su vodonik, 1-4 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil ili 3-7 C-cikloalkilmetil,
    ili
    R8 je vodonik,
    R9 je vodonik, 14 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil ili 3-7 C-cikloalkilmetil, i RIO i Rll, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, morfolin-4-il, tetrahidroizohinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il ili 2,6-dimetil-piperidin-l-il radikal, ili piperazin-l-il radikal supstituisan u položaju 4- sa R19, ili
    R8 je vodonik,
    R9 je vodonik, 1-7 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil ili 3-7 C-cikloalkilmetil, RIO je vodonik, 1-7 Galkil, 3-7 C-cikloalkil ili 3-7 Gcikloalkilmetil, i Rll je Arill, naftil, fenil, fenil supstituisan sa R20 i/ili R21, fenil-1-4 C-alkil ili fenil-1-4 C-alkil supstituisan sa R22 i R23,
    u kojim
    ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (c),
    tada bilo jedan ili drugi
    R12, R13, R14 i R15 nezavisno jedan od drugog su vodonik, 1-4 Galkil, 3-7 Gcikloalkil ili 3-7 C-cikloalkilmetil,
    ili
    R12 i R13 nezavisno jedan od drugog su vodonik, 1-4 C-alkil, 3-7 C-cikloalkil ili 3-7 C-cikloalkilmetil, i
    R14 i R15, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, morfolin-4-il, tetrahidroizohinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il ili 2.6- dimetil-piperidin-l-il radikal, ili piperazin-l-il radikal supstituisan u položaju 4- sa R19, ili
    R12 i R13, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, morfolino-4-il, 4-(1-4 C-alkil) piperazin-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il ili 2,6-dimetil-piperidin-l-il radikal, i
    R14 i R15, zajedno sa uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, morfolino-4-il, 4-(1-4 C-alkil) piperazin-l-il, 2,6-dimetilmorfolin-4-il ili 2,6-dimetilpiperidin-l-il radikal, i
    ili
    R12 i R15 nezavisno jedan od drugog su vodonik ili 1-4 C-alkil, i R13 i R14, zajedno i uključujući N-C(=)-N strukturu za koju su vezane, su heksahidropirimidin-2-iliden ili imidazolidin-2-iliden radikal,
    u kojim
    ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (d),
    R16 je vodonik, i
    R17 i R18, zajedno i sa uključenjem N-C0-N strukture za koju su vezane su Aril2,
    Arill je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-hlorbenzimidazol-2-il,
    5-metilbenzimidazol-2-il, benzotiazol-2-il ili benzoksazol-2-il,
    Aril2 je l-metil-4-okso-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4,5-dicijano-imidazol-2-il, 4-metil-
    imidazol-2-il, 4-etil-benzimidazol-2-il, 4-acetil-imidazol-2-il, lH-[l,2,4]triazol-3-il, benzimidazol-2-il, l-metil-benzimidazol-2-il, l-etil-benzimidazol-2-il, 5,6-dimetil-benzimidazol-2-il, purin-8-il, 6-amino-7-metil-7H-purin-8-il, l,6-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,5,6-trimetilimidazo- [4,5-b]piridin-2-il, l,3-dimetil-3,7-dihidro-lH-purin-2,6-dion-8-il, 7-etil-3-metil-3.7- dihidropurin-2,6-dione-8-il, l,3,7-trimetil-3,7-dihidro-purin-2,6-dione-8-il ili 1H-[l,2,4]triazol-3-il,
    R19 je 1-4 C-alkil, formil, 1-4 C-alkilkarbonil, 2-hidroksietil, fenil, fenil supstituisan sa R24 i/ili
    R25, fenil-1-4 C-alkil ili fenil-1-4 C-alkil supstituisan u fenil grupi sa R26 i/ili R27,
    R20 je halogen, nitro, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
    R21 je halogen, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
    R22 je halogen, nitro, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
    R23 je halogen, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
    R24 je halogen, nitro, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
    R25 je halogen, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
    R26 je halogen, nitro, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
    R27 je halogen, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
    i soli ovih jedinjenja, kao što su N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.
  4. 4. Jedinjenja koja imaju formulu 1, kao što je traženo u zahtevu 1, u kojim Rl je 1-2 C-alkoksi,
    R2 je 1-2 C-alkoksi,
    R3, R31, R4, R5 i R51 su vodonik,
    R6 je vodonik,
    R7 je radikal koji ima formule (a), (b), (c) ili (d)
    u kojim
    ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (b),
    tada bilo jedan ili drugi
    R8 je vodonik,
    R9 je vodonik,
    RIO je vodonik ili 1-4 C-alkil,
    Rll je vodonik ili 1-4 C-alkil,
    u kojim u krajnjem slučaju jedan od radikala RIO ili Rll nije vodonik, ili
    R8 je vodonik,
    R9 je vodonik,
    RIO i Rll, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, morfolin-4-il, tetrahidroizohinolin-2-il ili 3,5-dimetil-pirazol-l-il radikal, ili piperazin-l-il radikal supstituisan sa R19, ili
    R8 je vodonik,
    R9 je vodonik,
    RIO je vodonik ili 1-4 C-alkil, i
    Rll je Arill, naftil, fenil ili fenil koji je supstituisan sa R20,
    u kojim
    ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (c),
    tada bilo jedan ili drugi
    R12 je vodonik ili 1-4 C-alkil,
    R13 je vodonik ili 1-4 C-alkil,
    R14 je vodonik ili 1-4 C-alkil, i
    R15 je vodonik ili 1-4 C-alkil,
    u kojim u krajnjem slučaju jedan od radikala R12, R13, R14 i R15 nije vodonik,
    ili
    R12 je vodonik ili 1-4 C-alkil,
    R13 je vodonik ili 1-4 C-alkil, i
    R14 i R15, zajedno i uključenjem atoma azota za koji su obe vezane, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, morfolin-4-il, tetrahidroizohinolin-2-il ili 3,5-dimetil-pirazol-l-il radikal, ili piperazin-l-il radikal koji je supstituisan sa R19,
    u kojim
    ukoliko je R7 radikal koji ima formulu (d),
    R16 je vodonik, i
    R17 i R18, zajedno i sa uključenjem N-C(-)-N strukture za koju su vezane, su Aril2, Arill je benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-hlorbenzimidazol-2-il ili 5-metilbenzimida-
    zol-2-il,
    Aril2 je imidazol-2-il, 4-metilimidazol-2-il, 4-etil-benzimidazol-2-il, 4-acetil-imidazol-2-il,
    lH-[l,2,4]triazol-3-il, benzimidazol-2-il, l-metil-benzimidazol-2-il, l-etil-benzimidazol-2-il, 5,6-dimetil-benzimidazol-2-il, purin-8-il, l,6-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,5,6-trimetil-imidazo[4,5-b]piridin-2-il,
    R19 je 1-4 C-alkil,
    R20 je halogen, nitro, 1-4 C-alkil ili 1-4 C-alkoksi,
    i soli ovih jedinjenja, kao što su N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.
  5. 5. Jedinjenja koja imaju formulu 1, kao što je traženo u zahtevu 1, u kojim Rl je metoksi,
    R2 je metoksi,
    R3, R31, R4, R5 i R51 su vodonik,
    R6 je vodonik,
    R7 jeN'-(N,N-dietil)guanidinil, lH-imidazol-2-il-amino, (morfolin)-4-karboksamidinil,
    N'-(N,N-dimetil)guanidinil, 4-metilpiperazin-l-karboksamidinil, lH-[l,2,4]triazol-3-il-amino, N'-[N-(lH-benzimidazol-2-il)]guanidinil, 2-(tetrahidroizohinolin)karboksamidinil, pirolidin-l-karboksamidinil, N'-(N-fenil)guanidinil ili 3,5-dimeitlpirazol-l-karboksamidinil, i soli ovih jedinjenja, kao što su N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.
  6. 6. Jedinjenja koja imaju formulu 1, kao što je traženo u zahtevu 1, u kojim Rl je metoksi,
    R2 je metoksi,
    R3, R31, R4, R5 i R51 su vodonik,
    R6 je vodonik,
    R7 je radikal izabran od
    i soli ovih jedinjenja, kao što su N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.
  7. 7. Jedinjenja koja imaju formulu 1, kao što je traženo u zahtevu 1, u kojima su atomi vodonika u položajima 4a i 10b u cis položajima jedan u odnosu na drugi i soli ovih jedinjenja, kao što su N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.
  8. 8. Jedinjenja koja imaju formulu 1, kao što je traženo u zahtevu 1, koja su, vodeći računa o konfiguraciji u položajima 4a i 10b, prikazana pomoću formule (1<*>):R4 R5 R3??k.?R4
    H T Y~R5<1>DO '*JL10b .X?Y??R31(i*>-f—R6
    R7
    i soli ovih jedinjenja, kao što su N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.
  9. 9. Jedinjenja koja imaju formulu 1, kao što je traženo u zahtevu 1, koja služe za tretman oboljenja.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija koja uključuje jedno ili više jedinjenja koja imaju formulu 1, kao što je traženo u zahtevu 1, zajedno sa uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili prihvatačima.
  11. 11. Upotreba jedinjenja koja imaju formulu 1, kao što je traženo u zahtevu 1, za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje služe za tretman respiratornih oboljenja i/ili dermatoza.
  12. 12. Postupak za tretman oboljenja koja se tretiraju sa uzimanjem inhibitora PDE4 od strane pacijenta koji uključuje uzimanje od strane posmatranog pacijenta terapeutski potrebne efektivne količine jedinjenja koja imaju formulu 1, kao što je traženo u zahtevu 1.
  13. 13. Postupak za tretiranje oboljenja disajnih puteva kod pacijenta koji uključuje uzimanje od strane posmatranog pacijenta terapeutski efektivne količine jedinjenja koja imaju formula 1, kao što je traženo u zahtevu 1.
YUP-2005/0116A 2002-08-17 2003-08-13 Novi fenantridini RS20050116A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02018530 2002-08-17
PCT/EP2003/008967 WO2004018431A2 (en) 2002-08-17 2003-08-13 Novel phenanthridines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20050116A true RS20050116A (sr) 2007-11-15

Family

ID=31896839

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0116A RS20050116A (sr) 2002-08-17 2003-08-13 Novi fenantridini

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20060116518A1 (sr)
EP (1) EP1537086A2 (sr)
JP (1) JP2005537312A (sr)
AU (1) AU2003253408A1 (sr)
CA (1) CA2495597A1 (sr)
HR (1) HRP20050228A2 (sr)
IS (1) IS7730A (sr)
PL (1) PL374014A1 (sr)
RS (1) RS20050116A (sr)
WO (1) WO2004018431A2 (sr)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE353217T1 (de) 2002-08-29 2007-02-15 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4 inhibitoren
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
JP4728259B2 (ja) * 2004-02-18 2011-07-20 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 効果的なホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）４インヒビターとしての新規のグアニジニル置換されたヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
CN104803973A (zh) 2004-03-03 2015-07-29 塔科达有限责任公司 新的羟基-6-杂芳基菲啶及其作为pde4抑制剂的用途
AR049419A1 (es) * 2004-03-03 2006-08-02 Altana Pharma Ag Hidroxi-6-fenilfenantridinas sustituidas con heterociclilo
KR20060130697A (ko) * 2004-03-10 2006-12-19 알타나 파마 아게 신규한 아미도-치환 히드록시-6-페닐페난트리딘 및 ｐｄｅ4억제제로서의 이의 용도
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
US7411093B2 (en) * 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
ES2440590T3 (es) 2005-03-02 2014-01-29 Takeda Gmbh Nuevas sales de derivados de hexahidrofenantridina 6-heterociclil-sustituidos
JP2008532980A (ja) * 2005-03-09 2008-08-21 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アミド置換された６−フェニルフェナントリジン
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
MY144906A (en) 2005-10-21 2011-11-30 Novartis Ag Human antibodies against il13 and therapeutic uses
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
PE20080361A1 (es) 2006-04-21 2008-06-03 Novartis Ag Compuestos derivados de purina como activadores del receptor de adenosina a2a
RU2009115954A (ru) 2006-09-29 2010-11-10 Новартис АГ (CH) Пиразолопиримидины в качестве ингибиторов липидной киназы р13к
JP2010508315A (ja) 2006-10-30 2010-03-18 ノバルティス アーゲー 抗炎症剤としてのヘテロ環式化合物
DE602007011670D1 (de) 2007-01-10 2011-02-10 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als kanal-aktivierende proteasehemmer
US8318935B2 (en) 2007-05-07 2012-11-27 Novartis Ag Organic compounds 75074
CN101815512B (zh) 2007-10-04 2013-04-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 环丙基芳基酰胺衍生物和其用途
EP2231280B1 (en) 2007-12-10 2016-08-10 Novartis AG Amiloride-like Pyrazine-carboxamides as ENaC blockers
KR20100113557A (ko) 2008-01-11 2010-10-21 노파르티스 아게 키나제 억제제로서의 피리미딘
BRPI0915018A2 (pt) 2008-06-10 2015-10-27 Novartis Ag compostos orgânicos
HRP20121006T1 (hr) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Supstituirani benzimidazoli za lijeäśenje astrocitoma
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
GEP201706639B (en) 2009-08-17 2017-03-27 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
KR20140014184A (ko) 2011-02-25 2014-02-05 아이알엠 엘엘씨 Trk 억제제로서의 화합물 및 조성물
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
AU2012310168B2 (en) 2011-09-15 2015-07-16 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
US9056867B2 (en) 2011-09-16 2015-06-16 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
CN106458980A (zh) 2014-04-24 2017-02-22 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
BR112016024533A8 (pt) 2014-04-24 2021-03-30 Novartis Ag derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
BR112017001695A2 (pt) 2014-07-31 2017-11-21 Novartis Ag terapia de combinação
WO2018069210A1 (en) 2016-10-10 2018-04-19 Takeda Gmbh Tetrahydrofuro[3,4-c]isoquinolines as inhibitors of pde4
CN108658778A (zh) * 2018-06-19 2018-10-16 上海华堇生物技术有限责任公司 一种3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯的新制备方法
KR20220019015A (ko) 2019-06-10 2022-02-15 노파르티스 아게 Cf, copd, 및 기관지확장증 치료를 위한 피리딘 및 피라진 유도체
UY38860A (es) 2019-08-28 2021-02-26 Novartis Ag Derivados de 1,3–fenil heteroarilo sustituidos, composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades y formas cristalinas

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9027055D0 (en) * 1990-12-13 1991-02-06 Sandoz Ltd Organic compounds
EE03523B1 (et) * 1996-01-31 2001-10-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fenantridiinid, neid sisaldavad ravimid ja nende kasutamine
US6127378A (en) * 1996-03-26 2000-10-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phenanthridines substituted in the 6 position
SI0998460T1 (en) * 1997-07-25 2004-08-31 Altana Pharma Ag Novel tetrazole derivatives
JP2001510827A (ja) * 1997-07-25 2001-08-07 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 置換６−フェニルフェナントリジン
DE60033918D1 (de) * 1999-01-15 2007-04-26 Altana Pharma Ag Polysubstituted 6-phenylphenanthridines mit pde-iv hemmender wirkung
HRP20010578A2 (en) * 1999-01-15 2002-08-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity
SI1147088T1 (sl) * 1999-01-15 2006-06-30 Altana Pharma Ag 6-arilfenantridini s PDE-IV inhibirajoco aktivnostjo
DE60125026T2 (de) * 2000-03-23 2007-06-28 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
WO2002006238A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Altana Pharma Ag Cycloalkyl - or cycloalkylmethyl-substituted 6-phenylphenanthridines
PT1303506E (pt) * 2000-07-14 2005-06-30 Altana Pharma Ag 6-heteroarilfenantridinas
SI1377574T1 (sr) * 2001-02-21 2005-08-31 Altana Pharma Ag
JP4587294B2 (ja) * 2002-08-29 2010-11-24 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
JP4728259B2 (ja) * 2004-02-18 2011-07-20 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 効果的なホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）４インヒビターとしての新規のグアニジニル置換されたヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン

Also Published As

Publication number Publication date
US20060116518A1 (en) 2006-06-01
WO2004018431A3 (en) 2004-04-22
WO2004018431A2 (en) 2004-03-04
AU2003253408A1 (en) 2004-03-11
EP1537086A2 (en) 2005-06-08
CA2495597A1 (en) 2004-03-04
PL374014A1 (en) 2005-09-19
HRP20050228A2 (en) 2006-07-31
IS7730A (is) 2005-03-08
JP2005537312A (ja) 2005-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20050116A (sr) Novi fenantridini
RS20050117A (sr) Novi benzonaftiridini
RS51445B (sr) Pirolidindion supstituisan piperidin-ftalazonima kao inhibitorima pde4
JP2001510825A (ja) 新規テトラゾール誘導体
HUP0003311A2 (en) Substituted 6-phenylphenanthridine derivatives, pocess for producing them and pharmaceutical compositions containing them
SK17052002A3 (sk) Pyridazinónové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
AU757198B2 (en) Benzamides with tetrahydrofuranyloxy substitutents as phosphodiesterase 4 inhibitors
CN1926113B (zh) 新的酰氨基取代的羟基-6-苯基菲啶化合物及其作为pde4抑制剂的应用
US6214839B1 (en) Substituted 6-alkylphenanthridines
JP2002534506A (ja) Ｐｄｅ−ｉｖ抑制作用を有する多重に置換された６−フェニルフェナントリジン
CZ20002218A3 (cs) Dihydrobenzofuranové deriváty
CA2438717C (en) 6-phenylbenzonaphthyridines
JP4728259B2 (ja) 効果的なホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）４インヒビターとしての新規のグアニジニル置換されたヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
EP1303506B1 (en) 6-heteroarylphenanthridines
JP2007500685A (ja) 新規の６−フェニルフェナントリジン
US20060189641A1 (en) Novel 6-phenlyphenanthridines
RS20050181A (sr) Novi benzonaftiridini
MXPA06010044A (en) Novel difluoroethoxy-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines and their use as pde4 inhibitors